Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Острый лимфобластный лейкоз у подростков: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования

С целью улучшения результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (OJ1JI) у детей с августа 1995 г. по май 2002 г. в России было организовано и проведено мультицентровое контролируемое исследование двух терапевтических протоколов: ALL-МВ 91 и ALL-BFM 90. [20] Одной из научных задач этого исследования является анализ факторов риска, резистентности и рецидивов заболевания в зависимости от различных режимов химиотерапии.

Одним из основных факторов риска OJIJI является возраст [17;31]. Наиболее благоприятная в прогностическом отношении группа - дети от 2-х до 9-ти лет [40,42] Бессобытийная выживаемость у них превышает 80%. У детей до года, наоборот, результаты химиотерапии OJIJI остаются крайне неудовлетворительными, в частности в связи с наличием транслокации (4; 11) [61].

Подростки занимают промежуточное в прогностическом отношении положение. По данным различных авторов бессобытийная и общая выживаемость у них несколько хуже, чем у детей 2-9 лет, и не превышает 55-65% [61]. Однако, именно в этой группе много нерешённых проблем. Неясно, каково влияние на выживаемость у подростков с OJIJI таких факторов риска, как инициальный лейкоцитоз, иммунологический вариант, пол; какова всё-таки чувствительность к химиотерапии. Важным является вопрос, различаются ли результаты программной химиотерапии OJIJI у больных младшей (10-14 лет) и старшей (15-19 лет) подростковых групп.

Для ответа на эти вопросы в рамках промежуточного подведения итогов мультицентрового исследования OJIJI у детей в России ALL-BFM 90/ALL-MB 91 из базы данных были выбраны подростки (10 - 19 лет) и проанализированы результаты их лечения в зависимости от программы химиотерапии.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Изучение клинических особенностей, результатов лечения острого лимфобластного лейкоза у подростков представляет большой клинический и научный интерес. В соответствии с Конституцией Российской Федерации от 25.12.1993. (статьи 38, 60) и на основании Приказа № 154 от 05.05.1999. Министерства здравоохранения РФ подростки до 18 лет относятся к детскому возрасту. По данным различных авторов, результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков несколько хуже, чем у детей. Кроме того, именно в этой возрастной группе много нерешенных проблем: не представлены в отечественной литературе данные о том, как влияют на выживаемость у подростков с острым лимфобластным лейкозом различные факторы риска (инициальный лейкоцитоз, иммунологический вариант острого лимфобластного лейкоза), какова чувствительность подростков различным режимам стероидной терапии, а также к химиотерапии, различаются ли результаты лечения у детей и подростков, а также у больных младшей и старшей подростковых групп на двух различных режимах химиотерапии, используемых в настоящее время в клиниках Российской Федерации. Изучение этих вопросов в рамках многоцентрового рандомизированного исследования представляет большую ценность. Все вышеуказанное обусловливает актуальность данной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Сравнительная оценка результатов лечения ОЛЛ у подростков в зависимости от различных факторов риска на двух режимах химиотерапии - протоколах ALL BFM 90 и ALL MB 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1). Выявить особенности инициальных клинических характеристик подросткового OJ1JI;

2). Провести сравнительную оценку результатов и эффективности терапии OJIJI у подростков старше 10 лет на двух программах лечения: ALL BFM 90 и ALL MB 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании;

3). Изучить влияние факторов риска (инициального лейкоцитоза, иммунофенотипа бластных клеток, пола) на эффективность терапии OJIJI у подростков;

4). Провести сравнительный анализ чувствительности лейкемического клона к различным режимам монотерапии стероидами на основании ответа на 8 день лечения, и к полихимиотераггаи - на 15 день лечения по протоколам ALL BFM 90 и ALL MB 91 у подростков и детей 1-9 лет;

5). Сравнить эффективность терапии OJIJI у подростков младшей (10-14 лет) и старшей (1М9 лет) возрастных подгрупп в рандомизированном мультицентровом исследовании.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в России проведено рандомизированное многоцентровое клиническое исследование двух различных протоколов лечения OJIJI у подростков на базах специализированных отделений многопрофильных детских больниц. Впервые показано, что эффективность терапии OJIJI у подростков старше 10 лет не отличаются от таковой у детей 1 -9 лет. Выявлено, что чувствительность опухолевых клеток к дексаметазону в фор-фазе протоколов у подростков оказалась значительно хуже, чем к преднизолону с одной стороны, и к обоим препаратам у детей - с другой. Результаты лечения подростков с OJIJI в целом и с отсутствием факторов риска (не-Т клеточный иммунофенотип, инициальный лейкоцитоз менее 50000 в мкл), анализ ответа на 15-ый день индукции ремиссии показали, что принципиальных различий между этими возрастными группами в чувствительности лейкемического клона к химиотерапии нет.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Результаты исследования дают основания исключить подростковый возраст как фактор риска в дальнейших отечественных исследованиях терапии OJ1JI. Учитывая то, что при терапии по протоколу ALL-MB 91 среди подростков летальность в индукции от осложнений оказалась ниже, чем при ALL-BFM 90, а эффективность этих программ одинакова у всех подростков, в том числе и старше 15 лет, ALL-MB 91 может быть рекомендован к применению у всех больных ОЛЛ до 20 лет включительно при условии лечения их в клиниках, которые этим протоколом владеют. Проведенные исследования дают основания для рекомендации лечения подростков старше 14 лет в детских стационарах или использование апробированных протоколов у подростков до 20 лет во взрослых стационарах.

ВЫВОДЫ

1) Характерными особенностями подросткового ОЛЛ является более частое выявление инициального гиперлейкоцитоза и Т-клеточного варианта, значимые транслокации, напротив, встречаются реже, чем у детей.

2) Эффективность терапии ОЛЛ у подростков в мультицентровом исследовании по программам ALL BFM 90 и ALL MB 91 одинакова: уровни достижения ремиссии составили 92 и 89%, количество рецидивов - 13 и 12% соответственно, 7-летняя выживаемость - 67% на обоих протоколах.

3) Инициальный лейкоцитоз более 50 тыс./мкл был значимым фактором риска при терапии по обоим протоколам у подростков: 7-летняя безрецидивная выживаемость составила 63 и 62% соответственно.

4) Результаты терапии подростков с Т-клеточным иммунофенотипом бластных клеток также были хуже, не различаясь на двух программах: 7-летняя безрецидивная выживаемость составила 56 и 54% соответственно.

5) Влияние пола на эффективность терапии по программам ALL BFM 90 и ALL MB 91 у подростков отсутствует.

6) У подростков с ОЛЛ чувствительность опухолевых клеток к дексаметазону значительно ниже, чем к преднизолону, в отличие от детей 1-9 лет, у которых чувствительность к обоим стероидам одинакова. Однако принципиальных различий в чувствительности к полихимиотерапии по двум протоколам между детьми и подростками нет.

7) Эффективность терапии у подростков старшей возрастной группы в мультицентровом исследовании сравнима с таковой при «детском» ОЛЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) При терапии по программам ALL BFM 90 и ALL MB 91 подростковый возраст не является фактором риска: в дальнейшем изучении ОЛЛ при стратификации по группам риска пациентов в возрасте старше 10 лет выделять в особую группу не рекомендуется.

2) Протоколы ALL BFM 90 и ALL MB 91 рекомендуются для лечения ОЛЛ у подростков от 15 до 20 лет включительно, однако терапия этих пациентов должна проводится в клиниках, этими протоколами владеющих и имеющих обученный персонал.

3) При организации и проведении мультицентрового рандомизированного клинического исследования необходим более интенсивный набор пациентов: не менее 400 больных в год (1600 человек за 4 года), что позволит более точно выделять подгрупы пациентов и подробно анализировать эффективность терапии в зависимости от инициальных клинических данных.