Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста

Антропов, Алексей Владимирович

Диссертации по медицине → Геронтология и гериатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Антропов, Алексей Владимирович Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста

005001018

На правах рукописи

АНТРОПОВ Алексей Владимирович

ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 - геронтология и гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Санкт-Петербург - 2011

005001018

Работа выполнена в лаборатории биогеронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Козлов Кирилл Ленарович

доктор биологических наук, профессор Кветная Татьяна Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Малинин Владимир Викторович

доктор медицинских наук, профессор Свистов Алексей Сергеевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится «29» ноября 2011 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110 Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.

Автореферат разослан «30» октября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Козина Л.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

При старении, в силу развивающихся морфологических и функциональных изменений, нарушения обменных процессов, возникают эндогенные предпосылки для развития болезней сердечно-сосудистой системы. Заболевания системы кровообращения являются основной причиной смерти людей старшего возраста, а также основным фактором ограничения социальных, психологических и экономических возможностей данной категории лиц [Чазов Е.И, 1993].

Атеросклероз (АС) - хроническое заболевание, характеризующееся возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, сужающих просвет сосуда, что приводит к расстройствам кровообращения [Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2007]. АС является одним из основных видов патологии, встречающейся в пожилом и старческом возрасте, и рассматривается как ведущая причина смерти от инфарктов миокарда, ишемических инсультов и гангрены нижних конечностей [Pycrala К. et al, 1994].

Ведущая роль в этиопатогенезе АС отводится гиперлипопротеинемии, однако, принимая во внимание дисфункцию эндотелия и оксидативный стресс, данное заболевание следует рассматривать как мультифакторный системный процесс [Furchgott R.F., Zavadzki J.V., 1980; Raha S., Robinson В., 2005]. Развитию АС также способствуют воспалительные и токсические процессы в сосудистой стенке [Lange L.G., Schreiner G.F., 1994]. Окислительный стресс, усугубляя развивающуюся в результате АС ишемию, приводит к накоплению в тканях цитотоксических продуктов — свободных кислородных радикалов, повреждающих структурные белки, ферменты, клеточные макромолекулы и дезоксирибонуклеиновую кислоту.

В течение многих лет основной функцией мелатонина (МТ) считалась регуляция смены периодов сна и бодрствования и регуляцию фотопериодизма [Бондаренко ДА., 1997]. В дальнейшем было доказано, что МТ является ключевым регулятором биологических ритмов и участвует в обеспечении многих жизненно важных процессов: половое созревание, метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, регуляция сна, пролиферация и дифференцировка клеток [Анисимов В.Н. и соавт, 1980; Maestroni G. J et al, 2002].

В настоящее время доказано участие МТ в процессах старения организма человека и в патогенезе ряда нейродегенеративных, аутоиммунных и онкологических заболеваний [Анисимов В. Н., Рейтер Р., 1990; Кветная Т. В. и соавт., 2005].

Гипотеза относительно участия МТ в патогенезе АС обусловлена наличием у МТ выраженной антиоксидантной, противовоспалительной, а также антиагрегантной и вазодилатирующей активности [Broncel М. et al, 2007].

В ряде исследований продемонстрировано, что как физиологические, так и фармакологические дозировки МТ оказывают значимый сосудорасширяющий эффект. Показано нормализующее действие МТ на проницаемость сосудистой стенки, увеличение ее резистентности к повреждающим факторам и улучшение параметров микроциркуляции [Shibata S.et al, 1980].

МТ является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов [Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003; Кветная Т.В. и соавт, 2005]. Присутствие МТ и, следовательно, его антиоксидантная активность, выявлены во всех клеточных структурах, включая ядро, [Reiter R.J. et al., 1995]. Для МТ характерна иммуномодулирующая активность: установлено, что МТ стимулирует выработку цитокинов и интерферона, усиливает цитотоксическую функцию NK-клеток [Barriga С. et al., 2001; Mocchegiani Е. et al., 1999].

Основным метаболитом МТ является 6-сульфатоксимелатонин (6-СОМТ), по концентрации которого в моче можно косвенно судить о продукции МТ эпифизом [Бондаренко ДА., 1997; Arendt J., 1995].

Результаты исследований особенностей синтеза и метаболизма МТ при наличии АС в клинической практике немногочисленны, но они убедительно свидетельствуют в пользу несомненного участия данного гормона в патогенезе заболеваний, причиной которых является АС. Так, у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) уровень продукции МТ ночью снижается, особенно низким он становится во время приступа стенокардии [Рапопорт С. И., Шаталова А. М., 2001]. Подтверждением причинно-следственных отношений между выработкой МТ и ухудшением мозгового кровообращения может служить резко дезорганизованная секреторная активность пинеальной железы у лиц с ишемическим инсультом. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации МТ [Fiorina Р. et al., 1999].

Учитывая многообразие свойств, присущих МТ, а также имеющееся данные о роли этого гормона в патогенезе различных заболеваний, в том числе ассоциированных с возрастом, представляется целесообразным дальнейшее изучение особенностей секреции МТ при наличии различных клинических проявлений АС с целью расширения возможностей профилактики и лечения данной патологии.

Цель исследования

Изучение особенностей секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста с наличием атеросклероза различных локализаций для расширения возможностей диагностики и прогноза течения данных заболеваний.

Задачи исследования

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить особенности секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций: коронарный атеросклероз, церебральный атеросклероз, атеросклероз артерий нижних конечностей.

2. Провести сравнительный анализ зависимости уровня секреции мелатонина и наличия атеросклероза у лиц пожилого и старческого возраста.

3. Оценить особенности секреции мелатонина при заболеваниях, связанных с атеросклеротическим поражением мозговых и коронарных сосудов, а также сосудов нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем секреции мелатонина и степенью тяжести клинических проявлений атеросклероза различных локализаций.

5. Оценить характер секреции мелатонина при сочетании атеросклероза с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

6. На основании проведенных исследований оценить перспективность использования мелатонина в качестве биомаркера при диагностике и прогнозе течения атеросклероза различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна работы

Впервые проведено изучение особенностей секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций. Выявлена достоверная зависимость снижения уровня секреции мелатонина при наличии атеросклероза.

При сравнительном анализе показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, максимально низкие значения зарегистрированы у пациентов, страдающих церебральным атеросклерозом. Выявлена положительная достоверная корреляция между прогрессированием дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза и степенью снижения уровня секреции мелатонина. У лиц пожилого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций, достоверно более низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина выявлены среди пациентов с наличием сахарного диабета 2 типа в качестве сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами без сахарного диабета 2 типа. Отсутствие достоверного различия уровней экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста при сочетании атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета 2 типа может указывать на нарушение возрастной динамики экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

На основании полученных результатов выдвинуто предположение

0 возникновении дефицита мелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, который может возникать вследствие повышенного потребления гормона в условиях оксидативного стресса, характерного для данного заболевания.

Практическая значимость работы

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина как прогностического маркера заболеваний, ассоциированных с возрастом, к числу которых относится атеросклероз.

Учитывая выраженное снижение показателей уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, ишемической болезни сердца, в том числе достоверное уменьшение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии, рекомендуется изучение эффективности применения препаратов мелатонина в комплексной терапии данных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих клиническими проявлениями атеросклероза различных локализаций, имеются достоверные различия в уровнях экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами без клинических проявлений атеросклероза.

2. Максимально выраженное снижение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина среди пациентов пожилого и старческого возраста выявлено при наличии атеросклероза мозговых артерий, проявляющегося дисциркуляторной энцефалопатией.

3. У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией II стадии отмечены достоверно более низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами, страдающими дисциркуляторной энцефалопатией

1 стадии.

4. Достоверных различий между показателями экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией напряжения II и III функциональных классов, не выявлено.

5. Сочетание атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета

2 типа приводит к снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами, страдающими атеросклерозом без проявлений сахарного диабета 2 типа.

6. Артериальная гипертензия не оказывает влияния на экскрецию 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза различных локализаций.

7. Достоверные корреляции между экскрецией 6-сульфатоксимелатонина, наличием дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза, а также стадиями дисциркуляторной энцефалопатии, свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина в качестве маркера выраженности клинических проявлений атеросклероза данной локализации.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Апробация и реализация результатов исследования

Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены на IV национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (2005); XII, XIV, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005; 2007; 2008); I, II, III, VI научно-практических геронтологических конференциях с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2005; 2006; 2007; 2010); The 18th Congress of the International Association of Gerontology (Rio de Janeiro, Brazil, 2005); III, VII Всероссийских научно-практических конференциях «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006; 2010); III Международном экологическом симпозиуме «Региональные проблемы экологии: пути решения» (Полоцк, 2006); IV международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии (Санкт-Петербург, 2006); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе». (Санкт-Петербург, 2007); II, III конгрессах с международным участием «Российский Медицинский Форум (Москва, 2007; 2008); IV European congress International association of gerontology and geriatrics (Saint Petersburg, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); II Санкт-Петербургском экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2010); Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований; глава в руководстве «Избранные лекции по геронтологии» (2009г.), рекомендованном УМО ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей; 25 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертация и состоит из введения, главы обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 115 страницах, содержит 10 таблиц и иллюстрирован 8 рисунками. Список литературы содержит 154 источника, из которых 57 отечественных и 97 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика групп обследованных пациентов Исследование проводилось на базе Санкт-Петербургского ГУЗ «Городской гериатрический медико-социальный центр» (СПб ГУЗ ГТМСЦ).

Проведено обследование 122 пациентов, из которых мужчины составили 46 человек и женщины - 76. Все пациенты относились к двум возрастным подгруппам: пожилой возраст (п=72; 59,0%) и старческий возраст (п=50; 41,0%).

Основную группу пациентов составили 76 человек (62,3%) с клиническими проявлениями АС сосудов различных локализаций: церебральный атеросклероз (ЦА), коронарный атеросклероз (КА), атеросклероз артерий нижних конечностей (АНК).

Атеросклеротическое поражение артерий головного мозга выявлено у 40 пациентов основной группы (52,6%). Основным клиническим проявлением АС сосудов головного мозга являлась дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). В исследование вошли пациенты с ДЭI, Па, Пб стадий, в соответствии с классификацией Е.М. Бурцева. Пациенты с ДЭ III стадии, а также перенесшие острую недостаточность мозгового кровообращения (ОНМК) в течение 1-го года, предшествующего исследованию, не были включены в исследование.

Атеросклеротическое поражение коронарных артерий, проявляющееся ИБС, выявлено у 25 пациентов основной группы (32,9%). У всех обследуемых пациентов имела место стенокардия напряжения П-Ш

функционального класса по Канадской классификации кардиологов (1999 г.). В исследование не были включены пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда (ОИМ) в течение предшествующего года, а также острый коронарный синдром на момент поступления в стационар.

Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей (АНК) выявлено у 11 пациентов основной группы (14,5%). У всех пациентов имелись клинические проявления ишемии нижних конечностей 2А - 3 стадии по классификации A.B. Покровского (1976 г.). Пациенты, перенесшие реконструктивные оперативные вмешательства на сосудах, ампутацию конечности по поводу атеросклеротической гангрены, а также пациенты, у которых имелись ишемические ночные боли покоя, в связи с возможными перерывами ночного сна, что могло влиять на ночную секрецию МТ, в исследовании не участвовали.

В основной группе пациентов в качестве сопутствующего диагноза отмечены сахарный диабет 2-го типа (СД2): п=28; 36,8% и артериальная гипертензия (AT): п = 48; 63,6%.

Контрольную группу составили 46 (37,7%) человек с отсутствием клинических проявлений АС указанных локализаций. В данной группе пациентов в качестве основного диагноза наиболее часто выявлялся деформирующий остеоартроз (ДОА, п = 24; 52,2%) и АГ (п = 25; 54,3%).

Критериями исключения из исследования, помимо указанных ранее, послужило также наличие онкопатологии, нейродегенеративных заболеваний, прием психотропных и седативных препаратов. Прием а- и ß-адреноблокаторов, в связи с влиянием данных препаратов на секрецию МТ, был отменен за неделю до сбора проб.

Методы обследования пациентов

У всех пациентов основной группы проводился подробный сбор анамнеза с уточнением давности начала основных ишемических проявлений.

Диагноз ИБС устанавливали на основании типичных жалоб, анамнеза, дополнительных методов инструментальной диагностики. В исследование вошли пациенты, у которых была верифицирована стабильная стенокардия напряжения II-III функционального класса по Функциональной классификации стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества 1976 г. Всем пациентам проводилось электрокардиографическое исследование (ЭКГ) в 12-ти стандартных отведениях на базе отделения функциональной диагностики СПб ГГМСЦ, а также производилось измерение артериального давления (АД) согласно общепринятым рекомендациям.

При скрытых формах ишемии диагноз верифицировался проведением нагрузочных проб - велоэргометрия (ВЭМ), а также при суточном Холтеровском мониторировании.

Диагноз АС сосудов головного мозга или ЦА устанавливался на основании наличия у пациентов признаков ДЭ, а также имеющихся в анамнезе преходящих нарушений мозгового кровообращения,

ишемических инсультов, на фоне доказанных дополнительными инструментальными методами исследований атеросклеротических изменений церебральных сосудов. Для инструментального подтверждения ДЭ атеросклеротического генеза всем пациентам производилось ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) экстракраниальных артерий, а также транскраниальная ультразвуковая допплерография (ТКУЗДГ).

УЗДС с цветным картированием в режиме реального времени проводилось на аппарате Acusón Х300 с использованием линейного датчика 5-13 МГц и конвексного датчика 2,5 МГц в соответствии со стандартным протоколом. Пациенты, у которых клиническая картина недостаточности мозгового кровообращения сопровождалась выявлением при УЗДС перегибов, извитостей сонных артерий, вертеброгенной компрессией позвоночных артерий и отсутствовали атеросклеротические стенозы в каротидном или вертебробазилярном бассейне, в исследовании не участвовали.

Все пациенты с ДЭ находились под наблюдением невролога, а также были консультированы психиатром СПб ГУЗ ГГМСЦ. Для оценки когнитивных нарушений использовалась методика краткого исследования психического состояния MMSE (M.F. Folstein, S.E. Folstein, P.R. Hugh, 1975). Результаты интерпретировались по принятой системе подсчета баллов.

Диагноз АНК устанавливался на основании клинической картины: наличие у пациентов перемежающей хромоты, отсутствие пульса на одной или обеих бедренных или подколенных артериях. Критериями включения в исследование послужило наличие у пациентов ишемии нижних конечностей IIa - III стадии по классификации хронической ишемии нижних конечностей по A.B. Покровскому (1976 г).

Атеросклеротическое поражение артериального русла нижних конечностей у пациентов объективно подтверждалось при проведении УЗДС артерий нижних конечностей с цветным картированием в режиме реального времени на аппарате Acusón Х300 с использованием линейного датчика 5-13 МГц и конвексного датчика 2,5 МГц.

Среди пациентов с АС была выделена группа больных, страдающих СД2 (п=22; 28,9%). Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню глюкозы сыворотки крови глюкозооксидантным методом. Исследование на толерантность к глюкозе проводилось у всех пациентов, не имевших в анамнезе верифицированного СД2 при отсутствии гипергликемии в результатах дневных колебаний сахара крови.

Протокол определения экскреции 6-СОМТ

Мочу собирали в отдельную емкость у каждого пациента в течение ночи в интервале между 23.00 и 7.00 - 8.00 часами. Пациентов предупреждали о недопустимости включения источников света в течение ночи, в которую проводился сбор пробы. После измерения общего объема выделенной за ночь мочи отбирали 3 пробы по 1 мл в капсулы Эппендорфа, замораживали их

и хранили до лиофилизации при температуре -20°С. Данные о пациентах заносились в унифицированный протокол определения экскреции 6-СОМТ. Лиофилизацию проб мочи проводили на базе лаборатории химии пептидов Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Радиоиммунологический анализ 6-СОМТ в лиофилизированных пробах выполнялся в Центре биомедицинских исследований Тюбингенского университета (Германия). Анализ проводился в трех аликвотах мочи с использованием специфических антител к 6-СОМТ, стандартов и радиоактивной метки по йоду, входящих в наборы Stockgrand Ltd. (Guilford, Surrey, UK). Методика основана на принципе связывания антигена 6-СОМТ с антителом, меченым радиоактивным изотопом (I125). Радиометрию проводили на автоматическом гамма-счетчике LKB-Wallak (модель 1181). Расчет содержания 6-СОМТ (нг/ч) в исследуемых пробах мочи проводился при помощи лицензионной компьютерной программы Radiomarker. Коэффициент вариабельности между разными определениями составлял не более 7%, внутри одного определения - 4%.

Статистическая обработка результатов

Обработку полученных данных проводили с использованием статистического пакета программ «STATISTICА 5.0»

Для анализа результатов исследования, в соответствии с оставленными целями и задачами, были использованы различные методы статистики, как параметрические, так и непараметрические.Для зависимой переменной были рассчитаны средние значения и ошибки средних (М±т) для каждой группы, а также уровень значимости (р) различий между этими группами. Статистическая достоверность полученных результатов оценивалась в случаях, где р<0,05.

Графики по полученным результатам были построены с помощью модуля построения диаграмм системы Microsoft Office. Для визуализации расчетных данных были выбраны столбиковые диаграммы с указанием ошибок среднего и уровней значимости.

Для сравнения уровня экскреции 6-сульфатоксиме'латонина у пациентов с наличием атеросклероза и с отсутствием данного заболевания использовался непараметрический критерий Манна-Уитни.

С помощью критерия Манна-Уитни и однофакторного дисперсионного анализа оценивали разницу в уровне экскреции 6-сульфатоксимелатонина между группами пациентов с атеросклерозом различных локализаций, а также у пациентов с различными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза.

Влияние возраста и пола на показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с атеросклерозом оценивали при помощи двухфакторного дисперсионного анализа.

Достоверность изменений уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом различного пола и возраста определяли с использованием трехфакторного дисперсионного анализа, а также критерия ЬСрускал-Уоллиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина

при наличии атеросклероза у пациентов различного возраста

Для проведения анализа показателей экскреции 6-СОМТ все пациенты согласно этиологическому признаку были разделены на две группы -основную и контрольную. Основную группу составили пациенты с клиническими проявлениями АС сосудов различных локализаций (п=76; 62,3%). Контрольную группу составили пациенты с отсутствием клинических проявлений АС (п=46; 37,7%).

С учетом возрастных особенностей экскреции 6-СОМТ среди пациентов каждой группы были выделены следующие подгруппы: пациенты пожилого возраста (60-74 лет) и пациенты старческого возраста (75-89 лет).

Количественные характеристики уровня экскреции 6-СОМТ у обследованных пациентов основной и контрольной групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с атеросклерозом и в контрольной группе в различных возрастных подгруппах

Возраст (лет) Контроль Атеросклероз

Количество пациентов (п) Экскреция 6-СОМТ, нг/час (М±ш) Количество пациентов (п) Экскреция 6-СОМТ, нг/час (М±ш)

60-74 28 1048,5±41,2 44 783,4±38,8*

75-89 18 787,9±18,0** 32 553,5±32,1*, **

Примечание: * - р<0,001 - по сравнению с показателем в контрольной группе; ** - р<0,001 - по сравнению с показателем у лиц пожилого возраста.

Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении уровня экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих АС различной локализации по сравнению с показателями пациентов контрольной группы.

В основной группе уровень экскреции 6-СОМТ у пациентов старческого возраста (553,5±32,1 нг/час) был достоверно снижен (р<0,001) по сравнению с показателем экскреции 6-СОМТ у пациентов пожилого возраста (783,4±38,8нг/час). В контрольной группе также отмечено достоверное снижение (р<0,001) уровня экскреции 6-СОМТ у пациентов старческого возраста (787,9±18,0 нг/час) по сравнению с показателем пациентов пожилого возраста (1048,5±41,2нг/час).

Таким образом, сохраняется возрастная динамика снижения уровня экскреции 6-СОМТ как в основной, так и в контрольной группе.

Двухфакторный дисперсионный анализ подтвердил влияние возраста на показатели экскреции 6-СОМТ ( р<0,01 - мужчины; р<0,001 - женщины), а также выявил достоверную корреляцию между наличием АС и уровнем экскреции 6-СОМТ (р<0,001).

Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с различными клиническими формами атеросклероза

В основной группе пациентов изучались показатели экскреции 6-СОМТ при различных клинических формах АС.

Для сравнения были выбраны следующие нозологии: КА, ЦА и АНК (табл. 2).

Таблица 2

Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с атеросклерозом различных локализаций и в контрольной группе

Нозология Количество пациентов, п(%) Экскреция 6-СОМТ, нг/час (М±т)

Контроль 46 946,5 ±32,1

КА 25 (32,9%) 797,5±53,7**

ЦА 40 (52,6%) 609,0 ±30,2*,Л

АНК 11 (14,5%) 687,2 ±37,1*

Примечание: ЦА - церебральный атеросклероз; КА - коронарный атеросклероз; АНК - атеросклероз нижних конечностей;

** - р<0,01; * - р<0,001 - по сравнению с показателем пациентов в контрольной группе; л - р<0,05 - по сравнению с показателем пациентов с ИБС.

Согласно полученным данным, показатели экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих различными клиническими формами АС (КА, ЦА, АНК) были достоверно снижены (р<0,001; р<0,01) по сравнению с показателями пациентов контрольной группы.

Сравнительный анализ полученных результатов уровня экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих различными клиническими формами АС, выявил достоверное снижение (р<0,05) уровня экскреции данного метаболита МТ у пациентов с наличием ЦА (609,0±30,2 нг/час), по сравнению с пациентами, страдающих КА (797,5±53,7 нг/час).

Статистически достоверных отличий между показателями экскреции 6-СОМТ у пациентов с АНК и показателями пациентов с КА и ЦА не выявлено. Показатели экскреции 6-СОМТ при наличии АНК (687,2±37,1 нг/час) занимают промежуточное положение по сравнению с показателями экскреции данного метаболита МТ при наличии КА (797,5±53,7 нг/час) и ЦА (609,0±30,1 нг/час).

Анализ показателей уровня экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих ИБС, как проявлением КА, и ДЭ, как проявлением ЦА, в каждой возрастной подгруппе выявил, что показатели экскреции данного метаболита МТ достоверно снижены по сравнению с показателями пациентов контрольной группы, как в пожилом, так и в старческом возрасте (рис. 1).

1200

60-74

75-89 Вочраст, ,тет

□ контроль ШИБС ОЦА

Рис. 1. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии ишемической болезни сердца и церебрального атеросклероза в различных возрастных подгруппах.

Примечание: ИБС- ишемическая болезнь сердца, ЦА - церебральный атеросклероз;

* - р<0,001; ** - р<0,05 - по сравнению с показателем в контрольной группе.

Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина при ишемической болезни сердца и дисциркуляторной энцефалопатии различной степени тяжести

Принимая во внимание имеющиеся данные об активном участии МТ в патогенезе ЦА, были изучены особенности экскреции 6-СОМТ у пациентов с различными стадиями данного заболевания.

Основным клиническим проявлением ЦА является ДЭ атеросклеротического генеза. В исследование были включены пациенты (п=40) с наличием ДЭ 1-П стадии, согласно классификации Е.М. Бурцева (1996 г.). Критериями отнесения к I стадии ДЭ являлось отсутствие дефицитарных неврологических и психопатологических симптомов при наличии неврологической микросимптоматики, характерной для ЦА. Пациенты, отнесенные ко II стадии, имели дефицитарную неврологическую симптоматику и манифестный нервно-психический дефект.

В группе пациентов, страдающих ЦА, ДЭ 1 стадии была зарегистрирована у 18 пациентов и ДЭ II стадии - у 22 пациентов.

В результате сравнительного анализа показателей экскреции 6-СОМТ у пациентов с наличием ДЭ атеросклеротического генеза обнаружено достоверное снижение уровня экскреции 6-СОМТ у пациентов с ДЭ II стадии (519,7+41,8 нг/час) по сравнению с показателем пациентов, страдающих ДЭ I стадии (718,1 ±27,1 нг/час) (рис. 2).

Рис. 2. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с различными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза.

Примечание: ДЭ - дисциркуляторная эннефалопатия; * - р<0,01 - по сравнению с показателем у пациентов с ДЭ I стадии.

На основании полученных данных очевидно снижение уровня экскреции 6-СОМТ при прогрессировании ДЭ от I ко II стадии.

Проведено изучение уровня экскреции б-СОМТ в зависимости от стадии ДЭ у пациентов пожилого и старческого возраста (табл. 3).

Таблица 3

Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии

Возраст (лет) Уровень экскреции 6-СОМТ, нг/час (М±ш)

ДЭ I ст. ДЭ II ст.

60-74 766,5±29,1 617,5±50,0 *

75-89 642,0±41,9Л 421,8±57,6**,л

Примечание: ДЭ I ст. - дисциркуляторная энцефалопатия I стадии,

ДЭ II ст. - дисциркуляторная энцефалопатия II стадии;

* - р < 0,05, ** - р < 0,01 - по сравнению с показателем у пациентов с ДЭ I стадии;

А - р < 0,05 - по сравнению с пациентами пожилого возраста.

Достоверное снижение уровня экскреции 6-СОМТ выявлено у пациентов, страдающих ДЭ II стадии по сравнению с пациентами с наличием ДЭ I стадии, как в пожилом, так и в старческом возрасте.

Возрастная динамика снижения уровня экскреции 6-СОМТ от пожилого возраста к старческому сохранялась у пациентов, страдающих ЦА как при наличии ДЭ I стадии, так и у пациентов с ДЭ II стадии.

Проведено изучение особенностей экскреции 6-СОМТ при наличии КА, проявляющегося ИБС, стенокардией напряжения различных функциональных классов.

КА, проявляющийся ИБС, отмечен у 25 пациентов основной группы (32,9%). У всех обследуемых пациентов имела место стенокардия напряжения II-III функционального класса по Канадской классификации кардиологов (1999 г.). Стенокардия II функционального класса отмечена у 14 пациентов, III класса - у 11 пациентов. Средний возраст пациентов с ИБС, стенокардией II класса составил 73,3 лет, пациентов со стенокардией III класса - 72,5 лет. Таким образом, существенных возрастных различий, которые могут повлиять на показатели экскреции 6-СОМТ, среди сравниваемых пациентов не выявлено.

В результате изучения особенностей экскреции 6-СОМТ при наличии ИБС, стенокардии напряжения различных функциональных классов было установлено, что достоверных отличий показателей экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих стенокардией II (817,6+66,3 нг/час) и III функциональных классов (771,9±91,3 нг/час) не обнаружено (рис. 3).

1000,0

£ 900.0

"и 800.0 X

¡_- 700.0

£ боо.о

Ч1 500.0 -о

« 400.0 f 300.0 200.0 m 100.0 0.0

CT II ф.к. CT III ф.к.

Рис. 3. Показатели экскреции б-сульфатоксимелатонина при наличии стенокардии различных функциональных классов.

Примечание: CT II ф.к. - стенокардия II функционального класса; CT III ф.к. - стенокардия III функционального класса.

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов, страдающих атеросклерозом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

Атеросклеротические изменения сосудов у больных сахарным диабетом (СД) возникают на 10-12 лет раньше, чем у лиц с нормальными показателями теста на толерантность к глюкозе. Наиболее частые локализации атеросклеротических поражений при СД - артерии головного мозга, сердца и нижних конечностей. Таким образом, наличие СД2 несомненно является фактором риска в возникновении и характере течения АС различных локализаций [Акчурин P.C., Чазов Е.И., 1992; Манвелов Л.С., Смирнов В.Е., 1999].

В проведенном исследовании в основной группе пациентов СД2 выявлен у 28 человек (36,8%), из них 16 пациентов относились к пожилому и 12 - к старческому возрасту. В качестве группы сравнения выбраны 48 (63,2%) пациентов с наличием АС и нормальными показателями уровня глюкозы в крови, в том числе при проведении пробы с углеводной нагрузкой, из них 22 пациента пожилого возраста и 26 пациентов -старческого.

Показатели экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих АС в сочетании с СД2 без сопутствующей патологии, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с атеросклерозом без сопутствующей патологии и в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

Заболевание Количество пациентов, (п) Уровень экскреции 6-СОМТ, нг/час (М±т)

АС(+); СД2(-) 48 731,5±34,4

АС(+); СД(+) 28 584,2±49,0*

Примечание: АС(+); СД(-) - атеросклероз без наличия сахарного диабета 2 типа; АС(+); СД2(+) - атеросклероз в сочетании с сахарным диабетом 2 типа;

* - р<0,01 - по сравнению с показателем у пациентов с АС без СД2.

Установлено, что у пациентов, страдающих АС различных локализаций в сочетании с СД2, показатели экскреции 6-СОМТ достоверно снижены по сравнению с пациентами, у которых АС не сопровождался наличием СД2 (р<0,01).

При анализе показателей экскреции 6-СОМТ у пациентов с сочетанием АС и СД2 в различных возрастных подгруппах достоверное снижение данного показателя по сравнению с показателями пациентов с наличием АС в отсутствие СД2 выявлено среди пациентов пожилого возраста (рис. 4).

■ АС(+)СД2(-) С1АС(*)СД2( + )

Рис. 4. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с сочетанием атеросклероза и сахарного диабета 2 типа в различных возрастных подгруппах.

*р<0,05 - по сравнению с показателем пациентов того же возраста с АС без СД2;** р<0,001 по сравнению с показателем пациентов пожилого возраста с АС без СД 2.

У пациентов старческого возраста с наличием АС различных локализаций и СД2 отмечена выраженная тенденция к снижению уровня экскреции 6-СОМТ по сравнению с пациентами, страдающими АС без сопутствующего СД2, однако статистической достоверности не выявлено.

Для пациентов старческого возраста с наличием АС различных локализаций без СД2 характерно достоверное снижение показателей экскреции 6-СОМТ по сравнению с показателями пациентов пожилого возраста с наличием АС без СД2 (р<0,001), что совпадает с имеющимися данными о возрастном снижении продукции МТ.

У пациентов, страдающих АС различных локализаций в сочетании с СД2, имеется тенденция к возрастному снижению уровня экскреции 6-СОМТ, однако статистически достоверных различий между показателями экскреции 6-СОМТ у пациентов пожилого и старческого возраста не выявлено. Возможно, данное обстоятельство объясняется низким уровнем экскреции 6-СОМТ, характерным для пациентов с сочетанием АС различных локализаций и СД2, так как было обнаружено, что уровень экскреции 6-СОМТ у этих пациентов снижен в 1,6 раза по сравнению с показателями пациентов контрольной группы, как в пожилом, так и старческом возрасте.

Установлено, что, начиная с 40 лет, частота встречаемости СД2, как правило, выше среди женщин. В проведенном нами исследовании сочетание АС различных локализаций и СД2 выявлено у 14 женщин (63,3 %) и 8 мужчин (36,7%), что совпадает с эпидемиологическими данными.

Для обнаружения возможных тендерных особенностей проведено сравнение показателей экскреции 6-СОМТ у мужчин и женщин, страдающих АС различных локализаций в сочетании с СД2. Статистически достоверных отличий в данной группе пациентов не обнаружено. При этом у мужчин был выявлен более низкий уровень экскреции 6-СОМТ (529,0±59,7 нг/час) по сравнению с женщинами (615,8 ± 60,8 нг/час).

Согласно результатам трехфакторного дисперсионного анализа, было установлено влияние возраста (р<0,001) и наличия СД2 (р<0,01) на показатели экскреции 6-СОМТ.

Достоверного влияния пола на показатели экскреции 6-СОМТ у пациентов с сочетанием АС различных локализаций и СД2 не обнаружено.

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов, страдающих атеросклерозом в сочетании с артериальной гипертензией

В проведенном исследовании у 48 (52,6%) пациентов основной группы (п=76) с наличием АС различных локализаций выявлена АГ различной степени тяжести. У 28 (47,4%) пациентов основной группы с наличием АС различных локализаций отмечено нормальное для данного возраста АД. При этом АГ рассматривалась в качестве синдрома, поскольку не проводилось дифференциального диагноза между гипертонической болезнью и вторичной АГ. За основной действующий фактор принималось наличие длительного (более 10 лет) существования АГ.

Показатели экскреции 6-СОМТ у пациентов с наличием АС различных локализаций и сопутствующей АГ (680,0±51,3 нг/час) не отличались от показателей пациентов с наличием АС и нормальными для соответствующего возраста значениями АД (689,9±35,9 нг/час).

Таким образом, не было выявлено сочетанного влияния АС различной локализации и АГ на уровень экскреции 6-СОМТ.

выводы

1. Впервые выявлено достоверное снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза различных локализаций у пациентов пожилого и старческого возраста.

2. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с коронарным атеросклерозом, церебральным атеросклерозом и атеросклерозом сосудов нижних конечностей достоверно снижены в каждой возрастной подгруппе. Максимально низкие показатели отмечены у пациентов пожилого и старческого возраста с наличием церебрального атеросклероза.

3. Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина достоверно снижается при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии, как в пожилом, так и в старческом возрасте. Сравнение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов со стенокардией II и III функциональных классов в пожилом и старческом возрасте не выявило достоверных отличий.

4. Сочетание атеросклероза и сахарного диабета 2 типа приводит к достоверному снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина и нарушению возрастного профиля секреции мелатонина, а именно к отсутствию различий в показателях экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста.

5. Сочетание атеросклероза и артериальной гипертензии (в качестве синдромального диагноза) не оказывает влияния на уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

6. Результаты исследований позволяют предположить, что снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при атеросклерозе различных локализаций является следствием повышенного потребления мелатонина тканями в условиях оксидативного стресса.

7. Проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина в качестве биомаркера при диагностике и прогнозе течения атеросклероза различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина целесообразно включать в комплексные скрининговые программы для оценки риска развития атеросклероза различных локализаций.

2. Участие мелатонина в патогенезе атеросклероза различных локализаций позволяет рекомендовать дальнейшее изучение применения препаратов мелатонина в комплексной терапии сердечно-сосудистой патологии, как с профилактической, так и с лечебной целью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ

1. Антропов A.B. Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций/А.В. Антропов, Т.В. Кветная, К.Л. Козлов //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - №16 (111), Вып. 15/1 (Геронтология и гериатрия). - С. 10-14.

2. Антропов A.B. Особенности секреции мелатонина при сочетании атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа у пациентов пожилого и старческого возраста/А.В. Антропов, Т.В. Кветная, J1.B. Козлов, С.У. Мурсалов //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. -2011. -№16 (111), Вып. 15/1 (Геронтология и гериатрия). - С. 32-37.

3. Значение мелатонина в диагностике некоторых заболеваний внутренних органов и перспективы его применения в практической медицине /К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Т.В. Кветная, И.В. Князькин, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, O.E. Антропова//Медицинский академический журнал. - 2007. - Т.7, №2. - С. 95-105.

4. Мелатонин и другие сигнальные молекулы в развитии соматической патологии у пожилых / Н.И. Жернаков, Д.С. Медведев, К.А. Иванова, A.B. Антропов//Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2010. - №22 (93), Вып. 12/1 (Геронтология и гериатрия). - С. 75-77.

Главы в книгах

5. Мелатонин - биологический маркер старения и возрастной патологии /Т.В. Кветная, И.М. Кветной, К.И. Прощаев, Н.Г. Репетий, К.Л. Козлов, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, В.В. Гилеева// Глава в книге: Избранные лекции по геронтологии/В.X. Хавинсон, С.С. Коновалов// СПб.: Прайм-ЕВРОЗНАК, 2009. - С. 60-192.

Тезисы докладов

6. Антропов A.B. Возрастные особенности секреции мелатонина при церебральном атеросклерозе /A.B. Антропов, Т.В. Кветная, К.Л. Козлов //Матер. Ш-й международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» //Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - Белгород, 2010. - С. 26.

7. Антропов A.B. Динамика секреции мелатонина у пациентов с церебральным склерозом/А.В. Антропов// Матер. XV Российского национального конгресса «Человек и его здоровье», 2010; // «Вестник всероссийской гильдии протезистов-ортопедов», специальный выпуск, №3(41).-СПб, 2010.-С. 215.

8. Антропов A.B. Мелатонин в диагностике соматической патологии на примере церебрального атеросклероза у пожилых/А.В. Антропов, Т.В. Кветная, К.Л. Козлов // Матер. VII всероссийской научно-

практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых». - Москва, 2010. - С. 8.

9. Антропов A.B. Особенности секреции мелатонина у пациентов с церебральным атеросклерозом/А.В. Антропов, Т.В. Кветная, K.JI. Козлов//Матер. VI научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой. - СПб, 2010.-С. 271-272.

10.Биологические маркеры болезни Альцгеймера/Т.В. Кветная, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, O.E. Антропова, Ю.А. Тафеев // Матер. Международного конгресса «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе». - СПб, 2007. -С. 66.

11 .Влияние экзогенных факторов на уровень секреции мелатонина у пациентов с метаболическим синдромом пожилого и старческого возраста /Т.Н. Гриненко,О.Е. Антропова, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов // Матер. III научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой. - СПб, 2007. - С. 86-88.

12.Возрастная динамика экспрессии экстрапинеального мелатонина /Ю.А. Тафеев, O.E. Антропова, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов // VII международный симпозиум «Биологические механизмы старения»: Сб. матер. - Харьков, 2006. - С. 31-32.

13.Мелатонин - биологический маркер соматической полиморбидной патологии и эффективности ее терапии/Т.В. Кветная, К.И. Прощаев, Т.Н. Гриненко, O.E. Антропова, В.В. Гилева, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая //Матер. Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований». - СПб, 2008. - С. 21-22.

14.Мелатонин — биологический маркер возрастной патологии /Т.В. Кветная, И.В. Князькин, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, Ю.А. Тафеев, O.E. Антропова// Сборник научных трудов «Актуальные вопросы внутренних болезней». - СПб, 2006. - С.24-25.

15.Мелатонин в диагностике и оценке прогноза злокачественных опухолей у пожилых людей/Т.В. Кветная, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, C.B. Филиппов, O.E. Антропова // III Всероссийская научно-практическая конференция «Общество, государство и медицина для пожилых»: Тезисы докладов. - Москва, 2006 г. - С. 51-52.

16.Мелатонин: возрастная динамика секреции/Т.В. Кветная, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, И.В. Рыльчиков//1-я научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, посвященная памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения»: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 145-146.

17.Мелатонин и полиморбидная патология/Т.В. Кветная, К.И. Прощаев, Т.Н. Гриненко, В.В. Гилева, O.E. Антропова, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая//Матер. XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008. - С. 153.

18.Мелатонин и старение человека/Т.В. Кветная, И.В. Князькин, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, O.E. Антропова, С.С. Коновалов //Матер. Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии». - СПб, 2006. - С. 51-52.

19.Мелатонин как биологический маркер болезни Альцгеймера /Т.В. Кветная, A.B. Антропов//Матер. Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям окружающий среды». - СПб.- Колтуши, 2010. - С. 133-134.

20.Мелатонин - маркер нейродегенеративной патологии/Т.В. Кветная, И.В. Князкин, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, В.И. Рыльчиков// Матер. IV национального конгресса геронтологов и гериатров Украины «Проблемы старения и долголетия». - Киев, 2005 - С. 127.

21.Мелатонин - нейроэндокринный маркер возрастной патологии /Т.В. Кветная, И.В. Князкин, С.С. Коновалов, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов//ХИ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С. 406.

22.Мелатонин - нейроэндокринный маркер старения и возрастной патологии /И.М. Кветной, Т.В. Кветная, O.E. Антропова, Ю.А. Тафеев-Шидловский, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая //Окружающая среда и здоровье человека: Матер. II Санкт-Петербургского международного экологического форума, в 2-х частях, 2008; «Вестник Российской Военно-медицинской академии», под ред. акад. РАМН Г.А. Софронова // СПб.: ВМедА, 2008, Часть II., №3(23). - С. 478.

23.Мелатонин - нейроэндокринный маркер старения и заболеваний, ассоциированных с возрастом/Т.В. Кветная, К.И. Прощаев, И.В. Князькин, O.E. Антропова, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, Ю.А. Тафеев // Матер. II Конгресса «Российский медицинский форум-2007». -Москва, 2007.-С. 123-124.

24.Мелатонин, суточные ритмы и старение/ И.М. Кветной, Т.В. Кветная, O.E. Антропова, K.JI. Козлов, A.B. Антропов/ЯП-й международный экологический симпозиум в городе Полоцке «Региональные проблемы экологии: пути решения»: Тезисы докладов. - Полоцк, 2006. - С. 188-190.

25.Молекулярная диагностика тяжести и прогноза течения комбинированной кардиологической патологии в пожилом возрасте/ К.И. Прощаев, Т.В. Кветная, K.JI. Козлов, А.Н. Ильницкий, В.В. Гилева, В.В. Фесенко, A.B. Антропов//Матер. V Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность». - Москва, 2008. С. — 82-83.

26.Особенности секреции мелатонина при метаболическом синдроме у пациентов разного возраста/Т.Н. Гриненко, М.Ф. Баллюзек, Т.В. Кветная, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, O.E. Антропова //Матер. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2007. - С. 362.

27.Принципы разработки протокола для определения секреции мелатонина при соматической патологии у больных пожилого и старческого возраста /Т.В. Кветная, А.В. Антропов, Е.С. Голубицкая, О.Е.Антропова //Матер. II научно-практической конференции с международным участием, посвященная памяти Э.С.Пушковой. - СПб, 2006. - С. 104-106.

28.Фундаментальные основы разработки методов прижизненной диагностики болезни Альцгеймера/Т.В. Кветная, А.В. Антропов, Е.С. Голубицкая, О.Е. Антропова //Матер. Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии». - СПб, 2006. - С. 49-50.

29.Melatonin and proliferative activity of tumours in elderly people: successful combination of immunogistochemical and radioimmunological methods for definition of prognosis/ T.V. Kvetnaia, I.V. Knyazkin, I.M. Kvetnoy, E.C. Golubitskaya, A.V. Antropov//The 18th Congress of the International of gerontology, Rio de Janeiro, Brasil, June 26-30, 2005.

30.Melatonin as a promising biological marker of oncological and neurodegenerative process in elderly people/ T.V. Kvetnaya, O.E. Antropova, E.S. Golubitskaia, A.V.Antropov, I.V.Knyazkin// Матер. VI Европейского конгресса Международной ассоциации геронтологии и гериатрии //Abstr. VI European Congress «Healthy and active ageing for all Europeans» Internationa] association of gerontology and geriatrics, 5-8 July, 2007. Adv. in Gerontology. - 2007. - Vol. 20, № 3 - P. 50.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

6-СОМТ - 6-сульфатоксимелатонин

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПК - атеросклероз сосудов нижних конечностей

АС - атеросклероз

ВЭМ - велоэргометрия

ДОА - деформирующий остеоартроз

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КА - коронарный атеросклероз

МТ - мелатонин

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острая недостаточность мозгового кровообращения

ПЖ - пинеальная железа

СД - сахарный диабет

СД2 - сахарный диабет 2-го типа

СТ - стенокардия

ТКУЗДГ - транскраниальная ультразвуковая допплерография УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование ЦА - церебральный атеросклероз

Антропов А.В. ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТАУ/Автореф. дис .канд. мед. наук: 14.01.30-СПб., 2011.-26 с.

Подписано в печать «20» октября 2011. Формат 60*84 1/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ 33_.

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО "Принт-Экспресс" 197376, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5, лит. А

Оглавление диссертации Антропов, Алексей Владимирович :: 2011 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. МЕЛАТОНИН: РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ.

1.1.1. Пинеальная железа (эпифиз): структурно-функциональная организация.

1.1.2. Мелатонин: химическая структура, ритмы синтеза и секреции, метаболизм.

1.1.3. Биологическая активность мелатонина.

1.1.4. Мелатонин и старение.

1.1.5 Мелатонин и соматическая патология.

1.2. АТЕРОСКЛЕРОЗ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2 < >1 1 М Ч ' г * в -Э

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных пациентов.

2.2. Методы обследования пациентов.

2.3. Протокол определения экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

2.4. Радиоиммунологическое исследование экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

2.5. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 3. СЕКРЕЦИЯ МЕЛАТОНИНА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ.

3.1. Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза у пациентов различного возраста.

3.2. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с различными клиническими формами атеросклероза.

3.3. Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии ишемической болезни сердца и дисциркуляторной энцефалопатии различной степени тяжести.

3.4. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов, страдающих атеросклерозом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

3.5. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов, страдающих атеросклерозом в сочетании с артериальной гипертензией.

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Антропов, Алексей Владимирович, автореферат

Актуальность проблемы

Заболевания системы кровообращения являются основной причиной смерти людей старшего возраста, а также основным фактором ограничения социальных, психологических и экономических возможностей пожилых людей и стариков. Известно, что в развитии болезней системы кровообращения у лиц пожилого и старческого возраста существует прямая связь с естественно возникающими возрастными изменениями. При старении в силу развивающихся морфологических и функциональных изменений, нарушения обменных процессов, снижения адаптационных возможностей возникают эндогенные предпосылки для развития патологии сердечно-сосудистой системы [Чазов Е.И, 1993].

Атеросклероз (АС) является основным видом патологии, встречающейся в пожилом и старческом возрасте. Это хроническое заболевание, которое характеризуется возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, сужающих просвет сосуда и нарушающих физиологические функции пораженных артерий, что приводит к органным и общим расстройствам кровообращения [Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2003].

Несмотря на значительные успехи современной медицины, атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы продолжает оставаться одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения, особенно старших возрастных групп. К развитию атеросклеротического процесса предрасполагают возрастные морфологические изменения сосудистой стенки, нарушения в системе нейроэндокринной регуляции, в системе иммунитета, гемокоагуляции, липидного и углеводного обмена.

Гиперлипопротеинемии с повышением содержания холестерина (ХС), входящего в состав липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и соответственно общего ХС и триглицеридов (ТГ), являются факторами повышенного риска заболеваний, связанных с АС. Повышение содержания ХС в крови, которое происходит от 20 к 50 годам, связано с возрастным увеличением ЛПОНП [Бисярина В.П. и соавт., 1986; Nachtigall L.E., Nachtigall L.B., 1989], и, следовательно, усиливает процессы атерогенеза именно в этом возрасте. Однако, принимая во внимание роль эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса в патогенезе АС, данное заболевание следует рассматривать как мультифакторный системный процесс [Furchgott R.F., Zavadzki J.V., 1980; Raha S., Robinson B.H., 2005]. Кроме того, развитию АС также способствуют воспалительные, токсические, дегенеративные процессы в сосудистой стенке; повышение активности рецепторов ростового фактора [Lange L.G., Schreiner G.F., 1994].

AC - самостоятельная в нозологическом отношении патология, имеющая свою этиологию, патогенез и достаточно четко очерченную клиническую картину, которая зависит от стадии заболевания и локализации ^ i атеросклеротического процесса [Барац С.С., 1995]. Являясь системным процессом, АС поражает определенные сосудистые области. Его клинические проявления часто носят локальный характер и ограничиваются одной из регионарных систем кровообращения [Furchgott R.F., Zavadzki J.V., 1980].

Активное исследование этиопатогенеза и особенностей течения различных клинических форм АС продолжается, поскольку, помимо уже имеющихся сведений о факторах риска, характерных для данного заболевания, необходимо способствовать поиску новых способов профилактики и ранней диагностики АС. Всестороннее изучение приводит к появлению новых гипотез об участии в процессе атеросклеротического s rt поражения сердечно-сосудистой системы различных биологически активных веществ и, соответственно, расширению представлений о данном патологическом процессе.

В качестве подобного примера можно привести изучение роли гормона пинеальной железы (ПЖ) мелатонина (МТ) в этиопатогенезе АС.

В течение многих лет основной функцией МТ считалась регуляция смены периодов сна и бодрствования и приспособление организма к меняющимся условиям освещенности [Бондаренко JI.A., 1997]. За прошедшие пятьдесят лет после его открытия было доказано, что МТ является ключевым регулятором биологических ритмов, в том числе циркадианных и сезонных, а также участвует в обеспечении многих жизненно важных физиологических процессов: созревание и развитие половых органов, пигментный обмен, метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, регуляция настроения и сна, пролиферация и дифференцировка клеток [Анисимов В.Н. и соавт., 1980; Maestroni G. J. and Conti A., 1990; Callaghan B.D., 2002; Skene D., Swaab D., 2003].

В настоящее время, согласно результатам многочисленных исследований, убедительно доказана роль МТ в процессах старения организма человека и в патогенезе различных заболеваний, к числу которых можно отнести некоторые нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, онкологические процессы, десинхронозы, расстройства сна [Анисимов В. Н., Рейтер Р., 1990; Кветная Т. В. и соавт., 2005]. Проводится активное изучение роли МТ при наличии АС, различных гормональных расстройств, нарушений углеводного и липидного обмена.

Гипотеза относительно участия МТ в патогенезе АС базируется на основании данных наличия у МТ выраженной антиоксидантной и противовоспалительной активности, а также антиагрегантной и вазодилатирующей активности [Broncel M. et al, 2007].

Результаты исследований особенностей синтеза и метаболизма МТ при наличии АС в клинической практике пока немногочисленны, но они также свидетельствуют в пользу несомненного участия данного гормона в патогенезе заболеваний, причиной которых является АС. Так, у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) уровень продукции МТ ночью снижается, особенно низким он становится во время приступа стенокардии [Рапопорт С. И., Шаталова А. М., 2001]. Подтверждением причинно-следственных отношений между естественной выработкой МТ и ухудшением мозгового кровообращения может служить резко дезорганизованная нормальная секреторная активность ПЖ у лиц с ишемическим инсультом. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации МТ, что совпадает с нарушением нормального соотношения кортизол/МТ и дефектами в иммунном статусе, а также поведенческими расстройствами (бессонница, рост депрессии) [Fiorina P. et al., 1999].

Учитывая многообразие свойств, присущих МТ, а также имеющееся данные о роли данного гормона в патогенезе различных заболеваний, в том числе ассоциированных с возрастом, представляется целесообразным дальнейшее изучение особенностей секреции и метаболизма МТ при наличии различных клинических проявлений АС с целью расширения возможностей профилактики и лечения данного заболевания.

Цель исследования

Изучение особенностей секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста с наличием атеросклероза различных локализаций: ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия атеросклеротического генеза, атеросклероз артерий нижних конечностей, для расширения возможностей диагностики и прогноза течения данных заболеваний.

Задачи исследования

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить особенности секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций: ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия атеросклеротического генеза, атеросклероз артерий нижних конечностей.

Научная новизна работы

Впервые проведено изучение особенностей уровня секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций. Выявлена достоверная зависимость снижения уровня секреции мелатонина при наличии атеросклероза.

При сравнительном анализе показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, максимально низкие значения зарегистрированы у пациентов, страдающих церебральным атеросклерозом. Выявлена положительная достоверная корреляция между прогрессированием дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза и степенью снижения уровня мелатонина. У лиц пожилого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций, достоверно более низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина выявлены среди пациентов с наличием сахарного диабета 2 типа в качестве сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами без сахарного диабета 2 типа. Отсутствие достоверного различия уровней экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста при сочетании атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета 2 типа может указывать на нарушение возрастной динамики экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

На основании полученных результатов выдвинуто предположение о возникновении дефицита мелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, который может возникать вследствие повышенного потребления гормона в условиях оксидативного стресса, характерного для данного заболевания.

Практическая значимость работы

Учитывая выраженное снижение показателей уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, ишемической болезни сердца, в том числе достоверное уменьшение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии, рекомендуется изучение обоснованности и эффективности применения препаратов мелатонина в комплексной терапии данных заболеваний. Основные положения, выносимые на защиту

2. Максимально выраженное снижение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина среди пациентов пожилого и старческого возраста выявлено при наличии церебрального атеросклероза, проявляющегося дисциркуляторной энцефалопатией.

5. Сочетание атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета 2 типа приводит к снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами, страдающими атеросклерозом без проявлений сахарного диабета 2 типа.

Апробация и реализация результатов исследования Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены на IV национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (2005); XII, XIV, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005; 2007; 2008); I, II, III, VI научно-практических геронтологических конференциях с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2005; 2006; 2007; 2010); The 18th Congress of the International Association of Gerontology (Rio de Janeiro, Brazil, 2005); III, VII Всероссийских научно-практических конференцях «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва,

2006; 2010); III Международном экологическом симпозиуме «Региональные < ' і- і «' »її' ,,!">' проблемы экологии: пути решения» (Полоцк, 2006); .IV международном ' > / симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии (Санкт-Петербург, 2006); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе». (Санкт-Петербург, 2007); II, III конгрессах с международным участием «Российский Медицинский Форум (Москва, 2007; 2008); IV European congress International association of gerontology and geriatrics (Saint Petersburg, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); II Санкт-Петербургском экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт

Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2010); Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010).

Публикации

Связь с научно-исследовательской работой Института Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации Диссертация и состоит из введения, главы обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 115 страницах, содержит 10 таблиц и иллюстрирован 8 рисунками. Список литературы содержит 154 источника, из которых 57 отечественных и 97 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста"

выводы

3. Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина достоверно снижается при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии как в пожилом, так и в старческом возрасте. Сравнение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов со стенокардией II и III функциональных классов в пожилом и старческом возрасте не выявило достоверных отличий.

6. Результаты исследований позволяют предположить, что снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при атеросклерозе различных локализаций является следствием повышенного потребления мелатонина тканями, находящимися в условиях оксидативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина, как основного метаболита мелатонина целесообразно включать в комплексные скрининговые программы для оценки риска развития атеросклероза различных локализаций.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Антропов, Алексей Владимирович

1. Алиханов Б.А. Лечение остеоартроза // Клин, геронтол. 2004, № 10 -С. 63-66.

2. Анисимов В. Н., Хавинсон В. X., Морозов В. Г., Эпифиз и рак // Успехи совр. биол. 1980. Т. 89. №2. С. 283-291.

3. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. СПб.: Издательство «Система», 2008. - С.23-24.

4. Анисимов В. Н. Рейтер Р. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. 1990. Т. 36. № 3. С. 259-268.

5. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова,- 1997.- Т.83, N 8.- С.1-13.

6. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И. и др. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. М.: Сов. спорт, 2000.- 183 с.

7. Анисимов В.Н., Анисимов C.B., Арушанян Э.Н. и др. Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комарова и др. М.: Медпрактика-М, 2004. - 307 с.

8. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // РМЖ 2006. - Т. 14, №4. - С. 269-274.

9. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в действии психотропных средств //Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57. - с. 3-7.

10. Арушанян Э.Б.Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология//Рус. Мед. Журнал, 2006- Том 14, №23. С.12-14.11 .Барац С.С. Атеросклероз // Екареринбург: ИПП «Уральский рабочий. -1995.-С. 64.

11. Бархатова В.П., Суслина З.А., Ионова В.Г. и др. Изменение содержания липидов, липопротеинов и аполипопротеинов плазмы крови приишемическом инсульте // Журн. невропотол. и психиатр. 1998. - №8.- С. 34-38.

12. Бисярина В.П., Яковлев В.М., Кукса П.Я., Артериальные сосуды и возраст. М.: Медицина. 1986. - 224 с.

13. Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей: В 4 т.,Т2/ Акчурин P.C., Борисенко А.П.; Под ред. Е.И.Чазова. М.Медицина,1992.- С.171- 175.

14. Бунчук Н.В. Диагностические критерии остеоартроза коленного сустава. Consilium Medicum, 2002; 4 (8): 396-9.

15. Бурчинский С.Г., Дупленко Ю.К. Анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований (по результатами международной экспертизы) // Пробл. старения и долголения. 1994. - Т. 4. - С. 275-283.

16. Бондаренко JI. А. Современные представления о физиологии эпифиза// Нейрофизиология. 1997. - Т. 29. - С. 212-237.

17. Бондаренко JI.A. Некоторые биохимические аспекты функционирования пинеальной железы крысы в онтогенезе //Онтогенез. 1991. - Т. 22. - N 1. - С. 57-62.

18. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. Москва: Медицина, 1981. 31 с.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.-327 с.

20. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

21. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. -СПб.Издательство ДЕАН, 2005. С.106-107.

22. Кветной И.М. Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост // Экспер. онкол.

23. Коваленко Р. И. Нейроэндокринные «органы» головного мозга позвоночных. 1. Эпифиз. В кн.: «Нейроэндокринология». Под ред. А.Л. Поленова. (Основы современной физиологии). Часть 1. Книга вторая. РАН. СПб. - 1993. - с. 300-324.

24. Козлов К.Л., Шанин В.Ю. Ишемическая болезнь сердца (Клиническая физиология, фармакотерапия, хирургическое лечение). СПБ.: ЭЛБИ-СПб, 2002.-351 с.

25. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - 308 с.

26. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Суточные ритмы в клинике внутренних болезней // Клинич. медицина. 2005. - Т.83, № 8. -С.8-121986. №4. С. 11-15.

27. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст. М.: Медицина, 1983.-С. 176.

28. Коркушко О.В., Шатило В.Б. Шишковидная железа: физиологическая роль в организме, функциональная недостаточность в пожилом возрасте, возможные пути коррекции// Киев: Медичний Всесвгг. 2003. -№2.

29. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия. М.: НПО «Медицинская энциклопедия» РАМН, ЗАО «ШИКО», 2001.

30. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков, 2000. - С.10-20.

31. Малиновская Н. К., Комаров Ф. И., Рапопорт С. И. и др. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. 2006. №1 С. 5-11.

32. Маркин С.П. Современный подход к диагностике и лечению хронической ишемии головного мозга//Рус. Мед. журнал/№8,- Т. 18, -С.42.

33. Медведев A.B. Сосудистые заболевания головного мозга // Руководство по психиатрии / Под ред. Тиганова A.C. М., 1999. - Т.2. -С. 129-146.

34. Мендель В.Э., Мендель О.И. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике // Русский Медицинский Журнал. -2010.-Т. 18,№6.-С. 67-69.

35. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина C.B. и др. Влияние постпрандиальной гипергликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом 2 типа и ее коррекция // Consilium Medicum, 2004. - Т.6,№9. - С.27-32.

36. Мясников А.Л., Давыдовский И.В. Гипертоническая болезнь и атеросклероз // М.: Медицина 1965. - С. 615.

37. Насонов Е. Л. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа в ревматологии: новые факты и идеи // Рус. мед. журн. 2004. № 12. - С. 20.

38. Нестеренко A.C., Доброштан B.B. К вопросу о связи психических заболеваний сосудистого генеза с геомагнитной и солнечной активностью//Медицина неотложных состояний. 2006. - №6. - С.34.

39. Новиков В.П. Инфаркт миокарда. СПб, 2000. 336 с.

40. Новиков В. С., Шанин В.Ю., Козлов K.JI. Общая патофизиология. СПб, 2000. 284 с.

41. Путилина М.В. Хроническая ишемия мозга // Лечащий врач. 2005. -№6. - С.24-26.

42. Рапопорт С.И., Шаталова A.M. Мелатонин и регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы // Клинич. медицина. 2001. - Т.79, № 6. - С. 4-7.

43. Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Терапевтические возможности мелатонина при артериальной гипертензии //Рус. Мед. Журнал, Кардиология 2010. - Т. 18, №3. -С.40-45.

44. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В, Внутренние болезни сердечнососудистая система. Москва: Бином-Пресс, 2007. 862 с.

45. Титов В.Н. Биохимические аспекты атерогенеза на пороге XXI века // Клин. лаб. диагностика. 1998. - №1. С. 3-11.

46. Хавинсон В. X., Голубев А. Г. Старение эпифиза // Успехи геронтологии. 2002. - Вып. 9. - С. 256-259.

47. Хейфец В. X., Кветной И. М., Князкин И. В. и др. Роль нейроиммунных механизмов в онкогеронтологии предстательной железы и мочевого пузыря. СПб.: Система, 2004. 92 с.

48. Хелимский А. М. Эпифиз (шишковидная железа). М. Медицина. -1969.-182 с.

49. Чазов Е.И., Виноградов A.B., Вихерт A.M. и др. Инфаркт миокарда. М. Медицина, 1971 г. 312 с.

50. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и рол в системе нейроэндокринной регуляции. М.:Медицина. 1974. - С.238.

51. Шанин В. Ю. Патофизиология инфаркта миокарда // Клин, медицина и патофизиология. 1997. №2. С. 100 106.

52. Шанин В. Ю. и др. Клиническая патофизиология функциональных систем. СПб, 1997. 336 с.

53. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М.: Реафарм, 2004. - 141 с.

54. Acuna-Castroviejo D., Reiter R.J., Memedez-Palaez A., Pablos M.I., Burgos A. Chartezatioon of haght affinity melatonin binding sites in purifient cell nuclei of rat liver// J. Pineal Res. 1994. - V - 16. - P.100-113.

55. Agrasal C., Esquifino A. I., Garcia-Bonacho M. et al. Effect of melatonin on 24h changes in plasma protein levels during the preclinical phase of Friend's adjuvant arthritis in rats, Reyes // Chronobiol. Int. 2001. Vol. 18. № 3. P. 435-446.

56. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004; 15: 209-230.

57. Anisimov V. N. The role of pineal gland in the breast cancer developmtnt // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. Vol. 46. № 3. P. 221-234.

58. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity. In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease / S.R.Pandi-Perumal, D.P.Cardinali, eds. Georgetown, TX: Landes Bioscience, 2006, pp.45-59.

59. Arendt J. Human responses to light and melatonin // In: Advances in Pineal Research. London. - 1994. - V. 8. - P. 439-441.

60. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London. - Chapman & Hall.- 1995.-331 p.

61. Banjee S., Margulis L. Miotic arrest by melatonin // Exp. Cell Res. 1973. -V.78.-P. 314-318.

62. Bartsch C., Bartsch H., Karasek M. Melatonin in clinical oncology// Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol.23, Suppl.l. - P.30-38.

63. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., et al. Effects of melatonin in premenopausal and menopausal women: randomized and placebo controlledstudy // Exp. Gerontol. 2001. Vol. 36. № 2. P. 297-310.

64. Benot S., Molinero P., Soutto M., Goberna R., Guerro J. M. Circadian variation in the rat serum total antioxidant status: correlation with melatonin levels // J. Pineal Res. 1998. - Vol. 25. - P. 1-4.

65. Besedovsky H. O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine integrations: facts and hypotheses // Endocr. Rev. 1996. Vol. 17. P. 64-102.

66. Broncel M, Kozirog-Kolacinska M, Chojnowska-Jezierska J. Melatonin in the treatment of atherosclerosis //Pol Merkur Lekarski, 2007, №134, -P.124-127.

67. Brzezinski A. Melatonin in humans // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 16. P. 95186.

68. Byrne C.B., Wild S. Lipids and secondary prevention of ischemic heart disease // Brit. med. J. 1996. - Vol. 313, № 23. - P. 1273-1274.

69. Callaghan B. D. Does the pineal gland have a role in the psychological mechanisms involved in the progression of cancer? // Med. Hypotheses. 2002. Vol. 59. № 3. P. 302-311.

70. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M., et al. Potentially beneficial cardiovascular effects of melatonin administration in women. // J. Pineal Res. 1997. - V.22. - P. 16-19.

71. Cardinali D. P., Esquifino A. I. Circadian disorganization in experimental arthritis // Neurosignals. 2003. Vol. 12. № 6. P. 267-282.

72. Cardinali D. P., Esquifino A. I., Garcia A. P., Cano P. Melatonin role in experimental arthritis // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2004. Vol. 4. № 1. P. 1-10.

73. Cardinalli D.P., Furio A.M., Reyes M.P. Clinical perspectives for the use of melatonin as a chronobiotic and cytoprotective agent// Ann.N.Y.Acad.Sci. 2005/ Vol.12, №6.- P.267-282.

74. Carlberg C. Gene regulation by melatonin// Ann NY Academy. 2000. -Vol. 917.-P. 387-396.

75. Chen Q., Wei W. Effects and mechanism of melatonin on inflammatory and immune responses of adjuvant arthritis rat // Int. Immunopharmacol. 2002. Vol. 2. № 10. P. 1443-1449

76. Conti A., Maestroni GJ. Role of pineal gland and melatonin in the development of autoimmune diabetes in non-obese (NOD) diabetic mice // J.Pineal Res. 1996. - V.20.- P. 164-172.

77. Cook M., Graham C., Kavet R., Stevens R., Davis S., Kheifets L. Morning urinary assessment of nocturnal melatonin secretion in older woman// J. Pineal Res. 2000. - Vol.28. - P.41-47.

78. Cutulo M., Maestroni G. J., Otsa K. et al. Circadian melatonin and Cortisol levels in rheumatoid arthritis patient in winer time: a north and south Europe comparison // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64. № 2. P. 212-216.

79. Cutulo M., Masi A. T. Circadian rhythms and arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2005. Vol. 31 № 1. P. 115-129.

80. Cutulo M., Villaggio B., Otsa K. Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients play a role in disease's symptoms // Autoimmun. Rev. 2005. Vol. 4. № 8. P. 497-502.

81. Dyker G., Weir J., Leer R. Influence of cholesterol on survival after stroke: retrospective study // Brit. Med. J. 1997. - № 314. - P. 1584 - 1588.

82. Dubocovich M., Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals// Endocrine. 2005. - V.27. - P.101-110.

83. Esterfoglu M., Gul M., Ates B. et al. Antioxidative effect of melatonin, ascorbic acid and N-acetylcysteine on caerulein-induced pancreatitis and associated liver injury in rats// World J. Gastroenterol. 2006. Vol.12. - №2. - P.259-264.

84. Finkel T., Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of aging //Nature. 2000. - Vol.408. - P.239-247.

85. Fiorina P., Lattuada G., Silvestrini C. et al. Disruption of nocturnal melatonin rhythm and immunological involvement in ischemic stroke patients //Scand. J. Immunol. 1999. - V. 50. - p. 228-231.

86. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2004. -Vol.114, № 12. -P.1752-1761.

87. Furchgott R.F., Zavadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in relaxation of the arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -№288.-P. 373-376.

88. Gastel J. A. Roseboom P. H. Rinaldi P. A., Weller J. L., Klein D. C. Melatonin production: proteosomal proteolysis in serotonin N-acetyltransferase regulation // Science. 1998. - Vol. 279. - P. 1358-1360.

89. Greenberg L. H. Regulation of brain adrenergic receptor during aging // Fed. Proc. 1986. - V. 45. - P.55-59.

90. Greenberg L.H. Weiss B. 13-Adrenergic receptors in aged rat brain. Reduced number and capacity of pineal gland to develop supersensitivity // Science. -1978. -V. 201.-P.61-68.

91. Gotto A.M. Lipid lowering, regression and coronary events. A revive of interdisciplinary counsil on lipids and cardiovascular risk intervention // Circulation. 1995. - №92. - P. 646-656.

92. Ha E., Choe B. K., Jang K. H. et al. Positive relationship between melatonin receptor type IB polymorphism and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis patients in the Korean population // J. Pineal Res. 2005. Vol. 39. № 2. P. 201-205.

93. Hansson I., Holmdahl R., Mattsson R., Pinealectomy ameliorates collagen II- induced arthritis in mice // Clin. Exp. Immunol. 1993. Vol. 92. № 3. P. 158-160.

94. Hastings M. H. Central clocking // Trends Neurosci. 1997. - Vol. 20. - P. 459-464.

95. Heiss W.D. Ischemic penumbra: evidence from functional imaging in man. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20:1276-93.

96. Joannides R. Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human perinephral conduit arteries in vivo // Circulation. 1995. -№91 - P. 1314-1319.

97. Karsliogli I., Ertekin M. V., Taysi S. Radioprotective effects of melatonin on radiation-induced cataract // J. Radiat. Reds. 2005. Vol. 46. № 2. P. 277-282.

98. Kaur C., Sivakumar V.,Linq E.A. Melatonin protects periventricular white matter from damage due to hypoxia// J. Pineal.Res. 2010. - Vol.1. - P.29.

99. Kennet D, Brandt MD. Diagnosis and non surgical management of osteoarthritis // Published by professional communications, inc. 2000.

100. Klein D.C., Weller J. Input and output signals in model neural system: the regulation of melatonin production in the pineal gland // In Vitro. 1970. -V.6.-P. 197-204.

101. Korf H. W., Schomerus C., Stehle J. H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 1998. - Vol. 146. - P. 1-100.

102. Kvetnoy I.M., Ingel I.E., Kvetnaia T.V. et al Gastrointestinal melatonin: cellular identification and biological role// Neuro Endocrinol. Lett. 2002. -Vol.23, № 2.-P.121-132.

103. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Sandvik A.K., Waldum H.L.Melatonin in mast cells and tumor radiosensitivity//J.Pineal.Res. 1997. - Vol.22, N7-8. -P.705-706.

104. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease // New Engl. J. Med. 1994. - № 330. P. 1129-1135.

105. Lerner A. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightness melanocytes / A. Lerner, J. Case, J. Takanashi // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. - 81. - P. - 6084-6086.

106. Maestroni G., Conti A. The melatonin-immune system opiod network // In: Advances in pineal research. - London. - 1990. - V. 4. - P. 233-241.

107. Maestroni G.J. The immunotherapeutic potential of melatonin // Expert Opin. Investing. Drugs. 2001. Vol. 10 № 3. P. 467-476.

108. Marktl W., Brugger P., Herold M. Melatonin and coronary heart disease. // Wien. Klin. Wochenschr. 1997. - V.109. - P.747-9.

109. Maseri A., Chierchia S., L'Abbate A. Pathogenetic mechanisms underlying the clinical events associated with atherosclerotic heart disease // Circulation 62 1980 - (Suppl. V), V3 -VI3.

110. Maseri, A., LAbbate, A., Baroldi, G., et al. Coronary vasospasm as a possible cause of myocardial infarction. A conclusion derived from the study of'preinfarction' angina //N. Engl. J. Med. 1978 - № 299, P. 1271 - 1277.

111. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systemic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005; 39: 360-366.

112. Nachtigall L.E., Nachtigall L.B. Protecting older women from their risk of cardiac disease // Geriatrics. 1989. - Vol. 45, № 5. - P. 24-34.

113. Pierpaoli W. The pineal aging and death program. I. Grafting of old pineals in young mice acclerates their aging/ W.Pierpaoli, D. Bulian // Journal of Anti-Aging Medicine. -2001. N 1. - Vol. 4. - P. 33-35.

114. Peschke E., Mulbauer E. New evidence for a role of melatonin in glucose regulation // Best Pract Res Endocrine Metab. 2010. - T.24, №5.

115. Poeggler B., Reiter R. J. Tan D.-X., Chen L.-D., Manchester L. C. Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: A hypothesis // J. Pineal Res. 1993. Vol. 14. P. 151-168.

116. Ponsonby A. L., Lucas R. M., van der Mei I. A. UVR, vitamin D and three autoimmune diseases multiple sclerosis, tipe 1 diabetes, rheumatoid arthritis // Photochem. Photobiol. 2005. Vol. 81. № 6. P. 1267-1275.

117. Quay R.E. Histological structure and cytology of the pineal organ in birds and mammals // Prog. Bain Res. 1965. - V. 10. - P. 49-86.

118. Quay W.B., Ma Y.H. Demonstration of gastrointestinal hydroxyl-O-methyltransferase // IRCS Med. Sci. 1976. - V.4. - P.563.

119. Reiter R. J. Melatonin: clinical relevance // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 17. № 2. P. 273-285.

120. Reiter R. J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions//Endocrin. Rev. 1991.-Vol. 12.-P. 151-180. <

121. Reiter R. J., Oh C.-S., Fujimori O. Melatonin: its intracellular and genomic actions // Trends Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 7. - P. 22-27.

122. Reiter R.J., Richardson B.A., Johnson L.Y. et al. Pineal melatonin rhythm: reduction in aging Syrian hamsters // Science. 1980. - V. 210. P. 13721373.

123. Reiter R.J. Melatonin: that ubiquitously acting pineal hormone // News Physiol. Sci.-1991. V. 6.-P. 109-131.

124. Reiter R.J., Tan D.-X., Leon J. et al. When melatonin gets of your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke //Exp. Biol. Med. -2005.-V. 230.-P. 104-117.

125. Reppert S.M Godson C., Mahle C.D. Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Melb melatonin receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - P. 8734-8738.

126. Reppert S.M. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G-protein-coupled receptors // J. Biol. Rhythms. 1997. V.12. - P.528-531.

127. Reppert S.M., Sagar S.M. Characterization of the day-night variation of retinal melatonin content in the chic // Invest Oftalmol. Vis. Sci. 1983. V. 24. P.294-300.

128. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians. The Strong Heart Study // Diabetes Care. 2003. - Vol.26, №3. -P.861-867.

129. Sack R.L., Lewy A.J., Erb D.L. et al. Human melatonin production decreases with age // J. Pineal Res. 1986. - V.3. - P. 379-388.

130. Sakotnik A., Liebmann P.M., Stoschitzky K., Lercher P., Schauenstein K., Klein W., Eber B. Decreased melatonin synthesis in patients with coronary artery disease. // Eur. Heart J. 1999. - V.20. - P. 1314-7.

131. Sandyk R., Anastasiadis P.G.// Int. J. Neurosci. 1992.- №62. - P.215-225.

132. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - V.23. - Suppl. 1. - P.79-83.

133. Steinhilber D., Brungs M., Werz O. The nucltar receptor for melatonin represses 5-lipooxygenase gene expression in human B lymphocytes // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P.7073-7080.

134. Sulli A., Maestroni G. J., Villaggio B et al. Melatonin serum levels in rheumatoid arthritis //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002 № 966. P. 276-283.

135. Tan D., Manchester L.C., Reiter R.J., Karbownik M., Calvo J.R. Significance of melatonin in antioxidative defense system: reactions and products// Pub. Med. USA. 2000. - V.9 - P. 137-159.

136. Tridouilloy C., Peltie M. Fibrinogen is an independent marker for thoracic aortic atherosclerosis // Amer. J. Cardiol. 1998. - № 81. - P. 321-326.

137. Weekley B. L. Melatonin-induced relaxation of rat aorta: interaction with adrenergic agonists // J. Pineal Res. -1991. Vol. 11.- P. 28-34.

138. Weekley L.B. Effects of melatonin on isolated pulmonary artery and vein: role of vascular endothelium. // Pulm. Pharmacol. 1993. - V.6. - P. 149154.

139. Wewerling-Rijnsburger A.W.E., Blaun G.J., Lagaay A. et al. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old // Lancet. 1997. - Vol. 350, №9085.-P. 1119-1123.

140. Yu H.-S., Reiter R.J. Melatonin. Biosintesis, physiological effects, and clinical applications// Boca Raton, FL: CRC Press. 1993. - P. 527.

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста

Оглавление диссертации Антропов, Алексей Владимирович :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Антропов, Алексей Владимирович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Антропов, Алексей Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций