Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Патогенетическая характеристика клинических форм хронической крапивницы, обоснование дифференцированной тактики диагностики и лечения у детей

На правах рукописи

Соловей Татьяна Николаевна

Патогенетическая характеристика клинических форм хронической крапивницы, обоснование дифференцированной тактики диагностики и лечения у детей

14 00 09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031 ги""

Москва - 2008

003170773

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Научный руководитель доктор медицинских наук Пампура Александр Николаевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Балаболкин Иван Иванович ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

доктор медицинских наук, профессор Розинова Надежда Николаевна ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Защита состоится «_»_200_ г в 13 часов на

заседании диссертационного совета Д-208 043 01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_»_200_ г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук 3 К Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На протяжении многих лет хроническая крапивница является одной из актуальных и наименее изученных проблем педиатрии Данное заболевание находится в сфере интересов врачей различных специальностей - педиатров, аллергологов, дерматологов, инфекционистов, ревматологов В настоящее время крапивница рассматривается как гетерогенная группа заболеваний, отличительным признаком которого является наличие уртикарий (Zuberbier Т et al, 2006) В случае хронической крапивницы уртикарии возникают ежедневно или почти ежедневно на протяжении не менее 6 недель Выраженный зуд, нарушения сна, косметические проблемы, длительное и упорное течение заболевания приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных (О Donnel В F , 1997) Распространенность хронической крапивницы у детей составляет 0,1-3 % (Kaplan А , 2002)

Центральная роль в развитии крапивниц отводится тучным клеткам, которые при стимуляции высвобождают биологически активные вещества, в частности, гистамин (Greavis М W, 2006) Гетерогенность клинического течения хронических крапивниц и зачастую недостаточная эффективность терапии антигистаминными препаратами позволяют предположить, что в патогенезе различных форм заболевания принимают участие и другие медиаторы аллергического воспаления Однако их вклад в развитие хронической крапивницы у детей изучен недостаточно

Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы имеют много общего, этиология и патогенез заболевания многообразны Хроническая крапивница может вызываться физическими факторами (Kontou-Fih К, 1997), бактериальными (Henz В М, 1998, Greavis М W, 2001) и вирусными (Zweiman В et al, 2003) инфекциями, глистными инвазиями, пищевыми добавками (Buhner S et al, 2004), лекарственными препаратами и т д В ряде

случаев крапивница связана с аутоиммунными механизмами (Борзова Е.Ю , 2004) Одним из наиболее известных триггеров дегрануляции тучных клеток являются аллергены, вызывающие IgE-опосредованные реакции (Merk Н F , 2002) При этом считается, что на долю аллергических крапивниц приходится всего 4-7% всех хронических крапивниц (Harns А, 1983, Volonakis М et al, 1992) и, соответственно, значению IgE-опосредованной гиперчувствительности отводится незначительная роль Более того, влияние IgE-опосредованной сенсибилизации на течение хронической крапивницы рассматривается только в контексте дегрануляции тучных клеток непосредственно под действием релевантного аллергена Вместе с тем, известно, что специфическая гиперчувствительность сопровождается и неспецифической (Гущин И С, 1998) Кроме того, ранее было показано, что физическим крапивницам часто сопутствуют аллергические заболевания (Pampura А et al, 2002, Alangari А А et al, 2004) В этой связи представляется обоснованным изучение маркеров атопии у детей с хронической крапивницей

Этиологические факторы при хронической крапивнице у детей выявляются всего в 15- 25% случаев (Boguniewicz М, 2005, Volonakis М et al, 1992, Harns А et al, 1983) Разнообразие причин способных вызвать крапивницу приводит к тому, что отдельные лабораторные и клинические тесты обладают незначительной диагностической ценностью (Kozel М, et al, 2003) Можно предположить, что низкий уровень диагностики является следствием недостаточно ясных клинико-патогенетических характеристик различных форм заболевания и отсутствия диагностического алгоритма

Базисной терапией крапивниц являются антигистаминные препараты Однако эффективность терапии в значительной степени определяется возможностью проведения патогенетической терапии, которая становится реальной только при выяснении причины клинической формы хронической крапивницы

Цель исследования. Выяснение клинико-патогенетических особенностей различных форм хронической крапивницы у детей для обоснования дифференцированной тактики диагностики и лечения

Задачи исследования

1 Установить роль различных этиологических факторов при хронической крапивнице у детей

2 Определить особенности течения различных клинических форм хронической крапивницы у детей с учетом их этиологии

3 Установить значение ^Е-обусловленной сенсибилизации в развитии хронической крапивницы у детей

4 Определить взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина, серотонина с клиническими вариантами хронической крапивницы у детей

5 Обосновать и разработать диагностический алгоритм и тактику лечения различных форм хронической крапивницы у детей

Научная новизна

Выявлены ведущие этиологические факторы хронической крапивницы у детей, которыми более чем в половине случаев являются физические триггеры Определены клинические и лабораторные признаки хронических крапивниц у детей Выявлены возрастные и тендерные особенности заболевания Для детей дошкольного возраста характерно развитие аллергической крапивницы, а дебют физической, аутоиммунной и инфекционной формы заболевания приходится на младший школьный возраст Установлена роль наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям в формировании хронической крапивницы у детей

Установлено, что у половины детей с хронической крапивницей выявляется ^-опосредованная сенсибилизация, которая индуцирует уртикарии только у 1/3 больных, а у остальных она является фоновой

Показано, что уровень эозинофильного катионного протеина

повышается при обострении хронической крапивницы вне зависимости от ее формы и тяжести, при отсутствии гиперэозинофилии в периферической крови Однако, у больных с повышенным уровнем эозинофильного катионного протеина абсолютное и относительное количество эозинофилов в периферической крови выше, чем у больных с нормальным содержанием медиатора Для больных с хронической крапивницей, имеющих высокий уровень эозинофильного катионного протеина характерна высокая эффективность терапии Н1-блокаторами

Установлено, что обострение аллергической, физической, аутоиммунной и идиопатической крапивницы сопровождается повышением уровня серотонина в тромбоцитах периферической крови Концентрация серотонина не зависит от тяжести заболевания различных форм хронической крапивницы

Доказана более высокая эффективность комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин) у детей с холинергическим вариантом физической крапивницы по сравнению с монотерапией цетиризином

Практическая значимость.

Предложено скрининговое аллергообследование детей с хронической крапивницей первых 7 лет жизни При физической крапивнице рекомендовано проведение тестов с различными физическими факторами в комплексе со скрининговым аллергообследованием

У детей с идиопатической крапивницей, при сохранении симптомов заболевания более 6 месяцев, показана целесообразность обследования на хеликобактерную, хламидийную и микоплазменную инфекции и проведение пробы с аутосывороткой

У детей с персистирующим течением заболевания, низкой эффективностью терапии антигистаминными препаратами рекомендовано проведение пробы с аутосывороткой и определение маркеров аутоиммунных заболеваний

Для оценки тяжести хронической крапивницы предложена модифицированная балльная шкала

Разработана и предложена наиболее эффективная схема терапии холинергического варианта физической крапивницы, состоящая из комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин).

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Работа выполнена в отделе аллергологии и клинической иммунологии (руководитель - доктор мед.наук А Н Пампура) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор мед наук, профессор А Д Царегородцев)

Основные положения диссертации доложены на V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Н Новгород, 2007), VIII конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунопрофилактики» (Москва, 2007)

Предложенные методы обследования и диагностический алгоритм хронической крапивницы у детей внедрены в практику отдела аллергологии и клинической иммунологии и консультативно-диагностического отделения ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», Областной ДКБ г Владимира, детского соматического отделения ЦГБ г Электросталь, детской поликлиники № 1 г Электросталь, детской поликлиники МУЗ ГБ № 1 г. Королева Московской области

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, включая 3 статьи в различных журналах, главу в руководстве и б тезисов

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,

главы, посвященной методам исследования и характеристике больных, трех глав, посвященным результатам собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций Указатель литературы включает 183 источника, из них 22 отечественных и 161 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 51 таблицами, 18 диаграммами, 3 рисунками, 17 фотографиями и 1 схемой

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика обследованных больных.

В период с 2002 по 2007 год в отделении аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» обследовано 160 детей с хронической крапивницей в возрасте от 1 года до 17 лет (9,7±0,87лет) Среди пациентов преобладали мальчики (66,25%)

Под хронической крапивницей понимали уртикарные высыпания, которые возникали на протяжении не менее 6 недель При этом выделяли персистирующее (2 и более эпизодов высыпаний в неделю) и рецидивирующее (длительность ремиссии 7 и более дней) течение заболевания

Контрольная группа состояла из 40 детей (мальчиков 23, девочек 17) Дети в возрасте от 1 до 17 лет (средний 8,7±0,64 лет) с диагнозами вегетососудистая дистония по смешанному типу — 19 (47,5%), церебрастенический синдром - 7 (17,5%), хронический гастродуоденит - 14 (35%) Наследственная отягощенность по атопическим заболеваниям в этой группе выявлялась у 7 (17,5%), пациентов Методы исследования.

При постановке диагноза основывались на рекомендациях, предложенных на 1-ой Международной согласительной конференции по крапивнице (Zuberbier Т, Greaves М W , et al, 2001)

Обследование детей проводили в два этапа Первый этап, наряду с общеклиническими методами, включал скрининговое аллергообследование (кожные скарификационные пробы водно-солевыми экстрактами бытовых, эпидермальных, пищевых (НПО «Биомед» им И И Мечникова, Россия) и пыльцевых (ФКУП «Аллерген», Россия) аллергенов Содержание в крови общего IgE определяли методом иммуноферментного анализа, специфических IgE с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, (наборы Milenia, производства Polycheck, Германия) в иммуно-бактериологической лаборатории ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (руководитель к б н Е К Иванина) Содержание эозинофильного катионного протеина, триптазы в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (ImmunoCap 100, Швеция) в научно-исследовательской лаборатории общей патологии, ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» н с Окуневой Т С, (руководитель дмн, профессор В С Сухоруков) Концентрацию серотонина в тромбоцитах периферической крови определяли флуориметрическим методом, проводилось сотрудниками лаборатории клинической биохимии, Научный Центр психического здоровья РАМН (руководитель к б н О С Брюсов)

Далее, по показаниям, следовал второй этап диагностики При подозрении на физическую крапивницу проводились пробы с физическими факторами (Zuberbier Т, Bindslev-Jensen С et al, 2001)

В случае подозрения на инфекционную природу крапивницы (рецидивы уртикарий совпадали с инфекционным заболеванием) в научно-исследовательской лаборатории общей патологии, ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» к м н Е А Ружицкой проводились определение ДНК вирусов (герпес I и II типа, вирус Эпштейн-Барр) методом полимеразно-цепной реакции, выявление антигенов и антител к хламидиям и микоплазме методом радиальной иммунодиффузии IgG-антитела к Н pylon определяли иммуноферментным анализом, наличие Н pylori в биопсийном

материале оценивали при помощи тест системы Helicobacter pylon Quick Test /Финляндия/

При подозрении на аутоиммунный механизм крапивницы определяли антитела к ДНК, ревмофактор, титр ACJIO, LE-клетки, антитела к тиреоидной пероксидазе (иммуно-бактериологическая лаборатория ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»)

Пробу с аутологичной сывороткой проводили в соответствии с рекомендациями Sabroe R А , (1999)

Качество жизни пациентов оценивали по Dermatology Lafe Quality Index [DLQI] (Finlay A , 1998, русифицированный вариант НГ Кочергина и Е П Буровой - ДДИКЖ) На вопросы специальной анкеты отвечали сами дети (в возрасте от 5 лет) Подсчет ДДИКЖ производили простым суммированием Минимальное значение равно 0, максимальное - 30 баллам

На основании результатов проведенного обследования дети были распределены в группы в соответствии с установленной клинической формой крапивницы (таблица 1)

Таблица 1

Критерии формирования групп детей в соответствии с клинической формой крапивницы

Клиническая форма крапивницы Критерии отбора детей в группу

1 Аллергическая Наличие маркеров атопии, сопутствующих атопических заболеваний, специфической сенсибилизации, связь симптомов с экспозицией релевантного аллергена

2 Физическая Высыпания провоцируются физическими факторами, подтверждаются наличием положительных провокационных тестов, при устранении физического фактора отмечается положительная динамика

3 Аутоиммунная Тяжелое течение заболевания, наличие маркеров аутоиммунного процесса, возможно наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания, положительная проба с аугосывороткой

4 Инфекционная Связь уртикарий с инфекционным процессом, наличие инфекции, эффективная терапия которой приводит к купированию симптомов крапивницы

5 Идиопатическая Генез не установлен

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики Вычисляли медианы, критерий х2 с поправкой Йетса, двусторонний точный критерий Фишера, критерий Манна-Уитни, группы сравнивались с использованием рангового анализа вариаций по Краскелу-Уолису, критерия серий Вальда-Вольфовица, корреляционного анализа по Кендаллу с использованием пакета прикладных программ Б1а11511са 5,0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под наблюдением находилось 160 детей с хронической крапивницей в возрасте при первичном поступлении от 1 года до 17 лет (9,7±0,87лет) Средняя продолжительность заболевания к моменту поступления в клинику составляла 2,64±0,28 лет (от 3 месяцев до 12 лет 8 месяцев) Задержка определения клинической формы хронической крапивницы в среднем составляла более 2,5 лет.

В результате проведенного обследования клиническую форму хронической крапивницы удалось установить у 121 (75,6%) больного У детей выявлено 5 основных форм, а именно у 53,1% пациентов различные виды физических крапивниц (причем у 14,1% из них крапивница провоцировалась как физическими факторами, так и атопией), у 8,75% -изолированная аллергическая крапивница, у 6,25% - аутоиммунная крапивница, у 7,5% - крапивница, связанная с инфекцией В 24,4% случаев не удалось выявить причину заболевания, и был выставлен диагноз -хроническая идиопатическая крапивница Среди физических крапивниц выявлялись в 30,6% случаев холодовая, 24,7% - дермографическая, 1,2% -солнечная, 52,9%- холинергическая, 1,2%- адренергическая

Клинические характеристики различных форм хронических крапивниц у детей, а также наличие или отсутствие при них маркеров атопии представлены в таблице 2

Таблица 2

Характеристика различных клинических форм хронической _ крапивницы у детей __

Формы крапивниц п=160 Аллергическа я п=14 Физические п=85 Аутоиммунная п=10 Инфекционная п=12 Идиопатиче екая п=39

Средний возраст при дебюте заболевания 4,24±1,09 7 ,34±0,48 8,87±1,38 7,17±0,97 6,53±0,69

Девочки/ мальчики 4/10 27/58 6/4 5/7 14/25

Наследственная отягощенность по атопическим заболеваниям 7 (50%) 29 (34,1%) 2 (20%) 4 (33,3%) 15 (38,5%)

Общий (увеличение в разы от нормы) 14,0±22,46 6,8±17,7 0,56±0,49 3,04±3,75 2,43±5,2

Выявленная сенсибилизация (в%) 100% 62,4% 0 41,7% 12,8%

Сопутствующие ато-пические заболевания 12 (85,7%) 44(51,8%) 1 (10%) 3 (25%) 9 (23,1%)

Наличие ангиоотека 11(78,6%) 47 (55,3%) 10(100%) 7 (58,3%) 23 (59%)

Системные симптомы 2 (14,2%) 17(20%) 8 (80%) 5 (41,7%) 7 (17,9%)

Тяжесть течения (средний балл) 7,42±0,53 холинергичес кая -7,4±0,81 холодовая -7,55±0,39 дермографич еская — 6,9±0,77 11,1±2,1 8,0±1,7 5,94±0,8

Наличие персисги-рующих/ Рецидивирующих форм 2/12 (персистиру ющая-14,3%) 32/53 (персистиру ющая-37,6%) 9/1 (персистирую щая-90%) 6/6 (персистирую щая-50%) 9/30 (персистиру ющая- 23,1%)

дцикж (средний балл) 12,2±1,09 холинергичес кая - 11,8±0,74 холодовая -14,5 ±0,66 дермографич еская-19,75±1,48 21,6±0,64 20,2± 1,3 8 12,4±0,94

Анализируя дебют заболевания при различных формах крапивниц у детей выявлен ряд особенностей. Для детей дошкольного возраста типичным является развитие аллергической крапивницы, причем дебют заболевания при аллергической крапивнице отмечался достоверно раньше, чем при физической, аутоиммунной и инфекционной крапивницах (р<0,05), критерий Манна-Уитни. Таким образом, «пик» начала заболевания при всех формах хронической крапивницы, кроме аллергической, приходился на младший школьный возраст (7-12 лет) (диаграмма 1).

Диаграмма 1

Количество детей по возрасту при дебюте различных форм крапивницы

-аллергическая -холинэргическая холодовая дермографическая -аутоиммунная - инфекционная -идиопатическая

до 3 лет 3-7 лет 7-12 лет 12-17 лет

возраст детей при дебюте заболевания

Среди детей с хронической крапивницей отмечалась предрасположенность к развитию заболевания у лиц мужского пола (66,25%). Причем при холодовой крапивнице 92,3% больных были мальчики, аллергической - 71,4%, дермографической - 71,4%.

При анализе взаимосвязи возраста дебюта заболевания и пола детей было установлено преобладание мальчиков во всех возрастных группах, кроме детей до 3-х лет (диаграмма 2).

Диаграмма 2

50 ц

45 |

40 -I

ш Ш

° 35 -I х

О •

5 30 1

т ::

о 25 1

20

15

10

Распределение детей в зависимости от пола и возраста дебюта хронической крапивницы

И

- мальчики ■девочки

до 3 лет

3-7 лет 7-12 лет 12-17 лет

возраст детей

Наследственная отягощенность по атоническим заболеваниям у детей с хронической крапивницей имела место у 57 (35,6%) пациентов, а в контрольной группе у 7 (17,5%) пациентов, (х2=4,6, р<0,05), критерий х2 с поправкой Йетса. Наличие наследственной отягощенности у пациентов с аллергической крапивницей (п=7/14) достоверно не отличалось от таковой у пациентов с «неаллергическими» формами крапивниц (п=50/136), (р>0,05), но отличалось от группы контроля (п=7/40), (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера. Достоверно чаще родственники детей с хронической крапивницей страдали бронхиальной астмой (п=36), чем атопическим дерматитом (п=14), (%2=15,71, р<0,001), и аллергическим ринитом (п=18), (Х2=Ю,17, р<0,05), критерий %2 с поправкой Йетса.

При оценке взаимосвязи хронической крапивницы и наличия сопутствующих аллергических заболеваний установлен ряд закономерностей. Всего сопутствующих аллергических заболеваний

выявлены у 69 (43,1%) детей с хронической крапивницей, из них у 85,7% детей с аллергической крапивницей, у 51,8% - с физическими, у 10% - с аутоиммунной, у 25% - с инфекционной, у 23,1% - с идиопатической крапивницами Достоверно чаще сопутствующие аллергические заболевания имели место у детей с аллергической крапивницей по сравнению с детьми с «неаллергическими» формами заболевания, (х2=Ю,21, р=0,0014) Дети с хронической крапивницей достоверно чаще страдали аллергическим ринитом (п=49), чем атопическим дерматитом (п=8), (х2=47,8, р<0,001) и бронхиальной астмой (п=33), (х2=6,76, р<0,05), а бронхиальной астмой чаще, чем атопическим дерматитом, (х2=19,9, р<0,001), критерий х2 с поправкой Иетса При этом наличие сопутствующих аллергических заболеваний не влияло на тяжесть течения хронической крапивницы (р>0,05), двусторонний точный критерий Фишера, (таблица 3)

Таблица 3

Распределение детей с хронической крапивницей по тяжести течения заболевания в зависимости от наличия сопутствующих

аллергических заболеваний

Количество детей

Тяжесть течения ХК С наличием сопутствующих аллергических заболеваний С отсутствием сопутствующих аллергических заболеваний

Легкое течение п=24 (32%) п=22 (25,9%)

Средней тяжести п=43 (57,3%) п=46 (54,1%)

Тяжелое течение п=8 (10,7%) п=17 (20%)

Примечание п - количество детей

У 48,1% (77) пациентов отмечалось увеличение уровня общего ^Е в сыворотке крови Повышение показателя отмечалось у всех детей с аллергической крапивницей, а у всех детей с аутоиммунной формой его значения были в пределах нормы Повышение уровня общего 1§Е выявлялось у 62,4% детей с физическими крапивницами, у 41,8% пациентов с инфекционной и у 12,8% пациентов с идиопатической крапивницей Уровень общего ^Е при аллергической крапивнице был достоверно выше, чем при аутоиммунной (р=0,04) и идиопатической (р=0,013) формах Не выявлено

связи между уровнем общего 1§Е и тяжестью заболевания при аллергической крапивнице. При холинергической крапивнице у пациентов с наиболее высокими его показателями отмечалось более тяжелое течение заболевания У детей же с холодовой крапивницей, напротив, с наиболее высокими показателями общего 1§Е, течение заболевания было более легким

^Е-опосредованная сенсибилизация выявлена у 48,1% (77) больных с хронической крапивницей У 38-ми пациентов - моновалентная сенсибилизация, у 39-ти - поливалентная (к 2-м и более аллергенам) В спектре сенсибилизации преобладали аэроаллергены (из них сенсибилизация к пыльцевым выявлялись у 42,9%, бытовым у 44,2%, пищевым у 18,1%, эпидермальным у 9,1% детей). Нередко у одного и того же ребенка отмечалась гиперчувствительность к аллергенам разной групповой принадлежности (наиболее часто сочетание бытовых и пыльцевых аллергенов)

Аллергический генез хронической крапивницы подтвержден лишь у 16,25% (26) пациентов, те у 1/3 пациентов, с наличием специфической сенсибилизации Среди них 14 детей страдали изолированной аллергической крапивницей, а у 12 больных генез крапивницы был сочетанным уртикарии индуцировались как аллергенами, так и физическими факторами Причем, у больных с сочетанной формой физические факторы были ведущими в развитии клинических манифестаций заболевания, в связи с чем, сочетанные формы крапивницы мы включили в группу физических крапивниц Пыльцевая сенсибилизация оказалась клинически значимой у 17 пациентов (из них у 8-ми с аллергической и у 9-ти с сочетанной формами), бытовая - у 7 пациентов (у 4-х с аллергической и у 3-х с сочетанной), пищевая - у 2-х пациентов с аллергической крапивницей

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что приблизительно для 1/6 детей с хронической крапивницей ^Е-опосредованная сенсибилизация является клинически значимой При этом именно ингаляционные аллергены в наибольшей степени вносят вклад в

развитие заболевания, а спектр сенсибилизации при аллергической крапивнице не оказывал влияния на течение заболевания (персистирующее или рецидивирующее)

По данным литературы в 40- 60% хронической крапивнице сопутствует ангиоотек (отек Квинке) (Баскеэеп С е( а!, 2004) Среди обследованных нами детей ангиоотек зафиксирован у 98 (61,25%) пациентов, при этом частота его встречаемости в зависимости от формы составляла 50-100% (у детей с аллергической крапивницей у 78,6% пациентов, физической - у 55,3%, идиопатической - у 58,9%, аутоиммунной - у 100%, инфекционной - у 58,3% пациентов) Достоверно чаще ангиоотек встречался при аутоиммунной крапивнице по сравнению с физическими и идиопатической (р<0,05), а при аллергической - чаще, чем при дермографической (р<0,05) крапивнице

В клиническом симптомокомплексе у больных с хронической крапивницей могут иметь место системные (внекожные) симптомы, которые утяжеляют течение заболевания и в определенной степени определяют его прогноз (Кап\уаг АЛ е1 а1, 1996) У 38 (23,75%) наших пациентов крапивница протекала с наличием системных проявлений, которые проявлялись в виде повышения температуры тела, артралгий и/или артритов, симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы (слабость, головная боль, головокружение, тахикардия, гипотония), дыхательной системы (чувство кома в горле, одышка), желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, рвота, диарея) Частота встречаемости системных симптомов зависела от патогенетической формы крапивницы Так, при аллергической она составляла 14,2% (наиболее часто в виде артралгий и респираторных симптомов), холинергической - 17,8% (в 75% симптомы поражения сердечно-сосудистой системы), холодовой - 23% (преобладали симптомы поражения дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта), аутоиммунной - 80% (преимущественно в виде повышения температуры тела и артралгий), инфекционной - 41,7% (преимущественно в виде артралгий) и идиопатической - 17,9% (преимущественно также в виде артралгий) Таким

образом, наибольшее число внекожных (системных) симптомов было характерно для аутоиммунной крапивницы, при которой они встречались достоверно чаще, чем при холинергической, дермографической, идиопатической (р<0,001), аллергической и холодовой крапивницах (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера

Персистирующее течение заболевания отмечено у 58 (36,25%), рецидивирующее у 102-х (63,75%) пациентов При аутоиммунной крапивнице достоверно чаще имело место персистирующее течение заболевания в сравнении с аллергической, физической и идиопатической крапивницах, (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера

Течение крапивницы и ее влияние на качество жизни у детей в определенной степени отличаются от таковых у взрослых Так, по нашим данным, у детей отмечается большее число элементов уртикарий (более 50-ти - у 74,7%, более 100-а - у 12,5% и более 300-х - у 13,1% детей), большая относительная площадь высыпаний (у 17,4% детей с хронической крапивницей площадь поверхности высыпаний достигала более 50%), чаще отмечались системные проявления (практически у четверти больных) Следовательно, оценка тяжести заболевания у детей должна несколько отличаться от критериев, предложенных во взрослой практике (Адаскевич В П ,2004), где число уртикарий более 50-ти уже соответствует тяжелой крапивнице Это послужило основанием для модификации нами балльной шкалы оценки тяжести заболевания применительно к детскому возрасту (таблица 4)

Таблица 4

Клиническая оценка тяжести хронической крапивницы у детей

Баллы 0 1 2 3

Кол-во высыпаний единичные До 20 До 100 Более 100

Зуд нет Слабый, легко переносится Умеренный, четко ощутимый, беспокоящий Сильный, трудно переносимый

Число рецидивов >1-2 раза/год >4раз/год >8 раз/год >12 раз/год

Нарушения сна нет Слабое, сон адекватный Умеренное, иногда просыпается Тяжелое, сон плохой

Наличие системных симптомов нет До 1-го До 2-х До 3-х

По градации тяжести до 5 баллов (включительно) - течение крапивницы оценивали как легкое, до 10 баллов- среднетяжелое, и более 10 баллов-тяжелое

Наиболее тяжело протекала аутоиммунная крапивница (11,1 ±2,1 балла), а наиболее легко - идиопатическая (5,94±0,8 балла)

Качество жизни в наибольшей степени страдало при аутоиммунной (21,6±0,64 балла) и инфекционной (20,6±1,38 балла) крапивницах, что соотносится и клинической оценкой тяжести заболевания Из физических крапивниц наиболее тяжело протекала холодовая крапивница, хотя качество жизни в наибольшей степени страдало при дермографической (диаграмма 3)

Диаграмма 3

Соотношение тяжести течения и ДДИКЖ у детей с хронической крапивницей

И тяжесть течения (баллы) □ ДДИКЖ (баллы)

Таким образом, показатели тяжести заболевания и ДДИКЖ могут служить критериями оценки состояния больного, что обуславливает объем рекомендаций по элиминационным мероприятиям, режиму дня (дозированию физических нагрузок и т.д.) и медикаментозной терапии.

В ходе проведения исследования были выявлен ряд особенностей диагностики и клинического течения некоторых форм хронической крапивницы у детей.

Так, среди у 50% детей с инфекционной крапивницей выявлялась хеликобактерная инфекция. У остальных больных отмечались иерсиниозная, Эпштейн-Барр-вирусная, хламидийная и микоплазменная инфекции. Необходимо подчеркнуть, что инфекционная крапивница по ряду клинико-лабораторных характеристик не отличалась от наиболее тяжело протекающей аутоиммунной крапивницы.

У детей с четким анамнезом холинергической крапивницы тест с

20

горячей ванной был положительным у 95,6% пациентов, тогда как у тех же детей физическая нагрузка вызывала уртикарии только в 80% случаев, (р<0,05)

У 4 пациентов, без указаний в анамнезе на холодовые реакции выявлялись позитивные результаты Дункан-теста У этих больных холодовая крапивница была вторичной на фоне хронических инфекций Причем, этиологическая терапия была высокоэффективна

Дермографическая крапивница в 38,1% случаев протекала на фоне синдрома Элерса-Данлоса, что оказалось достоверно чаще по сравнению с остальными формами, за исключением аллергической При вторичных видах дермографической крапивницы выявлялись аскаридоз, энтеробиоз, лямблиоз или хламидийная инфекция

30% детей с аутоиммунной крапивницей страдали аутоиммунным тиреоидитом

Анализ представленных результатов позволил нам предложить рабочую классификацию хронической крапивницы у детей, включающую клиническую форму заболевания 1 - аллергическая (с указанием причинно-значимой сенсибилизации), 2 - физическая (с указанием значимого физического фактора), 3 - аутоиммунная (указание маркеров аутоиммунных заболеваний), 4 - инфекционная (указание инфекции), 5 - идиопатическая, варианта (для физической крапивницы), наличие ангиоотека и системных симптомов, тяжесть (легкая, средней тяжести, тяжелая), течение заболевания (персистирующее, рецидивирующее)

В аллергическом воспалении значительную роль играют эозинофилы, которые при активации высвобождают множество цитотоксических белков, в том числе и эозинофильный катионный протеин (ЭКП) (Venge Р , Bystrom J et al 1999) С учетом установленной роли атопии в патогенезе хронической крапивницы у детей, мы предположили, что ЭКП вносит определенный вклад в развитие данного заболевания До настоящего времени сведения о значении ЭКП в патогенезе хронической крапивницы у детей отсутствуют

Уровень ЭКП в сыворотке крови у детей (п=28) в период обострения хронической крапивницы составил 21,5±4,6 мкг/л и был выше (р<0,001), чем в период ремиссии (5,7±1,5 мкг/л, п=24) При этом уровень ЭКП у детей в период обострения хронической крапивницы достоверно отличался от уровня ЭКП у детей контрольной группы (6,8±0,6 мкг/л) р<0,05, а в период ремиссии различий не выявлено (р>0,05), двусторонний точный критерий Фишера

Уровень ЭКП в период обострения заболевания у детей с повышенным уровнем общего ^Е (п=17) составил 29,72±6,2 мкг/л, а у детей с нормальным уровнем общего ^Е (п=11) - 21,36±6,7 мкг/л Дети были сопоставимы по возрасту и полу Достоверных различий уровня ЭКП в зависимости от уровня общего ^Е не выявлено

Для сравнения уровней ЭКП у детей в период обострения в зависимости от присутствия сопутствующих атопических заболеваний пациенты были распределены на 2 группы У детей первой группы (п= 18) с наличием сопутствующих аллергических заболеваний уровень ЭКП составил 31,02±27,6 мкг/л, у детей второй группы (п=10) без аллергических заболеваний - 22,2±18,4 мкг/л (р>0,05)

При анализе взаимосвязи уровня ЭКП и тяжести заболевания в период обострения установлено, что уровень ЭКП у детей с легким течением (п=10) составил 25,4±7,43 мкг/л, со средне-тяжелым (п=12) - 23,34±7,2 мкг/л, с тяжелым (п=6) - 23,80±6,5 мкг/л

У детей с повышенным уровнем ЭКП абсолютное и относительное количество эозинофилов в периферической крови (278±73 клеток/мм3, 3,75±0,21%) было достоверно выше, чем у больных с нормальным уровнем ЭКП (151±58 клеток/мм3, 2,8±0,4%) Необходимо отметить, что у подавляющего большинства пациентов с хронической крапивницей гиперэозинофилии не выявлялось

Мы проанализировали эффект антигистаминных препаратов у детей с хронической крапивницей в зависимости от уровня ЭКП Больные получали

цетиризин в возрастной дозе в течение 1 месяца, далее по требованию Дети были распределены в 2 группы В первую вошли 6 больных (3 девочки и 3 мальчика в возрасте от 8 до 14 лет) с нормальным уровнем ЭКГТ, во вторую -7 пациентов (3 девочки и 4 мальчика в возрасте от 9 до 13 лет) с наиболее высокими уровнями ЭКП (от 46,6 до 80 мкг/л) Состояние больного характеризовали следующими параметрами при полном отсутствии рецидивов заболевания результаты оценивали как отличные, при более редких рецидивах и более легком их течении - как хорошие Если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой, но с более легкими проявлениями - как прежние, если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой или участились, и при этом не отмечалось снижения тяжести обострений - как неудовлетворительные Через 6 месяцев катамнестического наблюдения в первой группе у 4-х детей эффект оказался прежним, у 2-х хорошим У детей второй группы у 1-го ребенка эффект прежний, у 1-го хороший, у 5-ти отличный Положительные результаты (отличные или хорошие) терапии отмечались у 2-х детей первой группы, и у 6-ти детей второй группы, (р=0,02), двусторонний точный критерий Фишера Таким образом, терапия Н1-блокаторами была эффективнее у детей с повышенным уровнем ЭКП в сыворотке крови по сравнению с детьми, имевшими нормальные его значения

Известно, что триптаза - протеолитический фермент, высвобождающийся исключительно при дегрануляции тучных клеток Уровень триптазы в сыворотке крови определяли у тех же больных, у которых исследовался уровень ЭКП Показатели уровня триптазы в период обострения (6,32±1,3 мкг/л) и в период относительной ремиссии (4,04±0,7 мкг/л) не превышали нормальные показатели (до 11,4±3,8 мкг/л), р>0,05 Уровень триптазы у детей с сопутствующими аллергическими заболеваниями (п=21) составил 5,45±3,7 мкг/л, без сопутствующего аллергического заболевания (п=7) - 5,89±2,2 мкг/л Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии явного участия триптазы

в патогенезе хронической крапивницы

Серотонин, являясь нейромедиатором, может вызывать жжение и зуд, как путем периферических, так и центральных механизмов Необходимо отметить, что у некоторых больных с хронической крапивницей антигистаминные препараты I поколения, блокирующие рецепторы к серотонину, а также антидепрессанты (блокаторы обратного захвата серотонина пресинаптической мембраной) являются достаточно эффективными В этой связи оценивалось содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови у детей с хронической крапивницей в период обострения заболевания

Исследование проведено у 34-х пациентов, в возрасте от 7 до 15 лет Уровень серотонина у детей с хронической крапивницей составил 11,89±2,9 нмоль/109тромб, что было достоверно выше (р<0,001) в сравнении с нормой (5,5-5,7 нмоль/109тромб) При анализе содержания серотонина в зависимости от формы заболевания было установлено, что у детей с холинергической крапивницей оно составило (п=7) - 20,78±11,9 нмоль/109тромб, холодовой (п=9) - 7,2±0,8 нмоль/Ю'тромб, дермографической (п=3) - 10,4±1,2 нмоль/109тромб, аутоиммунной (п=5) - 12,1±1,55 нмоль/109тромб, инфекционной (п=4) - 6,1±1,4 нмоль/109тромб, идиопатической (п=4) -11,5±2,77 нмоль/Ю'тромб, аллергической крапивницей (п=2) - 11,65±1,75 нмоль/109тромб Достоверно выше нормы уровень серотонина в тромбоцитах периферической крови отмечался при всех формах крапивниц, кроме инфекционной (р<0,05)

При исследовании взаимосвязи уровня серотонина и тяжести заболевания установлено, что у детей с легким течением (п=5) уровень медиатора составил 11,03±2,96 нмоль/109тромб, при средне-тяжелом (п=19) -8,07±0,76 нмоль/109тромб, при тяжелом (п=10) - 9,23±1,4 нмоль/109тромб, (г=0,12, р=0,2) ранговая корреляция по Кендаллу

Таким образом, у детей с хронической крапивницей отмечено повышение уровня серотонина в тромбоцитах периферической крови по

сравнению с нормой при всех клинических формах, кроме инфекционной Причем уровень медиатора не влиял на тяжесть заболевания

С целью выбора наиболее эффективного препарата, для контроля симптомов холинергической крапивницы, проведен сравнительный анализ эффективности различных схем терапии Фармакотерапия проводилась на фоне провокационной пробы с физической нагрузкой До включения в исследование пациенты в течение 7 дней не получали системных антигистаминных препаратов Для предотвращения возможного появления системных реакций в процессе проведения проб проводился контроль пикфлоуметрии и артериального давления

В исследование было включено 37 пациентов с холинергической крапивницей в возрасте от 10 до 16 лет, из них 23 мальчика и 14 девочек Провокационные пробы проводили через день Эффективность терапии (по интенсивности зуда и паттерну высыпаний) оценивали по шкале 0 -отличный результат, 1 - удовлетворительный результат, 2 - незначительный результат У всех 37 пациентов изучалась эффективность следующих препаратов гидроксизин в дозе 1 мг/кг, цетиризин в дозе 10 мг и их сочетание (цетиризин в дозе 5 мг утром и гидроксизин в дозе 0,5 мг/кг вечером) При этом получены следующие результаты (таблица 5)

Таблица 5

Оценка эффективности антигистаминных препаратов

при проведении провокационного теста _при холинергической крапивнице (п=37)_

Эффективность Исследуемые препа эаты

гидроксизин цетиризин Цетиризин+гидроксизин

Отличная п=16 п=11 п=29

Удовлетворительная п=15 п=18 п=8

Незначительная п=6 (16,2%) п=8 -

Примечание п-количество детей

Анализируя полученные данные, выявлено достоверно больше положительных результатов терапии (отличные или удовлетворительные) по сравнению с незначительными при применении комбинации цетиризин+гидроксизин по сравнению с монотерапией как цетиризином, так

и гидроксизином (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера Далее дети были разделены на 2 группы Первая группа (21 ребенок) получали комбинацию препаратов цетиризин в дозе 5 мг и гидроксизин в дозе 0,5 мг/кг 10 дней, далее цетиризин в дозе 10 мг в течение 20 дней Вторая группа (16 детей) получали монотерапию цеггиризином в дозе 10 мг 1 месяц Через 1 месяц проведена оценка состояния пациентов, (таблица 6)

Таблица 6

Результаты катамнестического (1 месяц) наблюдения за детьми с _холинергической крапивницей_

Динамика состояния больного Пациенты 1 группы (цетиризин+гидрокеизин) Пациенты 2 группы (цетиризин)

Отличная п=22 п=6

Удовлетворительная п=11 п=19

Незначительная п=4 п=12

Примечание п - количество детей

Количество положительных результатов (отличные или

удовлетворительные) отмечено у 33 (89,2%) детей первой группы и у 25 (67,6%) детей второй группы, (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера

Далее 12 больным второй группы, у которых результаты лечения оказались незначительными, назначалась комбинированная терапия (по ранее указанной схеме и дозах в течение 1 месяца) Через 1 месяц, при катамнестическом наблюдении у 10 (83,3%) пациентов результаты оценивались как отличные или удовлетворительные, у 2 (16,7%) - как незначительные Таким образом, при сравнении эффективности терапии холинергической крапивнице наилучшие результаты получены при комбинированной терапии антигистаминными препаратами 1 и 2 поколения (гидроксизин и цетиризин)

Определение формы хронической крапивницы позволяет добиться ремиссии и контроля за состоянием больного, для чего нами был разработан диагностический алгоритм, позволяющий определить форму данного заболевания в 75,6% случаев (схема 1)

Схема 1

Алгоритм диагностики формы хронической крапивницы

Возраст при поступлении

1 I

Мы располагаем данными катамнестического состоянием пациентов с хронической крапивницей сроком

наблюдения за от 1 -го года до 5

лет Состояние больного характеризовали следующими параметрами при полном отсутствии рецидивов заболевания результаты оценивали как отличные, при более редких рецидивах и более легком их течении - как хорошие Если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой, но с более легкими проявлениями - как прежние, если рецидивы заболевания сохранялись с прежней частотой или участились, и при этом не отмечалось снижения тяжести обострений - как неудовлетворительные Непосредственные результаты лечения в клинике у всех детей были отличные или хорошие, тогда как при отдаленном катамнестическом наблюдении отмечались определенные различия между группами

Так, через 1 год при катамнестическом наблюдении у 126 детей результаты состояния больных были следующими (таблица 7)

Таблица 7

Результаты катамнестического (1 год) наблюдения за детьми с ___хронической крапивницей_

Клинические формы хронической крапивницы

Динамика Аллерги Физичес Аутоим Инфек Идиопа

состояния ческая кая мунная ционная тическая

больного (п=И) (п=77) (п=10) (п=7) (п=21)

Отличная 5 12 0 2 6

Хорошая 4 37 3 2 12

Прежняя 2 27 5 2 3

Неудовлет 0 1 2 1 0

верительная

Примечание п- количество детей

Прежняя или неудовлетворительная динамика состояния больных отмечалась у 34,13% детей (из них пациенты с аллергической крапивницей составили 18,2%, физическими - 36,4%, аутоиммунной - 70%, инфекционной - 42,9%, идиопатической 14,3%) Наибольшую группу составили дети с аутоиммунной крапивницей, которых было достоверно больше по сравнению с детьми с аллергической и идиопатической крапивницами, (р<0,05), двусторонний точный критерий Фишера

Через 3 года при катамнестическом наблюдении у 84 детей отмечались следующие показатели состояния больных (таблица 8)

Таблица 8

Результаты катамиестического (3 года) наблюдения за детьми с

хронической крапивницей

Клинические формы хронической крапивницы

Динамика Аллерги Физическая Аутоиммун Инфекци Идиопати

состояния ческая (п=56) пая оная ческая

больных (п=7) (п=7) (п=5) (п=14)

Отличная 1 8 0 1 4

Хорошая 6 37 4 3 9

Прежняя 0 11 3 2 1

Неудовлетво 0 0 0 0 0

рительная

Примечание п- количество детей

Через 3 года состояние пациентов при всех формах крапивниц достоверно не отличалось, (р>0,05), двусторонний точный критерий Фишера В зависимости от уровня ЭКП в сыворотке крови у больных с хронической крапивницей, через 3 года катамиестического наблюдения у детей (п=7) с нормальным уровнем медиатора отличные или хорошие результаты отмечались у 5 (71,4%) больных, а у детей (п=21) с повышенным уровнем ЭКП - аналогичные результаты отмечались у 16-ти пациентов (76,1%), (р>0,05), двусторонний точный критерий Фишера Таким образом, уровень ЭКП в сыворотке крови при хронической крапивнице не влиял на длительность течения заболевания

ВЫВОДЫ

1 В структуре причин хронической крапивницы у детей выявляются физические (53,1%), инфекционные (7,5%), аутоиммунные (6,25%) факторы, а также различные аллергены, вызывающие ^Е-опосредованные реакции (8,75%) У 24,4% детей генез заболевания не установлен.

2 В зависимости от этиологического фактора хроническая крапивница у детей имеет возрастные и тендерные особенности, отличается частотой встречаемости ангиоотека и внекожных (системных проявлений), различной эффективностью терапии антигистаминными препаратами

3 Аллергическая крапивница у детей дошкольного возраста, как правило, протекает изолированно, а у детей школьного возраста усугубляется физическими факторами Почти у половины пациентов (46,9%) хроническая крапивница протекает на фоне сопутствующих атопических заболеваний, которые не оказывают значимого влияния на течение крапивницы Дети с хронической крапивницей достоверно реже страдают атопическим дерматитом, чем аллергическим ринитом и бронхиальной астмой

4 Уровень эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови у детей повышается при обострении хронической крапивницы и не зависит от этиологии и тяжести заболевания У детей с высоким уровнем эозинофильного катионного протеина эффективность терапии Н1-блокаторами выше, по сравнению с детьми, имеющими нормальную концентрацию медиатора Уровень серотонина в тромбоцитах периферической крови повышается в периоде обострения при всех формах крапивниц, за исключением инфекционной, и не зависит от тяжести заболевания.

5 Обоснован диагностический алгоритм хронической крапивницы у детей, позволяющий установить причину заболевания в 75% случаев В основу диагностического алгоритма положены возрастные характеристики, анамнез заболевания, провокационные пробы с физическими факторами, аллерготестирование, проба с аутосывороткой, выявление инфекционных агентов

6 Доказана терапевтическая эффективность комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин) у детей с холинергическим вариантом физической крапивницы, проявляющаяся в достижении стойкой ремиссии заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У детей с хронической крапивницей до 7 летнего возраста на первом этапе показано скрининговое аллергологическое обследование

2 Для оценки тяжести течения хронической крапивницы у детей рекомендуется использовать модифицированную балльную шкалу, включающую интенсивность зуда, количество высыпаний, число рецидивов, нарушения сна, наличие системных симптомов

3 У детей с идиопатической крапивницей, при сохранении симптомов более 6 месяцев, показано проведение пробы с аутосывороткой и обследование на выявление хеликобактерной, хламидийной и микоплазменной инфекций

4 Тяжелое персистирующее течение хронической крапивницы с низкой эффективностью терапии антигистаминными препаратами позволяет заподозрить аутоиммунную форму заболевания и является показанием к проведению пробы с аутосывороткой и определению маркеров аутоиммунных заболеваний

5 При наличии у больного в анамнезе указаний на возникновение уртикарий после какого-либо физического воздействия необходимо проведение провокационных тестов с различными физическими факторами и проведение скринингового аллерготестирования

6 Для диагностики холинергического варианта физической крапивницы у детей высокоинформативным тестом является проба с горячей ванной При данном варианте физической крапивницы наиболее эффективна комбинированная терапия с использованием антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (цетиризин в дозе детям от 2 до б лет 2,5 мг, детям старше 6 лет 5 мг утром и гидроксизин в дозе 0,5 мг/кг вечером в течение 10 дней, далее монотерапия цетиризином по возрастной дозе продолжительностью до 1 месяца)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Значение повышенной чувствительности к небактериальным аллергенам при рецидивирующей крапивнице у детей /Соловей Т Н, Чистяков Г М , Погомий Н Н //Сборник тезисов конгресса педиатров и акушеров-гинекологов Молдовы - 1998 - №2- с 112

2 Атопическая крапивница у детей /Соловей Т Н, Чистяков Г М // //Российский вестник перинатологии и педиатрии - 1999 - Том 44 -№ 6 - с 47-50

3 Значение атопической аллергии в генезе крапивниц у детей подросткового возраста /Смолкин Ю С , Чебуркин А А , Соловей Т Н / //Сборник тезисов 4 конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» - Москва, 29-31 мая - 2001 -с 510

4 Дифференциальный диагноз адренергической и холинергической крапивницы (анализ клинического случая) /Пампура А Н, Соловей Т Н // Российский аллергологический журнал - 2005 - № 3 - с 68-72

5 Роль 1§Е-опосредованных реакций у детей с хроническими крапивницами /Соловей Т Н , Пампура А Н , Деева Т Ф , Савченко Н К, Мунблит Д Б //Сборник тезисов IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - М, 25-27октября, 2005 -с 30

6 Сочетание ангиоотека с различными формами хронических крапивниц у детей /Пампура А Н , Соловей Т Н , Деева Т Ф //Сборник тезисов VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - М, 23-25 октября 2007 - с 42

7 Системные проявления при различных видах хронических крапивниц у детей /Пампура А Н , Соловей Т Н, Конюкова Н Г //Сборник тезисов

VI Российского конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии - М , 23-25 октября 2007 - с 43

8 Спектр хронических крапивниц у детей /Пампура А Н , Соловей Т Н , Савченко Н К //Сборник тезисов VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» М , 23-25 октября-2007 - с 43

9 Фармакотерапия крапивниц и отека Квинке у детей /Пампура А Н, Соловей Т Н // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии Том 7 «Фармакотерапия аллергических заболеваний и первичных иммунодефицитов у детей» - Москва-2006 - с 150-166

10 Клинические формы и принципы терапии хронических крапивниц у детей /Пампура А Н, Соловей Т Н // Российский аллергологический журнал - 2008 - № 1 - с 24-33

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДЦИКЖ - детский дерматологический индекс качества жизни ЭКП - эозинофильный катионный протеин

ООО «ВНИПР» 127644, МОСКВА, КЛЯЗЬМИНСКАЯ УЛ., Д.15 (495) 486-80-76

зак №4659 от 04 05.2008 г. тираж 100 экз

Актуальность проблемы

На протяжении многих лет хроническая крапивница является одной из актуальных и наименее изученных проблем педиатрии. Данное заболевание находится в сфере интересов врачей различных специальностей — педиатров, аллергологов, дерматологов, инфекционистов, ревматологов. В настоящее время крапивница рассматривается как гетерогенная группа заболеваний, отличительным признаком которого является наличие уртикарий [186]. В случае хронической крапивницы уртикарии возникают ежедневно или почти ежедневно на протяжении не менее 6 недель. В последние годы отмечается рост распространенности хронических крапивниц. [183, 184]. Достоверные данные популяционной распространенности крапивниц в детском возрасте отсутствуют, что вероятно связано с преобладанием острого течения заболевания. В. большинстве исследований рассматривается распространенность крапивницы по обращаемости, как амбулаторной, так и стационарной, в том числе и специализированной.

Вероятно, наиболее приближенными к истинным является суммарная распространенность крапивниц (острые, хронические, рецидивирующие), оцененная немецкими специалистами в 2,1-6,7% [78]. Обобщенные данные свидетельствуют, что приблизительно 3% дошкольников и около 2% школьников страдают крапивницей [180]. В Великобритании хронической крапивницей страдают 0,1-3 % детей [92].

Центральная роль в развитии крапивниц отводится тучным клеткам, которые при стимуляции* высвобождают биологически активные вещества, в частности, гистамин [68]. Гетерогенность клинического течения хронических крапивниц и зачастую недостаточная эффективность терапии антигистаминными препаратами позволяют предположить, что в патогенезе различных форм заболевания принимают участие и другие медиаторы аллергического воспаления. Однако их вклад в развитие хронической крапивницы у детей изучен недостаточно.

Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы имеют много общего, этиология и патогенез заболевания многообразны. Хроническая крапивница может вызываться физическими факторами [103], бактериальными [68, 78] и вирусными [189] инфекциями, глистными инвазиями, пищевыми добавками [30], лекарственными препаратами и т.д. В ряде случаев крапивница связана с аутоиммунными механизмами [3]. Одним из наиболее' известных триггеров дегрануляции тучных клеток являются аллергены, вызывающие ^Е-опосредованные реакции [2]. При этом считается, что на долю аллергических крапивниц приходится всего 4-7% всех хронических крапивниц [75, 174] и, соответственно, значению 1§Е-опосредованной гиперчувствительности отводится, незначительная роль. Более того, влияние ^Е-опосредованной сенсибилизации на течение хронической крапивницы рассматривается только в контексте дегрануляции тучных клеток непосредственно под действием релевантного аллергена. Необходимо подчеркнуть, что эффекторные клетки у больных с наличием

V ч атопии, обладают также повышенной чувствительностью к высвобождению медиаторов, под влиянием не-^Е-обусловленной стимуляции. К этим триггерам относятся гистаминолибераторы, медикаменты, фактор активации тромбоцитов и т.д. [9]. Кроме того, ранее было показано, что физическим крапивницам часто сопутствуют аллергические заболевания-[27, 137]. В этой связи представляется обоснованным изучение маркеров атопии у детей с хронической крапивницей.

До настоящего времени не установлена частота сенсибилизации к пищевым, бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам и её клиническая значимость у детей с хронической крапивницей. Сообщений, касающихся соотношения детей с атопическими и «неатопическими» формами крапивниц, в доступной нам литературе не встречалось.

Среди хронических уртикарий особое внимание уделяют физическим крапивницам. Их распространенность среди всех хронических крапивниц у детей составляет не менее 20%. Данные о патогенезе физических крапивниц неоднозначны [135]. У 30-100% больных с физическими крапивницами отмечается возможность их пассивного переноса (реакция Прауснитц-Кюстнера) [26]. Не ясно, какова роль специфической сенсибилизации в генезе физических и особых форм хронической крапивницы у детей. Диагностика этих форм крапивниц представляет значительные проблемы и, в первую очередь, это> связано с недостаточной стандартизацией провокационных тестов. Существующие в настоящее время провокационные тесты с физическими факторами зачастую дают и сомнительный результат.

Остается невыясненным вопрос о возможности сочетания различных ч форм физических крапивниц у одного больного. Наличие такого сочетания значительно снижает качество жизни ребенка. Кроме того, это также влияет на интерпретацию результатов провокационных тестов.

Необходимо подчеркнуть, что внутри конкретной клинической формы хронической крапивницы существует значительное многообразие клиникос патогенетических вариантов.

По данным литературы [149, 98, 174] именно пациенты с диагнозом идиопатической крапивницы, составляют подавляющее большинство (от 35% до 80%) больных с хроническим течением заболевания. Ряд авторов [40] указывают, что у 30-50% пациентов с идиопатической крапивницей обнаруживаются анафилактогенные аутоантитела к высоко-аффинному ^Е рецептору тучных клеток или базофилов или, реже, непосредственно против молекулы При этом неясно, в каком возрасте и при каких условиях появляются маркеры аутоиммунной патологии. Необходимо дальнейшее наблюдение за пациентами с идиопатической крапивницей, с возможностью проследить течение заболевания.

Несмотря на то, что основным клиническим маркером хронической крапивницы является уртикария, стратегия лечения заболевания различной этиологии и патогенеза существенно варьирует. Это* связано с вариабельностью клинических проявлений хронической крапивницы у детей, мало изученным патогенезом различных форм заболевания, отсутствием в течение длительного времени единой классификации хронической крапивницы, наличием лишь единичных контролируемых исследований.

У взрослых среди пациентов с хронической крапивницей преобладают женщины [159]. В то же время отсутствуют данные о возрастных и тендерных особенностях хронической крапивницы у детей.

Клинические проявления заболевания — выраженный зуд, нарушение сна, косметические проблемы приводят к значительному снижению качества жизни больных [140], что делает данное заболевание социально значимой патологией. Исследований оценки качества жизни у детей с хронической крапивницей нам не встречалось.

Длительность течения, заболевания составляет до 30 и более лет [123, 127]. Прогноз хронической крапивницы у детей достаточно вариабелен, что объясняется значительными различиями в патогенезе заболевания. Так, Harris et al., [75] обнаружили, что через 1 год у 58% детей отсутствовали симптомы крапивницы. Вместе с тем, в литературе мы не нашли достоверных данных о прогнозе различных форм хронической крапивницы у детей.

Сказанное послужило основанием формулировки цели и задач исследования.

Цель исследования. Выяснение клинико-патогенетических особенностей различных форм хронической крапивницы у детей для обоснования дифференцированной тактики диагностики и лечения:

Задачи исследования

1. Установить роль различных этиологических факторов при хронической крапивнице у детей.

2. Определить особенности течения различных клинических форм хронической крапивницы у детей с учетом их этиологии.

3. Установить значение ^Е-обусловленной сенсибилизации в развитии хронической крапивницы у детей.

4. Определить взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина, триптазы, серотонина с клиническими вариантами хронической крапивницы у детей.

5. Обосновать и разработать диагностический алгоритм и тактику лечения различных форм хронической крапивницы у детей.

Научная новизна

Выявлены ведущие этиологические факторы хронической крапивницы у детей, которыми более чем в половине случаев являются физические триггеры. Определены клинические и лабораторные признаки хронических крапивниц у детей. Выявлены возрастные и тендерные особенности заболевания. Для детей дошкольного возраста характерно развитие аллергической крапивницы, а дебют физической, аутоиммунной и инфекционной формы заболевания приходится на младший школьный возраст. Установлена роль наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям в формировании хронической крапивницы у детей.

Установлено, что у половины детей с хронической крапивницей выявляется ^Е-опосредованная сенсибилизация, которая индуцирует уртикарии только у 1/3 больных, а у остальных она является фоновой.

Показано, что уровень эозинофильного катионного протеина повышается при обострении хронической крапивницы вне зависимости от ее формы и тяжести, при отсутствии гиперэозинофилии в периферической крови. Однако, у больных с повышенным уровнем эозинофильного катионного протеина абсолютное и относительное количество эозинофилов в периферической крови выше, чем у больных с нормальным содержанием медиатора. Для больных с хронической крапивницей, имеющих высокий уровень эозинофильного катионного протеина характерна высокая эффективность терапии Нрблокаторами.

Установлено, что обострение аллергической, физической, аутоиммунной и идиопатической крапивницы сопровождается повышением уровня серотонина в тромбоцитах периферической крови. Концентрация серотонина не зависит от тяжести заболевания различных форм хронической крапивницы.

Доказана более высокая эффективность комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин) у детей с холинергическим вариантом физической крапивницы по сравнению с монотерапией цетиризином.

Практическая значимость

Предложено скрининговое аллергообследование детей с хронической крапивницей- первых 7 лет жизни. При физической крапивнице рекомендовано проведение тестов с различными физическими факторами в комплексе со скрининговым аллергообследованием.

У детей с идиопатической крапивницей, при сохранении симптомов заболевания более 6 месяцев, показана целесообразность обследования на хеликобактерную, хламидийную и микоплазменную инфекции и проведение пробы с аутосывороткой.

У детей с персистирующим течением заболевания, низкой эффективностью терапии антигистаминными препаратами рекомендовано проведение пробы с аутосывороткой и определение маркеров аутоиммунных заболеваний.

Для оценки тяжести хронической крапивницы предложена модифицированная балльная шкала.

Разработана и предложена наиболее эффективная схема терапии холинергического варианта физической крапивницы, состоящая из комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин).

10

ВЫВОДЫ

1. В структуре причин хронической крапивницы у детей выявляются физические (53,1%), инфекционные (7,5%), аутоиммунные (6,25%) факторы, а также различные аллергены, вызывающие 1§Е-опосредованные реакции (8,75%). У 24,4% детей генез заболевания не установлен.

2. В зависимости от этиологического фактора хроническая крапивница у детей имеет возрастные и тендерные особенности, отличается частотой встречаемости ангиоотека и внекожных (системных проявлений), различной эффективностью антигистаминной терапии.

3. Аллергическая крапивница у детей дошкольного возраста, как правило, протекает изолированно, а у детей школьного возраста усугубляется физическими факторами. Почти у половины пациентов (46,9%) хроническая крапивница протекает на фоне сопутствующих атопических заболеваний, которые не оказывают значимого влияния на течение крапивницы. Дети с хронической крапивницей достоверно реже страдают атопическим дерматитом, чем аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

4. Уровень эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови-у детей повышается при обострении хронической крапивницы и не зависит от этиологии и тяжести заболевания. У детей с высоким уровнем эозинофильного катионного протеина эффективность терапии Н1-блокаторами выше, по сравнению с детьми, имеющими нормальные значения данного медиатора. Уровень серотонина в тромбоцитах периферической крови повышается в периоде обострения при всех формах крапивниц, за исключением инфекционной, и не зависит от тяжести заболевания.

5. Обоснован диагностический алгоритм хронической крапивницы у детей, позволяющий установить причину заболевания в 75% случаев. В основу диагностического алгоритма положены возрастные характеристики, анамнез заболевания, провокационные пробы с физическими факторами, аллерготестирование, проба с аутосывороткой, выявление инфекционных агентов.

6. Доказана терапевтическая эффективность комбинации антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (гидроксизин+цетиризин) у детей с холинергическим вариантом физической крапивницы, проявляющаяся в достижении стойкой ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У детей с хронической крапивницей до 7 летнего возраста на первом этапе показано скрининговое аллергологическое обследование.

2. Для оценки тяжести течения хронической крапивницы у детей рекомендуется использовать модифицированную балльную шкалу, включающую интенсивность зуда, количество высыпаний, число рецидивов, нарушения сна, наличие системных симптомов.

3. У детей с идиопатической крапивницей, при сохранении симптомов более 6 месяцев, показано проведение пробы с аутосывороткой и обследование на выявление хеликобактерной, хламидийной и микоплазменной инфекций.

4. Тяжелое персистирующее течение хронической крапивницы с низкой эффективностью терапии антигистаминными препаратами позволяет заподозрить аутоиммунную форму заболевания и является показанием к ^ проведению пробы с аутосывороткой и определению маркеров аутоиммунных заболеваний.

5. При наличии у больного в анамнезе указаний на возникновение уртикарий после какого-либо физического воздействия необходимо проведение провокационных тестов с различными физическими факторами и проведение скринингового аллерготестирования.

6. Для диагностики холинергического варианта физической крапивницы у детей высокоинформативным тестом является проба с горячей ванной. При данном варианте физической крапивницы наиболее эффективна комбинированная терапия с использованием антигистаминных препаратов 1 и 2 поколения (цетиризин в дозе детям от 2 до 6 лет 2,5 мг, детям старше 6 лет 5 мг утром и гидроксизин в дозе 0,5 мг/кг вечером в течение 10 дней, далее монотерапия цетиризином по возрастной дозе продолжительностью до 1 месяца).

183