Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Постгипоксические судороги у доношенных новорожденных (диагностика, лечение, прогноз)

сЯ?

Елена Валерьевна

Постгипоксические судороги у доношенных

новорожденных (диагностика, лечение, прогноз)

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена на кафедре нервных болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Гузева Валентина Ивановна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Громов Сергей Александрович

Доктор медицинских наук, профессор Пальчик Александр Бейнусович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 2007 года в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.087.03 при ГОУ ВПО «СПб ГПМА Росздрава» (194100, Санкт-Петербург, ул. А. Матросова, 22)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «СПб ГПМА Росздрава»

Автореферат разослан марта 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, Д208.08703 д.м.н., профессор М.Л.Чухловина

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Неонатальные судороги (НС) обоснованно считаются одним мх наиболее частых и ранних симптомов церебрального поражения у новорожденных детей, так как незрелый мозг обладает высокой эпилептогенностью [Watanabe К., 1980; Sheth R.D.,2001; Scher M.S.,2002; Новиков А.Е.,2004]. Частота НС колеблется по данным различных авторов от 0,7 до 14 [Murphy J.V.,1992; Nirupama L.,2000; Levene M.,2002] на 1000 живорожденных детей, что объясняется неоднозначными критериями их диагностики. Прогноз НС неблагоприятен в большинстве случаев, летальность составляет от 15 до 40% (Rose А., 1970; Holden K.R.,1982; Andre М.,1988; Murphy J.V.,1992; Bride M.C.Mc.,2000; Hill A.2000), у 11-90% выживших детей формируются тяжелые неврологические дефекты: умственная отсталость, детский церебральный паралич, эпилепсия (Rose А., 1970; Murphy J.V.,1992; Bride M.C.Mc.,2000; Scher M.S.,2002; Маруева H.A. 2006). Но даже при отсутствии неврологических отклонений в первые годы жизни, у детей, перенесших НС, к школьному возрасту определяется умеренный неврологический дефицит в виде гностических, мнестических, поведенческих нарушений (Temple С.М.,1995; Evans D.,1998). В настоящее время механизм отрицательного воздействия судорог на головной мозг до конца не ясен, но получены доказательства того, что эпилептические приступы способны повреждать головной мозг новорожденного вне зависимости от наличия или отсутствия клинического компонента припадка (Murphy J.V.,1992; Owens J.,1997; Towfighi J.,1999; Huang L.,1999; Levene M.,2002). Доказано, что устойчивость головного мозга к повреждающему действию судорог у новорожденных высока на протяжении первой недели жизни, а затем снижается (Cataltepe О., 1995). В связи с этим, возникает необходимость адекватной диагностики и терапии НС в течение первых дней неонатального периода.

Диагностика судорог в неонатальном периоде сложна (Rose А.,1970; Nirupama L.,2000; Scher M.S.,2002). Это обусловлено, во-первых, тем, что у новорожденных часто наблюдаются фрагментарные пароксизмы (Mizrahi М.,1987; Volpe J.J.,1989; Scher M.S.,2002), визуально не отличимые от особенностей поведения ребенка с тяжелым поражением головного мозга без приступов. Кроме того, у новорожденных нередко регистрируются так

называемые «скрытые» судороги, то есть судороги без клинических проявлений, которые диагностируются

электроэнцефалографически. (Clancy R.R.,1988; Connel J., 1989; Murphy J.V.,1992; Nirupama L.,2000; Scher M.S.,2002; Boylan G.B., 2002). В связи с этим, большое значение в диагностике НС приобретает метод видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ). НС регистрируются у новорожденных в течение короткого периода времени, у 70% детей они купируются до конца 3-5 суток жизни. Эта особенность НС существенно сокращает время для возможных диагностических и терапевтических мероприятий и создает необходимость поиска эффективных критериев отбора детей для проведения ВЭМ, оптимизации сроков проведения и продолжительности ВЭМ.

Терапия НС практически не изменялась на протяжении последних 30-50 лет (Levene М.,2002; Boylan G.B.,2000). В настоящее время для лечения НС традиционно используются достаточно токсичные противоэпилепические препараты-барбитураты, фенитоин, бензодиазепины. Однако в последние годы доказана их недостаточная эффективность в терапии HC (Mizrahi М.,1987; Painter M.J.,1999; Boylan G.B.,2000;2002; Sankar R.,2005). Одной из причин высокой частоты неблагоприятных исходов при НС считается неадекватный контроль судорог традиционными антиконвульсантами (Boylan G.B.,2002), а их отрицательное влияние на незрелый головной мозг может превышать негативный эффект самих HC (Mikati М.А.,1994).

В связи с этим возникает необходимость разработки принципов ранней диагностики НС на основе комплексных данных (клинико-анамнестических, ультразвуковых и

электрофизиологических) и создания эффективных и безопасных схем дифференцированной противоэпилептической терапии НС.

Целью настоящего исследования является разработка эффективных критериев диагностики, раннего прогнозирования неврологических исходов постгипоксических судорог и обоснование оптимальных схем дифференцированной противосудорожной терапии у доношенных новорожденных на основании комплексных клинико-анамнестических,

ультразвуковых и электрофизиологических данных.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические проявления НС у доношенных новорожденных, оценить роль гипоксически-ишемического поражения головного мозга (ГИП ГМ) в этиологии НС и выявить клинические особенности постгипоксических судорог.

2. Выявить особенности иктальной и интериктальной ЭЭГ у новорожденных с НС, систематизировать варианты иктальных электроэнцефалографических паттернов.

3.На основании сопоставления клинико-анамнестических и электрофизиологических (краткосрочная ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинг) данных разработать оптимальные схемы диагностики НС.

4. На основании оценки эффективности терапии противоэпилептическими препаратами, изучения риска возможных рецидивов судорог после отмены терапии, мониторинга побочных эффектов и осложнений проводимой терапии, выработать оптимальные схемы дифференцированной противоэпилептической терапии НС.

5. Оценить тяжесть исходов НС, определить значимость ЭЭГ для прогнозирования неврологических исходов у доношенных новорожденных.

Научная новизна. На основании комплексных анамнестических,- клинических и электрофизиологических данных разработана оптимальная схема диагностики НС у доношенных новорожденных, включающая проведение пролонгированного видео-ЭЭГ мониторинга, позволяющего выявлять признаки электро-клинической диссоциации (ЭКД).

Разработаны критерии отбора детей для проведения видео-ЭЭГ мониторинга, определены оптимальные сроки для его проведения и установлена необходимая продолжительность мониторинга.

На основе анализа данных видео-ЭЭГ мониторинга выделено 3 типа иктальных паттернов и впервые разработаны схемы дифференцированной противоэпилептической терапии в зависимости от характера иктальной активности. Произведена оценка безопасности ранней отмены противоэпилептической терапии на основании сопоставления рисков рецидивов приступов после отмены терапии у детей с различными типами иктальных

паттернов. Сопоставлена прогностическая значимость клинических, ультразвуковых и электрофизиологических критериев у доношенных новорожденных с НС.

Разработана автоматизированная система накопления, хранения и анализа информации.

Научно-практическая ценность. Полученные данные могут быть использованы в отделениях интенсивной терапии детских больниц и родильных домов для проведения ранней диагностики, прогнозирования течения и разработки стратегии индивидуальной дифференцированной противоэпилептаческой терапии неонатальных судорог у доношенных новорожденных. Разработка критериев отбора детей, определение оптимальной продолжительности и сроков для проведения видео-ЭЭГ исследования позволяют обоснованно использовать этот трудоемкий и дорогостоящий метод с максимальной эффективностью. Неинвазивность метода и портативность аппаратуры определяют возможность его использования практически в любых условиях без помех для проведения других лечебных и диагностических мероприятий у ребенка в отделении реанимации.

Научно-практическая ценность работы определяется также тем, что ее результаты могут быть использованы при проведении курсов неврологии для студентов и слушателей факультетов повышения квалификации врачей медицинский вузов и институтов усовершенствования.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику клиники нервных болезней СПбГПМА, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей ДГБ Святой Ольги, ДГБ Святого Николая, отделения новорожденных ДГБ Святой Ольги, детского городского кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научной конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме» (Санкт-Петербург, 2004), на 1 съезде эпилептологов в рамках Всероссийского съезда педиатров (Москва, 2005), на конференции «Современные подходы к терапии и диагностике эпилепсии» (Санкт-Петербург, 2006), на секционном заседании в рамках Конгресса неврологов Северо-Западного федерального

округа «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии» (Санкт - Петербург, 2006)

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включая таблиц и рисунков. Список литературы состоит из 198 источников, из которых 16 отечественных, 182 иностранных.

Положения, выносимые на защиту

1. Неонатальные судороги у доношенных новорожденных характеризуются феноменом электро-клинической диссоциации, что определяет необходимость использования пролонгированного видео-ЭЭГ мониторинга для их диагностики.

2.0птимальные сроки для установления диагноза НС и начала терапии нередко ограничены первыми днями жизни доношенного новорожденного, так как у большинства из них судороги дебютируют в первые 48 часов жизни и купируются до конца 4-5 суток жизни.

3. Эффективность противоэпилептической терапии зависит от особенностей иктальной активности, зарегистрированной при проведении пролонгированного ВЭМ.

При мультирегионарной иктальной активности внутривенное введение противоэпилептических препаратов в течение первых суток после дебюта НС ведет к ускорению сроков купирования НС и снижению частоты тяжелых неврологических отклонений у детей к возрасту 12-24 месяца.

При регионарном иктальном паттерне, судороги склонны к спонтанному разрешению в течение 2 суток вне зависимости от того, получал ли ребенок терапию.

При ареактивном паттерне вспышка-угнетение судороги в большинстве случаев резистентны к лечению любыми противоэпилептическими препаратами.

4.У большинства детей, перенесших НС в дальнейшем формируются неврологические отклонения различной степени тяжести. ЭЭГ исследование, проведенное на первой неделе жизни, обладает высокой ценностью для прогнозирования неврологических исходов у доношенных новорожденных с НС.

Содержание работы

Характеристика материала и методов исследования.

Обследование новорожденных проводилось в 2003- 2006 годах на отделениях интенсивной терапии детских городских больниц Святой Ольги, Святого Николая, детской городской больницы №1. За это время изучены клинико-анамнестические данные и проведен ВЭМ у 175 новорожденных с гестационным возрастом 35-42 недели. На рсновании проведенного обследования для дальнейшего наблюдения выделено 133 ребенка, из них 87 детей с диагнозом ГИП ГМ составили 1 группу. Для установления диагноза использованы критерии, предложенные Biagoni Е.,(2001); Leth Н.,(1997). В этой группе выделено 2 подгруппы детей, подгруппу S1 составили 39 новорожденных с клиническими, клинико-электроэнцефалографическими и электроэнцефалографическими судорогами. Подгруппу N1 составили 48 детей с ГИП ГМ без судорог, 2 группу (S2) - 31 ребенок с неонатальными судорогами негипоксического происхождения. Контрольную группу составили 15 практически здоровых доношенных новорожденных с оценкой по шкале Апгар на 5 минуте жизни не менее 9 баллов.

План обследования каждого ребенка основной группы состоял из сбора и анализа клинико-анамнестических данных, исследования неврологического статуса, ультразвукового исследования головного мозга, видео-ЭЭГ мониторинга, динамического неврологического обследования в возрасте 3,6 и 9 месяцев жизни и оценки исходов нервно-психического развития в возрасте 12-30 месяцев. Дети контрольной группы осматривались однократно в неонатальном периоде, проводился сбор анамнеза и ЭЭГ исследование.

Для оценки неврологического статуса новорожденного ребенка использована схема, основанная на применении шкалы NNNS- Неонатальной нейроповеденческой шкалы. (Lester В.М., 2004). Шкала модифицирована для применения в условиях отделения реанимации.

Уровень угнетения в неврологическом статусе оценивался на основании классификации расстройств сознания у новорожденных Вольпе (Volpe J.J., 2001; Пальчик А.Б., 2004). Тяжесть ГИП ГМ определялась на основании классификации Sarnat HB., (1976).

Клинические проявления НС классифицировались по Volpe J.J; (1989).

Нейросонографическое исследование производилось всем детям с 1 дня поступления в отделение интенсивной терапии по стандартной методике (Ватолин К.В.,2000; Зубарева Е.А.,1999) через передний родничок. Использовался ультразвуковой сканер реального времени "Pie medical" (Голландия) с ультразвуковым датчиком секторного сканирования 5 и 7,5 MHz. В течение первой недели после поступления, исследование проводилось ежедневно, в дальнейшем не реже 1 раза в неделю до выписки ребенка. У детей 1 группы на основании данных динамического обследования на протяжении 3-4 недель жизни определялись ультразвуковые паттерны гипоксически ишемического повреждения головного мозга (Ватолин К.В.,2000; Babcock D.C.;1983, Baenziger О.,1993; Hill A., Volpe J., 1999; Tegkul H.,2004) и условно оценивалась степень тяжести выявленных изменений.

ВЭМ проводился на цифровом компьютерном электроэнцефалографе Телепат с системой синхронной видеозаписи. Использованы хлорсеребряные чашечные электроды, которые размещались на скальпе согласно неонатальной модификации стандартного монтажа 10-20 (Tekgul H., 2005) и укреплялись с помощью эластичного одноразового бинта №4 или 5. Перед размещением электродов, кожа головы ребенка обрабатывалась обезжиривающим составом, на поверхность электродов наносилась электропроводная паста «Элкопаста». Стандартная скорость записи составила 30 миллиметров в секунду, стандартный масштаб- 70 микровольт на сантиметр.

Первый ВЭМ, продолжительностью не менее 2 часов, проводился в ближайшее время после поступления ребенка в отделение интенсивной терапии, не позднее 7 суток жизни для детей 1 группы, всем детям основных групп исследование повторялось на протяжении неонатального периода от 2 до 14 раз.

Классификация ЭЭГ паттернов основной активности проведена согласно Lamblin M.D., (1999); Niedermeyer Е., (1993). Тяжесть выявленных нарушений у детей, начиная со 2 суток жизни, оценивалась согласно классификации Silvestri-Hobson R., (2001). Тяжелое угнетение основной активности диагностировалось в случае регистрации инактивного паттерна и ареактивного паттерна вспышка-угнетение. Средне-тяжелые нарушения определялись в

случае регистрации уплощенного или непостоянного (реактивного паттерна вспышка-угнетение) паттернов, а также диффузного медленноволнового паттерна. При регистрации паттернов незрелости или подчеркнутых низкоамплитудных фаз в альтернирующием паттерне диагностировались легкие изменения основной активности. Оценка тяжести паттернов ЭЭГ, полученных в течение первых 24 часов жизни, проведена согласно Pezzani С., (1986). У всех детей при анализе ЭЭГ выделялась на основании общепринятых признаков (Blume W.T.,1982; Hayacawa F., 1987) патологическая и физиологическая интериктальная пароксизмальная активность. Иктальная активность диагностировалась на основании общепринятых критериев (Niedermayer Е.,1993; Lamblin M.D.,1999), согласно которым фокальные и мультифокальные паттерны могут быть расценены как иктальные в случае продолжительности более 10 секунд. При регистрации аналогичной активности, продолжительностью от 2 до 10 секунд эти паттерны расценивались как промежуточные (между иктальными и интериктальными) пароксизмальные паттерны (ППП) и выделялись в отдельную группу. Неонатальный электрографический статус диагностировался тогда, когда иктальная активность занимала более 50% всей записи на протяжении как минимум 30 минут (Bride М.С.Мс.,2000; Scher M.S.,2002). При отсутствии клинических проявлений судорог у детей с иктальными паттернами диагностировались «скрытые судороги» (Bride М.С.Мс.,2000; Scher M.S., 2002), при отсутствии иктальной активности у новорожденных с типичными клиническими проявлениями судорог диагностировались электрографически неподтвержденные судороги (ЭНП) (Mizrahi М.1987).

Оценка исходов НС у детей производилась в возрасте ребенка 12-24 месяца. Все дети в этом возрасте проходили стандартный неврологический осмотр (Гузева В.И., 1998). Психомоторное развитие оценивалось с помощью сотрудников центра раннего вмешательства при тестировании по шкале KIDS. Форма детского церебрального паралича определялась согласно классификации Форда А. в модификации Семеновой КА., (1972). Для классификации эпилепсии использована международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов ILAE (1989).

Степень тяжести выявленных отклонений определялась на основании схемы скрининговой оценки тяжести исходов у детей 1 -8 лет, перенесших HC (Holden K.R.,1982), дополненной критериями оценки тяжести исходов у детей, перенесших гнойно-воспалительные заболевания головного мозга (Kimberlin D.,2001). Выделено 3 степени тяжести исходов: 1. отсутствие неврологических отклонений.

2. «мягкие» неврологические отклонения (при наличии фебрильных судорог, темповой задержки развития, рассеянных или локальных очаговых неврологических симптомов - косоглазия, легкой церебеллярной атаксии, рефлекторных гемипарезов).

3. тяжелые неврологические дефекты, в том числе летальный, крайне-тяжелый (при наличии тетрапаретической или атонической формы ДЦП, грубой задержки развития, резистентной к терапии эпилепсии) и умеренно тяжелый (при наличии гемипаретической или диплегической формы ДЦП, контролируемой эпилепсии, умеренной задержки развития).

Для хранения, анализа и быстрого доступа к данным, полученным в ходе исследования, разработана реляционная база данных, состоящая из 15 таблиц и 8 справочников. База данных создана на основе программы Access 2000. В дальнейшем производилась математическая и статистическая обработка на необходимых выборках пациентов.

Результаты исследования.

Результаты анализа видео и ЭЭГ компонентов ВЭМ.

Изучение клинических вариантов приступов, проведенное на основании наблюдения за поведением ребенка и анализа видеозаписей, полученных при ВЭМ, позволило определить частоту различных проявлений НС.

Фрагментарные приступы отмечались у 32,8% новорожденных, клонические фокальные у 15,7%, клонические мультифокальные у 12,8%, фокальные тонические у 12,8%, генерализованные тонические у 15,7%, мультифокальные миоклонические у 12,8%, фокальные миоклонические у 7%, генерализованные у 4% детей.

Таким образом, наиболее часто, в 32,8% случаев, у доношенных новорожденных отмечались фрагментарные судороги. В большинстве случаев особенности клинических проявлений фрагментарных судорог (приступы замираний, глазные феномены,

миоклонии диафрагмы) не позволяли отличить эти приступы от внеприступного аномального поведения ребенка с поражением головного мозга до проведения ВЭМ.

При сопоставлении клинических и

электроэнцефалографических коррелятов приступов,

зарегистрированных при проведении ВЭМ, у 83% новорожденных не выявлено полного совпадения в частоте и продолжительности клинических проявлений судорог и иктальных ЭЭГ паттернов, то есть у 83% детей отмечались признаки электро-клинической диссоциации (ЭКД). В структуре ЭКД выделен феномен «скрытых судорог» и феномен электрографически неподтвержденных судорог (ЭНП).

«Скрытые» судороги, то есть регистрация иктальных электрографических паттернов, при отсутствии клинических проявлений приступов зарегистрированы у 78,6% новорожденных. Установлено, что медикаментозная противоэпилептическая терапия увеличивает частоту «скрытых» судорог в 4,2 раза за счет эффективного купирования преимущественно клинических проявлений приступов. Кроме того, повторный просмотр видеокоррелятов судорог на различных скоростных режимах видеозаписи, позволил установить, что в 20% случаев клинический компонент припадка просматривался и не выявлялся при анализе ВЭМ в режиме реального времени. У 5 (9,8%) из 51 ребенка со «скрытыми судорогами» иктальная активность исходила из потенциально молчащих в неонатальный период корковых зон, функция которых не может быть адекватно протестирована у новорожденных, что следовательно является редкой причиной, лежащей в основе феномена «скрытых судорог».

ЭНП, то есть типичные клинические проявления НС без соответствующих иктальных ЭЭГ паттернов, зарегистрированы у 35,7% новорожденных. У детей с ЭНП выявлено наиболее тяжелое поражение головного мозга по результатам УЗИ исследования, у них чаще отмечалась выраженная степень изменений основной электроэнцефалографической активности, у 60% из них (достоверно чаще чем у детей с электроклиническими приступами) определялось угнетение сознания до степени комы.

При сопоставлении особенностей проявлений НС у детей с ГИП ГМ и негипоксических НС установлено, что у детей с постгипоксическими судорогами достоверно чаще чем у детей 2

группы встречались фрагментарные приступы (43 % в 1 группе и 19% во второй) и симптомы электро-клинической диссоциации (у 92% детей в 1 группе и у 70% во второй). Таким образом, постгипоксические НС наиболее трудны для распознавания, что определяет особую необходимость проведения пролонгированного ВЭМ у новорожденных с ГИП ГМ.

На основании анализа иктальных

электроэнцефалографических паттернов у доношенных новорожденных выделено 3 типа иктальной активности: мультирегионарная иктальная активность (28,6%), регионарная иктальная активность (32,8%) и иктальная активность вспышка-угнетение (28,6%). За исключением детей с фокальной иктальной активностью, у которых в 47% случаев отмечались фокальные клонические судороги, корреляций между особенностями клинических проявлений приступов, характером и локализацией иктальной электроэнцефалографической активности у новорожденных с НС не выявлено. У 65% детей с мультирегонарной активностью и у 40% детей с паттерном вспышка-угнетение наблюдались фрагментарные судороги. У 60% детей с мультирегонарной активностью, несмотря на наличие более чем одного ЭЭГ фокуса, наблюдался только один клинический вид приступов, часто выраженный минимально. У 40% детей с паттерном вспышка-угнетение, несмотря на однообразную монотонную иктальную активность, отмечалось 2 и более типов клинических проявлений приступов. Таким образом, особенности клинических проявлений судорог в неонатальном возрасте практически не коррелируют с локализацией очага иктальной активности на ЭЭГ.

Результаты сопоставления иктальной активности, выявленной при ВЭМ с особенностями ультразвуковой картины поражения головного мозга. У 60% новорожденных с иктальным паттерном вспышка-угнетение выявлен НСГ паттерн изолированного симметричного поражения подкорковых ганглиев (status marmoratus), с относительной сохранностью клеток коры и субкортикального белого вещества головного мозга, необходимых для реализации и синхронизации вспышек.

У новорожденных с мультирегионарными иктальными паттернами отмечалось преимущественное поражение белого вещества головного мозга, у 75% из них в дальнейшем

сформировалась мультикистозная энцефаломаляция. У всех детей с перивентрикулярным центрифугальиым повреждением на 1 неделе жизни регистрировалась мультирегионарная иктальная активность. Таким образом, высокая частота мультифокальных судорог в неонатальный период может быть следствием высокой уязвимости незрелого белого вещества головного мозга к гипоксическому и воспалительному повреждению.

У детей с низкоамплитудным малодифференцированным паттерном в 66% случаев отмечались ЭНП. У всех этих детей при НСГ исследовании выявлено тяжелое диффузное поражение головного мозга.

Показания и сроки проведения ВЭМ. Изучение времени дебюта судорог у доношенных новорожденных детей позволило подтвердить, что в 75% (у 100% детей 1 группы и у 64% детей 2 группы) НС манифестируют в течение первых 2 суток жизни. У новорожденных 1 группы судороги достоверно чаще дебютировали в первые 12 часов жизни (49%), в то время как у новорожденных с негипоксическими судорогами чаще всего манифестация НС приходилась на 2 сутки жизни (26%) и была возможна на протяжении всего неонатального периода. У 73% пациентов судороги удалось купировать до конца первой недели жизни. При сопоставлении времени дебюта и сроков купирования приступов установлено, что у 80% детей с НС иктальная активность может быть зарегистрирована на 2 сутки жизни, тогда как к 5 дню она обнаруживается не более чем у 20% детей, следовательно 2 сутки жизни являются оптимальным временем для проведения ВЭМ, в особенности у детей с ГИП ГМ.

В связи с тем, что пролонгированный ВЭМ является дорогостоящим и трудоемким методом обследования, а его проведение в течение первых 3 суток после рождения может сопровождаться рядом технических и организационных сложностей, произведен статистический анализ клинических и электрофизиологических факторов риска для развития НС у доношенных новорожденных. На основании полученных данных разработаны критерии отбора детей для проведения пролонгированного ВЭМ, которые представлены в порядке убывания их положительной предективной ценности:

1.выявление грубых нарушений ОБА при проведении краткосрочной ЭЭГ-94,6%.

2. регистрация ППП при краткосрочной ЭЭГ-85,7%.

3. тяжелая асфиксия на 1 минуте жизни (2 и менее баллов по шкале Апгар) и на 5 минуте жизни (4 и менее баллов по шкале Апгар)-86%

4. неонатальная кома или неонатальный ступор-77%.

Таким образом, электрофизиологические критерии оказались наиболее специфичными и сенситивными в качестве критериев отбора детей для ВЭМ. Интериктальная пароксизмальная активность и аномальная двигательная активность, клинически сходная с судорогами отмечались без статистически достоверных различий в частоте у новорожденных с НС и у новорожденных с ГИП ГМ без судорог, вследствие чего, эти признаки не могут применяться в качестве критериев отбора детей для проведения пролонгированного ВЭМ.

У 76% детей иктальные паттерны регистрировались не менее 1 раза в час, у 33% детей зарегистрирован неонатальный электрографический эпилептический статус. Вследствие высокой частоты НС, у 85% детей иктальная активность обнаружена в течение первых 2 часов ВЭМ.

Терапия НС. Терапия НС проводилась дифференцированно, в зависимости от характера иктальной активности и вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений приступов.

Из 26 новорожденных с регионарной иктальной активностью 9 (34%) не получали противоэпилептической терапии в течение не менее 2 суток от момента дебюта приступов. Остальные дети (17 человек) получали оральные противоэпилептические препараты -фенобарбитал и жидкий сироп тегретола. У 19 новорожденных (73%) при контрольном ЭЭГ мониторинге, проведенном через 48 часов, иктальной активности не зарегистрировано. Достоверной разницы между сроками купирования приступов, основой которых является регионарная иктальная активность у новорожденных, получавших оральные противоэпилептические препараты и у детей, оставленных без лечения не выявлено (Р=0,6613).

Таким образом, НС с регионарной иктальной активностью склонны к спонтанному разрешению в течение 2 суток, что оправдывает отказ от противоэпилептической терапии у этих детей при подтверждении гипоксического характера судорог или назначение наиболее щадящих оральных противоэпилептических

препаратов в средних и низких терапевтических дозировках в случае судорог негипоксического происхождения.

Всем детям с мультирегионарной иктальной активностью назначена противоэпилептическая терапия. Оральные

антиконвульсанты (тегретол, фенобарбитал) назначены 11 новорожденным. Терапию внутривенными

противоэпилептическими препаратами (тиопентал натрия или внутривенная форма депакина) с первых суток от момента дебюта судорог, получали 15 детей. У 13 из 15 (86,7%) новорожденных, получавших внутривенную терапию и только у 1 из 11 (9%) новорожденных получавших оральные противоэпилептические препараты судороги купированы в течение 72 часов от начала терапии. Отличия статистически достоверны (р=0,0005). Таким образом, раннее назначение внутривенных антиконвульсантов у новорожденных с мультирегионарной иктальной активностью позволяет существенно сократить продолжительность регистрации иктальной активности на ЭЭГ.

У 3 из 20 новорожденных с иктальным паттерном вспышка-угнетение детей приступы купировались спонтанно. Из 17 детей, которые получали терапию, только у 24% детей удалось достичь контроля приступов в течение 2 суток, у 10 детей (59%) приступы оказались резистентными к терапии и персистировали на протяжении всего неонатального периода, несмотря на терапию разнообразными оральными и внутривенными

противоэпилептическими препаратами. У всех детей с резистентными приступами отмечался ареактивный паттерн вспышка-угнетение. Резистентность приступов к терапии, отсутствие прогресса в развитии, непрерывная регистрация иктальной активности в виде ареактивного паттерна вспышка-угнетение на протяжении недель и месяцев являлись основанием для диагноза эпилептической энцефалопатии с неонатальным дебютом.

Рецидивы приступов в течение неонатального периода при ранней отмене противоэпилептической терапии отмечены только у 1 ребенка (9%) с регионарной иктальной активностью и менингоэнцефалитом, несмотря на то, что у 11 детей с регионарной активностью, отмена терапии произведена максимально рано, в течение 1-2 суток после полного купирования приступов. Среди новорожденных с мультирегионарной активностью, при отмене

терапии в течение 2-4 суток после полного купирования судорог, приступы возобновились в 55% случаев. Однако при назначении после внутривенной терапии оральных противоэпилептических препаратов до 8-10 суток, рецидивов судорог в течение неонатального периода не отмечалось.

Этиологические факторы судорог. Этиологические факторы, являющиеся основой НС, представлены в таблице №1.

Таблица №1. Причины НС.

Этиологические Количество % среди %

факторы НС детей всех детей среди детей 2 группы

ГИПГМ 39 55,7

Инфекционное 10 14,3 32,3%

поражение ЦНС

Синдром отмены 10 14,3 32,3%

Артериальные инфаркты 5 7,14 16,1%

доброкачественные 3 4,3% 9,7%

неонатальные судороги

Транзиторные метаболические 1 1,4% 3,2%

нарушения

Врожденные 1 1,4% 3,2%

нарушения метаболизма

Порок развития 1 1,4% 3,2%

головного мозга

Неизвестные причины 10 14,3% 32,3%

Всего сочетанных 10 14,3% 32,3%

нарушений

Таким образом ГИП ГМ является основной причиной НС у доношенных новорожденных.

Исходы. Прогнозирование исходов. Соотношение степени тяжести исходов НС у детей в возрасте 12-24 месяца отражено в таблице №2.

Таблица №2. Тяжесть исходов НС детей на 2 году жизни.

Исходы НС 18-37 Ш-46 1-83 2Б-27 1+2 Б-64 Всего-110

летальный 7-19% 1-2% 8-9,7% 4-14,8% 11-17,5% 12-11%

Крайне тяжелый 1027% 4-8,7% 14-17% 8-29,6% 18-28,5% 22-20%

Умеренно тяжелый 7-19% 2-4,3% 910,8% 6-22,3% 13-20% 15-14%

Мягкие наруше ния 1027% 2043% 30-36% 6-22,3% 16-25% 36-32,5%

норма 3-8% 1942% 2226,5% 3-11% 6-9% 25-22,5%

Летальные исходы отмечены у 11 (17,5%) детей с НС , среди детей с ГИП ГМ без судорог погиб один ребенок (2%). Отличия статистически достоверны (р=0,014).Среди всех детей с НС у 25 (40%) к 12-24 месяцам диагностирован ДЦП, у 14 (21,8%) детей-симптоматическая эпилепсия, тогда как среди новорожденных без судорог эпилепсия диагностирована в 6,6% случаев. Различия статистически достоверны (р=0,0334).

Все виды тяжелых исходов НС у детей: смерть, крайне-тяжелые неврологические исходы, умеренно тяжелые неврологические исходы в 5-7 раз (статистически достоверно) чаще отмечались у новорожденных, перенесших неонатальные судороги. У детей со «скрытыми» приступами и с электро-клиническими приступами тяжесть исходов НС не отличалась. У новорожденных с ЭНП достоверно чаще (р=0,0006) по сравнению с детьми с электро-клиническими и субклиническими приступами отмечались летальные исходы, что указывает на наиболее тяжелое повреждение головного мозга у детей в этой группе. Наихудший прогноз (86-77% плохих исходов) отмечен при манифестации судорог в первые 12 часов жизни или после 3 суток жизни. Частые (6 и более в час) судороги коррелировали с плохим прогнозом в

71% случаев. При редких приступах (2-3 приступа в сутки и менее), плохие исходы НС зарегистрированы достоверно реже, у 36% детей. Плохой прогноз отмечался у 100% детей с ГИП ГМ в том случае, если судороги продолжались более 7 суток жизни и достоверно реже, в 40%, если НС удавалось купировать к 3 суткам жизни. Среди детей 2 группы данной зависимости не прослеживалось. Во 2 группе тяжелые неврологические последствия формировались нередко и у детей с быстрым ответом на антиконвульсанты, а при доброкачественных НС их продолжительность в течение 2-3 недель не исключала хорошего прогноза. Зависимость прогноза от продолжительности приступов у детей с постгипоксическими судорогами является косвенным доказательством того, что именно у детей с ГИП ГМ судороги вносят существенных вклад в повреждение головного мозга и влияют на степень неврологического дефекта.

Выявлена зависимость тяжести исходов от характера иктальной электроэнцефалографической активности. При фокальной иктальной активности риск тяжелых неврологических отклонений составлял 21% и только на 6% превышал риск тяжелых последствий у детей с ГИП ГМ без судорог. Плохие исходы НС отмечены у 55% детей с иктальной активностью вспышка-угнетение и у 93% новорожденных с мультирегионарной иктальной активностью. Влияние качества противоэпилептической терапии на прогноз отмечено только у новорожденных с мультирегионарной иктальной активностью, у которых назначение внутривенной противоэпилептической терапии в течение 1 суток от момента дебюта приступов снижало риск летальных исходов и крайне тяжелых неврологических отклонений с 88% до 12,5%, отличия статистически достоверны (р=0,01). Прогностическая ценность изменений ОБА, выявленных при проведении ЭЭГ в течение 2-7 суток жизни, согласно результатам исследования, оказалась высокой у 70% новорожденных.

Выводы

1.Постгипоксические судороги составляют 55,7% среди всех НС и преобладают среди всех типов судорог в неонатальном периоде. Клиническими проявлениями постгипоксических неонатальных судорог в 43% случаев являются фрагментарные пароксизмы, которые клинически трудно отличимы от внеприступного поведения ребенка с поражением головного мозга.

2. Пролонгированный видео-ЭЭГ мониторинг является ведущим методом в диагностике неонатальных судорог, так как позволяет регистрировать иктальную активность, на основании визуального анализа которой могут быть выделены следующие типы иктальных паттернов: регионарный-30,3%, мультирегионарный-30,3% и иктальный паттерн вспышка-угнетение-39%. Интериктальная пароксизмальная активность, которая может быть зарегистрирована при краткосрочной ЭЭГ, с равной частотой встречается у новорожденных судорогами и у детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга без приступов.

3. Несовпадение клинических пароксизмальных проявлений и электроэнцефалографических паттернов приступов является характерной особенностью новорожденных, отмечается у 83% доношенных детей с неонатальными судорогами и затрудняет их клиническую диагностику. Феномен электроклинической диссоциации проявляется у 78% новорожденных в виде «скрытых» приступов и у 36% детей в виде клинических пароксизмов, не сопровождающихся иктальной электроэнцефалографической активностью.

4. Установлено, что оптимальным временем проведения видео-ЭЭГ мониторинга у детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга являются 2 сутки жизни, так как вероятность регистрации иктальных паттернов при проведении мониторинга у новорожденных с постгипоксическими судорогами максимальна на 2 сутки жизни (94,9%) и снижается к 5 суткам жизни до 23%.

5. Установлено, что эффективность противоэпилептической терапии при неонатальных судорогах определяется характером иктальной активности. Назначение внутривенной противоэпилептической терапии у детей с мультирегионарным иктальным паттерном в течение 1 суток после дебюта судорог позволяет сократить продолжительность регистрации судорог и снизить риск тяжелых неврологических отклонений. Противоэпилептическая терапия не оказывает статистически достоверного влияния на сроки купирования регионарного иктального паттерна и ареактивного паттерна вспышка-угнетение.

6. Установлено, что плохой прогноз определяется у 66% детей, перенесших неонатальные судороги: у 17,5% новорожденных

отмечаются летальные исходы, у 40% детей формируется детский церебральный паралич, у 21,8% пациентов развивается симптоматическая эпилепсия. Изменения межприступной ЭЭГ, зарегистрированные при краткосрочном ЭЭГ исследовании, проведенном на 1 неделе жизни, обладают высокой прогностической ценностью у 70% доношенных новорожденных.

Практические рекомендации.

1. Доношенные новорожденные с признаками тяжелой асфиксии при рождении, с тяжелым угнетением в неврологическом статусе (неонатальный ступор или кома), а также с изменениями ОБА тяжелой степени или специфическими ППП по результатам краткосрочного ЭЭГ исследования составляют группу риска для развития неонатальных судорог и им рекомендуется проведение пролонгированного видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ).

2. Оптимальным сроком проведения ВЭМ у детей с ГИП ГМ являются 2 сутки жизни, рекомендуется проведение ВЭМ продолжительностью не менее 2 часов.

3. Противоэпилептическая терапия должна быть назначена с учетом характера иктальной активности. При регистрации паттерна вспышка-угнетение и регионарной иктальной активности могут быть использованы оральные антиконвульсанты. При регистрации мультирегионарной иктальной активности необходимо начать внутривенную противоэпилептическую терапию (тиопентал натрия, депакин) в течение первых суток после дебюта судорог. При отсутствии иктальных паттернов противоэпилептическая терапия не рекомендуется даже при наличии клинических проявлений судорог.

4.Для оценки эффективности терапии рекомендуется проведение контрольных ВЭМ каждые 24 часа до полного купирования иктальной ЭЭГ активности. После полного купирования приступов отмена терапии у детей с регионарной иктальной активностью производится немедленно в течение 1-2 суток, у новорожденных с мультирегионарной иктальной активностью внутривенную терапию необходимо продолжить оральными препаратами до 8-10 суток.

5.У 66% доношенных новорожденных с НС отмечается неблагоприятный неврологический прогноз, возможны летальные исходы, ДЦП, симптоматическая эпилепсия, в связи с этим требуется динамическое неврологическое наблюдение.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 .Гуменник Е.В. Пример использования «нечетких» методов в неврологии: дифференциальная диагностика миоклоний у детей / Н.А.Горелова, Е.В. Хрусталева (Гуменник) // БСМ-2000. - Санкт-Петербург, 2000. - С. 197-199.

2. Гуменник Е.В. Значение клинического и электроэнцефалографического методов в диагностике неонатальных судорог / В.И. Гузева, Е.В. Гуменник, М.В. Ковеленова // Сборник тезисов научной конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме». - Санкт-Петербург, 2004. -С.38-39.

3. Гуменник Е.В. ЭЭГ-исследование как оптимальный инструмент для прогнозирования нервно-психического развития у доношенных новорожденных / Е.В. Гуменник, А.Н. Юрганова, А.П. Антоненко, В.Л. Паршина // Российский семейный врач. - Санкт-Петербург, 2005. - №4. - С.29-34.

4. Гуменник Е.В. Особенности интериктальной ЭЭГ у новорожденных с судорогами / Е.В. Гуменник, В.И. Гузева, В.Ш. Шульман // Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 173.

5. Гуменник Е.В. Четыре случая ранней инфантильной миоклонической энцефалопатии / Е.В. Гуменник // Сборник тезисов секционного заседания в рамках Конгресса неврологов СевероЗападного федерального округа «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». - Санкт-Петербург, 2006. -С.29-30.

6. Гуменник Е.В. Особенности иктальных электроэнцефалографических паттернов у доношенных новорожденных / Е.В. Гуменник // Сборник тезисов секционного заседания в рамках Конгресса неврологов Северо-Западного федерального округа «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». - Санкт-Петербург, 2006. - С.31-33.

7. Гуменник Е.В. Терапия неонатального эпилептического статуса у доношенных новорожденных / Е.В. Гуменник // «Неврологический вестник» имени Бехтерева. -2006 -Т.ХХХУ111.-вып. 3-4-. -С.80-84.

Гуменник Елена Валерьевна. Постгипоксические судороги у доношенных новорожденных (диагностика, лечение, прогноз): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.13 - нервные болезни. - Санкт-Петербург, 2007. - 22 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 28.02.2007. Ф-т 60x84'/,,. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 19.

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Судороги являются одним из наиболее частых признаков неврологической дисфункции в неонатальном возрасте [130]. Кроме того, НС, во многих случаях, являются первым и (или) единственным проявлением патологии ЦНС у новорожденных [129], что определяет важность их распознавания. С другой стороны, неонатальные судороги не только наиболее часты в неонатальном возрасте чем в любом другом [99], но и наиболее трудны для распознавания [130,163]. Критерии диагноза НС в настоящее время окончательно не определены [177,102]. Вследствие этого, при проведении научных исследований в рамках НС рассматриваются различные состояния [177], что значительно затрудняет сопоставление данных, касающихся частоты, этиологии, прогноза, ответа на антиконвульсанты, полученных различными исследователями и препятствует выработке оптимальных методов диагностики и терапии. Термин seizures, используемый в англоязычной литературе не идентичен русскоязычному термину «судороги», но означает приступ, припадок, что позволяет более гибко решать вопрос критериев постановки диагноза и создает трудности в переносе ряда понятий в отечественную терминологию. В частности, в классификации неонатальных судорог Mizrahi 1987 [114], в составе НС выделены приступы, которые имеют характерные для НС клинические проявления, но протекают без электроэнцефалографических коррелятов и являются неэпилептиформными по своему происхождению. Кроме того, среди НС выделяются «скрытые» приступы, протекающие в отсутствие клинических проявлений [33].

Тем не менее, какие бы критерии не использовались для установления диагноза, прогноз НС остается крайне серьезным. Летальность при НС по разным данным составляет 16 до 40% [163,78,125], у 11-90% выживших детей формируются тяжелые неврологические осложнения [11,92,114,33,79,163]. Высокий риск неврологических последствий НС служит убедительным доказательством неэффективности используемых терапевтических подходов [148,172]. В действительности, в последнее время, надежность традиционных схем антиконвульсантной терапии оспаривается все чаще [140,114,148], а выраженность побочных явлений при их использовании привносит дополнительный риск в формирование тяжелых неврологических исходов [147,79,81,50,160]. Появление новых антиконвульсантов, в особенности их внутривенных форм создает дополнительные резервы для терапии НС [179,106,108,79,81]. Несмотря на то, что в к настоящему времени имеется большое количество сообщений об эффективности новых противоэпилептических препаратов для терапии новорожденных [125,180,190,108,27,172], общая практика лечения НС существенно не изменилась за последние 50 лет [99,148]. Бедность традиционного репертуара антиконвульсантов не только не позволяет решать проблему эффективного купирования приступов, но и не дает возможности проводить дифференцированную терапию в зависимости от этиологии, частоты, риска резистентности НС. Таким образом, в настоящее время остро встает вопрос о необходимости развития безопасной и эффективной стратегии терапии НС [148].

Наиболее частой причиной НС, по мнению всех исследователей, служит ГИП ГМ [29,114, 121]. В связи с этим, именно постгипоксические судороги часто являются моделью для исследования НС как в экспериментальных, так и в клинических условиях. Особенностью ГИП ГМ у доношенных новорожденных детей является разнообразие морфологических паттернов церебрального повреждения, с преимущественным вовлечением ряда селективно уязвимых структур головного мозга. В настоящее время активно обсуждаются вопросы механизмов возникновения физиологической и патологической электроэнцефалографической активности [32], предполагается, что одним из путей решения данной проблемы может быть сопоставление морфологических и электрофизиологических паттернов повреждения головного мозга [29].

И наконец, на протяжении многих лет не иссякает проблема прогнозирования исходов у новорожденных детей. Определено прогностическое значение ряда клинических симптомов, однако в целом, низкая надежность прогнозирования исходов у доношенных новорожденных на основании клинических данных практически не оспаривается [163,85,54]. В связи с этим обоснованным представляется дальнейшее развитие неонатальной ЭЭГ, как одного из наиболее ценных методов для прогнозирования исходов у новорожденных с различными видами патологии ЦНС.

Таким образом, в настоящее время НС остаются одним из наиболее частых и важных предикторов плохих неврологических исходов у новорожденных [77,24,92,99,149], что свидетельствует о необходимости усовершенствования методов ранней диагностики и терапии НС.

Целью настоящего исследования является разработка эффективных критериев диагностики, раннего прогнозирования неврологических исходов постгипоксических судорог и обоснование оптимальных схем дифференцированной противосудорожной терапии у доношенных новорожденных на основании комплексных клинико-анамнестических, ультразвуковых и электрофизиологических данных.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические проявления НС у доношенных новорожденных, оценить роль гипоксически-ишемического поражения головного мозга (ГИП ГМ) в этиологии НС и выявить клинические особенности постгипоксических судорог.

2. Выявить особенности иктальной и интериктальной ЭЭГ у новорожденных с НС, систематизировать варианты иктальных электроэнцефалографических паттернов.

3. На основании сопоставления клинико-анамнестических и электрофизиологических (краткосрочная ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинг) данных разработать оптимальные схемы диагностики НС.

4. На основании оценки эффективности терапии противоэпилептическими препаратами, изучения риска возможных рецидивов судорог после отмены терапии, мониторинга побочных эффектов и осложнений проводимой терапии, выработать оптимальные схемы дифференцированной противоэпилептической терапии НС.

5. Оценить тяжесть исходов НС, определить значимость ЭЭГ для прогнозирования неврологических исходов у доношенных новорожденных.

Научная новизна.

На основании комплексных анамнестических, клинических и электрофизиологических данных разработана оптимальная схема диагностики НС у доношенных новорожденных, включающая проведение пролонгированного видео-ЭЭГ мониторинга, позволяющего выявлять признаки электро-клинической диссоциации (ЭКД).

Разработаны критерии отбора детей для проведения видео-ЭЭГ мониторинга, определены оптимальные сроки для его проведения и установлена необходимая продолжительность мониторинга.

На основе анализа данных видео-ЭЭГ мониторинга выделено 3 типа иктальных паттернов и впервые разработаны схемы дифференцированной противоэпилептической терапии в зависимости от характера иктальной активности. Произведена оценка безопасности ранней отмены противоэпилептической терапии на основании сопоставления рисков рецидивов приступов после отмены терапии у детей с различными типами i 1 иктальных паттернов. Сопоставлена прогностическая значимость клинических, ультразвуковых и электрофизиологических критериев у доношенных новорожденных с НС.

Разработана автоматизированная система накопления, хранения и анализа информации.

Положения, выносимые на защиту

1. Неонатальные судороги у доношенных новорожденных характеризуются феноменом электро-клинической диссоциации, что определяет необходимость использования пролонгированного видео-ЭЭГ мониторинга для их диагностики.

2.0птимальные сроки для установления диагноза НС и начала терапии нередко ограничены первыми днями жизни доношенного новорожденного, так как у большинства из них судороги дебютируют в первые 48 часов жизни и купируются до конца 4-5 суток жизни.

3. Эффективность противоэпилептической терапии зависит от особенностей иктальной активности, зарегистрированной при проведении пролонгированного ВЭМ.

При мультирегионарной иктальной активности внутривенное введение противоэпилептических препаратов в течение первых суток после дебюта НС ведет к ускорению сроков купирования НС и снижению частоты тяжелых неврологических отклонений у детей к возрасту 12-24 месяца.

При регионарном иктальном паттерне, судороги склонны к спонтанному разрешению в течение 2 суток вне зависимости от того, получал ли ребенок терапию.

При ареактивном паттерне вспышка-угнетение судороги в большинстве случаев резистентны к лечению любыми противоэпилептическими препаратами.

4.У большинства детей, перенесших НС в дальнейшем формируются неврологические отклонения различной степени тяжести. ЭЭГ исследование, проведенное на первой неделе жизни, обладает высокой ценностью для прогнозирования неврологических исходов у доношенных новорожденных с НС.

Практическая значимость.

Полученные данные могут быть использованы в отделениях интенсивной терапии детских больниц и родильных домов для проведения ранней диагностики, прогнозирования течения и разработки стратегии индивидуальной дифференцированной противоэпилептической терапии неонатальных судорог у доношенных новорожденных. Разработка критериев отбора детей, определение оптимальной продолжительности и сроков для проведения видео-ЭЭГ исследования позволяют обоснованно использовать этот трудоемкий и дорогостоящий метод с максимальной эффективностью. Неинвазивность метода и портативность аппаратуры определяют возможность его использования практически в любых условиях без помех для проведения других лечебных и диагностических мероприятий у ребенка в отделении реанимации.

Научно-практическая ценность работы определяется также тем, что ее результаты могут быть использованы при проведении курсов неврологии для студентов и слушателей факультетов повышения квалификации врачей медицинский вузов и институтов усовершенствования.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику клиники нервных болезней СПбГПМА, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей ДГБ Святой Ольги, ДГБ Святого Николая, отделения новорожденных ДГБ Святой Ольги, детского городского кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на научной конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме» (Санкт-Петербург, 2004), на 1 съезде эпилептологов в рамках Всероссийского съезда педиатров (Москва, 2005), на конференции «Современные подходы к терапии и диагностике эпилепсии» (Санкт-Петербург, 2006), на секционном заседании в рамках Конгресса неврологов Северо-Западного федерального округа «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии» (Санкт - Петербург, 2006).

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включая 51 таблицу и 16 рисунков. Список литературы состоит из 198 источников, из которых 16 отечественных, 182 иностранных.

Выводы

1. Постгипоксические судороги составляют 55,7% среди всех НС и преобладают среди всех типов судорог в неонатальном периоде. Клиническими проявлениями постгипоксических неонатальных судорог в 43% случаев являются фрагментарные пароксизмы, которые клинически трудно отличимы от внеприступного поведения ребенка с поражением головного мозга.

2. Пролонгированный видео-ЭЭГ мониторинг является ведущим методом в диагностике неонатальных судорог, так как позволяет регистрировать иктальную активность, на основании визуального анализа которой могут быть выделены следующие типы иктальных паттернов: регионарный-30,3%, мультирегионарный-30,3% и иктальный паттерн вспышка-угнетение-39%. Интериктальная пароксизмальная активность, которая может быть зарегистрирована при краткосрочной ЭЭГ, с равной частотой встречается у новорожденных судорогами и у детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга без приступов.

3. Несовпадение клинических пароксизмальных проявлений и электроэнцефалографических паттернов приступов является характерной особенностью новорожденных, отмечается у 83% доношенных детей с неонатальными судорогами и затрудняет их клиническую диагностику. Феномен электроклинической диссоциации проявляется у 78% новорожденных в виде «скрытых» приступов и у 36% детей в виде клинических пароксизмов, не сопровождающихся иктальной электроэнцефалографической активностью.

4. Установлено, что оптимальным временем проведения видео-ЭЭГ мониторинга у детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга являются 2 сутки жизни, так как вероятность регистрации иктальных паттернов при проведении мониторинга у новорожденных с постгипоксическими судорогами максимальна на 2 сутки жизни (94,9%) и снижается к 5 суткам жизни до 23%.

5. Установлено, что эффективность противоэпилептической терапии при неонатальных судорогах определяется характером иктальной активности. Назначение внутривенной противоэпилептической терапии у детей с мультирегионарным иктальным паттерном в течение 1 суток после дебюта судорог позволяет сократить продолжительность регистрации судорог и снизить риск тяжелых неврологических отклонений. Противоэпилептическая терапия не оказывает статистически достоверного влияния на сроки купирования регионарного иктального паттерна и ареактивного паттерна вспышка-угнетение.

6. Установлено, что плохой прогноз определяется у 66% детей, перенесших неонатальные судороги: у 17,5% новорожденных отмечаются летальные исходы, у 40% детей формируется детский церебральный паралич, у 21,8% пациентов развивается симптоматическая эпилепсия. Изменения межприступной ЭЭГ, зарегистрированные при краткосрочном ЭЭГ исследовании, проведенном на 1 неделе жизни, обладают высокой прогностической ценностью у 70% доношенных новорожденных.

Практические рекомендации.

1. Доношенные новорожденные с признаками тяжелой асфиксии при рождении, с тяжелым угнетением в неврологическом статусе (неонатальный ступор или кома), а также с изменениями ОБА тяжелой степени или специфическими ППП по результатам краткосрочного ЭЭГ исследования составляют группу риска для развития неонатальных судорог и им рекомендуется проведение пролонгированного видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ).

2. Оптимальным сроком проведения ВЭМ у детей с ГИП ГМ являются 2 сутки жизни, рекомендуется проведение ВЭМ продолжительностью не менее 2 часов.

3. Противоэпилептическая терапия должна быть назначена с учетом характера иктальной активности. При регистрации паттерна вспышка-угнетение и регионарной иктальной активности могут быть использованы оральные антиконвульсанты. При регистрации мультирегионарной иктальной активности необходимо начать внутривенную противоэпилептическую терапию (тиопентал натрия, депакин) в течение первых суток после дебюта судорог. При отсутствии иктальных паттернов противоэпилептическая терапия не рекомендуется даже при наличии клинических проявлений судорог.

4.Для оценки эффективности терапии рекомендуется проведение контрольных ВЭМ каждые 24 часа до полного купирования иктальной ЭЭГ активности. После полного купирования приступов отмена терапии у детей с регионарной иктальной активностью производится немедленно в течение 1-2 суток, у новорожденных с мультирегионарной иктальной активностью внутривенную терапию необходимо продолжить оральными препаратами до 8-10 суток.

5.У 66% доношенных новорожденных с НС отмечается неблагоприятный неврологический прогноз, возможны летальные исходы, ДЦП, симптоматическая эпилепсия, в связи с этим требуется динамическое неврологическое наблюдение.