Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Персонализация гормональной терапии климатических расстройств у женщин с метаболическим синдромом и холестазом

На правах рукописи

ГАВРИЛОВА Надежда Петровна

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ХОЛЕСТАЗОМ

14.01.01 — Акушерство и гинекология 14.01.04 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 ДЕК 2014

005556613

Санкт-Петербург 2014

005556613

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук, доцент

Татарова Нина Александровна Селиверстов Павел Васильевич

Официальные оппоненты:

Баласанян Виктория Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинская университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки.

Дуданова Ольга Петровна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, главный внештатный гастроэнтеролог Министерства здравоохранения Республики Карелия.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 22 января 2015 года в « » часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и на сайте wmeda.org.

Автореферат разослан « » ^ // 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ^

доктор медицинских наук, профессор —^ Г.В.Долгов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуальность темы исследования. В мире отчетливо видна тенденция увеличения продолжительности жизни населения. В период с 1950 по 2007 гг. количество людей в возрасте 65 лет и старше выросло на планете с 5 до 7% (Риз М., 2011).

Климактерий — это естественный период в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь (Сметник В.П., 2004; Barrett-Connor Е. et al., 2006). В климактерическом периоде у женщин на первый план выступают процессы дизадаптации, в связи с чем развивается менопаузальный метаболический синдром (ММС) (Манухин И.Б. и др., 2010; Siseles N., Berg G., 2010). ММС развивается с возрастным снижением функции яичников, поэтому патогенетической терапией синдрома является назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Основным принципом назначения ЗГТ является индивидуальный подбор средств и дозировки. При этом значительная часть пациенток с нарушением гомеостаза, с ММС исключаются из протоколов коррекции климактерических нарушений. Это связано, как правило, с относительными или абсолютными противопоказаниями (в частности, с заболеваниями гепатобилиарной системы: холестазом, неалкогольным жировым гепатозом). Распространенность ММС среди мирового населения старше 30 лет составляет 15—25%, в России около 20 млн. взрослого населения поставлен диагноз метаболический синдром (Герасимова А.И., Олейников В.Э., 2010), причем у женщин в постменопаузе преобладают более тяжелые формы патологии (Kuhl Н., 2008). Для женщин ММС представляет независимый фактор риска общей смертности (Lin J.W., Caffrey J.L., 2010). Представленные данные демонстрируют научно-практическую и социальную значимость данной темы. Проблема КС и ММС представляет несомненный интерес для изучения и поиска новых методов коррекции проявлений данных патологических состояний. Результаты исследования должны стать основанием для разработки практических рекомендаций по лечению женщин, имеющих ММС и холестаз, алгоритма их обследования и лечения.

Степень разработанности темы исследования. Научные публикации на данную тему, как правило, охватывают только ее отдельные аспекты. Многочисленные исследования посвящены поиску оптимальной тактики ведения пациенток с ММС: индивидуального выбора средства ЗГТ, коррекции ожирения и пищевого поведения, нормализации настроения и повышения жизненного тонуса (С.Р. Кузьмина-Крутецкая, М.А. Репина, 2011; И.А. Салов, С.Н.Толстов, В.Б. Мычка и др., 2010; М.А. Тарасова, М.И. Ярмолинская, 2011; N. Siseles, G. Berg, 2010). Работы, посвященные холестатическим заболеваниям у женщин, касаются, в основном, холестаза, вызванного беременностью или приемом гормональных контрацептивов (Жесткова Н.В., 2010; Радченко В.Г., 2013; Рай-хельсон K.JI., Семенов Н.В., Солоницын Е.Г. и др., 2013). Таким образом, решение персонализировать терапию пациенток, страдающих ММС и холестазом, явилось определяющим моментом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Разработать индивидуальную комплексную программу терапии пациенток с климактерическими расстройствами, осложненными ММС с холестазом, на основе применения низкодозированной ЗГТ в сочетании с УДХК.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1) изучить характер изменения липидного спектра пациентов как основного клинико-лабораторного показателя тяжести течения и развития ММС при совместном применении низкодозированной ЗГТ и УДХК;

2) выявить влияние комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления холестаза;

3) определить эффект УДХК на гормональный статус пациентов с климактерическими расстройствами, страдающими ММС и холестазом;

4) изучить влияние совместного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления ММС: показатели массы тела, коагулограммы, изменения модифицированного менопаузального индекса пациентов с климактерическими расстройствами, страдающими ММС и холестазом;

5) определить изменение показателей качества жизни при применении комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК.

Научная новизна. На основе комплексного анализа гормонального статуса пациентов, биохимических показателей деятельности гепатобилиарной системы, липидного спектра крови, изменения показателей модифицированного менопаузального индекса (ММИ) и качества жизни (опросник БР-Зб) получены новые данные о положительном влиянии комбинированного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления ММС у женщин с КС:

— совместное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК ведет к выраженным положительным изменениям в липидном спектре;

— предложенная терапия эффективно устраняет проявления холестаза (нормализация уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина и его фракций);

— определено отсутствие влияния УДХК на гормональный статус пациентов (изменения уровней ФСГ и эстрадиола достоверно не различались на фоне применения комбинированной гормональной терапии);

— установлено отсутствие влияния совместного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на основные показатели коагулограммы (тромбиновое время, фибриноген, протромбиновый индекс);

— обнаружена стойкая тенденция к уменьшению проявлений симптомов климактерических расстройств, выражающаяся в снижении показателя модифицированного менопаузального индекса, а также нормализации массы тела пациенток на фоне совместного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК;

— выявлено статистически достоверное изменение показателей качества жизни при применении комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК.

Практическая значимость. В результате исследования разработана комплексная научно-обоснованная программа коррекции проявлений ММС с холестазом у женщин с климактерическими расстройствами. Дополнительно определены и расширены показания для назначения ЗГТ: включены пациенты с синдромом холестаза, ранее входившие в группу с относительными противопоказаниями. Разработан алгоритм ведения пациентов с климактерическим синдромом, страдающих холестазом.

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного исследования, включающих мыслительно-логические методы (методы индукции, дедукции, анализа (анализ литературы по проблеме исследования), методы мыслительного эксперимента); эмпирические методы (методы наблюдений, сравнений). Работа выполнена на базе принципов системного подхода к исследованию. Комплексное применение системного подхода позволило сформулировать гипотезу и добиться научных результатов в смежных областях гинекологии и внутренних болезней. Использовались специфические методы исследования — метод тестирования. Использовались клинические, инструментальные, аналитические и статистические методы обработки полученных данных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комбинированная терапия низкодозированной заместительной гормональной терапией и урсодезоксихолевой кислотой облегчает течение климактерических расстройств и улучшает качество жизни женщин с метаболическим синдромом и холестазом.

2. Комбинированная терапия низкодозированной заместительной гормональной терапией и урсодезоксихолевой кислотой улучшает показатели липи-дограммы крови пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом.

3. Совместное применение низкодозированной заместительной гормональной терапией и урсодезоксихолевой кислотой способствует регрессии клинических и биохимических показателей холестаза у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом.

4. Использование урсодезоксихолевой кислоты в комбинированной схеме терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом не влияет на их гормональный статус и не изменяет основные показатели коа-гулограммы, что способствует снижению риска возникновения побочных эффектов заместительной гормональной терапии.

Личный вклад автора. Диссертантом собраны и обобщены данные литературы, проведено полное клиническое обследование, динамическое наблюдение и лечение 101 пациентки с КС II и III степени, осложненным ММС с холестазом, проанализированы клинические, инструментальные, лабораторные и антропометрические особенности пациенток с ММС и холестазом. Полученные результаты были статистически обработаны. Лично автором сделаны обобщение результатов исследования, сформулированы выводы, разработаны методические рекомендации.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику. Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены на заседаниях следующих конференций и симпозиумов: 16-я Северо-Западная научно-практическая конференция «Санкт-Петербург—Фармакотерапия—2012», 6-й Санкт-Петербургский гепатологический конгресс (СПб, 2012); всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика —

в эпицентре женского здоровья», (Москва,2012); V Междисциплинарная научно-практическая конференция с международным участием «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (СПб, 2012); II Всероссийская конференция с международным участием «Профилактическая медицина—2012» (СПб, 2012); научно-практическая конференция «Актуальные вопросы внутренних болезней (терапия полиморбидно-го больного) (СПб, 2013); Симпозиум по итогам VIII Международного конкурса молодых ученых имени профессора Е.С. Рысса / V Международный конкурс молодых ученых «Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и нут-рициологии» под руководством оргкомитета 15-го Международного научного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург— Гастро-2013», диплом III степени (СПб, 2013); III Всероссийская конференция с международным участием «Профилактическая медицина—2013» (СПб, 2013), XX Юбилейный Всероссийский Конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014), Симпозиум по итогам IX Международного конкурса научных работ имени профессора Е.С. Рысса / VI Международный конкурс молодых ученых «Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии» 16-го Международного научного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург— Гастро-2014», диплом победителя (СПб, 2014), 16-й Международный научный Славяно-Балтийский форум «Санкт-Петербург — Гастро-2014» (СПб, 2014).

Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность врачей ООО «МЦ «МСЧ №24», женской консультации №9, а также в учебный процесс на кафедрах акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии и внутренних болезней и нефрологии Северо-западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова.

Основные положения и выводы исследования опубликованы в 11 научных печатных работах, в том числе 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем работы и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 38 рисунками. Список литературы состоит из 93 отечественных и 71 иностранного источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии и кафедры внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Исследование включало 101 клиническое наблюдение за период с 2010 по 2013 гг. Все обследованные, находившиеся под динамическим наблюдением пациентки, были в перименопаузальном возрасте и имели сопоставимые социально-демографические показатели. Возраст пациентов составил 49±5 лет. Пациенты были разделены на 2 группы: основную и контрольную группы. У женщин основой группы (ее численность составила 71 человек) были выявлены проявле-

ния климактерических расстройств, симптомы менопаузального метаболического синдрома и холестаза. У пациенток контрольной группы (30 человек) были выявлены симптомы климактерического синдрома и менопаузального метаболического синдрома.

На каждую пациентку при получении информированного согласия оформлялась карточка, куда вносились сведения о семейном и социальном анамнезе, общеклинические данные, данные о тяжести климактерических расстройств, лабораторные данные, результаты инструментального метода исследования (УЗИ органов брюшной полости для оценки структуры и размеров печени), данные антропометрии.

Результаты лабораторных исследований включали определение уровня ФСГ, эстрадиола, глюкозы натощак, липидограммы после 14-часового ночного голодания, активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина общего и его фракций, коагулограммы. Антропометрические исследования включали данные о росте, весе, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношении ОТ/ОБ. В исследование включались пациентки с климактерическим синдромом II и III степени, оценка которого производилась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ) Купермана.

Критерии включения были следующими: перименопаузальный возраст (от 43 до 56 лет); постменопауза не менее 1 года; наличие абдоминального ожирения, индекс массы тела (ИМТ)>26 кг/кв .м, окружность талии (ОТ) >88 см, к о-эффициент ОТ/ОБ >0,85; наличие холестаза, гиперхолестеринемии; отсутствие конкрементов в желчном пузыре; отсутствие приема ЗГТ в течение трех предшествующих исследованию месяцев.

Критерии исключения, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации; перенесенный инфаркт миокарда; онкологические заболевания; патология молочных желез; калькулезный холецистит; проведение ЗГТ в течение 12 месяцев до начала исследования; прием каких-либо других гормональных препаратов.

Пациентки основной группы принимали в течение года низкодозирован-ный циклический комбинированный препарат, который содержал первые 14 таблеток с 2 мг 17В-эстрадиола, а последние 14 шт. — с комбинацией 2 мг 17В-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (Solvay Pharmaceutical, Нидерланды). Одновременно с началом приема низкодозированной ЗГТ назначался препарат УДХК (Dr. Falk Pharma GmbH, Германия) в дозе 8 мг/кг массы тела. Длительность курса лечения УДХК составила 12 месяцев. Пациентки контрольной группы принимали в течение года только 2 мг 17В-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Для анализа результатов были использованы количественные переменные, эмпирический закон распределения которых не противоречил теоретическому закону нормального (Гауссова) распределения, поэтому были вычислены средние арифметическое значение и стандартное отклонение (СКО) — Хер ± а. При статистической обработке данных наличие или отсутствие различий в показателях устанавливалось дифференцированно в основной группе и в контрольной группе. Достоверность различных показателей анализировалась с помощью парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различия

определяли с доверительным интервалом более 95% (р<0,05). Статистический анализ данных осуществлялся с использованием пакета программ «Statistica 10.0» (фирмы StatSoft, Inc., США) и «Microsoft Exel 2010» (фирмы Microsoft Corp.).

Результаты исследования и их обсуждение. На фоне проводимого комбинированного лечения у пациенток основной группы по сравнению с контрольной был отмечен ряд положительных эффектов, которые выражались как в значительном облегчении симптомов КС, а именно: уменьшении количества и выраженности приливов жара, снижении выраженности других нейроциркуля-торных симптомов (приступы удушья, сердцебиения), нормализации настроения и повышении жизненного тонуса; так и в виде выраженного снижения проявлений биохимической активности холестерина и его фракций, трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина и его фракций. Ключевые изменения биохимических показателей, уровня гормонов, показателей ММИ и качества жизни размещены в таблице 1.

Таблица 1 — Динамика биохимических показателей в основной и контрольной группах

Основная Контрольная

JV" Биохимические Ед. группа ,М±т группа, М±т

п/и показатели изм. До После До После

лечения лечения лечения лечения

1 Вес кг 79,68±7,98 77,46±6,79 78,6±7,64 79,13±7,3

2 Общий XC ммоль/л 6,02±0,69 4.86±0,54" 6,03±0,64 6,24±0,56

3 тг ммоль/л 1,96±0,98 1,01±0,56" 1.87±0,89 2,29±0.85

4 лпнп ммоль/л 3,38±0,62 2,59±0,47" 3,46±0,52 3,13iO,57

5 лпонп ммоль/л 1,26±0.58 0,55±0,34" 1,51 ±0,77 1,84±0,73

6 лпвп ммоль/л 1,37±0,37 1,72±0,22" 1.29±0,28 1,27±0,28

7 КА - 3,74±1,54 1.86±0,47" 4,01±2,16 4,21±1,44

8 ЩФ ед/л 150,32±51,82 86,47±30,3" 88,41±16,74 129,7±29,83

9 АЛТ ед/л 26.82±8,7 16,31±5,7" 20,3±6,64 45,87±11

10 ACT ед'л 20,49±7,2 16,45±5,66" 17,3±5,19 40,1±6,75

И Билирубин общий мкмоль/л 9,37±4,38 6,08±3,1** 8.87±3,67 10,17±4,08

12 Билирубин прямой мкм оль/л 1,76±1,05 1,16±0,8** 1,99±1,18 2,15±1,18

13 Билирубин непрямой мкмоль/л 7,61±3,59 4,92±2,54 6,88±3.02 8,01±3,45

14 Глюкоза ммоль/л 4,68±0,94 4,21±0,63" 4,9610,63 5,03±0,6

15 ФСГ мМЕ/мл 99,77±16,8 52,49±11,33 101,2±11,99 56,5±8,18

16 Эстрадиол мМЕ/мл 23,85±7,87 82,97±10,56 25,67±11,84 83,27±12,37

17 пти % 96.43±9.3 94,56±8,46 94,44±7,33 94,49±6,84

19 Фибриноген г/л 2,83±0,52 2,72±0,52 2,83±0,54 2,89±0,56

20 Тромбиновое время с 16,58±1,49 16,27±1,18 15,83±1,42 15,89±1,24

* р < 0,05 (Доверительная вероятность)

** р < 0,01 (Доверительная вероятность)

К концу терапии были выявлены статистически значимые изменения в ли-пидном спектре пациентов. Так в основной группе ОХС после лечения стал достоверно ниже (р<0,05), чем до него: 6,02±0,69 ммоль/л (до начала лечения), 5,39±0,57 ммоль/л (через 6 месяцев), 4,86±0,54 ммоль/л (через 12 месяцев). В контрольной группе наблюдалась обратная тенденция: уровень ОХС незначительно увеличился с 6,03±0,64 (до начала лечения) до 6,14±0,62 (через 6 месяцев), до 6,24±0,56 ммоль/л (через 12 месяцев). Сравнение динамики изменения ОХС в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (рис. 1).

Через 6 месяцев от начала терапии в основной группе установлено значимое повышение концентрации ЛПВП с 1,37±0,37 ммоль/л до 1,59±0,26 ммоль/л, через 12 месяцев до 1,72±0,22 ммоль/л. В контрольной группе также произошло повышение концентрации ЛПВП, однако выражено оно было не столь определенно: от 1,29±0,28 ммоль/л до начала лечения до 1,16±0,27 ммоле/л (через 6 месяцев) (р>0,05), до 1,27±0,28 ммоль/л (через 12 месяцев) (р>0,05). Сравнение динамики изменения концентрации ЛПВП в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 2).

Уменьшение уровня ОХС и увеличение холестерина ЛПВП закономерно нашло отражение на достоверном уменьшении коэффициента атерогенности (КА) у пациентов основной группы: через 6 месяцев от начала терапии в основной группе КА достоверно снизился с 3,74±1,54 до 2,48±0,65 (р<0,05), через 12 мес. до. 1,86±0,47 (р<0,05). При этом, в контрольной группе КА имел тенденцию к незначительному повышению: от 4,01±2,16 (до начала лечения) до 4,59±1,5 (через 6 месяцев) (р<0,05), до 4,21±1,44 (через 12 месяцев) (р<0,05). Сравнение динамики изменения КА в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 1).

Через 6 месяцев от начала терапии в основной группе уровень ЛПНП снизился с 3,38±0,62 ммоль/л до 2,98±0,52 ммоль/л (р<0,05), через 12 мес. до 2,59±0,47 ммоль/л (р<0,05). В контрольной группе также произошло понижение концентрации ЛПНП, однако выражено оно было не столь значительно: от 3,46±0,52 ммольй до начала лечения до 3,31 ±0,57 ммоль/л (через 6 месяцев) (р>0,05) до 3,13±0,57 ммоль/л (через 12 месяцев) (р<0,05). Сравнение динамики изменения концентрации ЛПНП в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 2).

Через 6 месяцев от начала терапии в основной группе отмечалось значительное снижение уровня ТГ с 1,96±0,98 до 1,46±0,64 ммоль/л, через 12 месяцев до 1,01±0,56 ммоль/л (р<0,05). В контрольной группе наблюдалась обратная тенденция: уровень ТГ повышался от 1,87±0,89 ммоль/л до 2,02±0,88 ммоль/л (через 6 месяцев) (р<0,05), до 2,29±0,85 ммоль/л (через 12 месяцев) (р<0,05). Сравнение динамики изменения ТГ в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05).

Рисунок 1 —Динамика отдельных показателей липидограммы (общего холестерина и коэффициента атерогенности) у пациенток основной и контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны; ** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

3.46

ммоль/л

IЛПНП осн.гр. IЛПНП контр.гр. 1ЛПВП осн.гр. 1ЛПВП контр.гр.

6 мес.

Рисунок 2 —Динамика отдельных показателей липидограммы (лииопротеинов высокой плотности и лииопротеинов низкой плотности) у пациенток основной и контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны; ** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

Комбинированное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК оказало положительное влияние на уровень глюкозы в основной группе. Так до начала лечения уровень глюкозы составлял 4,68±0,94 ммоль<л, через 6 мес. — 4,34±0,73 ммоль/л (р<0,05), через 12 мес. — 4,21±0,63 ммоль/л (р>0,05). В контрольной группе уровень глюкозы незначительно повышался по сравнению с исходным уровнем: 4,96±0,63 ммоль/л, спустя 6 мес. — 5,01 ±0,62, спустя 12 мес. — 5,03±0,6 ммоль/л (р>0,05). Сравнение динамики изменения концентрации глюкозы в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 3).

5,2

ммоль/л

4,6 4,4 4,2

4,96 5,01** 5,03**

J I I

f! ГВ

I Основная группа I Контрольная группа

0 мес. 6 мес. 12 мес.

Рисунок 3 — Динамика уровня глюкозы у пациенток основной и контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны; ** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

На фоне нормализации липидного профиля была отмечена достоверная положительная динамика активности сывороточных ферментов: в основной группе активность AJIT снизилась с 26,82±8,7 до 18,58±7,56 (ед.ул (через 6 месяцев) (р<0,05) до 16,31±5,7(ед.ул (через 12 месяцев) (р<0,05). В контрольной группе активность АЛТ, наоборот, повысилась: от 20,3±6,64(ед.ул до 31,6±9,12(ед.ул (через 6 месяцев) (р<0,05), до 45,87±1 1(ед.ул (через 12 месяцев) (р<0,05). Сравнение динамики изменения АЛТ в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 4).

Изменения активности ACT в основной и контрольной гуппах имели аналогичный характер: от 20,49±7,2(ед4| до начала лечения до 17,07±5,67 (ед.ул (через 6 месяцев) (р<0,05), до 16,45±5,66(ед.ул (через 12 месяцев) (р<0,05) (рис. 4).

Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в основной группе снизилась от 150,32±51,82(ед.)/л до 108,97±47 (ед.ул (через 6 месяцев) (р<0,05), до 86,47±30,3 (ед.ул (через 12 месяцев) (р<0,05). В контрольной группе уровень ЩФ наоборот, повышался: от 88,41±16,74 (ед.^л до 104,78±23,78 (ед.ул (через 6 месяцев) (р<0,05), до 129,7±29,83 (ед.^л (через 12 месяцев) (р<0,05). Сравнение динамики изменения ЩФ в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 4).

О мес. 6 мес. 12 мес.

■ ЩФосн.гр. ИЩФконтр.гр. ■ АЛТ осн.гр. ■ АЛТ контр.гр. ИАСТосн.гр. ■ АСТ контр.гр.

Рисунок 4 — Динамика активности трансаминаз и щелочной фосфотазы у пациенток основной и контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны;

** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

Положительное влияние комбинированной терапии на состояние гепато-билиарной системы выразилось в изменении уровня билирубина и его фракций в основной группе: было выявило статистически значимое снижение концентрации общего билирубина в крови с 9,37±4,38 мкмоль/л до 7,04±3,03 мкмоль/л (через 6 месяцев) (р<0,05), до 6,08±3,1 мкмоль/л (через 12 месяцев) (р<0,05). В контрольной группе общий билирубин незначительно повышался, однако изменения носили статистически недостоверный характер (р>0,05): от 8,87±3,67 мкмоль/л до 9,59±3,93 мкмоль/л (через 6 месяцев), до 10,17±4,08 мкмоль/л (через 12 месяцев) (рис. 5).

Прямой билирубин в основной группе уменьшился с 1,76±1,05 до 1,28±0,78 мкмоль/л (через 6 месяцев) (р<0,05), до 1,16±0,8 мкмоль/л (через 12 месяцев) (р<0,05). В контрольной группе прямой билирубин незначительно повышался, однако изменения носили статистически недостоверный характер (р>0,05): от 1,99±1,18 мкмоль/л до 2,06±1,18 мкмоль/л (через 6 месяцев), до 2,15±1,18 мкмоль/л (через 12 месяцев). Сравнение динамики прямого билирубина в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05). Непрямой билирубин также уменьшился в ОГ — с 7,61±3,59 мкмоль/л до 5,76±2,52мкмоль/л (через 6 месяцев), до 4,92±2,54 мкмоль/л (через 12 месяцев) (р<0,05). В контрольной группе непрямой билирубин незначительно повышался, однако изменения носили статистически недостоверный характер (р>0,05): от 6,88±3,02 мкмоль/л до 7,53±3,28 мкмоль/л (через 6 месяцев), до 8,01±3,45 мкмоль/л (через 12 месяцев). Сравнение динамики непрямого билирубина в обеих группах между собой показало их статистическую достоверность (р<0,05) (рис. 5).

I Билирубин общий осн.гр. ■ Билирубин общий контр.гр. ■ Билирубин прямой осн.гр. I Билирубин прямой контр.гр. ■ Билирубин непрямой осн.гр. ■ Билирубин непрямой контр.гр.

Рисунок 5 — Динамика изменения билирубина и его фракций у пациенток основной и

контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны; ** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

10

8

мкмоль/л 6

4 2 0

6 мес.

С целью изучения влияния комбинированной терапии ЗГТ и УДХК на состояние печени всем пациенткам из основной группы было выполнено УЗИ печени. При УЗИ печени, выполненном до начала исследования и после его окончания отмечалось диффузное усиление эхогенности ткани печени. Жировой ге-патоз был диагностирован в 100% случаев у пациентов ОГ. Распределение жирового гепатоза (согласно методике Бацкого С.С. 1996) до лечения по степеням показало преобладание поражения 2 (33%) и 3 (41%) степени. После окончания терапии по данным УЗИ преобладал жировой гепатоз 1 (38%) и 2 степени (34%) (рис. 6, 7). Следовательно, применение комбинированной терапии благоприятно влияет на прогноз и тяжесть течения жирового поражения печени.

Рисунок 6— Распределение жирового гепатоза на фоне комбинированной терапии у пациенток основной группы по данным УЗИ

В. Г.

Рисунок 7 — Ультразвуковая картина структуры печени

(Эхограмма получена на УЗ-сканере 8опоАсе-9900) А. Нормальная структура. Б. Жировой гепатоз 1 ст. В. Жировой гепатоз 2 ст. Г. Жировой гепатоз 3 ст.

Анализ изменения уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в крови пациентов обеих группах не выявило статистически достоверной значимости, хотя наблюдалась синхронная положительная динамика: снижение уровня ФСГ и повышение уровня эстрадиола. В основной группе ФСГ до лечения — 99,77±16,8 мМЕ/мл, через 6 мес. — 71,45±13,66 мМЕ/мл (р<0,05), через 12 мес. — 52,49±11,33 мМЕ/мл (р<0,05). В контрольной группе: до лечения — 101,2±11,99 мМЕ/мл, через 6 мес. — 75,3±13,77 мМЕ/мл (р<0,05), через 12 мес. — 56,5±8,18 мМЕ/мл (р<0,05). Сравнение динамики изменения ФСГ в обеих группах между собой показало их статистическую недостоверность (р>0,05). Изменения уровня эстрадиола в основной группе: до лечения — 23,85±7,87 мМЕ/мл, через 6 мес. — 50,46±11,08 мМЕ/мл (р>0,05), через 12 мес.

— 82,97±10,56 мМЕ/мл (р>0,05). В контрольной группе: до лечения — 25,67±11,84 мМЕ/мл, через 6 мес.— 51±13,54 мМЕ/мл (р<0,05), через 12 мес.

— 83,27±12,37 мМЕ/мл (р<0,05) (рис. 8).

Сравнение динамики изменения эстрадиола в обеих группах между собой показало их статистическую недостоверность (р>0,05) (рис. 8).

120 Г 99,77 Ю1,2 100 '

О мес. 6 мес. 12 мес.

■ ФСГ осн.гр. ■ ФСГ контр.гр. ■ Эстрадиол осн.гр. ■ Эстрадиол контр.гр.

Рисунок 8 — Динамика уровней ФСГ и эстрадиола у пациенток основной и контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны;

** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

Динамика массы тела на протяжении исследования изменялась незначительно, однако была выявлена тенденция к снижению массы. В основной группе средняя масса тела до начала терапии 79,68±7,98 кг, через 6 месяцев 79,24±7,72 кг (р>0,05), через 12 месяцев терапии 77,46±6,79 кг (р>0,05). В контрольной группе изменений показателя массы тела практически не наблюдалось, лишь обнаружена незначительная тенденция к увеличению массы тела: масса тела до начала терапии 78,6±7,64 кг, через 6 месяцев 78,87±7,28 кг (р>0,05), через 12 месяцев 79,13±7,3 кг (р>0,05). При сравнении динамики изменения массы тела в основной и контрольной группах статистически достоверной разницы выявить не удалось (рис. 9).

79,68

I Основная группа I Контрольная группа

0 мес.

6 мес.

12 мес.

Рисунок 9 — Динамика массы тела у пациенток основной и контрольной групп

По результатам исследования в основной группе было получено статистически значимое снижение МММ с 45,52±1,27 (до лечения) до 36,13±1,24 баллов (через 6 месяцев терапии), до 28,63±9,57 (через 12 месяцев после начала лечения). При этом снижение ММИ в контрольной группе имело аналогичный характер: 48,07±10,06 баллов (до лечения), 37,77±8,69 баллов (через 6 месяцев терапии), 25,17±6,43 (через 12 месяцев после начала лечения), что представлено на рис. 10. При сравнении динамики изменения ММИ в основной и контрольной группах статистически достоверной разницы выявить не удалось.

I Основная группа I Контрольная группа

0 мес.

6 мес.

Рисунок 10 — Динамика модифицированного менопаузального индекса у пациенток основной и контрольной групп

' р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны; '* р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

Проводимая терапия не оказала достоверно значимого влияния на компоненты свертывающей системы крови как в основной, так и в контрольной группах. Протромбиновый индекс (ПТИ) остался практически неизменным — в основной группе 96,43±9,3% (до лечения), через 6 месяцев терапии — 94,35±9,3% (р>0,05), через 12 месяцев — 94,56±8,46% (р>0,05), в контрольной группе — 94,44±7,33/% (до лечения), после 6 месяцев терапии — 94,69±7,62% (р>0,05), после 12 месяцев — 94,49±6,84% (р>0,05). Сравнение динамики изменения ПТИ в обеих группах между собой показало их статистическую недостоверность (р>0,05) (рис.11).

96,5 96 95,5 95 94,5 94 93,5 93

96,43

94,56 94,49

О мес.

6 мес.

■ Основная группа

■ Контрольная группа

Рисунок 11 —Динамика ПТИ у пациенток основной и контрольной групп

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны;

** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

Уровень фибриногена на протяжении всего исследования также оставался практически неизменным в обеих группах. В основной группе — 2,83±0,52 г/л, (до начала лечения), через 6 мес. лечения — 2,73±0,52 г/л, (р>0,05), через 12 месяцев — 2,72±0,52 г/л, (р>0,05); в контрольной группе: 2,83±0,54 г/л (до начала лечения), через 6 мес. лечения — 2,89±0,53 рй, (р>0,05), через 12 месяцев — 2,89±0,56 г/л (р>0,05). Сравнение динамики фибриногена в обеих группах между собой показало их статистическую недостоверность (р>0,05) (рис. 12).

2,9 -

2,85 -К 2'83 2<83 2,8 г/л 2,75 2,7

2,89

2,89 М

I

И

I Основная группа I Контрольная группа

О мес. 6 мес. 12 мес.

Рисунок 12 —Динамика уровня фибриногена у пациенток основной и контрольной групп

Изменения тромбинового времени также оказались статистически не достоверными в обеих группах с течением времени. В основной группе — 16,58±1,49 с (до начала лечения), через 6 мес. лечения — 16,45±1,07 с (р>0,05), через 12 месяцев — 16,27±1,18 с (р>0,05); в контрольной группе: 15,83±1,42 с (до начала лечения), через 6 мес. лечения — 15,86±1,36 с, (р>0,05), через 12 месяцев — 15,89±1,24 с (р>0,05). Сравнение динамики тромбинового времени в обеих группах между собой показало их статистическую недостоверность (р>0,05) (рис. 13).

Рисунок 13 — Динамика уровня тромбинового времени у пациенток основной и контрольной групп

При оценке качества жизни пациентов в обеих группах отмечался выраженный и закономерный прогресс показателей шкалы БР-Зб. В основной группе общий балл по всем шкалам имел тенденцию к росту: до лечения —51 ±7 балов, через 6 мес. — 56±4,6 баллов (р<0,05), через 12 мес. — 70±4баллов (р<0,05). В контрольной группе также имелась тенденцию к росту: до лечения —49±6,1 баллов, через 6 мес. — 55±5,5 баллов (р<0,05), через 12 мес. — 56±5,4 баллов (р<0,05). Сравнение изменения качества жизни пациентов по общему баллу в обеих группах между собой показало их статистическую недостоверность в первых двух контрольных измерениях (р>0,05) и достоверность через 12 мес. (р<0,05) (рис. 14). Основные статистически достоверные различия в двух группах наблюдались через 12 мес. после начала лечения: так достоверные различия наблюдались в физическом функционировании РБ, общем состоянии здоровья ОН, жизненной активности УТ, социальном функционировании 8Р и психическом здоровье МН (рис. 14).

Основная группа Контрольная группа

б.

Рисунок 14 — Сравнительная оценка качества жизни у пациенток основной и контрольной групп а. Качество жизни, до лечения, б. Качество жизни, 6 мес. в. Качество жизни, 12 мес.

* р<0,05 различия в основной группе до лечения, через 6 и 12 мес. терапии статистически достоверны;

** р<0,05 различия между основной и контрольной группами статистически достоверны.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что низкодозированная ЗГТ в сочетании с УДХК являются высокоэффективными препаратами для лечения климактерического синдрома, которые нормализуют липидный профиль пациентов и показатели функционирования гепатобилиарной системы.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК приводит к выраженной положительной динамике в липидном спектре за счет снижение ОХС с 6,02±0,69 ммоль/л до 4,86±0,54 ммоль/л, снижение триглицеридов с 1,96±0,98 до 1,01 ±0,56 ммоль/л, повышение ЛПВП с 1,37±0,37 до 1,72±0,22 ммоль/л, снижение ЛПНП с 3,38±0,62 до 2,59±0,47 ммоль/л и ЛПОНП с 1,26±0,58 ммоль/л до 0,55±0,34 ммоль/л);

2. Установлено, что совместное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК эффективно устраняет проявления холестаза: снижается активность ферментов: АЛТ снизилась с 26,82±8,7 до 16,31 ±5,7 ед/л; ACT снизилась с 20,49±7,2 ед/л до 16,45±5,66 ед/л. Снижение активности ЩФ: от 150,32±51,82 ед/л до 86,47±30,3 ед/л. Нормализация уровня билирубина и его фракций: общий билирубин в основной группе уменьшился с 9,37±4,38 до 6,08±3,1 мкмоль/л. Ультразвуковое исследование печени, показавшее у пациентам основной группы жировой гепатоз 2 и 3 степени, выявило тенденцию к улучшению их состояния и преобладанию жирового гепатоза 1 и 2 степени.

3. Выявлено отсутствие влияния применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на гормональный статус пациенток: изменения уровня ФСГ (с 99,77±16,8 до 52,49±11,33 мМЕ/мл при применении комбинированной терапии и с 101,2±11,99 до 56,5±8,18 мМЕ/мл при применении монотерапии) и эстра-диола (с 23,85±7,87 до 82,97±10,56 мМЕ/мл при применении комбинированной терапии и с 25,67±11,84 до 83,27±12,37 мМЕ/мл при применении монотерапии)

имели достоверную положительную динамику и статистически не различались при использовании комбинированной или монотерапии.

4. Комбинированное назначение низкодозированной ЗГТ и УДХК действенно воздействовало на основные проявления менопаузального метаболического синдрома: масса тела пациенток, принимавших комбинированную терапию, имела тенденцию к снижению (с 79,68±7,98 кг до 77,46±6,79 кг), в отличие от пациенток, принимавших только низкодозированную ЗГТ; комбинированное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК привело к статистически значимому снижению ММИ (с45,52±1,27 до 28,63±9,57 баллов); при этом прием низкодозированной ЗГТ и УДХК не изменил основные показатели коагуло-граммы (тромбиновое время, фибриноген, протромбиновый индекс).

5. При применении низкодозированной ЗГТ и УДХК отмечалась четкая положительная динамика показателей качества жизни по общему суммарному баллу, а также по шкалам физического функционирования, общего состояния здоровья, жизненной активности, социального функционирования и психического здоровья.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для клинического анализа пациентов с климактерическими нарушениями, страдающих ММС и имеющих проявления холестаза, следует проводить комплексное обследование, которое должно включать общепринятые клинические, лабораторные (определение уровня ФСГ, эстрадиола, глюкозы натощак, липидограммы, трансаминаз, ГЦФ, билирубина и его фракций, коагулограммы) инструментальные методы исследования, антропометрические измерения. Степень тяжести климактерических нарушений следует оценивать с помощью ММИ, предложенного Е.В. Уваровой в 1983г, как одного из наиболее достоверных критериев оценки субъективных показателей КС.

2. Для оценки качества жизни пациентов с климактерическими нарушениями, страдающих ММС и имеющих проявления холестаза, рекомендуется несколько раз в ходе проводимой терапии использовать опросник БР-Зб.

3. Выбор препарата и/или комбинации препаратов для коррекции метаболизма в перименопаузе должен иметь строго индивидуальный подход с учетом различных показателей организма. Особенно это касается данных жирового и углеводного обмена. Экзогенные и эндогенные гормоны способны значительно изменять уровень обмена веществ, причем это влияние может иметь двоякий характер. Изучив особенность взаимодействия комбинации низкодозированной ЗГТ и УДХК, их совместное действие на уровень липидов крови, положительное влияние на активность ферментов, можно сделать вывод: целесообразно назначать комбинацию этих препаратов пациентам с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом.

4. Программа лечения пациентов должна включать низкодозированный циклический комбинированный препарат, а также препарат на основе УДХК (в дозе 8 мг/кг массы тела). Длительность курса комбинированного лечения ЗГТ и УДХК должна составлять не менее 12 месяцев. Контроль биохимических показателей и показателей качества жизни надо проводить не реже 1 раза в полгода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гавр плова, Н. П. Коррекция метаболизма в перимеиоиаузе совместным применением заместительной гормональной терапии и урсофалька / Н. П. Гаврилова, Н. А. Татарова // Фундаментальные исследования. — 2013. — №7 (часть 1). —С. 42—45.

2. Сохадзе, X. С. Реализация программы вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с гиперпролактинемией и дисфункцией щитовидной железы / X. С. Сохадзе, А. В. Сабуров, Н. П. Гаврилова // Фундаментальные исследования. — 2013. — №9 (часть 4). — С. 734—743.

3. Татарова, Н. А. Коррекция эстрогендефицитных состояний у женщин с эндометриозом на фоне терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона / Н. А. Татарова, А. М. Маржевская, Н. П. Гаврилова, Л. В. Савина // Гинекология. — 2013. — Т. 15. — №6. — С.10—13.

4. Татарова, Н. А. Гормонмодулирующая терапия психоэмоциональных и нейровегетативных расстройств климактерического синдрома / Н. А. Татарова, Н. П. Гаврилова, М. С. Айрапетян, Е. А. Жидкова // Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия. Материалы V Междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием 6—7 июня 2012 г. — 2012. — С. 94—96.

5. Гаврилова, Н. П. Влияние комбинированного применения заместительной гормональной терапии и урсофалька на показатели метаболизма в периме-нопаузе / Н. П. Гаврилова // Профилактическая медицина—2012. Материалы конференции 28 ноября 2012 г. — 2012. — С. 145—146.

6. Татарова, H.A. Гормонмодулирующая терапия психоэмоциональных и нейровегетативных расстройств климактерического синдрома / Н. А. Татарова, Н. П. Гаврилова, М. С. Айрапетян, Е. А. Жидкова // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. — 2012. — №3. — С. 38—40.

7. Гаврилова, Н.П. Опыт применения заместительной гормональной терапии и Урсофалька в коррекции менопаузного метаболического синдрома / Н. П. Гаврилова, Н. А. Татарова //TERRA MEDICA. — 2013. — № 3. — С. 33—36.

8. Гаврилова, Н.П. Применение урсофалька и заместительной гормональной терапии в лечении менопаузального метаболического синдрома / Н. П. Гаврилова, Н. А. Татарова // Актуальные вопросы внутренних болезней. Сборник трудов 14 научно-практической конференции. — 2013. — С. 87—88.

9. Татарова, H.A. Негормональная коррекция эстрогендефицитных состояний в перименопаузе / Н. А. Татарова, Н. П. Гаврилова, М. С. Айрапетян // Вестник семейной медицины (для врачей первичного звена здравоохранения). — 2013 — №1. — С. 48—52.

10. Гаврилова, Н. П. Влияние комбинированного применения изофлавонов сои и урсодезоксихолевой кислоты на показатели метаболизма в перименопаузе/ Н. П. Гаврилова, Н. А. Татарова // Профилактическая медицина — 2013: Материалы конференции 27 ноября 2013 года. — 2013. — С. 98—100.

11. Гаврилова, Н. П. Подходы к терапии климактерических расстройств осложненных менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом / Н. П. Гаврилова, П. В. Селиверстов, Н. А. Татарова, В. Г. Радченко // Экспериментальная и Клиническая гастроэнтерология. — 2014. — №8. — С. 34—40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ЗГТ — заместительная гормональная терапия

КА — коэффициент атерогенности

КС — климактерический синдром

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности

мми — модифицированный менопаузальный индекс

мс — метаболический синдром

ммс — менопаузальный метаболический синдром

охс — общий холестерин

пти — протромбиновый индекс

тг — триглицериды

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ЩФ — щелочная фосфатаза

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

рр — физическое функционирование

ЯР — ролевое (физическое) функционирование

р — боль

он — общее здоровье

УТ — жизнеспособность

ББ — социальное функционирование

ЯЕ — эмоциональное функционирование

МН — психологическое здоровье

Подписано в печать 13.11.2014 Формат 60x84 '/„. Усл. печ. л. 1,5. Бумага офсетная. Заказ № 719. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Инжиниринг принт» 191186, г. Санкт-Петербург, ул. Циолковского, д. 13, лит. Д Тел.: (812)655-50-45