Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка эффективности метода паллиативного лечения больных раком молочной железы с поражением костей скелета

^ А

«О о?> На правах рукописи

N'

ек > #

%

ГЛЛЕЕВ Марат Галиакбарович

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДА ПАЛЛИАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ СКЕЛЕТА

1400.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа 1997

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете и Башкирском республиканском онкологическом диспансере

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РБ ГАНЦЕВ Ш.Х.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

НОВИКОВ Г.А.; доктор медицинских наук, профессор БЕРЗИН С.А.

Ведущая организация - Онкологический научный це!ггр РАМН

им. Н.Н.Блохииа

Защита диссертации состоится ^ ноября 1997 г. в часов на заседании диссертационного совета (К.084.35.06) при Башкирском государственном медицинском университете (450025, Уфа-центр,ул.Лешша,3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке БГМУ. Автореферат разослан ' октября 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

Б.Ш.Минасов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Среди злокачественных опухолей, встречающихся у женшин, новообразования молочной железы занимают по частоте одно из первых мест. В России, как и во многих странах мира, отмечается неуклонное увеличение заболеваемости раком молочной железы ( РМЖ ). Абсолютное количество впервые выявленных больных в 1995 году достигло 37038 ( 1990 г-31139).

Как заболеваемость, так и смертность от РМЖ имеет тенденцию к постоянному росту ( H.H. Трапезников и соавт., 1997 ).

Следует отметить, что эта патология становится наиболее частой причиной смерти женщин среднего возраста в большинстве экономически развитых странах, в том числе и в России ( В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Л.В. Ременник, 1996 ).

В разные сроки после лечения у части больных появляются регионарные и отдаленные метастазы, которые приводят к летальному исходу. РМЖ относится к числу часто и обширно метастазирующих опухолей ( H.H. Трапезников, В. П. Летягин, Д. А. Алиев, 1989 ). Одной из наиболее частых локализаций метастазов являются кости ( В.М. Моисеенко, H.H. Блинов, 1996 ). В первые 5 лет после радикального лечения поражение костей выявляются у 5,2 - 23,7 % больных. При генерализации процесса частота костного метастазирования возрастает до 27,6 - 64,6 %, а по данным патологоанатомических - исследований она достигает 43- 85 % ( АП. Баженова, 1985, C.S. Galasko, 1986 ).

РМЖ - опухоль, в определенной степени чувствительная к лучевым воздействиям, к методам гормонотерапии и к большинству известных в настоящее время противоопухолевых пргпаратов. Однако, несмотря на это, лечение далеко зашедшего РМЖ остается одной из наиболее сложных проблем клинической онкологии ( В.В. Брюзгин и соавт., 1996; Г.А. Новиков и соавт., 1996 ).

Особую сложность представляет помощь пациенткам с костными метастазами. Это обусловлено значительным контингентом больных с данной патологией, а также особенностями клинической картины этого осложнения: множественностью поражения, частым образованием патологических переломов, и, особенно, наличием прогрессирующего болевого синдрома. Развитие метастазов в костях скелета значительно ухудшает качество жизни пациенток ( W.A.Biermann et al., 1991).

При лечении костных метастазов РМЖ используются лучевая, химио - и гормонотерапия. A.A. Грицай ( 1987 ), G. Gottwald, L.Szakolezai ( 1981 ) подчеркивают, что для достижения объективного эффекта необходимо сочетание всех трех методов . Данные о результатах лечения колеблются: сообщается об объективном эффекте от 26 % до 81 % ( А.Г. Агамов с автор.,1996, Э.К. Возный, С.С. Буянов, 1993, О.Ф. Фараджаев, 1989 ).

Однако возможности специфической терапии нередко бывают ограничены в связи с частой необходимостью повторного лечения, значительной диссеминацией очагов поражения, а также мигрирующим характером болей. У ряда больных с генерализованными метастазами проведение химио- лучевой терапии вообще не представляется возможным из-за тяжести состояния. В этой ситуации борьба с болью и другими мучительными симптомами распространенного РМЖ приобретает первостепенное значение. Часто единственным способом облегчить страдания является паллиативное применение сильных аналгезирующих средств, включая наркотические. К сожалению, у этих препаратов не всегда обнаруживается способность контроля боли у больного, а некоторые больные не выносят оказываемых ими побочных эффектов. Поэтому крайне важно предложить к использованию малотоксичные препараты с целью облегчения симптомов диссеминированного РМЖ.

Таким образом, разработка метода паллиативного лечения больных РМЖ с преимущественным поражением костей скелета с целью улучшения качества их жизни является актуальной задачей, требующей своего решения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - разработать и внедрить метод паллиативного лечения больных РМЖ с преимущественным поражением костей скелета.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

1. Изучить особенности отдаленного метастазирования РМЖ в зависимости от некоторых факторов прогноза.

2. Оценить клиническую картину заболевания и некоторые лабораторные показатели больных РМЖ с костными метастазами.

3. Определить эффективность традиционных методов лечения диссеминированных форм РМЖ, в том числе с метастазами в кости.

4. Разработать показания и изучить эффективность использования препаратов Миакальцик и Бонефос в паллиативном лечении РМЖ с поражением костей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На большом клиническом материале изучены особенности метастазирования, клинических проявлений и лабораторных показателей РМЖ с костными метастазами.

Разработаны показания к применению препаратов Миакальцик и Бонефос в качестве нового метода паллиативного лечения больных РМЖ с поражением костей скелета с целью улучшения качества их жизни.

Впервые в условиях клиники у значительного числа пациенток проведено исследование с применением Миакальцика и Бонефоса и показана сравнительная эффективность метода с традиционным лечением.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате изучения органного метастазирования с учетом некоторых факторов прогноза выявлены характерные особенности локализации костных метастазов РМЖ , их клинических проявлений и лабораторных показателей. Отмечено, что наличие остеолитических метастазов РМЖ и степень гиперкальциемии обуславливают тяжесть состояния больных.

Изучено, что наиболее эффективным методом лечения больных с поражением костей является лучевая терапия в комбинации с химиогормональным лечением.

Показано, что с целью лечения болевого синдрома, вызванного остеолитическими метастазами РМЖ, а также коррекции гиперкальциемии, необходимо применение препаратов Миакальцик и Бонефос.

По результатам работы сделаны практические рекомендации по применению Миакальцика и Бонефоса в клинической практике для улучшения качества жизни больных с остеолитическими метастазами.

РАЗРАБОТКА И РЕАЛИЗАЦИЯ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена на кафедре онкологии с кусом ИПО Башкирского государственного медицинского университета и Башкирском республиканском онкологическом диспансере.

Разработанный метод паллиативного лечения РМЖ с метастазами в кости внедрен в практику отделений Республиканского онкологического диспансера, межрайонных онкологических отделений г. Стерлитамака, г. Нефтекамска, г. Октябрьска.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции по вопросам паллиативной медицины ( Стерлитамак, 1997), на сессии Ассоциации онкологов Республики Башкортостан ( Уфа, 1996 ), проблемной комиссии « Онкология» ( Уфа, 1997 ).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано в печати 4 научных статей.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 32 таблицами, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 101 отечественных и 94 зарубежньк источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалом для данного исследования явились 310 больных диссеминированным РМЖ, лечившихся в Башкирском Республиканском онкологическом диспансере ( РОД, г. Уфа ) в 1993 - 96 гг. Средний возраст больных составил 50,7 ± 6,3 лет.

По стадгам, установленным при первичном лечении, исследуемая группа больных выглядела так: I - стадия 21 ( 6,8 % ) пациентка, II А - 35 ( 11.3 % ), II Б - 61 ( 19,7 % ), III А - 10 ( 3,1 % ), III Б - 103 ( 33,3 % ) и IV - 80 ( 25,8 % ) женщин.

Диагноз у всех больных морфологически был подтвержден.

В работе были использованы клинические и инструментальные ( рентгеновский, компьютерной томографии, радиоизотопный, УЗИ, эндоскопический, морфологический, лабораторный) методы исследования.

Оценка интенсивности боли проводилась по Шкале вербальных оценок ( ШВО, K.D. Keele, 1995 ) : 0 баллов - боли нет, 1 балл - слабая боль, 2 балла -умеренная, 3 балла - сильная, 4 балла - нестерпимая.

Физическая активность больных оценивалась по 4 - балльной шкале ( ШФА ): 0 - баллов - нормальная физическая активность; 1 балл- легкое снижение ( может самостоятельно посещать поликлинику ); 2 балла- умеренно снижена ( постельный режим менее 50% дневного времени); 3 балла- сильно снижена ( постельный режим более 50% дневного времени); 4 балла- крайне снижена ( полный постельный режим ).

Эффективность лечения оценивалась по непосредственным и отдаленным результатам. Для изучения непосредственных объективных результатов различных методов лечения применялась методика, предложенная комитетом экспертов ВОЗ, которая включает оценку степени регрессии метастазов и развития репаративных процессов: полная ремиссия, частичная ремиссия, стабилизация процесса, прогрессирование.

Субъективный эффект лечения определялся по изменению общего состояния больных, интенсивности боли и других симптомов заболевания независимо от объективных результатов и оценивался следующим образом: улучшение, без перемен, ухудшение.

Из 310 больных одиночные метастазы имели 94 ( 30,3 % ) , метастазы в 2 органах - 117 ( 37,8 % ), в 3 - 63 ( 20,3 % ), а у 36 ( 11,6 % ) пациенток метастазы были в 4 и более органах.

Наиболее часто, по нашим данным, метастазы наблюдались в костях скелета. Они встречались более чем у половины больных ( 163 - 52,6 % ). Чаще всего метастазы располагались в отделах, несущих большую физическую нагрузку: в позвоночнике ( 37 % ), костях таза ( 17,7 % ), ребрах ( 9,7 % ) и бедренных костях ( 8,7 % ). В единичных случаях метастазы наблюдались в берцовые кости и ключицу (1,3 и

1,9 % ). В позвоночнике чаще поражались грудной и поясничный отделы ( 37,7 и 45,6 % соответственно ), значительно реже - крестцовый ( 5,3 % ) и шейный (11,4 % ). Для метастазов в позвоночнике, костях таза, черепа и ребрах характерна множественность поражения ( 69,8 - 85,5 % ), в то время как метастазы в конечности - бедренные и плечевые кости- чаще были одиночными ( 88,9 - 93,3 % ).

У преобладающего числа больньк с костными метастазами - 142 ( 89,9 % ) -наблюдался остеолитический вариант поражения, у 5 ( 3,4 % ) пациенток -остеобластический и у 10 ( 6, 7 % ) -смешанный. Следует отметить, что у 6 больных костные метастазы были установлены только на основании радиоизотопного исследования.

При анализе зависимости некоторых факторов прогноза и распространенности вторичных изменений выявлено частое метастазирование в лимфатические узлы и контрлатеральную молочную железу РМЖ I стадии, в кости - II Б и III А, в печень и мягкие ткани при III Б. Отмечается более обширная генерализация процесса при III Б стадии, чем при I -П стадиях. При IV стадии поражение костей отмечается только у 1/3 пациенток.

Из органов и тканей метастазами РМЖ раньше поражается печень ( через 27,5 ± 3,9 мес, р < 0,05 ), что, видимо, обусловлено близостью расположения первичной опухоли и особенностями печеночного кровообращения .

Различные отделы костного скелета подвергаются метастатическим изменениям в разные сроки. Обращает на себя внимание более раннее поражение конечностей: так, метастазы в бедренных костях выявляются спустя 29,6±4,7 мес после первичного лечения, в плечевых - 38,2±7,0 мес ( р > 0,05 ). Метастазирование в грудину, ребра и кости черепа наступает в более поздние сроки. В позвоночнике -наиболее часто поражаемом отделе скелета - метастазы появляются через 40,4±3,1 мес после радикального лечения.

Особенности метастазирования РМЖ обуславливают разнообразную клиническую картину заболевания.

Из 310 больных с отдаленными метастазами РМЖ, поступивших на лечение в РОД, 148 ( 47,7 % ) находились в удовлетворительном состоянии, 138 ( 44,5 % ) - в состоянии средней тяжести, а 24 ( 7,8 % ) - в тяжелом состоянии. Тяжесть состояния больных обуславливалась степенью распространения и локализацией метастазов:

83,7 % женщин удовлетворительного состояния имели метастазы в 1 или 2 органа, в то время как у 66,7 % больных в тяжелом состоянии были поражены 3 и более органа.

Боль - наиболее часто встречающийся симптом диссеминированного РМЖ, не зависимо от локализации метастазов. Он встречался у 258 ( 83,2 % ) пациенток.

У 238 ( 76,7 % ) больных имелась обшая слабость, как проявление генерализованного опухолевого процесса.

Похудание, в разной степени выраженности, отмечалось более чем у половины пациенток ( 174 - 56,1 % ) изучаемой группы.

Довольно частыми жалобами больных были депрессия ( 53,2 % ) и бессонница ( 43,2 % ) . Одышка и кашель встречались соответственно у 20,9 и 31,6 % больных.

Нарушения функции конечностей и суставов имели место у женщин с метастазами в кости скелета И встречались у 53,9 % из них, значительно ухудшая обшее состояние и снижая физическую активность пациенток.

Основным клиническим симптомом костных метастазов РМЖ, которые имелись у 163 больных, был болевой синдром.

Слабая боль наблюдалась у 35 ( 21,4 % ) женщин, умеренная - у 90 ( 55,2 % ) , сильная - у 26 ( 16,0 % ) и нестерпимая - у 8 ( 5,0 % ) пациенток. В 4 ( 2,4 % ) случаях боль отсутствовала. Таким образом, болевой синдром разной интенсивности имелся у 97,6 % больных.

Необходимо указать, что при метастатических поражениях костей болевые ощущения были явно сильнее в тех отделах скелета, которые выполняют преимущественно опорную функцию ( поясничные позвонки, кости таза, бедра).

Следует отметить, что болевой синдром был более выражен и имелся у всех пациенток с патологическими переломами костей. Это осложнение наблюдалось у 30 ( 18,4% ) больных.

Наиболее частыми явились переломы позвонков ( 12 больных - 40 % ), которые сопровождались сильными болями, развитием кифозов, уменьшением роста и иногда возникновением неврологических нарушений.

Другая частая локализация патологических переломов - это кости таза, ребра и бедренные кости. Это осложнение довольно часто приводило к выраженным функциональным нарушениям и , в конечном счете, являлось главной причиной значительного ухудшения качества жизни пациенток.

Одним из важнейших симптомокомплексов метастазов в кости, преимущественно остеолитического варианта, является гиперкальциемия ( КашБ .Те! а1, 1994 ). В связи с этим нами изучалось содержание кальция в сыворотке крови 71 ( 43,6 % ) больной с костными метастазами РМЖ .

У большинства больных -51 ( 71,8 % ) -содержание кальция в сыворотке крови оказалось в пределах нормы, гиперкальциемия выявлена у 18 ( 25,3 % ) . У 2 пациенток установлена гипокальциемия, что, видимо, было обусловлено смешанным характером метастазов с преобладанием остеобластического варианта.

При изучении влияния степени гиперкалышемнн на общее состояние больных выявлено, что чем выше уровень кальция в сыворотке крови , тем сильнее страдает общее состояние пациенток: так, если при нормокальциемии больных в удовлетворительном состоянии было 31,4 % , а в тяжелом - 7,8 %, то при Са - 6,1 -6,5 ммоль/л их было соответственно 11,1 и 22,2 %, а при гиперкальциемии выше 7,1 ммоль/л -соответственно 20 и 40 %

РМЖ - опухоль, в определенной степени чувствительная к лучевым воздействиям, к методам гормонотерапии и к большинству известных в настоящее время противоопухолевых препаратов.

В изучаемой группе различные виды специального лечения были проведены 274 ( 88,4 % ) больным.

Одним из основных методов лечения больных РМЖ с отдаленными метастазами явилась химиотерапия ( ХТ ), которую получили 212 ( 68,4 % ) пациенток. Наиболее часто проводилась комбинированная химиотерапия с применением 5- фторурацила, циклофосфана, адриомицина ( доксорубицина, фарморубицина , карминомицина), метотрексата и тио-тэфа. Основная масса больных -147 ( 69,3 % ) - получили 2-3 курса лечения, 20 ( 9,4 % ) - 4 курса, 11 ( 5,2 % ) - 5 курсов и 7 ( 3,3 % ) женщин - 6 и более. Всего проведено 570 курсов химиотерапии.

В последние годы появились новые химиопрепараты ( вепезид, таксол, препараты платины ), которые также были включены в схемы лечения больных исследуемой группы.

Гормонотерапия ( ГТ ) проведена 233 ( 75,2 % ) больным как самостоятельный метод лечения или, чаще всего, в комбинации с химиотерапией и лучевым лечением. При выборе метода гормонального лечения исходили, главным образом, из состояния менструально - овариальной функции .

В данной работе дистанционную гамма терапию (ЛТ ) получили 153 ( 49,4 % ) больных диссеминированным РМЖ. Лучевое лечение одиночных метастазов осуществляли в так называемых лечебных дозах, суммарной очаговой дозой ( СОД ) 55-60 Гр Облучение у значительного числа больных с множественными метастазами в кости проводилось методикой среднего фракционирования суммарной очаговой дозой ( СОД ) 20-25 Гр. Лучевому воздействию подвергались те очаги костного

поражения, которые причиняли наибольшие болевые страдания,

В связи с множественностью и обширностью метастазов у большинства пациенток РМЖ при изучении результатов лечения больные были стратифицированы по преимущественной локализации метастазов следующим образом : больные с локорегионарными метастазами ( с метастазами в мягких тканях, лимфатических узлах и молочной железе) - 44 ( 14,2 %); больные с наличием костных метастазов - 163 ( 52,6 % );

больные с генерализованными метастазами ( с поражением висцеральных органов, мягких тканей и лимфатических узлов ) - 33 ( 10,6 % ); больные с висцеральными метастазами - 69 (22,3 % ):

У одной больной ( 0,3 % ) имелось только поражение костного мозга. Все 44 больных с локорегионарными метастазами РМЖ получили специальные методы лечения: 18 пациенткам проведена химиогормонотерапия, 8 - лучевая терапия, а 18 женщин лечились комбинированно.

Объективный результат лечение в виде полной и частичной ремиссии отмечен у 18 ( 40,9 % ) больных. Лучший эффект был после комбинированного ( у 9 из 18 ) и лучевого ( у 4 из 8 ) лечения. Стабилизация процесса наблюдалась у 20 ( 45,4 % ) пациенток.

Субъективный эффект лечения наблюдался у большего числа пациенток: улучшение состояния отмечено у 24 ( 54,5 % ) в том числе у 11 после

комбинированной , у 5 - лучевой и 7 - химиотерапии.

Средний срок жизни больных с локорегионарными метастазами составил 22,2 ± 4,9 мес, наибольший - в группе больных, получавших гормональное ( 27,0 ± 2,8 мес) и лучевое ( 24,9 ± 9,1 мес ) лечение.

Из пациенток с метастазами в печень специальные методы терапии получили 32, в том числе 30 - химиотерапию , 2 - гормональное лечение и 12 больным проведено лишь симптоматическое лечение.

Вне зависимости от метода лечения частичная ремиссия отмечена у 6 ( 17,7 % ) больных, стабилизация процесса у 18 ( 52,9 % ). Наиболее эффективной была химиотерапии таксолом ( ремиссия у 2 из 3 пациенток ). При гормональном и симптоматическом лечении ремиссии не было.

Субъективный положотельный результат лечения наблюдался в 10 ( 29,4 % ) случаях, в том числе в 4 ( из 11 ) - при лечении антрациклинами, в 2 ( из 3 ) - таксолом и в 1- цисплатином. У больных получавших гормональное и симптоматическое лечение состояние осталось без изменений .

Таким образом, непосредственный объективный эффект лечения метастазов РМЖ в печень наблюдался у 24 ( 70,6 % ) женщин. Наиболее эффективной была химиотерапия таксолом.

Вне зависимости от схем и мегодов лечения один год прожили 6 ( 17,6 % ) пациенток с метастазами в печень, более 2 лет - 2 ( 5,8 % ).

С метастазами в легкие лечилось 23 пациентки. Из них 20 - получали химиогормонотерапию ( 16 - с антрациклинами, 4 - по схеме СМИ ), а 3-симптоматическое лечение.

Объективный эффект лечения отмечен у 8 ( 34,8% ) женщин, из них у 7 -после химиотерапии с включением антрациклинов . У 9 ( 39,1% ) больных на фоне лечения процесс стабилизировался.

Улучшение состояния отмечено в 11 ( 47,8 % ) случаях, в основном, на фоне химиотерапии При симптоматическом лечении ремиссии процесса, а также субъективного улучшения не зарегистрировано.

Один год прожили 9 ( 39,1% ) женщин, 2 года - 8 ( 34,7% ) , 5 лет и более - 4 ( 17,4% ). Следует отметить, что средняя продолжительность жизни больных после химиотерапии по схеме СМ1г составила 19,8 ± 10,9 мес и 27,7 ± 8,2 мес - с применением антрациклинов. Средний срок жизни больных после симптоматического лечения составил 5,8 ± 3,9 мес

Большие сложности возникали при выборе метода лечения больных с генерализованными метастазами, так как пациентки этой группы были наиболее

тяжелыми, с явлениями опухолей интоксикации и нарушением функции различных органов и систем.

Лучевую терапию, как самостоятельный метод лечения, получили 11 пациенток, в основном, при метастазах в мягкие ткани и лимфатические узлы, часто -с болевым синдромом. Химиогормонотерапия проведена 7 больным. Комбинированное химиолучевое лечение получили 13 пациенток и 2 - лишь симптоматическую терапию.

Полная и частичная ремиссия наблюдалась у 5 ( 15,2 % ) больных, в том числе у 3 - после комбинированного лечения. У 1/4 пациенток наступила стабилизация процесса. Прогрессирование заболевания на фоне лечения констатировано у 20 ( 60,5 % ) женщин.

Субъективное улучшение наблюдалось у 9 ( 27,3 % ) больных.

При изучении продолжительности жизни больных с генерализованными метастазами выявлено, что 12 мес прожили 9 ( 27,2 % ) женщин, 24 мес - 4 (12,1 % ), 36 мес и более - 2 ( 6,1 % ). Средний срок жизни больных при проведении химиолучевого лечения составил 25,0 ± 4,8 мес.

Следует отметить, что при лечении больных с костными метастазами возникали определенные трудности. Это было обусловлено наличием у большинства пациенток мучительного болевого синдрома, у часта- патологических переломов, которые значительно снижали их физическую активность.

Непосредственные результаты традиционных методов лечения отражены в табл.1, из которой видно, что объективный эффект лечения в виде частичной или полной ремиссии получен у 31 ( 32,9% ) больных, стабилизация процесса - у 29 ( 30,9 % ). Из методов лечения более эффективным было комплексное лечение, при котором частичная и полная ремиссия достигнута у 22 из 52 женщин. При проведении химио- и гормонотерапии этот эффект лечения наблюдался соответственно у 2 из 9 и у 2 из 10 больных. Прогрессирование болезни отмечено в 34 ( 36,2 %) случаях, причем оно наблюдалось у всех 10 больных, получавших симптоматическое лечение.

Субъективный эффект лечения в виде улучшения состояния отмечен в 46 ( 48,9 % ) наблюдениях. Если при проведении комплексного лечения улучшение наступило у 30 из 52 ( 57,6 % ) больных, то при химиотерапии - у 3 из 9, а лучевом

лечении - у 6 из 13. Необходимо заметить, что при симптоматической терапии состояние улучшилось у 2 ( из 10 ) женщин.

Таким образом, наиболее эффективными методами лечения больных с костными метастазами явились лучевая терапия и комплексный метод, при проведении которых объективный эффект получен у 38,4 и 42,3% , а субъективный -у 46,1 и 57,6 % пациенток соответственно.

Таблица 1

Непосредственные результаты традиционных методов лечения больных с костными метастазами РМЖ__

• Непосредственный эффект

Метод Число . Объективный Субъективный

лечения боль- Ремисс. -Стаби- Прогре Улуч- Без' Ухуд-

ных полная лиза- ссиро- шение пере- . ше-

и част. ция вание мен ние

пхгт 9 2 4 3 3 3 3

лт 13 5 4 4 6 4 3

гт 10 2 4 4 5 1 4

Комплексный 52 22 17 13 30 10 12

Симптоматический 10 - - 110 2 3 5

Всего 94 31 29 34 46 21 27

% 100,0 32,9 30,8 36,2 48,9 22,3 28,8

В целом при лечении больных с диссеминированным РМЖ объективный эффект лечения достигается в 15,2 - 34,7 % наблюдениях, а субъективный - в 27,3 -54,5 %. Результаты зависят от локализации и характера метастатического процесса, а также методов лечения.

Следует сказать, что боль, возникающая при костных метастазах, является весьма сильной, мешает нормальной активности и значительно снижает качество жизни больных. Адекватное обезболивание при этом крайне затруднительно. Возможности лучевой терапии нередко бывают ограничены. Между тем, трудно переносимые боли требуют назначения высоких доз обезболивающих препаратов, включая центральные аналгетики. Использование увеличивающихся дозировок этих препаратов, которые оказывают угнетающий эффект на центральную нервную систему, отрицательно сказывается на качестве жизни больных.

В изучаемой группе у больных с костными метастазами РМЖ до начала данного исследования с целью обезболивания применялись следующие препараты:

ненаркотическне аналгеггики - у 67 ( 43,5 % ) пациенток, трамал и кодеинсодержашие-у42 ( 27,3 % ), стадол ( промедол )-у 33 (21,4%) и морфин (торгесик,норфин ) - у 12 ( 7,8 % ).

Нами в качестве паллиативной терапии больных с остеолитическими метастазами РМЖ наряду с традиционными методами лечения были использованы препараты Миакальцик и Бонефос ( Клодронат ).

Миакальцик (" Sandoz " , Швейцария ) - синтетический кальцитонин лосося -один из основных факторов, регулирующих обмен кальция и обменные процессы в костной ткани. По своему действию является антагонистом паратгормона. Препарат подавляет активность остеокластов и увеличивает образование и активность остеобластов. Уменьшает декальцификацию костной ткани, угнетает остеолиз.

Миакальцик назначался ежедневно внутримышечно по 100 МЕ .

Бонефос ( Клодронат, " Leiras Финляндия ) - бифосфонат, характеризуется наличием Р-С-Р связи. Он имеет высокое сродство к фосфату кальция и поэтому накапливается в минеральной части костного матрикса. Главным эффектом его является ингибирование индуцированной остеокластами костной резорбции и кальцификации.

В исследовании Бонефос применялся перорально по 1600 мг/суткн.

Мы изучали аналгезируюшую эффективность Миакальцика и Бонефоса у больных РМЖ с болезненными остеолитическими метастазами.

В течение 21 дня 40 больных на фоне лучевой ( 17 женщин ), химиотерапии ( 13 ) и симггтоматического лечения ( 10 ) получали ежедневные инъекции 100 МЕ Миакальцика и 29 больных ( 16 на фоне лучевой и 13 - химиотерапии ) - внутрь 1600 мг Бонефоса . В качестве контроля была взята группа из 32 больных, получавших аналогичное лечение ( ПХТ-9, ЛТ- 13, симптоматическое-10 ). Средний возраст больных составил 49,7 ± 2,2 ( Миакальцик ) , 48,5 ± 2,1 (Бонефос ) и 51,5+ 2,2 ( контроль ) лет.

Непосредственные результаты лечения отражены в табл.2.

На фоне химиотерапии и лучевого лечения достигнута частичная и полная ремиссия соответственно у 31,9 и 34,5 % больных. Следует отметить, что если применение Миакальцика и Бонефоса незначительно улучшило объективные результаты лечения, то на показателях субъективного эффекта это отразилось

существенно. Так, при химио - и лучевой терапии улучшения состояния наблюдалось у 10 ( 45,4 % ) пациенток, а при применении Бонефоса и Миакальцика -соответственно у 20 ( 68,9 % ) и 23 ( 76,6 % ). Об улучшении субъективных данных при лечении Миакальциком показывают и такие цифры: подключение Миакальцика к симптоматическому лечению увеличивает процент больных с " Улучшением" с 20,0 до 60,0 . У части больных на этом фоне отмечена также и стабилизация процесса, которая не наблюдалась при симптоматическом лечении.

О непосредственных субъективных эффектах лечения можно судить и по таким данным: в группе пациенток, получавших Миакальцика и Бонефоса, уменьшилось

Таблица 2

Непосредственные результаты лечения больных РМЖ с метастазами в кости

' Непосредственный эффект

Методы . "Число Объективный : Субъективный

лечения боль-: ных .. Ремис-. сия ПОян., и частим. Стабили зация Прогрес спро-; вание ' Улучшение Без ' иере-, мен 'Ухудшение

Миакальцик +ПХТ 13 5 5 3 9 2 2

+ лт 17 5 8 4 14 1 2

Всего 30 10 13 7 23 3 4

% 100,0 33,3 43,3 23,4 76,6 10,0 13,3

Бонефос + ПХТ 13 4 6 3 8 3 2

+ ЛТ 16 6 5 5 12 2 2

Всего 29 10 И 8 20 5 4

% 100,0 34,5 37,9 27,6 68,9 17,2 13,7

Контроль ПХТ 9 2 4 3 4 2 3

ЛТ 13 5 4 4 6 4 3

Всего 22 7 8 7 10 6 6

% 100,0 31,9 36,3 31,8 45,4 27,3 273

Миакальцик + 10 - 3 7 6 2 2

Симптоматическое 100,0 30,0 70,0 60,0 20,0 20,0

количество больных с выраженной и нестерпимой болью и соответственно увеличилось число женщин с болевым синдромом слабой и умеренной интенсивности. Обезболивающий эффект получен у 23 пациенток с Миакальциком и у 20 - с Бонефосом. В контрольной группе уменьшение болей отмечено лишь у 10 больных, прячем число пациенток с нестерпимой болью не изменилось.

Изменение выраженности болевого синдрома на фоне лечения отражено на рис. 1. Если до начала лечения средняя интенсивность болевого синдрома по ШВО составляла 2,63 ± 0,4 балла ( Миакальцик ) , 2,48 ± 0,15 ( Бонефос ) и 2,5 ±0,17 ( контроль), то к концу лечения этот показатель стал равным соответственно 1,87 ± 0,15, 1,79 ± 0,88 и 2,05 ± 0,24 балла ( р > 0,05 ), т,е. отмечается снижение средней интенсивности боли на 30% при лечении Миакальциком, на 28 % -Бонефосом и на 18% - в контрольной группе.

3 -г

0 3 6 9 дни 12 15 IS 21 Рис.1. Динамика болевого синдрома на фоне лечения

У 18 больных РМЖ с метастазами в костях, в связи с выраженным болевым синдромом принимающих наркотические препараты ( промедол, морфин ) изучено потребление последних на фоне Миакальцика и Бонефоса (по 9 больных).

В результате исследования выявлено, что если до начала лечения суточное количество вводимого морфина составляло 180 мг ( в среднем 45,0 г 12,2 мг на одну больную ) при Бонефосе и 170 мг ( 56,6 ± 10,8 ) при Миакальцике, а промедола

соответственно 400 мг ( 80,0 ± 7,1 ) и 400 мг ( 66,6 + 14,8 ) , то к 10 дню лечения потребление морфина в сутки снизилось на 80 мг ( 45,0 %, Бонефос) и 90 мг ( 52 % , Миакальцик ) и составило на одну больную соответственно - 25,0 ± 3,3 мг и 26,7 ± 8,2 мг ( р > 0,05 ). Отмечено уменьшение потребления и промедола на 200 мг ( 50 % ) при применении Бонефоса и на 240 мг ( 60 % ) - при Миакальцике, составив в среднем на больную 50,0 ± 5,6 ( р < 0,05 ) и 40,0 ± 8,2 мг ( р > 0,05 ) соответственно.

В контрольной группе , в которой 8 пациенток получали наркотические аналгетики ( 3 - морфин , в среднем 50,0 ± 14,2 мг , 5 - промедол, 80,0 ± 7,7 мг ), на фоне только специального лечения снижение потребления обезболивающих препаратов отмечено на 20 % ( морфин ) и 30 % ( промедол ). Среднее потребление морфина на одну больную составило 40,0 ± 14,2 мг, промедола - 56,0 ± 8,4 мг ( р > 0,05 ).

Следует сказать, что 3 ( 16,6 % ) больным инъекции промедола были отменены.

В связи с преимущественно остеолитическим характером метастазов РМЖ и развитием у части больных гиперкальциемии, что существенным образом отражается на состоянии больных, нами было изучено влияние Миакальцика и Бонефоса на содержание кальция в сыворотке крови у 59 пациенток.

До начала лечения у 21/59 больных была гиперкальциемия, причем у 3 женщин показатели кальция в сыворотке превышали 7,1 ммоль/л., у 37 -нормокальциемия и у 1 пациентки содержания кальция было равным 4,0 ммоль/л. Среднее значение кальция в сыворотке крови до лечения было 5,9 ± 0,5 ммоль/л ( с Миакльциком ) и 5,5 ± 0,7 моль/л ( с Бонефосом ).

Миакальцик и Бонефос назначались в тех же дозах в течение 10 дней.

Содержание кальция в сыворотке крови нормализовалось у 10 / 14 больных ( табл.3 ) получавших Миакаьцик и у 3 / 7 - принимавших Бонефос, т.е. всего у 13 ( 62,0 % ) пациенток. Снижение уровня гиперальциемии отмечено у 3 больных с Миакальциком и у 2 - с Бонефосом. Соответственно снизились и средние значения содержания кальция , которые стали равны 4,8 ± 0,5 и 4,7 ± 0,5 ммоль/л ( р > 0,05 ).

Показатели уровня кальция в сыворотке крови больных РМЖ на фоне лечения

Уровень До лечения После лечения

кальция Мнака М± ш Боне М±т Мнака М+т Боне М±т

в ммолъ/л льцик фос лышк фос

Менее 4,5 - 1 1 1

4,5 - 6,0 16 21 25 26

6,1 -6,5 12 5,9 ± 1,0 2 5,5 + 1,4 4 4,8 ±0.9 4 4,7± 1,0

6,6 - 7,0 1 3 - р > 0,05 - р > 0,05

Более 7,0 1 2 - - 1

Всего 30 29 30 | 29

У 3 пациентов (1-е Миакальциком и 2 - с Бонефосом) гиперкальциемия сохранилась на прежнем уровне. Возможно это обусловлено иной причиной гиперкальциемии у данных больных.

Наряду с изучением аналгезирующего и антигиперкальциемического эффекта Миакальцика и Бонефоса проводилась оценка показателей качества жизни больных с костными метастазами РМЖ и 1гх динамика на фоне лечения. Информативными количественными критериями качества жизни онкологических больных являются степень физической активности и продолжительность ночного сна (рис.2 и 3 ).

На фоне лечения Миакальциком и Бонефосом прослеживается достоверное повышение физической активности от 2,9 ± 0,15 до 1,23 ± 0,18 балла ( р < 0,01 ) при лечении Миакальциком и от 2,78 ± 0,18 до 1,32 ± 0,19 балла - ( р < 0,05 ) Бонефосом. У лиц контрольной группы показатели физической активности улучшились незначительно (с 2,88 ±0,19 до 2,46 ±0,2 балла).

Наряду с улучшением физической активности у больных, получавших Миакальцик и Бонефос, наблюдается увеличение продолжительности ночного сна от 3,8 ± 0,2 до 6,9 ± 0,2 час и от 3,6 ± 0,4 до 7,1 ± 0,3 час соответственно ( р > 0,05 ). У пациенток, получавших обычную терапию, этот показатель с 3,7 ± 0,6 час увеличился лишь до 4,9 ± 0,7 час.

Необходимо отметить, что любые методы лечения болевого синдрома умеренной, сильной и тем более нестерпимой интенсивности сопровождаются побочным действием применяемых препаратов

При лечении Миакальциком и Бонефосом побочные эффекты наблюдались

у 9 и 14 больных соответственно ( табл.4 ). Следует указать, что развитие побочных эффектов не потребовало отмены препаратов, поскольку они исчезали самостоятельно по ходу лечения.

И До лечения □ П осле лечения |

Рис.2. Динамика физической активности больных

1И до лечения □ после лечения \

Рнс.З Динамика продолжительности ночного сна

Побочные эффекты при лечении Миакллышком и Бонефосом

Побочные эффекты • Миакальцик • Бонефос

( п = 30 > ( п= 29 )

Трудности в проглатывании капсул - 4

Желудочно-кишечные симптомы 1 2

Тошнота 2 5

Понос 1 2

Головокружение 2 1

Приливы к лицу 2 !

Парастезии в конечностях 1 1

Таким образом, Миакальцик и Бонефос оказывают аналгезирующий эффект у больных РМЖ с остеолитическими метастазами, благодаря чему снижается потребление обезболивающих препаратов, в том числе наркотических и, следовательно, вьоываемых ими побочных эффектов, что дает возможность увеличить период времени, при котором больные остаются активными и независимыми от приема наркотических средств.

За счет кальций - регулирующего эффекта Миакальцик и Бонефос нормализуют содержание кальция в сыворотке крови и снижают уровень гиперкальциемии у больных с костными метастазами РМЖ, устраняя таким образом симптомы гиперкальциемии и улучшая самочувствие больных. Следовательно, эти препараты являются эффективным средством паллиативного лечения больных с костными метастазами РМЖ, позволяющими значительно улучшить качество их жизни.

Результаты лечения больных с наличием костных метастазов отражены а табл.5, из которой следует, что непосредственный объективный эффект лечения в виде частичной и полной ремиссии получен у 51 ( 31,2 % ) больных. Необходимо отметить, что наибольший эффект отмечался при лучевой терапии и комплексном лечении ( соответственно 34,8 % и 42,3 % ). Эффективность гормонального лечения и химиогормонотерапии составила 20,0 и 31,4 % .

Стабилизация процесса наблюдалась в 56 ( 34,4 % ) случаях, в том числе в 3 -на фоне симптоматического лечения с включением Миакальцика

Субъективное улучшение состояния отмечено у 99 ( 60,7 % ) больных, из них 50-е Миакальциком или Бонефосом. Из методов лечения больший субъективный эффект получен при лучевой ( 69,6 % ) и комплексной терапии ( 61,5 % ).

Непосредственные результаты лечения больных РМЖ с костными метастазами

( в знаменателе - с Миакальциком и Бонефосом )

Метод лечения Число больных Непосредственный эффект

Объективный С< объективный

Ремиссия полн.и частичн Стабили зация Прогрес сирова ние Улучше ние. Без перемен Ухудше ние

ПХГТ 35/26 11/9 15/11 9/6 21/17 7/5 7/4

ЛТ 46/33 16/11 17/13 13/9 32/26 7/3 7/4

ГТ 10 2 4 4 5 1 4

Комплексное 52 22 17 13 32 8 12

Симптоматическое 20/10 - 3/3 17/7 9/6 4/2 7/2

Всего % 163/69 100,0 51/20 31,2 56/27 34,4 56/22 34,4 99/49 60,7 27/10 16,6 37/10 22,7

При химиогормонотерапии улучшение состояния отметили 21 ( 60,0 % ) пациентка. Данные табл.5 показывают, что субъективный эффект лучевой терапии, а также химиогормонального лечения, обусловлен, в основном, за счет применения Миакальцика и Бонефоса. О влиянии этих препаратов на результат лечения видно и по показателям симптоматического лечения.

Эффекта от лечения не наблюдалось у 27 ( 16,6 % ) больных, ухудшение состояния отмечено у 37 ( 22,7 % ) пациенток.

Средняя продолжительность жизни больных, получавших лучевое лечение, составила 13,3 ± 1,9 мес, при химиогормонотерапии - 23,2 ± 5,2 мес ( р > 0,05 ), при комплексном лечении - 28,3 ± 6,1 мес ( р < 0,05 ).

Таким образом, наиболее эффективным в лечении больных с костными метастазами РМЖ следует считать комплексный метод, включающий местное облучение с общим воздействием в виде химиогормонотерапии.

Включение Миакальцика и Бонефоса, обладающих аналгезируюшим и антигиперкальциемическим действием, в лечение больных с остеологическими метастазами РМЖ повышает субъективный эффект как специального , так и симптоматического лечения и улучшает качество жизни больных.

ВЫВОДЫ

1. Рак молочной железы характеризуется частым и обширным метастазированием в различные органы и ткани и язляется опухолью с высокой потенцией к диссеминации в кости: 52,6 % больных, находившихся на лечении, имели метастазы в кости скелета. У 77,9 % пациенток поражение костей было множественным, у 56,4 % - сочеталось с метастазами в другие органы.

Преобладающее число больных ( 89,9 % ) имели остеолитический вариант поражения костей.

2. Общее состояние больных определяется степенью распространенности метастатического процесса: 66,7 % пациенток в тяжелом состоянии имели метастазы в 3 и более органа. Основным клиническим проявлением костных метастазов РМЖ является боль, которая наблюдалась у 97,6 % больных.

3. Применение традиционных методов лечения при РМЖ с костными метастазами приводит к достижению непосредственных объективных эффектов в виде частичной и полной ремиссии у 32,9 % больных , а субъективного улучшения состояния - у 48,9 %. Лучшие результаты отмечаются при проведении комплексного лечения. Симптоматическая терапия при поражении костей улучшает общее состояние больных в 20,0 % случаях.

4. Использование Миакальцика и Бонефоса у больных РМЖ с остеолитическими метастазами самостоятельно и на фоне химио- и лучевой терапии способствовало уменьшению болевого синдрома у 23,5 -40,0 % пациенток, снижению уровня кальция в сыворотке крови. Благодаря аналгезирующему действию этих препаратов сократилось потребление наркотических средств ( морфина - на 20 % , промедола - на 30%,), а у 16,6% больных эти аналгетики были отменены.

5. Применение Миакальцика и Бонефоса повышает субъективный непосредственный эффект химио - и лучевой терапии до 68,9 - 76,6 % , а симптоматического лечения - до 60,0 %, что способствует улучшению качества жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении за больными РМЖ при наличии болевого синдрома любой интенсивности целесообразно исключить метастатическое поражение костей скелета.

2. Для адекватной оценки состояния и выработки тактики лечения у больных РМЖ с костными метастазами необходимо определить уровень содержания кальция в сыворотке крови.

3. У пациенток с болезненными остеолитическими метастазами РМЖ для улучшения субъективных результатов целесообразно назначать Миакальцик или Бонефос как самостоятельно, так и на фоне специальных методов лечения.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы II Б ( Т1-21Ч1М0 ) стадий. // В кн.: Мат.обл.научн.-практ.конференц. онкологов. « Вопросы клинической онкологии»,- Тверь.-1990.-С.88-90 ( соавт. Ш.Х.Ганцев,

B.Л.Мухамедьяров ).

2. Клиническая оценка двусторонней овариоэктомии в комплексном лечении рака молочной железы Ш-ГУ стаций. // В кн.: Хирургия эндокрин.желез: Матер. 4 Рос.Симп. по хирург.эндокринол., Уфа, 26-28 сент., 1995,- СПб, 1995,- С.37-38 ( соавт. Ш.Х. Ганцев, В.Р. Мухамедьяров, М.А Мустафин, АМ. Ханов ).

3. . Применение Миакальцика у больных РМЖ с метастазами в кости. // В кн.: Акт. вопр. онкол. Диагн. и лечение. Тез. конф,- Кемерово.-1997.-С.178 ( соавт. Ш.Х. Ганцев, Т.И. Галеева ).

4. .Бонефос в лечении болевых синдромов у больных раком молочной железы с костными метастазами.// Тез. Росс, научн,- практ. конференц. «Организация медицинской помощи больным с болевыми синдромами» - Новосибирск.-1997 -

C. 145-146.