Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железы

Шамсутдинова, Яна Фаритовна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шамсутдинова, Яна Фаритовна Уфа 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железы

На правах рукописи

ШАМСУТДИНОВА ЯНА ФАРИТОВНА

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ МЕТАСТАЗОВ В КОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14-онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

УФА-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Гатауллин Ильгиз Габдуллович Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Петров Семен Венедиктович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

заседании диссертационного совета К.208.006.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ.

Ханов Айрат Мидхатович

кандидат медицинских наук

Галеев Марат Галиакбарович

Защита состоится

часов на

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

И. Р. Рахматуллина

Общая характеристика работы

Актуальность темы. За последние годы рак молочной железы вышел на первое место среди злокачественных опухолей у женщин. Показатели заболеваемости раком этой локализации за последние 20 лет выросли на 40% и продолжают тенденцию к росту. Злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (16,4%). Стандартизированный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы возрос за период с 1999 по 2000 гг. на 17,29% и составил в 2000 году 17,24 (на 100000 населения). Среднегодовой темп прироста - 1,79%. В 2000 году в России находилась под наблюдением 353201 больная раком молочной железы. Из них 5 лет и более находятся на учете 190030 женщин. Средний показатель пятилетней выживаемости при данной патологии в России равен 55% (Ковалев Б. Н., Старинский В.В., 2002).

Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получат одинаковый эффект от определенной терапии. У больных распространенным раком молочной железы особо актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухоли для индивидуального подбора схем. С этой целью используется идентификация молекулярно- биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее "поведения" - например, гормональную зависимость или способность к метастазированию.

Основная причина смерти больных раком молочной железы - метастази-рование. По данным В.М. Семиглазова (2002) в течение 5 лет после радикального лечения от генерализованного метастазирования умирают от 33 до 57% больных. Наиболее часто рак молочной железы метастазирует в кости. Именно эта опухоль дает 70% всех костных метастазов при онкологических заболеваниях (Rosenthal D.I., 1997). По данным различных авторов, частота метастази-

рования рака молочной железы в кости составляет от 13,5 до 654<i. По мере уве-

РОС НАЦИОНАЛЫ«* БИБЛИОТЕКА СПеТ« ОЭ МО'

HUI КАЛ

личения стадии рака молочной железы сокращается временной интервал между диагностикой первичного процесса и появлением костных метастазов. Анализ метастатического поражения скелета в процессе диагностики показал, что чаще всего встречались множественные метастазы (40,9%), Реже диагностировали солитарные метастазы (21,6%). И, наконец, промежуточное положение (37,5%) заняли сочетанные метастазы, когда наряду с костными метастазами имелось поражение других органов (Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., 2001). Наиболее частой локализацией метастазов рака молочной железы является позвоночник (поясничный и нижнегрудной отделы) и кости таза (Беспалов Т.С., 1981; Семиглазов В.М., Чагунава О .Л. 1991; Галеев М.Г., 1997; Родионов В.В., 1998; Tubiana-Huhn, 1991).

Исходя из вышесказанного, представляется актуальным изучение метастатического поражения костей у больных раком молочной железы в аспекте дифференцированного подхода к прогнозированию и соответственно более ранней диагностике костных метастазов.

Цель исследования: оптимизация методов ранней диагностики и прогнозирования метастазов в кости у больных раком молочной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить гормональный статус опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

2. Оценить вероятность развития костных метастазов у больных раком молочной железы в зависимости от иммуногистохимических параметров опухоли - статуса по онкогену HER-2/neu, онкогена - супрессора р53 и маркера пролиферации Ю67.

3. Изучить уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных раком молочной железы.

4. Обосновать математическую модель индивидуального прогноза развития костных метастазов у больных раком молочной железы.

Научная новизна. Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохимическому статусу гормональных рецепторов опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохимиче-ским параметрам опухоли - онкогену HER-2/neu, онкогену-супрессору р53, маркеру пролиферативной активности Ю67 у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Впервые выявлено, что выраженная гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови более характерны для множественного метастатического поражения костей скелета у больных раком молочной железы.

Впервые разработана математическая модель индивидуального прогноза развития костных метастазов у больных раком молочной железы.

Практическая значимость. Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадии опухолевого процесса, экспрессии тканевых маркеров Ю67, HER-2/neu, р53, уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови позволяют прогнозировать развитие костных метастазов у больных раком молочной железы.

Гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются предопределяющими признаками метастатического поражения костей у больных раком молочной железы.

Разработанная математическая модель индивидуального прогноза позволяет предложить более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований, планирование адъювантной химиотерапии на ранних стадиях заболевания и адекватного диспансерного наблюдения больных раком молочной железы.

учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метастазирование в кости у больных раком молочной железы наряду с размером первичной опухоли, ее морфологической структурой, наличием регионарных метастазов зависит также от иммуногистохимических характеристик опухоли - гормонального статуса, экспрессии мутантного белка гена р53, онкогена HER-2/neu, маркера пролиферации Ю67.

2. В группе больных раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей скелета гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечаются чаще, чем при единичном метастазировании в кости.

3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания - метастатическим поражением костей скелета.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2003), IV Всероссийской конференции молодых ученых: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии (М., 2003), Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2004), научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2004), на III съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004); совместном заседании кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии, кафедры хирургических болезней с курсом онкологии и кафедры патологической анатомии Казанского государственного медицинского университета и сотрудников КОД МЗ РТ (Казань, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 84 работы отечественных и 101 зарубежного автора и приложения. Текст иллюстрирован 37 рисунками и 47 таблицами.

Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе результатов клинического обследования, лабораторных методов диагностики и лечения 464 больных раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в Городском онкологическом диспансере и в Клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ г. Казани в период с 1997 по 2004 гг.

В зависимости от цели исследования все больные разделены на 2 группы: основную группу составили 248 больных раком молочной железы с синхронными и метахронными метастазами в кости, комбинированное и комплексное лечение которых основано на анализе результатов клинических, лабораторных методов диагностики, иммуногистохимического исследования гормональных рецепторов и опухолевых тканевых маркеров. Контрольную группу - 216 пациентов - составили больные раком молочной железы без отдаленных метастазов, которые также получили оперативное, комбинированное и комплексное лечение с учетом иммуногистохимических параметров опухоли.

Распределение больных по стадиям заболевания в основной группе было следующее: больных с I стадией было 7 (2,8%) человек, ПА стадией - 49 (19,8%), IIB стадией - 69 (27,8%), ША - 51 (20,6%), ШВ - 32 (12,9%) и 40 человек IV стадией (16,1%).

Распределение больных по стадиям заболевания в контрольной группе: больных с I стадией было 52 (24%) человека, ПА стадией - 89 (41,2%), ПВ стадией - 49 (22,8%), ША - 19 (8,8%), ШВ - 7 человек (3,2%).

В основной группе преобладали пациентки с опухолями в стадии Т2 (54%). Другие стадии распределились следующим образом: Т1 - 10%, ТЗ -13%, Т4- 23%.

В контрольной группе также преобладали пациентки с опухолями в стадии Т2 (50%). Другие стадии распределились следующим образом: Т1 - 44%, ТЗ - 3%, Т4 - 3%.

В основной группе пациентки с опухолями в стадии N0 составили 19%, N1-51%, N2-25%, га-5%.

Распределение больных по статусу N в контрольной группе: N0 - 51%, N1 -39%, N2-10%.

Больным основной и контрольной групп проводили оперативное лечение в зависимости от локализации первичной опухоли и локорегионарного распространения. По показаниям проводили предоперационную лучевую терапию в режимах среднего или классического фракционирования, неоадъювантную химиотерапию. Преобладающим вмешательством у больных раком молочной железы была радикальная мастэктомия по Пейти.

Все удаленные препараты были подвергнуты патогистологическому исследованию.

Основным морфологическим вариантом опухоли являлся инфильтратив-ный рак, составивший 231 наблюдение (93,1%) в основной группе и 202 наблюдения в контрольной группе (93,5%).

За 5-летний период наблюдения у больных основной группы произошло прогрессирование процесса с появлением отдаленных метастазов в кости.

В большинстве случаев развивалось множественное метастатическое поражение костей скелета у больных основной группы, что составило 67%, единичное поражение в 33% случаев.

Для постановки диагноза при первичном исследовании анализируемых групп больных использовались общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные и лучевые методы исследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, рентгенологическое исследование органов груд-

ной клетки, УЗИ первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, а также органов брюшной полости, маммография, по показаниям проводилось радиоизотопное исследование костей скелета. Цитологическому исследованию на дооперационном этапе были подвергнуты первичные опухоли и аксилляр-ные лимфатические узлы более 1 см в диаметре. Материал для цитологического исследования получали с помощью пункционной биопсии.

Использовались следующие методы до- и интраоперационных исследований первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов:

1. УЗИ первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов на до-операционном этапе;

2. цитологическое исследование пунктатов первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов;

3. интраоперационное срочное гистологическое исследование первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов;

4. анатомическая препаровка удаленного препарата;

5. плановое гистологическое исследование первичных опухолей и регионарных лимфатических узлов.

6. рентгенографическое обследование костной системы было выполнено на аппаратах: Диагност- 56 Филипс (Германия); Хиролюкс-2 (Чехословакия); 9Л5 Россия - Мосрентген.

7. остеосцинтиграфия была сделана в гамма камере MB- 9200 с помощью препарата: Тс 99М-Пирфотех.

8. компьютерная томография осуществлялась на аппарате - рентгеновский компьютерный томограф HiSpeed Adwantaqe Дж. Электрик (США).

Уровень кальция в сыворотке крови определяли фотометрическим методом с помощью фотоэлектрокалориметра. Для контроля применяли контрольные сыворотки Био- Ьа- Тест ЛИОНОРМ ГУМ Н, Ном. номер 10003204.

Каталитическую концентрацию щелочной фосфатазы в сыворотке крови определяли фотометрическим методом с помощью фотоэлектрокалориметра. Контроль качества: Био- Ьа- Тест ЛИОНОРМ ГУМ Н, Ном. номер 1301566.

Материалом для иммуногистохимического анализа служил свежий операционный материал, а также архивные блоки. Криостатные срезы высушивали на воздухе и фиксировали 10 минут в абсолютном ацетоне, промывали в буфере и применялись для иммуногистохимии. Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм готовились на микротоме Leika (Германия) и использовались для иммуно-гистохимических реакций. Проводили иммуногистохимические реакции на де-парафинированных срезах архивных блоков, фиксированных 10% формалином, которые предварительно подвергались демаскировке кипячением в 0,1М цит-ратном буфере рН 6,0 в течение 20 минут. В ряде случаев после обработки в ксилоле и спиртах срезы промывали в 0,1М фосфатном буфере (PBS-pH 7,4), обрабатывали 0,1% раствором трипсина на Tris-буфере (рН 7,6) в течение 30 мин при 37°С во влажной камере. Далее следовала промывка в PBS.

Иммуногистохимические исследования проведены с помощью набора моноклональных антител к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам, маркеру пролиферации Ki67, и мутантному белку гена р53.

В качестве первых антител использовали:

1. МКАТ клона DO7 (фирма Novocastra, Великобритания) к мутантному белку гена-супрессора р53, в разведении 1:100.

2. МКАТ клона MIB-1 (фирма DakoCytomation, Дания) к ядерному белку Ki-67 мол. массой 345 и 395 кД, который экспрессируется в Gl, S, М и G2 фазах клеточного цикла. Разведение 1:50.

3. МКАТ клона 6F11 к эстрогеновым рецепторам (фирма DakoCytomation, Дания), разведение 1:80.

4. МКАТ клона 1А6 к рецепторам прогестерона (фирма DakoCytomation, Дания), разведение 1:80.

5. Поликлональные антитела к белку онкогена c-erb-B2/HER2/neu (фирма DakoCytomation, Дания), разведение 1:600.

Иммуногистохимические реакции на парафиновых срезах проводили с помощью систем стрептавидин-биотин (LSAB 2-kit, DakoCytomation) и авидин-биотин (Novostain-kit, Novocastra).

Окрашивание завершали 3-5-минутной инкубацией со свежеприготовленным раствором хромогена диаминобензидина (ДАБ) или аминоэтилкарбазо-ла (АЕС).

Заключение препаратов при окрашивании хромогеном АЕС проводилось при помощи специальной среды Faramount (DakoCytomation, Дания), а при использовании ДАБ, который устойчив в органических растворителях, с помощью канадского бальзама. Просматривали стекла в микроскопах "Axioscop-Opton"H"LeikaDMLB".

Характер иммуногистохимических реакций на онкобелок NEU оценивали по протоколу ГЕРЦЕПТ-ТЕСТА (фирма DAKO Cytomation) визуально в баллах с учетом интенсивности окраски и процента окрашенных клеток. В каждом случае подсчитывали 200 клеток.

В ряде наблюдений выявление онкобелка c-erb-B2/HER2/neu выполняли с помощью набора ГЕРЦЕПТ-ТЕСТ фирмы DakoCytomation, Дания, в который в качестве контроля входят срезы культур клеток рака молочной железы с различным уровнем амплификации гена NEU и экспрессии соответствующего белка. Это позволило стандартизировать методы оценки и выявления данного онкогена.

В случае противоречивого результата (2+ по шкале Герцепт-Теста) в центральной лаборатории фирмы Хоффманн ля Рош в г. Касселе (Германия) проводился анализ амплификации гена HER2\neu методом FISH (Oncor-Ventana). Амплификацию оценивали по количеству меток в ядре: нет амплификации: <4; низкая амплификация: от 5 до 9; промежуточная: от 10 до 19; высокая амплификация: > 20 копий.

Подсчет индекса пролиферации по белку Ki-67 выполняли с помощью морфометрической окулярной сетки. Подсчет проводился на 20-40 полей зрения каждого среза, при этом учитывалось 500-1000 клеток.

Все морфометрические данные были обработаны статистически.

В качестве негативного контроля срезы инкубировали с нормальной сывороткой животного, от которого были получены первые антитела, а также с

PBS. Кроме того, проводили инкубацию первых антител со срезами тех тканей, в которых исследуемый антиген отсутствовал. Позитивным контролем служила нормальная ткань эпителиальной выстилки ацинусов и протоков молочной железы, а также ткань аденокарцином различных локализаций (эндометрия, желудка, легкого).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В обеих группах, кроме стандартного гистологического исследования удаленного препарата, проводилось иммуногистохимическое исследование гормонального статуса и тканевых маркеров. Анализ проводился по схеме, которая включала следующие параметры: размер первичной опухоли, наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, гистологического варианта опухоли, рецепторный статус по эстрогеновым и прогестероно-вым рецепторам, статус по онкогену HER-2/neu, мутантному гену-супрессору р53, маркеру пролиферации Ю67, изучались биохимические показатели крови: уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

В основной группе преобладали пациенты с эстроген-позитивными опухолями - 64,28%, прогестерон-негативными опухолями - 50,8%. В контрольной группе большинство пациентов с эстроген-позитивными опухолями - 70,38%, прогестерон-позитивными опухолями - 87,5%.

Нами была изучена взаимосвязь между основными параметрами опухолевого роста в обеих анализируемых группах и гормональным статусом первичной опухоли.

Результаты исследования показали, что в основной группе в стадии Т1 и Т2 преобладали больные с эстроген-рецептор позитивными опухолями, а в стадии ТЗ и Т4 - с эстроген-рецептор негативными опухолями, статус по рецепторам эстрогенов в контрольной группе не менялся в зависимости от размеров первичной опухоли. В основной группе при отсутствии регионарного метаста-зирования N0 и при наличии регионарного метастазирования N1 больший процент больных с эстроген-рецептор позитивными опухолями, а при степени ло-корегионарного поражения N2 и NX - с эстроген-рецептор негативными опухо-

лями. Статус по рецепторам эстрогенов в контрольной группе не менялся в зависимости от прогрессирования регионарного метастазирования.

В основной группе больных как с эстроген-рецептор позитивными, так и с эстроген-рецептор негативными опухолями происходит укорочение длительности безрецидивного периода с увеличением размеров первичной опухоли и в процессе прогрессирования регионарного метастазирования (таблица 1 и 2).

В основной группе в стадии Т1 и Т2 также больший процент больных с прогестерон-рецептор позитивными опухолями, а в стадии ТЗ и Т4 - с прогестерон-рецептор негативными опухолями, статус по рецепторам прогестеронов в контрольной группе не связан с размерами первичной опухоли. Результаты исследования показали, что в основной группе при отсутствии регионарного ме-тастазирования N0 и при наличии регионарного метастазирования N1 также больший процент больных с прогестерон- рецептор позитивными опухолями, а при степени локорегионарного поражения N2 и NX - с прогестерон-рецептор негативными опухолями. Статус по рецепторам прогестерона в контрольной группе не менялся в зависимости от прогрессирования регионарного метаста-зирования.

В основной группе больных как с прогестерон-рецептор позитивными, так и с прогестерон-рецептор негативными опухолями происходит укорочение длительности безрецидивного периода с увеличением размеров первичной опухоли и в процессе прогрессирования регионарного метастазирования (таблица"3 и 4).

Результаты нашего исследования указывают на то, что негативный статус по рецепторам эстрогена и прогестерона предполагает более агрессивное течение опухолевого процесса. Биология опухоли показывает, что статус по рецепторам эстрогенов и прогестеронов не меняется в зависимости от величины и локорегионарного распространения опухоли. Этот факт связан с тем, что гены, кодирующие синтез эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, продолжают свою работу вне зависимости от количества делений опухолевой клетки и не зависят от активации дополнительных генов, придающих опухоли инвазивный и метастазирующий фенотип. -

Таблица 1

Значения изучаемых показателей в группе эстроген-рецептор позитивных опухолей (основная группа)

Таблица 2

Значения изучаемых показателей в группе эстроген-рецептор негативных опухолей (основная группа)

Таблица 3

Значения изучаемых показателей в группе прогестерон- рецептор позитивных опухолей (основная группа)

Размер первичной опухоли Степень локорегионарного распространения

Т1 Т2 ТЗ Т4 Р N0 N1 N2 ых Р

Длительность безрецидивного периода (месяцы) 27,22± 1,36 ♦ 24,37± 1,21 ** 13,29± 0,66 *** 10,85± 0,54 *<0,05 **<0,05 ***<0,05 31,33± 1,56 25,88± 1,29* 14,03± 0,70** 5,75± 0,28*** *<0,05 **<0,05 ***<0,05

Таблица 4

Значения изучаемых показателей в группе прогестерон- рецептор негативных опухолей (основная группа)

Размер первичной опухоли Степень локорегионарного распространения

Т1 Т2 ТЗ Т4 Р N0 N1 N2 ИХ Р

Длительность безрецидивного периода (месяцы) 20,79± 1,03 20,40± 1,02* 7,92± 0,39** 3,92± 0,19*** *>0,05 **<0,05 ***<0,05 30,80± 1,54 16,96± 0,84* 10,56± 0,52** 2,31± 0,11*** *<0,05 **<0,05 ***<0,05

Иммуногистохимический статус маркера HER-2/neu оценивался как позитивный (++,+++) и негативный (-,+). Распределение больных основной группы, позитивных и негативных по маркеру HER-2/neu, приблизительно одинаково (52,38% и 47,62% соответственно), в то время как в контрольной группе преобладали опухоли, негативные по статусу HER-2/neu (94,91%) (рис. 1).

Рис.1. Распределение больных обеих групп в зависимости от уровня тканевых маркеров.

Проведенные исследования демонстрируют увеличение процента больных с HER-2/neu позитивными опухолями с увеличением размеров первичной опухоли (рис. 2) и прогрессией регионарного метастазирования. По данным наших исследований у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER-2/neu в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER-2/neu. Так как сверхэкспрессия онкогена HER-2/neu указывает на "приобретение опухолевыми клетками более злокачественного фенотипа, то полученные нами данные говорят об усилении злокачественности по мере прогрессиро-вания заболевания и приобретении опухолью метастатического потенциала.

Нами проведена оценка иммуногистохимического статуса онкогена-супрессора р53 в основной и контрольной группах. Иммуногистохимический статус по онкогену-супрессору р53 оценивался как позитивный (++,+++) и негативный (-,+).

Рис.2. Взаимосвязь размера первичной опухоли и ее статуса по онкогену ЫЕК-2/пеи. Основная группа больных обозначена символом А, контрольная - Б.

Исследование больных показало, что в основной группе 34,92% составили позитивные и 65,08% негативные опухоли по маркеру р53. В контрольной группе преобладали р53 негативные опухоли (98,62%) (рис. 1).

По нашим данным как в основной группе, так и в контрольной группе по мере увеличения размеров первичной опухоли и при прогрессировании регионарного метастазирования возрастает процент больных с р53 позитивными опухолями. Прослежено, что и в группе р53- позитивных, и в группе р53- негативных опухолей происходит укорочение длительности безрецидивного периода с увеличением размеров первичной опухоли и в процессе прогрессирования регионарного метастазирования.

Наши данные подтверждают положение о том, что мутация белка гена р53 в клетках рака молочной железы свидетельствует о высокой степени злокачественности опухоли, что выражается в прогрессировании регионарного мета-стазирования и возникновении отдаленных метастазов. В группе больных с р53 позитивными опухолями отмечено укорочение длительности безрецидивного периода по сравнению с группой больных с р53 негативными опухолями (рис. 3).

25,00

20,00-

15.00-

В Среднее время до прогрессии

10,00-

5,00

0,00

нег поз нег поз нег | поз I пег поз

Т1 Т1 Т2 Т2 ТЗ \ ТЗ | Т4 Т4

Рис.3. Взаимосвязь длительности безрецидивного периода с размером первичной опухоли и ее статусом по онкогену-супрессору р53.

Проведена оценка иммуногистохимического статуса маркера пролифера-тивной активности Ю67 в основной и контрольной группах, который проводился по трем параметрам: низкий, умеренный и высокий. Уровень маркера пролиферации Ю67 был высокий в опухолях только у 11,1% больных основной группы, умеренный и низкий уровень пролиферации отмечался в одинаковом количестве случаев (42,06% и 46,84% соответственно) у больных основной группы. В контрольной группе 49,55% составили больные с низким уровнем пролиферации, 30,55% - больные с высоким уровнем пролиферации, 19,9% -больные с умеренным уровнем пролиферации (рис. 1).

В результате анализа данных: как в основной, так и в контрольной группах, выявлена следующая тенденция: с увеличением размера первичной опухоли происходит уменьшение процента больных с высоким и умеренным уровнями пролиферации опухолевых клеток. В обеих группах пациентов по мере увеличения размеров первичной опухоли отмечается увеличение числа больных с низким уровнем маркера пролиферации Ю67.

В результате анализа полученных данных выявлено, что процент больных с высоким уровнем пролиферации в основной группе увеличивался с прогрессией регионарного метастазирования. В контрольной группе отмечалось уменьшение числа больных с высоким уровнем маркера пролиферации Ю67.

Процент больных с умеренным уровнем пролиферации в основной группе уменьшался с прогрессией регионарного метастазирования. В контрольной группе также отмечалось уменьшение числа больных с умеренным уровнем пролиферации с прогрессией регионарного метастазирования. Процент больных с низким уровнем маркера пролиферации Ю67 в основной группе уменьшался с прогрессией регионарного метастазирования. В контрольной группе наблюдалась обратная картина. В основной группе больных мы отметили укорочение длительности безрецидивного периода с увеличением размеров первичной опухоли и в процессе прогрессирования регионарного метастазирова-ния вне зависимости от уровня маркера пролиферации Ю67. Полученные нами данные соответствуют современным фундаментальным представлениям об опухолевом росте и объясняются появлением клонов клеток, имеющих более высокую степень клеточной дифференцировки.

Анализ полученных результатов позволяет сделать заключение о том, что размер первичной опухоли не влияет на ее гормональный статус; регионарное распространение опухоли в виде метастатического процесса также не изменяет гормональный статус первичной опухоли. Опухоль, независимо от изменения размеров и инвазивного потенциала, сохраняет свой основной биологический признак- наличие или отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона. По мере увеличения размеров опухоли, ее локорегионарного распространения и отдаленного метастазирования нарастает число ЫЕЯ-2/пеи и р53 позитивных опухолей.

Таким образом, в основной группе больных было выявлено, что длительность безрецидивного периода уменьшалась с увеличением размеров первичной опухоли, при прогрессировании регионарного метастазирования, в группе больных с ЫЕЯ-2/пеи позитивным статусом и позитивным статусом по онкогену - супрессору р53. Отмечено увеличение частоты возникновения отдаленных метастазов с увеличением размера первичной опухоли и усилением регионарного метастазирования, что соответствует фундаментальным положениям о

стадии прогрессирования рака, при которой отмечается более агрессивное поведение новообразования.

Помимо клинико-морфологических методов обследования пациентов, в алгоритм диагностического исследования отдаленного метастазирования были включены лучевые методы, которые включали проведение остеосцинтиграфии, традиционной рентгенографии и рентгеновской компьютерной томографии.

Остеосцинтиграфия поэтапно была выполнена у 435 анализируемых пациентов, в 99% случаев - у больных основной группы и в 87,5% случаев - у больных контрольной группы. При проведении сканирования костей скелета у всех пациентов основной группы были выявлены участки гиперфиксации радиофармпрепарата различной интенсивности, в то время как у пациентов контрольной группы результаты исследования не показывали его накопления. В 92% случаев у пациентов основной группы поэтапно была выполнена рентгенография костей скелета, доказывающая наличие различного типа костных метастазов. В 23,5% случаев у пациентов основной группы поэтапно была проведена рентгеновская компьютерная томография, подтверждающая и определяющая распространенность метастатического процесса.

Лишь совокупность описанных методов позволила подтвердить наличие отдаленных метастазов в кости у пациентов основной группы.

В основной группе характер костного метастазирования представлен следующим образом: единичное метастатическое поражение костей скелета наблюдали у 82 больных (в 33% случаев), множественное метастатическое поражение костей скелета - у 166 больных (в 67% случаев). Выявлены характерные локализации костных метастазов: поясничный отдел позвоночника в 60,8% случаев, причем у 44,3% больных в L5, у 43,0% больных - в L2, у 41,7% - в L1, у 40,5% - в L3, у 31,6% - в Ь4; у 44,6% отмечали поражение грудного отдела позвоночника; у 34,6% больных - метастазирование в ребра. В большинстве случаев встречали сочетанное поражение различных отделов костной системы. У 16,1% анализируемых больных основной группы костные метастазы были выявлены при первичном обращении.

У пациентов обеих групп проводили биохимическое исследование крови, включающее определение уровня кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови (рис. 4 и 5).

Рис.4. Взаимосвязь уровня кальция в сыворотке крови с характером костного метастазирования.

Рис.5. Взаимосвязь уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови с характером костного метастазирования.

Нами была изучена взаимосвязь уровня кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови с характером костного метастазирования: у пациентов основной группы с множественным метастатическим поражением костей гиперкаль-циемия отмечалась в 74,1% случаев, нормокальциемия - в 25,9% случаев; уровень щелочной фосфатазы в данной группе в сыворотке крови был повышен в

63,2% случаев, оставался в пределах нормы в 36,8% случаев. У пациентов с единичным метастазированием в кости гиперкальциемия отмечалась в 35,9% случаев, нормокальциемия - в 64,1% случаев; уровень щелочной фосфатазы в данной группе в сыворотке крови определялся выше нормы в 20,4% случаев, оставался в пределах нормы в 79,6% случаев.

Таким образом, в результате анализа полученных данных в основной группе при множественном метастатическом поражении костей скелета гипер-кальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечались у большего числа пациентов, чем при единичном метастазировании в кости.

Исходя из поставленных задач, изучали зависимость уровня кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови с клинико-морфологическими параметрами опухоли в обеих группах больных.

В результате исследования выявлено, что уровень кальция и уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови как в основной, так и в контрольной группах, не зависят от клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров опухолевого роста. Наличие гиперкальциемии и повышенного уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови отмечено у пациентов основной группы и непосредственно связано с метастатическим поражением костей скелета.

Нами изучено влияние совокупности 30 факторов на прогноз при раке молочной железы, и только с 8 факторами отслежена достоверная корреляционная взаимосвязь, позволяющая распределить больных на две прогностические группы.

Используя метод дискриминантного анализа, нами было произведено изучение различий между двумя группами объектов одновременно по нескольким описывающим их переменным (по 8 факторам), по которым прослежена достоверная корреляционная взаимосвязь, в нашем случае: стадия заболевания, рецепторный статус, иммуногистохимические маркеры, биохимические показатели, что позволило по обучающей выборке получить правила (формулы), по которым и определяется принадлежность объекта к определенной группе (1

группа - благоприятный прогноз, 2 группа - неблагоприятный прогноз заболевания).

На основании полученный даннвж проведено математическое моделирование индивидуального прогнозирования течения заболевания у больнвж раком молочной железы. Анализ проводился с использованием программы Microsoft Excel и дополнительного пакета макросов.

Метод бвш апробирован на 342 больныж, достоверность его составила 97%. Определение неблагоприятного прогноза (принадлежность конкретного пациента по результатам моделирования ко 2 группе) позволяет предложить более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований с большей периодичностью и в более ранние сроки, планирование адъювантной химиотерапии уже на ранних стадиях заболевания, возможность адекватного диспансерного наблюдения больных раком молочной железы.

Учитышая полученные результаты исследований, считаем необходимым изучение гормонального фона опухоли, ее статуса по иммуногистохимическим маркерам для определения степени агрессивности течения заболевания, прогнозирования регионарного и отдаленного метастазирования.

Выводы

1. Изучение гормонального статуса опухоли показало, что у больныж раком молочной железы с метастазами в кости отмечалось преобладание негативного статуса по рецепторам эстрогенов и прогестеронов.

2. Костное метастазирование наиболее вероятно в группе больныж раком молочной железы с позитивным статусом по онкогену HER-2/neu, с позитивным статусом по онкогену-супрессору р53. Исследования не показали достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов в зависимости от статуса опухоли по экспрессии маркера пролиферации Ki67.

3. Наличие гиперкальциемии и повышенного уровня щелочной фосфата-зы в сыворотке крови отмечено только у пациентов основной группы и непо-

средственно связано с метастатическим поражением костей скелета, причем в группе больных раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей скелета гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечаются чаще, чем при единичном метастазировании в кости.

4. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволила выявить корреляционную зависимость между клинико-морфологическими, иммуногистохимическими и биохимическими параметрами опухоли и развитием костного метастазирования у пациентов.

Практические рекомендации

1. Для оценки прогноза костного метастазирования у больных раком молочной железы помимо стандартных характеристик опухолевого процесса необходимо изучение экспрессии тканевых маркеров - рецепторов эстрогена и прогестерона, белка онкогена ЫЕК-2/пеи, онкогена-супрессора р53, маркера пролиферативной активности Ю67, уровня кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

2. Определение неблагоприятного прогноза течения заболевания у больных раком молочной железы предполагает более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований с большей периодичностью и в более ранние сроки, планирование адъювантной химиотерапии уже на ранних стадиях заболевания, возможность адекватного диспансерного наблюдения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Значение иммуногистохимии для определения основных биологических параметров злокачественных опухолей молочной железы (Ганношенко Е.М., Дружков О.Б.) //Тез.докл. научно-практ. конференции молодых ученых КГМА. - Казань, 2003. - С. 106-107.

2. Пути диагностики костных метастазов рака молочной железы (Ганно-шенко Е.М.) // Тез.докл. научно-практ. конференции молодых ученых КГМА. Казань, 2003.-С. 108-109.

3. Биохимические маркеры костного ремоделирования при поражении скелета у больных раком молочной железы (Ганношенко Е.М.) //Тез.докл. на-учно-практ. конференции молодых ученых КГМА. - Казань, 2003. - С. 110-111.

4. Особенности костного метастазирования у больных раком молочной железы (Ганношенко Е.М.) //Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии. - М., 2003. - С. 173-174.

5. К проблеме костного метастазирования рака молочной железы (Гата-уллин И.Г.) //Научно-практ. журнал "Паллиативная медицина и реабилитация". -2003.-№4.-С. 40.

6. Оптимизация прогноза и результатов лечения больных раком молочной железы (Гатауллин И.Г., Петров СВ., Дружков О.Б., Ганношенко Е.М.) //Материалы Всероссийской научно-практ. конференции. - Казань, 2003. - С. 200-203.

7. Характер костного метастазирования у больных раком молочной железы (Гатауллин И.Г.) //Материалы Всероссийской научно-практ. конференции. -Казань, 2003.-С. 257-259.

8. Клинико-морфологические аспекты прогнозирования метастазов в кости у больных раком молочной железы //Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, №2. - С. 76 (Тез. докл. Всероссийской научно-практ. конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты". - М., 2004).

9. Создание математической модели индивидуального прогнозирования течения заболевания у больных раком молочной железы //Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых КГМА. - Казань, 2004. - С. 90-91.

10. Оптимизация методов раннего прогнозирования костных метастазов у больных раком молочной железы (Гатауллин И.Г., Петров СВ.) //Тез.докл. III съезда онкологов стран СНГ. - Минск, 2004. - С. 85.

Отпечатано в 000 «Печатный двор». Казань,ул. Журналистов, 1/16, оф.207 Тел.72-74-59,41-76-41,41-76-51. Лицензия ПДМ7- 0215 от 01.11.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 05.10.2004г. Усл. п.л 1,75. Заказ № К-2045. Тираж 100экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Оглавление диссертации Шамсутдинова, Яна Фаритовна :: 2004 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака молочной железы

1.2. Морфологические формы рака молочной железы

1.3. Патогенез метастазирования рака молочной железы в кости

1.4. Характеристика костных метастазов рака молочной железы

1.5. Процесс метастазирования: прямое и опосредованное воздей- 20 ствие опухолевых клеток

1.6. Остеокластактивирующие факторы

1.7. Лучевые методы диагностики костных метастазов при раке 22 молочной железы

1.8. Биохимические маркеры костного ремоделирования

1.9. Роль опухолевых маркеров в диагностике метастатического 32 поражения костей у больных раком молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследований

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров опухоли 49 молочной железы с уровнем гормонального статуса и экспрессией тканевых онкомаркеров

3.2. Сравнительный анализ биохимических параметров в 75 зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохими-ческих показателей опухоли молочной железы

ГЛАВА 4. СОЗДАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ 95 ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Введение диссертации по теме "Онкология", Шамсутдинова, Яна Фаритовна, автореферат

Актуальность исследования. За последние годы рак молочной железы вышел на первое место среди злокачественных опухолей у женщин. Показатели заболеваемости раком этой локализации за последние 20 лет выросли на 40% и продолжают угрожающую тенденцию к росту.

В 1999 году (по сравнению с 1990 годом) повысилась запущенность заболевания: III и IV стадии - до 38,8%, летальность на первом году с момента установления диагноза - до 12,6%, снизилась доля больных, закончивших специальное лечение, до 72,3% (Иванов В. Г., 2002).

Кроме того, рак молочной железы, который традиционно считался болезнью женщин старше 50 лет, сегодня заметно "помолодел". У женщин до 30 лет показатель заболеваемости раком молочной железы растет и достигает 28,5 на 100000 женского населения.

Следствием чрезмерной урбанизации является повышение заболеваемости раком молочной железы жительниц города, превосходящую в 3 раза заболеваемость сельского населения (Ковалев Б.Н., Старинский В.В., 2002).

В 1996 году число умерших от рака молочной железы в России увеличилось (по сравнению с 1980 годом) на 72% и достигло 19,6 тысяч человек. Средний возраст умерших 61-70 лет. В возрасте 15- 57 лет рак молочной железы как причина смерти стоит на II месте после рака легкого, а в 75 лет и старше - на III месте после рака легкого, ободочной и прямой кишки (Трапезников Н.Н., 1997).

Злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (16,4%). Стандартизированный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы возрос за период с 1999 по 2000 гг. на 17,29% и составил в 2000 году 17,24 (на 100000 населения). Среднегодовой темп прироста - 1,79%. В 2000 году в России находилась под наблюдением 353201 больная раком молочной железы. Из них 5 лет и более находятся на учете 190030 женщин. Средний показатель пятилетней выживаемости при данной патологии в России равен 55% (Ковалев Б.Н., Старинский В.В., 2002).

Рак молочной железы - одно из самых частых онкологических заболеваний у женщин, клиническое течение которого трудно предсказать, что нередко приводит к необоснованно агрессивному лечению. Современные концепции развития рака молочной железы не полностью отражают механизмы развития и течения ракового процесса у каждого конкретного больного. В этой связи непросто обосновать долгосрочный прогноз и на основании этого планировать наиболее эффективное лечение у каждого индивидуального больного.

Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получают одинаковый эффект от определенной терапии. У больных распространенным раком молочной железы особо актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухоли для индивидуального подбора схем. С этой целью используется идентификация молеку-лярно- биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее "поведения" - например, гормональную зависимость или способность к метастазированию.

Основная причина смерти больных раком молочной железы - метаста-зирование. По данным В.М. Семиглазова (2002) в течение 5 лет после радикального лечения от генерализованного метастазирования умирают от 33 до 57% больных. Наиболее часто рак молочной железы метастазирует в кости. Именно эта опухоль дает 70% всех костных метастазов при онкологических заболеваниях (Rosenthal D.I., 1997). По данным различных авторов, частота метастазирования рака молочной железы в кости составляет от 13,5 до 85%. По мере увеличения стадии рака молочной железы сокращается временной интервал между диагностикой первичного процесса и появлением костных метастазов. Анализ метастатического поражения скелета в процессе диагностики показал, что чаще всего встречались множественные метастазы (40,9%). Реже диагностировали солитарные метастазы (21,6%). И, наконец, промежуточное положение (37,5%) заняли сочетанные метастазы, когда наряду с костными метастазами имелось поражение других органов (Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., 2001). Наиболее частой локализацией метастазов рака молочной железы является позвоночник (поясничный и нижнегрудной отделы) и кости таза (Беспалов Г.С., 1981; Семиглазов В.М., Чагу-наваО.Л. 1991; Галеев М.Г., 1997; Родионов В.В., 1998; Tubiana-Hulin, 1991).

Задачи исследования:

1. Оценить гормональный статус опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

2. Оценить вероятность развития костных метастазов у больных раком молочной железы в зависимости от иммуногистохимических параметров опухоли - статуса по онкогену HER-2/neu, онкогена-супрессора р53, маркера пролиферации Ki67.

3. Изучить уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных раком молочной железы.

Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохи-мическим параметрам опухоли - онкогену HER-2/neu, онкогену-супрессору р53, маркеру пролиферативной активности Ki67 у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Практическая значимость. Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадии опухолевого процесса, экспрессии тканевых маркеров Ki67, HER- 2/neu, р53, уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови позволяют прогнозировать развитие костных метастазов у больных раком молочной железы.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность отделений Городского онкологического диспансера (г. Казань) и используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту:

3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания — метастатическим поражением костей скелета.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железы"

ВЫВОДЫ

1. Изучение гормонального статуса опухоли показало, что у больных раком молочной железы с метастазами в кости отмечалось преобладание негативного статуса по рецепторам эстрогенов и прогестеронов.

2. Костное метастазирование наиболее вероятно в группе больных раком молочной железы с позитивным статусом по онкогену HER-2/neu, с позитивным статусом по онкогену-супрессору р53. Исследования не показали достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов в зависимости от статуса опухоли по экспрессии маркера пролиферации Ki67.

3. Наличие гиперкальциемии и повышенного уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови отмечено только у пациентов основной группы и непосредственно связано с метастатическим поражением костей скелета, причем в группе больных раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей скелета гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечаются чаще, чем при единичном метаста-зировании в кости.

4. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволила выявить корреляционную зависимость между клинико-морфологическими, иммуногистохимиче-скими и биохимическими параметрами и развитием костного метастазирования у пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки прогноза костного метастазирования у больных раком молочной железы помимо стандартных характеристик опухолевого процесса необходимо изучение экспрессии тканевых маркеров- рецепторов эстрогена и прогестерона, белка онкогена HER-2/neu, онкогена- супрессора р53, маркера пролиферативной активности Ki67, уровня кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

2. Определение неблагоприятного прогноза течения заболевания у больных раком молочной железы предполагает более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований с большей периодичностью и в более ранние сроки, планирование адъю-вантной химиотерапии уже на ранних стадиях заболевания, возможность адекватного диспансерного наблюдения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Шамсутдинова, Яна Фаритовна

1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения // Вопросы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с метастатическими опухолями. Ташкент: Медицина, 1985. - 351 с.

2. Аничков Н.М., Зиновьев А.С. Морфологические маркеры в диагностике опухолей.- Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 120 с.

3. Аничков Н.М., Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Скрипник С.В. Специфические хромосомные изменения (аберрации) дополнительный маркер малигнизации при онкоморфологических исследованиях // Архив патология. - 1986.-Вып. 6.-С.87-91.

4. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. М.: Медицина, 1984. -280с.

5. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1985. - 272 с.

6. Барышников А.Ю., Лукашина М.И., Глухова Е.И. и др. Экспрессия Ki-67, c-erb-B2 и рецепторов к эстрогену при пролиферативном протоко-вом раке молочной железы // Материалы III съезда иммун. и аллергол. СНГ. -Сочи, 2000. С. 438.

7. Березкин Д.П., Семиглазов В.Ф., Филатов В.Н., Екимов Е.И. Выживаемость больных раком молочной железы (по материалам ВЦИЭЛ) // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32.- №9. - С. 17- 24.

8. Беспалов Г.С. Закономерности метастазирования опухолей в кости. Л.: Медицина, 1981. - 174 с.

9. Вишнякова В.В., Ермилова В.Д., Муравьева Н.И., Бассалык Л.С. О связи между рецепторами эстрогена и клинико-морфологической характеристикой первичного рака молочной железы // Архив патологии. 1981. -Вып.7. - С.20-23.

10. Возный Э.К, Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы // Сб. научн. трудов: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995.-С. 240-241.

11. Волкова М.А., Монзуль Г.Д., Паплиян Н.П., Липович М.М. Дистанционная гамма-терапия в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы // Мед. радиология. 1979. - №24(6) .- С.23-28.

12. Володина Г. И., Баширова Н. Г. Клинико-рентгенологические наблюдения при метастазах рака молочной железы в кости // Сб. научн. трудов Казанского ГИДУВа. Казань, 1969. - Т.30. - С. 79-85.

13. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы // Материалы международного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы». М., 1999. - С.76-77.

14. Волченко Н.Н. Морфологические факторы, влияющие на частоту отдаленного метастазирования рака молочной железы // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. -СПб., 2002. С.106-109.

15. Гаврилко М. А. Оптимизация методов диагностики и лечения больных с метастазами из невыявленного первичного очага: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1998. - 25 с.

16. Галеев М.Г. Оценка эффективности метода паллиативного лечения больных раком молочной железы с поражением костей скелета: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1997. - 24 с.

17. Ганношенко Е.М. Клинико-морфологические аспекты прогнозирования рака молочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 2004. - 24 с.

18. Ганношенко Е.М., Петров С.В., Гатауллин И.Г. Раскин Г.А. Им-муногистохимическое исследование маркеров пролиферации в раковых опухолях молочной железы //Журнал для практических врачей «Губернские медицинские вести». 2003. - №1. - С. 9-10.

19. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы //Сб. научн. трудов: Новое в терапии рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998. -С. 67-71.

20. Гатауллин И.Г., Ахмадуллина Л.И., Родионова И.П., Озол А.А. Геохимические факторы в генезе гормонозависимых опухолей // Материалы 9-й Всероссийской конференции онкологов. С-Петербург, 2002. - С. 448449.

21. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы // Сб. научн. трудов: Новое в терапии рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998.-С. 19-24.

22. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. - С.38-44.

23. Дарьялова C.JL, Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1993. - 200 с.

24. Демидов В.П. Рак молочной железы // Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. М., 2000. -С.361-389.

25. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1980.200 с.

26. Ермилова В.Д. Международная гистологическая классификация рака молочной железы ВОЗ (1968) и ее прогностическое значение // Архив патологии. 1980. - Вып. 4. - С.13-19.

27. Ермилова В.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы молочной железы //Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека. М., 1993. - Т. 11. -С.162-198.

28. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. -С.15-20.

29. Ермилова В.Д., Литвинова Л.В., Бассалык Л.С., Кузьмина З.В. Сравнительное иммуногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогена в раке молочной железы //Архив патологии. 1989. - Вып. 2. -С. 60-63.

30. Зернов Ю.К. Комплексная диагностика метастазов рака молочной железы в кости: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1989. - 24 с.

31. Иванов В. Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. -С. 1-5.

32. Камчатова Н.А. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в кости: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1980.-24 с.

33. Кантин А.В., Рохлин Г.Д. Состояние скелета при раке молочной железы // Вопросы онкологии. 1975. - Т.21. - №6. - С. 34-38.

34. Качанов И.П. О метастазах рака молочной железы в кости // Хирургия. 1979. - №6. - С. 65-70.

35. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России (2000) // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. СПб., 2002. - С.40-42.

36. Комарова J1.E. Скрининг рака молочной железы // Современная онкология. 2002. - Т.4. - №2. - С. 83-86.

37. Копнин Б.П. Канцерогенез / под ред. Д.Г. Заридзе. М., 2000. -С.75-92.

38. Крель А.А., Фурчева Л.Н. Методы определения оксипролина в биологических жидкостях и их применение в клинической практике // Вопросы мед. химии. 1979. - №6. - С. 635-639.

39. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической клинике // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №3 (ч. 1). - С. 25-32; №4 (ч. 2). - С. 25-32.

40. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности мо-лекулярно- биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестник РАМН. 2001. - №9. - С.65-70.

41. Кушлинский Н.Е., Любимова Н.В., Брянников И.Ю. и др. Биохимические маркеры костного ремоделирования при поражении скелета в современной онкологической клинике // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №9. - С. 21.

42. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Киев: «МОРИОН», 2000. - 320 с.

43. Левшин В.Ф. Метастазы рака молочной железы по данным вскрытий //Вопросы онкологии. 1970. - №7. - С. 23-28.

44. Ли Л.А. Клиника, диагностика и лечение метастазов рака молочной железы // Пособие для врачей. Л., 1990. - 36 с.

45. Лукашина М.И. Экспрессия биологических маркеров в клетках рака молочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 22 с.

46. Любимова Н.В., Никитина О.Ю., Робине С.П. и др. Исследование биохимических маркеров костного метаболизма при поражении скелета у больных раком молочной и предстательной железы // Рос. онкологический журнал. 2000. - №5. - С. 13-18.

47. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Ч. I. Резорбция кости // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №1. - С. 8-15.

48. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Ч. II. Образование кости // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №4. - С. 11-17.

49. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение). М.: 2001.-256 е.: ил.

50. Моисеенко В.М., Блинов Н.Н. Метастатическое поражение костей при солидных опухолях и возможности использования Клодроната (бо-нефоса) в клинической онкологии // Вопросы онкологии. 1996. - Т.42. - №2. - С.17- 30.

51. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. - С.6-14.

52. Моисеенко В.М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для обоснования раннего выявления и лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб, 1994. - 48 с.

53. Монзуль Г.Д., Рябухин Ю.С. Лечение диссеминированного ракамолочной железы сочетанием облучения гипофиза протонами и зонного гамма- облучения скелета // Вопросы онкологии. 1990. - Т.Зб. - №2. - С.427-433.

54. Мшвениерадзе Д.И. Вопросы диагностики и лечения метастазов рака молочной железы в костную систему: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Тбилиси, 1968. -24с.

55. Огнев Б.В. О некоторых закономерностях метастазирования эмбриональных опухолей // Сб. Тр. Ивановск. Мед. Инс-та, посвящен. 25-летию ин-та. 1955.-С.10-15.

56. Олейниченко Г.П., Захарцева JI.M., Дроздов В.М. и др. Клиническое значение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER-2/neu в клетках рака молочной железы // Онкология. 2002. - №1. - С.21-25.

57. Пашинцева Л.П., Портной С.М. Общая активность и изофер-ментный спектр щелочной фосфатазы в диагностике метастазов рака молочной железы // Вестник хирургии им. Грекова (М.: Медицина). 1981. - Т.126. -№1.-С. 62-66.

58. Ременник Л. В. Маркеры опухолей молочных желез человека // Эксперим. онкология. 1985. - № 4. - С. 19.

59. Родионов В.В. Лучевая и системная терапия костных метастазов с болевым синдромом у больных раком молочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 24 с.

60. Рожинская Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №5. - С.25-32.

61. Санчакова А.В., Черномордикова М.Ф., Третьякова О.И., Фадеев Н.П. Комплексное рентгенорадиоизотопное исследование в диагностике костных метастазов рака молочной железы // Вестник рентгенологии и радиологии.- 1979.- №3.- С. 17-23.

62. Семиглазов В.М., Чагунава O.JI. Рак молочной железы // М.- Медицина.- 1991.-С. 104-110.

63. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопр. Онкол.-1988.-№2.-С. 166-170.

64. Сигал М.З., Хайрутдинова Т.Н. Новый способ окраски цитологических препаратов для срочных исследований // Лабораторное дело. 1991. -№1. - С.40-42.

65. Соловьев И.Е., Юрисенко Н.Н. Полиамины и оксипролин мочи у больных раком молочной железы // Врач. дело. 1983. - №6. - С. 80-84.

66. Старинский В.В., Чиркин И.И. Радиоизотопная диагностика метастазов рака молочной железы // Материалы XX Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. Ереван, 1977. - С. 399.

67. Теплоухова И.М., Ермилова В.Д. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы //Вестн. ВОНЦ АМН СССР.-1991.-Вып. 1.-С.53-57.

68. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М.: Медицина, 1989. - 176с.

69. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. М.: Медицина, 1997. -192 с.

70. Тураев Ф.Н., Шибалков И.И. Остеосцинтиграфия с 99мТс-пирофос-фатом // Материалы XX Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. -Ереван, 1977. С. 398.

71. Упоров А.В., Семиглазов В.Ф., Пожарисский К.М. Иммуногисто-химическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации // Архив патологии. 2000,- №2.- С. 26-30.

72. Франк Г.А. Морфологическая диагностика инвазивных форм рака молочной железы // Методические рекомендации. — М. — 1997. — 11с.

73. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Онкоген ERB-B2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. - №2. - С.137-145.

74. Цырлина Е.В., Берштейн J1.M. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. СПб, 2002. - С.82-88

75. Черномордикова М.Ф. Динамика рентгенологических изменений при комбинированном лечении метастазов рака молочной железы // Сб. на-учн. трудов: Современные проблемы онкологии. Лечение рецидивов и метастазов / Под ред. Н.Н.Блохина. М., 1973. - С. 208-220.

76. Чиркин Н. И. Радиоизотопная диагностика метастазов рака молочной железы в кости // Мед. радиология. 1978. - Т.23. - №2. - С. 37-42.

77. Чиссов В.И, Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы // Каз. мед. журнал. 2000. - Т. LXXXI. - №4. - С. 241-248.

78. Ширин Д.Ф. Метастазы рака молочной железы в кости из невы-явленного первичного очага: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1974. — 26 с.

79. Berruti A., Torta М., Piovesan A. Biochemical picture of bone metabolism in breast cancer patients with bone metastases // Anticancer Res. 1995. -V.15 (6B). - P.2871-2875.

80. Bertolini D.R., Nedwin G.E., Brown T.S. et al. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors //Nature. 1986. - V. 319. - P. 576-578.

81. Body J.J. Bone metastases and tumor-induced hypercalcaemia // Curr.

82. Opin. Oncol. 1992,- V. 4. - P. 624-631.

83. Boyce B.F., Aufdemorte T.B., Garrett I.R. et al. Effects of interleukin-1 on bone turnover in normal mice // Endocrinology. 1989. - V. 125. - P. 11421150.

84. Buckwalter J.A., Brandser E.A. Metastatic disease of the skeleton // Am. Fam. Physician. 1997. - V. 55(5). - P. 1761-1768.

85. Campbell F.C., Blarney R.W., Woolfson A.M.J, et al. Calcium excretion (CaE) in metastatic breast cancer // Br. J. Surg. 1983. - V. 70. - P. 202-204.

86. Campostrini F., Di Marco A. Observation of bone metastases from breast cancer//Raus. 1984. - V. 9(2). - P. 109-114.

87. Carty N.G., Foggiti A., Hamilton C.R. Patters of clinical metastases in breast cancer and analysis of 100 patients // Eur. J. Surg. Oncol. 1995. - V. 21 (6). -P. 607-608.

88. Cavailles V., Garcia M., Roshefort H. Regulation of catepsin D and P 52 gene expression by growth factors in MCF 7 human breast cancer cells // Mol. Endocrinol. - 1989. - V. 3. - P. 552-558.

89. Citrin D., Bessent R., Brungart L. Early detection of metastatic breast cancer using new bone scanning agents // Proc. Soc. Med. 1975. - V. 68. - P.386-387.

90. Coleman R.E., Rubens R.D. Breast cancer and bone metastases // Cancer Treat. Rev. 1985. - V. 12. - P. 251-270.

91. Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer // Brit. J. Cancer. 1987. - V. 55. - P. 61-66.

92. Coleman R.E., Rubens R.D., Fogelman J. A reappraised of the baseline bone scan in breast cancer // J. Nucl. Med. 1988. - V. 29. - P. 1045-1049.

93. Coleman R.E., Smith P., Rubens RD. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer // Br. J. Cancer. 1998. - V. 77(2). - P. 336-340.

94. Compell D., Banks A., Cats L. The value of preliminary bone scaning in staging and assesting the prognosis of breast cancer // Brit. J. Surg. 1976. - V. 63.1. P. 811-816.

95. Dalen N.3 Edsmyr F. Bone mineral content of the femoral neck after irradiation // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 1974. - V. 14. - P. 139-144.

96. Dano K., Andreasen P.A., Grondahi-Hansen J. et al. Plasminogen activators, tissue degradation, and cancer // Adv. Cancer. Res. 1985. - V. 44. - P. 139266.

97. De Luca L., Marcilio P., Rosa B.A. La scintigrafia ossea in pazienti mas-tectomizzate, sottoposte о no a chemioterapia // Minerva Med. 1983. - V. 74. - № 441.-P. 2459-2464.

98. Diel I.J., Solomayer E.F. Bisphosphonates in the antiosteolytic therapy of metastatic breast cancer // Zentralbl. Gynakol. 1996. — V. 118. — P. 1-5.

99. Duff G.W. Peptide regulatory factors in non-malignant disease // Lancet I.- 1989.-P. 1432-1435.

100. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically ueful // Clin. Biochem. 2001. - V. 34(5). - P.347-352.

101. Duffy M.J. The role proteolytic enzymes in cancer invasion and metastasis // Clin. Exp. Metastasis. 1992. - V. 10. - P. 145-155.

102. Ellis V., Руке С., Eriksen J. et al. The urokinase receptor: involvement in cell surface proteolysis and cancer invasion // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. - V 667.-P. 13-31.

103. Fidler M. Incidence of fracture through metastases in long bones // Acta Orth. Scand. 1987. - V. 52. - P. 623-627.

104. Francini G., Montagnani M., Petrioli R. Comparison between CEA, TP A, CA 15/3 and hydroxyproline, alkaline phosphotase in the follow up of bone metastases in breast cancer// J. Biol. Markers. - 1990. - V. 5 (2). - P. 65-72.

105. Francini G., Petrioli R., Maioli E. et al. Hypercalcaemia in breast cancer // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - V. 11(5). - P.359-367.

106. Front D., Schnec S.C., Frankel A. Bone metastases and bone pain in breast cancer. Are they closely associated? //J.A.M.A. 1979. - V.16. - P. 17471748.

107. Funke I., Schraut W. Meta-analysis of studies on bone marrow micro-metastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated // J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16. - P. 557-566.

108. Furnival C.M., Blumgart L.H., Citrin D.L. et al. Serial scintiscanning in breast cancer: Indications and prognostic value // Clin. Oncol. 1980. - V. 6. - P. 25-32.

109. Galasko C.S.B. Diagnosis of skeletal metastases and assessment of response to treatment // Clin. Orthop. 1995. - V. 312. - P. 64-75.

110. Galasko C.S.B. Incidence and distribution of bone metastases // Clin. Orthop. 1986. - V. 210. - P.14-21.

111. Galasko C.S.B. Pathological fractures secondary to metastatic cancer // J. Royal Coll. Surg. 1974. - V. 19. - P. 351-362.

112. Galasko C.S.B. Skeletal metastases and mammary cancer // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1972. - V.50. - P.3-28.

113. Galasko C.S.B. The significance of occult skeletal metastases, detected by scintigraphy, in patients with otherwise early breast cancer // Br. J. Surg. 1975. - V. 56. - P.757-764.

114. Gilbert R. W., Kim J.H., Posner J.B. Epidural spinal cord compression from metastatic tumor. Diagnosis and treatment // Ann. Neurol. 1983. - V. 3. - P. 40.

115. Goris M.L., Bretille J. Skeletal scintigraphy for the diagnosis of malignant metastatic disease to the bones // Radiother. Oncol. 1985. - V.3. - P. 319329.

116. Gottward G., Szakolezai L. Die therapie von knochen metastases bein mammakarzinom // Strahlentherapie. 1981. - № 12. - 157. - P. 801-807.

117. Gowen M., Wood D.D., Thrie E.J. et al. An interleukin-1 like factor stimulates bone resorption in vitro // Nature. 1983. — V. 306. — P. 378-380.

118. Guerst-Moespot J., Leake R., Benroad Th.J., Sweep C.J. Twenty years of experiece with the steroid receptor. External Quality Assessment Program // J. Oncol. 2000. - V.17. - P.13- 22.

119. Hagel-Bradway S., Dziak R. Regulation of bone cell metabolism // J. Oral Pathol. Med. 1989. - V. 18. - P. 344-351.

120. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. 2000. - V.l 1(6). - P.647- 663.

121. Hansmann H.J., Wunsch C., Schneider B. et al. Radiologic diagnosis of bone metastases // Orthopade. 1998. - V. 27(4). - P. 224-230.

122. Henderson J. C, Canellos G.P. Cancer of the breast: the past decade // New Engl. J. Med. 1980. - V. 302. - P.17-30.

123. Histological Typing of Breast Tumors WHO.l-ed. Geneva, 1968.310p.

124. Histological Typing of Breast Tumors WHO,2-ed. Geneva, 1981.340 p.

125. Hoffman H.L., Marly R. Bone scaninf its value in the preoperative evalution of patients with suspition breast masses // Am. J. Surg. 1972. - V. 124. -P.194-199.

126. Holick M.F., Krane S.M., Potts J.T. Calcium, phosphorus and bone metabolism: calcium-regulating hormones // Harrison's Principles of internal medicine. 12th ed. Ed. J. Wison at. al. -1991. P. 1888- 1902.

127. Holland B. R., Freyschmidt J. MRI diagnosis of bone tumors // Orthopade. 1994. - V. 23(5). - P.355-365.

128. Houston S.J., Rubens R.D. The systemic treatment of bone metastases // Clin. Orthop.- 1995.- V.312.- P. 95-104.

129. Jain S., Fisher C., Smith P. et al. Patterns of metastatic breast cancer in relation to histological type // Eur. J. Cancer. 1993. - V. 29A(15). - P 21552157.

130. Johnston M.J., Lipsett J.A., Donovan A.J. Osseous metastasis in mammary cancer//Arch. Surg. 1970. - V. 101. - P. 578- 581.

131. Jonston A.D. Pathology of metastatic tumor in bone // Clin. Orthop. 1970. - V. 73.-P. 8- 32.

132. Kanis J.A., Cundy Т., Heynen G., Russell R.G.G. The pathophysiology of hypercalcaemia // Metab. Bone Dis. Rel. Res. 1980. - V.2. - P. 143159.

133. Kanis J.A., McCloskey E. V. Bone turnover and biochemical markers in malignancy// Cancer. 1997. - V.80(Suppl. 8). - P. 1538- 1545.

134. Kanis J.A., McCloskey E.V., Powles T. et al. A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer // Br. J. Cancer. 1999. - V.79 (78). -P. 1179-1181.

135. Kanis J.A., McCloskey E.V. Clodronate // Cancer. 1997. - V.80 (Suppl. 8). - P.1691-1695.

136. Kanis J.A., O'Rourke N., Me Closley E. V. Consequences of neoplasia induced bone resorption and the use of clodronate // J. of Oncology. 1994. - V. 5. -P. 713-731.

137. Kaptain S., Tan. L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer // Diagn. Mol. Patol. 2001. - V.10(3). - P.139-152.

138. Kitazawa S., Maeda S. Development of skeletal metastases // Clin. Orthop. 1995. - V.312. - P.45-50.

139. Koendel P.G., Beex L.V., Kloppenbord P.W., Smart A.G. Human breast cancer: survival from first metastases // Breast Cancer Study Group Breast Cancer Treat. 1992. - V.21(3). - P.173-180.

140. Koizumi M., Yamada Y., Takiguchi T. Bone metabolic markers in bone metastases // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1995. - V.121(9-10). - P.542-548.

141. Kunkler I.H., Merrick M.V., Rodger A. Bone scintigraphy in breast cancer: a nine year follow-up // Clin. Radiol. 1985. - V. 36. - P.279- 282.

142. Leake R., Barnes D., Pinder S. et al. Immunohistochemical detection of steroid receptors in breast cancer // J. Clin. Pathol. 2000. - V.53. - P.634- 635.

143. Martinetti A., Bajetta E., Seregni E. Serum markers of bone metastases in post-menopausal breast cancer patients treated with formestane // Tumour Biol. -1997. V.18(4). - P. 197-205.

144. Meijer W. G., van der Veer E., Willemse P.H. Biochemical parameters of bone metabolism in bone metastases of solid tumors (review) // Oncol. Rep. 1998. -V. 5(1).-P. 5-21.

145. Mundy G.R. Incidence and pathophysiology of hypercalcaemia // Calcif. Tissue Int. 1990. - V. 46 (suppl.). - P. 3-10.

146. Mundy G.R. Mechanisms of bone metastasis // Cancer. 1997. - V. 80(Suppl. 8).-P. 1546-1556.

147. Mundy G.R. Mechanisms of osteolytic bone destruction // Bone. 1990. -V. 12.-P. 1-6.

148. Mundy G.R. Mechanisms of osteolytic bone destruction // Bone. 1991. -V. 12. (suppl.).-P. 1-6.

149. Mundy G.R. Preclinical studies of metastases: experimental models and novel techniques to detect micrometastases // Program and abstracts of 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium; 1999; San Antonio, Texas.

150. Mundy G.R., Ibbotson K.J., D Souza S.M. Tumor products and the hypercalcaemia of malignancy//J. Clin. Invest. 1985. - V. 76. - P. 391-394.

151. Neil H.B., Neely C.L. et al. The postabsorbtive hydroxyproline in the long- term evalution of patients with breast cancer // Cancer. 1983. - V.52(8). -P. 1442-1447.

152. Ohishi K., Fujita N., Morinada Y., Tsuruo Т. H- 31 human breast cancer cells stimulate type I collagenase production in osteoblast-like cells and induce bone resorption // Clin. Exp. Metastasis. 1995. - V.13(4). - P.287-295.

153. Patanaphan V., Salazar О. M., Risco R. Breast cancer: metastatic patterns and their prognosis // South. Med. J. 1988. - V.81(9). - P.l 109- 1112.

154. Perez J.E., Machiavelli M., Leone B.A. Bone only versus visceral -only metastatic patterns in breast cancer: analysis of 150 patients // A. C.O.G. Study. Am. Clin. Oncol. -1990. - V. 13 (4). - P. 294-298.

155. Piovesan A., Berruti A., Osella G. et al. Serum levels of carboxytermi-nal propeptide of type I procollagen in cancer patients with osteoblastic and osteolytic bone metastases // J. Biol. Markers. 1994. - V. 9(4). - P. 243-246.

156. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to bioterapy // Principles of Cancer Biotherapy. 3d Edition. Ed. R.K. Oldham. N.Y.: Kluwer Academic Publishers, 1998. - P.16-38.

157. Raisz L.G., Simmons H.A., Sandberg A.L., Canalis E. Direct stimulation of bone resorption by epidermal growth factor // Endocrinology. -1983. -V.23. -P.603-610.

158. Rendmond J., Spring D.B., Munderloh S.H. et al. Spinal computed tomography scanning in the evaluation of metastatic disease // Cancer. 1984. - V. 54. -P. 253-258.

159. Richards M.A., Brayser S., Gregory W.M., Rubens R.D. Advanced breast cancer: use of resources and cost implications // Br. J. Cancer. 1993. - V. 67.- P. 856-860.

160. Rieden K. Conventional imaging and computerized tomography in diagnosis of skeletal metastases // Radiologe. 1995. - V.35(l). - P. 15-20.

161. Rochefort H. Cathepsin-D in breast cancer: a tissue marker associated with metastasis // Eur. J. Cancer. 1992. - V. 28A. - P. 1780-1783.

162. Rosenthal D.L Radiologic diagnosis of bone metastases // Cancer. -1997. V. 80(Suppl. 8). - P. 1595- 1607.

163. Rubens R.D., Fogelman J. Bone metastases. London: Springer, 1991.260 p.

164. Shigematsu N., Ito H., Toya K. Palliative radiotherapy for symptomatic osseus metastases // Nippon. Igaru. Hoshasen Gakkai Zasshi. 1995. - V. 55 (9). -P.677-681.

165. Shimozuma K., Sonoo H., Fukunaga M. et al. Biochemical markers of bone turnover in breast cancer patients with bone metastases: a preliminary report // Jpn. J. Clin. Oncol. 1999. - V. 29(1). - P. 16-22.

166. Soderlund V. Radiological diagnosis of skeletal metastases// Eur. Radiol.- 1996. V. 6(5).-P. 587- 595.

167. Steeg P. Biology of metastasis: mechanisms and targets of future therapies // Program and abstracts of 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium;,1999; San Antonio, Texas.

168. Stoll B. A. Mechanism in endocrine therapy of bone metastases // J. R. Soc. Med. 1985. - V. 78 (Suppl. 9). - P. 11- 14.

169. Sulman C. Le contence informatif des tests diagnostiques: application a la scintigraphic et la radiographic osseuses chez des patientes presentant un cancer du sein // G. Biophys et Med. Nucl. 1984. - V. 2(3). - P. 94-96.

170. Tashjian A.H., Hohmann E.L., Antonaides H.N. et al. Platelet-derived growth factor stimulates bone resorption via a prostaglandin-mediated mechanism // Endocrinology. 1982. - V. 111. - P. 118- 124.

171. Tashjian A.H., Voelkel E.F., Lazzaro M. et al. The transforming growth factors stimulate prostaglandin production and bone resorption in cultured mouse calvaria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V. 82. - P. 4535-4538.

172. Tashjian A.H., Voelkel E.F., Lazzaro M. et al. Tumor necrosis fac-tor-(cachectin) stimulates bone resorption in mouse calvaria via a prostaglandin-mediated mechanism // Endocrinology. 1987. - V. 120. - P. 2029-2036.

173. Tashjian A.H., Voelkel E.F., Lloyd W. et al. Actions of growth factors on plasma calcium: epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha cause elevation of plasma calcium in mice // J. Clin. Invest. 1986. - V. 78.- P. 14051409.

174. Tateishi A. Diagnosis and treatment of metastatic bone cancer // Gan To KagakuRyoho. 1996. - V. 23(10). - P. 1262- 1268.

175. Tormey D.C., Weinberg V.E., Leone L.A. et al. Comparison of intermittent as continuous and of adriamycin as methotrexate 5-drug chemotherapy for advanced breast cancer //Amer. J. Clin. Oncol. 1984. - V. 7(3). - P. 231- 239.

176. Traill Z., Richards M.A., Moore N.R. Magnetic resonance imaging of metastatic bone disease // Clin. Orthop. 1995. - V. 312. - P. 76- 88.

177. Travers M.T., Barrett-Lee P.J., Berger U. Growth factor expression in normal, benign and malignant breast tissue // Br. Med. J. 1988. - V. 296. - P. 16211624.

178. Tryciecky E.W., Gottschalk A., Ludema K. Oncologic imaging: interactions of nuclear medicine with CT and MRI using the bone scan as a model // Semin.Nucl. Med. 1997. - V. 27(2). - P. 142- 151.

179. Tubiana-Hulin M. Incidence, prevalence and distribution of bone metastases // Bone. 1991. - V. 12. - P. 9- 10.

180. Willen H. Fine needle aspiration in the diagnosis of bone tumors // Acta Orthop. Scand. Suppl. 1997. - V. 273. - P. 47- 53.

181. Yamashita K., Koyama H., Inaji H. Prognostic significance of bone metastasis from breast cancer// Clin. Orthop. 1995. - V. 312. - P. 89-94.

182. Yasui K., Kanazawa S., Tanaka A., Hiraki Y. Percutaneous CT guided bone biopsy in patients with suspected bone neoplasm //Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 1996. - V.56(4). - P.178-182.

Оглавление диссертации Шамсутдинова, Яна Фаритовна :: 2004 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Онкология", Шамсутдинова, Яна Фаритовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Шамсутдинова, Яна Фаритовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций