Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами

На прасахлукописи

Минаева Наталья Викторовна

ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ И АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 СЕН 2015

Санкт-Петербург - 2015

005562038

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» Научный руководитель:

Загоскина Тамара Павловна, кандидат медицинских наук, доцент Научный консультант:

|Сведеииов Евгений Павлович], доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Зарицкий Андрей Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, директор Института гематологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Калинина Наталия Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела лабораторной диагностики, ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова МЧС России Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Паалова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Зашита состоится в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.074.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиолопш Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России) по адрес\" г. Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д. 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России (193024, г. Санкт-Петербург, ул 2-я Советская. 16). Автореферат разослан » _

С Я_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук ___

Татьяна Валентиновна Глазанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является одним из эффективных методов терапии больных с различными формами гемобластозов (ГБ) как у взрослых, так и у детей. В мире ежегодно проводится до 30000 аутоТГСК. Результагивность метода обусловлена интенсификацией режимов химиотерапии, направленных на преодоление лекарственной резистентности, что способствует значительному увеличению бессобытийной и общей выживаемости больных ГБ. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как поздние эффекты противоопухолевого лечения. Своевременная диагностика отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии (ВХТ) представляет большой научно-практический интерес и является актуальной проблемой в системе реабилитации реципиентов аутоТГСК, которые в большей части представлены лицами молодого, трудоспособного возраста. Однако до настоящего времени структура и степень выраженности висцеральных нарушений в позднем постгрансплантационном периоде (ПТП), частота развития отклонений функциональных параметров гемостаза и иммунитета, а также сроки их восстановления остаются неизученными. В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют систематизированные сведения об отсроченной токсичности ВХТ и аутоТГСК, что не позволяет объективно оценить течение ПТП, определить степень риска летальности от причин, не связанных с основным заболеванием, разработать программу этапной реабилитации больных.

Степ ень разработанности темы исследования

Известно, что частота поздних эффектов цитостатической терапии у детей, излеченных от опухолей, колеблется в пределах 58-69% в разных странах, при этом существенные отдаленные последствия, требующие вмешательства специалистов, наблюдаются у трети пациентов. По данным Dama Е. (2006 г.), в сравнении с общей популяцией риск фатальных исходов у пациентов данной категории выше в 9-11 раз, при этом 62,2% смертей связаны с рецидивами опухолевого процесса, а 22,4% являются следствием проведенного лечения. Сообщения о поздних функциональных нарушениях у взрослых больных в разные периоды ремиссии немногочисленны н фрагментарны как в отечественной, так и зарубежной литературе. Результаты исследований гепатобилиарной, кардиореспираторной, гастроинтестинальной, мочевыделительной, эндокринной и иммунной систем больных ГБ в отдаленном периоде после проведения стандартной химиотерапии свидетельствуют о формировании у них полиорганной патологии. Отдельные сообщения в зарубежной литературе, касающиеся отклонения от нормы показателей названных систем у реципиентов

аутоТГСК, демонстрируют возрастающий интерес к этой проблеме. Группой экспертов European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center Гог International Blood and Mairow Transplant Research and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT) в 2006 году были разработаны и опубликованы рекомендации по наблюдению за реципиентами ГСК с целью своевременного выявления отдаленных последствий терапии, однако наибольшее внимание уделено осложнениям аллогенных трансплантаций.

Цель исследования

Охарактеризовать отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами и оптимизировать порядок наблюдения за ними в посттрансплантационном периоде с учетом факторов, влияющих на сроки возникновения и выраженность осложнений.

Для реализации данной цели были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования

1. Изучить структуру, частоту и характер отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить факторы, влияющие на выраженность отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии у реципиентов аутологичных ГСК.

3. Определить оптимальную частоту и периодичность проведения исследования функционального состояния органов и систем у больных гемобластозами после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка состояния здоровья больных гемобластозами в позднем посгтрансплантационном периоде с учетом структуры, частоты и характера отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК. Предложен оптимальный порядок исследования функционального состояния органов и систем у больных гемобластозами после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, позволяющий своевременно диагностировать отклонения и провести коррекцию выявленных нарушений.

Теоретическая н практическая значимость работы 1. На большом клиническом материале оценена взаимосвязь периода возникновения, выраженности и структуры отдаленных последствий режимов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК с учетом функциональных нарушений, имевшихся у больных гемобластозами на момент диагностики заболевания.

2. Установлены факторы, влияющие на частоту возникновения и выраженность отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии у реципиентов аутоТГСК.

3. Оптимизирован порядок наблюдения за реципиентами аутоТГСК на различных этапах посттрансплантационного периода, что позволит своевременно диагностировать отклонения и провести коррекцию выявленных нарушений.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (лабораторный, клинический, инструментальный), методы математической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде имеют нарушения функционального состояния гепатобилиарной, кардиоваскулярной, респираторной, мочевыделительной, иммунной систем и тромбоцитарного гемостаза.

2. Наибольшее число отклонений со стороны вышеперечисленных систем возникает через 6 месяцев после трансплантации. При этом превалируют нарушения со стороны кардиореспираторной системы (89,5%) и системы тромбоцитарного гемостаза (93%), реже выявляются отклонения со стороны мочевыделительной (42,1%) и гепатобилиарной систем (17,5%).

3. Через 6, 12 и 24 месяца после окончания терапии значимо, чем на дотрансплантационном этапе, регистрируются отклонения в двух и более системах,

4. Нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в первые 12 месяцев после аутоТГСК являются клинически значимыми и сопровождаются инфекционными осложнениями средней и тяжелой степени у 41,9% больных.

5. Все реципиенты аутоТГСК нуждаются в активной диспансеризации в амбулаторно-поликлинических условиях в первое полугодие после проведения трансплантации ежемесячно, в последующем не реже, чем раз в 6 мес. с целью раннего выявления возможных осложнений и своевременной их коррекции.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования подтверждается объемом фактического материала и использованием современных метод™ статистической обработки. Результаты исследования и основные положения диссертации обсуждены на гематологической школе «Лейкозы и лимфомы» ( Москва, ГНЦ РАМН, 2004 г.), научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» (Киров, 2008), на заседании Кировского научного областного общества гематологов и

трансфузнологов (Киров, 2007, 2011), на VI межрегиональном совещании НОДГО, г. Москва 4-7 июня 2014 года.

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах онкологии и госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, а также на курсе гематологии и трансфузиологии кафедры факультетской хирургии №2 ФДПО ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы исследования», главу «Собственные исследования», заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 134 литературных источника (из них 72 - иностранные). Работа содержит 13 таблиц и 19 рисунков. Диссертация выполнена в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор института - кандидат медицинских наук И.В. Парамонов).

Личный вклад автора

Автором лично планировался дизайн исследования, осуществлялось ведение больных гемобластозами при проведении высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в отделении химиотерапии и трансплантации костного мозга клиники ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» (ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России), оформлялась первичная документация, велась электронная база данных и статистическая обработка результатов исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Объектом исследования стали 87 реципиентов аутоТГСК, в возрасте от 18 до 61 года (медиана 39 лет) страдающих гемобластозами, из них лимфомой Ходжкина 2-4 стадии - 25 пациентов, острым лейкозом - 24, неходжкинской лимфомой 4 стадии - 12 человек, множественной миеломой - 26. Среди реципиентов было 55 мужчин и 32 женщины.

Продолжительность ремиссии составила от 4 мес. до 15 лет (медиана 22 мес.). Диагноз заболевания устанавливали на основании данных гемограммы, миелограммы, гистологических, цитохимических, иммунофенотипических, цитогенетических исследований в соответствии с критериями РАВ и ВОЗ. Перед ТГСК пациенты получили от 6 до 14 курсов индукционной химиотерапии. На момент выполнения трансплантации 46 (52,9%) пациентов находились в полной, 41(47,1%) - в частичной клинико-гематологической ремиссии, индекс Карновского составлял не менее 80%. Все ТГСК выполнены в отделении трансплантации костного мозга ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России (директор института к.м.н.И.В.Парамонов).

Противопоказаниями для проведения трансплантации ГСК периферической крови или костного мозга считали: острый период заболевания, возраст старше 70 лет, общесоматический статус по шкале ЕСОв более 2 баллов, дыхательную недостаточность (ЧДД более 26-28/мин, артериальная гипоксемия 80 тш почечную недостаточность (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин), нарушения функции печени (уровень сывороточного билирубина более 1,5 норм, АлАТ и АсАТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%), наличие Н1У-инфекции или неконтролируемых прочих инфекций, тяжелые психические нарушения (бред, выраженный депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики), беременность и лактацию, физическую несостоятельность, требующую постоянного ухода, кахексию (уровень общего белка ниже 35г/л), декомпенсиропанный сахарный диабет (уровень гликемии выше 15 ммоль/л), угрожающие жизни кровотечения (легочные, желудочно-кишечные, маточные, кровоизлияние в головной мозг), сердечную недостаточность Ш-1У стадии.

Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В качестве предтрансплантационнной подготовки применяли классические миелоаблативные и немиелоаблагивные режимы высокодозной химиотерапии и их сочетания с моноклональными антителами и ингибиторами протеосом, что зависело от нозологической формы: мелфалан 200 мг/м2 (Ме1) ± бортезомиб 1мг/м2, кармустин 300 мг/м2+ этопозид 800 мг/м2+ цитозар 1600 иг/и2 + мелфалан 140 мг/м2(ВЕАМ) ± ритуксимаб 375 мг/м2, кармустин 300 мг/м2 + вепезид 1200 мг/м2+ циклофосфамид 6 г/м2 (СУВ) ± ритуксимаб 375 мг/м2, ифосфамид 16 г/м2+ карбоплатин 1800 мг/м2+ этопозид 1500 мг/м2± ритуксимаб 375 мг/м2, бусульфан 16 мг/кг +циклофосфамид 120 мг/кг (Ви+СрЬ), бусульфан 16 мг/кг + мелфалан 140 мг/м2 (Ви + Ме1), тнотепа бОмг/кг + циклофосфамид 120 мг/кг (ТИ^ера + СрЬ). Режимы кондиционирования сопровождались стандартной гидратацией организма больного с целью снижения

токсического воздействия цитостатических агентов. Миелоаблагивные (MA РК) режимы проведены 13 пациентам (14,9%), немиелоаблативные (НМА РК) -74 (85,1%). Кондиционирование и посттрансплантационный период сопровождались медикаментозной профилактикой инфекционных и неинфекционных осложнений ТГСК.

Источником ГСК в 17 (19,5%) случаях служил костный мозг, периферическая кровь в 66 (75,9%) и сочетание ГСК КМ и ПК (в случаях, когда число заготовленных ГСК из ПК оказывалось менее 2х106/кг веса реципиента) - в 4 (4,6%). В качестве криопротектора для аутологичных гемопоэтических клеток использовали 5% раствор диметилсульфоксида (ДМСО).

Функциональное состояние органов и систем оценивали перед проведением ВХТ с аутоТГСК и после ее окончания каждые три месяца. Впоследствии, учитывая отсутствие достоверных отличий между исследуемыми параметрами через 3 и 6, 9 и 12, 18 и 24 месяца, в исследование были включены 3 временных промежутка - 6, 12 и 24 мес. после окончания лечения. На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования изучали распространенность основных синдромов патологии гепагобилиарной, сердечно- сосудистой, респираторной, мочевыделительной систем, показатели иммунитета и гемостаза. Определение маркеров вирусов гепатита В и С, ЦМВ проводили методом ИФА и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Состояние коагуляционного гемостаза оценивали на основании скрининговых тестов, функциональную активность тромбоцитов определяли по методу G Вот с помощью агрегометра АР 2110 ("Solar", РБ). Иммунологические исследования включали оценку гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также факторов неспецифической защиты организма с использованием проточного цитофлюориметра, функцию нейтрофилов оценивали по спонтанному НСТ-тесту и их фагоцитарной активности. Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) исследовали иммуноферментным методом. Группу сравнения составили 300 здоровых доноров крови и ее компонентов.

Статистический анализ полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel, BIOSTAT, STAT1STICA. Для описания нормального распределения количественных признаков использовали среднее значение, стандартную ошибку среднего. Применяли параметрические и непараметрические методы. Для сравнения двух групп использовали критерий Стьюдента, либо хи-квадрат. Для сравнения двух независимых групп использовали критерий Манна-Уитни, для сравнения двух зависимых групп - критерий Вилкоксона. Определяли статистическую значимость различий групп (р). Различия считали статистически значимыми при р <0,05. Для оценки эффективности метода

аутоТГ'СК рассчитывали общую, безрецидивную выживаемость с использованием метода Каплан-Мейера (Kaplan and Meier).

Результаты исследовании

Трехлетняя БВ для всех реципиентов аутоТГСК, независимо от нозологии, составила 64%. В результате исследования установлено, что до начала высокодозной химиотерапии у 47,1% пациентов отсутствовали какие-либо отклонения со стороны обследуемых органов и систем, у 45.6% больных выявлена патология одной, а у 7,4%- двух систем. В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК выявлено, что через 6 мес. после окончания терапии не имели отклонений лишь 7,1% пациентов (р<0,0004), соответственно число лиц, у которых диагностирована патология, увеличилось до 92,9%, при этом достоверно возросло число больных с отклонениями в двух и более системах, достигнув 54,4%(р<0,00001). Через 12 и 24 месяца количество больных, имеющих нарушения функционального состояния в двух и более системах, достоверно превышало таковое до начала ВХТ, составляя 36,7% (р<0,003) и 25% (р<0,03) соответственно: число больных, не имеющих отклонений, возросло по сравнению с предыдущим этапом обследования (р<0,01) (рисунок 1).

ДО НАЧАЛА ВЫСОКО.[(ИНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

I HIT ОТКЛОНЕНИЙ 1 СИСТЕМА

[J ' И БОЛЕЕ СИСТЕМ

ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ

ЧЕРЕЗ 12 МЕСЯЦЕВ

4F.PF3 24 МЕСЯЦА

Рисунок 1. Динамика развития осложнений у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в позднем посттрансплантационном периоде.

Установлено, что в отдаленном периоде структура поздних эффектов противоопухолевой терапии у реципиентов аутоТГСК была представлена патологией гепатобилиарной, кардиоваскулярной, мочевыделительной, иммунной систем и нарушениями тромбоцитарного гемостаза. При этом оказалось, что наибольшее количество отклонений со стороны всех названных систем зарегистрировано к 6 месяцам после трансплантации (р<0,05), превалировали нарушения сердечно- сосудистой - у 89.5% (р=0,02) и системы

гемостаза - у 93% пациентов (р<0.005), реже выявлялись отклонения показателей мочевыделительной - 42.1%. и гепатобилиарной систем -17,5% (рисунок 2).

гелатобилиарная ка рдиоваскуля рная мочевыделительная система гемостаза

Рисунок 2. Структура поздних эффектов противоопухолевой iераиии и частота их выявления у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки посттрансплантационного периода.

Высокая частота отклонений со стороны сердечно-сосудистой системы (45.6%) наблюдалась уже на дотрансплантационном этане. Через 6 месяцев частота выявления нарушений возросла в 1.9 раза, это произошло за счет пациентов, имеющих отклонения со стороны проводящей системы сердца (28.1%) и нарушения ритма (36,4%)(р<0,05), достоверно увеличилось число больных с дилатацией полостей сердца (34,4%), гипертрофией миокарда (71.9%), диастолической дисфункцией левого желудочка (37,5%) и изменениями эндокардиальных структур (в том числе клапанных) -59,4% (р<0,()5).

Не исключено, что возможными причинами выявленных отклонений могли служить миокардиты как инфекционного, так и токсическою (лекарственного) генеза. перенесенные пациентами в процессе противоопухолевой терапии.

В клинических рекомендациях Европейскою общества медицинской онкологии (l:SMO), принятых в 2010 году, серьезное внимание уделено изменениям ЭХО-КС в процессе противоопухолевого лечения. Доказано, что изменения диастолических показателей являются ранними признаками нарушения функции левого желудочка (ЛЖ). Следует отметить, что фракция выброса ЛЖ, будучи одним из главных критериев оценки систолической дисфункции в онкологии, не считается чувствительным параметром ранних изменений функции миокарда. К 6 месяцам наблюдения после аутоТГСК отмечен рост признаков диастолической дисфункции ЛЖ - 37,5% случаев, что достоверно выше, чем до ВХТ (хг=4,4; р=0,04). Эта тенденция сохранялась и в течение последующего периода наблюдения. Увеличение частоты систолической дисфункции до 16.7% оказалось статистически недостоверным (р>0,05) (рисунок 3).

— ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ СИСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Рисунок 3. Изменения сократительной способности миокарда у реципиентов аутоТГСК на разных этапах наблюдения.

К 12 мес. после трансплантации число реципиентов с наличием нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы снизилось до 65,3%, но достоверно продолжало превышать таковое в предтрансплантационном периоде (р<0,001), эта тенденция сохранилась и к окончанию наблюдения. Изменения носили разнонаправленный характер, не снижая качество жизни пациентов и не являясь причиной развития сердечной недостаточности. Полученные данные свидетельствуют о субклиническим кардиотоксическом эффекте у реципиентов аутоТГСК в отдаленном постгрансплантационном периоде. Вероятно, необходим дальнейший мониторинг выявленных изменений для определения их прогностической значимости.

При оценке респираторной системы пациентов после ВХТ с аутоТГСК (п=22) выявлены различные изменения объема и емкости легких. Исходно у 2 больных (9,1%) определены нарушения обструктивного типа, обусловленные хроническим бронхитом курильщика, у остальных 20 отклонений вентиляционной функции не зарегистрировано. В отдаленном посттрансплантационном периоде более 12 месяцев наблюдения у 6 (27,3%) пациентов отмечена дисфункция вентиляции по рестриктивному типу, на что указывала сниженная остаточная емкость легких (ОЕЛ). Вероятной причиной этого послужило снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в среднем до 72,1 %. Остаточный объем легких (ООЛ) оставался в пределах нормы. К 24 месяцам наблюдения отмечена сходная картина изменений функции внешнего дыхания. При анализе возможных причин выявленных нарушений вентиляционной функции необходимо отметить, что пять пациентов имели медиастинальную форму лимфомы Ходжкина и до проведения аутотрансплантации получили лучевую терапию на область средостения, а предтрансплантационная подготовка включала комбинацию цитостатических препаратов, индуцирующих формирование фиброзных изменений в легких. Наличие фиброзных изменений было подтверждено результатами компьютерной

томографии. Таким образом, комбинированная химиолучевая терапия в отдельных случаях индуцирует формирование фиброзных изменений в легких, что проявляется нарушением функции внешнего дыхания по рестриктивному типу. Выявленные изменения согласуются с данными литературы.

Скрининговые тесты коагуляционного гемостаза указывают на нормокоагуляцию у реципиентов в отдаленном периоде после аутоТГСК. Выявлены нарушения функционального состояния тромбоцитарного звена (таблица 1).

Таблица 1 - Показатели агрегации тромбоцитов с различными индукторами у реципиентов аутоТГСК в посттрансплантационном периоде (%) (М±т)

Индукторы агрегации Здоровые лица п=130 Больные

Периоды наблюдения

ДоВХТ 6 месяцев 12 месяцев 24 месяца

п=25 п=36 п=26 п=21

АДФ 59,8±0,58 52,9±1,9* 34,3±1,3* 39,2±1,4* 52,4±1,5*

Адреналин 59,8±0,6 54,9±1,7* 31,4±1,2* 38,3±1,7* 50,3±1,3*

Коллаген 60,7±0,53 57,9±1,9 43,3±1,4* 49,6±1,4* 54,2±1,5*

Ристомицин 63,5±0,72 69,8±1,5* 47,9±1,4* 50,8±1,3* 58,2±1,1*

*р <0,05 по сравнению со здоровыми лицами

Клинически значимый геморрагический синдром, не превышающий 2 степени тяжести, согласно классификации ВОЗ, наблюдался у 18 % пациентов и проявлялся в виде кровоточивости микроциркуляторного типа (петехии и синячковость на коже, эпизоды носовых кровотечений, микрогематурия). Количество тромбоцитов в исследуемой крови колебалось от 90 до 230х109/л, 120- 218 х109/л, 150-300 х109/л через 6, 12 и 24 мес. соответственно. На предтрансплантационном этапе изменения проявлялись повышенной агрегационной способностью тромбоцитов, а при динамическом наблюдении, напротив -снижением функциональной активности кровяных пластинок вплоть до ее угнетения. Установлено, что, несмотря на полное восстановление числа тромбоцитов, реципиенты аутоТГСК имеют признаки их функциональной неполноценности в отдаленный период наблюдения. Так, снижение агрегации тромбоцитов вплоть до ее угнетения при индукции с АДФ отмечено в 94,4% случаев через 6 мес., в 77% - через 12 мес., в 50% - через 24 мес. наблюдения, степень адреналин-индуцированной агрегации была снижена в 88,8%, 84,7%, 50% наблюдений соответственно, у реципиентов аутоТГСК отмечено отсутствие вторичной волны агрегации, что свидетельствовало о подавлении фазы секреции. Выявленные изменения агрегационной активности тромбоцитов могут быть связаны с дефицитом гранул хранения активных субстанций или с нарушением мембранного аппарата кровяных пластинок; агрегация с коллагеном ниже нормы зафиксирована в 58,3% через 6 мес., в 50% -через 12 мес. и достигла нормальных значений через 24 мес. наблюдения; понижение

ристомициновой агрегации установлено у 40% больных через 6 мес., у 25% - через 12 мес., что может свидетельствовать о снижении активности тромбоцитарного фактора Виллебранда, через 24 мес. после аутоТГСК отклонения от нормы ристомицин-индуцированной агрегации не выявлены ни в одном из случаев, что говорит об обратимости установленных нарушений. Также установлено, что наиболее глубокие отклонения зафиксированы у реципиентов аутоТГСК, получивших миелоаблэтивные режимы кондиционирования (р<0,05), что может быть обусловлено более глубоким повреждением микроокружения. Представляется целесообразным проведение оценки состояния агрегационной активности тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в отдаленный период, несмотря на невысокий процент больных с клинически значимым геморрагическим синдромом, поскольку выявленные нарушения могут увеличивать риск кровотечений у пациентов этой категории при назначении дезагрегантов и антикоагулянтов.

Патология гепатобилиарной системы проявлялась синдромами цитолиза, холестаза и печеночно-клеточной недостаточности. При изучении частоты и степени тяжести синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде отмечено, что в первые 6 месяцев наблюдения количество больных с наличием синдромов цитолиза и холестаза достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными (%2 = 4,4; р = 0,03 и х2 = 3,6; р = 0,041 соответственно) (рисунок 4).

Рисунок 4. Частота выявления синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде (%).

Среди пациентов, имеющих вышеуказанные отклонения, 80% составили лица, имеющие маркеры вирусных гепатитов В и С. Необходимо отметить, что число больных с признаками репликации вируса гепатита В осталось на прежнем уровне, а вируса гепатита С увеличилось незначительно. Это позволяет предположить, что рост частоты выявления вышеуказанных синдромов связан не столько с реактивацией вирусной инфекции, сколько с проявлениями гепаготоксичности, а также, вероятно, с иммуноопосредованным цитолизом на фоне восстановления иммунитета у реципиентов аутоТГСК. Синдром цитолиза в этой группе встречался достоверно чаще, чем у реципиентов аутоТГСК без маркеров вирусных гепатитов:

через 6 месяцев он выявлялся в 61,5% случаев (х2=18,7; р<0,0001) и у 38,5% больных (Х2=Ю,8; р=0,001) через 12 месяцев. Максимальные значения AJTT и ACT в обеих группах отмечались через 6 мес. после окончания терапии. Но, если у первых выраженность гиперферментемии, согласно шкале токсичности CTC-NCIC соответствовала 1 степени и достигла нормальных величин к 12 мес. наблюдения, то у последних через 6 месяцев после аутоТГСК 4 степень цитолиза выявлена у 25%, третья- у 25%, вторая - у 37,5% и первая - у 12,5% пациентов. Через 12 месяцев гиперферментемия не превышала 2 степени, через 24 месяца уровни АлАТ и АсАТ соответствовали 1 степени цитолиза у 33,3% больных (рисунок 5).

-ГРУППА А -ГРУППА В

70 61,5

60 50 40

30

21/

20

10 0 4,5 2,6 0

0 ДО ВХТ 6 МЕС 12 МЕС 24 МЕС

Рисунок 5. Динамика выявления синдрома цитолиза у реципиентов аутоТГСК (группа А - без маркеров вирусных гепатитов В и С, группа В - с маркерами вирусных гепатитов В и С).

Частота встречаемости синдрома холестаза через 6 месяцев после окончания химиотерапии у реципиентов с маркерами гепатитов также достоверно превышала таковую до ВХТ (х2 = 3,5; р = 0,04), составляя 14,3% против 53,8% случаев, через 12 месяцев изменения в этой группе выявлялись у 23,1% и через 24 месяца -у 22,8% больных (р<0,05) (рисунок 6).

ГРУППА А -ГРУППА В

70 60 53,8 А.

SO

dO / N Ч

SO J Г 22,8

я 14/

10 0 4,5 2,6 0

0 ДО ВХТ ЙМЕС 11 МЕС 24 МЕС

Рисунок 6. Динамика выявления синдрома холестаза у реципиентов аутоТГСК (группа А - без маркеров вирусных гепатитов В и С, группа В - с маркерами вирусных гепатитов В и С).

Достоверности по час míe ворсчасмосш м выраженности синдрома псчепочно-клеточпои недостаточности у больных с маркерами гепатитов В и С и беч таковых не выявлено.

При лабораторном исследовании мочи до начала ВХТ отклонения от нормальных значений отмечались у 30°ó рсииниенюв . Чаше всею выявляли снижение относительной плотности мочи - в 26% случаен, при лом нарушение концентрационной функции почек подтверждено данными умуб.тениого обследования в 10% наблюдении, моченой синдром определен в 12 % случаев. Спусчя 6 месяцев после аутоТГСК отклонения от нормальных величии при исследовании общею ананка мочи (ОЛМ) выявлен!,! в 42.1% наблюдении, снижение относи[С.тмюй плотности мочи выявлено в 26,5%, гппоизостспурпя по результатам пробы Зимнпцкою зафиксирована в i 6.3"ó случаев, явления мочевою синдрома наблюдали у 4,1% нацистов в виде микро!ем:иурки и у 10.2% - нротеинурин. Через 12 месяцев 36,6% реципиентов аутоТГСК имели (нк.топення oí нормальных значении ОЛМ, что выражалось снижением относительной илошости мочи у 29.3% обследованных, из них у 17,1% зафиксирована шноизостенурня. Лсйкоцшурия в!.1явлена в 7.3%, мпкроге.матурия - в 4,9%. иротеипурпя - в 9.8% случаев. Спусчя 24 месяца число пациентов с отклонениями в ОЛМ достигло 56,7%. что достоверно выше (// - 4,5; р^0.0339). чем до начала ВХТ. Наиболее часто но сравнению с исходными данными и предыдущими этапами наблюдения встречалось снижение относительной плотности мочи - у 53,3% реципиентов аутоТГСК (х2 =4,9, р=0,0263), мочевой синдром выявлен у 13.4%.

В соответствии с утвержденными Российской ассоциацией нефрологов и урологов в 2009 г. критериями хронической болезни ночек (ХБП) до проведения аутоТГСК 2 стадию ХБП имели 4 (8%) обследованных. 36 а алию - 2 (4%) пациента, при лом у вс-х больных патологические изменения были обусловлены специфическим поражением почек-миеломпои псфромашсп. Через 6 месяцев после окончания терапии формирование ХГ>11 наблюдали уже у 9 (18%) паничпов. ее уровень соответствовал I и 2 стадии, при лом у больных с мисломиой псфропатисй отмечалась положительная динамика в виде уменьшения стадии ХБП. у остальных 3 (6%) отклонения зафиксированы впервые, к 24 месяцам количество пациентов, имеющих ХБП не увеличилось. У всех пациентов, имеющих отклонения, определены объективные причины формирования патологии почек - миеломпая нефропатпя. сопутствующий хронический гломерулопефрпт, токсическая нсфропашя в рай нем поспрапси.тантациопном периоде.

Комплексное обследование реципиентов ayioITCK в отдаленном поспрапсн.тапгашюшюм периоде выявило выраженные количественные и функциональные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной спск'.мы. а 1акже факторов

неспецифнчекой резистентности. До начала ВХТ содержание Т-лимфоцитов (СШ4) соответствовало нормальным величинам (р=0,062). В то же время отмечался дисбаланс субпопуляций за счет снижения количества Т-хелперов (СТ)44) (р=0,009). Соотношении СП4+ и С08+ было достоверно ниже, чем у здоровых лиц (р<0,005), Количество С019+-лимфоцитов оказалось в пределах нормальных значений. Наряду с этим, установлено снижение содержания иммуноглобулинов О, М, А (р<0,005). Среди факторов неспецифической резистентности лишь уровень фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) до начала ВХТ был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,005). Через 6 мес. после проведения трансплантации у реципиентов аугоТГСК наблюдался выраженный дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов, отражающий недостаточность Т-хелперного (регуляторного звена) Т-клеточной системы иммунитета: крайне низкое содержание Т-хелперов (СГ)4+) сохранялось даже через 24 мсс. после трансплантации (р<0,001), а содержание С08+-клеток в течение всего периода наблюдения превышало норму (р<0,005). Не исключено, что медленное восстановление количества СЭ4+ клеток может быть связано с их чувствительностью к апоптозу, а также обусловлено возрастной инволюцией тимуса -медиана возраста исследуемых больных составила 39 лет. Глубокая супрессия В - клеточного звена отмечалась в первые 6 мес. после аугоТГСК (р<0,001), через 12 мес. количество В-димфоцитов несколько превысило показатели здоровых лиц и достигло нормальных значений через 24 мес. Содержание ЫК-клсток (С016+) у реципиентов аугоТГСК через 6, 12, 24 мес. оставалось на том же уровне, что и до ВХТ и не отличалось от показателей здоровых лиц (таблица 3).

Таблица 3 - Динамика показателей клеточного иммунитета у реципиентов аутоТГСК в отдаленный период после окончания терапии (М±т)

Показатели Здоровые доноры (n-300) Периоды наблюдения

До ВХТ (n=78) 6 месяцев 12 месяцев 24 месяца

п=68 п=60 п=44

CD3\ % 64,1 ±1,25 59,5± 1,52 70,9±2,38 * 59,8±3,64 65,3±3,96

CD4\ % 47,37±l,41 34,1±2,23" 27,9±2,98* 28,6±2,03* 30,5±2,87*

CD8\ % 27,0±2,72 31,2± 1,43 43,5±3,03* 35,1±3,29* 36,0±2,37*

CD47CD8* 1,75±0,17 1,1±0,15 0,6±0,2* 0,9 ±0,34* 0,9±0,39*

CD 19*, % 13,0±2,29 17,8±2,49 6,4±2,86* 17,4± 2,67* 16,7 ±1,79*

CD 16*,% 14,1 ±1,89 13,3±1,3 15,7±2,1 16,2± 1,6 14,5±1,3

Примечание: * р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

Несмотря на относительно короткий период восстановления числа В-лимфоцитов, их функциональная активность оставалась низкой. Уровень сывороточных иммуноглобулинов О у реципиентов аутоТГСК через 6 мес. был достоверно ниже таковых у здоровых лиц и

приблизился к нормальному значению лишь к 12 мес. наблюдения (р=0,04). Продукция 1§А и ^М оставалась недостаточной в течение 24 мес. наблюдения (р <0,001 и р <0,05 соответственно). Полученные результаты согласуются с данными литературы, которые свидетельствуют о снижении выработки иммуноглобулинов у больных гемобластозами на разных этапах посттрансплантационного периода. Процент фагоцитирующих нейтрофилов у реципиентов аутоТГСК был существенно ниже нормы в течение всего периода наблюдения (р<0,001) и не отличался от значений до начала ВХТ. Показатели НСТ-теста оставались достоверно более низкими на протяжении 24 мес (р<0,001). Значения фагоцитарного индекса (ФИ) у реципиентов аутоТГСК не отличались от нормы (таблица 4).

Таблица 4 - Динамика показателей гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности у реципиентов аутоТГСК в отдаленный период после окончания терапии (М±т)

Показатели Здоровые доноры (п=300) Периоды наблюдения

До ВХТ 6 месяцев 12 месяцев 24 месяца

п=78 п=68 п=60 п=44

IgG, г/л 12,5±0,22 11,6±0,71 8,7±2,7* 11,3±2,78 11,4±2,93

IgA, г/л 2,22±0,03 1,4±0,07 0,8±0,08* 1,1±0,08* 1,6±0,01*

IgM, г/л 1,8±0,53 1,1±0,08 0,8±0,09* 0,9±0,09* 1,1±0,05*

ФАН, % 79,1±1,3 46,4±3,7 43,6±5,9* 40,2±2,3* 51,1±1,3*

ФИ 8,81±1,96 8,2±2,12 8,6±1,73 8,4±2,62 8,7±2,42

НСТ-тест, % 12,21±1,96 8,6±4,1 8,8±4,6* 7,8±2,9* 7,9±3,7*

Примечание: * р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

Наряду с этим, отмечено более высокое количество С03клеток у больных, получивших миелоаблативный режим предтрансплантационной подготовки в течение всего периода наблюдения, в отличие от пациентов, у которых применяли немиелоаблативный режим. Так, через б мес. оно составило 80,17±2,21%, через 12 мес. - 69,33±2,06%, через 24 мес. - 71,0±1,22% (у здоровых лиц - 64,1±1,25%), тогда как у больных другой группы -65,13±3,76%, 60,51±3,52%, 64,63±1,84% соответственно (р<0,05). Количество С019+ клеток через 6 мес. после аутоТГСК у пациентов с миелоаблативным кондиционированием было существенно ниже нормы и показателей больных, получивших немиелоаблативные режимы предтрансплантационной подготовки, и составило 6,91±1,16% против 12,35±3,06% (у здоровых лиц - 13,0±2,29%) (р=0,005). К 12 мес. наблюдения процент С019+ нормализовался в обеих группах. Следовательно, содержание СОЗ+ клеток, являющихся интегральным показателем Т-клеточного звена, и число С019\ характеризующих В-клеточный иммунитет, у реципиентов ГСК зависит от проведенного режима кондиционирования. Кроме того, установлено, что у реципиентов аутоТГСК состояние иммунитета зависело от источника гемопоэтического материала. Так, в группе больных, получивших ТГСК костного мозга,

число Т-лимфоцитов было достоверно ниже показателей здоровых лиц и их содержания у пациентов, у которых источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) являлась периферическая кровь (р<0,0001), на протяжении 12 мес. наблюдения. Нарушение соотношений субпопуляций Т-лимфоцитов оказалось более выраженным при использовании ГСК периферической крови. Количество В - лимфоцитов было значительно ниже у больных, получивших в качестве трансплантационного материала ГСК периферической крови (р<0,005), и достоверно отличалось от показателей группы сравнения через б мес. наблюдения (р=0,0002). При трансплантации ГСК костного мозга число В-лимфоцитов достоверно превышало норму в течение всего периода наблюдения (24 мес.). Фагоцитарная активность нейтрофилов восстанавливалась медленнее у больных, получивших ГСК костного мозга, а дефицит ^А был более выраженным спустя 24 мес. наблюдения у пациентов, которым с целью восстановления кроветворения применяли ГСК периферической крови. При сравнении параметров иммунитета больных ГБ, достигших состояния полной ремиссии, и пациентов, у которых не удалось получить полный ответ в результате аутоТГСК, выявлены отличия в количестве ЫК-клеток и функциональной активности нейтрофилов на разных этапах наблюдения. Так, достоверно более низкий процент СБ16+ клеток по сравнению с группой контроля выявлен спустя 6 мес. после окончания ВХТ с аутоТГСК у пациентов, находящихся в полной кпинико-гематологической ремиссии. Он составил 11,17±3,69% (у здоровых лиц - 14,1±1,89; р<0,05). В группе больных, не достигших полной ремиссии после аутоТГСК, количество СЭ16+ клеток через 6 мес. было в пределах нормы -15,0±2,29%, а спустя 12 и 24 мес. достоверно превышало таковую - 24,17±1,29%, 24,2±3,01%, соответственно (р<0,005). Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных этой группы оказалась достоверно ниже, чем у пациентов, находящихся в состоянии полной ремиссии, через 6, 12 и 24 мес. после аутоТГСК и составила 31,2±2,29%, 38,5±2,45%, 41,0±2,18% соответственно (у здоровых лиц - 79,1±1,3%; р=0,001). Содержание Т- и В- лимфоцитов в сравниваемых группах не отличалось от нормальных значений. Нарушение субпопуляционной структуры Т-клеток, преимущественно за счет высокого процента СБ8+, наблюдалось у пациентов в состоянии полной ремиссии более длительное время. Количество СЭ8+-лимфоцитов у последних спустя 6, 12 и 24 мес. оказалось на уровне 42,59±1,48; 41,56±1,68; 39,19±1,13% соответственно, против 37,46±2,33; 33,13±1,87; 30,88±1,26 % в эти же сроки наблюдения у больных, не достигших полной ремиссии после аутоТГСК (р=0,04).

Нарушения иммунологической реактивности у реципиентов аутоТГСК сопровождается высокой частотой инфекционных осложнений в течение первого года после окончания терапии. Установлено, что у 26 больных (41,9%) в сроки от 6 до 12 мес. после аутоТГСК возникли различные инфекционные осложнения. Кроме того, замечено, что наибольшее

количество инфекций наблюдалось у пациентов с неходжкинскими лимфомами - 7 человек (70%) и множественной миеломой - 8 (38,1%). Наиболее частыми оказались осложнения вирусной этиологии: герпетическое поражение кожи (вирусом группы герпеса 3 типа) - у 10 (16,1%) и инфекции верхних дыхательных путей (синуситы, фарингиты, ларинготрахеиты) -у 7 (11,3%) больных; у 3 пациентов (4,8%) диагностирована реактивация ЦМВ-инфекции (пневмонии, увеит). Обращает на себя внимание высокая частота инфекций, вызванных герпесвирусами 3 группы среди больных множественной миеломой и лимфомой Ходжкина -у 6 (31,6%) и у 3 (13,04%) соответственно, что согласуется сданными литературы [МитишН. Е., 2006]. Пневмония грибковой этиологии диагностирована у 5 пациентов (8,1%); в большей степени этому осложнению оказались подвержены больные неходжкинскими лимфомами (20%). Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами, установлен у 1 больного (1,6%). При проведении немиелоаблативных режимов инфекционные осложнения наблюдались чаще (89,6%), чем при использовании миелоаблативных (10%).

Выводы

1. В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК количество реципиентов, имеющих патологию висцеральных органов и систем, обеспечивающих гомеостаз, достоверно увеличивается с 52, 9% до 92,9% (в 1,8 раза), при этом значимо возрастает число пациентов, имеющих отклонения в двух и более системах с 7,4% до 54,4% (в 7,4 раза), что свидетельствует о необходимости постоянного мониторинга функционального состояния органов и систем у этой категории больных в различные сроки после аутоТГСК.

2. Наибольшее количество отклонений регистрируется к 6 месяцам после трансплантации; они затрагивают преимущественно кардиоваскулярную систему - 89,5% больных и систему тромбоцитарного гемостаза - 93%, реже - мочевыделительную - 42,1% и гепатобилиарную системы -17,5%.

3. Нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, зарегистрированные в течение 12 месяцев после аутоТГСК, являются клинически значимыми и сопровождаются инфекционными осложнениями преимущественно вирусного генеза.

4. Структура отклонений в кардиоваскулярной системе представлена нарушением проводящей системы сердца (28,1%) и ритма (9,4%); изменениями геометрии сердца: дилагацией полостей (34,4%), гипертрофией миокарда (71,9%) и эндокардиальных структур (в том числе клапанных) - 59,4%; наличием диастолической дисфункции левого желудочка (37,5%).

5. Наличие маркеров возбудителей вирусных гепатитов В и С перед аутоТГСК сопровождается высокой частотой (61,5%) развития нарушений функционального состояния гепатобилиарной системы в посттрансплантационном периоде.

6. У реципиентов аутоТГСК, исходно имевших сопутствующую патологию почек, а также получивших высокодозную химиотерапию, включающую препараты платины, в отдаленном посттрансплантационном периоде происходит углубление отклонений скрининговых лабораторных показателей, характеризующих состояние мочевыделительной системы.

7. Применение миелоаблативного режима предтрансплантационной подготовки оказывает более существенное влияние на степень снижения агрегации и скорость врсстановления функциональной активности тромбоцитов, сопровождается глубокими нарушениями иммунной защиты, сроки восстановления которой зависят также от источника гемопоэтического материала.

Практические рекомендации

Результаты обследования реципиентов аутоТГСК в отдаленные периоды после трансплантации свидетельствуют о необходимости постоянного мониторинга функционального состояния органов и систем у таких больных в различные сроки после аутоТГСК, а также являются основанием для разработки рекомендаций по улучшению качества медицинской помощи этим пациентам на всех этапах лечения.

Реципиенты аутоТГСК, имеющие маркеры вирусных гепатитов до трансплантации, в первые полгода посттранспланционного периода нуждаются в ежемесячном клинико-лабораторном контроле функционального состояния печени, далее не реже 1 раза в 6 мес.

Необходимым компонентом программы наблюдения за пациентом является регулярный мониторинг кардиального статуса, включающий проведение электро- и эхокардиографии ежемесячно в течение первых 6 месяцев после трансплантации ГСК, далее -раз в полгода.

Реципиенты аутоТГСК, имеющие сопутствующую патологию почек, получавшие нефротоксичные цитостатики (препараты платины и др.) и препараты сопроводительной терапии (антибактериальные, противогрибковые средства) в режимах предтрансплантационной подготовки, нуждаются в ежемесячном в течение 1 года, в последующем не реже 1 раза в полгода, контроле общеклинического анализа мочи, показателей мочевины и креатинина. При выявлении изменений эта категория пациентов нуждается в расширенном обследовании для исключения хронической болезни почек.

Иммунологический мониторинг рекомендуется проводить не менее 2 лет после трансплантации, в первые 12 месяцев посттрансплантационного периода ежеквартально, далее раз в полгода. При выборе источника ГСК для трансплантации необходимо учитывать, что при использовании ГСК периферической крови восстановление системы иммунной защиты реципиентов происходит в более ранние сроки, чем при использовании костного мозга. Учитывая повышенный риск возникновения инфекционных осложнений,

преимущественно вирусного генеза, целесообразно проведение профилактики противовирусными препаратами в течение года после трансплантации, особенно у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

При проведении миелоаблативных режимов кондиционирования необходимо учитывать, что они оказывают более существенное влияние на степень снижения агрегации и скорость восстановления функциональной активности тромбоцитов, тяжесть иммунодефицита и сроки реконсгитуции иммунитета. Перспективы дальнейшей разработки темы

Результаты обследования реципиентов аутоТГСК в отдаленные периоды после трансплантации могут являться основанием для поиска мер профилактики поздних эффектов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК, разработки реабилитационных программ для этого контингента пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мобилизация аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток крови / Д.А.Карпов, Н.В. Минаева, C.B. Утёмов [и др.] // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: сборник материалов научно-практической конференции - Киров, 2005 г. - С. 52-54.

2. Изучение экспрессии мегакариоцитарного антигена на стволовых клетках в лейкоконцентратах, полученных при аппаратном аферезе / Н.В. Исаева, Е.П. Сведенцов, Н.В. Минаева [и др.] // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины: материалы научно-практической конференции молодых ученых. - Киров, 2007. - С . 18-20.

3. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток костного мозга и периферической крови при высокодозной химиотерапии онкогематологических больных / Е.П. Сведенцов, Т.П. Загоскина, Н.В. Минаева [и др.] // Актуальные вопросы онкологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Кировской обл. и 15-летию кафедры онкологии КГМА. -Киров, 2007. -С. 83-85.

4. Особенности функциональной активности тромбоцитов у онкогематологиченских больных в постгрансплантационном периоде / Н.В. Минаева, Е.П. Ивашкина, Е.П. Сведенцов [и др.] // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины: материалы научно-практической конференции молодых ученых. - Киров, 2007. - С .73-74.

5. Иммунологические нарушения у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в раннем и позднем посттрансплантационном периоде / Н.В. Миняевя, Т.Г. Градобоева, Н.В. Исаева [и др.] // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины: материалы научно-практической конференции молодых ученых. - Киров, 2007. - С .75-76.

6. Оценка эффективности высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток у больных множественной миеломой / Т.П. Загоскина,

H.B. Минаева, H.A. Медведева, Е.П. Сведенцов [и др.] // Проблемы криобиологии. - 2008. -Т. 18, №2. - С.235.

7. Эффективность высокодозной химиотерапии с трансплантацией аугологичных стволовых клеток у больных с прогностически неблагоприятными вариантами лимфомы Ходжкина / Н.В. Минаева, H.A. Медведева, Е.П. Сведенцов [и др.] // Проблемы криобиологии. - 2008. -Т. 18, №2, С.236.

8. Результаты лечения больных множественной миеломой методом высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аугологичных гемопоэтических стволовых клеток / Т.П. Загоскина, Н.В. Минаева, Н.А.Медведева [и др.] // Здравоохранение Таджикистана. - 2008. - №2. - С. 107.

9. Состояние респираторной системы после высокодозной химиотерапии у реципиентов аугологичных стволовых клеток в отдаленный период / Н.В. Минаева, Е.П. Сведенцов, Т.П. Загоскина [и др.] // Актуальные проблемы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения) (27-28 мая, 2008 г.). - Киров, 2008. - С.112-113.

10. Опыт применения высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аугологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой /Н.В. Минаева, Т.П. Загоскина, H.A. Медведева [и др.] // Актуальные проблемы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения) (27-28 мая, 2008 г.). - Киров, 2008. - С.99-100.

11. Опыт высокодозной химиотерапии с трансплантацией аугологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных с прогностически неблагоприятными лимфомами Ходжкина/ Н.В. Минаева, H.A. Медведева, Е.П. Сведенцов [и др.] // Актуальные проблемы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения) (27-28 мая, 2008 г.). -Киров, 2008. - С. 113

12. Состояние системы иммунитета у пациентов с гемобластозами после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в позднем постгрансплантационном периоде / Н.В. Минаева, Т.П. Загоскина, Е.П. Сведенцов [и др.] // Медицинская иммунология. -2012,- Т.14, № 6. - С.513-518

13. Функциональная активность тромбоцитов у больных гемобластозами в позднем посттрансплантационном периоде / Н.В. Мннаева, Т.П. Загоскина, Е.П. Сведенцов [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация. -2012,- № 4,- С. 21-24

14. Н.В. Минаева Опыт трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток в клинике института: доклад на V Межрегиональном совещании НОДГО (5-6 июня 2014г., г. Москва).

15. Функциональное состояние печени у больных гемобластозами в отдаленный период после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Н.В Минаева, Е-П Сведенцов., М.Е. Ковтунова., Т.А Коряковцева., В.Т. Демьянова, О.Д Максимов. Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5; URL: httD://www.scinKe-ed»c»iinn m/i ю-мли (дата обращения: 25.09.2014).

Автор выражает глубокую благодарность за помощь и содействие в выполнении работы директору ФГБУН КНИИ ГПК ФМБА России к.м.н. И.В.Парамонову, заместителю директора по научной работе профессору, д.м.н. ГА.Зайцевой, научному коисультшпу профессору, д.м.н |Е.П.Сведенцов^, ученому секретарю к.м.н. М.Е.Ковтуновой и всем сотрудникам клинических отделений и научных лабораторий института

Подписано в печать 10.08.2014. Формат 60x84/16. Бумага офисная. Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ 995. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России, т. Киров, ул. К. Маркса. 112