Полимикроэлементоз в патогенезе, диагностике и лечении аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп

Рустембекова, Сауле Абсаттаровна

Диссертации по медицине → Геронтология и гериатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Полимикроэлементоз в патогенезе, диагностике и лечении аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рустембекова, Сауле Абсаттаровна Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Полимикроэлементоз в патогенезе, диагностике и лечении аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп

РУСТЕМБЕКОВА САУЛЕ АБСАТТАРОВНА

ПОЛИМИКРОЭЛЕМЕНТОЗ В ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА У БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

14.01.30 - Геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 [.ІАР

Москва - 2012

005015056

Работа выполнена в Филиале ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития России «Научно-клинический центр геронтологии»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Василенко Ирина Анатольевна

доктор медицинских наук,

профессор Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Конев Юрий Владимирович

(Кафедра терапии, гериартрии и апитерапии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ МЗиСР России, профессор кафедры) доктор медицинских наук,

профессор Донцов Виталий Иванович

(лаборатория геронтологии ГБОУ ВПО МГМСУ МЗиСР России НИМСИ, зав. лабораторией) доктор медицинских наук

профессор Петунина Нина Александровна

(Кафедра эндокринологии ФПОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова МЗиСР России, зав. кафедрой)

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития России

Защита состоится года в /I часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.13 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 129226, г. Москва, ул. 1-ая Леонова, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу 129226, г. Москва, ул. 1-ая Леонова, 16.

Автореферат разослан

2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Кандидат биологических наук

Н.М.Соколова

Актуальность проблемы. Проблема дисфункциональных нарушений щитовидной железы (ЩЖ), в частности, аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и нетоксического зоба (йоддефицитного, йоднедефицитного и смешанного), является одной из ведущих в клинической эндокринологии, что обусловлено прогрессирующими темпами роста этих заболеваний в условиях современного социально-экологического стресса. За последние 10-15 лет заболевания щитовидной железы, опередив сахарный диабет, стали самой распространенной эндокринной патологией как у детей, так и у взрослых различных возрастных групп с преимущественным поражением наиболее трудоспособного населения - лиц молодого и среднего возраста [Касаткина Э.П. с соавт., 2002; Абазова З.Х., 2007; Zagrodzki Р., Ratajczak R., 2008]. При этом в любой возрастной группе чаще всего диагностируют АИТ, доля которого в общей патологии щитовидной железы составляет по данным разных авторов от 20 до 50%. Риск возникновения АИТ во многом зависит от возраста и пола пациента. Соотношение между женщинами и мужчинами, страдающими АИТ, в возрасте 40-50 лет составляет от 10:1 до 15:1 [Дедов И.И. с соавт., 2002; Балаболкин М.И. с соавт., 2007; Мельниченко Г.А. с соавт., 2003; Петунина H.A., Трухина Л.В., 2011; Caturegli Р. et al., 2007 и ДР-1-

Известно, что состояние здоровья человека определяется как наследственностью, так и влиянием внешней среды, в условиях возрастающей агрессивности последней, которая приобретает глобальный характер. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в среднем, примерно 30% заболеваемости населения связано с провоцирующим действием за1рязнения окружающей среды, а именно с ухудшением экологической обстановки и увеличением числа факторов, обладающих мощным струмогенным эффектом. Так, на сегодняшний день известен целый ряд причин развития патологии ЩЖ: генетические факторы, неадекватное потребление йода (дефицит или избыток), ионизирующее излучение, пищевые струмогены, дефицит белкового питания, медикаментозные струмогенные эффекты, курение, беременность и др.

Ухудшение экологической обстановки окружающей среды на территории России, в том числе и в йодцефицитных регионах, значительно повышает риск развития заболеваний ЩЖ, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Высокий уровень экопатогенов способствует снижению функциональной активности щитовидной железы, компенсаторному увеличению объема органа, а также инициирует развитие аутоиммунных процессов. Из всех специализированных систем, наряду с центральной нервной системой, наибольшее значение в интегрированной деятельности организма имеет иммунная система, элиминирующая агенты с генетически чужеродной информацией.

В основе АИТ лежат деструктивно-воспалительные процессы, обусловленные дисрегуляцией иммунной системы вследствие нарушения

механизмов толерантности и усиления аутоагрессии по отношению к собственным антигенам. Известно, что под воздействием неблагоприятных факторов генетически обусловленные дефекты иммунокомпетентных клеток ведут к срыву естественной толерантности и инфильтрации щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, образованию антител к тиреоглобулину и микросомальным белковым структурам фолликулярного эпителия. Циркулирующие аутоантитела кооперируются на поверхности клеток фолликулярного эпителия с Т-лимфоцитами-киллерами и оказывают цитотоксическое воздействие на гормонально-активные клетки щитовидной железы, вызывая деструктивные изменения в тиреоцитах [Дамбаева И.М. с соавт., 2007; Кандрор В.И., 2002; Fink Н„ Hintze G., 2010; Inoue N. et al., 2011; Rosato E., Salsano F., 2008].

Анализ современных литературных данных показывает, что заболевания ЩЖ связаны с дисбалансом ряда микроэлементов (селена, цинка, меди, марганца, кобальта, молибдена и других), участвующих в синтезе тиреоидных гормонов и влияющих на обмен йода [Агаджанян H.A. с соавт., 2000; Громова O.A. с соавт., 2011; Cooper D.S., 2009; Duntas L.H., 2010]. Микроэлементы, являясь составной частью многих биоструктур, в частности, активными центрами некоторых ферментов, участвуют в важнейших биохимических процессах организма - окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении, синтезе белка, дифференцировке и росте тканей, взаимодействии с нуклеиновыми кислотами и составляющими их мономерами. Концентрация микроэлементов в тканях строго сбалансирована и поддерживается гомеостазом. Кинетика, распределение, депонирование ионов металлов подчиняется биохимической регуляции макроорганизма.

Исследованиями последних лет доказано, что ряд элементов способен снижать иммунную реакцию в сотни раз, при этом многие элементы оказываются весьма избирательными в осуществлении своих регулирующих эффектов [Ребров В.Г., Громова O.A., 2008; Saranac L. at al., 2011; Tomer Y., Huber A., 2009]. Установлены возможность воздействия микроэлементов на иммунитет, конкретные точки приложения их эффектов, влияние на различные этапы метаболизма иммунокомпетентных клеток и т.п. Показано, что повреждающее действие того или иного элемента (или группы элементов) может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов,

дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и к другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию разной степени тяжести. Все это дает основание рассматривать заболевания ЩЖ как результат развития и прогрессирования полимикроэлементоза.

Современный диагностический комплекс при постановке диагноза заболеваний ЩЖ включает пальпацию, ультразвуковое исследование, определение уровня тиреоидных гормонов крови, антител к ткани ЩЖ, при необходимости - проведение пункционной биопсии. Однако, по мнению многих специалистов, к числу новых диагностических критериев следует также относить изменение концентрации элементов в крови, в волосах и/или других доступных для исследования жидкостях и тканях; а также нарушение активности металлоферментов [Горбачев В.В., Горбачева В.Н., 2011; Оберлис Д. с соавт., 2008 и др.].

Учитывая вышеизложенное, следует заметить, что не только диагностические, но и лечебно-профилактические мероприятия у больных с заболеваниями ЩЖ также должны опираться на комплекс детальных медико-экологических исследований и проводиться с учетом анализа экологической обстановки, знания уровня элементного статуса и обеспечения возможности его коррекции. Поэтому большой интерес и несомненную важность для клиники представляет перспективный поиск безопасных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами и содержащих микроэлементы в биолигандных композициях. Это реальная возможность способствовать развитию и укреплению иммунного статуса, обеспечить адекватный иммунный ответ и снизить уровень заболеваемости ЩЖ у пациентов различных возрастных групп.

Цель исследования - разработка концепции диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита как полимикроэлементоза на основе оценки возрастных особенностей изменений макро-микроэлементного баланса в различных биосубстратах человека, их связи с иммунобиологической реактивностью организма и данными экомониторинга.

Задачи исследования. Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать возрастные особенности течения и клинической картины аутоиммунного тиреоидита с гипотиреозом у больных молодого, среднего и пожилого возраста.

2. Определить роль нарушений макро-микроэлементного баланса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита.

3. Оценить значение некоторых экогеохимических факторов в развитии заболеваний щитовидной железы на примере Московской агломерации.

4. Выявить наиболее значимые взаимосвязи между различными макромикроэлементами у больных с аутоиммунным тиреоидитом на основе построения корреляционных матриц.

5. Исследовать патогенетические связи макро-микроэлементного дисбаланса с развитием нарушений адаптивного иммунитета у пациентов различных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом.

6. Оценить влияние макро-микроэлементов на клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета у больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп.

7. Проанализировать значение изменений элементного профиля, состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности при аутоиммунном тиреоидите.

8. Обосновать целесообразность применения и оценить клиническую эффективность минеральных комплексов в качестве сопроводительной терапии при лечении больных с аутоиммунным тиреоидитом.

9. Разработать алгоритм оценки макро-микроэлементного профиля в сыворотке крови, суточной моче и волосах больных с аутоиммунным тиреоидитом.

Научная новизна. Впервые представлена комплексная клинико-лабораторная характеристика больных с аутоиммунным тиреоидитом с учетом возрастных особенностей обследованного контингента.

Выявлены особенности элементного гомеостаза в сочетании с изменениями основных регуляторных факторов (гормонов тиреоидной системы, параметров врожденного и адаптивного иммунитета) у пациентов различных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом.

Впервые проведена оценка возрастных изменений системы протеаз и их ингибиторов в условиях физиологической нормы и при аутоиммунном заболевании (АИТ).

Проанализирован характер возрастной динамики эндогенного лизоцима, изменение которого составляет одно из звеньев патогенеза заболеваний щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Выявлена обратная зависимость между возрастом пациентов и содержанием эндогенного лизоцима.

Впервые проведен эколого-геохимический анализ территорий проживания контингента обследованных больных в г. Москве с оценкой суммарного загрязнения почвы, снегового покрова и других компонентов окружающей среды тяжелыми металлами.

Предложено научное обоснование роли и значения элементного статуса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита.

Показана эффективность применения минеральных комплексов в терапии аутоиммунного тиреоидита для направленной коррекции нарушений минерального обмена.

Доказана необходимость дифференцированного подхода к оценке состояния больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп, что позволяет оптимизировать процесс проведения диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость

Разработаны практические рекомендации по совершенствованию лечебно-диагностических мероприятий пациентам разных возрастных групп

с аутоиммунным тиреоидитом, основанные на дифференцированном подходе к анализу их клинических и лабораторных показателей.

Показана важность и информативность оценки активности протеиназ и их ингибиторов у больных пожилого возраста для диагностики развития возрастных иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний.

Цитоморфометрия нейтрофилов может быть рекомендована как экспресс-метод анализа морфофункционального состояния нейтрофилов при обследовании пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, который способствует объективной оценке состояния клеточного звена неспецифического иммунитета, снижению числа осложнений и повышению качества специализированной медицинской помощи больным разных возрастных групп.

Проведена сравнительная оценка эффективности минеральных комплексов, результаты которой позволяют рекомендовать их введение в комплексную терапию при лечении больных с аутоиммунным тиреоидитом.

Разработаны и предложены рациональные подходы к профилактике, диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита с целью снижения темпов его прогрессирования и улучшения отдаленных результатов лечения. В целом, полученные данные способствуют оптимизации тактики ведения больных старших возрастных групп с заболеваниями щитовидной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Объективная оценка состояния больных разных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом должна проводиться с учетом особенностей клинических проявлений, уровня и характера нарушений тиреоидного и иммунологического статуса.

2. Одним из важных провоцирующих факторов в патогенезе заболеваний щитовидной железы является высокий уровень техногенных экопатогенов, в частности, свинца и кадмия. Ухудшение экологической обстановки окружающей среды значительно повышает риск развития аутоиммунного тиреоидита.

3. Нарушение гомеостатических механизмов у больных с аутоиммунным тиреоидитом непосредственно связано с изменением основных закономерностей элементного обеспечения и снижением адаптационных возможностей компонентов врожденного и приобретенного иммунитета. Объективная комплексная оценка этих изменений имеет диагностическое и прогностическое значение в плане выявления субстрата развития заболеваний.

4. Включение в комплексное медикаментозное лечение больных с аутоиммунным тиреоидитом симптоматической сопроводительной терапии препаратами, способствующими коррекции дисбаланса макро-микроэлементного состава, является целесообразным и патогенетически обоснованным.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность Филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России «Научно-клинический центр геронтологии», негосударственного учреждения здравоохранения «ЦКБ №1 ОАО «РЖД», МСЧ ФГУП «Центральный институт авиационного моторостроения им. А.П. Баранова», Научно-медицинского Центра ««МИКРОЭЛЕМЕНТ». Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей, аспирантов и ординаторов на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, используются в учебном процессе со студентами и аспирантами на кафедре инженерной и экологической геологии Геологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова по программе «Геохимические факторы экологического риска и микроэлементозы», включающей курс лекций, семинаров, лабораторных и самостоятельных работ для подготовки магистрантов.

Публикации

По теме диссертации опубликованы, включая монографию, 53 печатные работы, среди которых 17 - в журналах, рекомендуемых ВАК, получены 3 патента на изобретение.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: 22-м Международном конгрессе по макро-микроэлементам «22th Workshop Essentialy and Toxicity of Macro, Trace and Ultratrace Elements» (Йена, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дисрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004); Всероссийской научной конференции с международным участием «Геохимические и геологические изменения в окружающей среде северных регионов» (Архангельск, 2004); Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования» (Москва, 2004); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2008, 2009); Второй Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 227 отечественных и 177 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 241 странице машинописного текста, содержит 41 таблицу и 28 рисунков.

Клиническая характеристика больных и методы исследований

В основу настоящей работы положены результаты комплексных исследований, которые проводились на базах Филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России «Научно-клинический центр геронтологии» (директор - академик РАМН, профессор, д.м.н. В.Н. Шабалин), ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования » Минздравсоцразвития России (ректор -академик РАМН, профессор, д.м.н. Л.К. Мошетова) и «НМЦ «МИКРОЭЛЕМЕНТ» (Лицензия ДЗГМ № ЛО-77-01-002006) в период с 2003 по 2011 г.г.

В диссертации обобщены данные проспективного обследования 266 больных с АИТ (233 женщины и 33 мужчины) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 44,4±14,2 лет). Здесь и в дальнейшем данные в тексте и таблицах представлены в виде М±о, где М - среднее арифметическое, а -стандартное отклонение. Группы сравнения составили 51 больной с УНЗ (50 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 50,2±10,5 лет) и 54 пациента с ДНЗ (42 женщины и 12 мужчин) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 48,7±10,4 лет).

Контрольную группу составили 173 здоровых добровольца (80 мужчин и 93 женщины) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 41,2±5,9 лет).

При разделении обследованного контингента по возрастным группам, была использована классификация возрастных периодов жизни человека, учитывающая соотношение биологического и хронологического возраста ныне живущей популяции: молодой возраст (от 25 до 44 лет), средний возраст (от 45 до 60 лет), пожилой возраст (от 60 до 74 лет) [Шабалин В.Н. с соавт., 2005].

Форма тиреопатии определялась с учетом современных требований к диагностике заболеваний щитовидной железы, согласно клиническим критериям и стандартам [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2009]. Основные аспекты проведенного исследования: популяционно-статистическое исследование здоровых добровольцев и пациентов с тиреоидной патологией различных возрастных групп; общее клиническое обследование пациентов с патологией щитовидной железы и здоровых добровольцев; лабораторное и инструментальное исследование структуры и функции щитовидной железы, ЭКГ, исследование элементного баланса по содержанию Ре, Си, '¿п, Со, Бе, Мп, Мо, А1, Сс1, РЬ, Са, М£, Р, Б у практически здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями щитовидной железы; исследование показателей врожденного и адаптивного иммунитета у практически здоровых лиц и пациентов с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп; сопоставление данных по макро-микроэлементному составу биосубстратов больных с АИТ с результатами литогеохимических исследований г. Москвы.

Отбор пациентов осуществляли открытым когортным методом (по мере поступления). Критериями включения пациентов в исследование были: информационное согласие пациента; наличие высокой готовности следовать предписаниям врача; отсутствие в схеме терапии больных в течение последних шести месяцев минерально-витаминных комплексов и иммуномодулирующих препаратов.

Критерии исключения: участие пациента в любом другом исследовании; наличие заболеваний в стадии декомпенсации, которые могут повлиять на проведение исследования (органические поражения ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания, большие психические расстройства); положительные результаты серологических исследований на гепатит В и/или гепатит С, диагноз СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса (АКС); инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующих 6 месяцев; беременность и кормление грудью у женщин; указания в анамнезе на лекарственную или алкогольную зависимость; прием любого лекарственного средства, которое, по нашему мнению, могло повлиять на интерпретацию результатов исследования.

У всех больных с АИТ, включенных в исследование был диагностирован первичный гипотиреоз. Первую подгруппу (гипотиреоза) составили 150 пациентов (56,4%) с субклиническим и манифестным гипотиреозом, не получавших препараты тиреоидных гормонов; вторую подгруппу (эутиреоза) - 116 пациентов (43,7%), получавших L-тироксин и находящихся в состоянии медикаментозного эутиреоза.

Базовая терапия АИТ включала L-тироксин в дозе от 50 до 150 мкг/сут. При выявлении снижения уровня экскреции йода с мочой назначали «Алгинат» (ИНАТ-ФАРМА, Россия), 1 таблетка препарата которого содержит: Laminaria japónica (морской капусты) 100 мг, Fucus vesiculosis (фукуса пузырчатого) - 50 мг, в дозе по 2 таблетки в сутки (150 мкг йода) в течение 3-6 месяцев.

Комбинированная терапия включала базовую терапию, селен, 1 таблетка которого содержит 100 мкг селена аспартата (RBC, США) по схеме 200 мкг в сутки в течение 3 месяцев и/или минерально-органический комплекс «Геммос» (НПП «Каньон», Россия) в сочетании с цинком, 1 таблетка которого содержит 25 мг цинка аспартата (RBC, США) и магне-Вб, 1 таблетка которого содержит магния лактат дигидрат 470 мг (что соответствует 48 мг магния) («Санофи Винтроп Индастри», Франция) по индивидуальной схеме в течение 3 месяцев.

Пациентам с УНЗ при выявлении снижения уровня экскреции йода с мочой назначали нутрицевтик «Алгинат» (ИНАТ-ФАРМА, Россия) по 2 таблетки (150 мкг йода) в течение 6 месяцев, с последующим контролем УЗИ щитовидной железы.

Больным с ДНЗ при выявлении снижения уровня экскреции йода с мочой назначали йодомарин в дозе 200 мкг в сутки в течение 6 месяцев с последующим динамическим наблюдением.

Исследование концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке крови больного проводилось в лаборатории ООО «Научный Центр ЭФиС», г. Москва. Уровень ТТГ, св.ТЗ, св. Т4, AT к ТПО и AT к ТГ измеряли на автоматическом иммунохемилюминесцентном приборе Iinmulite 2000 фирмы Siemens.

Сканирование ЩЖ проводили на ультразвуковом аппарате Sonoline SL-2 фирмы Siemens с линейными датчиками 7,5 МГц в положении больного лежа на спине с валиком под лопатками. Исследование включало оценку положения, формы, размеров, контуров, структуры железы и их анатомо-топографических соотношений с соседними структурами и сопоставлялось с нормативами (у женщин - до 18 см3, у мужчин - до 25 см3).

Тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) проводили обычной инъекционной иглой под контролем УЗИ с цветовым дуплексным картированием (ЦДК) с использованием современных ультразвуковых систем Logic-500 фирмы General Electric (США) и Aspen фирмы Acusón (США) с линейными датчиками 7,5-10 МГц, обладающими оптимальной разрешающей способностью для выявления неизоэхогенных образований ЩЖ размером 1-2 мм.

Элементный анализ биологических жидкостей и тканей человека проводили в Институте химической физики им. H.H. Семёнова РАН согласно методическим указаниям Центра Госсанэпиднадзора Минздрава России.

Активность глутатион-пероксидазы (ГП) эритроцитов определяли по скорости окисления восстановленного глутатиона в присутствии третбутилгидроперекиси [Гаврилова А.Н., Хмара Н.Ф., 1986]. Уровень содержания продуктов липидной пероксидации оценивали спектрофотометрически, измеряя поглощение продуктов взаимодействия липопероксидов с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) с использованием диагностического набора «Агат». Антиокислительную активность (АОА) плазмы оценивали по ингибированию железо-индуцированной пероксидации липидов [Клебанов Г.И. с соавт., 1988].

Определение эластазоподобной активности (ЭПА) проводили модифицированным спектрофотометрическим методом Visser & Blout [Яровая Г.А. с соавт., 1995]. Альфа- 1-протеиназный ингибитор (альфа-1-ПИ) в сыворотке крови определяли унифицированным энзиматическим методом [Нартикова В.Ф., Пасхина Т., 1977]. Уровень лизоцима в сыворотке крови оценивали по его активности в отношении клеточных стенок тест-микроба Micrococcus lysodeikticus методом диффузии в агар.

Для оценки морфофункционального состояния клеточного звена неспецифической резистентности использовали технологию витальной компьютерной цитоморфометрии [Василенко И.А. с соавт., 1995] и метод хемилюминесцентного анализа.

Для определения цитокинов применяли наборы реактивов для иммуноферментного анализа интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (1L-6), интерлейкина-8 (IL-8), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) и

интерферона гамма (IFN-y) производства ООО «ЦИТОКИН», Санкт-Петербург.

Экспрессию молекул на поверхности клеток оценивали методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител к молекулам CD4, CD8, CD56, CD 19, меченных FITC («Сорбент»), а также моноклональных антител к CD3 («Сорбент») и CD25 («Becton Dickinson»), меченых РЕ. Уровень экспрессии гена FOXP3, ИЛ-2 и интерферона у (INFy) определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с предварительной обратной транскрипцией (качественный и количественный варианты). Для выделения нуклеиновых кислот использовали наборы «Проба НК» («ДНК-Технология»).

Эколого-геохимическое изучение состояния города Москвы проводили совместно с ГПБУ «Мосэкомониторинг» г. Москвы и геологическим факультетом МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием геохимических методов, позволяющих оценить степень и характер загрязнения воздушной среды и выбросов в атмосферу загрязняющих веществ, а также миграцию и концентрацию химических элементов и их соединений в атмосфере и аккумулирующих средах - снег, почва, растения.

Статистический анализ данных проводили с помощью алгоритмов среды MatLab и математического пакета STATISTICA 6. Стандартная обработка выборок включала подсчет значений средних арифметических величин, ошибок средних, а также величины дисперсии, среднего квадратического отклонения и асимметрии распределения. Различия между сравниваемыми группами рассчитывали по критериям Уилкоксона, Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова или Стьюдента. Уровень значимости устанавливался равным 0,05 (средне достоверное различие) и 0,01 (высоко достоверное различие).

Комплексная оценка элементного статуса у здоровых добровольцев и больных с АИТ разных возрастных групп

В соответствии с современными принципами классификации элементного состава мы оценили содержание эссенциальных (жизненно необходимых) (Fe, I, Си, Zn, Со, Mo, Mn, Se) и токсичных (Al, Cd, Pb) микроэлементов, т.е. элементов, присутствующих в живых тканях в очень малых концентрациях - от 10"э до 10",2%, а также макроэлементов (Са, Mg, Р, S), концентрация которых в норме составляет больше 10 3%. В Табл. 1, 2 и 3 суммированы результаты сравнительного исследования элементного баланса у больных с АИТ и практически здоровых добровольцев молодого, среднего и пожилого возрастов. Установлено, что в сыворотке крови практически здоровых лиц по мере старения организма достаточно хорошо прослеживаются изменения в содержании эссенциальных и токсических элементов: повышение цинка, кадмия и свинца; снижение концентрации железа, селена, молибдена и группы макроэлементов - кальция, магния, фосфора и серы.

Элемент Возрастные группы, года

Здо ровые добровольцы Гипотиреоз Эутиреоз

25-44 (N=100) 45-60 (N=49) 61-74 (N=24) 25-44 (N=84) 45-60 (N=38) 61-74 (N=26) 25-44 (N=42) 45-60 (N=56) 61-74 (N=20)

Эссенциальные микроэлементы

Ре 2,19±0,04 1,91 ±0,07 1,72±0,1* 2,15±0,18 1,28±0,11** 1,01±0,08** 1,96±0,15 2,04±0,28 1,11±0,04**

Си 1,19±0,03 1,13±0,09 1,12±0,2 0,93±0,02* 0,84±0,03* 0,79±0,05 * 0,97±0,05* 0,75±0,02** 0,96±0,02

гп 1,62±0,05 1,78±0,063 1,89±0,1 * 0,63±0,04** 0,40±0,05** 0,69±0,04** 1,09±0,05** 0,87±0,04** 0,71±0,07**

Со (мкг/л) 0,04±0,001 0,038±0,002 0,03 5±0,002 0,0626* ±0,0056 0,0767 ±0,007* 0,0373±0,005 0,0325 ±0,0027 0,0414 ±0,0057 0,0283 ±0,004*

Бе 0,09 8±0,005 0,056±0,003* 0,069±0,002* 0,021 ±0,0011** 0,018 ±0,002** 0,016 ±0,001** 0,032 ±0,003** 0,019 ±0,001** 0,018 ±0,0021**

Мп 0,0019 ±0,0004 0,0016 ±0,0001 0,0017 ±0,0003 0,00025 ±0,00003 0,00062 ±0,00007** 0,00083 ±0,00006** 0,00078 ±0,00006** 0,00077 ±0,00007** 0,00071 ±0,00009**

Мо 0,0038 ±0,0004 0,0023 ±0,0001* 0,0028 ±0,0002* 0,0039 ±0,0002 0,0042 ±0,00003* 0,0048 ±0,00001* 0,0032 ±0,0001 0,0064 ±0,0003** 0,0041 ±0,0003**

Токсичные микроэлементы

А1 0,028±0,003 0,026±0,001 0,031±0,001 0,036±0,005 0,053 ±0,001** 0,083 ±0,002** 0,063 ±0,009** 0,021±0,003 0,011 ±0,004**

са 0,0013 ±0,0002 0,0015 ±0,0002 0,0019 ±0,0001* 0,0088 ±0,0007** 0,0083 ±0,0008** 0,010 ±0,0004** 0,0044 ±0,0006** 0,0071 ±0,0009** 0,012 ±0,0003*

РЬ 0,041 ±0,004 0,043±0,002 0,047±0,002 0,13±0,03** 0,09±0,01** 0,09±0,02** 0,14±0,03** 0,17±0,03** 0,15±0,03**

Макроэлементы

Са 112,1 ±7,86 105,0±16,9 96,6±9,6 86,63±0,99* 74,69±1,20** 72,58=«),95** 79,22±1,26* 75,78±0,93** 70,38±1,3**

мё 23,39±0,54 21,1±1,7 19,7±1,9 19,31±0,53 16,81±0,32** 16,80±0,59* 18,66±0,79 16,47±0,37 16,77±0,96

Р 132,57±1,72 121,7±2,3* 115,1±2,1* 152,41±4,63* 150,29±5,61* 159,53±6,21* 129,06±3,97 161,03 ±6,08** 113,00±0,38

Б 1206,8±18,03 1020,3±70,9 950,8±55,2* 1153,1±19,2 908,8±25,1** 1004,5±22,3* 1286,3±79,5 1048,3±6,9* 860,3±48,7**

Элемент Возрастные группы, года

Здо ровые добровольцы Гипотиреоз Эутиреоз

25-44 (N=100) 45-60 (N=49) 61-74 (N=24) 25-44 (N=84)^ 45-60 (N=38) 61-74 (N=26) 25-44 (N=42) 45-60 (N=56) 61-74 (N=20)

Эссенциапьные микроэлементы, мкг/сут

Ие 79,24±6,1 82,5±1,9 71,4±3,7 45,05±7,57* 65,81±11,62* 41,27±5,02** 49,00±9,58* 53,03±5,97* 87,28±17,07

Си 15,44±0,3 11,9±1,8* 9,8±2,7* 9,42±1,22** 12,34±2,50 8,68±1,56 14,01±1,87 Ю,99±0,67 (0,83±!,72

гп 335,5±5,9 370,3±3,8* 415,9±17,9* 218,94 ±14,20** 221,02 ±24,81** 216,13 ±28,40** 361,68±34,75 516,00 ±45,29** 348,2 8±35,90

Со 2,98±0,3 2,75±0,2 2,2±0,7 12,60±2,57** 33,12±8,15** 26,25±8,92** 11,33±2,96** 7,40±0,57** 30,89 ±10,20**

ве 50,84±8,6 58,62±5,9 63,1 ±7,2 26,68±2,21** 39,90±2,56** 11,75±1,68** 49,34±2,95 29,60±2,32** 28,60±2,67**

Мп 3,4±0,1 5,1±0,7* 5,9±1,1* 5,42±0,74* 9,10±1,03** 8,52±1,15 6,60±0,79* 11,52±0,82** 5,61±0,61

Мо 31,3±1,2 29,3±2,5 27,1±3,9 64,73±6,20** 47,80±4,37** 37,30±3,25* 49,12±5,04** 55,39±5,27** 41,27±4,77*

Токсичные микроэлементы, мкг/сут

А1 19,2±1,1 17,6±1,9 23,4±2,1* 68,10±7,25** 61,72±8,74** 99,22 ±18,07** 50,50±9,28** 49,56±7,89** 60,95±8,26**

са 1,2±0,05 2,2±0,01* 1,9±0,07* 10,13±0,56** 6,53±0,78** 4,75±0,59** 8,81±1,72** 4,59±0,90** 8,36±2,04**

РЬ 29,35±1,2 25,8± 1,2 27,9±0,9 36,28±4,43 59,70 ±12,75** 27,93±4,10 31,08±5,19 42,64±6,63* 31,41±9,29

Макроэлементы, мг/сут

Са 147,5±2,3 123,7±2,5 119,5±2,8* 67,20±3,89** 40,72±2,67** 35,44±4,21** 126,42±22,03 73,43±7,25** 28,47±5,31**

М8 83,56±5,4 105,3±3,1 92,5±2,3 56,11±2,58* 59,34±3,74* 48,62±5,17** 82,03±9,21 55,25±4,15** 59,55±3,99**

Р 733,57±26,7 675,6±32,5 497,3±59,3* 1033,54 ±59,37** 774,16 ±54,95 765,20 ±74,28** 691,64±43,77 829,34 ±66,43* 1027,67 ±179,30**

Б 2738±147 2503±132 2325±151 4790±410** 5370±660** 2330±330 4090±340* 2660±270 2910±700

Возрастные группы, года

Элемент Здо ровые добровольцы Гипотиреоз Эутиреоз

25-44 45-60 61-74 25-44 45-60 61-74 25-44 45-60 61-74

(N=100) (N=49) (N=24) (N=84) (N=38) (N=26) (N=42) (N=56) (N=20)

Эссенциальные микроэлементы

Ре 86,3±4,9 76,51 ±2,2 79,7±2,1 13,49±0,93** 16,34±1,24** 24,67±4,14** 16,65±2,05** 36,93±2,50** 21,32±2,76**

Си 11,2±1,2 9,5±0,9 10,1±0,4 11,83±0,45 14,60±0,84* 15,94±2,56* 15,68±1,30* 10,72±0,68 8,21±0,62*

гп 170,7±15,9 163,2±18,1 201,9±21,5 184,02±7,71 191,20±13,47 173,18±14,08 183,79±9,54 154,96±5,79 172,63±6,64

Со (мкг/л)/ 0,093±0,01 0,12±0,03 0,078±0,01 * 0,21 ±0,02** 0,25±0,03* 0,21 ±0,03* 0,19±0,02** 0,17±0,02 0,16±0,02**

Яе 1,01 ±0,02 0,75±0,03* 0,76±0,02* 1,05±0,09 1,38±0,16* 0,76±0,04 1,45±0,15* 0,87±0,09 0,79±0,06

Мп 1,58±0,03 1,23±0,09* 1,09±0,01 * 0,65±0,06** 0,87±0,09* 0,55±0,08** 0,71±0,09** 0,37±0,06** 0,55±0,15**

Мо 0,39±0,02 0,28±0,011* 0,31±0,02 0,42±0,05 0,53±0,06** 0,41±0,05 0,52±0,06* 0,57±0,05** 0,48±0,07

Токсичные микроэлементы

А1 9,4±1,1 11,8±1,7 14,1±1,3* 14,08±0,86* 16,45±1,18* 18,73±2,84 13,80±1,40* 12,68±0,76 16,25±2,73

са 0,09±0,01 0,11 ±0,03 0,1 ±0,03 0,15±0,02* 0,22±0,03** 0,12±0,01 0,18±0,03* 0,08±0,001* 0,16±0,03*

РЬ 1,77±0,6 1,49±0,1 * 1,24±0,05* 1,21±0,10* 1,45±0,35 1,41 ±0,43 1,29±0,14* 1,63±0,32 1,41 ±0,24

Макроэлементы

Са 1103,42±86,2 858,3±79,3 819,4±27,1 * 1604,99 ±85,46* 1161,72 ±105,32 464,17 ±61,61** 1188,20 ±79,98 889,58±25,26 705,83 ±131,83

ме 124,61 ±8,2 111,9±8,1 96,6±4,2* 118,25±7,80 113,95±14,08 73,50±9,73** 115,53±9,12 48,8б±6,35** 80,05±! 1,50

Р 181,7±7,3 245,6±11,7* 177,4±5,9 134,85±5,32* 134,54 ±7,74** 219,20 ±25,12* 163,22±7,99 172,11±4,83* 151,26±8,57

Б 43702±1400 46905±1500 50602±1600* 43479±946 40584±1712* 35343 ±2144** 43099±898 50070±1799 39620±2223*

В сыворотке крови больных с АИТ молодого возраста (Табл. 1) в подгруппе гипотиреоза по отношению к показателям здоровых добровольцев молодого возраста отмечены достоверные изменения следующих элементов: снижение цинка на 38,9%, селена - на 21,4%, марганца - на 86,8%; увеличение

- кадмия на 66,1%, свинца - в 3,2 раза, фосфора - в 1,1 раза. У больных молодого возраста в подгруппе эутиреоза выявлено снижение кобальта на 29,2%, селена на 67,3%, марганца - на 59%, кальция - на 29,3%; повышение алюминия в 2,2 раза, кадмия - в 3,4 раза, свинца - в 3,4 раза, серы - в 1,1 раза.

Наиболее выраженные изменения по сравнению с возрастной нормой зарегистрированы в группе больных с АИТ среднего возраста. В подгруппе гипотиреоза в сыворотке крови отмечено снижение железа, цинка, селена, марганца, кальция, магния и серы; увеличение молибдена, фосфора, алюминия, кадмия и свинца. При этом в подгруппе медикаментозного эутиреоза наблюдается снижение меди, цинка, селена, марганца, кальция и магния; увеличение - молибдена, фосфора, кадмия и свинца. В старшей возрастной группе при некомпенсированном гипотиреозе были достоверно снижены концентрации железа, меди, цинка, селена, марганца, кальция и магния; повышены - кобальта, молибдена, алюминия, кадмия, свинца и фосфора.

Результаты (Табл. 2) позволяют утверждать, что с возрастом у практически здоровых людей изменяется уровень экскреции элементов: повышается выведение с мочой цинка, селена, марганца, алюминия; снижается

- меди, кобальта, молибдена, кальция и фосфора. Не исключено, что это связано с возрастной перестройкой метаболической активности у лиц старшего возраста.

У больных с АИТ в подгруппе молодого возраста выявлено достоверное снижение экскреции железа, меди, цинка, селена, кальция и магния; увеличение кобальта, марганца, молибдена, фосфора, серы, алюминия и кадмия. В условиях медикаментозного эутиреоза снижается выведение железа, цинка, селена, кальция, магния; повышается - кобальта, марганца, молибдена, серы, алюминия, кадмия и свинца.

В группе больных среднего возраста с гипотиреозом отмечено достоверное снижение выведения с суточной мочой железа, цинка, селена, кальция и магния; увеличение экскреции кобальта, марганца, молибдена, серы, алюминия, кадмия и свинца. У больных с эутиреозом зарегистрировано снижение в суточной моче содержания железа, меди, селена, кальция и магния; увеличение цинка, кобальта, марганца, молибдена, алюминия, кадмия, свинца и фосфора.

Для больных с АИТ пожилого возраста в подгруппе с гипотиреозом характерным было снижение выведения железа, меди, цинка, селена, кальция, магния; увеличение кобальта, марганца, молибдена, фосфора, алюминия и кадмия. При эутиреозе выявлено достоверное снижение экскреции селена, кальция и магния, увеличение - кобальта, марганца, молибдена, алюминия, кадмия и фосфора.

Отдельное внимание было уделено оценке возрастных изменений йодурии у обследованных больных с АИТ (Табл. 4).

Подгруппы Возрастные группы, лет

25-44 45-60 61-74

Гипотиреоз 158,4±94,6 132,7±80,2 122,9±65,1

Эутиреоз 162,7±81,6 118,7±35,2* 106,7±37,3*

* - достоверно по отношению к показателям молодого возраста при р<0,05

При анализе отдельных групп исследования выявлено, что у больных с АИТ в подгруппе гипотиреоза медиана йодурии составила 158,4, 132,7 и 122,9 мкг/л у пациентов молодого, среднего и пожилого возраста. В группе с аутоиммунным тиреоидитом в подгруппе эутиреоза: 162,7, 118,7 и 106,7 мкг/л, соответственно.

По мнению многих специалистов, анализ волос может использоваться в качестве оценки элементного статуса не только на популяционном уровне, но и на индивидуальном [Агаджанян H.A., Скальный A.B., 2001; Скальный A.B., Рудаков И.А. 2004; Zimmermann М.В., 2003 и др.]. По нашим данным у практически здоровых добровольцев наблюдается снижение с возрастом концентрации железа, кобальта, селена, марганца, свинца, кальция и магния; увеличение цинка, алюминия и серы.

В группе больных молодого возраста с АИТ в подгруппе гипотиреоза достоверно снижено содержание в волосах железа, марганца, фосфора, свинца и фосфора; увеличена концентрация кобальта, молибдена, кальция, алюминия и кадмия. У больных с медикаментозным эутиреозом этой возрастной группы зарегистрировано достоверное снижение железа, марганца, свинца, фосфора; увеличение кобальта, молибдена, алюминия, кадмия, кальция.

В группе больных среднего возраста с АИТ в подгруппе гипотиреоза отмечается достоверное уменьшение концентрации железа, марганца, фосфора; увеличение - меди, кобальта, селена, молибдена, кальция, алюминия, кадмия. При эутиреозе снижается содержание железа, марганца, магния, фосфора; увеличивается концентрация кобальта и молибдена.

У пациентов с АИТ пожилого возраста в подгруппе гипотиреоза в волосах снижено содержание железа, марганца, кальция, магния и серы; повышено - меди, кобальта, алюминия и фосфора. При АИТ с эутиреозом у пожилых пациентов снижено содержание в волосах железа, меди, марганца, серы; увеличено - кобальта и кадмия.

Резюмируя полученные результаты, можно отметить, что с возрастом даже в состоянии «условного здоровья» наблюдаются достаточно значимые изменения в структуре элементного гомеостаза, которые могут быть связаны с процессами поступления, распределения в организме, всасывания и выведения макро- и микроэлементов. В связи с этим анализ минералограмм должен проводиться с учетом возрастных категорий обследуемых лиц. При наличии патологических органических изменений происходит нарушение регуляции баланса элементного состава. Является целесообразным соотносить

Оценка экологогеохнмических риск-факторов развития заболеваний щитовидной железы (на примере Московской агломерации)

Среди крупных индустриальных центров страны Москва - один из самых загрязненных городов. Принимая во внимание полиэтиологичность заболеваний щитовидной железы и учитывая особую роль в их развитии факторов экологического риска, распространение данной патологии можно рассматривать как маркер экологического неблагополучия региона [Андрюков Б.Г., 2009; Савчик С.А., 2004]. Установлено, что в ЮВАО степень загрязнения воздуха по индексу лихеноиндикации «сильная и очень сильная», в CAO -«сильная и очень сильная», в СВАО « средняя». В этих округах удельная активность (АЭфф) радионуклидов в почве составила 150-170 Бк/кг. В ЮВАО выявлен наиболее высокий уровень суммарных показателей загрязнения химическими элементами и был в пределах «максимального и сильного» (от 32 до 128), в СВАО - в пределах «умеренного и сильного» (от 16 до 128), в CAO -в пределах «слабого, умеренного и сильного» (менее 16 до 128). Во всех округах на придорожной территории на расстоянии до 15 метров от проезжей части содержание кадмия в снежном покрове превышало показатель на фоновой территории в 6,5 раз, свинца - в 7,5 раз.

Проведенный анализ экологического состояния городской среды г. Москвы и распределения больных с АИТ не исключает влияния неблагоприятных условий проживания и работы на риск возникновения заболеваний щитовидной железы. Высокая распространенность АИТ выявлена в ЮВАО (12,4%), CAO (9,5%) и СВАО (6,8%). Анализ распространенности ДНЗ и УНЗ по округам показал, что наибольший процент таких больных находится в ЮВАО (3,1 и 2,9% соответственно). Установлено, что пациенты с ДНЗ преимущественно проживают в ЮВАО, BAO, CAO; пациенты с УНЗ - в ЮВАО, ЮАО, ЮЗАО, а здоровые лица - в ЮЗАО, СЗАО и ЦАО.

При анализе распределения обследованных лиц по длительности их проживания в одном административном округе г. Москвы было выявлено, что 82,1% больных с АИТ и 80,0 % больных с УНЗ проживали более 10 лет в одном округе. Наибольшая распространенность заболеваний щитовидной железы (АИТ, УНЗ, ДНЗ) выявлена в ЮВАО (18,4%), CAO (11,8%) и ЦАО (8,8%). Из общего числа обследованных пациентов количество работающих составило 61,4% (162), из них 22,6% работали в CAO, 16,1% - в СЗАО, 14,5% - в ЮВАО, 11,3% - в ЦАО, остальные - в других округах.

Представленные результаты позволяют утверждать, что не только диагностические, но и профилактические и лечебные мероприятия заболеваний ЩЖ должны опираться на комплекс детальных медико-экологических исследований и проводиться с учетом экологической обстановки, знания уровня микроэлементного дисбаланса организма пациента и обеспечения возможности его коррекции.

АИТ - заболевание, при котором взаимодействие генетической предрасположенности и неблагоприятных факторов окружающей среды играет существенную роль, наряду с влиянием таких эндогенных факторов, как возраст, уровень секреции половых гормонов и др. Несомненно, возрастные изменения в организме касаются всех систем, однако роль инволютивной перестройки иммунной системы имеет особое значение, поскольку иммунитет - это еще и способность организма бороться с собственно возрастными изменениями [Серова Л.Д., 2001]. Для иммунной системы при старении характерно развитие преимущественно двух основных разновидностей патологического процесса: возрастных иммуннодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний, что, несомненно, оказывает влияние на течение АИТ у пациентов старших возрастных категорий. Кроме того, поскольку многие микроэлементы способны оказывать многоплановое влияние на различные звенья врожденного и приобретенного иммунитета, мы сочли важным исследовать особенности течения АИТ с учетом возрастных изменений иммунной системы больных и особенностей их элементного статуса.

Выявлены характерные изменения в клеточном звене неспецифического иммунитета у больных с АИТ:

- изменение морфологической структуры циркулирующей популяции, связанное с увеличением количества «покоящихся» нейтрофилов (на 3-5%); снижением содержания функционально-активных клеток (на 6-7%); увеличением процента нейтрофилов, исчерпавших свой функциональный резерв (на 3-6%);

- цитометрически доказанное увеличение средних по популяции значений объема нейтрофилов при снижении их высоты на 18,5% (возможно, в результате дегрануляции, вакуолизации и дефицита биологически активных веществ белковой природы в клетке из-за снижения с возрастом активности метаболических процессов);

- изменение активности эффекторных реакций, в частности, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 35,8% и уменьшение их резервных возможностей на 21,4%.

Зарегистрированные изменения морфофункционального состояния нейтрофильных лейкоцитов у больных с АИТ отражают уровень дисфункции показателей клеточного звена неспецифического иммунитета, которые, по-видимому, носят патогенетический характер, свидетельствуют о снижении способности нейтрофилов отвечать на антигенную стимуляцию, позволяют предположить наличие определенной функциональной недостаточности антимикробной защиты, которая проявляется с увеличением возраста пациентов.

Нейтрофилы для разрушения патогенов используют различные протеиназы, в частности, эластазу, которая локализуется в азурофильных гранулах нейтрофилов. Биологические функции этой протеазы заключаются в

активации компонентов комплемента (С5а, СЗЬ) и ангиотензиногенеза, деградации транспортных белков, инактивации ингибиторов протеиназ (а1-ПИ, АТ III, а1-АП и др.), гидролизе эластина, коллагена III и IV, протеогликанов, фибронектина, деградации компонентов комплемента и иммуноглобулинов ДО, 1§М; дефадации факторов свертывания крови и фибринолиза. При избыточной секреции лейкоцитарной эластазы в кровоток нарушаются регуляторные механизмы протеолитических систем, ответственных за механизмы защиты и адаптации.

Контроль за активностью эластазы в плазме крови осуществляют а1-протеазный ингибитор (а1-ПИ) и а2-макроглобулин. а1-ПИ является белком острой фазы воспаления, синтез которого усиливается под влияние целого ряда факторов, среди которых наиболее известными являются интерлейкин-6 и комплекс ингибитора с протеазой. В связи с этим, уровень а1-ПИ является важнейшим показателем защиты организма от гиперпротеолиза.

Оценка активности протеиназ и их ингибиторов является достаточно важной и информативной в условиях развития возрастных иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний. Однако, к сожалению, эти данные мало учитываются в клинической практике.

Еще одним универсальным защитным фактором, участвующим в регуляции многообразных процессов обеспечения постоянства гомеостаза, является полифункциональный фермент лизоцим. Известно о существенном снижении уровня эндогенного лизоцима в условиях экологического прессинга под влиянием солей тяжелых металлов, иммунодепрессантов, антибиотиков, иммунизации, радиации и т.п. По изменению активности лизоцима можно косвенно судить о величине антигенной нагрузки, степени избыточного накопления повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов.

Установлено, что в условиях физиологической нормы с возрастом наблюдается снижение общей эластазоподобной активности (ЭПА), отражающей активность свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы. ЭПА в группе здоровых добровольцев среднего и пожилого возраста в среднем снижается на 8,2 и 27,4% по отношению к данным в группе молодых, а-1-ПИ уменьшается на 10,7 и 26,5%, соответственно, а уровень лизоцима - на 8,7 и 23,9%, соответственно. Индекс активации эластазы достоверно повышен в группах здоровых добровольцев среднего и пожилого возрастов.

У больных с АИТ во всех анализируемых группах по сравнению с соответствующими возрастными нормами наблюдается резкое снижение уровня эндогенного лизоцима в 2 раза и более (р<0,05). Следует отметить, что у пациентов с УНЗ и ДНЗ также наблюдалось снижение уровня лизоцима, но менее выраженное (2,6±0,7 и 2,5±0,6 мкг/мл). Следовательно, установленное истощение эндогенного лизоцима можно рассматривать как одно из звеньев патогенеза заболеваний щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Нами выявлена обратная зависимость между возрастом больных и содержанием эндогенного лизоцима (Рис. 1).

У всех больных с АИТ установлено достоверное повышение ЭПА, отражающей высокое содержание свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы. В группах больных с УНЗ и ДНЗ ЭПА также была достоверно повышена, но в меньшей степени (301,9±52,2 и 303,1 ±61,5 мЕ, соответственно). Выявлена прямая зависимость между уровнем ЭПА и возрастом пациентов с АИТ.

Рис. 1. Зависимость между возрастом больных с АИТ, содержанием лизоцима и уровнем эластазоподобной активности.

Является очевидной детерминированность и взаимосвязанность процессов перестройки морфофункционального статуса нейтрофильных гранулоцитов с выявленным нами дисбалансом элементного состава в организме больных с АИТ. Известно, что наличие дефицита селена, цинка, железа, меди, магния и кальция в сыворотке крови обследованных пациентов может служить одной из важных причин возникновения целого ряда иммунных расстройств, в том числе изменений активации комплемента, высокой частоты аллергических реакций и инфекционных процессов, наиболее частыми из которых являются хронические грибковые и вирусные инфекции. Отрицательный баланс микроэлементов в сыворотке крови способен провоцировать снижение титра лизоцима. Непосредственное и активное влияние на функцию нейтрофилов оказывает селен. Дефицит этого элемента, зарегистрированный при АИТ, вызывает снижение скорости миграции нейтрофилов, нарушение тканевых воспалительных реакций, повреждение и повышенную гибель клеток по типу апоптоза и/или некроза.

Важным фактором влияния на оксидативный статус является дефицит селена, цинка, меди, железа, марганца и кальция, зарегистрированный нами у больных с АИТ. Селен-зависимые ферменты, глутатионпероксидаза (ГП) и тиоредоксинредуктаза (ТР) снижают уровень содержания радикалов, пероксида водорода, пероксидов липидов и фосфолипидов. Снижение концентрации меди вызывает угнетение биосинтеза церулоплазмина, нарушение формирования активного центра Си/2п-зависимой СОД, участвующей в антиоксидантной

защите клеток, повышение активности процессов свободнорадикального повреждения структурных элементов клеток организма. Снижение цинка, который является компонентом более 300 металлопротеинов, участвующих в различных метаболических процессах, создает условия для повышения всасывания прооксидантных микроэлементов, активации

свободнорадикального окисления, снижения процесса стабилизации клеточных мембран, поврежденных перекисным окислением липидов и т.д.

Сравнительный анализ показателей здоровых добровольцев разных возрастных групп выявил значительное увеличение уровня содержания ТБК-активных продуктов у практически здоровых лиц среднего и пожилого возраста, что свидетельствует о накоплении метаболитов липидной пероксидации (Табл. 5).

ГП, осуществляющая трансформацию этих продуктов (липопероксидов) также незначительно возрастает, так как увеличивается количество субстрата. И, напротив, у представителей этой возрастной группы выявлено снижение общей АОА плазмы, отражающее способность содержащихся в плазме антиоксидантов ингибировать реакцию ПОЛ. Это означает, что снижение АОА может ослаблять антиоксидантный потенциал плазмы и в меньшей степени препятствовать процессу ПОЛ, ведущему к накоплению ТБК-активных продуктов.

Таблица 5

Показатели активности ПОЛ и антиоксидантной активности у практически здоровых добровольцев и больных с АИТ разных возрастных групп

Клинические группы Возраст, лет сод плазмы, Ед/г АОА плазмы, УЕ ТБК-активные продукты плазмы, мкМ ГП эритроцитов, Ед/мг гемоглобина

Здоровые добровольцы 25-44 1,83±0,37 63,10±26,12 0,65±0,10 0,150±0,040

45-60 1,71±0,43 57,78±24,39 0,70±0,09 0,160±0,090

61-74 1,58±0,31* 54,77± 18,23* 0,90±0,08* 0,170±0,040*

Гипотиреоз 25-44 1,69±0,60 59,96±21,7 0,99±0,67 0,059±0,005**

45-60 1,70±0,80 43,20±7,2** 1,29±0,33** 0,076±0,008**

61-74 1,50±0,10 40,52±14,6** 1,35±0,90** 0,041±0,008**

Эутиреоз 25-44 1,56±0,40 57,67±17,91 1,01±0,31 0,076±0,003**

45-60 1,31±0,60** 56,85±18,83 1,27±0,47** 0,064±0,007**

61-74 1,46±0,30** 49,03±26,47** 1,33±0,005** 0,039±0,006**

*- достоверно по отношению к показателям молодого возраста при р<0,05 (в группах здоровых лиц); ** - достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста в группе здоровых при р<0,05 (в группах больных с АИТ)

У здоровых добровольцев пожилого возраста СОД была достоверно снижена по отношению к молодым.

У больных с АИТ в подгруппе гипотиреоза активность СОД имела тенденцию к снижению, а ГП эритроцитов достоверно уменьшалась, достигая значений 0,041 Ед/мг у больных пожилого возраста. В то же время у больных с медикаментозным эутиреозом среднего и пожилого возраста отмечено

достоверное снижение уровня и СОД, и ГП (р<0,05) (Табл. 5). У пациентов с УНЗ и ДНЗ содержание СОД и ГП оставалось в пределах нормальных значений (1,52±0,20 и 1,73±0,20 Ед/г; 0,13±0,03 и 0,12±0,02 Ед/мг, соответственно).

Величина общей АОА плазмы у больных среднего и пожилого возраста в подгруппе гипотиреоза достоверно снижалась, а при медикаментозном эутиреозе достоверно снижалась только у больных пожилого возраста. Это свидетельствует о снижении способности содержащихся в плазме антиоксидантов ингибировать реакцию ПОЛ. У больных с УНЗ и ДНЗ АОА плазмы в среднем составила 51,3±21,8 и 60,3±20,2 УЕ.

Исследование показателей адаптивного иммунитета при АИТ имеет особое значение. Аутоиммунный тиреоидит - хроническое органоспецифическое мультифакторное аутоиммунное заболевание щитовидной железы, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией ее ткани с последующим прогрессирующим разрушением эпителиальных клеток щитовидной железы, приводящим к стойкому снижению ее функции. В последние годы внимание привлекают регуляторные Т-клетки, особенно их субпопуляция, формирующаяся в процессе нормальной дифференцировки Т-клеток в тимусе - естественные регуляторные Т-клетки (еТрег-клетки), главная функция которых состоит в сдерживании активности аутоспецифических клонов Т-лимфоцитов, что обеспечивает предотвращение аутоиммунных процессов.

Мы провели сравнительный анализ показателей, характеризующих основные популяции и субпопуляции лимфоцитов периферической крови здоровых добровольцев молодого, среднего и пожилого возрастов. Достоверной разницы в иммунологических показателях практически здоровых людей молодого, среднего и пожилого возрастов не выявлено. Наблюдаемые изменения носят характер тенденции и зависят, по-видимому, от компенсаторных возможностей каждого индивидуума.

Мы не выявили достоверной разницы в численности еТрег-(С04+С025+ь'®ь) клеток в возрастных группах больных с АИТ и в группах здоровых добровольцев. Однако при сравнении уровней экспрессии гена РОХРЗ в исследуемых подгруппах были выявлены достоверные различия. Экспрессия этого гена составила 0,45, 0,89 и 0,81 у добровольцев молодого, среднего и пожилого возраста, в то время как у больных с АИТ этот показатель был достоверно ниже 0,033, 0,085 и 0,076 , соответственно (р<0,05). При этом следует отметить, что экспрессия гена РОХРЗ в лимфоцитах значимо различалась в зависимости от содержания ТТГ и свободного тироксина. Так, у больных в подгруппе гипотиреоза уровень экспрессии гена РОХРЗ в среднем достоверно (в 1,3 раза) был ниже, чем у больных в подгруппе эутиреоза.

Наряду с исследованием основных показателей, характеризующих субпопуляцию еТрег-клеток у больных АИТ (численность клеток, экспрессия гена РОХРЗ), была оценена экспрессия в Т-лимфоцитах периферической крови генов цитокинов, участвующих в контроле еТрег-клеток, а также маркирующих адаптивные субпопуляции Т-хелперов (ІІТ^у, ІЬ-4, ІГ-2). У больных с АИТ

У больных с АИТ экспрессия генов 1КЫу и 1Ь2 достоверно отличалась от соответствующих возрастных показателей практически здоровых лиц: 0,055, 0,067 и 0,052 против 0,035, 0,038 и 0,039 (1ЕЫу); 0,006, 0,006 и 0,007 против 0,016, 0,019 и 0,014 (1Ь2).

Значимые различия экспрессии гена №N7 были выявлены также между подгруппами больных АИТ. Она была более высокой у больных с манифестным гипотиреозом (0,057).

Усиление экспрессии гена провоспалительного цитокина ШМу при аутоиммунном клеточном процессе не является неожиданным, поскольку причастность к его патогенезу основных продуцентов №N7 ТЫ-лимфоцитов представляется весьма вероятной. Соответствие уровня экспрессии гена 1ЕЫу степени выраженности функциональных нарушений при АИТ является еще одним свидетельством в пользу связи патогенеза аутоиммунного поражения щитовидной железы с ШЫу и ТЫ-клетками.

Помимо дефекта в клеточном звене иммунитета в патогенезе заболеваний ЩЖ немаловажную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Анализ уровней цитокинов позволяет специалисту получить объективную информацию о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень, о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток и т.д. Полученные нами результаты свидетельствуют о гиперпродукции провоспалительных цитокинов, в частности, ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-6 у обследованной группы больных с АИТ (Рис.

А В

Рис. 2. Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке периферической крови практически здоровых лиц (А) и больных с АИТ (В) разного возраста.

I—I - ИЛ-8; ШЭ - ИЛ-6; - ФНО-а

Мы не обнаружили в крови достаточную для определения концентрацию ИЛ-8 у 44,4% соматически здоровых лиц. В среднем, у 55,6% обследованных из группы контроля в крови оказалось всего 4,6 пг/мл ИЛ-8 (4,6, 4,5 и 4,1 пг/мл у добровольцев молодого, среднего и пожилого возраста), в то время как содержание ИЛ-8 у пациентов с АИТ молодого возраста составило 63,8 пг/мл, что в 13,9 раза превысило значения нормы. У больных среднего и пожилого возраста содержание ИЛ-8 составило 55,9 и 47,1 пг/мл, соответственно.

Концентрация интерлейкина-6 в крови обследованных пациентов превышала значения такового у соматически здоровых лиц (27,3, 23,3 и 21,9 пг/мл) практически в 10 раз (256,3, 213,7 и 195,5 пг/мл у лиц молодого, среднего и пожилого возраста, соответственно). Показатели концентрации ФНО-а в сыворотке крови обследованных больных превышали нормативные значения (3,8, 3,5 и 3,2 пг/мл у лиц молодого, среднего и пожилого возраста) более чем в 2 раза (8,3, 7,2 и 6,1 пг/мл, соответственно). Полученные нами результаты убедительно свидетельствуют о наличии дисре1уляции клеточных и гуморальных звеньев адаптивного иммунитета у пациентов с АИТ. Получены новые сведения о роли факторов врожденного иммунитета в патогенезе АИТ. Эти данные не только позволяют прояснить некоторые патогенетические механизмы развития заболевания, но и предложить новые подходы к терапии АИТ.

Эффективность коррекции дисбаланса микроэлементов в комплексном лечении пациентов с аутоиммунным тиреоидитом

Эффективной патогенетической терапии АИТ в настоящее время не существует. Так как исходом этого заболевания является первичный гипотиреоз, основное лечение сводится к восполнению недостатка тиреоидных гормонов. Адекватность терапии оценивается по уровню ТТГ. Уровень ТТГ исследуется через 2-3 месяца после назначения полной заместительной дозы.

В ряде клинических исследований был показан положительный эффект применения препаратов селена при АИТ: селенит натрия (200 мкг/день) и селенометионин (200 мкг/день) способствовали снижению содержания AT к ТПО в плазме пациентов [Gärtner R. et al., 2002; Turker О. et al., 2006, Toulis K.A. et al., 2010 и др.].

Мы оценили комплексные эффекты селена при АИТ: влияние на клиническое проявление заболевания, иммунологические показатели ЭПА, антитела к ТПО, показатели окислительного стресса (уровень активных продуктов ТБК) в плазме, активности ГП в эритроцитах и на гормональный профиль (св. Т4 и ТТГ). Обследован 41 пациент (40 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 45,4±3,2 лет) с диагнозом «первичный гипотиреоз в исходе АИТ», установленным в соответствии с Национальным стандартом диагностики заболеваний щитовидной железы [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2009]. Критериями исключения были наличие в анамнезе сопутствующей патологии инфекционного и неинфекционного генеза, других форм тиреопатий, вакцинация в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию, прием минерально-витаминных комплексов и иммуномодуляторов. Для проведения исследования было получено информированное согласие каждого пациента.

Все обследованные пациенты были разделены на две группы. Группу 1 (основную) составили 21 человек, в комплексное лечение которых был включен селен в дозе 200 мкг в течение 3 месяцев. Группу 2 (группу сравнения) составили 20 пациентов, получавших только стандартную терапию: L-тироксин в дозе от 50 до 150 мкг/сут. При выявлении снижения уровня экскреции йода с

мочой назначали «Алгинат» (ИНАТ-ФАРМА, Россия) в дозе по 2 таблетки в сутки (150 мкг йода). Необходимо отметить, что по характеру основной и сопутствующей патологии, степени тяжести заболевания, полу и возрасту больные основной группы и группы сравнения были сопоставимы. Обследование проводили в динамике: до и после окончания курса терапии (Табл. 6).

Таблица 6

Иммунологические и биохимические показатели крови пациентов с АИТ до и

после лечения

Показатель Группа 1 (п=21) Группа 2 (п=20)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭПА плазмы, мЕ 386,1±41,9* 288,2±22,4** 492,3±137,0* 490,0±127,7

ТБК-активные продукты плазмы, мк/моль 1,16+0,08* 0,96±0,06** 1,01±0,06* 0,96±0,05

ГП эритроцитов, Ед/мг гемоглобина 0,04 ±0,01* 0,06 ±0,01** 0,06± 0,02* 0,04 ±0,02

Антитела к ТПО, ЕД/мл 1088,2±365,9 672,5±231,5** 1243,0±359,0* 1221,0±379,0

ве, мкг/мл 0,019±0,014* 0,091 ±0,043** 0,018±0,005* 0,019±0,003

Св. Т4, пмоль/л 8,18±2,85* 11,35±3,78** 9,07±3,62* 11,22±2,82**

ТТГ, мкМЕд/мл 9,12±3,42* 2,67±0,98** 8,33±3,71* 3,25±1,12**

* р<0,05 относительно показателей здоровых добровольцев до лечения (по критерию Манна-Уитни)

** ¿кО,05 относительно значений показателя до лечения (по критерию Уилкоксона)

После комбинированного лечения, включающего селен, отмечено достоверное снижение содержания в плазме ТБК-активных продуктов (на 17,2%) и увеличение активности ГП в эритроцитах (на 50%) по отношению к исходным данным. У пациентов группы 2 изменения содержания ТБК-активных продуктов в плазме и активности ГП в эритроцитах были менее значимыми. Уровень АТ к ТПО на фоне лечения селеном снизился в 1,6 раза, а у пациентов, получавших традиционную терапию, практически не изменился (1243,0±359,0 против 1221,0±379,0 ЕД/мл). После проведенного курса лечения у пациентов группы 1 мы зарегистрировали выраженное (в 4,8 раза) повышение уровня селена в сыворотке, в то время как во 2-й группе изменений в содержании данного микроэлемента не было отмечено.

УЗИ, проведенное через 3 месяца, показало, что у всех пациентов основной группы эхоструктура щитовидной железы улучшилась; у трех пациентов (14,3%) исчезли очаговые изменения. У всех показатели св. Т4 и ТГГ нормализовались к концу 2-го месяца лечения. При этом у 8 пациентов (38,8%) отсутствовали жалобы на сухость кожи и выпадение волос через 1 месяц, а у остальных 5 (23,8%) - к концу 2-го месяца приема селена; зябкость прошла у 10 (47,6%) пациентов к концу 2-го месяца лечения, а у остальных (52,4%) - к концу 3 месяца; жалобы на сонливость, одутловатость лица и запоры после трех недель приема препарата сохранялись лишь у 4 (19%) пациентов.

В группе 2 при УЗИ эхоструктура щитовидной железы улучшилась только у 6 (30%) пациентов. При этом у всех 7 пациентов сохранились

очаговые изменения. Показатели тиреоидного статуса нормализовались после лечения стандартной терапией у большинства больных к концу 2-го месяца лечения (70%), у остальных 6 - к концу 3 месяца лечения. Достоверных различий показателей тиреоидного статуса после лечения в обеих группах не было. Сухость кожи и выпадение волос перестали беспокоить 3 (15%) пациентов этой группы через 1 месяц стандартной терапии, а у 4 (20%) - к концу 2-го месяца. У остальных пациентов вышеперечисленные жалобы сохранялись даже после 3-го месяца; зябкость сонливость, одутловатость лица и запоры прошли у всех (100%) пациентов 2-й группы только к концу 3-го месяца стандартной терапии.

Таким образом, полученные нами результаты показывают целесообразность комплексной терапии больных с аутоиммунным тиреоидитом. Применение селена в течение 3 месяцев в дозе 200 мкг/сутки позволило улучшить клиническую картину и лабораторные показатели.

Алгоритм диагностики и коррекции полиэлементозов на примере заболеваний щитовидной железы

Заболевания и синдромы, в этиологии и патогенезе которых важную роль играет недостаток или избыток в организме человека тех или иных элементов или их дисбаланс, послужили основанием для выделения нового класса болезней - микроэлементозов. Заболевания ЩЖ представляют собой типичный пример масштабных проявлений биогеохимической дезадаптации человека, являясь следствием сложных взаимоотношений различных экзо- и эндогенных факторов.

Микроэлементы, являясь составной частью многих биоструктур, в частности, активными центрами некоторых ферментов, участвуют в важнейших биохимических процессах - окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении, синтезе белка, дифференцировке и росте клеток, взаимодействии с нуклеиновыми кислотами и составляющими их мономерами. Концентрация элементов в тканях строго сбалансирована и поддерживается гомеостазом. Кинетика, распределение, депонирование элементов подчиняются строгой биохимической регуляции в организме человека. К числу клинических критериев для распознавания недостаточности элементов относят их определение в ряде биосубстратов организма: сыворотке, волосах, моче.

На Рис. 3 представлен алгоритм диагностики и коррекции макро-микроэлементного баланса заболеваниях щитовидной железы.

Анализ элементного статуса предполагает анализ содержания 14 макромикроэлементов в трех биосубстратах на предмет соответствия выявленной картины нарушениям макро-микроэлементного баланса (ММЭБ), наблюдаемым при соответствующем заболевании ЩЖ. Суть предлагаемой элементно возрастной теории состоит в следующем. Заболевания ЩЖ и эффекты стандартного лечения сопровождаются изменениями элементного статуса, который существенно зависит от возраста и в случае наличия АИТ - от степени компенсации гипотиреоза. Корректный учет макро-микроэлементного

статуса позволяет подтвердить диагноз АИТ, оценить степень и глубину метаболических нарушений, связанных с тиреоидным статусом, и своевременно назначить коррекцию макро-микроэлементного баланса. Использование такого подхода позволяет оптимизировать лечение больных с аутоиммунным тиреоидитом.

установленный диагноз

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА по СЫВОРОТКЕ

ЕЗ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА ПО МОЧЕ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА ПО ВОЛОСАМ

ЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС СООТВЕТСТВУЕТ ОБЩЕЙ КАРТИНЕ ММЭБ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА?

КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ ЭЛЕМЕНТОВ НЕТ

СОДЕРЖАНИЕ ЭЛЕМЕНТА ВЫШЕ НОРМЫ?

ВОЗВРАТ К УТОЧНЕНИЮ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА

КОРРЕКЦИЯ

КОРРЕКЦИЯ ММЭБ

в СООТВЕТСТВИИ с ДИАГНОЗОМ

ДЕФИЦИТ ЭЛЕМЕНТА?

І—

НАЗНАЧЕНИЕ МОНОПРЕПАРАТА

ПОИСК И НАЗНАЧЕНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ ДЕФИЦИТА

Рис. 3. Алгоритм диагностики и коррекции макро-микроэлементного баланса (ММЭБ) при заболеваниях щитовидной железы

ВЫВОДЫ

1. Показано, что клиническая картина синдрома гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита имеет возрастные особенности: ведущими жалобами у больных молодого возраста (ИПМ - 3,42±0,05) являются выпадение волос (100%), прибавка в весе (72,6%), запоры (65,4%), ломкость ногтей (61,9%), сухость кожных покровов (61,9%), нарушения менструального цикла (50,0%) женщин). У больных среднего возраста (ИПМ - 4,77±0,06) симптомы гипотиреоза маскируются проявлениями сопутствующих заболеваний: остеохондроза и артроза (63,8%), депрессии 41,5%, пиелонефрита (29,8%), артериальной гипертонии (27,0%). Для больных пожилого возраста (ИПМ -5,93±0,12) характерны неопределенные жалобы и преобладание неврологических (69%) и сердечно-сосудистых (52%) симптомов.

2. У больных с АИТ пожилого возраста в подгруппах гипо- и эутиреоза по отношению к возрастной норме в сыворотке крови выявлено достоверное и

прогрессирующее снижение уровней Бе (на 76,8 и 73,9%, соответственно), Ре (на 41,3 и 35,5%, соответственно), Си (на 29,5 и 14,3%), 1п (на 63,5 и 62,4%) и Мп (51,2 и 58,2%), повышение Мо (на 71,4 и 46,4%), А1 (на 67,7 и 64,5%), Сс1 (в 5,3 и 6,3 раза) и РЬ (в 1,9 и 3,2 раза, соответственно); снижение Со (на 19,1%) в подгруппе эутиреоза. В волосах выявлено достоверное снижение концентрации Ре (в 3,2 и 3,7 раза) и Мп (в 1,9 и 1,9 раза, соответственно); повышение Си (в 1,6 при гипотиреозе), Со (в 2,7 и 2,0 раза) и Мо (в 1,3 и 1,5 раза, соответственно). В моче - в подгруппе гипотиреоза достоверное снижение концентрации Ре, Си, Ъ\\ и Бе (на 42,2, 11,4, 47,3 и 81,4%, соответственно); практически 12-кратное повышение содержания Со, увеличение Мп и Мо (в 1,4 и 1,4 раза, соответственно); в подгруппе эутиреоза - только повышение Со (в 14 раз) и Мо (в 1,5 раза).

3. Высокая распространенность АИТ отмечена в ЮВАО (12,4 %), САО (9,5%) - на территориях, имеющих по лихеноиндикации квалификацию «сильное и очень сильное загрязнение», и в СВАО (6,8%) - «среднее загрязнение». В ЮВАО уровень суммарных показателей загрязнения химическими элементами составил 32-128, в СВАО - 16-128; в САО - менее 16 до 128. Во всех этих округах удельная активность (Аэфф) радионуклидов в почве достигала 150-170 Бк/кг, а на придорожной территории на расстоянии до 15 метров от проезжей части содержание кадмия в снежном покрове превышало показатели фоновой территории в 6,5 раз, свинца - в 7,5 раз.

4. Ориентация корреляционных связей элементного состава при АИТ определяется тиреоидным статусом. У всех больных выявлены сильные положительные корреляции между кальцием и магнием и умеренно-сильные положительные связи железо-медь и железо-цинк в сыворотке крови. На фоне медикаментозного эутиреоза в структуре элементного состава сыворотки крови реализуются сильные положительные связи кальция с марганцем, молибденом, серой и железом (!=+0,64, 0,55, 0,63 и 0, 54); сильные отрицательные - кальция с кобальтом и свинцом (г=-0,53, -0,67). При некомпенсированном гипотиреозе формируются новые сильные положительные связи - кобальт-кадмий (г=+0,64) и медь-магний (г=+0,53); и сильные отрицательные - кальций-кадмий (г=-0,83), фосфор-свинец (г=-0,56); марганец и селен из разряда умеренных положительных связей при эутиреозе (г=+0,40) переходят в умеренные отрицательные при гипотиреозе (г=-0,49).

5. У больных с АИТ разных возрастных групп по сравнению с показателями здоровых добровольцев соответствующего возраста не выявлено существенных отклонений в численности основных популяций и субпопуляций лимфоцитов, включая естественные регуляторные Т-клетки однако обнаружено достоверное ослабление экспрессии функционально значимых для них генов РОХРЗ (в 1,3 раза, р<0,05) и характерное изменение статуса Т-хелперов1 по экспрессии генов, кодирующих провоспалительные цитокины

(повышение в 1,3 раза, р<0,05) и 1Ь2 (снижение в 2,4 раза, р<0,05). При этом степень выраженности выявленных изменений была достоверно выше у больных пожилого возраста с АИТ в подгруппе гипотиреоза (р<0,05).

6. Элементный дисбаланс у больных с АИТ усугубляет дисфункциональные

нарушения врожденного иммунитета, более выраженные у больных с АИТ в подгруппе гипотиреоза пожилого возраста: установлено увеличение количества «покоящихся» нейтрофилов (на 3-7%); снижение содержания функционально-активных клеток (на 5-7%); увеличение процента нейтрофилов, исчерпавших свой функциональный резерв (на 7-9%); резкое снижение уровня эндогенного лизоцима (в 2 раза и более); повышение эластазоподобной активности, отражающей содержание свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы (до 424,1 мЕ/мл); увеличение содержания а1-протеазного ингибитора (в 1,9 раз).

7. Изменение элементного обмена оказывает непосредственное влияние на состояние антиокислительной активности плазмы крови, приводит к изменению количества антиоксидантов (уровень супероксиддисмутазы у здоровых добровольцев среднего и пожилого возраста снижается на 6,6% и 13,7%), ослабляет антиоксидантный потенциал организма, вызывает нарушение ПОЛ, приводя к накоплению ТБК-активных продуктов (в 1,1 и 1,4 раза в среднем и пожилом возрасте, соответственно). У больных с АИТ пожилого возраста на фоне выраженного дисэлементоза снижение уровней СОД и ГП по отношению к возрастной норме составляло 5,1 и 75,8%, соответственно, увеличение ТБ-активных продуктов - на 50% (р<0,05).

8. Применение селена в качестве компонента комплексной терапии больных с аутоиммунным тиреоидитом является обоснованным и целесообразным. Лечение сопровождается улучшением клинического состояния (жалобы на сонливость, одутловатость лица и запоры отсутствуют у 81,0%; на сухость кожи и выпадение волос - у 62,6 % больных и лабораторных показателей (снижение уровня антител к ТПО в 1,6 раза, ЭПА на 25,4% (р<0,05), ТБК-активных продуктов - на 17,2%; увеличение активности ГП в эритроцитах - на 50%) у больных с АИТ.

9. Нарушение гомеостатического равновесия в системе макро-микроэлементного обеспечения является одним из звеньев патогенеза заболеваний щитовидной железы, в том числе аутоиммунного тиреоидита, который позволяет рассматривать данный патологический процесс как пример полимикроэлементоза. Комплексный анализ данных элементограмм сыворотки крови, мочи и волос имеет диагностическое значение для оценки состояния больного и служит показанием для проведения сопроводительного лечения с использованием минеральных комплексов наряду с традиционной медикаментозной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В современный диагностический комплекс мероприятий при постановке диагноза заболеваний ЩЖ рекомендуется включать анализ содержания элементов в сыворотке крови, в волосах и в моче для оценки степени тяжести дисэлементоза.

2. Женщинам молодого возраста с жалобами на выпадение волос, облысение, ломкость ногтей, сухость кожи, акне, нарушение менструального

цикла целесообразно рекомендовать исследование макро-микроэлементного и тиреоидного статуса.

3. У больных с АИТ старших возрастных групп показано определение активности протеиназ и их ингибиторов с целью оценки риска развития иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний.

4. В комплексную терапию больных с АИТ для повышения эффективности проводимого лечения и восстановления элементного гомеостаза целесообразно включать минеральные комплексы, в частности, селен, «Геммос» в сочетании с цинком и магне-Вб курсом до 3 месяцев.

5. Селен рекомендуется назначать в дозе 200 мкг/сутки в течение 3 месяцев, при этом данная доза является стабилизирующей и может быть в дальнейшем снижена.

6. Оптимальной схемой назначения «Геммоса» является - 1 капсула 2 раза в день в течение 3 месяцев. Цинк и магне-Вб назначаются по индивидуальной схеме также в течение 3 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки России

1. Рустембекова С.А. Особенности некоторых иммунопатогенетических реакций у больных аутоиммунным тиреоидитом / С.А. Рустембекова, A.C. Аметов, И.А. Василенко, В.Б. Метелин // Терапевтический архив. - 2008. - № 10.-С. 31-33.

2. Рустембекова С.А. Патология щитовидной железы как пример полимикроэлементоза / С.А. Рустембекова, A.M. Тлиашинова // Вестник последипломного медицинского образования. - 2008. - № 3-4. - С. 16-20.

3. Рустембекова С.А. Использование алиментарного фактора для коррекции нарушения минерального обмена / С.А. Рустембекова Г.Г. Козлова, Н.Д. Шалонова // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2008. - № 7. — С. 38-40.

4. Рустембекова С.А. Показатели неспецифической резистентности у больных аутоиммунным тиреоидитом / С.А. Рустембекова, И.А. Василенко // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2009. - Т. 25. - № 1, прил. (часть II). - С. 405.

5. Рустембекова С.А. Современные геохимические риск-факторы в развитии патологии щитовидной железы (на примере московской агломерации) / С.А. Рустембекова // Альманах клинической медицины. - 2010. - № 23. - С. 42-47.

6. Рустембекова С.А. Эффективность применения пищевых биологически активных композиций / С.А. Рустембекова, Г.Г. Козлова, Т.П. Вознесенская // Пищевая промышленность. - 2011. - № 7. - С. 48-49.

7. Рустембекова С.А. Эффективность корригирующей терапии при лечении хронического аутоиммунного тиреоидита (клиническое наблюдение) / С.А. Рустембекова, A.M. Тлиашинова // Врач-аспирант. - 2011. - Т. 47. - № 4. - С. 6672.

8. Рустембекова С.А. К вопросу о загрязнении снежного покрова в Москве / С.А. Рустембекова, А.М. Тлиашинова, В.В. Мазлова // Естественные и технические науки. - 2011. - № 6. - С. 227-230

9. Рустембекова С.А. Содержание кадмия и свинца в биосубстратах пациентов с заболеваниями щитовидной железы / С.А. Рустембекова // Естественные и технические науки. - 2011. - № 6. - С. 178-180

10. Рустембекова С.А. Возрастные особенности структуры и функции щитовидной железы / С.А. Рустембекова , А.М. Тлиашинова, Н.Б. Сельверова, Т.И. Бурая // Новые исследования. - 2011. - Т. 28. - № 3. - С. 65-74.

11. Рустембекова С.А. Комплексные эффекты селена аспартат при лечении пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом / С.А. Рустембекова, Г.А. Ибрагимова, Е.В. Михальчик // Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2011. - № 3. - С. 21 -25.

12. Рустембекова С.А. Об измерении и интерпретации норм содержания основных химических элементов в волосах человека / С.А. Рустембекова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18. - № З.-С. 137-140.

13. Рустембекова С.А. Компьютерная программа для исследования минералограммы организма по анализу волос или ногтей (ИМОПАВИН) / С.А. Рустембекова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18. - № 4. -С. 248-251.

14. Рустембекова С.А. Оценка факторов экологического риска при патологии щитовидной железы (на примере Московской агломерации) / С.А. Рустембекова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2011. - № 4. - С. 123-127.

15. Рустембекова С.А. Экологические риски патологии щитовидной железы в Московской агломерации / С.А. Рустембекова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Экология и безопасность жизнедеятельности. - 2012. - № 1. - С. 40-43.

16. Рустембекова С.А. Продукция некоторых провоспалительных цитокинов у больных аутоиммунным тиреоидитом / С.А. Рустембекова, И.А. Василенко, A.C. Аметов, Л.П. Иванова// Перспективы науки. - 2012 - № 1. - С. 10-13.

17. Рустембекова С.А. Корреляционный анализ элементограмм биосубстратов пациентов с аутоиммунным тиреоидитом / С.А. Рустембекова, И.А. Василенко, Л.П. Иванова // Глобальный научный потенциал. - 2012 - № 1. -С. 5-8.

Учебные пособия и монографии

18. Рустембекова С.А. Бифилиз в комплексном лечении и профилактике дисбактериоза кишечника: Пособие для врачей. / С.А. Рустембекова, Э.Г. Щербакова, А.А.Баранов, [и др.] // Москва: МЗ РФ, РМАПО. - 2000. - 44 с.

19. Рустембекова С.А. Микроэлементозы и факторы экологического риска: Монография (главы 2,4-7, раздел 8.2) / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина // М.: Университетская книга, Логос. - 2006. - 112 с.

20. Рустембекова С.А. Магний и его роль в патогенезе и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы / С.А. Рустембекова, О.Б. Степура, Л.С. Пак, [и др.] // ТОП медицина. - 1998. - № 3. - С. 21-25.

21. Рустембекова С.А. Многокомпонентная система в развитии заболеваний щитовидной железы (йод и эндо-экзогенные факторы) / A.M. Тлиашинова, С.А. Рустембекова // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13. - № 28. - С. 19241926.

22. Рустембекова С.А. Влияние химических факторов на функцию щитовидной железы (по данным эпидемиологических, гигиенических и клинических исследований) / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина И Труды научно-исследовательского института геологии Воронежского государственного университета. Вып. 44: Биогеосферные исследования состояния и динамики природной среды. - Воронеж, Воронежский государственный университет. - 2007. - С. 161-173.

23. Рустембекова С.А. Элементный дисбаланс при патологии щитовидной железы / С.А. Рустембекова, A.C. Аметов, A.M. Тлиашинова // Русский медицинский журнал. - 2008. - № 16.-С. 1078-1081.

24. Рустембекова С.А. Телемедицина: удаленная дискуссия / С.А. Рустембекова, Тулемисов У.М., Горшков A.B. // Современная наука - теория, практика, технологии, инновации: Сборник научных статей. Бугульма: НО «ФЭН-НАУКА». - 2011. - С. 8-10.

25. Рустембекова С.А. Корреляционный анализ элементов сыворотки крови и мочи при патологии щитовидной железы / A.M. Тлиашинова, С.А. Рустембекова // ФЭН-НАУКА. Периодический журнал научных трудов. - 2011. -№ 12.-С. 66-68.

26. Рустембекова С.А. Исследование показателей врожденного иммунитета у практически здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп / И.А, Василенко, С.А. Рустембекова // ФЭН-НАУКА. Периодический журнал научных трудов. - 2011. - № 3. - С. 42-51.

27. Рустембекова С.А. Исследование особенностей оксидативного статуса практически здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп / И.А. Василенко, С.А. Рустембекова // ФЭН-НАУКА. Периодический журнал научных трудов. - 2011. - № 3. - С. 52-53.

28. Рустембекова С.А. Комплексная оценка элементного статуса у здоровых добровольцев и больных с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп / С.А. Рустембекова // ФЭН-НАУКА. Периодический журнал научных трудов. - 2011. - № 3. - С. 54-65.

Тезисы докладов на конференциях

29. Рустембекова С.А. Эколого-геохимическая функция литосферы и критерии ее оценки / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина, Д.Г. Зилинг // IV Международная конференция «Новые идеи в науках о Земле»: Тезисы докладов, Москва. - 1999. - Т. 1. - С. 165.

30. Рустембекова С.А. Методы диагностики и коррекция нарушений обмена мономинералами / С.А. Рустембекова, А.Л.Туманова // Научно-техническая конференция «Интеллектуальные САПР-98»: Тезисы докладов - Известия ТРТУ, Таганрог. - 1999. - № 3. - С. 303.

31. Рустембекова С.А. Микроэлементозы и факторы, влияющие на их развитие / С.А. Рустембекова, А.Л.Туманова // Научно-техническая конференция «Интеллектуальные САПР-98»: Тезисы докладов - Известия ТРТУ, Таганрог. - 1999. - № 3. - С. 319.

32. Рустембекова С.А. Новые направления в лечении наркомании / С.А. Рустембекова, А.Л. Туманова, Я.Э. Маршак // Научно-техническая конференция «Интеллектуальные САПР-98»: Тезисы докладов - Известия ТРТУ, Таганрог. - 1999. - № 3. - С. 324.

33. Рустембекова С.А. Оценка эффективности комплексного лечения дисбактериоза и минерального обмена при применении сочетания пробиотиков и макро-микроэлементов у детей с аллергодерматозами (№ 309) / С.А. Рустембекова, Э.Г. Щербакова // Вторая Объединенная Всероссийская и Всеармейская научная конференция «Санкт-Петербург - Гастро-2000»: Тезисы докладов, Санкт-Петербург. - 2000. - С. 80.

34. Рустембекова С.А. Методические аспекты эколого-геохимических исследований / С.А. Рустембекова Т.А. Барабошкина, В.В. Ермаков // Научная конференция "Ломоносовские чтения" - 2000: Тезисы докладов / Под ред. Б.А.Соколова и Д.Ю.Пущаровского. Москва, МГУ. - 2000. - С. 51-53.

35. Рустембекова С.А. Микроэлементный баланс и дисфункция щитовидной железы / С.А. Рустембекова, О.В. Протасова // Научно-техническая конференция «Интеллектуальные САПР -2001»: Тезисы докладов - Известия ТРТУ, Таганрог. - 2001. - № 4. - С. 368.

36. Рустембекова С.А. Здоровье населения и факторы эколого-геохимического риска / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина // «Экология, 2001»: Материалы научной конференции «Наука, образование, производство в решении экологических проблем», Уфа. - 2001. - С. 132-137.

37. Рустембекова С.А. Эффективность лактулозы при экспериментальном алкогольном поражении печени и кишечника / С.А. Рустембекова Э.Г. Щербакова, И.Т. Щербаков, [и др.] // IX Российский Национальный Конгресс«Человек и лекарство»: Тезисы докладов, Москва. - 2002. - С. 727-728.

38. Рустембекова С.А. Здоровье населения и факторы эколого-геохимического риска. / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина // Материалы международной научно-технической конференции «Наука - образование -производство в решении экологических проблем». Уфимский Государственный Авиационный университет, Уфа. - 2003. - С. 328-330.

39. Рустембекова С.А. Экологические последствия влияния геологических факторов на здоровье человека (на примере дисфункции щитовидной железы) / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Геохимические и геологические изменения в окружающей среде северных регионов». Архангельск. - 2004. - Т. 2.-С. 204-208.

40. Рустембекова С.А. Микроэлементный баланс и дисфункция щитовидной железы / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина // «Актуальные проблемы экологии и природопользования», вып.З.: Материалы Всероссийской научной конференции, Российский Университет дружбы народов, Москва - 2004. - С. 15-17.

41. Рустембекова С.А. Роль микроэлементов в дисфункции щитовидной железы 1 С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина // «Актуальные проблемы экологии и природопользования», вып.З. - Материалы Всероссийской научной конференции, изд-во Российского Университета дружбы народов. - 2004. - С. 11-14.

42. Рустембекова С.А. Коррекция нарушений минерального обмена и микробиоценоза кишечника при аутоиммунном тиреоидите / С.А. Рустембекова Э.Г. Щербакова, Г.А. Растунова, JI.C. Воробьева // Международная конференция «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Современное состояние и перспективы»: Тезисы докладов. - 2004. - С. 75-76.

43. Рустембекова С.А. Age- and sex-related differences in AI, Cd, Co, Cu, Fe, Mg, Mn, Mo, P, Pb, S and Zn levels in heard hair of health humans. Macro and Trace Elements / S. Rustembekova, V. Zaichick // Mengen - und Spurenelemente. 22th Workshop.Friedrich-Schiller-Universität, Jena. - 2006. - Vol. 1. - P. 230-236.

44. Рустембекова C.A. Исследование неспецифической резистентности больных аутоиммунным тиреоидитом методом компьютерной морфометрии / С.А. Рустембекова // Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты: Материалы 1 научно-практической конференции, Москва. -2008.-С. 57-59

45. Рустембекова С.А. Эколого-геологическая оценка горнодобывающих территорий России: медицинские аспекты / С.А. Рустембекова, Т.А. Барабошкина, A.A. Курбатова // Месторождения природного и техногенного сырья: геология, геохимия, геохимические и геофизические методы поисков, экологическая геология: Материалы международной конференции, посвященной 90-летию Воронежского государственного университета, Научное издание, под ред. Н.М. Чернышова, Воронеж. - 2008. - С. 336-338.

46. Рустембекова С.А. Исследование йодурии у больных с заболеваниями щитовидной железы / С.А. Рустембекова, A.M. Тлиашинова, С.А. Аметов // XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Сборник материалов конгресса (Тезисы докладов), Москва. - 2008. - С. 288-289.

47. Рустембекова С.А. Коррекция нарушений минерального обмена и микробиоценоза кишечника при аутоиммунном тиреоидите / С.А. Рустембекова, A.M. Тлиашинова, С.А. Аметов // XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Сборник материалов конгресса (Тезисы докладов), Москва. - 2008. - С. 513.

48. Рустембекова С.А. Влияние геохимических риск-факторов на динамику заболевания щитовидной железы (на примере Московской агломерации) / С.А. Рустембекова, A.M. Тлиашинова, Т.А. Барабошкина // Материалы десятой

межвузовской молодежной конференции «Школа экологической геологии и рационального недропользования», Санкт-Петербург. - 2009. - С. 265-276.

49. Рустембекова С.А. Витальная компьютерная морфоденситометрия как новая информационная биотехнология в решении клинико-диагностических задач / С.А. Рустембекова, В.Б. Метелин, Д.В. Артемов, [и др.] // II международная научно-практическая конференция "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине": Сборник трудов под ред. А.П. Кудинова, Б.В. Крылова, СПб. - 2011. - С. 232-

50. Рустембекова С.А. Способ определения макро-микроэлементного баланса в организме. Патент на изобретение № 2129426 / С.А. Рустембекова, P.A. Канунова // Бюлл. Изобр. - 1999. - № 12. - С. 21-25.

51. Рустембекова С.А. Состав для лечения дисбактериоза, вторичных иммунодефицитов и минеральных нарушений при аллергодерматозах и способ лечения. Патент на изобретение № 2166321 / С.А. Рустембекова, Э.Г. Щербакова//Бюлл. Изобр. - 2001. - № 13.-С. 1-15.

52. Рустембекова С.А. Способ определения функции щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите. Патент на изобретение № 2229711 / С.А. Рустембекова, Э.Г. Щербакова И Бюлл. Изобр. - 2004. - № 15. - С. 1-17.

53. Рустембекова С.А. Аутоиммунный тиреоидит: современное состояние проблемы (Обзор литературы) / С.А. Рустембекова // Рукопись депонирована в ВИНИТИ РАН 29.09.11 № 441-В2011, реферат опубликован в РЖ «Медицина» ВИНИТИ РАН. - 2011. - 100 с.

234.

Патенты на изобретения

Депонированные рукописи

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит АТ к ТПО - антитела к тиреопероксидазе ГП - глютатионпероксидаза ГПБУ - Государственное природоохранное бюджетное учреждение ДНЗ - диффузный нетоксический зоб

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИФА - иммуноферментный анализ

ИПМ- индекс полиморбидности

КФМ - компьютерная фазовая морфометрия

МАТ - моноклональные антитела

МФС - морфофункциональное

состояние

Нф - нейтрофилы

ТБК-тиобарбитуровая кислота

ТГ - тиреоглобулин

ТТГ - тиреотропный гормон

УНЗ - узловой нетоксический зоб

ЩЖ - щитовидная железа

ЭПА - эластазоподобная

активность

Формат 60x90/16. Заказ 1521. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1,5. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. 774-26-96

Оглавление диссертации Рустембекова, Сауле Абсаттаровна :: 2012 :: Москва

ОГЛАВЛЕНИЕ

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (Обзор литературы)

1.1. Некоторые аспекты современной эпидемиологии аутоиммунного тиреоидита

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе аутоиммунного тиреоидита как полимикроэлементоза

1.3. Особенности клинических проявлений, диагностики и лечебной тактики при аутоиммунном тиреоидите

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент обследованных лиц

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

3.1. Характеристика клинико-лабораторных показателей тиреоидного статуса практически здоровых добровольцев.

3.2. Особенности клинического течения аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп

3.3. Особенности клинического течения заболевания у больных с диффузным нетоксическим зобом и узловым нетоксическим зобом (группы сравнения)

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ И БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

4.1. Оценка элементного статуса у больных с заболеваниями щитовидной железы и практически здоровых добровольцев

4.2. Оценка особенностей элементного статуса у больных с аутоиммунным тиреоидитом и практически здоровых добровольцев разных возрастных групп

4.3. Эколого-геохимические риск-факторы развития заболеваний щитовидной железы (на примере Московской агломерации)

ГЛАВА 5. РОЛЬ МАКРО-МИКРОЭЛЕМЕНТОВ В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО И ОКСИДАТИВНОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

5.1. Исследование показателей врожденного иммунитета у практически здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп

5.2. Исследование особенностей оксидативного статуса практически здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп

5.3. Исследование показателей адаптивного иммунитета практически здоровых добровольцев и пациентов с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА ОПТИМАЛЬНОГО АЛГОРИТМА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭЛЕМЕНТОЗОВ НА ПРИМЕРЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

6.1. Корреляционный анализ данных элементограмм биосубстратов человека

6.2. Разработка оптимального алгоритма лечебно-диагностических мероприятий для больных с полимикроэлементозами (на примере заболеваний щитовидной железы)

6.3. Эффективность коррекции элементного дисбаланса в комплексном лечении больных с аутоиммунным тиреоидитом

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Рустембекова, Сауле Абсаттаровна, автореферат

Актуальность проблемы

Проблема дисфункциональных нарушений щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тиреоидита и нетоксического зоба (йодцефицитного, йоднедефицитного и смешанного), является одной из ведущих в клинической эндокринологии, что обусловлено прогрессирующими темпами роста этих заболеваний в условиях современного социально-экологического стресса. За последние 10-15 лет заболевания щитовидной железы, опередив сахарный диабет, стали самой распространенной эндокринной патологией как у детей, так и у взрослых различных возрастных групп с преимущественным поражением наиболее трудоспособного населения - лиц молодого и среднего возраста [Касаткина Э.П. с соавт., 2002; Абазова З.Х., 2007; Zagrodzki Р., Ratajczak R., 2008]. При этом в любой возрастной группе чаще всего диагностируют АИТ, доля которого в общей патологии щитовидной железы составляет по данным разных авторов от 20 до 50%. Риск возникновения АИТ во многом зависит от возраста и пола пациента. Соотношение между женщинами и мужчинами, страдающими АИТ, в возрасте 40-50 лет составляет от 10:1 до 15:1 [Дедов И.И. с соавт., 2002; Мельниченко Г.А., 2002; Мельниченко Г.А. с соавт., 2003; Балаболкин М.И. с соавт., 2007; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2009; Петунина H.A., Трухина J1.B., 2011; Jaruratanasirikul S. et al., 2001; Caturegli Р. et al., 2007; Zimmermann M.B., 2009].

Известно, что состояние здоровья человека определяется как наследственностью, так и влиянием внешней среды, в условиях возрастающей агрессивности последней, приобретающей глобальный характер. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в среднем, примерно 30% заболеваемости населения связано с провоцирующим действием загрязнения окружающей среды, а именно ухудшением экологической обстановки и увеличением числа факторов, обладающих мощным струмогенным эффектом. Так, на сегодняшний день известен целый ряд причин развития патологии ЩЖ: генетические факторы, неадекватное потребление йода (дефицит или избыток), ионизирующее излучение, пищевые струмогены, дефицит белкового питания, медикаментозные струмогенные эффекты, курение, беременность и др. Ухудшение экологической обстановки окружающей среды на территории России, в том числе и в йоддефицитных регионах, значительно повышает риск развития заболеваний ЩЖ, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Высокий уровень экопатогенов способствует снижению функциональной активности щитовидной железы, компенсаторному увеличению объема органа, а также инициирует развитие аутоиммунных процессов. Из всех специализированных систем, наряду с центральной нервной системой, наибольшее значение в интегрированной деятельности организма имеет иммунная система, элиминирующая агенты с генетически чужеродной информацией.

В основе АИТ лежат деструктивно-воспалительные процессы, обусловленные дисрегуляцией иммунной системы вследствие нарушения механизмов толерантности и усиления аутоагрессии по отношению к собственным антигенам. Известно, что под воздействием неблагоприятных факторов генетически обусловленные дефекты иммунокомпетентных клеток ведут к срыву естественной толерантности и инфильтрации щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, образованию антител к тиреоглобулину и микросомальным белковым структурам фолликулярного эпителия. Циркулирующие аутоантитела кооперируются на поверхности клеток фолликулярного эпителия с Т-лимфоцитами-киллерами и оказывают цитотоксическое воздействие на гормонально-активные клетки щитовидной железы, вызывая деструктивные изменения в тиреоцитах [Кандрор В.И., 2002; Дамбаева И.М. с соавт., 2007; Rosato Е., Salsano F., 2008; Fink Н., Hintze G., 2010; Inoue N. et al., 2011].

Анализ современных литературных данных показывает, что заболевания ЩЖ связаны с дисбалансом ряда микроэлементов (марганца, кобальта, цинка, молибдена, меди, селена и других), участвующих в синтезе тиреоидных гормонов и влияющих на обмен йода [Агаджанян H.A. с соавт., 2000; Громова

O.A. с соавт., 2011; Cooper D.S., 2009; Duntas L.H., 2010]. Микроэлементы, являясь составной частью многих биоструктур, в частности, активными центрами некоторых ферментов, участвуют в важнейших биохимических процессах организма - окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении, синтезе белка, дифференцировке и росте тканей, взаимодействии с нуклеиновыми кислотами и составляющими их мономерами. Концентрация микроэлементов в тканях строго сбалансирована и поддерживается гомеостазом. Кинетика, распределение, депонирование ионов металлов подчиняется биохимической регуляции макроорганизма.

В научной литературе представлены данные о коррелятивной зависимости между распространением заболеваний ЩЖ и аномалиями содержания в окружающей среде марганца, кобальта, цинка, молибдена, меди [Голоденко Б.А. с соавт., 2009; Фархутдинова Л.М., 2005; Кубасов Р.В., Кубасова Е.Д., 2008]. Изменение концентрации каждого из микроэлементов является детерминированным и взаимосвязанным процессом, поэтому по состоянию ионного баланса в биосубстратах можно составить представление о метаболических изменениях, протекающих с участием металлосодержащих молекул. Исследованиями последних лет доказано, что ряд элементов способен снижать иммунную реакцию в сотни раз, при этом многие элементы оказываются весьма избирательными в осуществлении своих регулирующих эффектов [Ребров В.Г., Громова O.A., 2008; Tomer Y., Huber А., 2009; Saranac L. et al., 2011]. Установлены возможность воздействия микроэлементов на иммунитет, конкретные точки приложения их эффектов, влияние на различные этапы метаболизма иммунокомпетентных клеток и т.п. Показано, что повреждающее действие того или иного элемента (или группы элементов) может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию разной степени тяжести. Все это дает основание рассматривать заболевания ЩЖ как результат развития и прогрессирования полимикроэлементоза.

Современный диагностический комплекс при постановке диагноза заболеваний ЩЖ включает пальпацию, ультразвуковое исследование, определение уровня тиреоидных гормонов крови, антител к ткани ЩЖ, при необходимости - проведение пункционной биопсии. Однако, по мнению многих специалистов, к числу новых диагностических критериев следует также относить изменение концентрации элементов в крови, в волосах и/или других доступных для исследования жидкостях и тканях; а также нарушение активности металлоферментов [Цыганенко А.Я. с соавт., 2002; Оберлис Д. с соавт., 2008; Горбачев В.В., Горбачева В.Н., 2011].

Цель исследования

Разработка концепции диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита как полимикроэлементоза на основе оценки возрастных особенностей изменений макро-микроэлементного баланса в различных биосубстратах человека, их связи с иммунобиологической реактивностью организма и данными экомониторинга.

Задачи исследования

2. Определить роль нарушений макро-микроэлементного баланса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита.

3. Оценить значение некоторых эколого-геохимических . факторов в развитии заболеваний щитовидной железы на примере Московской агломерации.

Научная новизна

Впервые представлена комплексная клинико-лабораторная характеристика больных с аутоиммунным тиреоидитом с учетом возрастных особенностей обследованного контингента.

Предложено научное обоснование роли и значения элементного статуса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита.

Практическая значимость

Разработаны практические рекомендации по совершенствованию лечебно-диагностических мероприятий пациентам разных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом, основанные на дифференцированном подходе к анализу их клинических и лабораторных показателей.

Разработаны и предложены рациональные подходы к црофилактике, диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита с целью снижения темпов его прогрессирования и улучшения отдаленных результатов лечения.

В целом, полученные данные способствуют оптимизации тактики ведения больных старших возрастных групп с заболеваниями щитовидной железы.

Положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов в практику

Публикации

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: 22-м Международном конгрессе по макро-микроэлементам «22th Workshop Essentialy and Toxicity of Macro, Trace and Ultratrace Elements» (Иена, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дисрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004); Всероссийской научной конференции с международным участием «Геохимические и геологические изменения в окружающей среде северных регионов» (Архангельск, 2004); Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования» (Москва, 2004); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2008, 2009); Второй Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2011).

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Полимикроэлементоз в патогенезе, диагностике и лечении аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп"

ВЫВОДЫ

1. Показано, что клиническая картина синдрома гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита имеет возрастные особенности: ведущими жалобами у больных молодого возраста (ИПМ - 3,42±0,05) являются выпадение волос (100%), прибавка в весе (72,6%>), запоры (65,4%>), ломкость ногтей (61,9%>), сухость кожных покровов (61,9%>), нарушения менструального цикла (50,0% женщин). У больных среднего возраста (ИПМ - 4,77±0,06) симптомы гипотиреоза маскируются проявлениями сопутствующих заболеваний: остеохондроза и артроза (63,8%), депрессии 41,5%», пиелонефрита (29,8%>), артериальной гипертонии (27,0%). Для больных пожилого возраста (ИПМ -5,93±0,12) характерны неопределенные жалобы и преобладание неврологических (69%>) и сердечно-сосудистых (52%) симптомов.

2. У больных с АИТ пожилого возраста в подгруппах гипо- и эутиреоза по отношению к возрастной норме в сыворотке крови выявлено достоверное и прогрессирующее снижение уровней 8е (на 76,8 и 73,9%), соответственно), Бе (на 41,3 и 35,5%, соответственно), Си (на 29,5 и 14,3%), Ъп (на 63,5 и 62,4%) и Мп (51,2 и 58,2%), повышение Мо (на 71,4 и 46,4%), А1 (на 167,7 и 64,5%), Сё (в 5,3 и 6,3 раза) и РЬ (в 1,9 и 3,2 раза, соответственно); снижение Со (на 19,1%>) в подгруппе эутиреоза. В волосах выявлено достоверное снижение концентрации Бе (в 3,2 и 3,7 раза) и Мп (в 1,9 и 1,9 раза, соответственно); повышение Си (в 1,6 при гипотиреозе), Со (в 2,7 и 2,0 раза) и Мо (в 1,3 и 1,5 раза, соответственно). В моче - в подгруппе гипотиреоза достоверное снижение концентрации Бе, Си, Ъа и 8е (на 42,2, 11,4, 47,9 и 81,4%>, соответственно); практически 12-кратное повышение содержания Со, увеличение Мп и Мо (в 1,4 и 1,4 раза, соответственно); в подгруппе эутиреоза - только повышение Со (в 14 раз) и Мо (в 1,5 раза).

3. Высокая распространенность АИТ отмечена в ЮВАО (12,4%), САО (9,5%) - на территориях, имеющих по лихеноиндикации квалификацию «сильное и очень сильное загрязнение», и в СВАО (6,8%) - «среднее загрязнение». В ЮВАО уровень суммарных показателей загрязнения химическими элементами составил 32-128, в СВАО - 16-128; в CAO - менее 16 до 128. Во всех этих округах удельная активность (АЭфф) радионуклидов в почве достигала 150-170 Бк/кг, а на придорожной территории на расстоянии до 15 метров от проезжей части содержание кадмия в снежном покрове превышало показатели фоновой территории в 6,5 раз, свинца - в 7,5 раз.

4. Ориентация корреляционных связей элементного состава при АИТ определяется тиреоидным статусом. У всех больных выявлены сильные положительные корреляции между кальцием и магнием и умеренно-сильные положительные связи железо-медь и железо-цинк в сыворотке крови. На фоне медикаментозного эутиреоза в структуре элементного состава сыворотки крови реализуются сильные положительные связи кальция с марганцем, молибденом, серой и железом (г=+0,64, 0,55, 0,63 и 0, 54); сильные отрицательные - кальция с кобальтом и свинцом (г=-0,53, -0,67). При некомпенсированном гипотиреозе формируются новые сильные положительные связи - кобальт-кадмий (г=+0,64) и медь-магний (г=+0,53); и сильные отрицательные - кальций-кадмий (г=-0,83), фосфор-свинец (г=-0,56); марганец и селен из разряда умеренных положительных связей при эутиреозе (г=+0,40) переходят в умеренные отрицательные при гипотиреозе (г=-0,49).

5. У больных с АИТ разных возрастных групп по сравнению с показателями здоровых добровольцев соответствующего возраста не выявлено существенных отклонений в численности основных популяций и субпопуляций лимфоцитов, включая естественные регуляторные Т-клетки (CD4+CD25high), однако обнаружено достоверное ослабление экспрессии функционально значимых для них генов FOXP3 (в 1,3 раза, р<0,05) и характерное изменение статуса Т-хелперов1 по экспрессии генов, кодирующих провоспалительные цитокины IFNy (повышение в 1,3 раза, р<0,05) и IL2 (снижение в 2,4 раза, р<0,05). При этом степень выраженности выявленных изменений была достоверно выше у больных пожилого возраста с АИТ в подгруппе гипотиреоза (р<0,05).

6. Элементный дисбаланс у больных с АИТ усугубляет дисфункциональные нарушения врожденного иммунитета, более выраженные у больных с АИТ в подгруппе гипотиреоза пожилого возраста: установлено увеличение количества «покоящихся» нейтрофилов (на 3-7%); снижение содержания функционально-активных клеток (на 5-7%); увеличение процента нейтрофилов, исчерпавших свой функциональный резерв (на 7-9%); резкое снижение уровня эндогенного лизоцима (в 2 раза и более); повышение эластазоподобной активности, отражающей содержание свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы (до 424,1 мЕ/мл); увеличение содержания а1-протеазного ингибитора (в 1,9 раз).

8. Применение селена в качестве компонента комплексной терапии больных с аутоиммунным тиреоидитом является обоснованным и целесообразным. Лечение сопровождается улучшением клинического состояния (жалобы на сонливость, одутловатость лица и запоры отсутствуют у 81%; на сухость кожи и выпадение волос - у 62,6 % больных) и лабораторных показателей (снижение уровня антител к ТПО в 1,6 раза, ЭПА на 25,4% (р<0,05), ТБК-активных продуктов - на 17,2%; увеличение активности ГП в эритроцитах - на 50%) у больных с АИТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Женщинам молодого возраста с жалобами на выпадение волос, облысение, ломкость ногтей, сухость кожи, акне, нарушение менструального цикла целесообразно рекомендовать исследование макро-микроэлементного и тиреоидного статуса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рустембекова, Сауле Абсаттаровна

1. Абазова З.Х. Клинико-патогенетическое значение взаимоотношений между иммунной и эндокринной системами при аутоиммунном тиреоидите / З.Х. Абазова// Аллергология и иммунология. 2007. - Т. 8. - № 1. - С. 212-212.

2. Абдрахманова Е.Р. Влияние естественных и антропогенных факторов на здоровье человека / Е.Р. Абдрахманова // Проблемы экологии: принципы их решения на примере Южного Урала. М.: Наука, 2003. - С. 86-96.

3. Авцын А.П. Клеточный гомеостаз и микроэлементы / А.П. Авцын, Л.С. Строчкова, A.A. Жаворонков // Арх. патологии. 1988. - № 9. - С. 6-11.

4. Авцын А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова; АМН СССР. М.: Медицина, 1991.-496 с.

5. Авцын А.П. Принциы классификации заболеваний биогеохимической природы / А.П. Авцын, А.А.Жаворонков, Строчкова Л.С. // Арх. Патологии. -1983.-№9.-С. 3-14.

6. Агаджанян H.A. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека / Агаджанян H.A., A.B. Скальный. М.: КМК, 2001. - 83 с.

7. Агаджанян H.A. Экологический портрет человека и роль микроэлементов / H.A. Агаджанян, М.В. Велданова, A.B. Скальный. — Москва: б. и., 2001. 237 с.

8. Агаджанян H.A. Эколого-биогеохимические факторы и здоровье человека / H.A. Агаджанян, В.Л. Сусликов, Н.В. Ермакова, А.Ш. Капланова // Экология человека. 2000. - № 1. - С 3-5.

9. Ю.Андрюков Б.Г. Оценка влияния факторов окружающей среды на распространение аутоиммунных тиреопатий с применением геоинформационных технологий / Б.Г. Андрюков // Информатика и системы управления. 2009,- № 4. - С. 132-134.

10. П.Аристархов В.Г. Новое в этиологии аутоиммунного тиреоидита / В.Г. Аристархов, Д.А. Пузин // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2007. - № 29. - С. 105-109.

11. Артемьева О.В. Особенности системы HLA в старших возрастных группах /

12. В. Артемьева, Н.А. Рогачева, JI.B. Мелешкина, Л.Д. Серова // Альманах «Геронтология и гериатрия». 2006. - Вып. 5. - С. 120-123.

13. Бабенко Г.А. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение / Г.А. Бабенко // Микроэлементы в медицине. 2001. - Т. 2. - № 1. - С. 2-5.

14. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2002. - 752 с.

15. Балаболкин М.И. Решенные и нерешенные вопросы эндемического зоба и йоддефицитных состояний / М.И. Балаболкин // Проблемы эндокринологии. -2005.-Т. 51,-№4. -С. 31-37.

16. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы изучения физиологии и патологии щитовидной железы / М.И. Балаболкин // Терапевтический архив. -1997.-Т. 69.-№ 10.-С. 5-11.

17. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тироидология. Руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2007. - 815 с.

18. Баранова О.В. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика узлового зоба, аденом и аутоиммунного тиреоидита: автореф. дисс. . канд. мед. наук / О.В. Баранова. М., 1999. - 25 с.

19. Баталова Г.Р. Распространенность аутоиммунного тиреоидита в йоддефицитном регионе, актуальнее проблемы его диагностики и лечения / Г.Р. Баталова // Общественное здоровье и здравоохранение. 2007. - № 1. - С. 72-77.

20. Бедулева Л.В. Иммунная сеть в патогенезе аутоиммунных заболеваний / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Успехи физиологических наук. 2008. - Т. 39. - №1.-С. 55-67.

21. Бингам Ф.Т. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов / Ф.Т. Бингам, М. Коста, Э. Эйхенбергер, и др.: [пер. с англ.] / под ред. X. Зигеля, А. Зигель. -М.: Мир, 1993.-368 с.

22. Браверман Л.И. (ред.) Болезни щитовидной железы / Л.И. Браверман (ред.): пер. с англ.. М.: Медицина, 2000. - 417 с.

23. Бронштейн М.Э. Морфологические варианты аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / М.Э. Бронштейн // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37.-№2.-С. 6-10.

24. Брызгалина С.М. Тиреоидный статус при сочетанном действии техногенных и природных факторов / С.М. Брызгалина, Е.М. Шимотюк, Т.П. Айкона, Е.П. Кашина // Материалы 3-го Всероссийского тиреоидологического конгресса. -Москва, 2004. С. 98.

25. Бубнова Е.М. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Е.М. Бубнова, A.C. Трунин, И.Е. Кузьмичев и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50. - № 3. - С. 29-32.

26. Бурлакова Е.Б. Особенности биологического действия малых доз облучения / Е.Б. Бурлакова, А.Н. Голощапов, Н.В. Горбунова, и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1996. - Т. 36. - Вып. 4. - С. 610-631.

27. Бязров Л.Г. Лишайники в экологическом мониторинге / Л.Г. Бязров. М.: Научный мир, 2002. - 336 с.

28. Вайнтрауб Б.Д. Молекулярная эндокринолоия. Фундаментальные исследования и их отражения в клинике / Б.Д. Вайнтрауб М.: Медицина, 2003. - 196 с.

29. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы / Е.А. Валдина СПб.: Питер, 2001. -416 с.

30. Велданова М.В. Роль некоторых струмогенных факторов внешней среды в возникновении зобной эндемии /Микроэлементы в медицине.- 2000.- T.l. -№ 1. -С. 17-25.

31. Велданова М.В. Эффективность применения калия йодида при диффузном нетоксическом зобе у детей в различных биогеохимических провинциях России / М.В. Велданова // Клиническая тиреодология. 2003. - Т. 1. - № 1. - С. 14-17.

32. Волгарев М.Н. Таблицы химического состава пищевых продуктов: в 2-х т. / М.Н. Волгарев, Н.М. Скурихин. М: 1987. -Т. 1. - 51 с; Т. 2. -537 с.

33. Волкова Н.И. По материалам Европейского конгресса «Щитовидная железа и аутоиммунитет» (Нордвик, Нидерланды, июль 2006) / Н.И. Волкова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2006. - Т. 2. - № 4. - С. 2-9.

34. Габлин В.А. Состав проб грунтов, почв и донных отложений и достоверный прогноз радиационной ситуации на урбанизированных территориях / В.А. Габлин // Экология урбанизированных территорий. 2007. - № 7. - С. 95-101.

35. Габович Р.Д. Влияние фтористых соединений на поглощение радиоактивного йода щитовидной железой (у человека и в эксперименте) / Р.Д. Габович, Н.В. Вержиковская // Проблемы эндокринологии и гормонотерапии. 1958. - Т. 4. -№ 3. - С. 49-54.

36. Гаврилова А.Н. Определение активности глутатионпероксидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстрата / А.Н. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лаб. дело. 1986. - № 12. - С.721-724.

37. Гарднер Д. Базисная и клиническая эндокринология: в 2 книгах / Д. Гарднер, Д. Шобек. М.: Бином, 2010. - Книга 1: 464 с. - Книга 2: 696 с.

38. Геворкян А.Г. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом / А.Г. Геворкян, A.C. Цогоев, Л.З. Болиева //Вестник новых медицинских технологий.-2007.-Т. 14.-№3.-С. 155-156.

39. Герасимов А.Н. Медицинская статистика: Учебное пособие. М.: МИА. 2007.-480 С.

40. Герасимов Г.А. Иоддефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы / Г.А. Герасимов, В.В. Фадеев, Н.Ю. Свириденко. М.: Адамант, 2002. - 167 с.

41. Герасимов Г.А. Йодный дефицит в странах Восточной Европы и Центральной Азии состояние проблемы в 2003 году / Г.А. Герасимов // Клиническая тиреодология. - 2003. - Т. 1. - № 3. - С. 5-12.

42. Герасимов Г.А. О рекомендациях Всемирной Организации Здравоохранения по йодной профилактике после ядерных катастроф / Г.А. Герасимов // Клиническая тиреодология. 2003. - Т. 1. - № 4. - С. 32-36.

43. Глазанова Т.В. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, Е.М. Трунин, A.C. Кузмичев // Проблемы эндокринологии. 2004. - № З.-С. 29-32.

44. Гланц С. Медико-биологическая статистика/ С. Гланц: пер. с англ. / под ред. Н.Е.Бузикашвили и Д.В.Самойлова. М.: Практика, 1998. - 459 с.

45. Голдырева Т.П. Особенности течения йод-дефицитного зоба в экологически неблагополучной местности : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.П. Голдырева. -Самара, 1998. 21 с.

46. Голоденко Б.А. Статистический анализ количественных признаков больных с аутоиммунным тиреоидитом / Б.А. Голоденко, E.H. Коровин, П.Н. Матусов // Вестник Воронежского государственного технического университета. 2009. -Т. 5. - № 1.-С. 110-113.

47. Гончарова Н.В. Баланс ТХ1/ТХ2 у больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы / Н.В. Гончарова, С.М. Космачена, И.Р. Шпак // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7. - № 3. - С. 411.

48. Горбачев A.JI. Взаимосвязь микроэлементного состава волос и тиреоидной гиперплазии у жителей Магадана / A.JI. Горбачев, A.B. Теселкина // Экология человека. 1998. - № 3. - С. 15-19.

49. Горбачев В.В. Витамины, макро- и микроэлементы: справочник / В.В. Горбачев, В.Н. Горбачева. М.: Медицинская книга, 2011. - 428 с.

50. Гринева E.H. Дифференциальная диагностика узлового зоба / E.H. Гринева // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: материалы 2-го Всерос. тиреодологического конгресса. М., 2002. - С. 99-104.

51. Гринева E.H. Как лечить узловой нетоксический зоб / E.H. Гринева // Врач. -2003.-№6.-С. 8-11.

52. Гринева E.H. Тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы / E.H. Гринева // Врач. 2003. - № 6. - С. 40-44.

53. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх: пер. с англ. / под ред. И.Н.Денисова и К.И. Сайткулова. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 288 с.

54. Громова O.A. Молекулярные синергисты йода: новые подходы к эффективной профилактике и терапии йод-дефицитных заболеваний у беременных / О.А.Громова, И.Ю. Торшин, Н.Г. Кошелева // Русский медицинский журнал. 2011. - Т. 19. - № 1. - С. 51-58.

55. Дамбаева И.М. Показатели иммунного статуса больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / И.М. Дамбаева, Д.Н. Санжеева, Т.Д. Шарапова // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2007.-№5.- С. 102-103.

56. Данилов-Данильян В.И. Экологический вызов и устойчивое развитие. Учебное пособие / В.И. Данилов-Данильян, К.С. Лосев. М.: Прогресс-Традиция, 2000. - 416 с.

57. Дедов И.И. (ред.) Эндокринология. Национальное руководство / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко (ред.). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1072 с.

58. Дедов И.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И.И. Дедов, Е.А. Трошина, С.С. Антонова, и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48. - № 2. - С. 6-13.

59. Дедов И.И. Детская эндокринология / И.И. Дедов.- М.: Универсум Паблишинг, 2008. 600 с.

60. Дедов И.И. Клиника и диагностика эндокринных нарушений / И.И. Дедов, Г.А., B.C. Пронин, и др.. М.: Триада, 2005 г. - 248 с.

61. Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых / И.И. Дедов, Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина, и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 6. - С. 50.

62. Дедов И.И. Стратегия ликвидации йоддефицитных заболеваний в Российской Федерации / И.И. Дедов, Н.Ю. Свириденко // Проблемы эндокринологии. 2001. -Т. 47. -№6. -С. 3-12.

63. Дедух Н.В. Магний и костная ткань (Обзор литературы и собственные данные) / Н.В. Дедух, JI.M. Бенгус, А. Басти // Остеопороз и остеопатии. 2003. - № 1.-С. 18-22.

64. Донцов В.И. Моделирование процессов старения: новая иммуно-регуляторная теория старения. / В.И. Донцов, В.Н. Крутько // Успехи современной биологии. 2010. - Т. 130. - № 1. - С. 3-19.

65. Донцов В.И. Экспериментальная геронтология: методы изучения старения. -М.: Альтекс, 2011.-432 с.

66. Доскина Е.В. Гипотиреоз у пожилых больных / Е.В. Доскина // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. - № 1. - С. 1-14.

67. Ершов Ю.А. Механизмы действия неорганических соединений / Ю.А. Ершов, Т.В. Плетнева. М.: Медицина, 1989. - 261 с.

68. Жаворонков A.A. Микроэлементозы новый класс болезней человека и животных / A.A. Жаворонков, JIM. Михалева, А.П. Авцын // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. - М.: Наука, 1999. - С.186-187.

69. Зорин H.A. Изучение уровней гормонов, цитокинов и макроглобулинов в крови у женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / H.A. Зорин, Т.П. Маклакова, Т.В. Аппельганс, и др. // Терапевтический архив. -2008.-Т. 80.-№ 11.-С. 61-63.

70. Иванова Е.В. Антитиреоидные антитела различной специфичности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / Е.В. Иванова, З.И. Богатырева, М.А. Исаева, и др. // Терапевтический архив. 2009. - № 10. - С. 39-45.

71. Иванова О.И. Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического аутоиммунного тиреоидита / О.И. Иванова, М.С. Соломина, C.B. Логвинов, Т.В. Соломатина. // Сибирский онкологический журнал. 2006. - № 1. - С. 55-60.

72. Исаева М. Антитела-протеазы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы: патогенетические и клинические аспекты / М. Исаева, 3. Богатырева, А. Андреева, и др. // Врач. 2010. - № 2. - С. 6-10.

73. Кабата-Пендиас А. Микроэлементы в почвах и растениях / А. Кабата-Пендиас, X. Пендиас: пер. с англ. / под ред. Ю.Е Саета. М.: Мир, 1989. - 439 с.

74. Калинин А.П. Неврологические маски гипотиреоза у взрослых. Патогенез, клиника, диагностика / А.П. Калинин, C.B. Котов, A.A. Карпенко // Клиническая медицина. 2003. - № 10. - С. 58-62.

75. Кандрор В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и апоптоз / В.И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48. - № 1. - С. 45-48.

76. Кандрор В.И. К механизмам пролиферации и гибели тиреоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / В.И. Кандрор, С.И. Крайнева, И.В. Крюкова, H.A. Мкртумова // Вестник Российской академии медицинских наук. 2006. - № 9-10. - С. 56-61.

77. Кандрор В.И. К механизмам пролиферации и гибели тиреоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / В.И. Кандрор, С.И. Крайнева, И.В. Крюкова, H.A. Мкртумова // Вестник Российской академии медицинских наук. 2006. - № 9-10. - С. 56-61.

78. Кандрор В.И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии / В.И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 5. - С. 3-10.

79. Кандрор В.И. Эутиреоидный зоб: аутоиммунный компонент патогенеза / В.И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 1988 - Т. 34. - № 1 - С. 34-40.

80. Касаткина Э.П. Гиперплазия щитовидной железы у подростков: патогенез и лечение / Э.П. Касаткина, В.Н. Соколовская // Проблемы эндокринологии. -1988.-№ 2.-С. 38-42.

81. Касаткина Э.П. Диффузный нетоксический зоб. Вопросы классификации и терминологии / Э.П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 4. - С. 3-6.

82. Касаткина Э.П. Иоддефицитные заболевания у детей и подростков / Э.П. Касаткина // Лечащий врач. 2000. - № 10. - С. 14-18.

83. Касаткина Э.П. Иоддефицитные заболевания: клиника, генез, профилактика / Э.П. Касаткина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005.- №1. -С. 9-13.

84. Касаткина Э.П. Йодное обеспечение детского населения на юге центральночерноземного региона России / Э.П. Касаткина, Д.Е. Шилин, Л.М. Петрова, и др. // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 45. - № 1. - С. 29-34.

85. Касаткина Э.П. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у детей /

86. Э.П. Касаткина, М.И. Мартынова, В.А.Петеркова, и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 6. - С. 51.

87. Касаткина Э.П. Ответ терминологии / Э.П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 4. - С. 3-6.

88. Касаткина Э.П. Роль асимптоматической гипотироксинемии у беременных с зобом в формировании ментальных нарушений у потомства / Э.П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 2. - С. 3-7.

89. Касаткина Э.П. Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы / Э.П. Касаткина, Д.Е. Шилин, Л.М. Петрова, и др. // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 3. - С. 10-15.

90. Касаткина Э.П. Ультразвуковое исследование щитовидной железы у детей и подростков / Э.П. Касаткина, Д.Е. Шилин, М.И. Пыков. М.: Видар, 1999. - 56 с.

91. Касаткина Э.П. Эффективность йодной профилактики в России: пути оптимизации / Э.П. Касаткина, Л.Н. Самсонова // Проблемы эндокринологии. -2009.-Т. 55.-№ 1.-С. 8-11.

92. Касимов Н.С. (ред.) Экогеохимия городских ландшафтов / Под ред. Н.С.Касимова. М.: МГУ, 1995. - 336 с.

93. Кашин В.К. Биогеохимия, фитофизиология и агрохимия йода / В.К. Кашин. -Л.: Наука, 1987.-268 с.

94. Киселев И.П. Диагностика аутоиммунных тиреоидных нарушений на основе выявления антитиреоидных антител / И.П. Киселев // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4. - № 2. - С. 127.

95. Клебанов Г.И. Оценка антиокислительных свойств плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин // Лаб. дело. 1988. - № 3. - С.59-62.

96. Ковальский В.В. Геохимическая среда и жизнь. М.: Наука, 1982. - 78 с.

97. Ковальский В.В. Геохимическая экология / В.В. Ковальский. М.: Наука, 1974.-285 с.

98. Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии / Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская, Р.Я. Мешкова / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 640 с.

99. Кожевников Е.А. Активность и авидность фермента тиреопероксидазы при аутоиммунных тиреоиодитах / Е.А. Кожевников, И.Е.Красовская, Г.П. Диже // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3: Биология. 2008. - № 4. -С. 1-28-131.

100. Козлов В.А. Естественные регуляторные Т-клетки и связанные с ними цитокианы при хроническом аутоиммунном тиреоидите / В.А. Козлов, A.A. Ярилин, A.C. Аметов // Иммунология. 2008. - Т. 29. - № 6. - С. 357-361

101. Конюхов, В. А. Методологическая оценки риска йодного дефицита населения: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.А. Конюхов Оренбург, 2004. - 45 с.

102. Королева Г.П. Геохимический мониторинг загрязнения снегового покрова металлами этоксикантами (Южное Прибалькалье) / Г.П. Королева, A.B. Верхозина, А.Е. Гапон // Инженерная экология. - 2005. - № 3. - С. 22-34.

103. Котова, Г.А. Тиреоидиты / Г.А. Котова // Болезни эндокринной системы: Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН И.И.Дедова. М.: Медицина, 2000. - С. 295-302.

104. Кравец Е.Б. Апоптоз нейтрофилов и иммунорегуляторные цитокины при аутоиммунных тирепатиях / Е.Б. Кравец, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, В.Н. и др.// Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. - Т. 2. - № 4. - С. 49-53.

105. Пб.Крайнова С.И. Стимуляция роста нормальных тиреоцитов лимфоцитами инфильтрирующими ткань диффузного токсического зоба/ С.И. Крайнова, И.В. Крюкова, H.A. Мкртумова, и др. // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 3. - С. 3-5.

106. Крутько В.Н. Системные механизмы и модели старения. / В.Н.Крутько, В.И. Донцов / М.: ЛКИ, 2008. - 336 с.

107. Кубасов Р.В. Влияние микроэлементов на структурно-функциональное состояние щитовидной железы/ Р.В. Кубасов, Е.Д. Кубасова// Гигиена и санитария. 2008. - № 5. -С. 79-81.

108. Кубасов Р.В. Роль биоэлементов в увеличении объема щитовидной железы у детей, проживающих в приморском регионе / Р.В.Кубасов, А.Л.Горбачев, Е.Д. Кубасова // Экология человека. 2007. - № 6. - С.9-14.

109. Кудрин A.B. Иммунофармакология микроэлементов / A.B. Кудрин, A.B. Скальный, A.A. Жаворонков, и др.. М.: КМК, 2000. - 537 с.

110. Кудрин A.B. Микроэлементы в неврологии: обуч. прогр. ЮНЕСКО / A.B. Кудрин, O.A. Громова. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2006. - 304 с.

111. Кудрин А.В. Микроэлементы в иммунологии и онкологии: прогр. ин-та микроэлементов ЮНЕСКО / А.В. Кудрин, О.А. Громова. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2007. - 543

112. Куликова В.В. Дисфункции щитовидной железы у пожилых: руководство для врачей / В.В. Куликова. Нижний Новгород: НГМА, 2007. - 108 с.

113. Лазебник Л.Б. Старение и полиморбидность / Л.Б. Лазебник // Consilium medicum. 2005. - Т. 7. - № 12. - С. 9-10.

114. Ларина Н.С. Химико-экологический мониторинг снегового покрова города Тюмени /Н.С. Ларина, М.Н. Куранова, Н.С. Палецких // Успехи современного естествознания. 2006. - № 11 - С. 38-41.

115. Лепнева О.М. Экологические последствия влияния урбанизации на состояние почв Москвы / О.М. Лепнева, А.И. Обухов // Сб.: Экология и охрана окружающей среды Москвы и Московской области. М.: МГУ, 1990. - С. 63-69

116. Лившиц В.М. Лабораторные тесты у здоровых людей. Референтные пределы. Справочник / В.М. Лившиц, В.И. Сидельникова. М., Триада-Х, 2004. - С. 87-90.

117. Макотченко В.М. Эндокринная система при профессиональных заболеваниях / В.М. Макотченко, И.С. Сонкин, З.И. Цюхно. Киев: Здоровье, 1985.- 160 с.

118. Мельниченко Г. А. Алгоритм диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы / Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. 2002. -Т. 10.-№ 17.-С. 751-752.

119. Мельниченко Г.А. Аутоиммунный тиреоидит: клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов / Г.А. Мельниченко // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: Сб. научных трудов. М., 2002. - С.5.17.

120. Мельниченко Г.А. Заболевания щитовидной железы во время беременности: диагностика, лечение, профилактика: пособие для врачей / Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев, И.И. Дедов. М.: ИнтелТек, 2003. - 68 с.

121. Михайлец Н.Д. Функциональное состояние щитовидной железы при длительном воздействии фторидов / Н.Д. Михайлец, М.И. Балаболкин, В.А. Ракитин, И.П. Данилов // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42. - № 1. - С.6.9.

122. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. М.: Медицина, 2000. - 270 с.

123. Нартикова В.Ф. Унифицированный метод определения активности al-антитриспина и а2-макроглобулина в сыворотке крови человека / В.Ф.

124. Нартикова, Т.С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. 1977. - Т. 25. - Вып. 4. - С. 492-497.

125. Недосекова Ю.В. Роль апоптоза в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / Ю.В. Недосекова, О.И. Уразова, Е.Б. Кравец, A.B. Чайковский // Бюллетень сибирской медицины. 2009. - Т. 8. - № 1. - С. 64-70.

126. Немова H.H. Биохимические эффекты накопления ртути у рыб / H.H. Немова. М.: Наука, 2005. - 161 с.

127. Пантелеев И.В. Тиреоидная патология у лиц, проживающих в зонах с повышенным радиоактивным фоном (по данным гистологического исследования) / И.В. Пантелеев, М.Э. Бронштейн, Э.Н. Базарова // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43. - № 5. - С.5-7

128. Панченко Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л.Ф. Панченко, И.В. Маев, К.Г. Гуревич. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. - 368 с.

129. Панченкова Л.А. Тиреоидный статус и сердечно-сосудистая система / Л.А. Панченкова, Е.А. Трошина, Т.Е. Юркова, и др. // Росс. Мед. Вести. 2000. - № 1.-С. 18-25.

130. Парахонский А.П. Механизмы возрастных изменений иммунной системы / А.П. Парахонский // Успехи современного естествознания. 2009. - № 5. - С. 7575.

131. Пащевский С. А. Ультразвуковые симптомы в диагностике заболеваний щитовидной железы / С.А. Пащевский, Т.Н. Трофимова, Ю.Н. Федотов // Клиническая эндокринология достижения и перспективы: тез. науч. конф. -СПб, 2003.-С. 216-217.

132. Петунина H.A. Аутоиммунный тиреоидит: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении / H.A. Петунина, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43. - № 4. - С.30 -35.

133. Петунина H.A. Болезни щитовидной железы / Н.А Петунина, JI.B. Трухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 216 с.

134. Петунина H.A. Гипотиреоз / H.A. Петунина, JI.B. Трухина // Российский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. - № 1. - С. 1-4.

135. Петунина H.A. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита / H.A. Петунина // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48. - № 6. - С. 16-21.

136. Подколзин A.A. Действие биологически активных веществ в малых дозах / A.A. Подколзин, К.Г. Гуревич М.: КМК, 2002. - 170 с.

137. Подколзин A.A. Иммунитет и микроэлементы / A.A. Подколзин, В.И. Донцов М.: Медицина, 1994. - 146 с.

138. Подколзин A.A. Факторы малой интенсивности в биоактивации и иммунокоррекции / A.A. Подколзин, В.И. Донцов. М.: Панас Аэро, 1995. - 194 с.

139. Попова В. А. Особенности патологии щитовидной железы у детей промышленно-развитого города / В.А. Попова, A.A. Кожин, Е.В. Вербицкий // Материалы 3-го Всероссийского тиреоидологического конгресса. Москва, 2004.-С. 240-241.

140. Попова E.B. Тиреоидный статус здорового населения Южно-Уральского региона / Е.В. Попова, П.Н. Попова, В.Г. Краснослободцев и др. // Гигиена и санитария. 2009. - № 4. - С. 27-29.

141. Потемкин В.В. Особенности клинического течения и лечения гипотиреоза у пожилых / В.В. Потемкин // Российский медицинский журнал. 2002. - № 1. - С. 50-51.

142. Ребров В.Г. Витамины, макро-и микроэлементы / В.Г. Ребров, O.A. Громова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 960 с.

143. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006.-312 с.

144. Рейли К. Металлические загрязнения пищевых продуктов / К. Рейли. М., Агропром, 1985.-219 с.

145. Романчишен А.Ф. Тиреотоксикоз у больных пожилого и старческого возраста / А.Ф. Романчишен, О .Я. Пилькевич // Клиническая эндокринология -достижения и перспективы: тез. докл. науч. конф. СПб., 2003. - С. 232-233.

146. Романюха A.A. Математическая модель возрастных изменений в популяции периферических Т-лимфоцитов / A.A. Романюха, А.И. Яшин // Успехи геронтологии. 2001. - Вып. 8. - С. 58-69.

147. Руднев С.Г. Моделирование развития т-системы иммунитета и оценка эффективности распределения ресурсов / С.Г. Руднев, A.A. Романюха, А.И. Яшин // Математическое моделирование. 2007. - Т. 19. - № 11. - С. 25-42.

148. Рустембекова С.А. Способ определения макро-микроэлементного баланса в организме / С.А. Рустембекова, P.A. Канунова // Патент на изобретение RU № 2129426 / Бюл. изобр. 1999. - № 12. - С. 21-25.

149. Рябухин Ю.С. Низкие уровни ионизирующего излучения и здоровье: системный подход (аналитический обзор) / Ю.С. Рябухин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2000. - Т. 45. - № 4. - С. 5-45.

150. Савченко A.A. Информативность показателей активности ферментов лимфоцитов у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы /

151. A.A. Савченко, С.Г. Кадричева, С.А. Догадин, А.Ю. Бураков // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 3. - С. 14-18.

152. Савчик С.А. Иоддефицитные заболевания и их распространенность / С.А. Савчик, Г.Ф. Жукова, С.А. Хотимченко // Микроэлементы в медицине. 2004. -№2.-С. 1-9.

153. Садыков Ф.Г. Заболевания щитовидной железы у детей и подростков: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ф.Г. Садыков. М., 1989. - 30 с.

154. Сает Ю.Е. Геохимия окружающей среды / Ю.Е. Сает, Б.А. Ревич, Е.П. Янин, и др.. М.: Недра, 1990. - 335 с.

155. Свириденко Н.Ю. Нарушение функции щитовидной железы при приеме амиодарона / Н.Ю. Свириденко, Н.М. Платонова, Н.В. Молашенко // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48. - № 2. - С. 22-26.

156. Севостьянов С.И. Состояние иммунологического статуса и характер микрофлоры гнойного отделяемого при остром парапроктите у лиц старших возрастных групп / С.И. Севостьянов, Е.А. Конович, Д.О. Шармазанашвили // Колопроктология. 2010. - № 3. - С. 8-13.

157. Семенков В.Ф. Иммуногеронтология. Руководство для врачей. /

158. B.Ф.Семенков, В.И.Карандашов, JI.B. Ковальчук / М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 208 с.

159. Семенков В.Ф. Иммуногеронтология: Руководство для врачей / В.Ф. Семенков, В.И. Карандашов, JI. Ковальчук. М.: Медицина, 2006. - 208 с.

160. Семиков В. Современные принципы лечения больных с узловым зобом / В. Семиков // Врач. 2002. - № 7. - С. 7-12.

161. Серова Jl.Д. Иммунология старения / Л.Д. Серова // Медицинский вестник. -2001.-№27.-С. 15-19.

162. Сетко А.Г. Элементный состав волос, как биологический маркер оценки влияния экологических факторов среды на человека / А.Г. Сетко, В.М. Боев,

163. B.А. Баталии // Среда обитания и здоровье населения: матер. Всерос. науч.-практ. конф. Оренбург, 2001. - Т. 2. - С. 136-137.

164. Скальный A.B. Биоэлементы в медицине/ A.B. Скальный, И.А. Рудаков. -М.: Мир, 2004. 272 с.

165. Соколов В.Е. (ред.) Экологические исследования в Москве и Московской области: материалы научно-практической конференции / В.Е. Соколов ред.. -М., ИНИОН АН СССР, 1990. 248 с.

166. Соколов Е.П. Динамика территориальной дифференциации загрязнения атмосферы выбросами от автотранспорта в Москве за период 1992-2007 гг. / Е.П. Соколов // Экология урбанизированных территорий. 2008. - № 1. - С. 3441.

167. Старова Н.В. Зависимость некоторых заболеваний от элементного состава биологических сред / Н.В. Старова, H.A. Борисова, В.П. Путенихин // Проблемы экологии: принципы их решения на примере Южного Урала. М.: Наука, 2003.1. C. 162-170.

168. Старова Н.В. Содержание химических элементов в волосах человека / Н.В. Старова // Проблемы экологии: принципы их решения на примере Южного Урала. М.: Наука, 2003. - С. 159-162.

169. Страус Ш.Е. Медицина, основанная на доказательствах / Ш.Е. Страус, B.C. Ричардсон, П. Глацейо, Р.Б. Хэйнс: пер. с англ. / под ред. В.В. Власова и К.И. Сайткулова. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. 320 с.

170. Судаков К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма / К.В. Судаков // Иммунология. 2003. - № 6. - С. 372-379.

171. Суздальцев И.В. Диагностика узловых образований щитовидной железы на фоне аутоиммунного тиреоидита / И.В. Суздальцев, Ю.Ю. Пыхтин, С.И. Кубанов // Кубанский научный медицинский вестник. 2009.- № 1. - С. 115-118.

172. Сыч Ю.П. Естественное течение субклинического гипотиреоза / Ю.П. Сыч, В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Клиническая и экспериментальная тиреодология. 2005. - Т. 1. - № 1. - С. 43-47.

173. Терещенко И.В. Микроэлементы и эндемический зоб / И.В. Терещенко, Т.П. Голдырева, В.И. Бронников // Клиническая медицина. 2004. - № 1. - С. 6268.

174. Трошина Е.А. Гены-кандидаты тиреоидной патологии / Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина, Н.В. Галкина // Клиническая и экспериментальная тиреодология. -2005. Т. 1. -№ 1. - С. 4-16.

175. Тутельян В.А. Реализация государственной политики в области здорового питания населения России: научное обеспечение / В.А. Тутельян, В.А. Кныжев // Вопр. питания. 2000. - Т. 69. - № 3. - С.4-7.

176. Тыртышная Г.В. Взаимосвязь нарушений иммунной и эндокринной систем при аутоиммунной патологии / Г.В. Тыртышная, А.П. Парахонский // Современные наукоемкие технологии. 2007. - № 2. - С. 80-81.

177. Уразова О.И. Апоптоз лимфоцитов крови у больных аутоиммунными тиреопатиями / О.И. Уразова, Е.Б. Кравец, В.В. Новицкий, и др. // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10. - № 2-3. - С. 187-192.

178. Уразова О.И. Особенности окислительного метаболизма лимфоцитов крови у больных аутоиммунными тиреопатиями. / О.И.Уразова, Е.Б.Кравец, В.В.Новицкий, и др. // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). 2006. -Т. 64.-№6.-С. 35-38.

179. Уразова О.И. Реакция пролиферации лимфоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях / О.И. Уразова, Е.Б. Кравец, Ю.В. Недосекова, и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. - Т. 146. - № 9. - С. 257-260.

180. Уразова О.И. Функциональный статус нейтрофилов крови у больных аутоиммунным тиреоидитом / О.И. Уразова, Е.Б. Кравец, В.В. Новицкий, и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 8. - С. 46-47.

181. Уэр Дж. Проблемы загрязнения окружающей среды и токсикологии: пер. с англ. / Под ред. Дж. Уэра. М.: Мир, 1993,- 192 с.

182. Фадеев В.В. Гипотиреоз: руководство для врачей / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко. М.: Соверо пресс, 2004. - 286 с.

183. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение /В.В. Фадеев. М.: Видар-М, 2005. - 240 с.

184. Фадеев В.В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых / В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50. - № 2. - С. 1-7.

185. Фадеев В.В. Физиологические дозы йода и носительство антител к тиреоидной пероксидазе: открытое рандомизированное исследование / В.В.

186. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50. - № 5. -С. 3-11

187. Фадеев, В.В. Генетические факторы в патогенезе йоддефицитного зоба /

188. B.В. Фадеев, H.A. Абрамова // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50. - № 1. -С. 51-55.

189. Фархутдинова JIM. Зоб как медико-геологическая проблема / J1.M. Фархутдинова. Уфа: Гилем, 2005. - 236 С.

190. Фархутдинова J1.M. Роль микроэлементов в развитии патологии щитовидной железы / JI.M. Фархутдинова // Врач. 2006. - № 3. - С. 43-44.

191. Филатов A.A. Случай рецидивного рака щитовидной железы / A.A. Филатов, Е.С. Белышева, Ф.Б. Ахмедова // Радиология-практика. 2002. - № 2.1. C. 31-33.

192. Хакимова A.M. Техногенез и биогеохимические эндемии / В сб.: Девятая Всесоюзная конф. по проблемам микроэлементов в биологии. Кишинев, 1981. -С. 63-67.

193. Хетцель Б. Повесть о йодной недостаточности. Международные усилия в области питания: пер. с англ. / Б. Хетцель. М.: [б.и.], 1994. - 133 с.

194. Ходыкина, JI.A. Инновационный метод в тиреоидологии / J1.A. Ходыкина // Успехи современного естествознания. 2007. - № 8. - С. 50.

195. Цыб А.Ф. Йодказеин как средство для профилактики йодной недостаточности / А.Ф. Цыб, P.A. Розиев // Здоровье населения и среда обитания. Информ. бюл. 2001. - № 2. - С. 18-22.

196. Цыбиков H.H. Содержание провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и аутоантител к ним при аутоиммунном тиреоидите / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Дальневосточный медицинский журнал. -2009.-№3.-С. 17-19.

197. Цыганенко А .Я. Клиническая биохимия / А.Я. Цыганенко, В.И. Жуков, В.В. Мясоедов, И.В. Завгородний. М.: Триада-Х, 2002. - 491 с.

198. Чубенко А.Е. Щитовидная железа: проблемы и решения / А.Е. Чубенко. -СПб.: А.В.К., 2001.- 160 с.

199. Шабалин В.Н. (ред.) Руководство по геронтологии / Под ред. академика РАМН, проф. В.Н.Шабалина. М.: Цитадель-трейд, 2005. - 800 с.

200. Шарапова О.В. Иоддефицитные заболевания у детей Российской Федерации проблемы и пути решения / О.В. Шарапова, И.И. Дедов, С.И. Иванов, и др. // Вопр. Совр. Педиатрии. - 2004. - Т. 3. - № 3. - С. 8-14.

201. Шарипова 3. Взаимосвязь иммунологического статуса и микроэлементного профиля организма при тиреопатиях / 3. Шарипова, J1. Фархутдинова // Врач. -2007. Специальный выпуск. - С. 51-52.

202. Шилин Д.Е. Узловая патология щитовидной железы у детей и подростков в йоддефицитных регионах радиационного контроля / Д.Е. Шилин // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47. - № 5. - С. 28-34.

203. Шилин Д.Е. Эндемический зоб у детей и подростков Российской Федерации: диагностика, лечение и профилактика в условиях дефицита йода /Д.Е. Шилин // Педиатрия (приложение к журналу Consilium medicum). 2005. -Приложение № 2. - С. 59-65.

204. Шустов С.Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии: научно-методическое издание / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов. СПб.: ЭЛБИ СПб., 2001.-239 с.

205. Щеплягина Л.А. Клиническое значение дефицита цинка для здоровья детей: новые возможности лечения и профилактики / Л.А. Щеплягина, Т.П. Легонькова, Т.Ю. Моисеева // Педиатрия. Русский медицинский журнал. 2002. -Т. 10. -№ 16.-С. 730-731.

206. Щеплягина Л.А. Особенности состояния здоровья детей из районов экологического неблагополучия : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.А. Щеплягина М., 1995. -16 с.

207. Эйхлер В. Яды в нашей пище: пер. с нем. / под ред. Б.Р. Стригановой / В. Эйхлер. М.: Мир. 1985. - 253 с.

208. Экологический Атлас Москвы. М.: Географический факультет МГУ, 2000.

209. Яровая Г.А. О возможном участии АПФ и лейкоцитарной эластазы в патогенезе инсулиннезависимого диабета / Г.А. Яровая, В.Л. Доценко, Е.А. Нешкова // Вопросы медицинской химии. 1995. - № 1. - С.49-53.

210. Aghini-Lombardi F. The spectrum of thyroid disorders in an iodint- deficient community: the Pescopagano survey / F. Aghini-Lombardi, L. Antonan-geli, E. Martino, et al. // J. Clin. Endocronol. Metab. 1999. - Vol. 84. - № 2. - P. 561-566.

211. Alberti S. Age-dependent modifications of Type 1 and Type 2 cytokines within virgin and memory CD4+ T cells in humans / S.Alberti, E.Cevenini, R.Ostan, et al. // Mech Ageing Dev. 2006. - Vol. 127. - № 6. - P.560-566.

212. Aliciguzel Y. Erythrocyte, plasma and serum antioxidant activities in untreated toxic multinodular goiter patients / Y. Aliciguzel, S.N. Ozdem, S.S. Ozdem, et al. // Free. Radic. Biol. Med. 2001. - Vol. 30. - № 6. - P. 665-670.

213. Arthur, J.R. Selenium in the immune system / J.R. Arthur, R.C. McKenzie, G.J. Beckett // J. Nutr. 2003. - Vol. 133. - 5 Suppl 1. - P. 1457-1459.

214. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and Monitoring their Elimination: A guide for programme managers, 3 rd ed. WHO, Geneva, 2007. - 106 p.

215. Baläzs C. The effect of selenium therapy on autoimmune thyroiditis / C. Baläzs // Orv. Hetil. 2008. - Vol. 149. - № 26. - P. 1227-1232.

216. Baskol G. Oxidative stress and enzymatic antioxidant status in patients with hypothyroidism before and after treatment / G. Baskol, H. Atmaca, F.Tanriverdi, et al. // Exp. Clin. Endocrin. Diabetes. 2007. - Vol. 115. - № 8. - P. 522-526.

217. Beard J.L. Iron biology in immune functions, muscle metabolism and neuronal functioning / J.L. Beard // J. Nutr. 2001. - Vol. 131. - P. 568-580.

218. Beck J. Low serum selenium concentrations are associated with poor grip strength among older women living in the community / J. Beck, L. Ferrucci, K. Sun, et al. // Biofactors. 2007. - Vol. 29. - № 1. - P.37-44

219. Beckett G.J. Selenium and endocrine systems / G.J. Beckett, J.R. Arthur // J. Endocrinol. 2005. -Vol. 184. - № 3. - P. 455-465.

220. Bemben D.A. Thyroid disease in the elderly. Part 2. Predictability of subclinical hypothyroidism / D.A. Bemben, R.M. Hamm, L. Morgan, et al. // J. Fam. Pract. -1994. Vol. 38. - № 6. - P. 583-588.

221. Bianchi G. Oxidative stress and anti-oxidant metabilites in patients with hyperthyroidism: effect of treatment / G. Bianchi, E. Solaroli, V. Zaccheroni, et al. // Horm. Metab. Res. 1999. - Vol. 31. - № 11. - P. 620-624.

222. Black M.S. Determination of metal chalets by inductivity coupled plasma emission spectrometry and application to biological materials / M.S. Black, M.B. Thomas, R.F. Browner // Anal. Chem. 1981. - Vol. 53. - № 14. - P. 2224-2228.

223. Bonfig W. Selenium supplementation does not decrease thyroid peroxidase antibody concentration in children and adolescents with autoimmune thyroiditis / W. Bonfig, R. Gärtner, H. Schmidt // ScientificWorldJournal. 2008. - № 10. - P. 990996.

224. Borman K.R. Credibility and Clinical Utility of Thyroid Fine-Needle Aspiration Biopsy in a Teaching Hospital / K.R. Borman, A.T. Hume // Am. J. Surg. 1995. -Vol. 170. -№3.- P. 638-642.

225. Borowska J. Effects of heavy metals on insect immunocompetent cells / J.Borowska, E.Pyza // J. Insect. Physiol. 2011. - Vol. 57. - № 6. - P.760-770.

226. Botazzo G.F. Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity / G.F. Botazzo, R. Pujol-Borrell, T. Hanafusa , M. Feldmann // Lancet.- 1983.-Vol. 2. P. 1115-1119.

227. Braverman L.E. (Ed.) The Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 9th ed. / L.E. Braverman, R.D. Utiger (Eds). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.

228. Braverman L.E. Diseases of the thyroid / L.E. Braverman. New Jersey: Yumana Press Totowa, 1997. - 418 P.

229. Bretz J.D. Apoptosis and autoimmune thyroid disease: following a TRAIL to thyroid destruction? / J.D. Bretz, J.R. Baker // Clin. Endocrinol. 2001. -Vol. 55. - № l.-P. 1-11.

230. Brochmann H. Prevalence of thyroid dysfunction in elderly subjects. A randomized study in a Norwegian rural community / H. Brochmann, T. Bjoro, P.I. Gaarder, et al. // Acta Endocrinol. 1988. - Vol. 117. - № 1. - P. 7-12.

231. Brown R.S. (Браун P.С.) Болезни щитовидной железы у новорожденных детей и подростков / Р.С. Браун // Болезни щитовидной железы, пер. с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М.: Медицина, 2000. - С. 91-116.

232. Btirgi H. Iodine excess / H. Biirgi // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. -2010.-Vol. 24.-№ l.-P. 107-115.

233. Burikhanov R.B. Excess iodine induces apoptosis in the thyroid of goitrogen-pretreated rats in vivo. / R.B. Burikhanov, S. Matsuzaki // Thyroid. 2000. - Vol. 10. - № 2. - P. 123-129.

234. Canaris G.J. The Colorado thyroid disease prevalence study / G.J. Canaris, N.R. Manowitz, G. Mayor, E.C. Ridgway // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160. - № 4. -P. 526-534.

235. Candore G. Inflammation, genetic background and longevity / G.Candore, C. Caruso, G. Colonna-Romano // Biogerontology. 2010. - Vol. 11. - № 5. - P. 565573.

236. Caraccio N. Effect of type I interferon(s) on cell viability and apoptosis in primary human thyrocyte cultures. / N. Caraccio, S. Cuccato, F. Pratesi, et al. // Thyroid. 2009. - Vol. 19.-№2.-P. 149-155.

237. Carayanniotis G. Searching for pathogenic epitopes in thyroglobulin: parameters and caveats / G. Carayanniotis, V.P. Rao // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - № 2. -P. 83-88.

238. Carlson B.A. Role of selenium-containing proteins in T-cell and macrophage function. / B.A.Carlson, M.H.Yoo, R.K.Shrimali, et al. // Proc. Nutr. Soc. 2010. -Vol. 69.-№3.- 300-310.

239. Castro M.R. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary thyroid nodules: a meta-analysis / M.R. Castro, P.J. Caraballo, J.S. Morris // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - № 9. - P. 4154-4159.

240. Caturegli P. Autoimmune thyroid diseases/ P.Caturegli, H. Kimura, R. Rocchi, N.R. Rose // Curr. Opin. Rheumatolog. 2007. - Vol. 19. - № 1. - P. 44-48.

241. Cevenini E. Age-related inflammation: the contribution of different organs, tissues and systems. How to face it for therapeutic approaches / E.Cevenini, C.Caruso, G.Candore, et al. // Curr Pharm Des. 2010. - Vol. 6. - № 6. - P. 609-618.

242. Cherayil B.J. The role of iron in the immune response to bacterial infection / B.J. Cherayil // Immunol. Res. 2011. - Vol. 50. - №1. - P. 1-9.

243. Consolini R. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life / R. Consolini, A. Legitimo, A. Calleri // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 121. - № 3. - P. 444-447.

244. Cooper D.S. Medical management of thyroid disease / D.S. Cooper. New York: Informa Health care, 2009. - 448 P.

245. Cooper D.S. Subclinical thyroid disease: a clinician's perspective / D.S. Cooper // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 129. - Iss. 2. - P. 135-138.

246. Dayan C.M. Chronic autoimmune thyroiditis / C.M. Dayan, G.H. Daniels // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - № 2. - P. 99-107.

247. Douek D.C. Evidence for thymic function in the elderly / D.C. Douek, R.A. Koup //Vaccine. 2000. - Vol. 18.-№16. -P. 1638-1641

248. Dunn J.T. What is happening with our iodine? / J.T. Dunn // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - № 10. - P. 3398-3400.

249. Duntas L.H. Effects of a six month treatment with selenomethionine in patients with autoimmune thyroiditis / L.H. Duntas, E. Mantzou, D.A. Koutras // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148. - № 4. - P. 389-393.

250. Duntas L.H. Selenium and inflammation: underlying anti-inflammatory mechanisms / L.H. Duntas // Horm. Metab. Res. 2009. - Vol. 41. - № 6. - P.443-447.

251. Duntas L.H. Selenium and the thyroid: a close-knit connection / L.H. Duntas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. - Vol. 95. - № 12. - P. 5180-5188.

252. Duntas L.H. The role of selenium in thyroid autoimmunity and cancer / L.H. Duntas // Thyroid. 2006. - Vol. 16. - № 5. - P.455-460.

253. Erdal M. Trace element levels in hashimoto thyroiditis patients with subclinical Hypothyroidism / M. Erdal, M. Sahin, A. Hasimi, et al. // Biol. Trace. Elem. Res. -2008. Vol. 123. - № 1-3. - P. 1-7.

254. Ertek S. Relationship between serum zinc levels, thyroid hormones and thyroid volume following successful iodine supplementation / S. Ertek, A.F. Cicero, O. Caglar, G. Erdogan // Hormones (Athens). 2010. - Vol. 9. - № 3. - P. 263-268.

255. Ettingsen D.G., Effects of low mercury vapour exposure on the thyroid function in chloralkali workers / D.G. Ettingsen, J. Efskind, E. Haung, et al. // J. Appl. Toxicol. 2000. - Vol. 20. - № 6. - P. 483-489.

256. Ezzat S. Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and sonography / S. Ezzat, D.A. Sarti, D.R. Cain, G.D. Braunstin // Arch. Intern. Med. 1994. - Vol. 154. - № 16. - P. 1838-1840.

257. Fatourechi V. /Graves' dermopathy and acropachy are markers of severe Graves' ophthalmopathy / V. Fatourechi, G.B. Bartley, G.Z. Eghbali-Fatourechi, et al. // Thyroid.-2003.-Vol. 13.-№ 12. P. 1141-1144.

258. Fink H. Autoimmune thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis): current diagnostics and therapy / H. Fink, G. Hintze // Med. Klin. (Munich). 2010. - Vol. 105. - № 7. -P. 485-493.

259. Finucane P. Thyroid function tests in elderly patients with and without an acute illness / P. Finucane, T. Rudra, H. Church, et al. // Age Ageing. 1989. - Vol. 18. -№ 6. - P. 398-402.

260. Fraker P.J. The dynamic link between the integrity of the immune sys-tem and zinc status / P.J. Fraker, L.E. King, T. Laakko, T.L. Vollmer // J. Nutr. 2000. - Vol. 30.-May. - P. 1399-1406.

261. Gaitan E. (Гайтан Э.) Зобогенные факторы окружающей среды / Э. Гайтан // Болезни щитовидной железы, пер. с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М.: Медицина, 2000. - С. 359-377.

262. Galofré J.C. Increased postpartum thyroxine replacement in Hashimoto's thyroiditis / J.C. Galofré, R.S. Haber, A.A. Mitchell, et al. // Thyroid. 2010. - Vol. 20. -№ 8. - P. 901-908.

263. Gärtner R. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations / R. Gartner, B.C. Gasnier, J.W. Dietrich, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - № 4. - P. 1687-1691.

264. Glienoer D. What happens to the normal thyroid during pregnancy? / D. Glienoer // Thyroid. 1999. - № 7. - P. 631.

265. González S. Life-quality indicators in elderly people are influenced by selenium status / S. González, J.M. Huerta, S. Fernández, et al. // Aging Clin. Exp. Res. -2007.-Vol. 19. -№ 1. P. 10-15.

266. Gorbachev A.L. Bioelement effects on thyroid gland in children living in iodine-adequate territory / A.L. Gorbachev, R.V. Koubassov, A.V. Skalny // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2007. - Vol. 21. - Suppl. 1. - P. 56-58.

267. Guo C.H. Role of certain trace minerals in oxidative stress, inflammation, CD4/CD8 lymphocyte ratios and lung function in asthmatic patients / C.H. Guo, P.J. Liu, S. Hsia, et al. // Ann. Clin. Biochem. 2011. - Vol. 48. - Pt. 4. - P. 344-351.

268. Haase H. Zinc supplementation for the treatment or prevention of disease: current status and future perspectives / H. Haase, S. Overbeck, L. Rink // Exp. Gerontol. -2008. Vol. 43. - № 5. - P. 394-408.

269. Han S.N. Age and vitamin E-induced changes in gene expression profiles of T cells / S.N. Han, O. Adolfsson, C.K. Lee, et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 177. -№9.-P. 6052-6061.

270. Hintze G. Thyroid volume and goitre prevalence in the elderly as determined by ultrasound and their relationships to laboratory indices / G. Hintze, J. Windeler, J. Baumert, et al. // Acta Endocrinol. (Copenh). 1991. - Vol. 124. - № 1. - P. 12-18.

271. Hoffmann P.R. Mechanisms by which selenium influences immune responses / P.R. Hoffmann // Arch Immunol Ther Exp. 2007. - Vol. 55. - № 5. - P. 289-297.

272. Kahaly G.J. Cost estimation of thyroid disorders in Germany / G.J. Kahaly, M. Dietlein // Thyroid. 2002. - Vol. 12. - P. 909-914.

273. Kaiser R.E. Variability of response to thyroid-releasing hormone in normal elderly / R.E. Kaiser // Age Aging 1987. - Vol. 16. - P. 345 - 354.

274. Karanikas G. No immunological benefit of selenium in consecutive patients with autoimmune thyroiditis / G. Karanikas, M. Schuetz, S. Kontur, et al. // Thyroid. -2008.-Vol. 18. -№ 1. P. 7-12.

275. Karanikas G. Relation of anti-TPO autoantibody titre and T-lymphocyte cytokine production patterns in Hashimoto's thyroiditis / G. Karanikas, M. Schuetz, K. Wahl, et al. // Clin. Endocrinol. 2005. - Vol. 63. - № 2. - P. 191-196.

276. Kececi T. Zinc Supplementation decreases total thyroid hormone concentration in small ruminants / T. Kececi, E. Keskin // Acta Vet. Hung. 2002. - Vol. 50. - № 1. -P. 93-100.

277. Kemp, E.H. Detection and localization of chemokine gene expression in autoimmune thyroid disease / E.H. Kemp, R.A. Metcalfe, K.A. Smith, et al. // Clin. Endocrinol. -2003. Vol. 59. - № 2. - P. 207-213.

278. Kettyle W.M. (Кеттайл Ю.М.) Патофизиология эндокринной системы / Ю.М. Кеттайл, P.A. Арки. СПб.-М.: Невский Диалект - БИНОМ, 2001. - 336 с.

279. Kilic М. Effekt of fatiguing bicycle exercise on thyroid hormone and testosterone levels in sedentary males supplemented with oral zinc / M. Kilik // Neuro Endocrinol. Lett. 2007. - Vol. 28. - № 1. - P.681-685.

280. Knudsen N. Validation of ultrasonography of the thyroid gland for epidemiological purposes / N. Knudsen, B. Bols, I. Buelow, et al. // Thyroid. 1999. -Vol. 9. -№ 11. - P. 1069-1074.

281. Köhrle J. Selenium and thyroid / J. Köhrle, R. Gärtner // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. - Vol. 23. - № 6. - P.815-827.

282. Kwon C.S. Mononuclear cell metallothionein mRNA levels in human subjects with poor zinc nutrition / C.S. Kwon, A.M. Kountouri, С Mayer, et al. // Br. J. Nutr. 2007. - Vol. 97. - № 2. - P. 247-254.

283. Ladenson P.W. American Thyroid Association Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction / P.W. Ladenson, P.A. Singer, K.B. Ain, et al. // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160.-№ 11.-P. 1573-1575.

284. Laurberg P. Environmental iodine intake affects the type of nonmalignant thyroid disease / P. Laurberg, I. Bulow Pedersen, N. Knudsen, et al. // Thyroid. 2001. -Vol. 11. -№ 5. - P. 457-469.

285. Laurberg P. Iodine intake as a determinant of thyroid disorders in populations / P. Laurberg, C. Cerqueira, L. Ovesen, et al. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.- 2010. Vol. 24. - № і . p. 13-27.

286. Laycock J.F. (Лейкок Дж.Ф.) Основы эндокринологии, пер. с англ. / Дж.Ф. Лейкок, П.Г. Вайс. М.: Медицина, 2000. - 504 с.

287. Lazarus J.H. Thyroid disorders-an update / J.H. Lazarus, K. Obuobie Postgra // Med. J. 2000. - Vol. 76. - Iss. 899. - P. 529-536.

288. Letsiou S. Serum total selenium status in Greek adults and its relation to age. The ATTICA study cohort / S. Letsiou, T. Nomikos, D. Panagiotako, et al. // Biol. Trace Elem. Res. 2009. - Vol. 128. -№ l.-P. 8-17.

289. Liang Q.R. Effects of lead on thyroid function of occupationally exposed workers / Q.R. Liang, R.Q. Liao, S.H. Su, et al. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2003. - Vol. 21. - № 2. - P. 111-113.

290. Lincoln S.R. Screening for hypothyroidism in infertile women / S.R. Lincoln, R.W. Ke, W.H. Kutteh //J. Reprod. Med. 1999. -Vol. 44. - № 5. - P. 455-457.

291. Livingston E.H. Prevalence of thyroid disease and abnormal thyroid tests in older hospitalized and ambulatory persons / E.H. Livingston, J.M. Hershman, C.T. Sawin, T.T. Yoshikawa // J. Am. Geriatr. Soc. 1987. - Vol. 35. - № 2. - P. 109-114.

292. Malavolta M. Plasma copper/zinc ratio: an inflammatory/nutritional biomarker as predictor of all-cause mortality in elderly population / Malavolta M., Giacconi R., PiacenzaF., et al. //Biogerontology. 2010.-Vol. 11. -№3.-P. 309-319.

293. Malfuson J.V. Infectious mononucleosis and monoclonal В lymphocytosis in an elderly man / J.V. Malfuson, F. Dutasta, J. Konopacki, et al. // J. Am. Geriatr. Soc. -2011.-Vol. 59. -№ 11. -P.2156-2167.

294. Melse-Boonstra A. Iodine deficiency in pregnancy, infancy and childhood and its consequences for brain development / A. Melse-Boonstra // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.- 2010. Vol. 1. - № 24 (Feb). - P. 29-38.

295. Miller R. The aging immune system: primer and prospectus / R. Miller // Science.- 1996. Vol. 273. - Iss. 5271. - P. 70-74.

296. Mocchegiani E. NK and NKT cell functions in immunosenescence / E. Mocchegiani, M. Malavolta // Aging Cell. 2004. - Vol. 3. - № 4. - P. 177-184.

297. Moij P., Iodine deficiency induces thyroid autoimmune reactivity in Wistar rats / P. Moij, H.J. de Wit, A.M. Bloot, et al. // Endocrinology. 1993. - Vol. 133. - № 3. -P. 1197-1204.

298. Mulgrew A. Biomonitoring of air quality using plants / A. Mulgrew, Williams P. World Health OrganizationCollaborating Centre for Air Quality management and air pollution control. Federal environmental agency, Germany. Report 10. 2000. -165 p.

299. Muñoz C. Iron, copper and immunocompetence / C. Muñoz, E. Rios, J. Olivos, et al. // Br. J. Nutr. 2007. - Vol. 98. - Suppl 1. - P. 24-28.

300. Nacamulli D. Influence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis / D. Nacamulli, C. Mian, D. Petricca, et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010. - Vol. 73. - № 4. - P. 535-539.

301. Negro R. Selenium and thyroid autoimmunity / R. Negro //Biologies: Targets and Therapy. 2007. - Vol. 2. - № 2. - P. 265-273.

302. Negro R. The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies / R. Negro, G. Greco, T. Mangieri, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 92. - P. 12631268.

303. Panda A. Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age / A. Panda, A. Arjona, E. Sapey, et al. // Trends Immunol. -2009. Vol. 30. - № 7. - P. 325-333.

304. Papanastasiou L. Thyroid autoimmunity in the current iodine environment // L. Papanastasiou, I.A. Vatalas, D.A. Koutras, G. Mastorakos // Thyroid. 2007. - Vol 8. -№17. -P. 729-739.

305. Pearce E.N. Thyroiditis / E.N. Pearce, A.P. Farwell, L.E. Braverman // New England J. of Medicine. 2003. - Vol. 348. - № 26. - P. 2646-2655.

306. Pedersen I.B. Thyriod peroxidase and thyroglobulin autoantibodies in a large survey of population with mild and moderate iodine deficiency /I.B. Pedersen, N. Knudsen, T. Jorgtnsen, et al. // Clinical Endocrinology. 2003. - Vol. 58. - № 1. - P. 3642.

307. Pettiford J.N. Age-related differences in cell-specific cytokine production by acutely ill Malawian patients / J.N. Pettiford, J. Jason, O.C. Nwanyanwu, et al. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 128.-№ l.-P. 110-117.

308. Pinchera А. (Линкера А.) Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике / А. Линкера, М. Мариньо, Э. Фиорэ // Thyroid International. 2003. - № 3. - 12 с.

309. Pirintsos S.A. Lichens as bioindicators of environmental quality in dry Mediterranean areas: A case study from northern Greece / S.A. Pirintsos, S. Loppi // Israel journal of plant science. 2003. - Vol. 51. - P. 143-151.

310. Povorinskaya O.A. Macro- and trace element status of patients of the elder age groups /О.А. Povorinskaya, O.M .Karpenko // Bull. Exp. Biol. Med. 2009. - Vol. 147.-№4.-P. 473-475.

311. Prasad A.S. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc / A.S. Prasad // Exp. Gerontol. 2008. - Vol. 43. - № 5. - P. 370-377.

312. Prasad A.S. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells / A.S. Prasad // Mol. Med. 2008. - Vol. 14. - № 5-6. - P. 353-357.

313. Prescott E. Effect of occupational exposure to cobalt blue dyes on the thyroid volume and function of female plate painters / E. Prescott, B. Netterstrom, J. Faber, et al. // Scand. J. Work Environ. Health. 1992. - Vol. 18. - № 2. - P. 101-104.

314. Rink L. Zinc-altered immune function and cytokine production / L. Rink, H. Kirchner//J. Nutr. 2000. - Vol. 130. -May (5S Suppl). - P. 1407-1411.

315. Rosato E. Immunity, autoimmunity and autoimmune diseases in older people / E. Rosato, F. Salsano // Biol. Regul. Homeost. Agents. 2008. - Vol. 22. - № 4. - P. 217-24.

316. Rose N.R. Iodine: an environmental trigger of thyroiditis / N.R. Rose, R. Bonita, C.L. Burec // Autoimmun. Rev. 2002. - № 1(1-2). - P.97-103.

317. Roti E. (Роти Э.) Заболевания щитовидной железы, индуцированные йодом / Э. Роти, Л.И. Браверман // Болезни щитовидной железы, пер с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М., Медицина, 2000. - С. 401-417.

318. Sansoni P. The immune system in extreme longevity / P. Sansoni, R. Vescovini, F. Fagnoni, et al. // Exp Gerontol. 2008. - Vol. 43. - № 2. - P. 61-65.

319. Saranac L. Why is the thyroid so prone to autoimmune disease? / L. Saranac, S. Zivanovic, B. Bjelakovic, et al. // Horm. Res. Paediatr. 2011. - Vol. 75. - № 3. - P. 157-165.

320. Sawin C.T. The aging thyroid. Relationship between elevated serum thyrotropin level and thyroid antibodies in elderly patients / C.T. Sawin, S.T. Bigos, S. Land, P. Bacharach // Am. J. Med. 1985. - Vol. 79. - № 5. - p. 591-595.

321. Sawin C.T. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study / C.T. Sawin, W.P. Castelli, J.M. Hershman, et al. // Arch. Intern. Med. 1985. - Vol. 145. -№ 8. - P. 1386-1388.

322. Schroder S. Morphology and clinical aspects of immune thyroid diseases / S. Schroder, R. Arndt, G. Weinland, et al. // Pathologe. 1996. - Vol. 17. - № 4. - P. 276-288.

323. Semba R.D. Low serum selenium is associated with anemia among older adults in the United States / R.D. Semba, M.O. Ricks, L, Ferrucci, et al. // Eur. J. Clin. Nutr. 2009. - Vol. 63. - № 1. - P.93-99.

324. Shan Z. Effect of iodine intake on thyroid diseases in China / Z. Schan, X. Teng, H. Guan, et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - № 354. - P. 2783-2793.

325. Signore A. The developing role of cytokines for imaging inflammation and infection / A. Signore, E. Procaccini, A. Annovazzi, et al. // Cytokine. 2000. - Vol. 12. -№ 10.-P. 1445-1454.

326. Stockigt J.R. (Стокигт Ж.Р.) Синдром эутиреоидной патологии: современное состояние проблемы / Ж.Р. Стокигт // Болезни щитовидной железы, пер с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М: Медицина, 2000. - С. 55-77.

327. Takasu N. Disappearance of thyrotropin-blocking antibodies and spontaneous recovery from hypothyroidism in autoimmune thyroiditis / N. Takasu, T. Yamada, M. Takasu, et al. //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326. - № 8. - P. 513-518.

328. Tan G.H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging / G.H. Tan, H. Gharib // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126. - № 3. - P. 226-231.

329. Thomas D. Detection of herpes vims DNA in post-operative thyroid tissue specimens of patients with autoimmune thyroid disease / D. Thomas, V. Liakos, V. Michou, et al.. // Exp. Clin. Endocrino.l Diabetes. 2008. - Vol. 116. - № 1. - P. 35-39.

330. Todd C.H. Severe iodine deficiency in two endemic goiters areas of Zimbabwe / C.H. Todd, P.P. Bourdeux // Cent. Afr J. Med. 1991. - Vol. 37. - № 8. - P. 237-241.

331. Toft A.D. Thyroid hormone treatment, how and when? / A.D. Toft // Thyroid international. 2001. - № 4. - P. 1-15.

332. Tomer Y. The etiology of autoimmune thyroid disease: a story of genes and environment / Y. Tomer, A. Huber // J. Autoimmun. 2009. - Vol. 32. - № 3-4. P. 231-239.

333. Toulis, K.A. Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto's thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis / K.A. Toulis, A.D. Anastasilakis, T.G. Tzellos, et al. // Thyroid. 2010. - Vol. 20. - № 10. - P. 1163-1173.

334. Tuerk M.J. Zinc deficiency / M.J.Tuerk, N.Fazel // Curr Opin Gastroenterol. -2009. Vol. 25. - №2. - P. 136-143.

335. Turker O. Selenium treatment in autoimmune thyroiditis: 9-month follow-up with variable doses / O. Turker, K. Kumanlioglu, I. Karapolat, I. Dogan // J. Endocrin. -2006. -Vol. 190.-P. 151-156.

336. Uysal S. Some inflammatory cytokine levels, iron metabolism and oxidan stress markers in subjects with nonalcoholic steatohepatitis / S. Uysal, F. Armutcu, T. Aydogan, et al. // Clin. Biochem. 2011. - Vol. 44. - № 17-18. - P. 1375-1379.

337. Van Coevorden, A. Decreased basal and stimulated thyrotropin secretion in healthy elderly men / A. Van Coevorden, E. Laurent, C. Decoster, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989 - Vol. 69. - № 1. - P. 177-185.

338. Vasto S. Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity / S. Vasto, G. Candore , C.R. Balistreri, et al. // Mech. Ageing Dev. 2007. -Vol. 128. -№1. - P.83-91.

339. Vialettes B. Incidence rate and risk factors for thyroid dysfunction during recombinant interleukin-2 therapy in advanced malignancies / B. Vialettes, M.A. Guillerand, P. Viens, et al. // Acta Endocrinol. 1993. - Vol. 129. - № 1. - P. 31-38.

340. Vitute M. Iodide excess induces apoptosis in thyroid cells through a p53-independent mechanism involving oxidative stress / M. Vitute, T. Di Matota, F. D'Ascoli, et al. // Endocrinology. 2000. - Vol. 141. - № 2. - P. 598-605.

341. Volpe R. (Вольпе P.) Аутоиммунные заболевания щитовидной железы / P. Вольпе // Болезни щитовидной железы, пер. с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М., Медицина, 2000. - С. 140-172.

342. Volpe R. A perspective on human autoimmune thyroid disease: is the on abnormality of the target cell, which predisposes to the disorder? / R. Volpe // Diseases of the Thiroid / Eds. L.E. Braverman. Totowa, 1997. - P.125-154.

343. Volpe R. Autoimmune thyroiditis / R. Volpe // Werner and Ingbar's the thyroid: a fundamental and clinical text. 6th ed / L.E. Braverman, R.D. Utiger, eds.. -Philadelphia: J.B. Lippincott, 1991. P. 921-933.

344. Volpe R. The role of autoimmunity in hypoendocrine and hyperedocrine function: with special emphasis on autoimmune thyroid disease / R. Volpe // Ann. Intern. Med. -1977. Vol 1. - № 87 (Jul). - P. 86-99.

345. Volpe R. The thyroid and autoimmunity / R. Volpe. Amsterdam, 1986. - 456 p.

346. Walsh N.P. Position statement. Part one: Immune function and exercise / N.P. Walsh, M. Gleeson, R.J. Shephard, et al. // Exerc. Immunol. Rev. 2011. - Vol. 17. -P. 6-63.

347. Watts D.L. Hair Trace Elements and Hypothyroidism / D.L. Watts // Trace Elements Inc., Newsletter. 2001. - Vol. 12. - № 1. - P. 1-4.

348. Weetman A.P. Autoimmune thyroid disease: propagation and progression / A.P. Weetman // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol. 148. - № 1,- P.l-9.

349. Wertenbruch T. Serum selenium levels in patients with remission and relapse of Graves' disease / T. Wertenbruch, H.S. Willenberg, C. Sarget, et al. // Med. Chem. -2007. Vol. 3.-P. 281-284.1. Q a*/-7

350. Wong C.P. Zinc supplementation increases zinc status and thymopoiesis in aged mice / C.P. Wong, Y. Song, V.D. Elias, et al. // J. Nutr. 2009 - Vol. 139. - № 7. -P. 1393-1397.

351. Xue H. Selenium upregulates CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis model of NOD.H-2(h4) mice / H. Xue, W. Wang, Y. Li, et al. // Endocr. J. 2010. - Vol. 57. - № 7. - P. 595-601.

352. Yordam N. Uodine deficiency in Turkey / N. Yordam, A. Ozon, A. Alikasi-foglu, et al. // Eur. J. Pediatr. 1999. - Vol. 158. - № 6. - P. 501-505.

353. Zagrodzki P. Selenium status, sex hormones, and thyroid function in young women / P. Zagrodzki, R. Ratajczak // J. Trace. Elem. Med. Biol. 2008. - Vol. 22. -№4.-P. 296-304.

354. Zagrodzki P. Selenoprotein in human thyroid tissues / P. Zagrodzki, F. Nicol, J.R. Arthur, M. Slowiaczek // Biofaktors. 2001. - Vol. 14. - № 1. - P. 223-227.

355. Zechmeister H.G. A comparison of biomonitoring methods for the estimation of atmospheric pollutants in an industrial town in Austria / H.G. Zechmeister, D. Hohenwallner // Environmental monitoring and assessment. 2006. - Vol. 117. - № 1-3.-P. 245-259.

356. Zhang L. Measuring recent thymic emigrants in blood of normal and HIV-infected individuals before and after effective therapy / L. Zhang, S.R. Lewin, M. Markowitz, et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 725-732.

357. Zimmermann M.B. Iodine deficiency / M.B. Zimmermann // Endocr. Rev. -2009. Vol. 30. - № 4. - P. 376-408.

358. Zimmermann M.B. Iron Status influences the efficacy of iodine prophylaxis in goitrous children in Cote dlvoire / M.B. Zimmermann // Int. J. Vitam. Res. 2002. -Vol. 72.-№ l.-P. 19-25.

Автореферат диссертации по медицине на тему Полимикроэлементоз в патогенезе, диагностике и лечении аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп

Оглавление диссертации Рустембекова, Сауле Абсаттаровна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Рустембекова, Сауле Абсаттаровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рустембекова, Сауле Абсаттаровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций