Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Патогенетическое обоснование лабораторной диагностики и медикаментозной коррекции нарушений обмена фруктозы при метаболическом синдроме

На правах рукописи

РЕШЕТНЯК Мария Владимировна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ФРУКТОЗЫ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Санкт-Петербург - 2011

005000830

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Научные руководители:

заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук профессор Хирманов Владимир Николаевич доктор биологических наук профессор Зыбина Наталья Николаевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Жирков Анатолий Михайлович

доктор медицинских наук профессор Баранова Елена Ивановна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «8» декабря 2011 года в _часов на

заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, Д. 4/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Автореферат разослан «3 » нояб]

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Санников М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. За последние десятилетия значительно возросло число больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД), ожирением и другими обменными нарушениями. Эти заболевания являются частыми причинами смерти и инвалидизации в большинстве развитых стран (Global status report on noncommunicable diseases, 2011). Развитию эпидемии ожирения, СД и ССЗ, по-видимому, способствует широкое распространение метаболического синдрома (MC), который среди взрослого населения россиян встречается в 20 % случаев (Mamedov M.N. et al., 2007; Sidorenkov О. et at., 2010; Токарева 3.H., 2010), что соответствует среднемировым показателям (Cameron A.J. et al., 2004).

MC представляет собой совокупность факторов риска ССЗ, таких как абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, нарушения углеводного обмена и артериальная гипертензия, имеющих единую патофизиологическую основу - инсулинорезистентность (ИР). При наличии MC риск развития СД, ССЗ и смерти в результате них значительно повышен (Маме-дов М.Н. и др., 2004; Шестакова М.В. и др., 2007; IsomaaB. et al., 2001; MottilloS. et al., 2010).

Истинные причины развития MC и ИР не вполне ясны. Определенное значение имеют генетические факторы, однако в современных условиях доминирующую роль играют экзогенные факторы, в особенности избыточное питание, ведущее к развитию ожирения. По мнению ряда ученых, одной из основных причин высокой частоты обменных нарушений и эпидемии ССЗ является увеличение потребления фруктозы, в основном в виде сахарозы и глюкозо-фруктозных сиропов (Bray G.A. et al., 2004; Johnson R.J. et al., 2007, 2009; Tappy L., Le K.A., 2010). Неблагоприятное метаболическое действие больших количеств фруктозы продемонстрировано в экспериментах на животных (Dai S. et al., 1994; Nakagawa Т. et al., 2006), однако причинно-следственная связь между избыточным употреблением фруктозы и развитием MC у человека не является четко установленной ввиду субъективности оценки потребления фруктозы. Также не совсем ясны патогенетические механизмы развития этого обменного нарушения.

В процессе метаболизма фруктоза может не только превращаться в глюкозу и триглицериды (ТГ), но и способствовать усилению синтеза не-этерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и распада пуринов с образованием мочевой кислоты (Hallfrisch J., 1990). Гиперурикемия и повышение концентрации в плазме крови НЭЖК часто наблюдаются при характерных для MC обменных нарушениях и играют важную роль в развитии ИР и других компонентов MC (Delarue J., 2007; Borges R.L. et al., 2010). Возможно, гиперурикемия и повышение концентрации в плазме крови НЭЖК могут рассматриваться в качестве патогенетических механизмов развития MC, в том числе и вызванного избыточным употреблением фруктозы.

Нередко МС начинает формироваться в раннем возрасте (БиНоо А.в. е1 а1., 2006 Миняйлова Н.Н. и др., 2010), длительное время протекает бессимптомно, а причиной первого обращения к врачу является уже развитие ССЗ, СД и их осложнений. Это обусловлено несовершенством критериев диагностики, мер профилактики и способов лечения МС. Таким образом, поиск и внедрение в клиническую практику дополнительных диагностических тестов будет способствовать своевременному выявлению МС. Понимание истинных причин МС и патогенетических механизмов развития ИР позволит разработать более эффективные способы профилактики и коррекции этого обменного нарушения, что в итоге должно привести к снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Цель исследования - обосновать патогенетические подходы к лабораторной диагностике и медикаментозной коррекции нарушений обмена фруктозы при метаболическом синдроме у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.

Задачи исследования

1. Изучить патохимические сдвиги в организме лабораторных животных на модели метаболического синдрома, обусловленного употреблением фруктозы.

2. Исследовать содержание в плазме крови фруктозы и ее метаболитов в группе пациентов с метаболическим синдромом и в группе сравнения.

3. Выявить и оценить характер взаимосвязи между компонентами метаболического синдрома и содержанием в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот.

4. Определить диагностическую значимость гиперфруктоземии, ги-перурикемии и повышенного содержания неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови при метаболическом синдроме.

5. Оценить влияние терапии акарбозой, телмисартаном и алискире-ном на содержание в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот, а также на классические компоненты метаболического синдрома.

Научная новизна исследования

Впервые были получены данные о содержании фруктозы в плазме крови у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями как с наличием МС, так и без этого обменного нарушения. Выявлено, что у большинства пациентов с ССЗ (77,1 %) концентрации фруктозы в плазме крови натощак превышают ранее установленные референтные значения.

Впервые оценена диагностическая значимость исследования концентраций фруктозы, мочевой кислоты и НЭЖК при МС.

Выявлено, что у мужчин с МС применение акарбозы по поводу нарушений углеводного обмена и телмисартана по поводу артериальной ги-пертензии дополнительно способствует умеренному снижению концен-

4

трации мочевой кислоты в плазме крови, а применение алискирена по поводу артериальной гипертензии - снижению концентрации фруктозы в плазме крови.

Теоретическая и практическая значимость

Уточнена этиопатогенетическая роль фруктозы и ее метаболитов в развитии МС. Установлено, что гиперфрукгоземия, гиперурикемия и повышение концентрации НЭЖК в плазме крови натощак могут рассматриваться в качестве дополнительных лабораторных признаков МС. Даны рекомендации по использованию этих тестов в диагностике МС.

Выявлено, что применение акарбозы, телмисартана и алискирена у пациентов с МС патогенетически обосновано, поскольку эти препараты, наряду с их основными эффектами, обладают корректирующим влиянием на патохимические сдвиги, вызванные нарушением обмена фруктозы.

Установлено, что употребление крысами 10-процентного раствора фруктозы в течение 6 недель приводит к развитию у них признаков начальной стадии МС - гипергликемии, абдоминального ожирения, усиления синтеза холестерина и снижения скорости липолиза. Однако на концентрации фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови это значимо не влияет.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Избыточное употребление фруктозы в пищу способствует развитию метаболического синдрома и оказывает неблагоприятное влияние на гомеостаз глюкозы. В основе этих эффектов лежит нарушение метаболизма фруктозы, что клинически проявляется развитием гиперфруктоземии, а также повышением концентрации мочевой кислоты и неэтерифицирован-ных жирных кислот в плазме крови.

2. Гиперфрукгоземия, гиперурикемия, повышение концентрации не-этерифицированных жирных кислот в плазме крови, а также сочетание этих обменных нарушений являются характерными лабораторными признаками метаболического синдрома.

3. У пациентов с метаболическим синдромом применение акарбозы, телмисартана или алискирена патогенетически обосновано, поскольку лечение этими препаратами способствует снижению концентрации в плазме крови фруктозы и мочевой кислоты.

Внедрение и реализация результатов работы. Результаты исследования используются в учебном процессе, практической работе отдела лабораторной диагностики и отдела сердечно-сосудистой патологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России, института эндокринологии ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития, клинических подразделений ГУЗ «Ленинградский областной кардиологический диспансер».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XI ежегодной городской научно-практической конференции «Актуальные во-

просы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Чернобыль: 25 лет спустя. Социально-правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах» (Санкт-Петербург, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Биохимия-Биофизика-Информатика - три кита лабораторной медицины XXI века» (Санкт-Петербург, 2011).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором осуществлено планирование исследования, проведен эксперимент на животных, ретроспективный анализ 145 медицинских карт стационарного больного, клиническое обследование 169 мужчин с ССЗ, выполненное самостоятельно или совместно с врачами отдела сердечно-сосудистой патологии, статистическая обработка, анализ и обобщение результатов исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 286 источников (52 отечественных и 234 зарубежных). Текст иллюстрирован 20 рисунками и 28 таблицами.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из которых 4 - в журналах, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть исследования была выполнена в виварии Института цитологии РАН при содействии сотрудников лаборатории клеточной патологии. Материалом для исследования были 39 самцов крыс линии \Vistar в возрасте 5-6 недель с массой тела 140-180 г. Все животные содержались в стандартных условиях со свободным доступом к стандартной пище и питьевой воде. Крысы из контрольной группы (п = 14) в качестве питьевой воды получали обычную водопроводную воду, а крысы из опытной группы (п = 25) - 10-процентный раствор фруктозы, приготовленный из кристаллической фруктозы «Моуа8\уееЬ> (Новапродукт АГ, Россия). Через 6 недель кормления была измерена масса тела крыс и после 8-10 часов голодания выполнена декапитация (наркотизация пентобарби-талом натрия 40 мг/кг внутрибрюшинно). Собраны образцы крови из магистральных артерий, измерена окружность живота (на уровне середины туловища), извлечен и взвешен висцеральный органокомплекс с жировой клетчаткой. В полученной из образцов крови сыворотке были определены концентрации фруктозы, мочевой кислоты, НЭЖК, общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ТГ и

6

глюкозы. Измерение артериального давления (АД) и определение концентрации инсулина в сыворотке крови крыс не проводилось.

Клиническая часть исследования была выполнена в отделе сердечно-сосудистой патологии и отделе лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России. По результатам ретроспективного анализа медицинских карг стационарного больного (форма 003 у) и объективного обследования пациентов были отобраны 314 мужчин с ССЗ в возрасте от 38 до 79 лет (средний возраст - 58,7 лет ±9,1 лет). Из них 267 человек являлись ликвидаторами последствий аварии на Чернобыльской АЭС, 47 человек не имели радиационного фактора в анамнезе. Значимых различий между исследуемыми метаболическими показателями у этих категорий пациентов выявлено не было, поэтому все они были разделены на 2 общие группы - исследуемую (245 мужчин с МС) и группу сравнения (69 мужчин без МС). Диагноз МС устанавливался согласно критериям, предложенным Всероссийским научным обществом кардиологов в 2009 г. (Диагностика и лечение метаболического синдрома, 2009).

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клинико-лабораторные показатели в исследуемых группах, п (%)

Показатель с МС (п = 245) без МС (п = 69)

Нормальная масса тела (ИМТ < 25 кг/м2) 22 (9,0) 42 (60,9)

избыточный вес (ИМТ 25-29,9 кг/м2) 107 (43,7) 21 (30,4)

ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) 116(47,3) 6(8,7)

Абдоминальное ожирение (окружность талии > 94 см) 245 (100,0) 23 (34,3)

Нарушения углеводного обмена 130(53,1) 14 (20,3)

нарушение гликемии натощак 28(11,4) 5 (7,3)

нарушение толерантности к глюкозе 43 (17,6) 4(5,7)

сахарный диабет 2-го типа 59(24,1) 5 (7,3)

Атерогенная дислипидемия 242 (98,8) 52 (75,4)

гиполипидемическая терапия исходно 25 (10,2) 4(5,8)

Артериальная гипертензия 236 (96,3) 53 (76,8)

1-й степени 54 (22,0) 9(13,0)

2-й степени 112(45,7) 30 (43,5)

3-й степени 55 (22,5) Ю (14,5)

медикаментозная нормотензия 15(6,1) 4(5,8)

гипотензивная терапия исходно 157 (64,1) 25 (36,2)

Ишемическая болезнь сердца 173 (70,6) 23 (33,3)

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей 18(7,4) 6(8,7)

Цереброваскулярная болезнь 156(63,7) 16(23,2)

Средний возраст пациентов с МС составил (58,8 ± 9,2) лет, а пациентов без МС - (58,6 ± 9,0) лет (р = 0,856).

У всех пациентов были измерены рост и вес с расчетом индекса массы тела (ИМТ), окружность талии, уровень АД. Определены концентрации в венозной плазме натощак глюкозы, НЭЖК, общего ХС, ХС-ЛПВП, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липо-протеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ, мочевой кислоты, высокочувствительного С-реактивного белка (Вч-СРБ) и эндотелина-1.

У части пациентов были определены концентрации в венозной плазме натощак фруктозы (п=122), инсулина (п=139), гликозилированного гемоглобина (HbAlc) (п = 231), лептина (п = 245) и адипонектина (п = 158). Анализировались суточная экскреция мочевой кислоты (п = 257) и содержание альбумина в моче (п = 258). Рассчитывался индекс атерогенности и индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. Пероральный глюкозотоле-рантный тест выполнялся при подозрении на наличие гипергликемии или для уточнения ее вида (п = 110).

Пероральный сахарозотолерантный тест был выполнен 67 пациентам с МС. В качестве нагрузки использовались 150 г сахарозы, растворенной в 250-300 мл воды. Исследовались концентрации в венозной плазме глюкозы и фруктозы (натощак и через 60 и 120 мин. после нагрузки), а также инсулина, мочевой кислоты и НЭЖК (натощак и через 120 мин. после нафуз-ки).

Пациентам с МС и нарушением толерантности к глюкозе или СД 2-го типа назначалась акарбоза (Глюкобай®, Bayer, п = 33). Всем пациентам проводилась «пробная» терапия акарбозой по схеме: 1-й день - 150 мг/сут., 2-6-й день - 300 мг/сут, 7-й день - 100 мг однократно за 5-10 минут до пе-рорального сахарозотолерантного теста. До лечения и на 7-й день лечения выполнялся пероральный сахарозотолерантный тест с определением концентраций глюкозы, инсулина, НЭЖК и фруктозы по вышеупомянутой схеме и концентраций мочевой кислоты натощак. Концентрация фруктозы определялась только у 17 пациентов.

Спустя 4 недели 20 пациентам было продолжено лечение акарбозой с постепенным увеличением дозы по следующим схемам. При наличии нарушения толерантности к глюкозе: 1-я неделя - 50 мг/сут., 2-я неделя -100 мг/сут., 3-8-я неделя - 150 мг/сут. При наличии СД 2-го типа: 1-я неделя - 50 мг/сут., 2-я неделя - 100 мг/сут., 3-4-я неделя - 150 мг/сут., 5-я неделя - 200 мг/сут., 6-я неделя - 250 мг/сут., 7-8-я неделя - 300 мг/сут. До лечения и через 8 недель лечения были определены концентрации в плазме крови натощак мочевой кислоты, фруктозы и НЭЖК. В качестве сопутствующей терапии пациенты получали бигуаниды (п= 5), статины (п= 10) и гипотензивные препараты (п = 15).

Инструментальные методы исследований. Проводилось взвешивание крыс, измерение у них окружности живота и массы абдоминальных ор-

8

ганов и клетчатки. У пациентов с ССЗ измерялись рост и вес с вычислением ИМТ Кетле, окружность талии и уровень АД. Суточное мониторирование АД проводили по стандартному протоколу. Для диагностики артериальной гипертензии использовались критерии, рекомендованные ВНОК в 2008 г. (Диагностика и лечение артериальной гипертонии, 2008).

Лабораторные методы исследований были выполнены сотрудниками научно-исследовательской лаборатории клинической биохимии и научно-исследовательской лаборатории иммунохимического анализа ФГБУ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России. Определение концентрации в плазме крови исследуемых метаболитов проводилось следующим образом:

• фруктозы - колориметрическим методом на многофункциональном фотометре «Victor2TM» (Perkin Elmer, Финляндия) с использованием набора «Fructose Assay Kit» (BioVision, США), референтные значения - менее 0,03 ммоль/л (Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K., 1987; Хейль В., 2001);

• НЭЖК и HbAlc - колориметрическим методом, а микроальбумина -турбидиметрическим методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «BTS330» (BioSystems, Испания) с использованием набора «NEFА» для НЭЖК (Randox, Великобритания, референтный интервал: 0,10,9 ммоль/л) и оригинальных наборов реагентов (Biosystems, Испания) для HbAlc и микроальбумина;

• мочевой кислоты, общего ХС, ХС-ЛПВП и ТГ - колориметрическим методом, а глюкозы - глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе «Synchron СХ9 Pro» (Beckman Coulter International, США) с использованием оригинальных наборов реагентов;

• ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП - по формулам W.T. Friedwald (1972);

• лептина (референтные значения: 2,0-5,6 мкг/л) и адипонектина (референтные значения для мужчин - 5-30 мг/л [Sun Y. et al., 2009]) - на многофункциональном фотометре «Victor2TM» (Perkin Elmer, Финляндия) с использованием иммуноферментных тест-систем для определения лептина («DBC», Канада) и адипонектина («BioVendor», Чехия);

• инсулина - методом твердофазного иммуноферментного анализа с хемилюминисцентной детекцией на иммунохимическом анализаторе «Access2» (Beckman Coulter International, США) с использованием оригинального набора реагентов (Beckman Coulter International, США);

• эндотелина (1-21) - с использованием иммуноферментной тест-системы для определения эндотелина (1-21) (Biomedica, Австрия) и многоканального ридера «ELx800» (Bio-Tek, США), медиана - 0,26 пмоль/л;

• Вч-СРБ - на иммунохемилюминесцентном анализаторе «Immulite 2000» (Siemens, Германия) с использованием оригинального набора реагентов.

Индекс атерогенности рассчитывался по стандартной формуле (Климов А.Н., Ганелина И.Е., 1975). Индекс HOMA-IR рассчитывался по фор-

муле Matthews D. и соавт. (1985). Значение HOMA-IR>2,27 рассматривалось как наличие ИР (Wallace Т.М. et al., 2004).

Диагностическая значимость и эффективность исследования концентраций мочевой кислоты, НЭЖК и фруктозы при MC оценивались с использованием четырехпольной таблицы (табл. 2) и критериев, представленных в табл. 3 (Кишкун A.A., 2007).

Таблица 2.

Соотношение между результатом лабораторного теста _и наличием метаболического синдрома_

Результат лабораторного теста Метаболический синдром

присутствует отсутствует

Тест положительный (гипер-фруктоземия, гиперурикемия или повышение концентрации НЭЖК) истинноположи-тельный результат, а ложноположи-тельный результат, b

Тест отрицательный (нормальные концентрации фруктозы, мочевой кислоты или НЭЖК) ложноотрица-тельный результат, с истинноотрица-тельный результат, d

Таблица 3.

Критерии оценки диагностических тестов_

Критерий Формула расчета

Диагностическая чувствительность теста, % а/(а + с)х 100

Диагностическая специфичность теста, % d/(b + d)x 100

Предсказательная ценность положительного результата, % а / (а + b) х 100

Предсказательная ценность отрицательного результата, % d/(c + d)x 100

Диагностическая эффективность метода - доля истинных результатов среди всех результатов, % (а + d)/ (а + b + с + d) х 100

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 8.0» (Statsoft Inc., США). Для проверки гипотезы о нормальности распределения данных использовались W-критерий Шапиро-Уилка и Лиллиефорса. В случае отклонения гипотезы использовались методы непараметрической статистики.

Для сравнения двух несвязанных групп по количественным признакам использовался t-критерий Стьюдента или ранговый U-критерий Манна-Уитни, трех групп - метод ANO VA по Краскелу-Уоллису. Сравнение двух связанных групп по количественным признакам проводилось с помощью парного двухвыборочного t-критерия Стьюдента или парного критерия Вилкоксона, трех групп - методом ANOVA по Фридмену. Различия между процентными долями оценивались с помощью точного критерия Фишера.

При исследовании связей между изучаемыми параметрами использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде: среднее арифметическое значение ± стандартное отклонение (М ± 80). Различия считались достоверными при р < 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Последствия употребления фруктозы у крыс оценивались по наличию достоверных различий между исследуемыми показателями у крыс опытной и контрольной групп, поскольку унифицированных критериев диагностики МС применительно к крысам не существует.

Через 6 недель в опытной группе крыс, по сравнению с контрольной, наблюдалось развитие гипергликемии, висцерального ожирения, усиление синтеза холестерина, о чем свидетельствовали достоверно более высокие концентрации ХС-ЛПВП, а также снижение темпа липолиза из-за преобладания анаболических процессов в условиях избыточного поступления фруктозы, о чем свидетельствовали достоверно более низкие концентрации НЭЖК (табл. 4).

Таблица 4.

Морфометрические и биохимические показатели у крыс контрольной и опытной групп (М ± 8Р)_

Показатель Контрольная группа (п = 14) Опытная группа (п = 25)

Масса тела, г 279,6 ± 24,7 283,5 ±53,5

Окружность живота, см 16,5 ± 1,1 16,44 ±1,23

Масса висцеральных органов, клетчатки, г 40,5 ± 5,3 48,7 ± 7,5**

Фруктоза, ммоль/л 0,253 ± 0,063 0,254 ±0,076

Глюкоза, ммоль/л 8,18 ±0,95 9,93 ± 1,97**

Общий холестерин, ммоль/л 1,23 ±0,32 1,39 ±0,27

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,88 ± 0,26 1,11 ±0,24*

Триглицериды, ммоль/л 0,96 ± 0,42 1,08 ±0,69

Мочевая кислота, мкмоль/л 82,4 ±26,5 80,8 ± 29,7

НЭЖК, ммоль/л 0,56 ±0,17 0,48 ± 0,20*

Различия с контрольной группой: * р < 0,05; ** р < 0,005.

Достоверных различий между массой тела, окружностью живота и концентрациями общего холестерина, ТГ и мочевой кислоты не было выявлено (табл. 4). Это могло быть обусловлено умеренным содержанием фруктозы в рационе крыс и недостаточной длительностью эксперимента, что согласуется с данными других авторов (с!е Моига Я.Р. е1 а1., 2009).

В опытной группе прослеживались прямые корреляционные связи концентрации глюкозы с концентрациями НЭЖК (г = 0,420, р= 0,036) и мочевой кислоты (г = 0,473, р = 0,017), что обусловлено неблагоприятным

влиянием этих метаболитов на чувствительность тканей к действию инсулина и гомеостаз глюкозы (Lewis G.F., 2002; Nakagawa Т. et al., 2005, 2006). Также наблюдались прямые корреляционные связи между концентрациями НЭЖК и мочевой кислоты (г = 0,466, р = 0,019), что обусловлено наличием патохимических связей обмена НЭЖК и мочевой кислоты с обменом фруктозы (Hallfrisch J., 1990).

Отсутствие значимых различий между концентрациями фруктозы у крыс опытной и контрольной групп (табл. 4), а также связей этого показателя с другими метаболическими параметрами, по-видимому, обусловлено быстрым включением фруктозы в метаболизм и непродолжительным периодом гиперфруктоземии (Hallfrisch J., 1990). Поэтому использовать этот показатель для оценки употребления фруктозы и для установления связи между количеством употребляемой фруктозы и исследуемыми метаболическими параметрами у крыс нецелесообразно.

Сравнительный анализ исследуемых метаболических показателей у пациентов с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома. В результате проведенного анализа было установлено, что наряду с достоверными различиями между стандартными показателями МС выявляются значимые различия между средними концентрациями в плазме крови мочевой кислоты, фруктозы, НЭЖК и лептина, а различия между концентрациями адипонектина прослеживаются на уровне тенденции (р = 0,053) (табл. 5).

Таблица 5.

Лабораторные показатели у пациентов с сердечно-сосудистыми заболева-

ниями с наличием и отсутствием метаболического синдрома (М ± SD)

Показатель с МС (п = 245) без МС (п = 69)

Мочевая кислота, мкмоль/л 390,0 ±81,2 349,1 ± 67,7***

НЭЖК, ммоль/л 0,54 ± 0,25 0,46 ±0,22**

Фруктоза1, ммоль/л 0,228 ± 0,263 (медиана-0,127) 0,105 ±0,152* (медиана- 0,042)

Лептин, мкг/л 11,76 ±11,68 3,70 ±5,75***

Адипонектин, мг/л 13,20 ±10,05 16,55 ± 11,07

Различия между группами: * р < 0,05; ** р < 0,005; *** р < 0,0001; 1 - фруктоза определялась у 96 пациентов с МС и 25 пациентов без МС.

Гиперлептинемия у пациентов без МС выявлялась в 20,0 % случаев, а у пациентов с МС - в 66,8 % случаев (р < 0,0001). У пациентов с МС и индексом НОМА-Ж > 2,27 этот показатель достигал 93,9 %.

Наблюдалась выраженная вариабельность концентраций фруктозы в плазме крови натощак: от 0,010 до 0,700 ммоль/л у пациентов без МС и от 0,010 до 0,960 ммоль/л у пациентов с МС. Коэффициент вариации составил 115,3 % и 144,4 %, соответственно. Гиперфруктоземия при МС встречалась в 79,4 %, а в его отсутствие - в 68,0 % случаев (р > 0,05).

У пациентов с МС и индексом НОМА-Ш < 2,27 концентрации фруктозы в плазме крови и частота гиперфруктоземии были достоверно выше (р = 0,022 и р = 0,019, соответственно), чем у пациентов с индексом НОМА-Ш > 2,27. Значимых различий между концентрациями фруктозы и частотой гиперфруктоземии у пациентов с полным и неполным МС выявлено не было (р > 0,05). Также не различались концентрации фруктозы и частота гиперфруктоземии у пациентов с МС и разной выраженностью нарушений углеводного обмена (р > 0,05) (табл. 6).

Таблица 6.

Содержание фруктозы в плазме крови и частота гиперфруктоземии

в разных подгруппах пациентов с метаболическим синдромом

Подгруппа пациентов с метаболическим синдромом Частота гиперфруктоземии, % (М ± БИ), ммоль/л Медиана, ммоль/л

НОМА-Ж <2,27 95,2 0,282 ± 0,284 0,178

НОМА-Ж > 2,27 78,3 0,146 ±0,224 0,178

Полный метаболический синдром 80,0 0,259 ±0,294 0,138

Неполный метаболический синдром 78,7 0,196 ±0,221 0,130

Без нарушений углеводного обмена 79,1 0,186 ±0,207 0,100

Нарушенная гликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе 82,1 0,244 ±0,285 0,156

Сахарный диабет 2-го типа 76,0 0,284 ±0,316 0,120

Концентрации мочевой кислоты у пациентов с МС варьировали от 153 до 643 мкмоль/л, а у пациентов без МС - от 168 до 549 мкмоль/л. Ги-перурикемия среди пациентов с МС наблюдалась в 34,4 % случаев, а среди пациентов без МС - в 11,6 % случаев (р = 0,0001).

Значимых различий между концентрациями мочевой кислоты у пациентов с МС и разной выраженностью ИР выявлено не было (р > 0,05), однако были выявлены значимые различия между частотой гиперурикемии в этих подгруппах (р = 0,009). У пациентов с полным МС средние концентрации мочевой кислоты в плазме крови натощак были выше (р = 0,042), а гилерурикемия выявлялась чаще, чем у пациентов с неполным МС (р = 0,010) (табл. 7).

Таблица 7.

Содержание мочевой кислоты и частота гиперурикемии

в разных подгруппах пациентов с метаболическим синдромом

Подгруппа пациентов с метаболическим синдромом Частота гиперурикемии, % (М±80), ммоль/л

НОМА-Ж < 2,27 53,85 394,4 ±72,8

НОМА-Ш > 2,27 30,99 401,2 ±107,4

Полный метаболический синдром 41,6 400,3 ± 88,2

Неполный метаболический синдром 26,67 380,6 ±75,8

Концентрации НЭЖК у пациентов с МС варьировали от 0,1 до 1,8 ммоль/л, а у пациентов без МС - от 0,1 до 1,13 ммоль/л. Повышение концентрации НЭЖК натощак выявлялось нечасто: у пациентов с МС в 9,7 % случаев, а у пациентов без МС - в 4,4 % случаев (р > 0,05).

Содержание НЭЖК в плазме крови и частота выявления их гиперконцентраций у пациентов с МС в зависимости от индекса НОМА-Ш не различались (р > 0,05). Средние концентрации НЭЖК у пациентов с полным МС были достоверно выше, чем у пациентов с неполным МС (р = 0,0004), при этом частота выявления повышенных концентраций НЭЖК в этих подгруппах не различалась (р > 0,05) (табл. 8).

Таблица 8.

Содержание неэтерифицированных жирных кислот и частота их гиперкон-

центраций у разных подгрупп пациентов с метаболическим синдромом

Подгруппа пациентов с метаболическим синдромом Частота гиперконцентраций НЭЖК, % (М±80), ммоль/л

НОМА-Ш <2,27 9,0 0,529 ±0,272

НОМА-Ш. > 2,27 9,6 0,563 ±0,204

Полный метаболический синдром 11,6 0,590 ± 0,260

Неполный метаболический синдром 7,7 0,500 ±0,230

В подгруппе пациентов с МС, у которых концентрации НЭЖК в плазме крови натощак превышали 0,9 ммоль/л, средние концентрации глюкозы и НЬА1с были достоверно выше, чем у остальных пациентов без МС (табл. 9).

Таблица 9.

Содержание глюкозы и НЬА|С у пациентов с метаболическим синдромом в

зависимости от концентрации НЭЖК в плазме крови натощак (М ± БР)

Показатель Подгруппы пациентов с МС

НЭЖК < 0,9 ммоль/л (п= 183) НЭЖК >0,9 ммоль/л (п = 23)

Глюкоза, ммоль/л (5,75 ±1,30) (7,10 ±3,50)*

Содержание НЬА|С, % (5,61 ±0,91) (6,41 ± 1,73)*

Различия между подгруппами: * р < 0,05.

Таким образом, у пациентов с МС средние концентрации в плазме крови натощак фруктозы, мочевой кислоты, НЭЖК и лептина достоверно выше, чем у пациентов без МС. Наиболее высокие концентрации НЭЖК и мочевой кислоты наблюдаются у пациентов с полным МС, а концентрации фруктозы - у пациентов с МС и индексом НОМА-Ш < 2,27 и не зависят от выраженности нарушений углеводного обмена. При наличии МС также достоверно чаще выявляются гиперурикемия и гиперлептинемия.

Анализ взаимосвязей между концентрациями в плазме крови НЭЖК, мочевой кислоты, фруктозы и другими метаболическими на-

рушениями. В результате корреляционного анализа было выявлено, что у пациентов с МС концентрации мочевой кислоты коррелируют почти со всеми метаболическими показателями, характерными для МС (рис. 1), что может свидетельствовать о патогенетической роли мочевой кислоты в развитии этого обменного нарушения.

1 после нагрузки глюкозой (75 г); * р < 0,05; ** р < 0,001; *** р < 0,0001.

Рис. 1. Корреляции концентраций мочевой кислоты при метаболическом синдроме.

0,197^

НОМА-ПГ

1 после нагрузки глюкозой (75 г); * р < 0,05; ** р < 0,001; *** р < 0,0001

Рис. 2. Корреляции концентраций неэтерифицированных жирных кислот и фруктозы при метаболическом синдроме.

Выявлено наличие достоверных корреляционных связей концентраций НЭЖК в плазме крови натощак с показателями углеводного обмена у пациентов с МС (рис. 2), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии НЭЖК на чувствительность тканей к действию инсулина и углеводный обмен. Также у пациентов с МС были выявлены достоверные корреляционные связи концентраций фруктозы с некоторыми исследуемыми показателями МС (рис. 2).

В частности, достоверные корреляционные связи концентраций фруктозы с концентрациями глюкозы через 120 мин. после нагрузки глюкозой (рис. 2) могут свидетельствовать о повышенном риске развития нарушения толерантности к углеводам и СД 2-го типа у пациентов с базаль-ной гиперфруктоземией, а наличие обратной корреляционной связи с концентрацией адипонектина (рис. 2) косвенно свидетельствует о неблагоприятном влиянии длительного избыточного употребления фруктозы в пищу на развитие ИР (Elliott S.S. et al., 2002).

Анализ взаимосвязей между концентрациями в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и НЭЖК до и после иероральной нагрузки сахарозой. В ходе нагрузочного теста у мужчин с МС было продемонстрировано, что употребление больших количеств фруктозы (в виде 150 г сахарозы) приводит к значимому повышению концентрации мочевой кислоты в плазме крови (табл. 10), что обусловлено усилением распада аде-ниновых нуклеотидов (аденозинмонофосфата) на фоне возникающего дефицита неорганического фосфата, который активно расходуется в процессе метаболизма фруктозы (Hallfrisch J., 1990).

Таблица 10.

Динамика концентраций метаболических показателей в ходе

перорального сахарозотолерантного теста [(М ± SD); медиана]

Показатель Концентрации в плазме крови

0 мин. 60 мин. 120 мин.

Глюкоза, ммоль/л (6,23 ± 1,97); 5,60 (10,05 ±3,57); 9,30 (7,48 ±3,59); 6,25*

Фруктоза, ммоль/л (0,794 ± 1,089); 0,560 (1,310 ± 1,394); 0,880 (0,598 ± 0,778); 0,320

Инсулин, мМЕ/л (9,34 ± 7,08); 7,76 - (49,70 ±38,95); 39,90*

Мочевая кислота, мкмоль/л (392,3 ± 85,7); 393,0 - (410,5 ± 72,4); 415,0*

НЭЖК, ммоль/л (0,485 ±0,242); 0,400 - (0,119 ±0,071); 0,100*

Различия между точками: * р < 0,0001.

Через 120 мин. после нагрузки сахарозой также значимо повышались концентрации инсулина в плазме крови за счет увеличения его стимулированной секреции в ответ на нагрузку и снижались концентрации НЭЖК из-за антилиполитического действия инсулина. Постпрандиальные концентрации глюкозы были достоверно выше, чем базальные, однако изменение концентрации фруктозы до и после нагрузки сахарозой было статистически незначимым (табл. 10).

Оценка диагностической значимости и эффективности дополнительных лабораторных тестов при МС. Было установлено, что исследо-

вание концентрации фруктозы в плазме крови с целью выявления гипер-фруктоземии, согласно ранее установленному пограничному референтному значению 0,03 ммоль/л (ХейльВ. и др., 2001), в диагностике МС нецелесообразно в связи с невысокой чувствительностью и низкой специфичностью (табл. 11).

На материале референтной группы из 20 человек были определены референтные значения (95 % доверительный интервал) для концентрации фруктозы в плазме крови натощак, которые составили 0,0100,245 ммоль/л. Выявление гиперфуктоземии с учетом этих референтных значений обладает высокой специфичностью, но низкой чувствительностью (табл. 11).

Таблица 11.

Показатели диагностической значимости и эффективности определения

дополнительных лабораторных признаков при метаболическом синдроме

Лабораторный признак Критерии оценки результатов лабораторных тестов

ЧТ, % СТ, % ПЦПР, % ПЦОР, %

Гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л 79,4 32,0 81,9 28,6

Гиперфруктоземия > 0,245 ммоль/л 30,9 92,0 93,8 25,6

Гиперурикемия > 420 мкмоль/л 34,4 88,4 91,3 27,6

Повышение концентрации НЭЖК в плазме > 0,9 мммоль/л 9,7 95,7 88,5 23,5

Гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л в сочетании с гиперурикемией > 420 мкмоль/л 30,2 96,0 96,8 26,4

Гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л или гиперурикемия > 420 мкмоль/л 85,6 24,0 81,4 30,0

ПЦОР - предсказательная ценность отрицательного результата; ПЦПР -предсказательная ценность положительного результата; СТ - специфичность теста; ЧТ - чувствительность теста.

Исследование концентраций НЭЖК и мочевой кислоты в плазме крови с целью выявления их повышения в диагностике МС более оправданно, поскольку предсказательная ценность положительного результата и специфичность этих диагностических тестов довольно высока. Однако низкая чувствительность этих тестов, особенно для выявления повышенных концентраций НЭЖК в плазме крови, не позволяет исключить наличие МС в случае отрицательного результата теста (табл. 11).

Наиболее целесообразно одновременное исследование концентраций фруктозы и мочевой кислоты (табл. 11), поскольку выявление гиперфрук-тоземии в сочетании с гиперурикемией с высокой долей вероятности свидетельствует о наличии МС. Предсказательная ценность положительного

результата теста достигает 96,8 %. Он также имеет наибольшую среди рассматриваемых тестов диагностическую эффективность - 73,0 %.

Таким образом, повышение концентрации НЭЖК в плазме крови натощак, гиперфруктоземия, гиперурикемия и их сочетание могут рассматриваться как дополнительные лабораторные признаки МС, свидетельствующие о наличии нарушений обмена фруктозы. Поэтому определение концентраций фруктозы, мочевой кислоты и НЭЖК в плазме крови натощак целесообразно для выявления нарушений обмена фруктозы при МС, а также для выявления МС в тех случаях, когда результаты стандартных исследований, используемых в диагностике этого обменного нарушения, неоднозначны или сомнительны.

Влияние акарбозы на проявления метаболического синдрома. В результате 6-дневной «пробной» терапии акарбозой наблюдалось значимое снижение концентраций в плазме крови натощак мочевой кислоты и фруктозы, а также снижение постпрандиальных концентраций глюкозы и инсулина после нагрузки сахарозой (табл. 12).

Таблица 12.

Динамика показателей сахарозотолерантного теста на фоне 6-дневного лечения акарбозой у пациентов с метаболическим синдромом и нарушениями углеводного обмена [(М ± БР), п = 33].

Показатели Концентрации в плазме крови

До лечения После лечения

Глюкоза, ммоль/л натощак 6,33 ±1,66 6,46 ± 1,52

через 60 мин.' 10,69 ±2,95 10,02 ±2,09

через 120 мин.1 7,94 ±3,79 7,37 ± 3,04*

Инсулин, мМЕ/л натощак 10,39 ±8,23 12,22 ± 10,75

через 120 мин.' 59,93 ±44,12 45,18 ±36,6*

Фруктоза, мкмоль/л натощак 0,819 ±1,152 (медиана - 0,300) 0,236 ±0,403*; (медиана - 0,052)

через 60 мин. 0,929 ±1,265 (медиана-0,710) 0,253 ± 0,435 (медиана - 0,062)

через 120 мин.1 0,879 ±0,967 (медиана - 0,540) 0,856 ±0,856 (медиана - 0,680)

НЭЖК, ммоль/л натощак 0,45 ±0,15 0,71 ±0,36**

через 120 мин.1 0,13 ±0,06 0,29 ±0,13**

Мочевая кислота натощак, мкмоль/л 413,2 ±85,6 384,7 ±82,8**

-:-i--;---:-1-

Различия в группах: * р <0,05; ** р< 0,005; - после нагрузки сахарозой.

Эти эффекты обусловлены снижением скорости гидролиза сахарозы в кишечнике на фоне приема акарбозы, что приводит к замедлению всасывания глюкозы и фруктозы - продуктов ее гидролиза. Количество поступающей из пищи глюкозы сокращается, что приводит к снижению постпрандиальных концентраций глюкозы и инсулина. Уменьшение количест-

ва поступающей из пищи фруктозы приводит к снижению концентрации фруктозы и, соответственно, мочевой кислоты в плазме крови.

На фоне более длительной терапии акарбозой (в течение 8 недель) гипоурикемический эффект сохранялся: до лечения средняя концентрация мочевой кислоты в плазме крови составляла (403,5 ± 90,3) мкмоль/л, после лечения - (380,1 ± 79,6) мкмоль/л (р = 0,039). При этом значимого влияния на концентрацию фруктозы и НЭЖК в плазме крови натощак не было выявлено (р > 0,05).

Влияние телмисартана на обменные нарушения при метаболическом синдроме. Значимый гипотензивный эффект наблюдался у 91,2 % пациентов, целевые значения АД были достигнуты у 64,7% пациентов. Наблюдалось достоверное снижение концентрации ХС-ЛПОНП, а также тенденция к снижению индекса атерогенности (р = 0,064), что согласуется с данными ранее проведенных исследований (Племянникова Е.В., 2011). Кроме того, было выявлено достоверное снижение концентрации ТГ, мочевой кислоты, эндотелина и снижение скорости экскреции мочевой кислоты (табл. 13). Статистически значимых изменений концентраций в плазме крови фруктозы, НЭЖК и остальных метаболических показателей не наблюдалось.

Таблица 13.

Динамика лабораторных показателей на фоне 4-недельного лечения телмисартаном в дозе 80 мг/сут у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией [(М ±5Р), п = 34]

Показатель Концентрации в плазме крови

До лечения После лечения

Мочевая кислота, мкмоль/л 416,2 ±75,1 385,8 ±77,6**

Триглицериды, ммоль/л 2,06 ± 1,21 1,75 ±1,21*

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,86 ±0,43 0,71 ±0,40*

Индекс атерогенности 5,18 ± 1,43 4,70 ± 1,58

НЭЖК, ммоль/л 0,48 ± 0,20 0,50 ± 0,26

Фруктоза, ммоль/л 1,05 ± 1,38 (медиана - 0,72) 0,92 ± 1,48 (медиана - 0,34)

Эндотелии, фмоль/мл 0,62 ±1,27; (медиана - 0,27) 0,44 ±0,99**; (медиана-0,16)

Экскреция мочевой кислоты, ммоль/сут 5,59 ±2,60 4,19± 1,58**

Различия в группах до и после лечения: * р < 0,05; ** р < 0,005.

В результате проведенного исследования установлено, что, в отличие от лозартана, который обладает гипоурикемическим действием за счет снижения реабсорбции уратов в почечных проксимальных канальцах (Würzner G. et al., 2001), телмисартан способствует достоверному снижению суточной экскреции мочевой кислоты почками. По-видимому, гипоурикемический эффект телмисартана обусловлен снижением симпатиче-

ской активности и уменьшением высвобождения норадреналина на фоне блокады рецепторов 1-го типа к ангиотензину II (AT i-рецепторов) (Baguet J.-P., 2010), что способствует снижению скорости катаболизма пуринов и уменьшению образования мочевой кислоты (Sugino Н., Shimada Н., 1987).

Достоверное снижение концентрации эндотелина обусловлено блокадой ATi-рецепторов и ослаблением эффектов ангиотензина II (Maeso R. et al., 1997), а достоверное снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПОНП и ТГ - активирующим влиянием препарата на рецепторы активатора пролиферации пероксисом типа у (PPAR-y), играющих важную роль в регуляции липидного обмена (Мычка В.Б. и др., 2005; Kurtz T.W., 2008).

Влияние алискирена на обменные нарушения при метаболическом синдроме. Значимый гипотензивный эффект наблюдался в 82,4 % случаев, целевые значения АД были достигнуты в 58,8 % случаев. Отмечалось достоверное снижение концентраций в плазме крови натощак фруктозы, общего ХС, коэффициента атерогенности и незначительное повышение концентраций НЭЖК. Наблюдалась тенденция к снижению концентрации ХС-ЛПНП (р = 0,074) в плазме крови натощак. Значимого влияния на концентрацию мочевой кислоты не выявлено (табл. 14).

Таблица 14.

Динамика лабораторных показателей на фоне 4-недельного лечения алискиреном пациентов с метаболическим синдромом и артериальной ги-

пертензией [(М ± SD), п = 17]

Показатель Концентрации в плазме крови

До лечения После лечения

Общий холестерин, ммоль/л 5,69 ± 1,05 5,08 ± 1,16*

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,79 ±0,77 3,24 ±0,71

Индекс атерогенности 4,99 ±1,29 4,29 ± 1,40*

НЭЖК, ммоль/л 0,45 ± 0,30 0,54 ± 0,24*

Мочевая кислота, мкмоль/л 405,0 ±86,0 394,9 ±85,8

Фруктоза, ммоль/л 0,43 ±0,28 (медиана - 0,43) 0,12 ±0,17* (медиана - 0,05)

Различия в группах до и после лечения: * р < 0,05.

Благоприятное влияние алискирена на показатели липидограммы и концентрацию фруктозы в плазме крови, выявленные в результате данного исследования, по-видимому, обусловлено снижением концентрации циркулирующего ангиотензина II и уменьшением его неблагоприятных метаболических эффектов (Маваги I. е1 а!., 2010).

выводы

1. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями концентрации фруктозы в плазме крови натощак значительно варьируют и у большинства из них (77,1 %) превышают референтные значения. При наличии метаболического синдрома содержание фруктозы, мочевой кислоты и не-этерифицированных жирных кислот достоверно выше, чем у других пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2. Наличие достоверных корреляционных связей между содержанием фруктозы и ее метаболитов в плазме крови и основными клинико-лабораторными показателями метаболического синдрома свидетельствует о патогенетической взаимосвязи фруктозы и ее метаболитов с метаболическим синдромом.

3. Выявление изолированной гиперфруктоземии соответственно ранее установленному референтному интервалу (концентрация фруктозы в плазме крови натощак > 0,03 ммоль/л) не может расцениваться как специфический лабораторный признак метаболического синдрома в связи с невысокой диагностической значимостью (чувствительность теста - 79,4 %, специфичность теста - 32,0 %).

4. Повышение в плазме крови натощак концентрации фруктозы свыше 0,245 ммоль/л, мочевой кислоты свыше 420 мкмоль/л или неэтери-фицированных жирных кислот свыше 0,9 ммоль/л свидетельствует о наличии метаболического синдрома и развитии нарушений обмена фруктозы (предсказательная ценность положительного результата теста - 93,8 %, 88,5 % и 91,3 %, соответственно).

5. Наибольшей среди исследуемых лабораторных тестов диагностической значимостью при метаболическом синдроме обладает параллельное исследование концентраций фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови с целью выявления гиперфруктоземии > 0,03 ммоль/л в сочетании с гиперу-рикемией > 420 мкмоль/л: предсказательная ценность положительного результата теста - 96,8 %, специфичность теста - 96,0 %, диагностическая эффективность теста - 72,9 %.

6. Применение акарбозы или телмисартана в терапевтической дозе у мужчин с метаболическим синдромом в сочетании с нарушениями углеводного обмена или артериальной гипертензией, соответственно, приводит к достоверному снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови, а применение алискирена дополнительно способствует достоверному снижению концентрации фруктозы при незначительном повышении концентрации неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови.

7. Кормление крыс фруктозой в течение 6 недель приводит к развитию таких ранних признаков МС, как гипергликемия, абдоминальное ожирение, усиление синтеза холестерина и замедление липолиза, однако на содержание фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови значимо не влияет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Специалистам, заминающимся изучением, диагностикой и лечением метаболического синдрома:

1. У пациентов с МС, наряду со стандартным обследованием, целесообразно дополнительно определять содержание фруктозы и ее метаболитов в плазме крови. Выявление гипефруктоземии, гиперурикемии, повышения концентрации НЭЖК в плазме крови натощак и их сочетаний у пациентов с МС свидетельствует о развитии нарушений обмена фруктозы вследствие избыточного ее употребления, а также о необходимости коррекции (диетической и/или медикаментозной) этих обменных нарушений.

2. Гиперфруктоземия > 0,245 ммоль/л, повышение концентрации НЭЖК в плазме крови > 0,9 ммоль/л, гиперурикемия > 420 мкмоль/л, а также гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л в сочетании с гиперурикемией >420 мкмоль/л являются дополнительными лабораторными признаками МС.

3. Выявление изолированной гиперфруктоземии (> 0,03 ммоль/л) при МС обладает невысокой диагностической значимостью, что обусловлено высокой частотой гиперфруктоземии как у пациентов с наличием МС, так и без МС. В связи с этим целесообразно пересмотреть ранее установленные референтные интервалы для концентрации фруктозы в плазме крови.

4. Необходимо рекомендовать пациентам ограничивать количество употребляемой с пищей фруктозы, особенно если у них имеются клинически значимые нарушения углеводного обмена.

5. Для коррекции гиперурикемии у пациентов с МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена целесообразно применение акарбозы в стандартных дозах, а у пациентов с МС в сочетании с артериальной гипер-тензией - телмисартана в стандартных дозах.

6. У мужчин с МС в сочетании с артериальной гипертензией применение алискирена целесообразно не только как гипотензивного препарата, но также и в качестве препарата с благоприятным влиянием на липидный обмен и на обмен фруктозы.

7. Для создания экспериментальной модели классического МС с гиперурикемией и гиперфруктоземией у крыс необходимо использовать более высокие дозы фруктозы (предпочтительнее в количестве 60 % от суточного рациона) на протяжении более чем 6 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ:

1. ЦветковаМ.В. (Решетняк М.В.). Роль неэтерифицированных жирных кислот в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / М.В. Цветкова, В.Н. Хирманов, Н.Н. Зыбина // Артер. гиперт. - 2010. -Т. 16, № 1.-С. 93-103.

2. Решетняк M.B. Коррекция гиперурикемии у мужчин с метаболическим синдромом: возможности применения акарбозы / М.В. Решетняк, В.Н. Хирманов, H.H. Зыбина, М.Ю. Фролова // Российск. кардиол. журн. -2011.-Т. 88,№2.-С. 54-57.

3. Решетняк М.В. Дополнительные лабораторные маркеры метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / М.В. Решетняк, H.H. Зыбина, В.Н. Хирманов, М.Ю. Фролова // Мед.-биол. и соц.-психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. - 2011. - № 2. - С. 79-83.

4. Решетняк М.В. Гиперфруктоземия как биохимический маркер метаболических нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях / М.В. Решетняк, М.Ю. Фролова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т. 38, № 1. - С. 370-371.

Прочие научные публикации:

5. Цветкова М.В. (Решетняк М.В.). Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Патогенез, диагностика и лечение / В.Н. Хирманов [и др.] // Современные медицинские технологии в диагностике и лечении соматической патологии у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС: теория и практика. Цикл лекций / под ред. С.С. Алексанина.; ФГУЗ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России. - СПБ. : Политехника-сервис, 2009 - 210 с. (С. 432).

6. Решетняк М.В. Причины и последствия метаболического синдрома / М.В. Решетняк, В.Н. Хирманов, H.H. Зыбина / Клиническое значение метаболического синдрома / В.Н. Хирманов, М.В. Решетняк, М.Ю. Фролова // Метаболические и гемодинамические механизмы развития заболеваний сердца и мозга у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде / В.Н. Хирманов, О.В. Тихомирова; под ред. С.С. Алексанина. - СПб. : «Политехника-сервис», 2010. - 344 с. (С. 43-56; 73-105).

7. Решетняк М.В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром и атеросклероз / В.Н. Хирманов, H.H. Зыбина, М.В. Решетняк, М.Ю. Фролова / Новые маркеры метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС / В.Н. Хирманов, М.В. Решетняк, М.Ю. Фролова // 25 лет после Чернобыля: состояние здоровья, патогенетические механизмы, опыт медицинского сопровождения ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (Руководство для врачей) / Под ред. профессора Алексанина С.С. - СПб : Медкнига «ЭЛБИ-СПб», 2011. -736 с. (С. 55-79; С. 498-511).

8. Решетняк М.В. Гиперфруктоземия как биохимический маркер метаболического синдрома / М.В. Решетняк / Клин.-лаб. консилиум. - 2011. -Т. 39, №3,-С. 38-43.

9. РешетнякМ.В. Модель метаболического синдрома, вызванного кормлением фруктозой: патогенетические взаимосвязи обменных нарушений / М.В. Решетняк [и др.] // Мед. акад. журн. - 2011. - Т. 11, №3. -С. 25-31.

10. Цветкова М.В. (Решетняк М.В.). Применение акарбозы для коррекции гиперурикемии у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом / М.В. Цветкова // Актуальные психолого-педагогические и медико-социальные проблемы социума и безопасности жизнедеятельности : материалы междунар. науч.-практ. конф. / Под ред. С.С. Алексанина, Г.И. Григорьева, В.Ю. Рыбникова. -СПб : ВЦЭРМ, 2009. - С. 133-137.

11. Цветкова М.В. (Решетняк М.В.). Применение алискирена (Раси-лез®) для коррекции метаболических нарушений у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом / М.В. Цветкова // Актуальные вопросы внутренних болезней : сб. тез. XI ежегодной Городской науч.-практ. конф. / под ред. проф. Радченко В.Г. - СПб : ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова Росздрава, ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России, 2010. - С. 184-186.

12. Цветкова М.В. (Решетняк М.В.). Гиперурикемия у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС: распространенность и взаимосвязь с компонентами метаболического синдрома / М.В. Цветкова // Актуальные вопросы внутренних болезней : сб. тез. XI ежегодной Городской науч.-практ. конф. / под ред. проф. Радченко В.Г. - СПб : ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова Росздрава, ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России, 2010. - С. 182-184.

13. Решетняк М.В. Особенности пищевого поведения и их взаимосвязь с метаболическим профилем у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / М.В. Решетняк [и др.] // Чернобыль: 25 лет спустя. Социально-правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах: материалы Всероссийск. науч.-практ. конф. с междунар. участием 8 апреля 2011 г. - СПб. : «Агентство «ВиТ-принт», 2011. - С. 298-299.

14. Решетняк М.В. Лептин и адипонектин: значение при метаболическом синдроме у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / М.В. Решетняк [и др.] // Чернобыль: 25 лет спустя. Социально-правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах: материалы Всероссийск. науч.-практ. конф. с междунар. участием 8 апреля 2011 г. - СПб. : «Агентство «ВиТ-принт», 2011.-С. 297-298.

Подписано в печать 31.10.11 Формат 60х84,/]б Цифровая Печ. л. 1.55 Уч.-изд. л. 1.55 Тираж 100 Заказ 13/10 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Актуальность исследования. За последние десятилетия значительно возросло число больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД), ожирением и другими обменными нарушениями. Эти заболевания являются частыми причинами смерти и инвалидизации в большинстве развитых стран [150, 267]. Развитию эпидемии ожирения, СД и ССЗ, по-видимому, способствует широкое распространение метаболического синдрома (МС), который среди взрослого населения россиян встречается в 20 % случаев [35, 212, 230], что соответствует среднемировым показателям [81].

МС представляет собой совокупность факторов риска ССЗ, таких как абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, нарушения углеводного обмена и артериальная гипертензия, имеющих единую патофизиологическую основу - инсулинорезистентность (ИР). При наличии МС риск развития СД, ССЗ и смерти в результате них значительно повышен [25, 50, 83, 268].

Истинные причины развития МС и ИР не вполне ясны. Определенное значение имеют генетические факторы, однако в современных условиях доминирующую роль играют экзогенные факторы, в особенности избыточное питание, ведущее к развитию ожирения. По мнению ряда ученых, одной из основных причин высокой частоты обменных нарушений и эпидемии ССЗ является увеличение потребления фруктозы, в основном в виде сахарозы и глюко-зо-фруктозных сиропов [80, 176, 229, 264]. Неблагоприятное метаболическое действие больших количеств фруктозы продемонстрировано в экспериментах на животных [53, 144], однако причинно-следственная связь между избыточным употреблением фруктозы и развитием МС у человека не является четко установленной ввиду субъективности оценки потребления фруктозы. Также не совсем ясны патогенетические механизмы развития этого обменного нарушения. В процессе метаболизма фруктоза может не только превращаться в глюкозу и триглицериды (ТГ), но и способствовать усилению синтеза неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и распада пуринов с образованием мочевой кислоты [153]. Гиперурикемия и повышение концентрации в плазме крови НЭЖК часто наблюдаются при характерных для МС обменных нарушениях и играют важную роль в развитии ИР и других компонентов МС [100, 278]. Возможно, гиперурикемия и повышение концентрации в плазме крови НЭЖК могут рассматриваться в качестве патогенетических механизмов развития МС, в том числе и вызванного избыточным употреблением фруктозы.

Нередко МС начинает формироваться в раннем возрасте [4, 271], длительное время протекает бессимптомно, а причиной первого обращения к врачу является уже развитие ССЗ, СД и их осложнений. Это обусловлено несовершенством критериев диагностики, мер профилактики и способов лечения МС. Таким образом, поиск и внедрение в клиническую практику дополнительных диагностических тестов будет способствовать своевременному выявлению МС. Понимание истинных причин МС и патогенетических механизмов развития ИР позволит разработать более эффективные способы профилактики и коррекции этого обменного нарушения, что в итоге может способствовать снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Цель исследования - обосновать патогенетические подходы к лабораторной диагностике и медикаментозной коррекции нарушений обмена фруктозы при метаболическом синдроме у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Задачи исследования:

1. Изучить патохимические сдвиги в организме лабораторных животных на модели метаболического синдрома, обусловленного употреблением фруктозы.

2. Исследовать содержание в плазме крови фруктозы и ее метаболитов у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями в группе пациентов с метаболическим синдромом и в группе сравнения.

3. Выявить и оценить характер взаимосвязи между компонентами метаболического синдрома и содержанием в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот.

4. Определить диагностическую значимость гиперфруктоземии, гиперу-рикемии и повышенного содержания неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови при метаболическом синдроме.

5. Оценить влияние терапии акарбозой, телмисартаном и алискиреном на содержание в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот, а также на классические компоненты метаболического синдрома.

Положения, выносимые на защиту:

1. Избыточное употребление фруктозы в пищу способствует развитию метаболического синдрома и оказывает неблагоприятное влияние на гомеостаз глюкозы. В основе развития этих эффектов лежит нарушение метаболизма фруктозы, что клинически проявляется развитием гиперфруктоземии, а также повышением концентрации мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови.

2. Гиперфруктоземия, гиперурикемия, повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови, а также сочетание этих обменных нарушений являются характерными лабораторными признаками метаболического синдрома.

3. У пациентов с метаболическим синдромом применение акарбозы, тел-мисартана или алискирена патогенетически обосновано, поскольку лечение этими препаратами может способствовать снижению концентрации в плазме крови фруктозы и мочевой кислоты.

Научная новизна исследования. Впервые были получены данные о содержании фруктозы в плазме крови у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями как с наличием МС, так и без этого обменного нарушения. Выявлено, что у большинства пациентов с ССЗ (77,1 %) концентрации фруктозы в плазме крови натощак превышают ранее установленные референтные значения. Впервые оценена диагностическая значимость исследования концентраций фруктозы, мочевой кислоты и НЭЖК при МС. Выявлено, что у мужчин с МС применение акарбозы по поводу нарушений углеводного обмена и телмисартана по поводу артериальной гипертензии дополнительно способствует умеренному снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови, а применение али-скирена по поводу артериальной гипертензии - снижению концентрации фруктозы в плазме крови.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Уточнена этиопатогенетическая роль фруктозы и ее метаболитов в развитии МС. Установлено, что гиперфруктоземия, гиперурикемия и повышение концентрации НЭЖК в плазме крови натощак могут рассматриваться в качестве дополнительных лабораторных признаков МС. Даны рекомендации по использованию этих тестов в диагностике МС. Выявлено, что применение акарбозы, телмисартана и алискирена у пациентов с МС патогенетически обосновано, поскольку эти препараты, помимо их основных эффектов и хорошей переносимости, обладают корректирующим влиянием на патохимические сдвиги, вызванные нарушением обмена фруктозы. Установлено, что употребление крысами 10-процентного раствора фруктозы в течение 6 недель приводит к развитию у них признаков начальной стадии МС - гипергликемии, абдоминального ожирения, усиления синтеза холестерина и снижения скорости липолиза, однако на концентрации фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови это значимо не влияет.

Апробация работы и реализация полученных результатов. Основные результаты работы доложены на XI ежегодной городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Чернобыль: 25 лет спустя. Социально-правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах» (Санкт-Петербург, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Биохимия-Биофизика-Информатика - три кита лабораторной медицины XXI века» (Санкт-Петербург, 2011). По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из которых 4 - в журналах, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Результаты исследования используются в учебном процессе, практической работе отдела лабораторной диагностики и отдела сердечно-сосудистой патологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России, института эндокринологии ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития, клинических подразделений ГУЗ «Ленинградский областной кардиологический диспансер».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 286 источников (52 отечественных и 234 зарубежных). Текст иллюстрирован 20 рисунками и 28 таблицами.

выводы

1. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями концентрации фруктозы в плазме крови натощак значительно варьируют и у большинства из них (77,1 %) превышают референтные значения. При наличии метаболического синдрома содержание фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот достоверно выше, чем у других пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.

2. Наличие достоверных корреляционных связей между содержанием фруктозы и ее метаболитов в плазме крови и основными клинико-лабораторными показателями метаболического синдрома свидетельствует о патогенетической взаимосвязи фруктозы и ее метаболитов с метаболическим синдромом.

3. Выявление изолированной гиперфруктоземии согласно ранее установленному референтному интервалу (концентрация фруктозы в плазме крови натощак > 0,03 ммоль/л) не может использоваться в качестве специфического лабораторного признака метаболического синдрома в связи с невысокой диагностической значимостью (чувствительность - 79,4 %, специфичность -32,0 %).

4. Повышение в плазме крови натощак концентрации фруктозы свыше 0,245 ммоль/л, неэтерифицированных жирных кислот свыше 0,9 ммоль/л или мочевой кислоты свыше 420 мкмоль/л свидетельствует о наличии метаболического синдрома и развитии нарушений обмена фруктозы (предсказательная ценность положительного результата - 93,8 %, 88,5 % и 91,3 %, соответственно).

5. Наибольшей среди исследуемых лабораторных тестов диагностической значимостью при метаболическом синдроме обладает параллельное исследование концентраций фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови с целью выявления гиперфруктоземии > 0,03 ммоль/л в сочетании с гиперурикемией > 420 мкмоль/л: предсказательная ценность положительного результата теста - 96,8 %, специфичность - 96,0 %, диагностическая эффективность -72,9 %.

6. Применение акарбозы или телмисартана в терапевтической дозе у мужчин с метаболическим синдромом в сочетании с нарушениями углеводного обмена или артериальной гипертензией, соответственно, приводит к достоверному снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови, а применение алискирена дополнительно способствует достоверному снижению концентрации фруктозы при незначительном повышении концентрации неэтери-фицированных жирных кислот в плазме крови.

7. Кормление крыс фруктозой в течение 6 недель приводит к развитию таких ранних признаков МС, как гипергликемия, абдоминальное ожирение, усиление синтеза холестерина и замедление липолиза, однако на содержание фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови значимо не влияет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Специалистам, занимающимся изучением, диагностикой и лечением метаболического синдрома:

1. У пациентов с МС, наряду со стандартным обследованием, целесообразно дополнительно определять содержание фруктозы и ее метаболитов в плазме крови. Выявление гипефруктоземии, гиперурикемии, повышения концентрации НЭЖК в плазме крови натощак и их сочетаний у пациентов с МС свидетельствует о развитии нарушений обмена фруктозы вследствие избыточного ее употребления и необходимости коррекции (диетической и/или медикаментозной) этих обменных нарушений.

2. Гиперфруктоземия > 0,245 ммоль/л, гиперурикемия > 420 мкмоль/л, повышение концентрации НЭЖК в плазме крови > 0,9 ммоль/л, гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л в сочетании с гиперурикемией > 420 мкмоль/л являются дополнительными лабораторными признаками МС.

3. Выявление изолированной гиперфруктоземии (> 0,03 ммоль/л) при МС обладает невысокой диагностической значимостью, что обусловлено высокой частотой гиперфруктоземии как у пациентов с наличием МС, так и без МС. В связи с этим целесообразно пересмотреть ранее установленные референтные интервалы для концентрации фруктозы в плазме крови.

4. Необходимо рекомендовать пациентам ограничивать количество употребляемой с пищей фруктозы, особенно если у них имеются клинически значимые нарушения углеводного обмена.

5. Для коррекции гиперурикемии у пациентов с МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена целесообразно применение акарбозы в стандартных дозах, а у пациентов с МС в сочетании с артериальной гипертензией -телмисартана в стандартных дозах.

6. У мужчин с МС в сочетании с артериальной гипертензией применение алискирена целесообразно не только как гипотензивного препарата, но также и в качестве препарата с благоприятным влиянием на липидный обмен и на обмен фруктозы.

7. Для создания экспериментальной модели классического МС с гиперурикемией и гиперфруктоземией у крыс необходимо использовать более высокие дозы фруктозы (предпочтительнее в количестве 60 % от суточного рациона) на протяжении более чем 6 недель.