Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учетом сопроводительной терапии

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учетом сопроводительной терапии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учетом сопроводительной терапии - тема автореферата по медицине
Борисова, Марина Васильевна 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учетом сопроводительной терапии

На правах рукописи

, 00306218 1

Борисова Марина Васильевна

I ^ гл Н1 ¿ии/

Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учётом сопроводительной

терапии

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2007

003062181

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию», на кафедре детских болезней №1 с курсом последипломного образования

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Таранушенко Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр РАМН Манчук Валерий Тимофеевич доктор медицинских наук, профессор Желудкова Ольга Григорьевна

Ведущая организация:

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится «i »¿Sv^et*^! 2007 г в час на заседании диссертационного совета Д 20В 037 01 в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (660022, г Красноярск, ул Партизана Железняка, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Росздрава» Автореферат разослан «3» 2007 г

Ученый секретарь диссертационного <

кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук 3 Н

Общая характеристика работы Актуальность проблемы.

Последние 20 лет ознаменовались значительными успехами в изучении и терапии острого лимфобластного лейкоза (OJ1JI), особенно детского и подросткового возраста Это стало возможным, благодаря расширению диагностических возможностей и разработке новых программ химиотерапии, целью которых является излечение Применяемый с начала 90-х годов прошлого столетия модифицированный протокол ALL-BFM-90m для лечения детского OJIJI позволил улучшить показатели выживаемости с 20-40% до 7085%, что вывело заболевание из ряда фатальных в разряд поддающихся воздействию химиотерапевтических препаратов Однако, смертность на программной терапии остается высокой и составляет, по данным разных авторов, от 1 8 до 16 2% (Карачунский А И, 1999, Румянцев С А, 1999, Put С , 2004, Тимаков А М , 2005)

Основными причинами летальных исходов являются тяжелые инфекционные осложнения (Мякова Н В, 2002) Кроме этого практически все химиопрепараты, используемые в лечении ОЛЛ, обладают выраженной органной токсичностью Это значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к удлинению вынужденных перерывов в лечении, нарушению основных принципов программной терапии — необходимости соблюдения времени введения и доз химиопрепаратов, может привести к неполной эрадикации остаточного лейкемического клона с увеличением количества рецидивов и -ухудшением показателей бессобытийной выживаемости пациентов

Одним из главных компонентов в современных подходах к лечению лейкозов (лейкемий) является разработка и улучшение сопроводительной терапии, которая включает оказание экстренной и неотложной помощи при специфических критических ситуациях, контроль инфекционных осложнений, гематологической и органной токсичности, коррекции дефицитного гемопоэза компонентами и препаратами крови, тошноты, рвоты

и тд Необходимым условием улучшения качества лечения и снижения токсичности протокола ALL-BFM-90m является оптимизация сопроводительной терапии

Многочисленные публикации по исследованию проблемы развития побочных эффектов агрессивной терапии OJI у детей отмечают положительную роль многокомпонентной терапии в их коррекции (Кошель И В , 1994, Варфоломеева С Р, 1998, Городецкий В М , 1998, Лисуков И А, 2000, Масчан А А, 2004, Румянцев А Г, 2005, Белогурова МБ, 2006, Paterson PG, 2001, Douglas D, 2002, Hughaes WT, 2002) Однако, в представленных литературных источниках, мы не встретили сравнительного анализа структуры, частоты и характера осложнений, возникающих на протоколе ALL-BFM-90m при различных режимах сопроводительного лечения в разных возрастно-половых группах, не выяснена роль сопроводительной терапии и конечных результатов лечения ОЛ у детей

Цель исследования: оценить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (протокол ALL-BFM-90m) на фоне применения различных вариантов сопроводительной терапии, и на основании полученных данных (клинические особенности, частота развития лекарственных осложнений, выживаемость), обосновать эффективность применения новых лечебных технологий Задачи исследования:

1 Проанализировать первичную заболеваемость лейкозами на территории Красноярского края за период с 1991 по 2004 год с учетом клинических форм, возраста и пола детей

2 Изучить клинические особенности дебюта ОЛЛ у детей на современном этапе по данным выявляемое™ основных клинико-лабораторных симптомокомплексов заболевания

3 Определить характер, частоту и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии

4 Оценить вклад сопроводительной терапии в достижение конечного результата лечения ОЛЛ у детей (частота достижения ремиссии, выживаемость)

Научная новизна.

Впервые представлены данные по заболеваемости лейкозами у детей Красноярского края, определены основные частотные характеристики данной патологии, установлено преобладание данной патологии в краевом промышленном центре по сравнению с вне индустриальными районами края, показано превышение средних показателей первичной заболеваемости в отдельных территориях региона (в тч в закрытых административных территориальных образованиях - ЗАТО)

Определена нозологическая структура и тяжесть инфекционных осложнений программного лечения при различных вариантах сопроводительной терапии и в разных возрастно-половых группах, выделены наиболее уязвимые органы и системы, подверженные токсическому влиянию химиопрепаратов, показана эффективность современной сопроводительной терапии ОЛЛ в снижении тяжести мукозитов и сокращении количества случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта

Установлены снижение частоты выявляемое™ и тяжести эметических реакций программной химиотерапии, а также особенности ответа на противорвотные препараты в младшей возрастной группе (недостаточный эффект от назначения стандартных схем и доз 5НТЗ рецепторов серотонина) Стероидный сахарный диабет и острые нарушения мозгового кровообращения диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет

Доказана эффективность новой многокомпонентной терапии в уменьшении частоты фебрильных нейтропении (при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза), в сокращении случаев геморрагического синдрома, аллергических проявлений IV степени токсичности

Впервые определен вклад современной сопроводительной терапии в достижении конечного результата лечения ОЛЛ с доказанным снижением летальности на программной терапии и увеличением общей и бессобытийной выживаемости детей при данной патологии Практическая значимость.

Получены показатели первичной заболеваемости лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края, выявлены различия в частоте встречаемости лейкемий в отдельных территориях, определены возрастно-половые группы, наиболее подверженные данной патологии, что позволяет планировать стратегию и программные мероприятия по раннему выявлению лейкозов в регионе

Показана эволюция клинических проявлений дебюта ОЛЛ на современном этапе (снижение случаев лихорадки и геморрагического синдрома), что является отражением растущей онкологической настороженности среди педиатров

Выделены наиболее частые инфекционные осложнения программной терапии ОЛЛ у детей, к которым отнесены патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста и болезни органов дыхания

Установлено уменьшение случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта и снижение тяжести мукозитов при проведении современной сопроводительной терапии, обеспечившей доступность противогерпетических препаратов, использование антимикотиков и антибиотиков нового поколения, а также внедрение новых схем селективной деконтаминации

Обозначена частота выявляемости и тяжесть основных неинфекционных осложнений программной химиотерапии (миелотоксичность, эметические реакции, проявления анафилаксии и т д) и представлены преимущества новой многокомпонентной терапии по предупреждению тяжелых осложнений (новое поколение антиэметиков,

кардиопротекторов, КСФ, адекватная заместительная терапия компонентами крови и т д)

Достигнуто сокращение среднего койко-дня у больных с острым лимфобластным лейкозом с 26,6 до 15,3 при использование современных препаратов сопроводительной терапии

Представлены убедительные подтверждения взаимосвязи сопроводительной терапии с целевыми показателями терапии ОЛЛ у детей (выживаемость, достижение ремисии)

Положения, выносимые на защиту.

1 Красноярский край относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости лейкозами у детей с преобладанием ОЛЛ Территориальной особенностью лейкозов является преимущественная встречаемость лейкемий в мегаполисах, ЗАТО и определенных географических зонах

2 Характер сопроводительной терапии у детей определяет частоту и тяжесть осложнений при лечении по протоколу ALL-BFM-90m

3 Применение современной многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений позволило снизить летальность на программной терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с ОЛЛ

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования изложены в информационном письме «Об улучшении организации амбулаторной помощи детям со злокачественными заболеваниями крови в Красноярском крае» и методических рекомендациях «Острые лейкозы у детей, клинические проявления, диагностика, принципы лечения, диспансеризация» Практические рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней КрасГМА, в работу отделения гематологии/онкологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница», в практическую деятельность педиатров г Красноярска и районов края

Структура н объём диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций Список литературы содержит 96 работ отечественных и 82 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 26 таблицами, 7 рисунками, 1 картой и клиническими примерами, изложена на 146 страницах печатного текста

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором непосредственно осуществлялось наблюдение и лечение большинства больных, выполнение врачебных диагностических манипуляций, статистическая обработка и анализ материала, обоснование научных выводов и рекомендаций.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения работы изложены на II Российском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г Москва, 2003 г), VIII конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (г Москва, 2003 г), краевой педиатрической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (г Красноярск, 2004 г), на краевом педиатрическом обществе (г Красноярск, 2005 г), на XII Российско-японском симпозиуме медицинского обмена (г Красноярск, 2005 г), Сибирском конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (г Красноярск, 2006 г)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, из них 4 в рецензируемых журналах

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

Объектом исследования были 322 больных с первичным лейкозом, выявленных на территории Красноярского края и получавших

специализированную помощь в центре детской онкологии\гематологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница» с 1991 по 2004 годы Работа выполнялась в рамках Федеральной программы «Дети России», поддерживающей оказание помощи пациентам, страдающим злокачественными заболеваниями и научные исследования в этой области, а также в соответствии с Краевой целевой программой «Детская гематология\ онкология» 2001-2003 годы

Предмет исследования - роль сопроводительной терапии в лечении осложнений у больных, получавших лечение по программе ALL-BFM-90-m

Наряду с ежедневным динамическим наблюдением за больными использовались следующие данные

- истории болезни пациентов (п-595)

- амбулаторные карты (п-205)

- компьютерная база данных отделения онкологии \ гематологии

- журналы учета поступивших и выбывших больных

- данные статистических отчетов ЦСО КГУЗ «Красноярская краевая детская больница»

- статистические данные краевого медицинского информационно-аналитического центра (КМИАЦ)

- статистические данные городского бюро медицинской статистики

- материалы исследований Красноярского научно-исследовательского института геологии и минерального сырья

- данные информации комитета по экологии при администрации города Красноярска

Методы исследования.

При диагностике острого лейкоза выполнялись следующие методики • анализ периферической крови с подсчетом формулы, количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов на автоматическом гематологическом анализаторе «Mikros» фирмы «Roch»,

• костномозговая пункция с морфологическим и цитохимическим исследованиями (определение миелопероксидазы, липидов, неспецифической эстеразы с оценкой чувствительности реакции к ингибиции Na-F, ШИК-реакции, кислой фосфатазы), иммунологическим исследованием (использованиее стандартной панели МКА) и цитогенетическим типированием пунктата костного мозга,

• люмбальная пункция с исследованием спинномозговой жидкости,

• трепанобиопсия подвздошных костей с гистологическим исследованием полученного материала (при необходимости,

• биохимическое исследование крови на автоматическом анализаторе «Hitachi 902» с определением показателей трансаминаз (AJIT, ACT), ЛДГ, общего белка, фракций, билирубина и его фракций, электролитов (К,Na,Ca,Cl,Mg),аммиака, мочевины, креатинина, амилазы),

• иммунологические исследования (антитела к гепатитам В, С, ЦМВ, вирусу простого герпеса) осуществлялись методом ИФА,

• ПЦР проводились на базе лаборатории краевого центра антиСПИД,

• исследование системы гемостаза выполнялось с использованием соответствующих реактивов на аппаратах ВСТ (Германия) и коагулометре «Start-4» фирмы «Roch» и определением всех показателей плазменного и тромбоцитарного звена,

• бактериологические показатели крови оценивались методом гемокультивирования на анализаторе «ВАСТЕК-9050»,

• методы визуализации изображения - КТ\МРТ на аппаратах SIMENS SOMATOM, GE VECTRA в отделении лучевой диагностики КГУЗ «Красноярская клиническая больница №1» и «Центра лучевой диагностики», R- логические исследования,

• методы функциональной диагностики с использованием аппаратов УЗИ - Hitachi-405, Logiq-400, Aloka-1100, эхокардиографа-РГО1-5000, электрокардиографов, Холтеровского монниторирования,

• консультации узких специалистов (окулист, невролог и т д )

8

Диагноз острого лимфобластного лейкоза ставился, если при морфологическом исследовании костного мозга определялось содержание лейкемических клеток более 25% с соответствующими цитохимическими, иммунологическими и цитогенетическими характеристиками опухолевого субстрата

Нейролейкоз диагностировался при выявлении в ликворе бластных клеток не менее 5% и наличии неврологической симптоматики

Полная ремиссия считалась достигнутой, если в костном мозге определялось не более 5% бластных клеток при нормальной его клеточности, отсутствовали лейкемические клетки в ликворе

Рецидив диагностировали при появлении в показателях миелограммы более 25% бластов после достигнутой ранее ремиссии

Для оценки токсичности проводимой терапии использовались критерии ВОЗ по общей токсичности (common toxicity criteria, version 2 О 1999 год)

Бессобытийную выживаемость рассчитывали для всей исследуемой группы пациентов с момента начала программной терапии до возникновения события, которыми считались рецидив, смерть, потеря из-под наблюдения (в соответствии с методом Kaplan-Meier)

Математическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи пакета прикладных программ «Statistika 2000» на персональном компьютере метод описательной статистики, непараметрический метод с использованием точных критериев Фишера, Манна-Уитни, t-критерий Стьюдента при относительных показателях Сравнение достоверности различий показателей групп проведено при помощи критерия хи-квадрат, разницу между средним арифметическим считали достоверной при р < 0,05 Результаты исследования п их обсуждение.

На первом этапе исследования уточнялась частота встречаемости острых лейкозов среди детского населения Красноярского края Установлено, что показатель первичной заболеваемости составил 3,7/100

тысяч В настоящем исследовании показано преобладание лейкемий в урбанизированных территориях и значительное увеличение выявляемое™ данной патологии в 1996, 1997 и 2004 годах (рис 1)

Рисунок 1 - Первичная заболеваемость лейкозами детей Красноярского края и города Красноярска за период 1991-2004 гг.

Указанные подъемы могут быть обусловлены не регистрируемыми природными аномалиями, особенностями течения данной патологии в популяции с подъемом и снижением уровня заболеваемости Высокие показатели заболеваемости лейкемией в отдельных территориях края, возможно, определяются техногенными и природными влияниями По данным Красноярского научно-исследовательского института газа и минерального сырья на территории края существуют обьекты радиационной опасности, которые включают пути транспортировки ядерного топлива, действующие атомные реакторы, выходы пород с высокой природной радиоактивностью Указанные объекты располагаются преимущественно в центральных, западных группах районов, а также закрытых административных территориальных образованиях (ЗАТО), где показатели

первичной заболеваемости в течение всего периода наблюдения превысили средние значения

Дополнительным подтверждением техногенного и природного влияния на частоту лейкозов у детей являются полученные нами данные о первичной заболеваемости лейкозами у детей краевого промышленного центра и отдельных районов г Красноярска В г Красноярске показатель первичной заболеваемости составил 4,6/100 тыс, при этом неблагоприятными районами являются Октябрьский и Советский, которые расположены вдоль водных и железнодорожных путей, имеют развитую промышленную структуру и географические особенности

-о— всего ° Я м

Рисунок 2 - Распределение пациентов с учетом возраста и пола в период манифестации лейкоза

Наряду с оценкой заболеваемости изучены возрастно-половые характеристики пациентов с первично выявленными лейкозами Наибольшие значения показателя заболеваемости лейкозами у детей в Красноярском крае приходятся на возрастную группу 3 года, наименьшие — в 10 лет При всех вариантах лейкоза чаще болеют мальчики, за исключением возрастной группы 10 и 12 лет Представленные данные отражают общее представление о возрастных и тендерных особенностях данной патологии (рис 2)

Анализ структуры лейкемий установил преобладание острого лимфобластного лейкоза, который составил 66,4% В связи с этим в последующем рассматривалась именно эта группа пациентов

На втором этапе данной исследовательской работы изучались особенности клинической манифестации и терапии острого лимфобластного лейкоза у детей Для оценки клинических проявлений дебюта ОЛЛ у детей на современном этапе использованы данные по выявляемое™ основных клинико-лабораторных симптомокомплексов заболевания Манифестация ОЛЛ у детей характеризовалась преимущественно интоксикационным и лимфопролиферативным синдромами, а также изменениями в гемограмме (85-90% больных), реже диагностированы клинически выраженные симптомы поражения средостения и ЦНС Установлено снижение частоты геморрагического синдрома и лихорадки за последние 6 лет Представленная динамика клинических проявлений дебюта ОЛЛ на современном этапе, возможно, является отражением растущей онкологической настороженности среди педиатров

На третьем этапе исследования определялись характер, частота и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии Проведен анализ клинического течения и результатов лечения 205 пациентов, страдающих острым лимфобластным лейкозом Исследования выполнены в двух группах больных (табл 1)

Таблица 1

Возрастно-половая характеристика больных (М±т)_

Возрастные группы (лет) I группа (п=103) II группа (п=102) Р

1-4 5-9 10-15 > 15 42 (40,8% ±4,8) 42 (40,8% ±4,8) 19 (18,4% ±3,8) 0 30 (29,4% ±4,5) 28 (27,5 ±4,4) 39 (38,2% ±4,8)* 5 (4,9% ±2,1) 0,003

мальчики 64 (62,1% ±4,8) 51 (50,0% ±5,0)

девочки 39 (37,9% ±4,8) 51 (50,0% ±5,0)

Примечание *достоверность представлена в сравнении с первой группой (р<0,05)

I группу составили пациенты, лечившиеся по программе А1Х-ВРМ-90т в период с 1991 по 1998 год с минимальными

возможностями по коррекции осложнений

II группу - дети, получавшие аналогичную программную терапию в период с 1998 по 2004 годы при расширенных возможностях проведения сопроводительного лечения Принципиальными отличиями современных подходов к предупреждению и лечению осложнений является включение в схемы терапии новых высокоэффективных лекарственных средств (антибактериальные, противовирусные и противогрибковые препараты, иммунокорректоры, гепато- и кардиопртекторы, Г-КСФ, противорвотные средства и т д)

Характеристика инфекционных осложнений программной терапии представлена в таблице 2

Установлено, что наиболее частым инфекционным осложнением является патология желудочно-кишечного тракта (мукозиты, энтеропатии, гепатиты), которая диагностирована у 93-100% детей в обеих группах У детей раннего возраста, не смотря на применение современной сопроводительной терапии, ведущей патологией ЖКТ была энтеропатия, так же выявляемая в двух группах пациентов Объяснением данного факта может быть высокий показатель пролиферативной активности клеток ЖКТ у детей младшей возрастной группы и отличный от взрослых спектр микробной флоры, в связи с чем кишечник маленького пациента более уязвим к воздействию цитостатических препаратов и другим внешним факторам Применение адекватной селективной декантоминации не уменьшило частоту мукозитов, но значительно снизило тяжесть их проявлений (рис 3) Отмечается рост частоты выявляемое™ вирусных гепатитов при лейкемиях с преобладанием данной патологии у лиц старшего возраста без существенных различий по полу во второй исследуемой группе

Использование новых технологий сопроводительной терапии позволило существенно сократить количество случаев инфекций верхних

отделов респираторного тракта, как вирусного, так и бактериального происхождения с 46.6% в I группе до 27,5% - во II {табл. 2).

Рисунок 3 - Сравнительная оценка тяжести муко штов

Таблица 2

Сравнительная характеристика отдельных инфекционных осложнений ________программной терапии ОЛЛ (М±т)_______

! группа

Показатели абс Поражение полости рта Энтеропатии Вирусные гепатиты Инфекции верхних дыхательных путей

абс % абс Го аб с % абс %

! -4 лет 42 40 95.2 ±3,4 24 57.1 ±7,6 1 2,4 ±2,4 19 45,2±7,7

5-9 лет 42 42 !00±0,0 13 30,9±7,1 7 16.7+5,7 21 50,0±7,7

10-15 лет 19 18 94.7±5.1 6 31,6±10.7 6 31,6±10.6 8 42.1+11.3

> 15 лет 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Итого 103 100 97,0±1,7 43 41,7±4,9 14 13,4±3,4 48 46,6±4,9

Девочки 39 37 94,9±3,5 15 38,5±7,8 3 7,7±4,3 17 43,6*7,9

Мальчики 64 63 98:4±!,6 28 43,8±6,2 11 17,2 ±4,7 31 48,4±6,2

11 группа

1-4 лет 30 30 100±0,0 25 83,3±6,8 2 6.7*4,6 10 33,3±8.6

5-9 лет 28 24 85.7±6,6 12 42.9±9,4 6 2!.4±7,8 8 28,6±8,5

10-15 лет 39 36 92,3±4,3 19 48.7±8.0 14 35.9±7,7 10 25,6±7,0

> 15 лет 5 5 100±0,0 2 40,0*21.9 0 0 0 О

Итого 102 95 93.1 ±2,5 58 56.9±4.9 22 21,6р,1 28* 27,5±4,4

Девочки 51 49 96.0±2,7 31 60.8±6,8 1! 21,6+5,8 И 21,6±5,8

Мальчики 51 46 90,2±4,2 27 52,9±7,0 11 21,6±5,8 17 33,3±6,6

Примечание: * - достоверность представлена в сравнении с первой группой

(р<0,05).

Использование новых лекарственных средств с различным механизмом действия (Г-КСФ в комбинации с антимикробными препаратами) способствовало уменьшению частоты фебрильных нейтропении с 53,4% до 29,4% во П группе больных при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза на фоне программной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей (рис. 4, 5).

60 50 ■ 40 % 30 20 ■ 10 0

.. И * :. ■■ Й

I группа

рЯ

II группа

Рисунок 4 - Частота встречаемости фебрнльны* нсйтропений

Рисунок 5 - Время выхода из агранулоцитоза на фоне применения КСФ

Анализ частоты и структуры не инфекционных осложнений (табл. 3) установил наиболее часто выявляемые токсические проявления программной

химиотерапии, к которым отнесены - миелотоксичность у 100% пациентов без различий по полу и возрасту, эметические реакции у 81,б%-94,7% детей, поражение кожи и придатков (алопеция, токсикодермия), медикаментозный гиперкортицизм, диагностируемые у 94-97% в обеих исследуемых группах Стероидный диабет зарегистрирован у 3,9% больных, острое нарушение мозгового кровообращения у 4,9% пациентов только во II группе в возрасте 10-15 лет Аллергические реакции в 2 раза чаще встречались у пациентов II исследуемой группы, зарегистрированы у 57 человек (55,9%) и были связаны, в основном, с применением широкого арсенала противомикробных препаратов Однако, за весь этот период аллергических проявлений IV степени токсичности мы не наблюдали

Итогом оценки проведения новой многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений является доказанное уменьшение случаев геморрагического синдрома с 41 (39,8%) до 26 (25,5%) и снижение эметогенного эффекта цитостатиков в старших возрастных группах (табл 3)

Для оценки тошноты и рвоты нами использовались критерии ВОЗ для гастроинтестинальной токсичности Выявлено, что все эти симптомы чаще встречались у пациентов I группы, тошнота зарегистрирована у 63 человек (61,2%), рвота - у 84 пациентов (81,6%) р=0,001 (табл 3) В обеих группах эметогенное действие химиопрепаратов было более выраженным у лиц женского пола старшей возрастной группы, хуже коррегировались антиэметиками у детей младшего возраста (рвота зарегистрирована у 69% пациентов возраста 1-4 лет I группы и у 70% - II)

Таблица 3

Сравнительная характеристика отдельных неинфекционных осложнений __программной терапии ОЛЛ (М±т)_____

I группа

Показатели Абс Тошнота Рвота Геморрагический синдром Аллергические проявления

абс % абс % Абс % абс %

1-4 лет 42 11 26,2±6,8 29 69,0±7,1 17 40,5±7,6 10 23,8±6,6

5-9 лет 42 35 83,3±5,8 37 88,0±5,0 15 35,7±7,4 11 28,2±6,9

10-15 лет 19 17 89,5±7,0 18 94,7±5,1 9 47,4±11,5 8 42,1±11,3

>15 лет 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Итого 103 63 61,2±4,8 84 81,6±3,8 41 39,8±4,8 29 28 2±4,4

Девочки 39 28 71,8±7,2 35 89,7±4,9 14 35,9±7,7 18 46,2±8,0

Мальчики 64 35 54,7±6,2 49 76,6±5,3 27 42,2±6,2 11 17,2±4,7

II группа

1-4 лет 30 9 30,0±6,4 21 70,0±8,7 10 33,3±8,6 9 30,0±8,4

5-9 лет 28 14 50,0±9,4 12 42,9±9,4 9 32,1±8,8 22 78,6±7,8

10-15 лет 39 23 59,0±7,9 17 43,6±7,9 7 17,9±6Д 26 66,7±7,5

>15 лет 5 4 80,0±17,9 3 60,0±21,9 0 0 0 0

Итого 102 50 49,0±4,9 53* 52,0±4,9 26* 25,5±4,3 57* 55,9±4,9

Девочки 51 26 51,0±7,0 28 54,9±7,0 13 25,5±6,1 30 56,6±6,8

Мачьчики 51 24 47,1±7,0 25 49,0±7,0 13 25,5±6,1 27 52,9±7,0

Примечание * - достоверность различий приведена в сравнении с I группой

При сравнении результатов лечения в рассматриваемых группах выявлены следующие различия в сроках пребывания ребенка в стационаре средний койко-день сократился с 26,6 в 1991-1998 гг до 15,3 в 1999-2004 гг (рис 6)

30

25

X

Ч ?П

Р.

X 1.4

* 10

ч

о. и 5

23,3

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1994 199$ 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 годы

Рисунок б - Динамика показателя среднего койко-дня больных острым лейкозом за период 1991-2004 гг на программе ВРМ

Наряду с этим в указанные периоды увеличился процент достижения ремиссии с 81,6% до 93,1%, продолжительная ремиссия составила у детей I группы - 43,7%, у пациентов II - 77,5%

Для оценки результатов лечения ОЛЛ по программе ВРМ-90ш нами изучена общая и бессобытийная выживаемость в двух группах пациентов с учетом различных режимов сопроводительной терапии за период с 1991-1998 и 1999-2004 годы по методу Каплан-Майера (рисунки 7, 8)

П1 «14. 741 *~»«>»длр1»нлв • ^ ЧАЧ

2 - Э 702 Р - О ООО

С поправкой Ясй&са г- 4 ЪГ/ У - и ииО 1-

Время

Группе 1 Группа 2

Рисунок 7 - Общая выживаемость детей с ОЛЛ в двух группах

П1 - 10 502 еяав9ар»явя етеОш - 4 ЭЭО

2-4 р > о ООО

С »оправкой Йсижса х ~ 4 ЗЫи У - и иШ1

Чч

ё

& п л—

£ т

I 0 -

ш

0 2-

Вр&мя

Группа I Группа 2

Рисунок 8 - Бессобытийная выживаемость детей с ОЛЛ в двух группах

Проведенный анализ позволяет сделать вывод, что оба этих показателя были достоверно выше у детей, получающих современную многокомпонентную сопроводительную терапию Общая выживаемость в I группе пациентов составила 48,5%, во II - 81,4%, бессобытийная - 43,7% и 77,5% соответственно

В целом выполненное исследование, посвященное изучению лейкемий у детей Красноярского края с оценкой результатов лечения пациентов, страдающих острым лимфобластным лейкозом (протокол АЬЬ-ВРМ-90т) при применении различных вариантов сопроводительной терапии, позволило представить данные по первичной заболеваемости лейкозами на территории Красноярского края за период с 1991 по 2004 год с учетом клинических форм, возраста и пола детей, показать клинические особенности дебюта ОЛЛ у детей на современном этапе, определить характер, частоту и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии и оценить вклад сопроводительной терапии в достижение конечного результата лечения ОЛЛ у детей (частота достижения ремиссии, выживаемость) На основании полученных данных (клинические особенности, частота развития лекарственных осложнений, выживаемость) обосновать необходимость внедрения новых лечебных технологий при указанной патологии Выводы

1 Заболеваемость лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края составляет в среднем 3,7 на 100 тыс детского населения, характеризуется периодическими подъемами (1996, 1997 и 2004 гг) с преобладанием случаев заболевания в краевом промышленном центре (4,6/100 тыс) и имеет территориальные особенности

2 Заболеваемость лейкозами у детей Красноярского края характеризуется возрастными, половыми и морфологическими особенностями Самый высокий уровень заболеваемости отмечен в

возрасте 3 года, самый низкий в 10 лет, при этом мальчики болеют чаще в 1,5 раза во все возрастные периоды (кроме 10 и 12 лет), в структуре лейкозов преобладающим вариантом является острый лимфобластный лейкоз

3 Клиническими особенностями дебюта ОЛЛ на современном этапе является снижение частоты геморрагического синдрома с 67,0% до 50,0% и лихорадки с 82,5% до 68,6%, манифестация ОЛЛ у детей характеризуется преимущественно интоксикационным и лимфопролиферативным синдромами, а также изменения в гемограмме (85-90% больных), реже диагностируются клинически выраженные симптомы поражения средостения и ЦНС

4 К наиболее частым осложнениям программной терапии относится патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста Второе место в структуре инфекционных осложнений занимают болезни органов дыхания Среди неинфекционных осложнений преобладают миелотоксичность, встречающаяся у 100% пациентов, поражение кожи и придатков (алопеция, токсикодермия), медикаментозный гиперкортицизм, выявляемые у 94-97% больных, эметические реакции, диагностируемые в 81,6% - 94,7% случаев, стероидный диабет и острое нарушение мозгового кровообращения диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет

5 Доказанным преимуществом новой многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений следует считать уменьшение частоты фебрильных нейтропений с 53,4% до 29,4% при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза, существенное сокращение числа инфекций верхних отделов респираторного тракта с 46,6% до 27,5%, значительное снижение тяжести проявлений мукозитов, случаев

геморрагического синдрома, отсутствие аллергических проявлений IV степени токсичности, а также снижение эметогенного эффекта цитостатиков в старших возрастных группах

6 Использование инновационных препаратов сопроводительной терапии в лечении OJL71 у детей позволяет снизить летальность на программной терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с OJ1JI Практические рекомендации.

1 Создание краевого регистра заболеваний «Болезни крови, иммунной системы и онкологические заболевания у детей и подростков Красноярского края» можно использовать для планирования целевых программ по лечению и реабилитации пациентов с рассматриваемой патологией

2 Полученные результаты должны привлечь внимание педиатров к группам детей, наиболее уязвимых по развитию лейкемии (дети, проживающие на территориях с высокой первичной заболеваемостью, возрастная группа 2-5 лет, принадлежность к мужскому полу) и будут способствовать своевременному выявлению пациентов с подозрением на лейкоз

3 Оптимизация сопроводительной терапии у детей с OJLJI на программном лечении, с привлечением современных лекарственных средств, с учетом возраста, пола и прогнозируемого ответа на терапию позволит улучшить результаты лечения в этой группе пациентов

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Гончарук, 3 Н Ближайшие и отдаленные результаты лечения острого лейкоза у детей по программе ALL-BFM-90m / 3 Н Гончарук, М В Борисова, Т И Рыкованова // Современные проблемы педиатрии матер VIII съезда педиатров России - М, 1998 - С 653

2 Гончарук, 3 Н Качество жизни детей с острым лимфобластным лейкозом после окончания лечения по программе ALL-BFM-90m / 3 Н

Гончарук, М В Борисова, Т И Рыкованова // Здоровый ребенок матер Уконгр педиатров России - М, 1999 - С 104

3 Гончарук, 3 Н Применение нейпогена и лейкомакса в терапии острого лейкоза у детей / 3 Н Гончарук, Т Г Кадричева, М В Борисова // Человек и лекарство тез VII Рос нац конгр - М, 2000 - С 259

4 Гончарук, 3 Н Бронхолегочные осложнения у детей с острым лейкозом / 3 Н Гончарук, М В Борисова, Т И Булава // Пульмонология X Нац конгр по болезням органов дыхания сб резюме -СПб -2000-(прил 2000)-С 555

5 Борисова, М В. Организация медицинской помощи детям с онкогематологическими заболеваниями в Красноярском крае / М.В Борисова, JIА Соловьева, Т Е Таранушенко, 3 Н Гончарук // Материалы IX съезда педиатров России - М, 2001 - С 88-89

6 Гончарук, 3 Н Липосомальный амфотерицин-В в терапии инвазивного аспергиллеза у больных гемобластозами / 3 Н Гончарук, Т Е Таранушенко, М В Борисова // Современные проблемы профилактической педиатрии матер. VIII конгр педиатров России -М , 2003 -С 85

7 Борисова, М В Современные подходы к профилактике тошноты и рвоты при проведении цитостатической терапии в онкопедиатрической практике / М В Борисова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии матер II Рос конгр -М,2003 -С 355

8 Борисова, М В Опыт применения лингвальной формы зофрана в условиях условиях современных программ полихимиотерапии в онкопедиатрической практике / М В Борисова II Сборник научных трудов Красноярской государственной мед академии - Красноярск, 2003 -Вып II - С 8-10

9 Борисова, М В Профилактика и лечение грибковых инфекций у онкогематологических больных / М В Борисова, Т Е Таранушенко, 3 Н Гончарук // Успехи соврем естествознания - 2003, №5 - С 57

10 Таранушенко, Т Е Энтерол-250 в комплексном лечении энтеропатий у детей с онкогематологическими заболеваниями /ТЕ Таранушенко, 3 H Гончарук, M В Борисова // Человек и лекарство тез X Рос нац конгр -M,2003 -С370

11 Гончарук, ЗН Инфекционные осложнения респираторного тракта у больных лейкозом / ЗН Гончарук, MB Борисова, ТЕТаранушенко // Пульмонология XV Нац конгр по болезням органов дыхания сб резюме -М 2005 -(прил 2000)-С 120

12 Борисова, M В Общая характеристика течения острых лейкозов у детей Красноярского края / M В Борисова // Актуальные проблемы современной клиники сб науч -исслед работ Краснояр гос мед академии -Краснояск,2005 -С 19-26

13 Гончарук, ЗН Геморрагические болезни и синдромы у детей метод рекомендации / 3 H Гончарук, Т Е Таранушенко, M В Борисова, Краснояр мед акад - Краснояск, 2005 -138 с

14 Борисова, M В Инфекционные осложнения у больных острым лейкозом на программе ALL-BFM-90m / M В Борисова, 3 H Гончарук, ТЕ Таранушенко // Материалы XII симпозиума Российско-Японского обмена - Краснояск, 2005 - С 265

15 Борисова, MB Структура и частота встречаемости лейкозов у детей Красноярского края за 1991-2004 годы / M В Борисова 3 H Гончарук, Т Е Таранушенко // Вопр соврем педиатрии — 2006 - №1 - С 72

16 Гончарук, 3 H Сравнительная оценка сопроводительной терапии тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией у больных с OJIJI за период 1991-2004 годы / 3 H Гончарук, M В Борисова, ТЕ Таранушенко //Человек и лекарство тез XIII Рос нац конгр -М,2006 -С 512

17 Борисова, MB Острый лейкоз у детей клинические проявления, диагностика, принципы лечения и диспансеризации метод рекомендации для врачей-педиатров, интернов, ординаторов / M В Борисова, Т Е Таранушенко, 3 H Гончарук и др - Красноярск, 2007 -19с

Список основных сокращений

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения, ГКС - глюкокортикостероиды,

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор,

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт,

ЗАТО - закрытое административное территориальное образование, ИФА - иммуноферментный анализ

КГУЗ - Красноярское государственное учреждение здравоохранения, КНИИГ и МС - Красноярский научно-исследовательский институт газа и минерального сырья,

КМИАЦ - Красноярский медицинский информационно аналитический центр,

КСФ - колониестимулирующий фактор,

КТ - компьютерная томография,

ЛДГ - лактат дегидрогиназа,

МКА - моноклональные антитела,

МРТ — магнитно-резонансная томография,

ОЛ - острый лейкоз,

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз,

ОРВИ — острые респираторно-вирусные инфекции,

ПХТ - полихимиотерапия,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

СОЭ - скорость оседания эритроцитов,

УЗИ - ультразвуковое исследование,

ЦМВ - цитомегаловирус,

ЦНС - центральная нервная система,

ЦСО - центральный статистический отдел,

ЭКГ - электрокардиограмма,

ЭХО-КГ - эхо-кардиография,

Заказ Х° Р< ^Тираж 100 экз

Отпечатано ООО «Новые компьютерные технологии» г Красноярск, ул К Маркса, 62, офис 120, тел (3912)26-34-92

 
 

Оглавление диссертации Борисова, Марина Васильевна :: 0 ::

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I.

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ, ОСЛОЖНЕНИЯ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современное состояние и перспективы лечения острых лимфобластных лейкозов

1.2 Частотные характеристики острых лейкозов

1.3 Клиническая картина острого лимфобластного лейкоза

1.4 Современные подходы в лечении острого лимфобластного лейкоза

1.5 Осложнения программной терапии

1.6 Сопроводительная терапия и новые технологии лечения острого лимфобластного лейкоза

ГЛАВА II.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и предмет исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общие методы исследования

2.2.2 Специальные методы исследования

ГЛАВА III.

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ И СТРУКТУРА ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ

ГЛАВА IV.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ МАНИФЕСТАЦИИ

И ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

У ДЕТЕЙ

4.1 Клиническая характеристика групп больных острым лимфобластным лейкозом

4.2 Особенности клинического т ечения острого лимфобластного лейкоза ■

4.3 Особенности лечения острого лимфобластного лейкоза

ГЛАВА V.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

5.1 Сравнительная характеристика осложнений острого лимфобластного лейкоза

5.2 Инфекционные осложнения

5.3 Неинфекционные осложнения

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ

СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Борисова, Марина Васильевна, автореферат

Актуальность проблемы

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) относится к группе клинически гетерогенных клональньтх злокачественных новообразований из лимфоидных клеток-предшественников, имеющих определённые генетические и иммунофенотипические характеристики. До 80% всех лейкемий у детей имеют лимфоидное происхождение, из них большая часть - 80% приходится на опухоли из предшественников В-лимфоцитов, 1% - состоят из зрелых В-клеток, около 15% происходят из Т-лимфоцитов и менее 5% имеют неопределённое клеточное происхождение (Pui С.Н. 2000., PinkelD., 1996).

Последние 20 лет ознаменовались значительными успехами в изучении и терапии ОЛЛ, особенно детского и подросткового возраста. Это стало возможным, благодаря расширению диагностических возможностей и разработке новых программ химиотерапии, целью которых является излечение. Применяемый с начала 90-х годов прошлого столетия для лечения детского ОЛЛ модифицированный протокол ALL-BFM-90m позволил улучшить показатели выживаемости с 20-40% до 7085%, что вывело заболевание из ряда фатальных в разряд поддающихся воздействию химиотерапевтических препаратов. Однако смертность на программной терапии оставалась выше в 3 раза в клиниках России (Карачунский А.И.,1999), чем при применении аналогичных протоколов в Германии и составляла по данным различных авторов от 1.8 до 16.2% (Румянцев С.А.,199, Pui С., 2004, Тимаков A.M.,2005). Основными причинами летальных исходов являлись тяжёлые инфекционные осложнения (Мякова Н.В, 2002). Кроме этого практически все химиопрепараты, используемые в лечении ОЛЛ, обладают выраженной органной токсичностью, так как способствуют не только уничтожению популяции опухолевых клеток, но и поражению нормальных пролиферирующих клеток различных органов и тканей, что значительно ухудшает качество жизни больных, приводит к удлинению вынужденных перерывов в лечении, нарушению основных принципов программной терапии - необходимости соблюдения времени введения и доз химиопрепаратов. Это может привести к не полной эрадикации остаточного лейкемического клона, увеличению количества рецидивов, ухудшению показателей бессобытийной выживаемости пациентов. Одним из главных компонентов в современных подходах к лечению лейкозов является разработка и улучшение сопроводительной терапии, которая включает оказание экстренной и неотложной помощи при специфических критических ситуациях, контроль инфекционных осложнений, гематологической и органной токсичности, коррекции дефицитного гемопоэза компонентами и препаратами крови, контроль тошноты, рвоты и т.д. Необходимым условием улучшения качества лечения и снижения токсичности протокола ALL-BFM-90m является оптимизация сопроводительной терапии.

Изучению этих важных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель исследования: оценить результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (протокол ALL-BFM-90m) на фоне применений различных вариантов сопроводительной терапии и, на основании полученных данных (клинические особенности, частота развития лекарственных осложнений, выживаемость), обосновать эффективность применения новых лечебных технологий. Задачи исследования:

1. Проанализировать первичную заболеваемость лейкозами на территории Красноярского края за период с 1991 по 2004 год с учётом клинических форм, возраста и пола детей.

2. Изучить клинические особенности дебюта OJIJI у детей на современном этапе по данным выявляемое™ основных клинико-лабораторных симптомокомплексов заболевания.

3. Определить характер, частоту и тяжесть инфекционных и неинфекционных осложнений, возникших в процессе программной химиотерапии.

4. Оценить вклад сопроводительной терапии в достижение конечного результата лечения OJIJI у детей (частота достижения ремиссии, выживаемость).

Научная новизна

Впервые представлены данные по заболеваемости лейкозами у детей Красноярского края, определены основные частотные характеристики данной патологии, установлено преобладание данной патологии в краевом промышленном центре по сравнению с вне индустриальными районами края, показано превышение средних показателей первичной заболеваемости в отдельных территориях региона (в т.ч. в закрытых административных территориальных образованиях -ЗАТО).

Определена нозологическая структура и тяжесть инфекционных осложнений программного лечения при различных вариантах сопроводительной терапии и в разных возрастно-половых группах, выделены наиболее уязвимые органы и системы, подверженные токсическому влиянию химиопрепаратов; показана эффективность современной сопроводительной терапии OJIJI в снижении тяжести мукозитов и сокращении количества случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта.

Установлено снижение частоты выявляемости и тяжести эметических реакций программной химиотерапии, а также особенности ответа на противорвотные препараты в младшей возрастной группе недостаточный эффект от назначения стандартных схем и доз 5НТЗ рецепторов серотонина); стероидный сахарный диабет и ОНМК диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет.

Доказана эффективность новой многокомпонентной терапии в уменьшении частоты фебрильных нейтропений (при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза), а также в сокращении случаев геморрагического синдрома, аллергических проявлений IV степени токсичности и эметогенного эффекта цитостатиков.

Впервые определен вклад современной сопроводительной терапии в достижении конечного результата лечения OJIJI с доказанным снижением летальности на программной терапии и увеличением общей и бессобытийной выживаемости детей при данной патологии.

Практическая значимость

Получены показатели первичной заболеваемости лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края, выявлены различия в частоте встречаемости лейкемий в отдельных территориях, определены возрастно-половые группы, наиболее подверженные данной патологии, что позволяет планировать стратегию и программные мероприятия по раннему выявлению гемобластозов в регионе.

Показана эволюция клинических проявлений дебюта OJIJI на современном этапе (снижение случаев лихорадки и геморрагического синдрома), что является отражением растущей онкологической настороженности среди педиатров.

Выделены наиболее частые инфекционные осложнения программной терапии OJIJI у детей, к которым отнесены патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста и болезни органов дыхания.

Установлено уменьшение случаев инфекции верхних отделов респираторного тракта и снижение тяжести мукозитов при проведении современной сопроводительной терапии, обеспечившей доступность противогерпетических препаратов, использование антимикотиков и антибиотиков нового поколения, а также внедрение новых схем селективной деконтаминации.

Обозначена частота выявляемое™ и тяжесть основных неинфекционных осложнений программной химиотерапии (миелотоксичность, эметические реакции, проявления анафилаксии и т.д.) и представлены преимущества новой многокомпонентной терапии по предупреждению тяжелых осложнений (новое поколение антиэметиков, кардиопротекторов, Г-КСФ, адекватная заместительная терапия компонентами крови и т.д.).

Достигнуто сокращение среднего койко-дня у больных с острым лимфобластным лейкозом с 21,4 до 15,3 при использование современных препаратов сопроводительной терапии.

Представлены убедительные подтверждения взаимосвязи сопроводительной терапии с целевыми показателями терапии OJIJI у детей (выживаемость, достижение ремисии).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Красноярский край относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости лейкозами у детей с преобладанием OJIJI. Территориальной особенностью лейкозов является преимущественная встречаемость лейкемий в мегаполисах, ЗАТО и определённых географических зонах.

2. Характер сопроводительной терапии у детей определяет частоту и тяжесть осложнений при лечении по протоколу ALL-BFM-90m.

3. Применение современной многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений позволило снизить летальность на программной терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с OJIJI.

Внедрение результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работы, из них 4 в рецензируемых журналах. Результаты исследования изложены в информационном письме «Об улучшении, организации амбулаторной помощи детям со злокачественными заболеваниями крови в Красноярском крае» и методических рекомендациях «Острые лейкозы у детей, клинические проявления, диагностика, принципы лечения, диспансеризация». Практические рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры детских болезней КрасГМА, в работу отделения гематологии/онкологии КГУЗ «Красноярская краевая детская больница», в практическую деятельность педиатров г. Красноярска и районов края.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, четырёх глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка используемой в работе литературы, включающего 96 работ отечественных и 82 зарубежных авторов. Иллюстрирована 26 таблицами, 8 рисунками, 1 картой и клиническими примерами, изложена на 146 страницах печатного текста.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности течения острых лейкозов у детей Красноярского края и результаты лечения с учетом сопроводительной терапии"

выводы

1. Заболеваемость лейкозами (за последние 14 лет) у детей Красноярского края составляет в среднем 3,7 на 100 тыс. детского населения, характеризуется периодическими подъемами (1996, 1997 и 2004 гг.) с преобладанием случаев заболевания в краевом промышленном центре (4,6/100 тыс.) и имеет территориальные особенности.

2. Изучаемая заболеваемость характеризуется возрастными, половыми и морфологическими особенностями. Самый высокий уровень отмечен в возрасте 3 года, самый низкий в 10 лет, при этом мальчики болеют чаще в 1,5 раза во все возрастные периоды (кроме 10 и 12 лет); в структуре лейкозов преобладающим вариантом является острый лимфобластный лейкоз.

3. Клиническими особенностями дебюта OJIJI на современном этапе является снижение частоты геморрагического синдрома с 67,0% до 50,0% и лихорадки с 82,5% до 68,6%; манифестация OJTJI у детей характеризуется, преимущественно, интоксикационным и лимфопролиферативным синдромами, а также изменениями в гемограмме (85-90% больных); реже диагностируются клинически выраженные симптомы поражения средостения и ЦНС.

4. К наиболее частым осложнениям программной терапии относится патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий у детей раннего возраста. Второе место в структуре инфекционных осложнений занимают болезни органов дыхания. Среди неинфекционных осложнений преобладают миелотоксичность, встречающаяся у 100% пациентов, поражение кожи и придатков (алопеция, токсикодермия), медикаментозный гиперкортицизм, выявляемые у 94-97% больных, эметические реакции, диагностируемые в 81,6%-94,7% случаев; стероидный диабет и острое нарушение мозгового кровообращения диагностированы только в возрастной группе 10-15 лет.

5. Доказанным преимуществом новой многокомпонентной терапии по защите организма от токсического воздействия химиопрепаратов и предупреждению тяжелых осложнений следует считать: уменьшение частоты фебрильных нейтропений с 53,4% до 29,4% при одновременном укорочении периода «выхода из агранулоцитоза» в 2 раза; существенное сокращение числа инфекций верхних отделов респираторного тракта с 46,6% до 27,5%; значительное снижение тяжести проявлений мукозитов, случаев геморрагического синдрома, отсутствие аллергических проявлений IV степени токсичности, а также снижение эметогенного эффекта цитостатиков в старших возрастных группах.

6. Использование инновационных препаратов сопроводительной терапии в лечении OJIJI у детей позволяет снизить летальность на программной.терапии и увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость детей с OJIJI.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Создание краевого регистра заболеваний «Болезни крови, иммунной системы и онкологические заболевания у детей и подростков Красноярского края» можно использовать для планирования целевых программ по лечению и реабилитации пациентов с рассматриваемой патологией.

Полученные результаты должны привлечь внимание педиатров к группам детей, наиболее уязвимых по развитию лейкемии (дети, проживающие на территориях с высокой первичной заболеваемостью, возрастная группа 2-5 лет, принадлежность к мужскому полу) и будут способствовать своевременному выявлению пациентов с подозрением на лейкоз.

Оптимизиация сопроводительной терапии у детей с OJIJI на программном лечении, с привлечением современных лекарственных средств, с учетом возраста, пола и прогнозируемого ответа на терапию, позволит улучшить результаты лечения в этой группе пациентов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Борисова, Марина Васильевна

1. Алейникова, О.В. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Белоруссии / О.В., Алейникова // Гематология и трансфузиология. -1997.- №5.-С.18-21.

2. Алексеев, Н.А., Воронцов, И.М. Лейкозы у детей / Н.А. Алексеев, И.М. Воронцов. Л.: Медицина, 1988. - 248 с.

3. Апросина, З.Г. Хронические вирусные заболевания печени: пато и морфогенез, клиническая характеристика / З.Г. Апросина, В.В. Серов // Терапевт, арх. - 1995. - № 5. - С. 77-80.

4. Анализ чувствительности лейкемических клеток к химиопрепаратам при остром лимфобластном лейкозе у детей по результатам МТТ-теста ex vivo / Т.А. Астрелина, Е.Ю. Осипова, С.А. Румянцев и др. // Гематология и трансфузиология.-2002.-№ 4.-С. 1-4-17.

5. Байдун, Л.В. Оценка пула зрелых циркулирующих лимфоцитов при остром лейкозе у детей / Л.В. Байдун, Р.В. Ленская // Гематология и трансфузиология. 1989. - № 9. - С. 6-9.

6. Барышников, А.Ю. Иммунологический фенотип лейкозной клетки / А.Ю. Барышников, З.Г. Кадагидзе, Л.А. Махонова, Н.Н. Тупицин. М.: Медицина, 1989.-239 с.

7. Белогурова, М.Б. Применение внутривенных иммуноглобулинов у детей с онкологической патологией / М.Б. Белогурова // Вестн. гематологии. — 2006. №3.-С. 40-46.

8. Божьева, М.Г. Острый лимфобластный лейкоз: результаты лечения и перспективы / М.Г. Божьева, А.В. Попа, И.Е. Гаврилова // Детская онкология.2005. -№ 4. — С. 4-11.

9. Борисова, Т.Н. Особенности острого лимфобластного лейкоза у детей Пермского региона: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Борисова. — М., 1996.-25 с.

10. Ю.Будаева, Д. Д. Медико-статистический мониторинг лейкозов : у детейреспублики Бурятия в период с 1986 по 1995 г. / Д.Д. Будаева, В.М. Чернов,128

11. Е.Х. Цыден-Ешеева // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 6. - С. 25.

12. Варфоломеева, С.В., Добреньков, К.В. Проблемы антрациклиновой; кардиотоксичности в детской онкологии / С.В. Варфоломеева, К.В. Добреньков // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. -№ 32. - С. 81-85.

13. Варфоломеева, С.Р. Опыт применения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ) у детей с онкогематологическими заболеваниями / С.Р. Варфоломеева, К.В. Добреньков, A.M. Тимаков // Рос.онкол. журн. 1998. — №2.-С. 50-53.

14. Владимирская, Е.Б. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей / Е.Б. Владимирская, Н.С. Кисляк, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 6. — С. 3.

15. Владимирская, Е.Б. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей / Е.Б. Владимирская, Н.А. Торубарова. -М.: Медицина, 1985. 208 с.

16. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / М.А. Волкова.-М.: Медицина, 2001 -571 с.

17. Воробьев, А.И. Патогенез и терапия лейкозов /А.И. Воробьев. М.: Медицина, 1976.-343 с.

18. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии 7 А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант. -М.: Медицина, 1985. Т.1. - 146 с.

19. Воробьев, А.И. Лечение острого лимфобластного лейкоза / А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант // Пробл. гематологии. 1976. - № 7. - С. 3-8.

20. Гематология детского возраста: руководство для врачей / под ред. Н.А. Алексеева. СПб.: Гиппократ, 1998. - 543с.

21. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А. Селиванов, О.В. Корочкина и др. // Клинич. медицина. 1997. - № 10. - С. 27-30.

22. Гершанович, M.JT. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1982. 224 с.

23. Глаузер, М. Лечение фебрильной нейтропении / М. Глаузер // Соврем, онкология. № 3. - С. 10-17.

24. Голосова, Т.В. Организация и стратегия профилактики вирусных инфекций в учреждениях службы крови 7 Т.В. Голосова, А.В. Сомова, Е.П. Ковалева // Пробл. гематологии и переливания крови. 1996. - №1. - С. 5-10.

25. Городецкий, В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // В.М. Городецкий // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 1. - С. 11-15.

26. Горонкова, О.В. Вориконазол новый эффективный безопасный препарат в терапии инвазивных грибковых инфекций / О.В Горонкова, А.А. Масчан // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2005. -№1. - С 10.

27. Дмитриев, В.В. Профилактика и лечение геморрагических осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом / В.В. Дмитриев, М.Б. Борисенок, Г.Н. Мычкова // Гематология и трансфузиология. 2002. - № 4. - С. 12—14.

28. Желудкова, О.Г. Специфическая профилактика гепатита В у детей с острым лимфобластным лейкозом / О.Г. Желудкова, М.Г. Русанова, В.В. Пастушенко // Вопр. гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. - № 2. - С. 92-95.

29. Желудкова, О.Г. Хронический вирусный гепатит В и С у детей со злокачественными новообразованиями: результаты лечения Интроном А / О.Г. Желудкова, М.Г. Русанова, Т.А. Ишкова // Информ. бюл. 1998. - №2. -С. 11-15.

30. Иванова, А.А. Механизмы антилейкемического действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов (обзор литературы) / А.А. Иванова // Гематология и трансфузиология. 2000.-№ 2. - С. 12-15.

31. Иванова, Л.Ф. Фебрильные нейтропении у детей с острыми лейкозами на фоне программной химиотерапии / Л.Ф. Иванова, И.Е.Гаврилова, А.В. Попа // Детская онкология. 2003. - № 1. - С. 15-18.

32. Иванова, Л.Ф. Профилактика и лечение фебрильных нейтропении у детей с острыми лейкозами: метод, рекомендации. / Л.Ф. Иванова, Н.С. Багирова, Н.В. Дмитриева. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002. - 28 с.

33. Карачунский, А.И. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований / А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев, Г. Хейнце // Педиатрия. 1995. - № 4. - С. 138-140.

34. Карачунский, А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1999. - 44 с.

35. Кириченко, М.М. Химиотерапия острого лейкоза на фоне сепсиса, роль сопроводительной терапии / М.М. Кириченко, В.Б. Силков, В.Я. Кубит // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 6. - С. 29.

36. Кисляк, Н.С. Значение морфологической, цитохимической и иммунологической идентификации опухолевых клеток при остром лейкозе у детей / Н.С. Кисляк, О.В. Ленская // Педиатрия. 1991. - № 2. - С. 29-31.

37. Кисляк, Н.С. Клинико-цитологические аспекты острых лейкозов у детей / Н.С. Кисляк, О.В. Ленская, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 1985. - № 3. - С. 3-8.

38. Кисляк, Н.С. Технология лечения в детской онкогематологии, как модель развития педиатрии / Н.С. Кисляк, А.Г. Румянцев // Педиатрия. 1995. — № 4. С. 44-47.

39. Клясова, Г.А. Микотические инфекции у больных гемобластозами / Г.А.

40. Клясова, В.Г. Савченко // Пробл. гематологии. 1997. - №1. - С. 17-26.131

41. Клясова, Г.А. Септицемия при нейтропении: алгоритмы диагностики и антибактериальная терапия / Г.А. Клясова // Consilium Medicum. 2001. -экстра-вып- С. 1-7.

42. Клясова, Г.А. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропенией / Г.А. Клясова, В.Г. Савченко // Пробл. гематологии. — 1998. № 4. - С. 54-60.

43. Ковалева, Л.Г. Острый лейкоз / Л.Г. Ковалева. М.: Медицина, 1990. -271 с.

44. Ковалева, Л.Г. Современное состояние проблемы лечения острого лейкоза / Л.Г. Ковалева // Гематология и трансфузиология. 1985. - № 3. -С. 3-8.

45. Колбин, А.С. Роль кандидозной инфекции у детей с гемобластозами // А.С. Колбин, С.Д. Попов // Гематология и трансфузиология. 1999. — № 6. -С. 29.

46. Колосов, П.В. Неотложные состояния при злокачественных новообразованиях у детей / П.В. Колосов // Детская больница. 2000. - № 1. -С. 51-59.

47. Колосов, П.В. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей: современные подходы: Руководство для врачей / П.В. Колосов, В .И. Ковалев, Д.В. Ковалев. М. Медицина, 2002. -116 с.

48. Кошель, П.В. Побочные эффекты химиотерапии при остром лейкозе у детей и возможности их коррекции / Н.С. Кошель, Н.А. Торубарова // Детская онкология. 1994. - № 1. - С. 14-18.

49. Кошель, Н.С. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей / Н.С. Кошель // Гематология и трансфузиология. 1986. - № 4.-С. 13-16.

50. Курмашов, В.И. Результаты лечения и профилактики нейролейкоза у детей / В.И. Курмашов // Гематология и трансфузиология. 1985. - № 4. - С. 19-22.

51. Лисуков, И.А. Тактика антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций у больных с нейтропенией / И.А. Лисуков // Клинич. онкология и гематология. -2000.-№ 1.-С. 2-10.

52. Лория, С.С. Некоторые прогностические характеристики при остром лимфобластном лейкозе в подростковом возрасте / С.С. Лория, А.Г. Румянцев, Л.И. Дербенева // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 6. -С. 24.

53. Майорова, О.А. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия при лечении онкогематологических заболеваний у детей / О.А. Майорова, А.Г. Румянцев // Детский доктор. 2000. - № 6. - С. 27-30.

54. Масчан, А.А. Клиника, диагностика и лечение инвазивного аспергиллёза у детей с онкогематологическими заболеваниями: пособие для врачей / А.А Масчан. М.: ГУ НИИДГ МЗСР РФ, 2004. - 35 с.

55. Масчан,А.А. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в детской гематологии (обзор лит.) / А.А. Масчан // Вопр. гематологии/онкологии й иммунопатологии в педиатрии. 2006. - № 1. - С. 3-9.

56. Масчан, А.А. Тактика сопроводительной терапии при лечении острого лимфобластного лейкоза по программе БФМ / А.А. Масчан, Е.В. Самочатова, О.И. Крыжановский // Педиатрия. 1992. - № 2. - С. 68-78.

57. Махонова, Л.А. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе / Л.А. Махонова, С.А. Маякова, И.С. Петерсон // Педиатрия. — 1991. — №11.-С. 54-58.

58. Махортых, Т.Ж. Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ-БФМ-90М и ОЛЛ— МБ-91 в мультицентровом рандомизированном исследовании: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.Ж. Махортых. М., 2003.-31 с.

59. Маякова, С.А. Применение высоких доз метотрексата в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей / С.А. Маякова, С.А. Балакирева // Гематология и трансфузиология. — 1985. № 7. - С. 12-14.

60. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. М.: Медицина 1995. — Т.1. -488 с.

61. Минкина, Л.М. Эпидемиологическая характеристика и клинические особенности острых лейкозов у детей Приморского края: дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 2000. - 126 с.

62. Михеев, А.В. Оценка токсичности программной химиотерапии протокола BFM-90-M у детей с острым лимфобластным лейкозом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 2004. — 27 с.

63. Моисеев, С.В. Лекарственная гепатотоксичность / С.В.Моисеев // Клинич. фармакология и терапия.,- 2005. № 1. - С. 1-4.

64. Неотложные состояния в детской онкологии / Л.А. Дурнов, А.И. Салтанов, В.И. Лебедев и др. // Неотложные состояния у детей: матер. 6-го конгр. педиатров России. М. - 2000. - С. 8-9.

65. Ожегов, A.M. Состояние функции почек у детей с острым лимфобластным лейкозом на различных этапах терапии по протоколу ALL-BFM-90-M / A.M. Ожегов, С.М. Дунаев // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. - № 3-4. - С. 38^Ю.

66. Орел, Н.Ф. Возможности применения сандостатина у онкологических больных / Н.Ф. Орел, Т.Н. Лопаткина // Соврем, онкология. 2000. - №1. — С. 26-30.

67. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевыхзаболеваний / Н.И. Переводчикова. М.: Практич. медицина, 2005. — 697 с.134

68. Практическое руководство по детским болезням / под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. Т. 4: Гематология/онкология детского возраста. М.: Медпрактика - М, 2004. - 791 с.

69. Позднее миелосупрессивное воздействие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей / Е.Б. Владимирская, К.С. Казначеев, Е.Ю. Осипова и др. // Гематология и трансфузиология. 2000. - № 1 - С. 3-6.

70. Применение высокодозного метотрексата в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями: Пособие для врачей-гематологов / Н.В. Мякова, Д.В. Литвинов, А.Е. Руднева и др. М.: МАКС пресс, 2004. -14 с.

71. Принципы поэтапной реабилитации детей с гемобластозами / Н.А. Финогенова, А.Ф. Бухны, О.Г. Желудкова и др.// Актуальные. вопросы гематологии и трансфузиологии: сб. матер. III Всерос. съезда гематологов и трансфузиологов.

72. Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ / Е.В. Самочатова, К.С. Асланян, Л.Ю. Беликова и др. // Детская онкология. -1997.-№3-4.-С. 24,

73. Результаты лечения детей по протоколам ALL-BFM-90 / Е.Н. Сибилева, Н.Г. Ревина, В.А. Самодов и др. // Детская онкология. 1995. - № 1. - С. 2324.

74. Рейзис, А.Р. Вирусные гепатиты у детей с онкогематологическими заболеваниями / А.Р. Рейзис. М.: Медицина для всех, 1996. - 34с.

75. Рейзис, А.Р. Полимеразная цепная реакция в диагностике вирусных гепатитов В и С у детей / А.Р. Рейзис, А.Н. Дрондина, Т.С. Никитина // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1996. № 2. - С.27-30.

76. Рейзис, А.Р. Принципы интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями / А.Р. Рейзис // Вопр. гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. - № 1. - С. 48-50.

77. Румянцев, А.Г. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ / А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова, Т. Хамдан // Педиатрия. -1991. -№ 11. -С. 24-25.

78. Румянцев, А.Г. Организация специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в Российской Федерации / А.Г. Румянцев // Детская больница. 2000. - № 1. -С. 13-21.

79. Румянцев, А.Г. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием интенсивной терапии / А.Г. Румянцев, Е.В. Самочатова // Гематология и трансфузиология. 1994. - № 2. - С. 21—25.

80. Румянцев, А.Г. Состояние детской онкологической, службы в России / А.Г. Румянцев, Е.Б. Владимирская // Гематология и трансфузиология. 1996. - №2.-С. 3-7.

81. Румянцев, А.Г. Специализированная помощь детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в Российской Федерации: организация и эффективность / А.Г. Румянцев, В.М. Чернов // Гематология и трансфузиология. 2001.-№ 3. - С. 42-46.

82. Румянцев, А.Г. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематоонкологических и онкологических заболеваниях / А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.А. Самочатова. М.: Медпрактика, 2006. - 503 с.

83. Румянцев, С.А. Причины смерти детей с острыми лейкозами и лимфомами при применении программной полихимиотерапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.А. Румянцев. М., 1997. - 31 с.

84. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 / Н.В. Мякова, Л.В. Байдун, Л.Ю. Беликова и др. // Педиатрия. 1997. -№4.-С. 29-32.

85. Стуконис, М.К. Эпидемиология и профилактика рака / М.К. Стуконис. -Вильнюс: Мокслас, 1987. 164 с.

86. Тарасевич, Р.А. Риск развития кардиальных дисфункций у детей на этапах антрациклинсодержащей терапии / Р. А. Тарасевич // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. - № 2. -С. 26-30.

87. Тимаков, A.M. Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: дис. . д-ра мед. наук / A.M. Тимаков. М., 2003.- 43 с.

88. Уиллоуби, М. Детская гематология: пер. с англ. / М. Уиллоуби. М.: Медицина, 1981. - 671 с.

89. Урмаева, М.М. Инфекционные осложнения у детей с гемобластозами / М.М. Урмаева, Т.А. Митюшкина, A.M. Тиманов // Гематология и трансфузиология. 1999. - №. 1. - С. 38-39.

90. Хазанов, А.И. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза и цирроза-рака печени / А.И. Хазанов, А.П. Васильев, Ю.А. Родин // Рос. жури, гастроэнтерологии и гепатологии. 1995 - № 2. - С. 10-15.

91. Цыганкин, В.И. Роль лучевой терапии в «профилактике» нейролейкоза у детей раннего возраста с острым лимфобластным лейкозом / В. И. Цыганкин, С.А. Балакирев // Детская онкология. 1995. - №1. - С. 19-22.

92. Частотные характеристики и эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков / Е.Р. Рогачева, Д.Б. Лаврухин, Е.В. Самочатова и др. // Вопр.гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. - №2. - С. 18-22.

93. Шориков, Е.В. Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Шориков. М., 2005. - 39 с.

94. Шувалова, Е.П. Метаболическая дизадаптация в патогенезе вирусных гепатитов (обзор) / Е.П. Шувалова, Т.В. Антонова // Рос. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1995. - № 2. - С. 53-55.

95. Эмпирическая антибиотическая терапия у больных острыми лейкозами:итоги многоцентрового исследования / Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Е.Н.

96. Паровичникова и др.//Терапевт, арх. 1998. - № 7. - С. 15-21.137

97. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями / Е.В. Самочатова, М.И. Михайлов, А.А. Масчан и др. // Гематология и трансфузиология. — 1996. — №1.-С. 9-13.

98. Anding, К. Enhancement of in vitro bactericidal activity of neutrophils of trauma patients in the presence of granulocyte colony stimulated factor / K. Anding, A. Kropec, E. Schmidt-Eisenlohr // Eur. J. Clin. Microb. Infect. 1993. -№ 12. -P. 121-124.

99. Antracydine-induced cardiotoxicity in children with malignancies / L.V. Godoy, J; Fucushige, H. Igarashi et al. // Acta Pediat. Jap. Vol. 39. - P. 188-193.

100. Acute lymphoblastic leukemia / D. Hoelzer, N. Gobuget, O. Ottmann et al. // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2000. - №2. P. 162-192.

101. Betalactam antibiotic therapy in febrile granulocitopenic patients / D.J. Winston, W.G. Ho, D.A. Bruckner // Ann. Intern. Med. 1991. -Vol. 115.-P. 849-859.

102. Bow, E.J. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients: a meta analysis of randomized-controlled clinical trials / E.J. Bow, M. Laverdiere, N. Lussier et al. // Cancer. -2002. Vol. 94. - P. 3230-3246.

103. Bodey, G. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection, in patients with acute leukemia / G. Bodey // Ann. Intern. Med. 1994. -Vol. 61.- P. 328.

104. Bulock, F.A. Left ventricular diastolic function after antracycline chemotherapy in childhood. Relation with systolic function, symptoms and pathophysiology / F.A. Bulock, M.G. Mott, A. Oachill // Br. Heart J. 1995. -Vol. 73.-P. 340-350.

105. Cardiotoxicity in the SCID mouse following administration of doxorubicin and cyclosporin / W.T. Bellamy, V.M. Peng, A. Odeleye et al. // Anticancer Drugs. 1995.-№ 6. - P. 736—743.

106. Chan, L.C. Hybrid acute leukemia / L.C. Chan // Br. J. Haematol. 1987. -Vol. 65, №3.- P. 261-264.

107. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995 / P.S. Gaynon, M.E. Trigg, N.A. Heerema et al. // Leukemia. 2000. -Vol. 4, № 12.-P. 2223-2233.

108. Clinical cardiotoxicity following antracycline treatment for chaildhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience / J.P. Krisher, S. Epstein, D.D. Cuthberston et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 1544-1552.

109. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient / R. Ramphal, R. Gucalp, C. Rotstein et al. // Am. J. Med. 1996. - Vol. 100. -P. 83-89.

110. The combination of oral amphotericin В with azoles prevents the emergence of resistant Candida species in neutropenic patients / P.J. Paterson, P.H. McWhinney, M. Potter et al. // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 112, № 1. - P. 175180.

111. Comparison of amphotericin В lipid complex (ABLC) vs. AmBisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukemia / R.V. Fleming, H.M. Kantarjian, R. Husni et al. // Leuk. Lymphoma. 2001. - Vol. 40. - P. 511-520.

112. Chronic neurologic disturbance in childhood leukemia / S. Mcintosh, E.H. Klatskin, R.T. O'Brien et al. // Cancer. 1996. - Vol. 37. - P. 853.

113. Denning, D.W. Invasive aspergillosis / D.W. Denning // Clin. Infect. Dis. -1998. -Vol. 26.-P. 781-803.

114. Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL / M.J. Willemse, T. Seriu, K. Hettinger et al. // Blood. 2002. - Vol. 99. - P. 4386^1393.

115. Diar, M.O. Deletions of interferon genes in acute lymphoblastic leukemia / M.O. Diar, Ch. M Rubin, A. Harden // N. Engl. J. Med. 1990. - № 2. - P. 45-48.

116. Differens in doze scheduling as factorin the etiology of antracycline-induced cardiotoxicity in Ewing sarcoma patients / A.P. Kakadecar, G.G. Sandor, C. Fryer et al. // Med. Pediat. Oncol. 1997. -Vol. 28.-P. 22-26.

117. Douglas, D. Lengthy doxorubicin infusion does not reduce cardiotoxicity leukemia children / D. Douglas // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 16771682.

118. Early responses to chemotherapy of normal and malignant hematologic cells are prognostic in children with acute lymphoblastic leukemia / S. Laughton, L. Ashton, E. Kwan et al. // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 2264-2271.

119. Edwards, J. International conference for development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections / J. Edwards, G. Bodey, R. Bowden // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 43-59.

120. Evidence against the role of hepatitis С virus in severe liver damage occurring early in the course of acute leukemia in children / A. Locasciulli, P. Pontisso, D. Cavalletto et al. // Leuk. Lymphoma. 1994. - Vol. 13. - P. 119-122.

121. Favourite outcome of invasive aspergillosis in patients with acute leukemia / P.A. Burch, J.E. Karp, W.G. Merz et al. / J. Clin. Oncol. 1987. - № 5. - P. 19851993.

122. Ferri, C. Chronic hepatitis С and B-cell non-Hodgkin's lymphoma / C. Ferri, L. La Civita, M. Monti // QJM. 1996. - Vol. 89, № 2. - P. 117-122.

123. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin В therapy / E. Anaissie, G.P. Bodey, H. Kantarjian et al. // Am. J. Med. 1991. - Vol. 91. - P. 142-150.

124. Frequency and risk factors of subclinical cardiotoxicity after anthracycline therapy in children: a systematic review / L.C.M. Kremer, H.J.H van der Pal, M. Offringa et al. // Ann. Oncol. 2002. - Vol. 13. - P. 819-829.

125. Gerber, M.A. Pathobiologic effect of hepatitis С / M.A. Gerber // J. Hepatol. -1995.-Vol. 22.-P. 83-86.

126. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever / W.T. Hughes, D. Armstrong, G.P. Bodey et al. // Clin. Infect. Dis.-1990.-Vol. 161.-P.381.

127. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer / W.T. Hughes, D. Armstrong, G.P. Bodey et al. // Clin. Infect. Dis. 2002. -Vol.34.-P. 730-751.

128. Greenderg, R.S. Epidemiology of cancer in children / R.S. Greenderg, J.L. Schuster//Epidemiol. Rev. 1985. - №7. - P. 22-54.

129. Hale, J. P. Antracyclines-cardiotoxicity and its prewention / J.P. Hale, I. J. Lewis//Arch. Dis. Child. 1994. - Vol. 71. - P. 457-462.

130. Hawthorne, J.L. / J.L. Hawthorne, M.L. Workman, S.M. Scheneider// AACN Clin. Issues Crit. Care Nurs. 1992. - Vol.3, № 3. - P. 714-723.

131. Hellmann, K. Overview and historical development of Dexrazoxane / K. Hellmann // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 48-54.

132. Hepatitis B-infectionen bei zytostatisch Behandelten in Kindern / G. Janben, D. Schwamborn, F. Hornschuh et al. // Klin. Pediat. 1986. - Bd. 198. - S. 285290.

133. How should Imipenen-Cilastatin be used in the treatment of fever and infection in neutropenic cancer patients? /1. Raad, D. Abi-Said, K. Rolston et al. // Cancer. 1998. - Vol; 82, № 12. - P. 2449-2458.

134. Hubel, К. Current status of granulocyte (neutrophil) transfusion therapy for infectious diseases / K. Hubel, D.C. Dale, A. Engert // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 183.-P. 321-328.

135. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia results of Total Therapy Study XIII at St. Jude Children's Research Hospital / C. Pui, J.T. Sandlund, D. Pei et al. // Blood. 2004. - Vol. 104. - P. 2690-2696.

136. King, P. Hepatotoxicity of chemotherapy / P. King, M. Perry // Oncologist. -2001.-Vol. 6,№2.-P. 162-176.

137. Kremer, L.C.M. Anthracycline cardiotoxicity in children / L.C.M. Kremer, H.N. Caron//New Engl. J. Med.-2004.-Vol. 351.-P. 120-121.

138. Lampert, T.F. Acute lympoblastic leukemia / T.F. Lampert, U. Bertram // Pediat/ Oncology. 2003. - Vol. 48. - P. 180 - 197.

139. Lamrert, F. Vergleich von Zytomorfologie und Kariotyp bei der akuten lemphoblastishen Leukemie im Kindestalter / F. Lamrert, R. Blutters-Sawatzki // Giessen. 2002. - № 7. - S. 134-140.

140. Liposomal amphotericin В for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia / T.J. Walsh, R.W. Finberg, C. Arndt et al. // New Engl. J. Med. 1999.-Vol. 340.-P. 764-771.

141. Lipsholtz, S.E. Female sex and higher drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer / S.E. Lipsholtz, S.R. Lipsitz, S.M. Mone // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 738-743.

142. Macintyre, E. Biological classification of acute leukemias: federalization or centralization? Open Forum: Classification of acute leukemias / E. Macintyre, G. Flandrin / Leukemia. 1995. - Vol. 9. - P. 2152-2154.

143. Malik, L.A. Ambulatory treatment of neutropenic patients / L.A. Malik // Lancet.-1992.-Vol. 339.-P. 1092-1096.

144. Marcus, R.E. Management of infection in the neutropenic patients / R.E. Marcus, J.M. Goldman//Br. Med. J. 1986. - Vol. 293. - P. 406^108.

145. Mechanisms of hepatotoxicity / H. Jaeschke, G. Gores, A. Cederbaum et al. // Toxicol. Sci.-2002.-Vol. 66.-P. 166-176.

146. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy for febrile neutropenic patients / B. Vandercam, J. Gerain, Y. Humblet et al. // Ann. Hematol. -2000,-Vol. 79.-P. 152-157.

147. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations / J.M. Bennett, D.D. Catovsky, G. Flandrin et al. // Br. J. Haematol. 1981. - Vol. 47. - P.553-561.

148. Mullen, C.A. Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low-risk patient / C.A. Mullen, G.R. Buchanan // J. Clin. Oncol. 1990. - № 8. - P. 1998-2004.

149. A multicentral, randomized trial of fluconazole versus amphotericin В for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer / D.J. Winston, J.W. Hathorn, M.G. Schuster et al. // Am. J. Med. 2000. - Vol. 108. -P. 282-189.

150. Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empirical treatment of febrile neutropenic children with cancer / J.L. Shenep, P.M. Flynn, D.K. Baker et al. //Clin. Infect. Dis. -2001. Vol. 32. -P. 36-43.

151. Outcome of adolescents and young adults with ALL: A comparison of Children's Cancer Group (CCG) and Cancer and Leukemia Group (CALGB) Regimens / W. Stock, H. Sather, R.K. Dodge et al. // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 467.

152. Piperacillin-Tazobactam plus Amikacin versus Ceftazidim plus Amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer / A. Cometa, S. Zinner, T. de Bock et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 445-452.

153. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea / R.L. Guerrant, T. Van Gilder, T.S. Steiner et al. // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32. -P. 331-350.

154. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) / D.R. Miller, S. Leikin, V. Albo et al. // Br. J. Haematol. 1981. - Vol. 48. -P. 199-206.

155. Prognostic factors in childhood acute lymphoblastic leukemia in Japan. Japan Association of Childhood. Leukemia Study / K. Horibe, J. Нага, K. Yagi et al. // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 72, № 1. - P. 61-68.

156. Pui, C.H. Childhood acute lymphoblastic leukaemia current status and future perspectives / C.H. Pui, D. Campana, W.E. Evans // Lancet Oncol. - 2001. -Vol. 2, № 10.-P. 597-607.

157. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukaemia / J.P. Bodey, M. Buckley, Y. Sathe et al. // Ann. Intern. Med. 1966. - Vol. 64. -P. 328-3401.

158. A randomized comparison of liposomal versus conventional Amphotericin В for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients / H.G. Prentice, I.M. Hann, R. Herbrecht et al. // Brit. J. Haematol. 1997. - Vol. 98. - P. 711-718.

159. Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with cancer: retrospective analysis of 245 episodes / I. Chatzinikalaou, D. Abi-Said, G.P. Bodey et al. // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160. - P. 501-509.

160. Relling, M.V. Pharmacogenetics and cancer therapy / M.V. Relling, T. Dervieux // Nat. Rev. Cancer. 2001. - Vol. 1,№ 2. - P. 99-108.

161. Riehm, H. Acut Leukemias II-Berlin / H. Riehm, H. Gadner, G Henze // Haemotol. Blood Transfusion. 1999. - Vol. 33. - P. 439-449.

162. Richsrdson, M.D. Enhancement phagocytosis and intracellular killing of Candida albicans by GM-CSF activated human neutrophils / M.D. Richsrdson, C.E. Brownlie, G.S. Shankland // J. Med.Vetirinar. Mycol. 1992. - Vol. 30. - P. 433-441.

163. Rodriguez, J.L. Emerging fungal pathogens /J.L. Rodriguez // Eur. J. Antimicrob. Chemother. 1999. - Vol. 44, № 11. -P. 123-125.

164. Rossi, C. Initial empirical antibiotic therapy for neutropenic fever: analysis of the causes of death / C. Rossi, J. Klastersky // Supportive Care in Cancer. 1996. -№4.-P. 207-212.

165. Schiavetti, A. Use of ICRF-187 for prevention antracycline cardiotoxicity in children: preliminary results / A. Schiavetti, M.A. Castello, P. Versacci // Pediat. Hematol. Oncol. 1997. - № 14. - P. 213-222.

166. Schimpff S.C. Gram-negative bacteremia / S.C. Schimpff// Supportive Care in Cancer. 1993. - № 1. - P. 5-8.

167. Stasi, R. Contribution of immunophenotypic and genotypic analyses to the diagnosis of acute leukemia / R. Stasi, C.G. Taylor, G. Venditti // Ann. Hematol. — 1995.-Vol. 71.-P. 13-27.

168. Talcott, J.A. Risk assesment in patients with fever in an neutropenia: a prospective two center validation of a prediction rule / J. A. Talcott, R Siegel // J. Clin. Oncol. 1992.-№ 10.-P. 316-322.

169. The textbook of febrile neutripenia / Ed. K.V.I. Rolston, E.B. Rubienstein: Martin Dunitz, 2001. - 341 p.

170. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care / L.S. Elting, E.B. Rubenstein, K. Rolston et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 3699-3706.

171. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group / G.H. Reaman, R. Sposto, M.G. Sensel et al. // J. Clin. Oncol. 1999. — Vol. 17, №2.-P. 445-455.

172. Verma, R.S. The molecular biology of acute lymphoblastic leukemia (Review) / R.S. Verma, C. Botti // Anticancer Res. 1990. - Vol. 10, № 2. - P. 519-526.

173. Watkins, M.D. Role of cytochromes P-450 in drug metabolism and hepatotoxicity / M.D. Watkins // Seminars in liver disease. 1990. - Vol. 10, № 4. -P. 235-250.

174. Winston, D.J. A multi-center randomized trial of fluconazole versus amphotericin В for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer / D.J. Winston, J.W. Hathorn, M.G. Schuster // Am. J. Med. 2000. - Vol. 108.-P. 28-29.