Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизации лечения у больных

ДИССЕРТАЦИЯ
Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизации лечения у больных - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизации лечения у больных - тема автореферата по медицине
Стручкова, Юлия Владимировна Нижний Новгород 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизации лечения у больных

На правах рукописи

Стручкова Юлия Владимировна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА ПРИ СОЧЕТАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ

Специальность 14.01.04-«Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 СЕН 2011

Нижний Новгород - 2011

4853144

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стронгин Л.Г.

доктор медицинских наук, профессор Белоусов С.С., Нижегородская государственная медицинская академия, (Нижний Новгород); доктор медицинских наук, профессор Сергеева-Кондраченко М.Ю., Пензенский институт усовершенствования врачей, (Пенза)

Ведущее учреждение: Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская Академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 Нижегородской государственной медицинской академии (603005, Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НГМА.

Автореферат разослан « »_2011 г.

Ученый секретарь Орлова Ю.А.

диссертационного совета кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

В настоящее время сочетание сахарного диабета 2 типа (СД 2) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) является часто встречающимся синдромом. В рандомизированных контролируемых исследованиях среди пациентов ХСН больные СД 2 составляют от 10 до 35% [Bartink М., 2003; Solang L., 1999]. Среди лиц старше 65 лет СД 2 встречается у 39% больных ХСН [Bauters С., 2003]. У больных СД 2 ХСН также встречается чаще, чем в общей популяции и составляет от 12 до 22,3% [Nichols G.A., 2001; Bertoni A.G., 2004; Thrains-dottir I.S., 2005].

При застойной сердечной недостаточности смерть может наступать непредсказуемо, что чаще трактуется как аритмическая смерть [Гиляревский С.Р., 2006]. Исследование Merit-HF продемонстрировало, что до 2/3 пациентов с начальными проявлениями декомпенсации и до 1/3 больных с финальными стадиями ХСН умирают внезапно, скорее всего, из-за наличия нарушений сердечного ритма [Hjalmarson А., 2000]. Аритмии у пациентов с сочетанием сердечнососудистого заболевания (ССЗ) и СД 2 типа выявляются чаще, чем у пациентов только с ССЗ без нарушений углеводного обмена [Стронгин Л.Г., 2005; Mova-hed M-R., 2007]. Таким образом, СД 2 типа оказывает дополнительное аритмо-генное воздействие на возникновение нарушений сердечного ритма.

Нарушения ритма сердца могут приводить к прогрессированию ХСН с одной стороны, а с другой - быть следствием тяжелого функционального класса (ФК) ХСН [Krahn A.D., 1995]. В настоящее время возникновение нарушений сердечного ритма при СД 2 типа связывают с развитием кардиоваскулярной автономной нейропатией (КАН) и диабетической нефропатией (ДН) [Бондарь И.А., 2009; Шестакова М.В., 2005; Ponikowski Р., 1996; Tesfaye S., 2005], возникновение которых ассоциировано с наличием дисгликемии у данной категории пациентов. Кроме этого, дисгликемия приводит к прогрессированию атеросклероза с формированием фиброза миокарда и развитием морфологической

основы феномена «re-entiy» [Altman R., 2003], к возникновению диастоличе-

3

ской дисфункции левого желудочка (ЛЖ) со стимуляцией склероза сердечной стенки [ЛгШег М.К., 2003], к усилению оксидативного стресса, что оказывает гипоксическое повреждающее действие на миокард. Длительная активация перекисного окисления липидов ассоциирована с повреждением клеточных мембран кардиомиоцитов и с возрастанием аритмогенной готовности миокарда [Николаев Н.А., 2006; Ьбш V., 2000].

В настоящее время понятие дисгликемия включает в себя гликированный гемоглобин (НЬА1с), гликемию натощак, постпрандиальную гликемию (11111'), вариабельность гликемии, гипогликемию [Мопгаег Ь., 2008]. Роль показателей гликемии в аспекте нарушений ритма сердца изучалась, однако многокомпонентное воздействие гликемии не вполне изучено.

Таким образом, широкая распространенность сочетания ХСН и СД 2 типа, наличие часто регистрируемых нарушений ритма сердца в данной группе пациентов, недостаточные сведения о комплексе факторов, влияющих на частоту и характер нарушений ритма сердца у больных СД 2 типа, а также возможностей их своевременного выявления дают основание для проведения специальных исследований и поиска оптимальных путей лечения данной категории пациентов.

Цель исследования.

Раскрыть структуру диабетических и недиабетических аритмогенных факторов у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, и предложить пути оптимизации лечения этой категории пациентов.

г

Задачи исследования.

1. Изучить структуру и частоту нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН, и оценить их взаимосвязь с тяжестью других проявлений сердечной недостаточности в процессе 6-месячного наблюдения пациентов с трёхкратным ЭКГ-МТ.

2. Выявить зависимость частоты и тяжести нарушений ритма сердца от факторов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа: дисгликемии, кардиаль-ной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

3. В процессе сочетанного мониторирования ЭКГ и гликемии оценить влияние вариабельности гликемии на частоту и выраженность нарушений ритма сердца.

4. Изучить влияние сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 и препарата тиоктовой кислоты на нарушения ритма сердца у наблюдаемых пациентов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Высокая частота гемодинамически и прогностически неблагоприятных аритмий у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, обусловлена как усугублением миокардиальной недостаточности, так ассоциированными с сахарным диабетом патогенетическими факторами (дисгликемией, кардиальной автономной нейропатией, диабетической нефропатией).

2. Быстрое изменение уровня гликемии вызывает появление и учащение желудочковых аритмий высоких градаций вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на постпрандиальную гликемию, уменьшает возникновение желудочковых аритмий на фоне улучшения гликемического контроля.

3. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту желудочковых аритмий и течение ХСН.

Научная новизна.

Показано, что у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой регистрируются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения ритма, включая такие гемодинамически и прогностически значимые аритмии, как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии высоких градаций (ЖАВГ). При 6-месячном динамическом наблюдении с трехкратным ЭКГ-мониториро-ванием установлена связь частоты и тяжести аритмического синдрома с тяжестью ХСН и выживаемостью больных, что может свидетельствовать об их взаимном отягощении. В то же время, доказана аритмогенная роль целого ряда факторов, ассоциированных с сахарным диабетом: дисгликемии, кардиальной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

Показано, что наличие и выраженность нарушений ритма имеет статистически достоверную связь со всеми компонентами дисгликемии: базальной и постпрандиальной гипергликемией, пикированным гемоглобином, гипогликемией и высокой вариабельностью гликемии. При одновременном мониториро-вании ЭКГ и уровня гликемии в течение суток у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, впервые установлено, что увеличение скорости изменения гликемии, отражаемое величиной MAGE, ассоциируется с возникновением желудочковых аритмий высоких градаций, даже в случае отсутствия клинических или биохимических признаков гипогликемии. Впервые показано, что применение сахароснижающего препарата ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на вариабельность гликемии, приводит к уменьшению частоты и выраженности желудочковых нарушений ритма на фоне улучшения гликемического контроля у наблюдаемой категории больных.

Выявлено, что наличие таких осложнений сахарного диабета 2 типа, как диабетическая нефропатия и кардиальная автономная нейропатия, может быть отнесено к аритмогенным факторам у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН. Впервые показано, что даже трехмесячное применение перораль-ных препаратов тиоктовой кислоты у этих пациентов сопровождается не только

6

удлинением параметра SDNN ритмограммы и уменьшением аритмической активности (вентрикулярной и суправентрикулярной), но и способствует повышению физической работоспособности больных.

Практическая значимость.

Показана важность повторного ЭКГ-мониторирования пациентов СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления наклонности к возникновению прогностически и гемодинамически значимых нарушений ритма сердца. Подтверждена полезность использования определения величины SDNN для диагностики кардиальной автономной нейропатии у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа, что позволяет своевременно проводить терапию препаратами тиоктовой кислоты. Относительно последней в работе была показана не только противоаритмическая активность, но и благоприятное влияние на функциональное состояние миокарда.

Доказана важность анализа всех показателей дисгликемии: HBAlc, базаль-ной и постпрандиальной гликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии. Показана исключительная важность параметра MAGE, вычисляемого по данным непрерывного мониторирования уровня глюкозы, для прогнозирования желудочковых аритмий высоких градаций у данной категории больных.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы МЛПУ «Городская клиническая больница № 13» г. Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и терапии ФОИС Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском диабетологиче-ском конгрессе (Москва, 2010), I Межрегиональной, X научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в ме-

7

дицине» (Нижний Новгород, 2011), совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и терапии ФОИС НижГМА и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (г. Нижний Новгород, 27.05.11).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 иностранных и 91 отечественных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 50 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Проведено обследование 82 пациентов СД 2 типа, госпитализируемых в кардиологические и терапевтические отделения МЛПУ «Городская больница № 13» в период с 2008 по 2010 год, имеющих признаки ХСН I—IV ФК по классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964).

Диагноз сахарного диабета устанавливался по критериям, предложенным Комитетом экспертов Всемирной организации здравоохранения, 1999 г.

Наличие ХСН определялось по критериям, включенным в Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006).

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

82 пациента СД 2 типа и ХСН

Рис. 1. Дизайн исследования.

Клиническая характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных.

Показатель Характеристика

Количество включенных больных 82

Пол Женщины 56 (68%)

Мужчины 26 (32%)

Возраст, годы Женщины 65,3±8,2

(Меап±80) Мужчины 58,8±6,5

ХСН ФК, доля больных, % 1-И ФК 33 (40%)

ПНУ ФК 49 (60%)

Артериальная гипертензия, доля больных, % 73 (89%)

Длительность СД 2 типа, годы 8 [4; 131

Длительность ССЗ, годы 5И;111

Продолжение таблицы 1

Показатель Характеристика

ПИКС (абс./%) 48 (58,5%)

Диабетическая полинейропатия, (абс .Л/о) 43 (52%)

КАН, (абс./%) 51 (62%)

Диабетическая нефропатия, (абс./%) 53 (65%)

Диабетическая ретинопатия, (абс./%) 12(15%)

Уровень НЬА1с, %, Меап±8Э 8,7±1,5

ШОКС, баллы 4 Г3;71

Т6МХ, м 283 Г180;3201

ФВ, % 48 Г43;521

КДР, см 5,1 Г4,8;5,51

КСР, см 3,7ГЗ,0;4,11

Среди включенных в исследование пациентов преобладали женщины, их возраст был больше, чем у мужчин. Доля пациентов с ХСН Ш-1У ФК составила 60%, из которых 12 человек (15%) представлены IV ФК. Этиологическими причинами ХСН были ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и их сочетание. Длительность СД 2 типа колебалась от впервые выявленного до 24 лет, медиана и интерквартильные интервалы (ИКИ) стажа СД 2 типа составили 8 [4; 13] лет. По критериям компенсации углеводного обмена, рекомендованным национальными стандартами оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом, 2009 г., в состоянии компенсации (НЬА1с < 7%) на момент включения в исследование находились 8,5% больных, в состоянии субкомпенсации (НЬА1с 7,0-7,5%) - 15% пациентов. Подавляющее большинство больных (76,5%) имели НЬА1с > 7,5%, т.е. находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Наиболее часто выявляемым поздним осложнением СД 2 типа оказалась диабетическая нефропатия, диагностированная у 65% больных. ХСН представлена преимущественно диастолическим вариантом (медиана фракции выброса составила 48%).

На момент включения в исследование 13 (16%) больных находились на диетотерапии. Препараты сульфонилмочевины (СМ) получали 22 (27%) пациентов, препараты метформина (М) применялись у 3 (4%) больных, сочетание та-

10

блетированных гапогликемических препаратов (СМ+М) - у 17 (20,5%) пациентов. Комбинацию инсулинов с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) получали 17 (20,5%) человек, на инсулинотерапии находились 10 (12%) пациентов.

Структура лечения ХСН: ингибиторы АПФ - 71 человек (87%), сартаны -12 человек (15%), р-блокаторы - 79 человек (96%), тиазидные диуретики -50 человек (61%), петлевые диуретики - 35 человек (43%), антагонисты альдо-стерона - 51 человек (62%), сердечные гликозиды - 10 человек (12%).

Пациентам с синусовым ритмом проводилась оценка вариабельности ритма сердца (ВРС). При выявлении у пациента кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) проводилась рандомизация в группу пациентов, получавших тиоктовую кислоту или в группу не получавших тиоктовую кислоту.

Пациентам с частыми эпизодами гипогликемии, либо при наличии НЬА1с более 7,5% у больных, получающих таблетированные сахароснижающие препараты, проводилась рандомизация в группу пациентов, получавших ситаглиптин или в группу не получавших ситаглиптин.

Таким образом, внутри основного исследования по изучению динамической связи нарушений ритма сердца с характеристиками сердечной недостаточности и сахарного диабета, проведено 2 исследования - проспективные открытые рандомизированные контролируемые.

В течение периода наблюдения осуществлялось 3 контрольных визита: начало исследования, визит «3 месяц» и визит «6 месяц». Кроме этого, пациенты имели возможность постоянного контакта с врачом-исследователем.

При включении в исследование у всех пациентов собраны жалобы, анамнез, всем пациентам проведен Т6МХ, ШОКС, ЭКГ, ЭКГ-МТ, ЭХО-КГ, оценен уровень НЬА1с, гликемия, СОМ5, ВРС.

На визите «3 месяц» проводился сбор жалоб, обследование включало проведение Т6МХ, ШОКС, ЭКГ-МТ, проверка дневников самоконтроля, измерение гликемии, оценка НЬА1с, ВРС.

На визите «6 месяц» повторялось обследование визита «3 месяц» и проводилась оценка исхода (смерть от всех причин, прогрессирование ХСН в виде уменьшения пройденной дистанции по ТбМХ на 10% и более и увеличения баллов по ШОКС).

Коррекция лечения ХСН и СД 2 типа осуществлялась на всех визитах.

Исследование гликемии в течение 3-х суток осуществлялось у 20 пациентов с помощью прибора для непрерывного мониторирования глюкозы крови CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) аппаратом CGMS System Gold MMT-7102 фирмы Medtronic MiniMed, США. Обработка результатов непрерывного мониторирования гликемии проводилась с помощью специальной компьютерной программы.

Д ля оценки суточной вариабельности гликемии использовались 2 показателя - MAGE (mean amplitude of glycemic excursions) - средняя амплитуда глике-мического размаха и SD (standard deviation) - стандартное отклонение от средней гликемии. Уровень SD подсчитывается самой программой CGMS и выдает результат в общей сводной таблице результатов. Расчет MAGE получают путем подсчета среднеарифметического значения между соседними пиками гликемии и снижения гликемии при условии, что различия больше 1 SD от среднего значения глюкозы. Учитывались изменения как в направлении пик-снижение, так и снижение-пик.

Эпизоды гипогликемии регистрировались по результатам мониторирования глюкозы крови CGMS и дневникам самоконтроля.

Для диагностики кардиальной автономной нейропатии (КАН) у пациентов с синусовым ритмом проводилось исследование вариабельности ритма сердца на аппарате «Полиспектр-Ритм» фирмы «НейроСофт», Россия. Критерием КАН считали SDNN < 33 мсек [Стронгин Л.Г., 2008].

ЭКГ-МТ в течение 24 часов проводилось с помощью комплекса суточного мониторирования ЭКГ «Миокард-Холтер» (НИМП «ЕСН», Россия, 2006 г.). Изучаемыми нарушениями сердечного ритма были: частая суправентрикуляр-ная экстрасистолия (> 720/сут. SV-экстрасистол); эпизоды неустойчивой супра-

12

вентрикулярной тахикардии; постоянная, персистирующая и пароксизмальная формы фибрилляции предсердий (ФП); желудочковые аритмии высоких градаций (ЖАВГ): 4-5 градации D-E формы по Myerburg с соавт., 2001.

Морфо-функциональные параметры сердца изучались с помощью эхокар-диографии (Эхо-КГ) в М- и B-режимах ультразвуковым исследованием сердца с помощью аппаратов «LOGIQ 5 EXPERT» (США, 2006 г.) и «MINDRAY» (Корея, 2009 г.).

Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», USA).

Данные представлены в виде Mean±SD, где Меап - среднее значение показателя, SD - стандартное отклонение, а также медианы и интерквартильных интервалов (ИКИ) при описании данных, распределение которых отличалось от Гауссового. Для оценки значимости различия долей применяли критерий Пирсона. При проведении дисперсионного анализа использовался параметрический метод ANOVA/Levena. При проведении множественных сравнений для оценки значимости различий средних величин использовался ранговый анализ вариаций Краскела-Уоллиса, парные сравнения проводились с помощью непараметрического теста Манна-Уитни. Для расчета коэффициентов корреляции использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Для оценки значимости различия долей применяли критерий %2-квадрат Пирсона. Сравнение количественных признаков в зависимых выборках проводилось при помощи теста Уилкоксона, Фридмана. Для поиска закономерностей группирования объектов исследования и признаков в отдельные подмножества использовался кластерный анализ. Анализ вида зависимости одного признака от нескольких признаков осуществлялось помощью статистического моделирования методом логистической регрессии [23,66]. За достоверные принимались различия при уровне значимости р<0,05.

Графическое изображение данных выполнено с помощью программ Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», USA) и Microsoft Office Excel, 2003.

Результаты исследования и их обсуждение.

При суточном ЭКГ-МТ выявлена следующая структура нарушений ритма сердца (см. таблицу 2).

Таблица 2. Структура нарушений ритма сердца за 3 ЭКГ-МТ.

Показатель При включении (N=82) 3 мес. (N=75) 6 мес. (N=75) Р* р**

Постоянная ФП 10(12%) 8(11%) 8(11%) 0,99 0,99

Пароксизмальная ФП 4 (5%) 5 (7%) 6 (8%) 0,99 0,61

Пробежки БУ-тахикардии 28 (34%) 25 (33%) 25 (33%) 0,86 0,84

Частая 8У-экстрасистолия 12(15%) 7 (9%) 5 (7%) 0,23 0,07

ЖАВГ 22 (27%) 15 (20%) 19 (25%) 0,44 0,99

р* — разница между исходным показателем и показателем на визите «3 месяц» р** — разница между исходным показателем и показателем на визите «6 месяц»

Как видно, структура нарушений ритма сердца остается примерно одинаковой не протяжение всех 3 ЭКГ-мониторирований. Однако суммация результатов трех ЭКГ-мониторирований позволяет выявить более точное представление о встречаемости аритмий в изучаемой когорте пациентов.

Так, такие прогностически и гемодинамичекси неблагоприятные нарушения ритма сердца, как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии высоких градаций зарегистированы у 41,5% и 51,2% пациентов соответственно за период наблюдения. Следует отметить, что только 11 человек (13,4%) не имели изучаемых нарушений сердечного ритма за весь период наблюдения (см. таблицу 3).

Таблица 3. Нарушения сердечного ритма за 6 месяцев наблюдения.

Вид аритмии Количество пациентов

Частая суправентрикулярная экстрасистолия 15 человек (18,3%)

Эпизоды неустойчивой суправентрикулярной тахикардии 51 человек (62,2%)

Фибрилляция предсердий 34 человека (41,5%)

ЖАВГ 42 человека (51,2%)

Нет нарушений сердечного ритма 11 человек (13,4%)

7 пациентов скончались за время исследования. В группе умерших пациентов доля больных с ЖАВГ была достоверно выше, чем в группе выживших пациентов: 71% против 23% (р=0,04). Доля пациентов с наличием фибрилляции предсердий также была выше в группе умерших пациентов, однако эта тенденция не достигает уровня достоверности (см. рис. 2).

ЖАВГ:

Фибрилляция предсердий:

р=0,04

р=0,65

Рис. 2. Доля пациентов с наличием аритмий в группе умерших и выживших пациентов (по данным первичного обследования).

Проанализирована динамика показателей ХСН к 6-му месяцу в когорте пациентов без нарушений ритма сердца. При включении в исследование результаты Т6МХ не отличалась в группе пациентов без нарушений сердечного ритма и с их наличием: 295 м [283;430] и 280 м [178;320] соответственно (р=0,21). Выявлены достоверно худшие результаты Т6МХ к 6-му месяцу исследования. В группе пациентов с аритмиями дистанция, пройденная поТбМХ, составила 226 м [152;301], в группе без нарушений ритма сердца - 376 м [270;472] (р=0,02) (см. рис. 3).

Рис. 3. Динамика ТбМХ в группе пациентов с нарушениями сердечного ритма и без нарушений сердечного ритма.

В группе выживших пациентов (N=75) НЬА1с уменьшился с 8,8% до 8,5% к 6-му месяцу (р-0,26). Однако динамика НЬА1с в группе пациентов с аритмиями и без нарушений ритма сердца различна. К 6-му месяцу уровень НЬА1с в группе пациентов без аритмий составил 7,5% [7,1;7,б], в группе с аритмиями -8,7% [7,6;9,7] (рИ),05) (см. рис. 4).

8.5 -

а

7.6 -7

6,5

8,вв

ш

.8,7

8,7

■ Аритмии"+'" -»-Аритмии

При включении (р=0,8)

Через 3 мес. Через 0 мес. (р*0,6) (р-0,Й5)

Рис. 4, Динамика НЬА1с в группах с наличием и отсутствием аритмий.

Для выявления связи нарушений сердечного ритма с текущим уровнем гликемии 20 пациентам проведено сочетанное мониторирование уровня глюкозы и ЭКГ. Среди регистрируемых аритмий выявлены следующие: постоянную форму ФП имели 5 человек (25%), пароксизмальиая форма ФП выявлена у 2 пациентов (10%), эпизоды неустойчивой суправентрикулярной тахикардии имели 7 человек (35%), частая наджелудочковая экстрасистолия Выявлена у 3 пациентов (15%), ЖАВГ - у 8 человек (40%).

Для пациентов с постоянной формой ФП была характерна более выраженная вариабельность гликемии в течение суток по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. Так, стандартное отклонение (80) от средней гликемии составило соответственно 2,8 ммоль/л [2,2,3,5] и 1,8 ммоль/л [1,3,2,7] (р=0,05) (см. рис. 5).

4,5

¡4,0 |

I а,5 1

Е а,о

I а,5

и 6

1 I

I 1'а

1» 0,0

СимусйеьЙ ри\-м Постоянная ФП

Рис. 5. Медианы стандартного отклонения (81)) от средней гликемии в группе с синусовым ритмом и постоянной ФП (р—0,05).

Уровень стандартного отклонения (Я О) от средней гликемии оказался выше и для другого вида наджелудочковой аритмии, В частности, у пациентов с регистрируемыми эпизодами неустойчивой суправентрикулярной тахикардии медиана и ИКИ 80 от средней гликемии составили 2,1 ммоль/л [ 1,8;3,6], у пациентов без эпизодов неустойчивой наджелудочковой тахикардии -1,5 ммоль/л [1,0;2,0] (р=0,05).

Кроме этого, выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем SD от средней гликемии и количеством желудочковых экстрасистол (г=0,55; р=0,05).

Уровень MAGE - средняя амплитуда гликемического размаха - явился детерминирующим показателем для развития желудочковых нарушений сердечного ритма. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем MAGE и количеством желудочковых экстрасистол (г=0,54; р=0,02).

В группе пациентов с наличием ЖАВГ медиана MAGE оказалась достоверно выше, чем у пациентов без ЖАВГ - 5,3 ммоль/л [4,9;6,3] и 2,4 ммоль/л [2,0;3,0] соответственно (р=0,006) (см. рис. 6).

Mîdian I I 25%-75% ~Г Мп-Мах

Рис. 6. Средняя амплитуда гликемического размаха (MAGE) в группе пациентов с наличием и отсутствием ЖАВГ (р=0,006).

У пациентов с амплитудой гликемического размаха (MAGE) более 5 ммоль/л количество желудочковых экстрасистол составило 486 экстрасистол [4;50] против 14 экстрасистол [132;1084] у пациентов с амплитудой гликемического размаха (MAGE) менее 5 ммоль/л (р=0,02).

У пациентов при наличии средней амплитуды гликемического размаха более 5 ммоль/л ЖАВГ регистрируются в 43% случаев, в то время как при наличии средней амплитуды гликемического размаха менее 5 ммоль/л - в 8% случаев (р=0,02) (см. рис. 7).

Рис. 7. Доля пациентов с наличием ЖАВГ в группе с MAGE < 5 ммоль/л и в группе с MAGE > 5 ммоль/л (р=0,02).

Пример сочетанного мониторирования уровня глюкозы и ЭКГ демонстрирует рис. 8.

Рис. 8. Пример сочетанного мониторирования уровня глюкозы и ЭКГ у пациентки Д.

Верхний график - динамика уровня глюкозы. Нижняя часть рисунка представлена гистограммой желудочковых экстрасистолий. За время ЭКГ-МТ (с 13:00 21/04 по 13:00 22/04/2009) экстрасистолы распределены неравномерно в течение суток: появляются с 22:00 и прекращаются к 10:00. Появлению экстрасистолий предшествует снижение гликемии с 16,4 до 7,1 ммоль/л. Повышение желудочковой эктопической активности после выраженного острого снижения уровня глюкозы зарегистрированы и у других пациентов.

19

Известно, что нарушенная функция почек является фактором, влияющим на прогноз ХСН, реализующийся через различные мехашзмы [Grundy S.M., 2002]. В нашем исследовании выявлено влияние нарушенной функции почек на показатели и течение ХСН, а также на развитие нарушений сердечного ритма. По мере утяжеления стадии ХБП, увеличивалось количество пациентов с наличием частой суправентрикулярной экстрасистолии. Так, у пациентов с 1 стадией ХБП частая наджелудочковая экстрасистолия не зарегистрирована. Среди пациентов со 2 стадией ХБП частая суправентрикулярная экстрасистолия была выявлена у одного пациента, с 3 стадией ХБП - у 11 человек (р=0,002).

Поскольку достижение приемлемых показателей гликированного гемоглобина повышает риск гипогликемии, которая является аритмогенным фактором для развития аритмий, предполагается, что новая группа сахароснижающих препаратов - ингибиторов ДПП-4, зарекомендовавшая себя как сахароснижающая терапия, редко вызывающие гипогликемии и уменьшающая вариабельность гликемии, может быть препаратом выбора для данной группы пациентов. 30 пациентов рандомизированы в 2 группы: Ситаглиптин «-» и Ситаглиптин «+». На момент включения в исследование пациенты из группы Ситаглиптин «-» и Ситаглиптин «+» не отличались по длительность СД 2, показателям гликированного гемоглобина и показателям ХСН (см. таблицу 4).

Пациенты из группы Ситаглиптин «+» в течение 6 месяцев получали препарат Ситаглиптин в дозе 100 мг однократно перорально утром.

Таблица 4. Показатели СД 2 типа и ХСН в группе Ситаглиптин «-» и Ситаглиптин «+».

Показатель Ситаглиптин «+» (N=15) Ситаглиптин «-» (N=15) Р

Длительность СД 2 типа, лет 5 [2;8] 8 [4; 13] 0,2

НЬА1с,% 8,3 [7,7;93] 8,8 [7,8;8,9] 0,9

ШОКС, баллы 4[3;7] 4 [3;6] 0,8

Т6МХ, м 298 [220;340] 283 [180;320] 0,6

Достоверное улучшение уровня НЬА1с произошло в основной группе, где был назначен Ситаглиптин. Так, НЬА1с с 8,3% уменьшился до 7,7% к 6-му месяцу исследования (р=0,02). В контрольной группе, где Ситаглиптин не назначался, достоверного уменьшения НЬА1с не выявлено: на момент включения в исследование уровень НЬА1с составил 8,8%, к 6-му месяцу - 8,7% (р=0,25) (см. рис. 9).

9 8.8 ^8,8 ♦ 8'8

♦ 8,7

8,6

8,4 8,3

5! 8.2 . 8

о 5 8 —Ф— Ситаглиптан"+"

л X 7.8 ♦ Ситаглиптин"-"

^ 7,7

7.6

7.4

7,2

7

При Через Через

включении 3 мес. 6 мес.

(Р=0,9) (р=0,07) (р=0,006)

Рис. 9. Динамика гликемии и НЬА1с в группе Ситаглиптин «+» и Ситаглиптин «-».

Достоверные различия во всех временных точках суточного гликемическо-го контроля к 6-му месяцу исследования демонстрирует рисунок 10.

Рис. 10. Показатели гликемии в группе Ситаглиптин «-» и в группе Ситаглиптин «+» к 6-му месяцу исследования.

В группе Ситаглиптин «+» доля пациентов, имеющих гипогликемию, имеет тенденцию к уменьшению: 53% больных имели гипогликемические состояния на момент включения в исследование, к 3-му месяцу исследования - 20%, к 6-му месяцу исследования - 7% больных. В группе Ситаглиптин «-» зарегистрирована тенденция к увеличению доли больных с гипогликемией со статистически значимой разницей между группами к 6-му месяцу исследования: 27% больных имели гипогликемические состояния на момент включения в исследование, к 3-му месяцу исследования - 40%, к 6-му месяцу исследования - 47% больных (см. рис. 11).

Ситаглиптин «+»

Ситаглиптин «-»

69%

60%

80%

На момент включения в исследование (р=0,14)

Через 3 месяца (р=0,23)

47% Через б месяцев (р=0,01)

Рис. 11. Динамика гагогликемий в группе Ситаглштшн «+» и Ситаглиптин «-».

Выявлено положительное влияние препарата Ситаглиптин на течение ХСН. Прогрессирование ХСН в виде уменьшения пройденной дистанции по Т6МХ на 10% и более или увеличения баллов по ШОКС произошло у 9 (60%) пациентов из контрольной группы, в то время как в основной группе утяжеления ХСН не выявлено (р<0,0001).

Динамика желудочковых нарушений ритма сердца представлена на рис. 12. Доля пациентов, имеющих ЖАВГ, на момент включения в исследование достоверно не отличалась: в основной группе - 5 (33%) пациентов, в контрольной -1 (7%) пациент (р=0,07). ЖАВГ к 3-му месяцу наблюдения зарегистрированы у 1 пациента (7%) основной группы и у 6 (40%) больных контрольной группы (р=0,03). К 6-му месяцу исследования в ЖАВГ выявлены у 3 (20%) пациентов основной группы и у 8 (57%) пациентов контрольной группы (р=0,04).

Рис. 12. Динамика доли больных, имеющих ЖАВГ в группе Ситаглиптин «+» и в группе Ситаглиптин «-».

Аритмогенная роль кардиоваскулярной автономной нейропатии признается большинством исследователей. Менее очевидным является вопрос об антиаритмическом влиянии тиоктовой кислоты, применяемой внутрь, в данной когорте пациентов.

В нашем исследовании кардиоваскулярная автономная нейропатия выявлена у 51 человека. Все пациенты с диагностированной КАН были распределе-

ны на 2 группы методом простой рандомизации. В итоге основная группа составила 27 пациентов (в ней назначалась Тиоктовая кислота в дозе 600 мг пе-рорально однократно в течение 3 месяцев). Контрольная группа представлена 24 больными (Тиоктовая кислота не назначалась). Как видно из таблицы 5 пациенты из основной и контрольной групп не отличались по возрасту, стажу СД 2 типа и ССЗ, тяжести ХСН и СД 2 типа.

Таблица 5. Характеристика пациентов в группе Тиоктовая кислота «+» и в группе Тиоктовая кислота «-».

Параметр (единицы измерения) Тиоктовая кислота «+» (N=27) Тиоктовая кислота «-» (N=24) Р

Возраст (лет) 61 [57;64] 66 [59;71] 0,08

Длительность СД 2 типа (лет) 6 [3;16] 10 [5;13] 0,6

Длительность ССЗ (лет) 5 [2; 15] 6 [0,35; 11] 0,7

ПИКС (чел.) 15 (56%) 17(71%) 0,2

ШОКС (баллы) 4 [3;6] 4 [3;7] 0,1

Т6МХ (метры) 295 [178,0; 316] 295 [180;326] 0,1

ФВ (%) 45 [40;52] 50 [48;52] 0,07

НЬА1с (%) 7,95 [7,4;8,9] 8,75 [8,0;9,7] 0,2

На фоне перорального приема Тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3-х месяцев наблюдалось достоверное улучшение показателей вариабельности сердечного ритма. В частности, в основной группе показатель ББЫЫ увеличился с 18 мсек [15;22] до 28 мсек [19;35] к 3-му месяцу и до 30 мсек. [14;36] к 6-му месяцу исследования (р=0,02). В группе Тиоктовая кислота «-» выявлено прогрессивное ухудшение показателя - 18 мсек [14;26] на момент включения в исследование, через 3 месяца - 15,5 мсек [11;23], через 6 месяцев-13 мсек [11;19]

Обращает на себя внимание отчетливый прирост 80>ПМ после 3-месячного приема Тиоктовой кислоты, причем 801\ПМ продолжает увеличиваться еще в течение 3-х месяцев и после отмены препарата. В противоположность этому в

контрольной группе отмечается постепенное, практически линейное, уменьшение от месяца к месяцу (см. рис. 13).

Рис. 13. Динамика ЯОЫИ в группе Тиоктовая кислота «+» и Тиоктовая кислота «-».

Улучшение показателя ББКМ к 6-му месяцу наблюдения сопровождалось достоверно меньшим количеством желудочковых (V) экстрасистол при проведении ЭКГ-МТ: 19 У-экстрасистол [10;97] против 104 У-экстрасистол [48; 183] без улучшения показателя БГЖЫ (р=0,01). Желудочковые аритмии высоких градаций (ЖАВГ) - 4-5 Б-Е формы по МуегЬиг§ выявлены в 13% случаев в группе пациентов с улучшением показателя 8ГЖЫ и в 35% случаев в группе пациентов без улучшения показателя ББЬГЫ к 6-му месяцу исследования (р=0,05) (см. рис. 14).

С улучшением показателя ЗГЖМ- Без улучшения показателя

87%

13%

@ без ЖАВГ ОЖАВГ

■ без ЖАВГ ПЖАВГ

Рис. 14. Влияние улучшения показателя Б ОМЫ на динамику ЖАВГ (р=0,05).

Влияние Тиоктовой кислоты сопровождалось не только изменениями но- "

казателей вариабельности ритма сердца и воздействием на нарушения ритма "

сердца, но и улучшением функционального состояния пациентов. Так, в I контрольной группе произошло достоверное ухудшение результата Т6МХ с

295 м [180;324] исходно до 274 м [220;294] к 3-му месяцу и до 240 м [180;299] |

г

к 6-му месяцу (р=0,03). Пациенты из основной группы не имели достоверного снижения результата Т6МХ: 295 м [178;316], 286,0 м [202;345] и 273 м [166;370] исходно, через 3 и 6 месяцев наблюдения соответственно (р=0,99), " что свидетельствует об отсутствии заметного прогрессирования ХСН в течение 6 месяцев в этой группе пациентов (см. рис. 15).

Рис. 15. Влияние препарата Тиоктовой кислоты на динамику Т6МХ.

Пероральное применение Тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3-х месяцев у больных с наличием хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа, осложненного кардиоваскулярной автономной нейропатией, сопровождается достоверным улучшением показателей вариабельности ритма сердца и положительным влиянием на динамику нарушений ритма сердца и толерантность к физической нагрузке. Эффект после 3-месячного курса лечения сохраняется как минимум еще в течение 3-х месяцев после отмены препарата.

Выводы.

1. У больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой встречаются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения сердечного ритма, в том числе ФП (41,5%) и ЖАВГ (51,2%). Полугодовое динамическое наблюдение с 3-х кратным ЭКГ-МТ показывает статистически значимую связь между тяжестью аритмического синдрома и тяжестью других проявлений ХСН и выживаемостью больных, что позволяет предполагать их взаимное отягощение.

2. Дисгликемия оказывает негативное влияние на возникновение и тяжесть аритмического синдрома у больных СД 2 типа, страдающих ХСН; при этом обнаруживается статистически значимая связь тяжести аритмического синдрома с нарушением всех характеристик гликемии (гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, HbAlc, вариабельность гликемии, гипогликемия).

3. Одномоментное проведение мониторирования ЭКГ и гликемии выявляет появление и учащение ЖАВГ при быстром изменении уровня гликемии, отражаемом величиной MAGE, вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 - Ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на постпрандиальную гликемию, уменьшает возникновение случаев ЖАВГ на фоне улучшения гликемии.

4. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины SDNN, отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту ЖАВГ и течение ХСН.

Практические рекомендации.

1. Проведение мониторирования гликемии (CGMS) пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, с определением показателя MAGE для прогноза возникновения ЖАВГ.

2. Выполнение повторных ЭКГ-МТ пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления нарушений сердечного ритма.

3. Проведение исследования ВРС с определением величины SDNN у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, и назначение курсов препаратов тиоктовой кислоты при уровне SDNN < 33 мсек.

4. Применение препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, положительно влияющих на вариабельность гликемии, для контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Стронгин, Л.Г. Опыт применения сочетанного мониторирования ЭКГ и уровня глюкозы в исследовании нарушений сердечного ритма у больных ХСН, страдающих СД 2 типа / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Коны-шева, Ю.В. Шебашева // Тезисы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 67.

2. Шебашева Ю.В. Влияние диабетической нефропатии на нарушения сердечного ритма у пациентов с ХСН, страдающих СД 2 типа / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 10.

3. Починка, И.Г. Влияние гликемии на желудочковую эктопическую активность у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью / И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин, М.С. Коны-шева, Ю.В. Шебашева // Тезисы V всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2010. - С. 327.

Шебашева Ю.В. Характер нарушений ритма сердца у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и хронической сердечной недостаточности / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы V всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2010. - С. 340.

Стронгин, Л.Г. Применение сочетанного мониторирования ЭКГ и уровня глюкозы в исследовании нарушений сердечного ритма у больных сахарным диабетом / Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Конышева, Ю.В. Шебашева // Современные технологии в управлении здравоохранением, диагностике и лечении. - Нижний Новгород, 2010. -С. 183-187.

Шебашева Ю.В. Влияние диабетической нефропатии на нарушения сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, страдающих сахарным диабетом 2-го типа // Современные технологии в управлении здравоохранением, диагностике и лечении. - Нижний Новгород, 2010.-С. 207-210.

Шебашева Ю.В. Структура нарушений ритма сердца у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2010. - С. 364.

Шебашева Ю.В. Нарушения ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью, страдающих сахарным диабетом 2 типа / Ю.В. Шебашева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин // Тезисы Всероссийского научно-образовательного форума Профилактическая кардиология 2010. -М., 2010.-С. 123.

Конышева М.С. Влияние снижения гликированного гемоглобина на течение хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа / М. С. Конышева, И.Г. Починка, Л.Г. Стронгин, Е.П. Морозова, Ю.В. Шебашева // Медицинский альманах. -2010.-№2 (И)-С. 75-78.

ю. Стручкова Ю.В. Применение тиоктовой кислоты при диабетической кардноваскулярпой автономной пейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Стручкова, И.Г. Починка, Б.П. Морозова // Медицинский альманах. -2011. - №3 (16). - С. 168-171.

11. Struchkova Y. The usage of combinative ECG-monitoring and level of glucose for investigation of cardiac arrhythmias in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease / Y. Struchkova, L. Strongin, I. Pochinka, M. Kony-sheva // Book of Abstracts 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). - Moscow, 2011. - P. 191.

12. Стручкова Ю.В. Сочетанное моннторированне (ЭКГ-МТ и CGMS) в изучении аритмогеиных факторов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью / Ю.В. Стручкова, Л.Г. Стронгин, И.Г. Починка, М.С. Конышева И Современные технологии в медицине. - 2011. - № 2. - С. 85-89.

13. Стручкова Ю.В. Диабетогенные факторы нарушений ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Медицинский альманах. Сборник материалов Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине».-2011.-С. 90.

 
 

Оглавление диссертации Стручкова, Юлия Владимировна :: 2011 :: Нижний Новгород

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о причинах развития нарушений сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа.

1.1 Нарушения сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

1.2 Нарушения ритма сердца \ нацистов СД2типа.

1.3 Патогенетическая терапия и подходы к оптимизации лечения нарушений сердечного ритма у пациентов СД 2 типа, страдающих ХСН.

1.4 Резюме.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Дизайн исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Методики, оборудование и реактивы.

2 2.2 Статистическая обработка результатов.

2.3 Клиническая характеристика больных.

Глава 3. Клиническое течение ХСН и сопутствующих нарушений ритма сердца у больных СД 2 типа за период наблюдения.

3.1 Исходная характеристика и течение ХСН у больных СД 2 типа в течение 6 месяцев наблюдения.

3.2 Структура и тенденции динамики нарушений ритма сердца у наблюдаемых пациентов.

3.3 Зависимое 1Ь нарушений ритма сердца у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа от факторов, не связанных с сахарным диабеюм.

3.4. Резюме.

Глава 4. Аритмогенные факторы, ассоциированные с СД 2 типа у наблюдаемых пациентов.

4.1 Показатели гликемического контроля и их динамическая связь с течением ХСН.

4.2 Влияние дисгликемии на частоту и характер нарушений ритма сердца у больных с сочетанием ХС11 и СД 2 типа.

4.3 Влияние вариабельности гликемии на частоту и характер нарушений ритма: результаты одномоментного мониторирования гликемии и ЭКГ по Холтеру.

4.4. Диабетическая нефропатия, ее влияние на течение ХСН, частоту и структуру нарушений ритма сердца.

4.5. Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия как фактор риска аритмий у больных ХСН.

4.6 Резюме.

Глава 5. Возможные пути оптимизации лечения нарушений ритма сердца у пациентов СД 2 типа, страдающих ХСН.

5.1 Эффект ситаглиптина на дисгликемию и желудочковые аритмии высоких градаций.98 5.2. Эффективность тиоктовой кислоты в лечении диабетической кардиальной автономной нейропатии и нарушений ритма сердца у наблюдаемых пациентов.

5.3 Резюме.

Глава 6. Обсуждение результатов.

6.1 Влияние факторов, не связанных с СД 2 типа на возникновение нарушений сердечного ритма в изучаемой когорте пациентов.

6.2 Влияние факторов, связанных с СД 2 типа на возникновение нарушений сердечного ритма в изучаемой когорте пациентов.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Стручкова, Юлия Владимировна, автореферат

В настоящее время сочетание сахарного диабета 2 типа (СД 2) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) является часто встречающимся синдромом. В рандомизированных контролируемых исследованиях среди пациентов ХСН больные СД 2 составляют от 10 до 35% [108,215]. Среди лиц старше 65 лет СД 2 встречается у 39 % больных ХСН [175]. У больных СД 2 ХСН также встречается чаще, чем в общей популяции и составляет от 12 до 22,3 % [122,165,217].

При застойной сердечной недостаточности смерть может наступать непредсказуемо, что чаще трактуется как аритмическая смерть [31]. Исследование Мег^-НР продемонстрировало, что до 2/3 пациентов с начальными проявлениями декомпенсации и до 1/3 больных с финальными стадиями ХСН умирают внезапно, скорее всего, из-за наличия нарушений сердечного ритма [134,191]. Аритмии у пациентов с сочетанием сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и СД 2 типа выявляются чаще, чем у пациентов только с ССЗ без нарушений углеводного обмена [78,195]. Таким образом, СД 2 типа оказывает дополнительное аритмогенное воздействие на возникновение нарушений сердечного ритма.

Нарушения ритма сердца могут приводить к прогрессированию ХСН с одной стороны, а с другой - быть следствием тяжелого функционального класса (ФК) ХСН [220]. В настоящее время возникновение нарушений сердечного ритма при СД 2 типа связывают с развитием кардиоваскулярной автономной нейропатии (КАН) и диабетической нефропатии (ДН) [24,25,49,168,233], возникновение которых ассоциировано с наличием дисгликемии у данной категории пациентов. Кроме этого, дисгликемия приводит к прогрессированию атеросклероза с формированием фиброза миокарда и развитием морфологической основы феномена «ге-еп^у» [99,126], к возникновению диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЯС) со стимуляцией склероза сердечной стенки [172], к усилению оксидативного стресса, что оказывает гипоксическое повреждающее действие на миокард. Длительная активация перекисного окисления липидов ассоциирована с повреждением клеточных мембран кардиомиоцитов и с возрастанием аритмогенной готовности миокарда [30,184].

В настоящее время понятие дисгликемия включает в себя гликированный гемоглобин (НЬА1с), гликемию натощак, постпрандиальную гликемию (ППГ), вариабельность гликемии, гипогликемию [193]. Роль показателей гликемии в аспекте нарушений ритма сердца изучалась, однако многокомпонентное воздействие гликемии не вполне изучено.

Таким образом, широкая распространенность сочетания ХСН и СД 2 типа, наличие часто регистрируемых нарушений ритма сердца в данной группе пациентов, недостаточные сведения о комплексе факторов, влияющих на частоту и характер нарушений ритма сердца у больных СД 2 типа, а также возможностей их своевременного выявления дают основание для проведения специальных исследований и поиска оптимальных путей лечения данной категории пациентов.

Цель исследования.

Раскрыть структуру диабетических и недиабетических аритмогенных факторов у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, и предложить пути оптимизации лечения этой категории пациентов.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру и частоту нарушений ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН, и оценить их взаимосвязь с тяжестью других проявлений сердечной недостаточности в процессе 6-ти месячного наблюдения пациентов с трёхкратным ЭКГ-МТ.

2. Выявить зависимость частоты и тяжести нарушений ритма сердца от факторов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа: дисгликемии, карди-альной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

3. В процессе сочеганного мониторирования ЭКГ и гликемии оценить влияние вариабельности гликемии на частоту и выраженность нарушений ритма сердца.

4. Изучить влияние сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 и препарата тиоктовой кислоты на нарушения ритма сердца у наблюдаемых пациентов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Высокая частота гемодинамически и прогностически неблагоприятных аритмий у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, обусловлена как усугублением миокардиальной недостаточности, так ассоциированными с сахарным диабетом патогенетическими факторами (дисгликемией, кардиальной авл тономной нейропатией, диабетической нефропатией).

2. Быстрое изменение уровня гликемии вызывает появление и учащение желудочковых аритмий высоких градаций вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 — сшаглишина, обладающего благоприятным влиянием на пост-прандиальную гликемию, уменьшает возникновение желудочковых аритмий на фоне улучшения гликемического контроля.

3. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту желудочковых аритмий и течение ХСН.

Научная новизна.

Показано, что у больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой регистрируются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения ритма, включая такие гемодинамически и прогностически значимые аритмии, как фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии высоких градаций. При 6-ти месячном динамическом наблюдении с трехкратным ЭКГ-мониторированием установлена связь частоты и тяжести аритмического синдрома с тяжестью ХСН и выживаемостью больных, что может свидетельствовать об их взаимном отягощении. В то же время, доказана аритмогенная роль целого ряда факторов, ассоциированных с сахарным диабетом: дисгликемии, кардиальной автономной нейропатии, диабетической нефропатии.

Показано, что наличие и выраженность нарушений ритма имеет статистически достоверную связь со всеми компонентами дисгликемии: базальной и постпрандиальной гипергликемией, гликированным гемоглобином, гипогликемией и высокой вариабельностью гликемии. При одновременном мониториро-вании ЭКГ и уровня гликемии в течение суток у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих хронической сердечной недостаточностью, впервые установлено, что увеличение скорости изменения гликемии, отражаемое величиной MAGE, ассоциируется с возникновением желудочковых аритмий высоких градаций, даже в случае отсутствия клинических или биохимических признаков гипогликемии. Впервые показано, что применение сахароснижающего препарата ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на вариабельность гликемии, приводит к уменьшению частоты и выраженности желудочковых нарушений ритма на фоне улучшения гликемического контроля у наблюдаемой категории больных.

Выявлено, что наличие таких осложнений сахарного диабета 2 типа, как диабетическая нефропатия и кардиальная автономная нейропатия, может быть отнесено к аритмогенным факторам у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ХСН. Впервые показано, что даже трехмесячное применение пе-роральных препаратов тиоктовой кислоты у этих пациентов сопровождается не только удлинением параметра SDNN ритмограммы и уменьшением аритмической активности (вентрикулярной и суправен грикулярной), но и способствует повышению физической работоспособности больных.

Практическая значимость.

Показана важность повторного ЭКГ-монитерирования пациентов СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления наклонности к возникновению прогностически и гемодинамически значимых нарушений ритма сердца. Подтверждена полезность использования определения величины SDNN для диагностики кардиальной автономной нейропатии у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа, что позволяет своевременно проводить терапию препаратами тиок-товой кислоты. Относительно последней в работе была показана не только про-тивоаритмическая активность, но и благоприятное влияние на функциональное состояние миокарда.

Доказана важность анализа всех показателей дисгликемии: HBAlc, базаль-ной и постпрандиальной гликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии. Показана исключительная важность параметра MAGE, вычисляемого по данным непрерывного мониторирования уровня глюкозы, для прогнозирования желудочковых аритмий высоких градаций у данной категории больных.

Внедрение результатов исследований в практику.

Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы МЛПУ «Городская клиническая больница № 13» г. Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и терапии ФОИС Нижегородской государственной медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском диабетологиче-ском конгрессе (Москва, 2010), I Межрегиональной, X научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2011), совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и терапии ФОИС НижГМА и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (г. Нижний Новгород, 27.05.11).

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 иностранных и 91 отечественных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 50 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические аспекты нарушений ритма сердца при сочетании хронической недостаточности и сахарного диабета 2 типа и оптимизации лечения у больных"

Выводы.

1. У больных СД 2 типа, страдающих ХСН, с высокой частотой встречаются суправентрикулярные и вентрикулярные нарушения сердечного ритма, в том числе ФП (41,5%) и ЖАВГ (51,2%). Полугодовое динамическое наблюдение с 3-х кратным ЭКГ-МТ показывает статистически значимую связь между тяжестью аритмического синдрома и тяжестью других проявлений ХСН и выживаемостью больных, что позволяет предполагать их взаимное отягощение.

2. Дисгликемия оказывает негативное влияние на возникновение и тяжесть аритмического синдрома у больных СД 2 типа, страдающих

• ХСН; при этом обнаруживается статистически значимая связь тяжести аритмического синдрома с нарушением всех характеристик гликемии (гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, HbAlc, вариабельность гликемии, гипогликемия).

3. Одномоментное проведение мониторирования ЭКГ и гликемии выявляет появление и учащение ЖАВГ при быстром изменении уровня гликемии, отражаемом величиной MAGE, вне зависимости от достижения гипогликемии. Применение сахароснижающего препарата из группы ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптина, обладающего благоприятным влиянием на постпрандиальную гликемию, уменьшает возникновение случаев ЖАВГ на фоне улучшения гликемии.

4. Отмечается статистически значимая отрицательная связь между динамикой величины SDNN, отражающей наличие КАН, и возникновением и частотой суправентрикулярных и вентрикулярных нарушений ритма сердца, протекающих на фоне синусового ритма. Тиоктовая кислота оказывает положительный эффект на частоту ЖАВГ и течение ХСН.

Практические рекомендации.

1. Проведение мониторирования гликемии (CGMS) пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, с определением показателя MAGE для прогноза возникновения ЖАВГ.

2. Выполнение повторных ЭКГ-МТ пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, для своевременного выявления нарушений сердечного ритма.

3. Проведение исследования ВРС с определением величины SDNN у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН, и назначение курсов препаратов тиоктовой кислоты при уровне SDNN <33 мсек.

4. Применение препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, положительно влияющего на вариабельность гликемии, для контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа, страдающих ХСН.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Стручкова, Юлия Владимировна

1. Аксельрод, А.С. Холтеровское мониторирование ЭКГ: возможности, трудности, ошибки / А.С. Аксельрод, П.Ш. Чомахидзс, A.JI. Сыркин. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 192 с.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. Изд. Четвертое, дополненное. 4- й выпуск. М., 2009. 103 с.

3. Александров, А.А. Диабетическое сердце: схватка за митохондии / А.А. Александров // Consilium Medicum. 2003. - № 9. - С. 509-513.

4. Александров, А.А. Мерцательная аритмия: новый лик сахарного диабета в XXI веке / А.А. Александров, М.Н. Ядрихинская, С.С. Кухаренко // Сахарный диабет. 2011. - № 1, С. 53-60.

5. Аметов, А.С. Роль (3-клеток в регуляции гомеостаза крови в норме и при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2008. - № 4. - С. 6-11.

6. Аметов, А.С. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом / А.С. Аметов, Е.В. Карпова, А.В. Мельник // Русский медицинский журнал. 2008. - № 28. - С. 17-23.

7. Аметов, А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А.С. Аметов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 704 с.

8. Аметов, А.С. Эффективность и безопасность комбинации метформина и си-таглиптина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением / А.С. Аметов, Е.Н. Пакус // Сахарный диабет. 2010. - № 3. - С. 62-65.

9. Антиаритмическая эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных стабильной ишемической болезнью сердца с желудочковыми нарушениями ритма / Е. М. Нифонтов и др. // Кардиология. 2010. - Т. 50, № 12.-С. 4-9.

10. Ардашсв, В.Н. Лечение нарушений сердечного ритма / В.Н. Ардашев, В.Н. Стеклов. М.: Медицина, 2000. - 169 с.

11. Аритмологическая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью при сохраненном синусовом ритме и подходы к ее улучшению / И.В. Нестерова и др. // Вестник аритмологии. — 2003. № 31. - С. 20-25.

12. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. — М.: Медицина, 2000. -672 с.

13. Балаболкин, М.И. Диабетическая невропатия / М.И. Балаболкин // Журнал наврологии и психиатрии. 2000. - № 10. — С. 57-65.

14. Балаболкин, М.И. Новые возможности в достижении компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа: япувия — ингибитор дипептидилпеп-тидазы IV типа / А.М. Балаболкин, М.И. Клебанова // Сахарный диабет. — 2008. № 3(40). - С. 43-49.

15. Балаболкин, М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Кардиология. 2000. - № 10. - С. 74-88.

16. Барац, С.С. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации / С.С. Барац, А.Г. Закроева // Кардиология. 1998.-№5. -с. 69-76.

17. Беленков, Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2002. - Т.З, №1(11). - С. 7-11.

18. Белозеров, С.М. Окислительный стресс у пациентов с синдромом безболевой ишемии миокарда // С.М. Белозеров, H.H. Боровков // Нижегородский медицинский журнал. 2000. - № 1. - С. 35-39.

19. Бойцов, С.А. Нарушения ритма сердца при хронической сердечной недостаточности / С.А. Бойцов, А.М. Подлесов // Сердечная недостаточность. — 2001. -№5.-С. 57-63.

20. Бойцов, С.А. Центральные и периферические механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности / С.А. Бойцов // Сердечная недостаточность. -2005.-Т. 6, №2.-С. 1-5.

21. Болезни органов эндокринной системы. Руководство для врачей / И.И. Дедов и др.. -М.: Медицина, 2000. 568 с.

22. Болезни сердца и сосулов. Руководство Европейского общества кардиологов / под ред. А. Джона Кэмма, Томаса Ф. Люшера, Патрика В. Серруиса; пер. с англ. Под ред. Е.В. Шляхто. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1480 с.

23. Бондарь, И.А. Диабетическая автономная нейропатия / И.А. Бондарь, A.A. Демин, Е.А. Королева. Новосибирск: Издательство НГТУ, 2006. - 164 с.

24. Бондарь, И.А. Маркеры воспаления у больных сахарных диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой автономной нейропатии / И.А. Бондарь, О.Ю. Ша-бельникова // Сахарный диабет. 2009. - № 4. - С. 52-55.

25. Бондарь, И.А. Диабетическая автономная нейропатия / И.А. Бондарь, A.A. Демин, Е.А. Королева. Новосибирск: Издательство НГТУ, 2006. - 32-33.

26. Боровиков, В. Искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. -СПб.: Питер, 2003. 688 с.

27. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность 2003;2:107-110.

28. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете 2 типа / К.В. Антонова и др. // Проблемы эндокринологии. — 2003. — Т. 49, №2.-С. 51-54.

29. Внезапная коронарная смерть / H.A. Николаев и др. // Сердце. 2006. - Т. 5, №5.-С. 265-267.

30. Гиляревский, С.Р. Исследования по аритмиям / С.Р. Гиляревский // Сердце. -2006. -№ 1.-С. 46-49.

31. Голицин, С.П. Лечение желудочковых аритмий с позиций первичной и вторичной профилактики внезапной смерти / С.П, Голицин // Сердечная недостаточность. 2001. - № 5. - С. 201-208.

32. Голицин, С.П. Устранение желудочковых аритмий и снижение риска смерти: всегда ли пути в одном направлении? / С.П. Голицин // Сердце. — 2006. — Т.5, № 1.-С. 4-11.

33. Голицын, С.1 Г. Лечение злокачественных желудочковых аритмий (вторичная профилактика внезапной аритмической смерти) / С.П. Голицын // Consilium medicum. 2002. - Том 04 (11). - С. 7.

34. Гуревич, М.А. Нарушения сердечного ритма и их коррекция при хронической сердечной недостаточности / М.А. Гуревич // Российский кардиологический журнал. — 2005. № 3. С. 5..

35. Давыдов, А.Л. Особенности гисто- и ультрасгруктурной организации миокарда и стенки сосудов у больных сахарным диабетом типа 2 / А.Л. Давыдов, Л.Ю. Баранова // Проблемы эндокринологии. — 2005. №3. — С. 33-38.

36. Дедов, И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 344 с.

37. Диабетическая кардиальная нейропатия / Г.Н. Гороховская и др.. — М.: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет», 2008. 36 с.

38. Диабетическая автономная нейропатия: распространенность, патогенез, лечение / О.Н. Ткачева и др.. // РМЖ. 2005. - Т. 13, № 20. - С. 1329-1333.

39. Древаль, А.В. Лечение сахарного диабета и сопутствующих заболеваний / А.В. Древаль. М.: Эксмо, 2010. - 352 с.

40. Джанашия, П.Х. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Учебный курс / П.Х. Джанашия, В.А. Пазаренко, С.А. Николенко. М.: Российский Гуманитарный Медицинский Университет, 1998. - 278 с.

41. Джеллингер, П. Постпрапдиальная гипергликемия и сердечно-сосудистый риск // Сахарный диабет. 2004. - № 2. - С. 4-8.

42. Дженнис, П. Механизмы, лежащие в основе развития диабетической микро-ангиопатии / П. Дженнис // Диабетография. 1995. - № 3. — С. 22-24.

43. Дядина, Е.Б. Эффективность и безопасность применения альфа-липоевой кислоты при диабетической автономной нейропатии / Е.Б. Дядина, С.В. Бело-мытцев // Вестник РГМУ. 2005. - № 13 (42). - С. 11-12.

44. Желудочковые аритмии (современные аспекты консервативной терапии и хирургического лечения) / J1.A. Бокерия и др.. М.: Медпрактика-М, 2002. -272 с.

45. Жукова, JI.A. Количественная оценка выраженности нейропатии у больных сахарным диабетом, ее профилактика и лечение / JI.A. Жукова, Т.Ю. Лебедева, А.А. Гуламов. М., 2003. - 26 с.

46. Камышева, Е.П. Сахарный диабет. Современное представление, клинические симптомы, синдромы, врачебная тактика / Е.П. Камышева, Г.М. Покалев. -Н.Новгород: Издательство НГМА, 1999. 141 с.

47. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1 типа: роль дисфункцииэндотелия / М.В. Шестакова и др. // Кардиология. 2005. - № 6. - С. 35-41.

48. Лазебник, Л.Б. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста / Л.Б. Лазебник, С.Л. Постникова // Consilium Medicum. -2000. Том 2, № 3. - С. 5-12.

49. Либов, И.А. Современный взгляд на патогенез сердечной недостаточности и основы ее лечения / И.А. Либов, Е.В. Велитченко // Лечащий врач. — 2001. № 8. - С. 42-49.

50. Лупанов В.П. Безболевая ишемия миокарда: диагностика и лечение / В.П. Лупанов, В.Г. Наумов // Сердце. 2002. - № 6. С. 276.

51. Мазур, Н.А. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика) / Н.А. Мазур // Сердце. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 24-32.

52. Мареев, В.Ю. Возможно ли успешное лечение желудочковых нарушений ритма сердца при ХСН? Проблемы профилактики внезапной сердечной смерти / В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2005. - № 2. — С. 1-6.

53. Мареев, В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: проблемы лечения / В.Ю. Мареев // Кардиология. — 1996. № 12. — С. 4-12.

54. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии / Е.В. Шляхто и др. // Сердечная недостаточность. 2005. - Т. 6, № 4. - С. 148-155.

55. Метаболические предпосылки развития нарушений ригма сердца у больных сахарным диабетом 2 пша / Л.Г. Сгронгин и др. // Сахарный диабет. — 2006. -№ 1. С. 42-44.

56. Мкртумян, A.M. Использование инкретинов в лечении сахарного диабета 2 типа вчерашняя мечта, близкая к реальности сегодня / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Сахарный диабет. - 2006. - Т. 2, № 31. - С. 34-40.

57. Мычка, В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа / В.Б. Мычка, В.В. Горностаев, И.Е. Чазова // Кардиология. 2002. - № 4. - С. 7377.

58. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСЩтретий пересмотр) / В.Ю. Мареев и др. // Сердечная недостаточность. — 2009.-Т. 10, №2.-С. 64-103.

59. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) / В.Ю. Мареев и др. // Сердечная недостаточность 2006.-Т. 8, №2. стр. 1-35.

60. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1999. — 528 с.

61. Петров, В.И. Современные антиоксиданты в медицине / В.И. Петров. Волгоград, 2001. - 56 с.