Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности мозгового кровотока и содержание эндотелийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности мозгового кровотока и содержание эндотелийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности мозгового кровотока и содержание эндотелийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом - тема автореферата по медицине
Бабиянц, Анна Яковлевна Ростов-на-Дону 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности мозгового кровотока и содержание эндотелийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом

□□3468897

На правах рукописи

БАБИЯНЦ АННА ЯКОВЛЕВНА

ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА И СОДЕРЖАНИЕ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМЫХ ВАЗОАКТИВНЫХ ФАКТОРОВ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ЖЕНЩИНАМИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009 год

003468897

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор

Афонин Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Дудникова Элеонора Васильевна

доктор медицинских наук, профессор

Болотова Нина Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский

государственный медицинский университет

Защита состоится «л^» мая 2009г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Высокая перинатальная заболеваемость детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (чаще 1 типа и гестационным), в структуре которой лидирующее положение занимают диабетическая фетопатия и поражения центральной нервной системы (ЦНС), является первоосновой разнообразных нарушений здоровья детей в постнатальном периоде, приводящих в ряде случаев к ранней инва-лидизации. В связи этим, данная проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.В.Макаров и соавт., 2002; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; И.И.Евсюкова, 2006; А.В.Килина, М.Б.Колесникова, 2008; J.D.Wilson, 2001; H.Leipold et al, 2005).

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. СД 1 типа относится к группе наиболее опасных хронических заболеваний для беременных, однако расширение диагностических и лечебных возможностей в акушерстве и гинекологии позволили в настоящее время снизить материнскую и перинатальную смертность при данной патологии (Н.Ю.Арбатская, И.Ю.Демидова, 2003; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; D.Wunder, P.Durig, 2003). Для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия может негативно отразиться на состоянии здоровья плода и новорождённого (О.В.Мулярчик, З.В.Забаровская, 2002; Н.НЛукина, 2006; В.А.Петрухин и соавт., 2007; А.В.Килина, М.Б.Колесникова, 2008; J.D.Wilson, 2001).

Известно, что диабетическая фетопатия (ДФ), приводящая в 15-20% случаев к тяжелой инвалидизации, сопровождается нарушением развития всех функциональных систем организма и, в первую очередь, нервной системы. При этом частота неврологических расстройств у новорожденных с ДФ колеблется от 61% до 94 - 100% соответственно при ГСД и СД 1 типа у их матерей (А.Н.Аксенов, М.В.Троицкая, 2000; Б.Б.Гнеденко, 2001; М.В.Федорова и соавт., 2001; В.В.Северцева и соавт., 2003), Повреждения ЦНС, по данным О.В.Макарова и соавт. (2002), отмечаются у 55,1-81% новорожденных, родившихся у женщин с СД.

Факторами риска формирования перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД, являются не только внутриутробная гипоксия, как универсальный повреждающий фактор, но и гипергликемия, приводящая к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина (М.Ф.Литвинова, 1996; О.Е.Талантова, 2003; А.В.Килина, М.Б.Колесникова, 2008; H.Leipold et al., 2005), поэтому развивающийся мозг плода и новорожденного в этих условиях особенно подвержен метаболическим нарушениям с последующим развитием церебральных расстройств. В связи с этим, чрезвычайно важным в решении проблемы перинатальной неврологии у данного контингента детей является ранняя диагностика и прогноз течения поражения мозга, позволяющие определять сроки назначения и объем терапевтических мероприятий.

Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе

гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; А.Б.Сугак и соавт., 2002; Е.А.Зубарева, Е.А.Улезко, 2005; А.БЛальчик, НЛ.Шабалов, 2006; С. Б'Огеу е£ а1., 1999; 8.№Ыта]а й а1., 2001). Исследование показателей мозгового кровотока при помощи допплерографии позволяет объективно оценивать характер и степень выраженности гемодинамических расстройств в артериях и венах основания головного мозга, динамику патологического процесса, а также определять ближайший прогноз нервно-психического развития ребёнка (Ю.А.Росин, 2006).

Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение отводится вазоконстрикторному пептиду - эндотелину-1 и вазодилататору - оксиду азота (Я.А.Хананашвили, 2001; И.С.Северина, 2002; Е.М.Васильева, М.И.Баканов, 2005; Е.Б.Манухина и соавт., 2007; ЬВ.ХУШпвоп й а1., 2004; Шт <А а1., 2006; М. Nieuwdorp е1 а1., 2006), важным является изучение этих эндотелийзависимых вазо-активных факторов у потомства женщин, страдающих СД. Принимая во внимание данные последних лет, свидетельствующие о влиянии инсулина и инсули-ноподобного фактора роста - 1 (ключевых звеньев углеводного обмена) на клеточную регуляцию и продукцию эндотелиальных факторов, возрастает интерес к изучению их содержания у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (А.А.Затейщикова, Д.А.Затейщиков, 1998; М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, 2000; Т.Е.Суслова и соавт., 2005; Е.Е.БЬеаз, 8.УеЬ, 1997; А.ЯаЬ й а1., 2004; НЛлмроШ ег а1., 2005).

Сведений о характере мозгового кровотока и содержании вышеуказанных вазоактивных регуляторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, в доступной нам литературе обнаружить не удалось.

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - на основании изучения мозгового кровотока и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения перинатального поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом.

Задачи исследования:

1. Изучить неврологический и соматический статус на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

2. Провести допплерометрический мониторинг мозгового кровотока у наблюдаемых детей на первом году жизни.

3. Изучить содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови детей первых трех месяцев жизни, родившихся у женщин с СД 1 типа и ГСД.

4. Изучить содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей в первые три месяца жизни.

5. Провести корреляционный анализ между допплерометрическими показателями мозгового кровотока, содержанием эндотелийзависимых вазоактивных факторов его регуляции, а также уровнем инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у данного контингента детей.

6. Разработать критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

- проведено комплексное проспективное изучение мозгового кровотока (в течение первого года жизни) и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов его регуляции (эндотелина-1, оксида азота), а также уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (в течение первых трех месяцев жизни) в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и с ГСД;

- выявлены стабильные нарушения церебральной гемодинамики (с рождения и на протяжении первого года жизни), характеризующиеся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей не зависимо от наличия диабетической фетопатии, сроков возникновения, степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выраженные во втором полугодии жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу первого года жизни;

- выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции церебральной гемодинамики (повышение уровня эндотелина-1 и снижение содержания оксида азота), прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года;

- выявлены гиперинсулинемия и повышенное содержание инсулиноподобного фактора роста-1, сохраняющиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выраженные у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной патологией средней тяжести и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни;

- установлены статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между показателями индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина -1), что свидетельствует о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и с ГСД;

- разработаны неинвазивные критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга: у детей, рождённых женщинами с СД, с отсутствием неврологической симптоматики в раннем неонатальном периоде величины

индекса резистентности средних мозговых артерий при рождении 0,81 и более, линейной скорости кровотока в вене Галена 4,7см/с и более, а на 7 сутки соответственно 0,72 и более, 5,3 см/с и более являются объективными критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе заболевания;

- разработаны прогностические критерии сохранения церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рождённых женщинами с СД: в возрасте 1-го месяца - содержание эндотелина-1 в сыворотке крови 6,4 фмоль/мл и более; в 6-месячном возрасте - величина индекса резистентности в среднемоз-говых и переднемозговых артериях 0,66 и более.

Практическая значимость

Разработанные неинвазивные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исхода церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, позволят оптимизировать тактику патогенетической терапии, что в итоге будет способствовать снижению тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100 %) перинатального поражения ЦНС, что обусловлено нарушением церебральной гемодинамики, проявляющейся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей на протяжении первого года жизни.

2. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у данного контингента детей, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых вазоактив-ных факторов (повышение в сыворотке крови уровня вазоконстриктора эндотелина-1 и снижение содержания вазодилататора оксида азота) и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависит от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, но имеет более выраженную генерацию эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

3. Статистически обоснованные корреляционные зависимости между показателями эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста -1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина -1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами как с СД 1 типа, так и с ГСД.

4. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов церебральной патологии к концу первого года жизни, а также сохранение мозговых гемодинами-ческих нарушений у детей с исчезновением клинических симптомов заболевания

позволяют определять сроки начала лечения, объем и длительность проведения терапевтических и реабилитационных мероприятий у потомства матерей, больных сахарным диабетом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), I съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах Перечня ВАК МО и науки; получены 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых» № 2317014 от 20.02.2008 г. и «Способ прогнозирования степени тяжести гипокси-чески-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери» № 2333723 от 20.09.2008 г.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, отделения патологии новорожденных и консультативной поликлиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и неврологов Южного Федерального Округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 46 таблиц, 34 рисунка и дополнена 25 приложениями. Библиографический указатель включает 336 источников, из них 169 отечественных и 167 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Общая характеристика материалов и методов исследования

Проведено рандомизированное, проспективное, сравнительное исследование 105 детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом. Клинико-

инструментальное обследование детей осуществлялось в динамике в течение первого года жизни (в раннем неонатальном периоде, в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев), биохимические исследования проводились при рождении, в 1 и 3-х месячном возрасте. В исследование не включались новорожденные с тяжёлым и крайне тяжёлым состоянием при рождении, а также пациенты с внутриутробной инфекцией и пороками развития. Контрольную группу составили 17 клинически здоровых детей, родившихся у женщин с физиологическим течением беременности и родов.

В зависимости от типа сахарного диабета у матерей, все дети были разделены на две группы: в I группу вошли 55 детей, матери которых больны СД 1 типа, во II группу - 50 детей, родившихся у женщин с ГСД. В каждой группе были выделены подгруппы с учетом сроков клинической манифестации и тяжести церебральной патологии (подгруппа 1 - дети с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики, у которых клинические проявления перинатального поражения мозга возникали через 1 месяц после рождения; подгруппа 2 - пациенты с лёгкой степенью тяжести и подгруппа 3 - со средней степенью тяжести церебральной патологии, клинически выявляемые с рождения), а также с учетом исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни (подгруппа А - с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии и подгруппа Б -с сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни).

Анализ особенностей течения беременности и родов осуществляли на основании данных карт наблюдения за беременными в женских консультациях, историй болезни и родов. Физическое развитие новорождённых оценивалось комплексно с учётом длины и массы тела, окружности головы и груди, гестационного возраста и степени зрелости организма. При этом использовался метод центиль-ных таблиц (Г.М. Дементьева, 2000). При оценке поражения ЦНС пользовались классификацией перинатальных поражений нервной системы, утверждённой МЗ РФ (М., 2000) и классификацией Ю.А. Якунина (1979). Психомоторное развитие детей оценивалось методом JI.T. Журба и Е.М. Масткжовой (1981).

Ультразвуковое исследование головного мозга (нейросонография) проводилось с помощью аппаратов Aloka 1400 (Япония), Vivid-3 Pro (General Electric, США) с микроконвексным датчиком 5 МГц. Допплерография среднемозговых (СМА), переднемозговых артерий (ПМА) и глубоких вен круга Розенталя (вены Галена и базальных вен головного мозга) в раннем неонатальном периоде осуществлялась с помощью ультразвукового аппарата «Aloka - SSD - 1400» (Япония), снабжённого допплеровским блоком пульсирующей волны с микроконвексным датчиком частотой 5 МГц. Оценку показателей мозгового кровотока в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев осуществляли посредством спектральной транскраниальной допплерографии на annapaTe«Multi-DopR Т2 версия DWL2.55a» (DWL Elektronishe Systeme GmbH, Германия), снабженного датчиком импульсного режима с частотой 2 МГц. Артериальный мозговой кровоток оценивали с помощью индекса резистентности (IR), отражающего степень сопротивления току крови части сосудистого русла, лежащего дистальнее места исследования. Интенсивность венозного оттока оценивали с учетом максимальной систолической линейной скорости кровотока (Vs, см/с).

Биохимические исследования, включающие определение содержания в

сыворотке крови нейроспецифической еиолазы (NSE), эндотелина-1, оксида азота инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) проведены у 95 детей, рождённых женщинами с СД (I группа - 55, II группа - 40 человек) и в контрольной группе (у 17 детей при рождении, у 11 детей - в 1 и 3 месяца жизни). Определение содержания нейроспецифической енолазы (NSE) осуществлялось методом иммуноферментного анализа при использовании наборов фирмы CanAg Diagnostics (Швеция), инсулина - наборами фирмы «Monobind Inc.» (США), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) - с помощью наборов фирмы DSL (США). Определение в сыворотке крови уровня эндотелина-1 (ЕТ-1) осуществляли наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия). Содержание оксида азота (N0) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, наборами фирмы R&D (США).

Статистическая обработка имеющихся эмпирических данных проводилась с использованием табличного процессора Excel-2003 и пакета прикладных программ Statistica-6. Базы данных основных и контрольной групп, а также подгрупп были сформированы по принципу серийного отбора. Используемые исходные данные имели распределение, отличное от нормального, и, вследствие этого, были применены непараметрические методы анализа. В сформированных группах и подгруппах проводилось определение выборочных средних (Me) и интерквар-тильного размаха (25% - 75%). Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы использовали порог р<0,05.Для оценки различия выборочных средних в анализируемых группах и подгруппах формировалась гипотеза о принадлежности сравниваемых независимых выборок к одной генеральной совокупности. Эта гипотеза проверялась при помощи рангового критерия Манна-Уитни. В случае сравнения качественных признаков в двух независимых группах объектов исследования использовали точный критерий Фишера. Для выявления взаимосвязи и взаимовлияния отдельных факторов проводилось определение коэффициентов корреляции по Спирмену (R). Анализ точности диагностического метода произведен путем расчета его операционных характеристик с определением чувствительности и специфичности метода.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинических данных выявил, что все дети родились при сроке гес-тации 37-40 недель с оценкой по шкале Апгар на 1 и 5 минутах 4-6 баллов - у 19%, 7-8 баллов - у 66,7%, 9-10 баллов - у 14,3% новорожденных. Установлено, что у всех детей, рождённых женщинами как с СД 1 типа, так и с ГСД, имело место перинатальное поражение ЦНС и у большинства новорожденных (74,0%) выявлялись при рождении фенотипические признаки диабетической фетопатии.

Известно, что причинами, приводящими к формированию этих патологических состояний у детей, рожденных женщинами с СД, являются гипергликемия, гиперинсулинемия и хроническая внутриутробная гипоксия. Хронически повышенный уровень глюкозы в периоде гестации приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты с последующим нарушением кровотока в системе «мать-плацента-плод» и развитием фетоплацентарной недостаточности

(ФПН), а, следовательно - хронической гипоксии плода (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.Е. Тапантова, 2003; Т.М.МауЬе\¥ е1 а1., 1993). Наряду с этим, различные, зачастую тяжелые осложнения самой беременности и родов, ещё в большей степени отягощают состояние плода и новорождённого (И.И.Евсюкова, Н.Г Кошеле-ва,1996; Н.Н.Лукина, 2006; А.В. Килина,М.Б. Колесникова,2008; .Ш.'Шкоп, 2001).

Действительно, все матери наблюдаемого нами контингента детей имели осложнённое течение беременности, причем во всех случаях нарушения были со-четанными. Наиболее часто среди осложнений беременности регистрировались фетоплацентарная недостаточность (84,8%), многоводие (51,4%) и хроническая гипоксия плода (50,5%). Многоводие, как типичное осложнение беременности, протекающей на фоне гипергликемии, и хроническая гипоксия плода статистически обосновано чаще встречались у женщин, больных СД 1 типа, чем у матерей с ГСД (р1_п=0,0112 и р1_п=0,0062 соответственно). Обращает на себя внимание высокая частота сосудистых осложнений сахарного диабета (чаще сочетанных) у женщин, страдающих СД 1 типа: диабетической микроангиопатии сетчатки (51,0%), диабетической нефропатии (43,6%), полинейропатии (30,9%), которые, безусловно, приводят к значительному ухудшению микроциркуляции, что усугубляет нарушение функционирования фетоплацентарного комплекса, способствуя задержке развития органов и систем плода, усиливая внутриутробную гипоксию. Оперативное родоразрешение, проведенное в 64,8% случаев, также статистически обосновано чаще применялось у женщин с СД 1 типа в сравнении с ГСД (78,1% и 50,0% соответственно, рЫ1=0,0039).

Основным клиническим проявлением неблагоприятного воздействия нарушения углеводного обмена матери является наличие у новорождённого диабетической фетопатии, характеризующейся изменением метаболической адаптации детей к внеутробной жизни, что обусловливает задержку развития всех функциональных систем организма, прежде всего - нервной (М.В.Федорова и соавт., 2001; И.И. Евсюкова, 2006).

В нашем исследовании фенотипические признаки ДФ отмечались у 78 (74,0%) наблюдаемых детей, при этом в I группе - практически у всех новорождённых, а во II группе - более чем у половины из них (92,7% и 54,0% соответственно, рн!= 0,0001). Наиболее часто при ДФ встречались пастозность мягких тканей (97,6%), багровый цвет кожи (91,0%), короткая шея (74,4%), выраженный плечевой пояс и лунообразное лицо (67,9%). Избыточную массу при рождении (макросомию) среди младенцев с ДФ определяли в 57,7% случаев (с одинаковой частотой в I и II группе - 54,9% и 63,0% соответственно), что связывают с гипертрофией р-клеток поджелудочной железы плода и гиперинсулинизмом, возникающим в ответ на избыточное поступление к плоду глюкозы в связи с гипергликемией матери (И.И.Евсюкова, 2006; Н.ЬефоМ й а1., 2005). У 12,7% детей, имеющих признаки ДФ в I группе и у 3,7% - во II группе определяли низкую массу тела к гестационному возрасту (микросомию). В данном случае диагностировали задержку внутриутробного развития по гипотрофическому типу.

У большинства наблюдаемых новорождённых определялись внешние признаки незрелости, причём достоверно чаще в I группе, чем во II группе (81,3% и 40,0% соответственно, р=0,0001) и преимущественно среди детей с признаками

ДФ (83,3%). Наличие признаков незрелости у детей, рождённых женщинами с СД, определяется патологическим воздействием метаболических нарушений в организме матери на темпы созревания структурно-функциональных систем плода и в первую очередь - нервной, что является фактором риска по развитию перинатальной патологии ЦНС у данного контингента детей.

Перинатальное поражение ЦНС выявлялось у всех детей, рожденных как женщинами с СД 1 типа, так и с ГСД (рис. 1). При этом установлено, что средняя степень тяжести церебральной патологии выявлялась значительно чаще в I группе - у детей, матери которых больны СД 1 типа (соответственно 38,2% и 12,0%; р|.п=0,0032), тогда как отсроченная манифестация неврологических нарушений чаще регистрировалась во II группе, то есть у детей, рожденных женщинами с ГСД (44,0% и 21,8% соответственно, рп_1=0,0214). Легкая степень тяжести перинатального поражения ЦНС регистрировалась с одинаковой частотой в обеих группах (40,0% и 44,0% соответственно).

% 100

".Р

л

--- 44,0

40,0

44,0

21,8

Группа! Группа II

■ Подгруппа 3-средняя степень тяжести

□ Подгруппа 2-лёгкая степень тяжести

□ Подгруппа 1-отсроченная манифестация

Рис. 1. Частота перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учетом степени тяжести и сроков манифестации церебральной патологии.

Обращает на себя внимание, что более тяжелые проявления перинатального поражения мозга чаще отмечались у детей с признаками ДФ как в I, так и во II группах (39,5% и 25,0% соответственно), тогда как при отсутствии ДФ у наблюдаемых детей в обеих группах преобладали церебральные нарушения с отсроченной клинической манифестацией заболевания (50,0% и 60,9% соответственно).

Анализ клинических данных выявил, что неврологическая симптоматика в раннем неонатальном периоде у детей с церебральной патологией лёгкой степени тяжести наиболее часто проявлялась в обеих группах синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (81,8% и 77,3% соответственно), при средней степени тяжести заболевания - синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (76,2% и 83,3% соответственно) и гипертензион-ным (47,6% и 50,0% соответственно). Отсроченная клиническая манифестация перинатального поражения ЦНС (через 1 месяц после рождения) проявлялась преимущественно синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (75,0% и 72,7% соответственно), гипертензионным (66,7% и 63,6% соответственно) и вегето-висцеральных нарушений (50,0% и 45,5% соответственно).

Наблюдение за детьми в течение года выявило, что у большинства детей I и II групп неврологическая симптоматика сохранялась до 6 месяцев (91,0% и 92,0% соответственно). Начиная с 9-месячного возраста, частота детей с церебральной патологией уменьшалась, однако к концу первого года жизни сохранялась у 71,0% детей I группы и у 42,0% детей II группы (рЫ1=0,0033).

Установлено, что частота сохранения церебральных расстройств к концу первого года жизни у пациентов в I группе не зависела от степени тяжести и сроков манифестации перинатального поражения ЦНС, а во II группе достоверно чаще неврологические нарушения сохранялись у детей с церебральной патологией средней степени тяжести (66,7%, р<0,04). Необходимо отметить, что у большинства наблюдаемых детей (86,7%) с сохраняющейся неврологической симптоматикой до конца года, диагностировали при рождении признаки ДФ, причём в I группе достоверно чаще, чем во II группе (94,9% и 71,4% соответственно, рм1=0,0176). Сохранение церебральной патологии проявлялось преимущественно гипертензионным синдромом, синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и пирамидной недостаточности, реже отмечались гипертензионно-гидроцефапьный синдром и синдром вегето-висцеральных нарушений.

Клиническая картина перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей была подтверждена данными, полученными при нейросонографии. Установлено, что в раннем неонатальном периоде эхографические изменения регистрировались у всех наблюдаемых детей, однако степень их выраженности зависела от сроков манифестации неврологических нарушений и тяжести заболевания.

В первые дни жизни у большинства новорожденных (62,8%) определяли косвенные признаки незрелости структур головного мозга (расширение полости прозрачной перегородки, нечёткость контуров борозд и извилин), причем достоверно чаще в I группе, чем во II группе (80,0% и 44,0% соответственно, Рм1=0,0002), что, по нашему мнению, связано с более частым развитием у них диабетической фетопатии (92,7%). Кроме того, данные изменения превалировали среди новорождённых 2 и 3 подгрупп (в I группе - 81,8% и 90,5% соответственно, во II группе - 54,5% и 83,3% соответственно) и реже отмечались у детей с отсроченным возникновением симптомов перинатального поражения ЦНС (в I группе - 58,3%, во II группе - 22,7%). В дальнейшие сроки обследования указанные признаки у наблюдаемых детей не регистрировались.

Диффузное повышение эхогенности паренхимы мозга в первые дни жизни определялось в большинстве случаев у детей обеих групп с церебральной патологией средней степени тяжести (80,3% и 83,3% соответственно), причём достоверно чаще, чем у новорождённых с легкой степенью тяжести заболевания (54,5% и 50,0% соответственно р<0,03). По данным литературы этот признак характерен для ультразвуковой картины диффузных гипоксически-ишемических поражений головного мозга лёгкой и средней степени тяжести. Тем не менее, у новорождённых, имеющих отсроченную манифестацию перинатального поражения ЦНС, также регистрировалось повышение эхогенности паренхимы мозга в обеих группах (25,0% и 22,7% соответственно), но достоверно реже, чем у детей со среднетяжелой церебральной патологией (р<0,0002).

Начальные проявления дилатации желудочковой системы головного мозга и эхо-графические признаки перивентрикулярных кровоизлияний (ПВК) I степени отмечались в раннем неонатальном периоде у всех наблюдаемых детей независимо от степени тяжести и сроков манифестации перинатального поражения ЦНС, но несколько чаще - у детей в 3 подгруппе. Максимальная частота патологических эхографических изменений определялась в первые 3 месяца во всех группах с последующим постепенным уменьшением частоты их выявления к концу года. Наиболее часто к концу первого года жизни у детей в обеих группах сохранялись признаки расширения желудочков (20,0% и 12,0% соответственно), а у пациентов I группы с церебральной патологией средней степени тяжести - дилатация меж-полушарной щели (19,0%).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в обеих группах имели место практически одинаковые неблагоприятные факторы во время беременности, связанные, в первую очередь, с гипергликемией матери и гипоксией плода, однако в последующем они вызвали разные проявления церебральных нарушений и их исходы. По мнению Л.И. Ильенко и соавт. (2003), степень перенесенной гипоксии и толерантность нервной системы у каждого конкретного плода и новорожденного сугубо индивидуальна и зависит от конституциональных особенностей, а также от суммы постоянно меняющихся во времени патологических воздействий. Согласно исследованиям Н.Н.Володина и соавт. (2001), у новорождённых и детей раннего возраста клиническая картина не всегда коррелирует с выявленными изменениями - прежде всего из-за структурной и функциональной незрелости мозга. В частности, отсроченная клиническая манифестация перинатальной церебральной патологии, по мнению Ю.И.Барашнева (2005), объясняется тем, что у новорождённых функционируют в основном мозговой ствол и подкорковые образования. Поэтому поврежденная, но еще не функционирующая кора головного мозга не в силах сигнализировать клинически о тех или иных дефектах и перинатальное поражение ЦНС протекает скрыто в первые месяцы жизни.

Известно, что объективным маркером, отражающим повреждение нейронов мозга при перинатальным поражением ЦНС, является уровень нейронспе-цифической енолазы в сыворотке крови (М.И.Баканов и соавт.,2003; А.Б.Пальчик, Н.Б.Шабалов, 2006; Л.В. Кох, 2007; Б.Эипкег й а1., 2001; Я.Р.Ве^ег е! а1., 2002).

При определении в течение первых трёх месяцев жизни содержания в сыворотке крови ЫБЕ, установлено достоверное повышение ее уровня относительно контрольных значений (р<0,005) у всех наблюдаемых детей независимо от типа СД у их матерей, более выраженное при церебральной патологии средней тяжести и при сохранении неврологической симптоматики до конца первого года жизни.

Принимая во внимание, что в патогенезе гипоксически-ишемических поражений ЦНС доминируют цереброваскулярные расстройства (Е.А.Зубарева, Л.ВЛобанова, 2002; Ю.К. Быкова и соавт., 2003; С.И. Ергиева, 2003; Г.Б. Долгих, 2006), а дети, рождённые женщинами с СД, относятся к группе высокого риска по раннему развитию сосудистой патологии (В.В. Северцева и соавт., 2003) нами проведено изучение допплерометрических показателей артериального и венозного мозгового кровотока у наблюдаемого контингента детей.

Анализ динамики показателей мозгового кровотока (рис.2) в бассейнах среднемозговых (СМА) и переднемозговых артерий (ПМА) выявил стабильное (с первых дней жизни и на протяжении первого года) повышение индекса резистентности (Ж) относительно контрольных данных у всех детей (р<0,02), причём с более высокими значениями данного показателя на 2-3 сутки и к концу первого года жизни у детей I группы по сравнению со II группой (р<0,03). При этом корреляционный анализ выявил высокую тесноту связей меэвду т СМА и ПМА на протяжении всего периода наблюдения.

I группа —•—II группа Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между группами (р<0,05)

Рис. 2. Показатели индекса резистентности в средней и передней мозговых артериях у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Величина индекса резистентности в исследуемых артериях существенно не зависела от сроков возникновения и степени тяжести перинатального поражения ЦНС, за исключением его значений в возрасте 1 месяца у детей II группы, где этот показатель был достоверно выше у пациентов со среднетяжелым поражением мозга (подгруппа 3) по сравнению с 1 и 2 подгруппами (р<0,03). Вместе с тем, при анализе динамики показателей кровотока в зависимости от исходов церебральной патологии к концу года (рис. 3), установлено, что у пациентов с сохранением неврологической симптоматики (подгруппа А) Ж в СМА был выше, чем у детей с исчезновением клинических проявлений церебральных нарушений (подгруппа Б):

в I группе - начиная с 1-го месяца (р<0,03), а во II группе - с 6-ти месяцев жизни (р<0,006). Однако, у всех детей, независимо от исхода заболевания (в том числе и у детей с исчезновением неврологической симптоматики к концу года), значения Ж в артериях каротидного бассейна на протяжении первого года жизни были достоверно выше контрольной группы (р<0,01).

Подгруппа А • Подгруппа Б - * - Контроль достоверные отличия между группами (р<0,05)

Рис. 3. Показатели индекса резистентности в СМА у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учётом исходов церебральной патологии к концу года.

Допплерографическое исследование глубоких интракраниальных коллекторов (рис. 4) выявило у детей в обеих группах стойкое усиление относительно контроля интенсивности оттока по вене Галена (р<0,001) и базальным венам Розента-ля (р<0,0001) в течение всего периода наблюдения с достоверно более высокими значениями линейной скорости кровотока в базальных венах у детей I группы в 9 и 12 месяцев (р<0,05).

Интенсивность венозного оттока в исследуемых венах головного мозга не зависела от сроков манифестации и степени тяжести перинатального поражения ЦНС как у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа, так и с ГСД. Вместе с тем, установлено, что значения скоростей кровотока по венам Розенталя (рис. 5) у детей с исчезновением неврологической симптоматики (подгруппа А) в обеих группах к концу года становились достоверно ниже (р<0,004), чем у пациентов с

Вена Галена Базальные вены Розенталя

I группа

II группа ~ ~ Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между группами (р<0,05)

Рис. 4. Показатели линейной скорости кровотока в вене Галена и в Назальных венах Розенталя у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

I группа II группа

Подгруппа А —•— Подгруппа Б - - Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между подгруппами (р<0,05) Рис. 5. Показатели линейной скорости кровотока в венах Розенталя у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учётом исходов церебральной патологии к концу первого года жизни.

сохранением неврологических расстройств (подгруппа Б). Однако обращает на себя внимание, что у всех детей, независимо от исхода заболевания к концу года, параметры венозного оттока во все сроки наблюдения достоверно отличались от контрольных данных (р<0,02), в том числе и в подгруппе А (несмотря на исчезновение клинических проявлений церебральной патологии не наступала нормализация параметров венозного кровотока к моменту их клинического выздоровления).

Выявленные нарушения артериального и венозного мозгового кровотока позволили разработать неинвазивные методы ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС у наблюдаемых детей, не имеющих клинических проявлений церебральных нарушений в раннем неонатальном периоде (рис. 6), основанные на определении величины 1Я СМА и линейной скорости кровотока (ЛСК) в вене Галена при рождении и на 7 сутки жизни. При этом установлено, что если в первые часы жизни 1Я равен 0,81 и более, скорость оттока - 4,7см/с и более, а на 7 сутки эти показатели составляют соответственно 0,72 и

более, 5,3 см/с и более, то в последующем (через 1 месяц) у детей, рождённых женщинами с СД, появлялись клинические признаки церебральной патологии.

Дети, рожденные женщинами с СД 1 типа и ГСД

(с отсутствием клинических проявлений перинатального поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде)

И

Рис. 6. Алгоритм доклинической диагностики перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Определены также допплерометрнческие критерии прогноза исходов перинатального поражения ЦНС к концу года по данным величины 1Я СМА и ПМА: если в 6 месяцев 1Я равен или выше 0,66, то прогнозируется сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни (рис. 7). Точность метода составляет 75,2%, чувствительность - 75,0%, специфичность метода - 77,8%.

Дети, рождённые женщинами с СД 1 типа и ГСД

-! I

Допплерография среднемозговых и переднемозговых артерий

(в возрасте 6 месяцев)

• Индекс резистентности >= 0,66

Сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни

Рис. 7. Алгоритм прогноза исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Изучение содержания в сыворотке крови эндотелийзависимых вазоактив-ных факторов - ЕТ-1 и N0, участвующих в регуляции мозгового кровотока (рис. 8), выявило эндотелиальную дисфункцию: повышение концентрации ЕТ-1 у детей обеих групп при рождении по сравнению с контролем (р<0,02) с последующим увеличением его уровня в 1 и 3 месяца жизни (р<0,0001), а также значительное снижение генерации метаболитов >Юх на протяжении 3-х месячного периода биохимического исследования у всех детей независимо от типа СД у их матерей (р<0,0004).

I группа

I! группа — Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05)

Рис. 8. Содержание эндотелина-1 и метаболитов оксида азота в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Достоверных различий между подгруппами в зависимости от сроков возникновения и степени тяжести церебральных нарушений у детей в I группе не выявлено, тогда как во II группе имели место более высокие значения ЕТ-1 у пациентов со среднетяжелой степенью перинатального поражения мозга (подгруппа 3) статистически значимые при рождении и в 3-х месячном возрасте по сравнению с подгруппами 1 и 2 (р<0,05). Наряду с этим установлено (рис. 9), что концентрация ЕТ-1 в I и во II группах была достоверно выше (р<0,002) в 1 и 3 месяца жизни у пациентов с сохранением неврологической симптоматики к концу года, чем у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии, однако различий в содержании ЫОх с учетом исходов перинатального поражения ЦНС выявлено не было, за исключением достоверно значимых (р=0,0022) более низких их величин у детей подгруппы Б в 3-х месячном возрасте, рожденных женщинами с ГСД.

На основании полученных данных разработан прогностический критерий исхода неврологической симптоматики к концу года: если в возрасте 1 месяца уровень ЕТ-1 в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и с ГСД, равен 6,4 фмоль/мл и более, то прогнозируется сохранение церебральной патологии к концу первого года жизни. Точность метода составляет 75,8%, чувствительность - 73,7%, специфичность метода - 78,95%.

Изучение содержания инсулина и ИФР-1 в сыворотке крови выявило достоверное их повышение по сравнению с контрольными данными у всех наблюдаемых детей независимо от типа СД у их матерей (р<0,05). При этом более высокие значения инсулина имели место при рождении и в 1 месяц у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа (р1_п<0,015), а более высокие показатели инсулина и ИФР-1 - у детей с клиническими проявлениями диабетической фе-топатии как в I, так и во II группах. Анализ содержания изучаемых показателей с учетом сроков манифестации и степени тяжести церебральной патологии выявил более высокие значения инсулина (р<0,03) на протяжении всего 3-х месячного периода исследования у детей со среднетяжелой степенью тяжести неврологических расстройств, рожденных женщинами с ГСД. Четкой взаимосвязи

между уровнем ИФР-1 и тяжестью церебральной патологии не установлено. Кроме того, более высокие значения инсулина выявлялись у пациентов II группы с сохранением неврологической симптоматики по сравнению с детьми с исчезновением церебральных расстройств к концу года. Статистически достоверные различия в содержании ИФР-1 между подгруппами А и Б в обеих группах регистрировались у наблюдаемых детей в 3-х месячном возрасте (р<0,04).

ЕТ-1 ЫОх

Е-

фмоль/мл

6,0 •

4,0 '

2,0 ' */ Ч

Д----

При рождении 1 мес. 3 мес.

6,0 • фмоль/мл

♦ о

2,0 •

*

При рождении 1 мес. 3 мес.

• Подгруппа А • Подгруппа Б — * - Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между подгруппами (р<0,05)

Рис. 9. Содержание ЕТ-1 и N0* в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учётом исходов церебральной патологии к концу первого года жизни.

Проведенный в ходе исследования корреляционный анализ выявил при рождении умеренную тесноту связей между инсулином и ЕТ-1, а также ИФР-1 и ЕТ-1, нарастающую до высокой степени к 3-м месяцам жизни у детей обеих групп. Выявлены также умеренные положительные корреляционные взаимосвязи между величинами 1Л в СМА и содержанием в сыворотке крови ЕТ- 1 в I группе в 1 и 3 месяца жизни, а во II группе - при рождении. При этом определены умеренные отрицательные зависимости с уровнем N0 у детей I группы в 3-х месячном возрасте. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики.

В заключение следует отметить, что у наблюдаемых детей, рожденных женщинами как с СД 1 типа, так и с ГСД (схема 1), гипергликемия беременной, приводящая с одной стороны, к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина и ИФР -1, а с другой стороны - к плацентарной недостаточности и, следовательно, гипоксемии, способствует развитию оксидантного стресса и морфофункциональной незрелости плода и новорождённого. Избыточное накопление свободных радикалов и оксидантов приводит к повреждению мембран нейронов головного мозга (о чем свидетельствует высокое содержание ИБЕ в сыворотке крови), вызывающему нарушение центральной регуляции мозгового кровотока. В то же время, оксидантный стресс способствует развитию цитоги-поксического отека мозговой ткани, что является одной из причин внутричерепной гипертензии, приводящей, в свою очередь, к формированию церебрального венозного застоя и повышению интравенозного давления. При этом происходит затруднение абсорбции спинномозговой жидкости, обусловливающее вторичную ликворную гипертензию.

Беременность у

женщин с СД 1 типа и ГСД

Г

Гипергликемия матери

Гиперпродукция инсулина и ИФР-1 у плода и новорожденного

Плацентарная недостаточность

Гипоксемия плода

Повреждение мембран нейронов

Нарушение центральной регуляции мозгового кровотока

Цитогипоксический отек

Эндотелиальная дисфункция

/ гипертензия

^ в/ч венозный ^ застой

Стойкое повышение тонуса артерио/1 в каротидном бассейне

И

Морфофункционалы« незрелость штда

Недоразвитие (недостаточность) микроциркуляторного русла головного мозга

Длительное сохранение церебральной артериовенозной дисфункции

Схема 1. Механизмы формирования церебральной артериовенозной дисфункции на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Наряду с этим, гиперинсулинемия и оксидантный стресс обусловливают развитие эндотелиальной дисфункции в виде снижения уровня вазодилататора -N0 и увеличения продукции мощного вазоконстриктора — ЕТ-1, что приводит к стабильному повышению тонуса артериол в каротидном бассейне. В итоге формируется церебральная артериовенозная дисфункция. Кроме того, морфофунк-циональная незрелость плода и новорожденного может сопровождаться недоразвитием микроциркуляторного русла вследствие нарушения формирования

капиллярной сети мозга, что также является одной из причин длительного сохранения церебральной артериовенозной дисфункции у детей, рожденных женщинами с СД.

Таким образом, у всех детей, рожденных, как женщинами с сахарным диабетом 1 типа, так и с гестационным сахарным диабетом, имеет место длительное сохранение нарушения мозгового кровотока, причём даже у детей с исчезновением неврологической симптоматики к концу года, что свидетельствует об их условном выздоровлении и обосновывает необходимость продолжения реабилитационных мероприятий. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики и прогноза течения перинатального поражения ЦНС к концу года, в конечном итоге также будут способствовать оптимизации лечения церебральной патологии у данного контингента детей.

ВЫВОДЫ:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100,0%) перинатального поражения ЦНС, клинически проявляющегося с рождения у 67,6% новорождённых (у 41,9% - легкой степени тяжести, у 25,7% - средней степени тяжести) и отсрочено (спустя 1 месяц после рождения) у 32,4% детей, причем более тяжелые неврологические нарушения (церебральная патология средней тяжести) чаще диагностируются у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и у новорождённых с признаками диабетической фетопатии.

К концу года неврологическая симптоматика сохраняется у 71,0% и 42,0% детей, родившихся соответственно у женщин с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

2. Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, отмечается у всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, особенно при церебральной ишемии II степени и у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

3. Церебральная гемодинамика, оцениваемая по величине индекса резистентности в передних и средних мозговых артериях и максимальной систолической линейной скорости кровотока в вене Галена и базальных венах Розента-ля у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, характеризуется стабильным (с рождения и на протяжении первого года жизни) повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах.

4. Нарушения мозгового кровотока у наблюдаемых детей не зависят от наличия у них диабетической фетопатии, сроков возникновения и степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выражены во втором полугодии жизни у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года. У детей с исчезновением неврологической симптоматики показатели артериального и венозного кровотока к концу первого гола жизни не достигают нормативных значений, что

свидетельствует о сохранении цереброваскулярных нарушений и условном их выздоровлении.

5. У всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, имеет место эндотелиальная дисфункция (повышение уровня эндотелина-1 и снижение метаболитов оксида азота), выявляемая при рождении и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от наличия у них диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

6. Гиперинсулинемия (особенно у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа) и повышенное содержанием инсулиноподобного фактора роста-1, отмечающиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выражены у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени (у детей, рождённых женщинами с гестационным сахарным диабетом) и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

7. Статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

8. Нарушения артериального и венозного мозгового кровотока в первые дни жизни у детей, не имеющих клинических проявлений перинатального поражения ЦНС при рождении, являются ранними (доклиническими) маркерами церебральной патологии, а высокие показатели эндотелина-1 в возрасте 1 месяца и индекса резистентности средних и передних мозговых артерий в 6-месячном возрасте позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Детям, рождённым женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, показано динамическое (в течение года) доппле-рографическое исследование сосудов головного мозга (средне- и переднемозговых артерий с расчетом индекса резистентности, вены Галена и базальных вен Розенталя с определением максимальной систолической линейной скорости кровотока), а также определение в сыворотке крови уровня эндотелина- 1.

2. У детей, не имеющих клинических проявлений церебральной патологии, повышение индекса резистентности средне- и переднемозговых артерий при рождении до 0,81 и более, максимальной систолической линейной скорости кровотока по вене Галена - до 4,7см/с и более, а на 7 сутки - соответственно до

0,72 и более, 5,3 см/с и более позволяют диагностировать перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания, что обосновывает своевременное назначение патогенетической терапии.

3. Высокие значения эндотелина-1 в возрасте 1 месяца (6,4 фмоль/мл и более) и повышение индекса резистентности до 0,66 и более при проведении доп-плерографии средне- и переднемозговых артерий в возрасте 6 месяцев являются прогностическими критерием сохранения неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

4. Сохраняющиеся нарушения артериального и венозного кровотока у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии к концу первого года жизни свидетельствуют об условном их выздоровлении, что обосновывает необходимость дальнейшего наблюдения и продолжения лечебных и реабилитационных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Хананашвили Я.А., Бабиянц А.Я., Галенко-Ярошевский П.А. Эндотелий сосудов - важнейшее звено механизмов регуляции сосудистого тонуса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, приложение 2. - М., 2001.-С. 54-59.

2. Афонин A.A., Строгулин В.В., Бабиянц А.Я. Допплерометрический мониторинг показателей мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС на первом году жизни // Педиатрия: XIX в XXI век: Материалы Российской научной конференции.- СПб., 2005. -С. 187.

3. Бабиянц А.Я., Строгулин В.В. Допплерографическая характеристика мозгового кровотока у детей с синдромом навязчивых движений и церебрастениче-ским синдромом // Вопросы современной педиатрии. - М., 2005 - Т.4.-№1,- С. 25.

4. Бабиянц А.Я., Афонин A.A., Строгулин В.В. Особенности неврологического статуса, церебральной гемодинамики и данных нейросонографии у детей в раннем неонатальном периоде, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IV Российского конгресса.- М., 2005.- С. 130.

5. Строгулин В.В., Афонин A.A., Бабиянц А.Я. Некоторые особенности мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IV Российского конгресса,-М., 2005,- С. 116.

6. Бабиянц А.Я., Беспалова Ю.С., Строгулин В.В. Неврологический статус и церебральная гемодинамика на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Материалы I съезда акушеров-гинекологов ЮФО,- Ростов-на-Дону, 2005.- С. 290-293.

7. Бабиянц А.Я., Строгулин В.В., Афонин A.A. Характеристика неврологического статуса, церебральной гемодинамики и содержание нейроспецифиче-ской енолазы у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Вопросы современной педиатрии. - М., 2006-Т.5.- №1.- С. 36-37.

8. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я., Вострых H.H., Папшева Е.А. Динамика показателей мозгового кровотока у новорожденных с церебральной ишемией по данным допплерографического исследования // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск: Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. - Ростов-на-Дону, 2006 - С. 95-97.

9. Бабиянц А.Я., Друккер H.A., Афонин A.A. Содержание инсулиноподобно-го фактора роста-1 и нейроспецифической енолазы в пуповинной крови детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов,- М., 2006.-С. 68.

10. Строгулин В.В., Афонин A.A., Бабиянц А.Я., Друккер H.A., Папшева Е.А. Особенности модификации оксида азота у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы // Актуальные проблемы в педиатрии: Сб. материалов XI Конгресса педиатров России.- М., 2007.-С. 641-642.

11. Бабиянц АЛ., Строгулин В.В., Афонин A.A. Содержание эндотелина - 1 в сыворотке крови детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, в раннем неонатальном периоде // Обмен веществ при адаптации и повреждении: Сб. трудов VI межвузовской конференции с международным участием. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 14-20.

12. Папшева Е.А., Строгулин В.В., Афонин A.A., Бабиянц А.Я. Динамика показателей мозгового кровотока и уровня нейроспецифической енолазы у детей первого года жизни с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии,-СПб., 2007.- С. 121-122.

13. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я. Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови пуповины у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии,- СПб., 2007,- С. 159-160.

14. Бабиянц А.Я., Друккер H.A., Афонин A.A., Строгулин В.В Изучение нейронспецифической енолазы у детей первого года жизни, рождённых женщинами с сахарным диабетом типа 1 // Актуальные проблемы в педиатрии: Сб. материалов XII Конгресса педиатров России.- М., 2008. - С. 25-26.

15. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я., Афонин A.A., Папшева Е.А., Друккер H.A. Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых // Патент на изобретение №2317014 от 20.02.2008.

16. Кох J1.B., Орлов В.И., Бабиянц А.Я. Способ прогнозирования степени тяжести гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери // Патент на изобретение №2333723 от 20.09.2008.

17. Бабиянц А.Я., Афонин A.A., Друккер H.A., Строгулин В.В., Баткалова К.Э. Изучение продукции оксида азота у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Актуальные проблемы педиатрии: Сб. материалов XVI Съезда педиатров России.- М., 2009. - С. 20.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1218. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

 
 

Оглавление диссертации Бабиянц, Анна Яковлевна :: 2009 :: Ростов-на-Дону

14.00.09 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: д.м.н., профессор А.А. Афонин

Ростов-на-Дону

СОДЕРЖАНИЕ

Введение.

Глава 1. Перинатальное поражение центральной нервной системы у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом обзор литературы).

1.1. Влияние сахарного диабета матери на развитие функциональных систем пдода и формирование перинатальной церебральной патологии.

1.2. Особенности артериального и венозного мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы.

1.3. Современные представления об эндотелийзависимых факторах регуляции мозгового кровотока. Эндотелиальная дисфункция при перинатальном поражении центральной нервной системы и сахарном диабете.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Инструментальные методы исследования.

2.2.3. Биохимические методы исследования.

2.2.4. Статистический анализ.

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

3.1. Клиническая характеристика наблюдаемых детей.

3.2. Показатели нейросонографии у наблюдаемых детей в динамике на протяжении первого года жизни.

3.3. Содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови наблюдаемых детей.

Глава 4. Особенности церебральной гемодинамики у детей первого года жизни, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Глава 5. Динамика содержания вазоактивных эндотелиальных факторов (эндотелина-1, оксида азота), инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

5.1. Содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови у наблюдаемых детей.

5.2. Содержание инсулина и инсулиноподобного фактора ростав сыворотке крови у наблюдаемых детей.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Бабиянц, Анна Яковлевна, автореферат

Актуальность проблемы

Высокая перинатальная заболеваемость детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (чаще 1 типа и гестационным), в структуре которой лидирующее положение занимают диабетическая фетопатия и поражения центральной нервной системы (ЦНС), является первоосновой разнообразных нарушений здоровья детей в постнатальном периоде, приводящих в ряде случаев к ранней инвалидизации. В связи этим, данная проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.В.Макаров и соавт., 2002; О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, 2006; И.И. Евсюкова, 2006; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; Е. Rey et al., 1999; J.D.Wilson, 2001; H. Leipold et al., 2005).

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. СД 1 типа относится к группе наиболее опасных хронических заболеваний для беременных, однако расширение диагностических и лечебных возможностей в акушерстве и гинекологии позволили в настоящее время снизить материнскую и перинатальную смертность * при данной патологии (Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова, 2003; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; D.Wunder, P.Durig, 2003). Для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия может негативно отразиться на состоянии здоровья плода и новорождённого (О.В.Мулярчик, З.В.Забаровская, 2002; Н.Н.Лукина, 2006; В.А. Петрухин и соавт., 2007; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; J. D. Wilson, 2001).

Известно, что диабетическая фетопатия (ДФ), приводящая в 15-20% случаев к тяжелой инвалидизации, сопровождается нарушением развития всех функциональных систем организма и, в первую очередь, нервной системы. При этом частота неврологических расстройств у новорожденных с ДФ колеблется от 61% до 94 - 100% соответственно при ГСД и СД 1 типа у их матерей (А.Н.Аксенов, М.В.Троицкая, 2000; Б.Б.Гнеденко, 2001; М.В.Федорова и соавт.,

2001; В.В.Северцева и соавт., 2003). Повреждения ЦНС, по данным О.В.Макарова и соавт. (2002), отмечаются у 55,1-81% новорожденных, родившихся у женщин с СД.

Факторами риска формирования перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД, являются не только внутриутробная гипоксия, как универсальный повреждающий фактор, но и гипергликемия, приводящая к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина (М.Ф.Литвинова, 1996; О.Е. Талантова, 2003; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; Н. Leipold et al., 2005), поэтому развивающийся мозг плода и новорожденного в этих условиях особенно подвержен метаболическим нарушениям с последующим развитием церебральных расстройств. В связи с этим, чрезвычайно важным в решении проблемы перинатальной неврологии у данного контингента детей является ранняя диагностика и прогноз течения поражения мозга, позволяющие определять сроки назначения и объем терапевтических мероприятий. Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; А.Б.Сугак и соавт., 2002; Е.А.Зубарева, Е.А.Улезко, 2005; А.Б.Пальчик, НЛ.Шабалов, 2006; С. D'Orey et al., 1999; S. Nishimaki et al., 2001). Исследование показателей мозгового кровотока при помощи допплерографии позволяет объективно оценивать характер и степень выраженности гемодинамических расстройств в артериях и венах основания головного мозга, динамику патологического процесса, а также определять ближайший прогноз нервно-психического развития ребёнка (Ю.А.Росин , 2006).

Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение отводится вазоконстрикторному пептиду - эндотелину-1 и вазодилататору - оксиду азота (Я.А. Хананашвили, 2001; И.С. Северина, 2002; Е.М. Васильева, М.И. Баканов, 2005; Е.Б. Манухина и соавт., 2007; I.B. Wilkinson et al., 2004; J. Kim et al., 2006; M. Nieuwdorp et al., 2006), важным является изучение этих эндотелийзависимых вазоактивных факторов у потомства женщин, страдающих СД. Принимая во внимание данные последних лет, свидетельствующие о влиянии инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1 (ключевых звеньев углеводного обмена) на клеточную регуляцию и продукцию эндотелиальных факторов, возрастает интерес к изучению их содержания у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков, 1998; М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, 2000; Т.Е.Суслова и соавт., 2005; Е.Е. Sheets, S. Yeh, 1997; A.Rab et al., 2004; A.E. Pontiroli et al., 2004; H.Leipold et al., 2005).

Сведений о характере мозгового кровотока и содержании вышеуказанных вазоактивных регуляторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, в доступной нам литературе обнаружить не удалось.

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - на основании изучения мозгового кровотока и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения перинатального поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом.

Задачи исследования:

1. Изучить неврологический и соматический статус на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

2. Провести допплерометрический мониторинг мозгового кровотока у наблюдаемых детей на первом году жизни.

3. Изучить содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови детей первых трех месяцев жизни, родившихся у женщин с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

4. Изучить содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей в первые три месяца жизни.

5. Провести корреляционный анализ между допплерометрическими показателями мозгового кровотока, содержанием эндотелийзависимых вазоак-тивных факторов его регуляции, а также уровнем инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у данного контингента детей

6. Разработать критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

- проведено комплексное проспективное изучение мозгового кровотока (в течение первого года жизни) и содержания эндотелийзависимых вазоак-тивных факторов его регуляции (эндотелина-1, оксида азота), а также уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (в течение первых трех* месяцев жизни) в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом;

- выявлены стабильные нарушения церебральной гемодинамики (с рождения и на протяжении первого года жизни), характеризующиеся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей не зависимо от наличия диабетической фетопатии, сроков возникновения, степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выраженные во втором полугодии жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу первого года жизни;

- выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции церебральной гемодинамики (повышение уровня эндотелина-1 и снижение содержания оксида азота), прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года;

- выявлены гиперинсулинемия и повышенное содержанием инсулино-подобного фактора роста-1, сохраняющиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выраженные у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени у детей, рожденных женщинами с гестационным сахарным диабетом, и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

- установлены статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и ин-сулиноподобного фактора роста - 1, а также между показателями индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиаль-ных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1), что свидетельствует о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом;

- разработаны неинвазивные критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга: у детей, рождённых женщинами с СД, с отсутствием неврологической симптоматики в раннем неонатальном периоде величины индекса резистентности средних мозговых артерий при рождении 0,81 и более, линейной скорости кровотока в вене Галена 4,7см/с и более, а на 7 сутки соответственно 0,72 и более, 5,3 см/с и более являются объективными критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе заболевания;

- разработаны прогностические критерии сохранения церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рождённых женщинами с СД: в возрасте 1-го месяца - содержание эндотелина-1 в сыворотке крови 6,4 фмоль/мл и более; в 6-месячном возрасте - величина индекса резистентности в среднемозговых и переднемозговых артериях 0,66 и более.

Практическая значимость

Разработанные неинвазивные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исхода церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, позволят оптимизировать тактику патогенетической терапии, что в итоге будет способствовать снижению тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100 %) перинатального поражения ЦНС, что обусловлено нарушением церебральной гемодинамики, проявляющейся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисцир-куляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей на протяжении первого года жизни.

2. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у данного контингента детей, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых ва-зоактивных факторов (повышение в сыворотке крови уровня мощного вазо-консриктора эндотелина-1 и снижение содержания вазодилататора оксида азота) и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависит от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения

ЦНС и тяжести церебральной патологии, но имеет более выраженную генерацию эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

3. Статистически обоснованные корреляционные зависимости между показателями эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозго-вых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами как с сахарным диабетом 1 типа, так и с гестационным сахарным диабетом.

4. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов церебральной патологии к концу первого года жизни, а также сохранение мозговых ге-модинамических нарушений у детей с исчезновением клинических симптомов заболевания позволяют определять сроки начала лечения, объем и длительность проведения терапевтических и реабилитационных мероприятий у потомства матерей, больных сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), I съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт

Петербург, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах Перечня ВАК МО и науки; получены 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых» № 2317014 от 20.02.2008 г. и «Способ прогнозирования степени тяжести ги-поксически-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери» № 2333723 от 20.09.2008 г.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, отделения патологии новорожденных и консультативной поликлиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и неврологов Южного Федерального Округа.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности мозгового кровотока и содержание эндотелийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом"

ВЫВОДЫ:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100,0%) перинатального поражения ЦНС, клинически проявляющегося с рождения у 67,6% новорождённых (у 41,9% - легкой степени тяжести, у 25,7% - средней степени тяжести) и отсрочено (спустя 1 месяц после рождения) у 32,4% детей, причем более тяжелые неврологические нарушения (церебральная патология средней тяжести) чаще диагностируются у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и у новорожденных с признаками диабетической фетопатии.

К концу года неврологическая симптоматика сохраняется у 71,0% и 42,0% детей, родившихся соответственно у женщин с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

2. Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, отмечается у всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, особенно при церебральной ишемии II степени и у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

3. Церебральная гемодинамика, оцениваемая по величине индекса резистентности в передних и средних мозговых артериях и максимальной систолической линейной скорости кровотока в вене Галена и базальных венах Розенталя у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, характеризуется стабильным (с рождения и на протяжении первого года жизни) повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах.

4. Нарушения мозгового кровотока у наблюдаемых детей не зависят от наличия у них диабетической фетопатии, сроков возникновения и степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выражены во втором полугодии жизни у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года. У детей с исчезновением неврологической симптоматики показатели артериального и венозного кровотока к концу первого гола жизни не достигают нормативных значений, что свидетельствует о сохранении цереброваскуляр-ных нарушений и условном их выздоровлении.

5. У всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, имеет место эндотелиальная дисфункция (повышение уровня эндотелина-1 и снижение метаболитов оксида азота), выявляемая при рождении и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от наличия у них диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

6. Гиперинсулинемия (особенно у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа) и повышенное содержанием инсулиноподобного фактора роста-1, отмечающиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выражены у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени (у детей, рождённых женщинами с гестационным сахарным диабетом) и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

7. Статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактив-ных факторов (преимущественно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

8. Нарушения артериального и венозного мозгового кровотока в первые дни жизни у детей, не имеющих клинических проявлений перинатального поражения ЦНС при рождении, являются ранними (доклиническими) маркерами церебральной патологии, а высокие показатели эндотелина-1 в возрасте 1 месяца и индекса резистентности средних и передних мозговых артерий в 6-месячном возрасте позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Детям, рождённым женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, показано динамическое (в течение года) допплерографическое исследование сосудов головного мозга (средне- и пе-реднемозговых артерий с расчетом индекса резистентности, вены Галена и базальных вен Розенталя с определением максимальной систолической линейной скорости кровотока), а также определение в сыворотке крови уровня эндотелина— 1.

2. У детей, не имеющих клинических проявлений церебральной патологии, повышение индекса резистентности средне- и переднемозговых артерий при рождении до 0,81 и более, максимальной систолической линейной скорости кровотока по вене Галена - до 4,7см/с и более, а на 7 сутки — соответственно до 0,72 и более, 5,3 см/с и более позволяют диагностировать перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания, что обосновывает своевременное назначение патогенетической терапии.

3. Высокие значения эндотелина-1 в возрасте 1 месяца (6,4 фмоль/мл и более) и повышение индекса резистентности до 0,66 и более при проведении допплерографии средне- и переднемозговых артерий в возрасте 6 месяцев являются прогностическими критерием сохранения неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

4. Сохраняющиеся нарушения артериального и венозного кровотока у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии к концу первого года жизни свидетельствуют об условном их выздоровлении, что обосновывает необходимость дальнейшего наблюдения и продолжения лечебных и реабилитационных мероприятий.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бабиянц, Анна Яковлевна

1. Авилов С.Е. Прогноз и оптимизация лечения детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы средней степени тяжести: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Е. Авилов. — Ростов н/Д, 2004. 24 с.

2. Аксёнов А.Н. Современные принципы проведения интенсивной терапии новорождённых с диабетической фетопатией / А.Н. Аксёнов, М.В. Троицкая, Н.Ф. Башакин, Л.Н. Мусорина // Международный журнал медицинской практики. — 2000. — №6. — С. 69—71.

3. Александрова Н.К. Допплерографическая оценка нарушений мозгового кровотока у новорожденных детей в раннем неонатальном периоде: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.К. Александрова. — М., 1993. —21 с.

4. Андреева А.А. Влияние острой гипоксии на образование окиси азота у доношенных новорождённых / А.А. Андреева, Т.И. Опарина, И.И. Евсюкова, А.В. Арутюнян // Педиатрия. — 1999. №5. — С. 9—11.

5. Андреева АА. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорождённых, здоровых и перенесших гипоксию / А.А. Андреева, И.И. Евсюкова, Т.И. Опарина, А.В. Арутюнян // Педиатрия. — 2004. -№1. С. 18-22.

6. Антонов А.Г. Пери- и интравентрикулярные кровоизлияния у новорожденных: профилактика их возникновения и прогрессирования / А.Г. Антонов, А.С. Буркова, Е.Н. Байбарина // Педиатрия. — 1996. — №5. — С. 39-42.

7. Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет 1 типа и беременность / Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова // Consilium medicum. 2003. - Т.5, №9. - С.49Ф-500.

8. Аржанова О.Н. Особенности течения беременности и родов при сахарном диабете в современных условиях / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — Т.4, №1. С. 12—16.

9. Бадалян JLO. Головные боли у детей и подростков / JI.O. Бадалян, А.И. Берестов, А.В. Дворников. М., 1991. - 59 с.

10. Бадалян С.С. Характер и механизм изменений гемодинамики у плодов при различных типах сахарного диабета у матерей / С.С. Бадалян // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 9. — С. 39-42.

11. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом / М.И. Балаболкин // Проблемы эндокринологии. — 1998. — № 3. — С.З—9.

12. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. — М.: Медицина, 2000. 672 с.

13. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - №6. - С. 29-34.

14. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорождённых: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №2. - С. 29-35.

15. Барашнев Ю.И. Перинатальная патология головного мозга: предел безопасности, ближайший и отдаленный прогноз / Ю.И. Барашнев, Н.И. Бубнова, З.Х. Сорокина и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - №4. - С. 6-12.

16. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. —2002.-№1.-С. 6-13.

17. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. — М.: Триа-да-Х, 2005.-638 с.

18. Барашнев Ю.И. Роль гипоксически—травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства / Ю.И. Барашнев, А.В. Розанов, В.О. Панов, А.И. Волобуев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — №4. — С. 41-46.

19. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // Кардиология. — 2001. Т.41, №5. - С. 100-104.

20. Белоус A.M. Клеточные механизмы сосудистой патологии (обзор литературы) / A.M. Белоус, В.А. Малахов // Журнал АМН Украши. 1998. - Т. 4, №4. - С.581-596.

21. Бердичевский М.Я. Венозная дисциркуляторная патология головного мозга / М.Я. Бердичевский. — М.: Медицина, 1989. — 223 с.

22. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани / В.А. Березин, Я.В. Белик. Киев: Наукова Думка, 1990. — 264 с.

23. Беркович О.А. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / О.А. Беркович, О.Д. Беляева, Е.А. Баженова и др. // Русский медицинский журнал. — 2002-Т. 10,№ 19.-С. 874-877.

24. Бобков В.М. Ультраструктура плаценты при нарушениях антенатального развития плода и патогенез этих нарушений у женщин с различными типами сахарного диабета / В.М. Бобков // Проблемы эндокринологии. -1991. — № 5. С.16-19.

25. Бобков В.М. Плацентарный барьер в конце беременности женщин с различными типами сахарного диабета: автореф. дис. . д-ра мед.наук / В.М. Бобков. СПб., 1993. - 38 с.

26. Болдырев А.А. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге / А.А. Болдырев // Нейрохимия. — 1995. — Т. 12, №3.- С. 246-257.

27. Бондаренко О.Н. Метаболизм L—аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией и язвенным дефектом стоп / О.Н. Бондаренко, Г.Р. Галстян, Т.В. Кузнецова и др. // Проблемы эндокринологии.- 2004. Т. 50, №1. - С. 3-9.

28. Бондарь И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии / И.А. Бондарь, В.В. Климентов, И.А. Поршенников // Сахарный диабет. — 2000. — № 3. — С. 9—11.

29. Бурцев Е.М. Функциональная допплерография в детской ангионевроло-гии / Е.М. Бурцев, А.В. Андреев, Е.Н. Дьяконова, В.А. Кутин // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине: тез. докл. VIII Междунар. конф. Сочи, 2001. - С. 151-160.

30. Быкова Ю.К. Допплерографическая характеристика церебральной венозной гемодинамики у здоровых детей в неонатальном периоде / Ю.К. Быкова, К.В. Ватолин, М.С. Ефимов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003 . - №2. - С. 58 - 62.

31. Быкова Ю.К. Допплерографическая характеристика церебральной гемодинамики у здоровых детей на первом году жизни / Ю.К. Быкова, К.В. Ватолин, A.JI. Виркерман // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005. - №6. - С. 53-58.

32. Ваизова О.Е. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гемостаза / О.Е. Ваизова, В.М. Крейнес, А .Я. Евтушенко // Сибирский медицинский журнал. 2000. — №2. — С. 27—37.

33. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. 2000. - №4. - С. 3-5.

34. Васильева Е.М. Биохимические изменения при неврологической патологии / Е.М. Васильева, М.И. Баканов // Биомедицинская химия. — 2005. — Т. 51,Вып. 6.-С. 581-602.

35. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей / К.В. Ватолин. М.: Видар, 2000. - 136 с.

36. Вельтищев Ю.Е. Актуальные направления научных исследований в педиатрии / Ю.Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2003.-№1,-С. 5-11.

37. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ише-мической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник РАМН. 2000. — №4.-С. 5-11.

38. Власюк В.В. Перинатальные нарушения мозгового кровообращения / В.В. Власюк, П.Я. Кинтария, А.Е. Одишария. — Тбилиси: Танатлеба, 1988. 138 с.

39. Володин Н.Н. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия дискуссионные вопросы семиотики, ранней диагностики и терапии / Н.Н. Володин, М.И. Медведев, С.О. Рогаткин // Российский педиатрический журнал. -2001. -№1. -С. 4-8.

40. Гаврюшов В.В. Церебральная гемоликвородинамика и теплопродукция мозга у недоношенных детей / В.В. Гаврюшов, М.С. Ефимов, И.Ю. Галкина // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1994. - №3. - С. 80-89.

41. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10, №27. - С. 1266-1269.

42. Герасимович Г.И. Клинические особенности беременности при сахарном диабете / Г.И. Герасимович, О.М. Овсянкина // Медицинские новости. —1997.-№1.-С. 32-39.

43. Гнеденко Б.Б. Иммунохимические основы патогенеза диабетической фетопатии: автореф. дис. канд. мед. наук / Б.Б. Гнеденко. — М., 2001. — 22 с.

44. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиова-скулярных патологий / О.А. Гомазков // Вопросы медицинской химии. —1998. Т. 45, №4. - С. 290-302.

45. Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиаль-ной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О.А. Гомазков // Успехи физиологических наук. — 2000. — Т.31, №4. — С. 48-62.

46. Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологиче- . ские и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. — 2001. — Т.41, №2. С. 50-58.

47. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных заболеваний мозга / О.А. Гомазков. М.: МИА, 2003. - 200 с.

48. Гомазков О.А. Системы нейрохимической регуляции при патологии мозга / О.А. Гомазков // Биомедицинская химия. — 2004. Т.50, Вып.4. - С. 321—343.

49. Гомазков О.А. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регулятор-ная специфика и терапевтический потенциал / О.А. Гомазков // Успехи физиологических наук. — 2005. — Т. 36, №2. — С. 1—25.

50. Гонгальский В.В. Коррекция кровотока в глубоких венах мозга (в венах Розенталя) при синдроме доброкачественной внутричерепной гипертензии / В.В. Гонгальский, Е.В. Прокопович // Неврологический журнал. — 2005. — №6.-С. 18-20.

51. Гончарова О.В. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорождённых детей / О.В. Гончарова, М.И. Баканов, А.Г. Муталов и др. // Российский педиатрический журнал. 2007. - №4. - С. 13-18.

52. Графов М.А. Международная конференция по эндотелинам (Монреаль, Канада, 10-13 октября 1999 г.) / М.А. Графов // Биохимия. 2000. - Т. 65, Вып. 6. - С. 876-878.

53. Груздев Д.В. Методика функциональной оценки кровоснабжения головного мозга у детей в норме и послеродовой акушерской травмы новорождённого / Д.В. Груздев, А.Л. Азин, А.Л. Зефиров. — Йошкар-Ола, 2004. — 44 с.

54. Дворяковский И.В. Церебральная гемодинамика у недоношенных детей с перинатальным поражением мозга по данным допплеровской эхографии / И.В. Дворяковский, О.А. Сударова, Г.М. Дворяковская // Вопросы охраны материнства и детства. 1990. — №1. — С. 11.

55. Дворяковский И.В. Допплерография в педиатрии / И.В. Дворяковский // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1993. - №1. - С. 132-142.

56. Дегтярёва Н.В. Мозговой кровоток у новорождённых детей в норме и при гипоксических состояниях (асфиксия, пневмония): автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Дегтярева. — М., 1993. — 20 с.

57. Дементьева Г.М. Оценка физического развития новорожденных: пособие для врачей / Г.М. Дементьева. — М., 2000. — 25 с.

58. Дедов И.И. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.В. Кочемасов и др. // Российский физиологический журнал им И.М.Сеченова. — 2001. — Т. 87, №8. — С. 1073-1084.

59. Дедов И.И. Сахарный диабет. Руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. -М.: Универсум Паблишинг, 2003. — 450 с.

60. Долгих Г.Б. Клинико-допплерографические особенности церебральных венозных дистоний у детей / Г.Б. Долгих. — Казань, 2005. 78 с.

61. Долгих Г.Б. Транскраниальная допплерография в диагностике венозных дистоний у детей грудного возраста / Г.Б. Долгих // Педиатрия. 2006. -№3.-С. 30-34.

62. Дуда И.В. Клиническое акушерство / И.В. Дуда, В.И. Дуда. Минск: Выш. шк., 1997.-604 с.

63. Евсюкова И.И. Сахарный диабет: беременные и новорождённые / И.И. Евсюкова, Н.Г. Кошелева. СПб.: Спец. лит., 1996. — 270 с.

64. Евсюкова И.И. Состояние новорождённых детей в современных условиях лечения их матерей, больных сахарным диабетом / И.И. Евсюкова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — Т.4, №1. — С. 17 — 20.

65. Ергиева С.И. Становление церебральной гемодинамики и неврологического статуса новорождённых в зависимости от течения перинатального периода: автореф. дис. канд. мед. наук / С.И. Ергиева. — Волгоград, 2003. — 28 с.

66. Жукова Т.П. Мозговое кровообращение у детей в норме и патологии (научный обзор) / Т.П. Жукова, Л.Д. Молчанова, Е.В. Сюткина. М.: ВНИИМИ, 1983.-65 с.

67. Журба Л.Т. Нарушения психомоторного развития детей первого годажизни / Л.Т. Журба, Е.А. Мастюкова. — М.: Медицина, 1981.-271 с.

68. Зайниддинова Р.С. Роль метаболитов оксида азота в патогенезе церебральной ишемии у новорожденных детей / Р.С. Зайниддинова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы IV Рос. конгресса. М., 2005. - С. 141.

69. Затейщиков Д.А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудрышова // Кардиология. — 2000. Т.40, №6. -С. 14-17.

70. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - Т.38, №9. - С. 68-80.

71. Зенков Н.К. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова, В.П. Реутов // Вестник РАМН. 2000. -№4.-С. 30-34.

72. Зубарева Е.А. Допплерография перинатальных поражений головного мозга / Е.А. Зубарева, И.В. Дворяковский, А.Р. Зубарев, А.Б. Сугак. — М.: Видар, 1999.-87 с.

73. Зубарева Е.А. Допплерография в диагностике перинатальных и церебро-васкулярных расстройств / Е.А. Зубаева // Современные методы диагностики и лечения патологии сосудов головы и шеи у детей: материалы Все-рос. симпозиума. — М., 2003. — С. 15—16.

74. Зубарева Е.А. Ультразвуковая диагностика перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга / Е.А. Зубарева, Е.А. Улезко // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2005. — №2. С. 92—99.

75. Зубарева Е.А. Комплексная ультразвуковая оценка перинатальных цереб-роваскулярных нарушений у детей первого года жизни: автореф. дис. . д-ра мед. наук/ Е.А. Зубаева. М., 2006. — 48 с.

76. Ильенко Л.И. Современные подходы к диагностике и лечению гипоксиче-ски—ишемических поражений ЦНС у доношенных детей первого года жизни / Л.И. Ильенко, Е.А. Зубарева, И.Н. Холодова, А.В. Давыдова // Педиатрия. 2003. - №2. - С. 87-92.

77. Кайсарова А.И. Значение натапьной травмы позвоночника и позвоночных артерий в патогенезе церебральных сосудистых нарушений у детей /

78. A.И. Кайсарова // Детская неврология. — 1994. — №1. С. 15-18.

79. Карпюк В.Б. Постгеморрагический церебральный вазоспазм в свете современных представлений о регуляции мозгового кровообращения /

80. B.Б. Карпюк, Ю.С. Черняк, М.Г. Шубич // Журнал Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. 2000. - №1. - С. 30-33.

81. Килина А.В. Антенатальное развитие и течение адаптационного периода новорождённых, родившихся у матерей с гестационным сахарным диабетом / А.В. Килина, М.В. Колесникова // Вопросы современной педиатрии.2008. Т.7, №2. - С. 111-113.

82. Козлова JI.B. Допплерографические варианты снижения мозгового кровотока у новорожденных с гипертензионно-гидроцефальным сидромом / JI.B. Козлова, В.В. Бекезин // Российский педиатрический журнал. — 2000.6. С. 12-14.

83. Козлова JI.B. Эффективность лечения ксантинола никотинатом и трента-лом новорождённых с нарушением мозгового кровообращения гипокси-ческого генеза / JI.B. Козлова, В.В. Бекезин // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. — 2000. — №3. — С. 17-20.

84. Кондратьев Я.Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета / Я.Ю. Кондратьев, В.В. Носиков, И.И. Дедов//Проблемы эндокринологии. — 1998. —№1. —С. 43—51.

85. Кондратьева Е.И. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / Е.И. Кондратьева, Т.В. Косянкова // Проблемы эндокринологии. — 2002. — Т.48, №2. — С. 33—38.

86. Кох JI.B. Оценка адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе срока родоразрешения у беременных с сахарным диабетом: авто-реф. дис. . канд. мед. наук / JI.B. Кох. — Ростов н/Д, 2007. — 21 с.

87. Краснопольский В.И. Особенности функционирования фетоплацентарно-го комплекса при гестационном сахарном диабете / В.И. Краснопольский,

88. И.А. Куликов, В.А. Петрухин и др. // Мать и дитя: материалы VI Рос. форума.-М., 2004.-С. 100-101.

89. Кудашев Н.И. Мозговой кровоток у новорождённых с асфиксией / Н.И. Кудашев, Н.В. Иванова // Вопросы охраны материнства и детства. — 1992.-№1.-С. 20-23.

90. Кульчицкий С.В. Монооксид азота и ноцицептивные процессы / С.В. Кульчицкий, Н.В. Акулич // Вестник РАМН. 2000. - №4. - С. 41-44.

91. Курбанов Р.Д. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссен-циальной гипертонии / Р.Д. Курбанов, М.Р. Елисеева, P.P. Турсунов и др. // Кардиология. 2003. - №7. - С.61-64.

92. Кучеренко А.Г. Оксид азота при хроническом гломерулонефрите у детей / А.Г. Кучеренко, Х.М. Марков, Т.В. Сергеева // Роль оксида азота в процессах жизнедеятельности. Минск, 1998.-С. 192—194.

93. Лагодина Н.Н. Ранняя диагностика и превентивная терапия перинатального поражения центральной нервной системы у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Н. Лагодина. — Ростов н/Д, 1998. — 22 с.

94. Ланцева О.Е. Интенсивная инсулинотерапия при различных типах сахарного диабета у беременных / О.Е. Ланцева, В.Л. Бородина, Т.Г. Ковалева // Вестн. акуш. 1997. - № 3. - С. 89-95.

95. Лейнок Дж.Ф. Основы эндокринологии: пер.с англ / Дж.Ф. Лейнок, П.Г. Вайс. М.: Медицина, 2000. - 504 с.

96. Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. — М.: Реальное время, 1999. 288 с.

97. Литвинова М.Ф. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы плода при инсулинозависимом сахарном диабете у матери: автореф. дис. . канд. мед.наук / М.Ф. Литвинова. СПб., 1996. - 17 с.

98. Лобанова Л.В. Допплерография в диагностике и прогнозе гипоксических поражений головного мозга у доношенных новорождённых / ЛВ. Лобанова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2001. — №4. — С. 21—24.

99. Лукина Н.Н. Диагностическое и прогностическое значение определения плацентарного al— микроглобулина (ПАМГ) у беременных с сахарных диабетом и их новорождённых: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Н. Лукина. М., 2006. - 21с.

100. Лущик У.Б. Особенности изменений артериального и венозного крово-обеспечения головного мозга в диагностике и лечении цереброваскуляр-ных заболеваний у лиц разного возраста: автореф. дис. . д-ра мед. наук / У.Б. Лущик. Киев, 1998. - 30 с.

101. Мазур Н.А. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных / Н.А. Мазур // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2006. — Т. 1, №1. — С. 25 — 32.

102. Макаров О.В. Маркеры патологических изменений ЦНС у новорожденных / О.В. Макаров, Т.В. Себко, Е.А. Бояр // Педиатрия. 2002. - № 8. -С. 53-57.

103. Макаров О.В. Прогнозирование и диагностика перинатальных повреждений мозга у потомства больных сахарным диабетом матерей: метод, рек. / О.В. Макаров, Т.В. Себко, Е.А. Бояр. М., 2002. - 14 с.

104. Манухина Е.Б. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е.Б. Манухина, Х.Ф. Дауни, Р.Т. Маллет, И.Ю. Малышев // Вестник Российской АМН. 2007. - №2. - С. 25-33.

105. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / Х.М. Марков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. —2000. — №4.-С. 43-47.

106. Матвеева Н.П. Механизмы нарушений мембранорецепторного аппарата при инсулинзависимом сахарном диабете у беременных женщин / Н.П. Матвеева, Ю.А. Князев, А.А. Максина, В.А. Петрухин // Проблемы эндокринол. 1994. - Т.41. - С.4-7.

107. Микаелян Н.П. Окислительный стресс у беременных, больных сахарным диабетом / Н.П. Микаелян, А.Г. Максина, В.А. Петрухин и др. // Проблемы эндокринологии. — 2002. — Т. 48, №5 С. 33-36.

108. Минушкина JI.O. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертензии / JI.O. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - Т.40, №3. - С. 68-76.

109. Москаленко Ю.Е. О взаимосвязи микро- и макроуровней в функциональной деятельности сосудистой системы головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Физиологический журнал СССР. 1984. - Т.70, №11. - С. 1484-1497.

110. Москаленко Ю.Е. Мозговое кровообращение: физико-химические приёмы изучения / Ю.Е. Москаленко, А.И. Бекетов, Р.С. Орлов. JL: Наука, 1988.-158 с.

111. Мулярчик О.В. Диагностические особенности гестационного сахарного диабета и тактика ведения во время беременности / О.В. Мулярчик, З.В. За-баровская // Белорусский медицинский журнал. — 2002. №2. — С. 41—45.

112. Носков С.М. Сахарный диабет / С.М. Носков. — Ростов н/Д, 2007. — 574 с.

113. Ожегов A.M. Состояние церебрального кровотока и центральной гемодинамики у новорожденных детей от матерей с артериальной гипертензией / А.М. Ожегов, Н.В. Зайцева // Российский педиатрический журнал. — 2006. -№3.-С. 8-12.

114. Ордынский В.Ф. Особенности плодово-плацентарного и плодового кровотоков у беременных с сахарным диабетом / В.Ф. Ордынский, Н.А. Постникова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2002. — № 4. — С.26-32.

115. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.В. Орлов. — Ростов н/Д, 2006.-48 с.

116. Павлова Т.В. Клинико-морфологические исследования при сахарном диабете у матери / Т.В. Павлова, В.А. Петрухин, Н.В. Терехова // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — № 1. — С.5-28.

117. Пальчик А.Б. Гипоксически—ишемическая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. — СПб.: Питер, 2006. 253 с.

118. Петрухин А.С. Неврология детского возраста / А.С. Петрухин. — М., 2004. -784 с.

119. Петрухин В.А. Гестационный сахарный диабет: факторы риска, контроль гликемии и профилактика диабетической фетопатии / В.А. Петрухин, И.А. Куликов, Ф.Ф. Бурункулова, Ю.Б. Котов // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2007. — Т.7, №3. — С. 47—51.

120. Подкопаев В.Н. Клинико-биохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС, осложненных инфекционно-воспалительными заболеваниями у новорожденных детей: автореф. дис. канд. мед. наук / В.Н. Подкопаев. — М., 1991. 25 с.

121. Полетаев А.Б. О возможных механизмах нарушения развития нервной системы ребенка при диабетической фетопатии / А.Б. Полетаев, Б.Б. Вабищевич, Б.Б. Гнеденко Б.Б. и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1998. -№3. С. 31-36.

122. Раевский К.С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. 2000. -№4.-С. 11-15.

123. Ратнер А.Ю. Нарушение мозгового кровообращения у детей / А.Ю. Рат-нер. Казань: Изд-во Казан, ун-та, 1983. — 143 с.

124. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реб-рова. М.: Медиа Сфера, 2003. - 305 с.

125. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих / В.П. Реутов // Успехи биологической химии. 1995. - Т. 35. — С. 189-228.

126. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала / В.П. Реутов // Вестник РАМН. — 2000. — №4.-С. 35-41.

127. Рогаткин С.О. Перспективы иммунохимического определения нейроспе-цифических белков для диагностики перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных / С.О. Рогаткин, Н.Н. Володин, О.И. Турина // Педиатрия. 2001. - № 4. - С. 35-43.

128. Рогаткин С.О. Перспективы применения иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов в перинатальной неврологии / С.О. Рогаткин, Д.В. Блинов, Н.Н. Володин и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, №4. - С. 8-14.

129. Росин Ю.А. Допплерография сосудов головного мозга у детей / Ю.А. Ро-син. СПб., 2004. - 112 с.

130. Росин Ю.А. Допплерография сосудов головного мозга у детей / Ю.А. Росин. СПб., 2006. - 140 с.

131. Румянцев А.Г. Патология сосудов головы и шеи у детей и подростков / А.Г. Румянцев, В.М. Делягин, A.M. Герберг // Современные методы диагностики и лечения патологии сосудов головы и шеи у детей: материалы Всерос. симп.-М., 2003.-С. 3-11.

132. Рябов Г.А. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности / Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов // Анестезиология и реанимация. — 2001. — №1. — С. 8—12.

133. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинаева. М.: Медицина, 1991. - 272 с.

134. Савельева Г.М. Гипоксические перинатальные повреждения центральной нервной системы и пути их снижения / Г.М. Савельева, Л.Г. Сичинава // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1995. — №3. — С. 19—23.

135. Салтыков Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков, B.C. Пауков. -М.: Медицина, 2002. С.48-71.

136. Саютина С.Б. Прогнозирование клинического течения гипоксически— ишемической энцефалопатии у доношенных новорожденных / С.Б. Саютина, В.В. Шпрах, И.М. Михайлович // Сибирский медицинский журнал. 2001. - Т. 24, №1. - С. 24-28.

137. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов / И.С. Северина // Вопросы медицинской химии. — 2002. №1. — С. 4—30.

138. Северцева В.В. Особенности метаболизма и адаптации детей с диабетической фетопатией / В.В. Северцева, Л.Ф. Марченко, В.Ф. Ордынский // Медицинский научный и учебно-методический журнал. — 2003. — №13. С.79-81.

139. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего воздействия церебральной ишемии и нейропротекция / В.И. Скворцова // Вестник РАМН. — 2003. — №11.-С. 74-80.

140. Скоромец А.А. Патогенез поражения нервной системы при сахарном диабете / А.А. Скоромец, Е.Р. Баранцевич, Е.В. Мельникова и др. // Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии: матер, междунар. симп. — СПб., 1998. — С. 25-29.

141. Солонец Н.И. Течение беременности, родов, состояния плода и новорожденного у больных сахарным диабетом / Н.И. Солонец // Материнство и детство. 1992. - № 4/5. - С.29-30.

142. Сорокин Е.В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т.9, № 9. — С. 352-353.

143. Сугак А.Б. Оценка церебральной и центральной гемодинамики у новорождённых с перинатальной энцефалопатией / А.Б. Сугак, И.В. Дворяков-ский, А.П. Иванов // SonoAce International. — 1999. — №5. С. 23-28.

144. Сугак А.Б. Применение допплерографии мозговых сосудов в неонатало-гии / А.Б. Сугак, Г.В. Яцык, И.В. Дворяковский, А.Э. Добровольский // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т .1, №1. — С. 50—54.

145. Талантова О.Е. Становление плацентарной гемодинамики при сахарном диабете 1 типа у матери и его значение для развития головного мозга плода: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Е. Талантова. — СПб., 2003. — 31 с.

146. Тропова Т.Е. Мониторинг вазоактивных систем у детей с гипоксическим поражением ЦНС / Т.Е. Тропова, Т.Е. Гунбина, В.В. Горев и др. // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XI Конгресса педиатров России. М., 2007. - С. 676-677.

147. Федорова М.В. Патологическая диагностика недостаточности плаценты при различных формах патологии матери / М.В. Федорова, Е.П. Калашникова // Архив патологии. — 1996. — №9. — С.9-11.

148. Фёдорова М.В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопа-тия / М.В. Фёдорова, В.И. Краснопольский, В.А. Петрухин. М.: Медицина, 2001.-288 с.

149. Хананашвили Я.А. Эндотелиальные факторы регуляции сосудистого тонуса и ангиогенеза / Я.А. Хананашвили, А.А. Демидова. — Ростов н/Д, 1996. 41 с.

150. Хананашвили Я.А. Основы организации кровоснабжения органов / Я.А. Хананашвили. Ростов н/Д, 2001. — 160 с.

151. Ходов Д.А. Особенности регуляции мозгового кровообращения у доношенных детей в раннем неонатальном периоде / Д.А. Ходов, Л.Д. Моча-лова//Педиатрия.- 1981.-№11.-С. 8-11.

152. Чехонин В.П. Иммуноферментный анализ NSE и GFAP как критерий динамической оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера крыс при перинатальном гипоксически—ишемическом поражении ЦНС /

153. B.П. Чехонин, С.В. Лебедев, Т.Б. Дмитриева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003. — №9. — С. 299—303.

154. Шахнович А.Р. Диагностика нарушений мозгового кровообращения. Транскраниальная допплерография / А.Р. Шахнович, В.А. Шахнович. — М., 1996.-446 с.

155. Яворская Э.Ф. Клиническое значение изменений уровня нейронспецифической енолазы у новорожденных детей с перинатальной патологией: ав-тореф. дис. канд. мед. наук / Э.Ф. Яворская. — М., 1990. —23 с.

156. Якунин Ю.А. Болезни нервной системы у новорождённых и детей раннего возраста / Ю.А. Якунин, Э.И. Ямпольская, C.JI. Кипнес, И.М. Сысоева. — М.: Медицина, 1979. — 276 с.

157. Яременко Б.Р. Минимальные дисфункции головного мозга у детей / Б.Р. Яременко, А.Б. Яременко, Т.Б. Горяинова. — СПб.: Деан, 1999. 128 с.

158. Яцечко Т.В. Нарушение системного мозгового кровообращения при тяжёлой церебральной ишемии у новорожденных: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Яцечко. — Н. Новгород, 2004. — 25 с.

159. Aaslid R. Transcranial Doppler Sonography / R. Aaslid. New-York: Springer Verlag, 1986.-P. 42-59.

160. Aaslid R Assessment of Cerebral Autoregulation Dynamics from Simultaneous Arterial and Venous Transcranial Doppler Recordings in Humans / R. Aaslid, D. Newel, R. Stooss et al. // Stroke. 1991. - Vol. 22, N 9. - P. 1148-1154.

161. Almini R. BDNF protect against spatial memory deficit following neonatal Hypoxia-ischemia / R. Almini, T.J. Levy, B.H. Han et al. // Experimental neurology. 2000. - Vol. 166. - P. 99-114.

162. Altman D.I. Cerebral blood flow requirement for brain viability in newborn infants is lower than in adults / D.I. Altman, W.J. Powers, J.M. Perlman et al. // Ann. Neurol. 1988. - Vol. 24. - P. 218-226.

163. Anderson T. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in human / T. Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34, N 3. - P. 631-638.

164. Bada H.S. Noninvasive diagnosis of neonatal asphyxia and intraventricular hemorrhage by Doppler ultrasound / H.S. Bada, W. Hajjar, C. Chua, D.S. Summer // J. Pediatr. 1979. - Vol. 95. - P. 775-779.

165. Balduini W. Long-lasting behavioral alterations following a hypoxic/ischemic brain injury in neonatal rats / W. Balduini, V. De Angelis, E. Mazzoni, M. Ci-mino // Brain Research. 2000. - Vol. 859. - P. 318-325.

166. Berger R.P. Neuron-specific enolase and S-100B in cerebrospinal fluid after traumatic brain injury in infants and children / R.P. Berger, M.C. Pierce, R. Stephan // Pediatrics. 2002. - Vol. 109. - P. 307.

167. Bloomfield F.H. Fate of 125I-IGF-1 administered into the amniotic fluid of late-gestation fetal sheep / F.H. Bloomfield, B.H. Breier, J.E. Harding // Pediatr. Res. -2002. Vol. 51. -P.361-369.

168. Cabrera C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure / C. Cabrera, D. Bohr D. // Biochem Biophys Res Commun. 1995. -Vol. 206, N l.-P. 77-81.

169. Calabrese V. Nitric oxide in the central nervous system: neuroprotection versus neurotoxity / V. Calabrese, C. Mancuso, M. Calvani et al. // Nat. Rev. Neurosci. 2007. - Vol. 8, N 10. - P. 766-775.

170. Calver A. Nitric oxide and blood vessels: physiological role and clinical implication / A. Calver, J. Collier, P. Vallance // Biochem. Educat. 1992. - Vol. 20.-P. 130-135.

171. Cameron N.E. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N.E. Cameron, S.E. Eaton, M.A. Cotter, S. Tesfaye // Diabetologia. -2001. -Vol.44. P. 1973-1988.

172. Cardillo С. Insulin Stimulates Both Endothelin and Nitric Oxide Activity in the Human Forearm / C. Cardillo, S.S. Nambi, C.M. Kilcoyne et al. // Circulation. -1999. -Vol.100. P.820-825.

173. Cardillo C. Increased Activity of Endogenous Endothelin in Patients With Type II Diabetes Mellitus / C. Cardillo, U. Campia, M.B. Bryant, J.A. Panza // Circulation. 2002. - Vol. 106.-P. 1783.

174. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? / D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30, N 3. - P. 325-333.

175. Cerielo А. Патофизиологические механизмы сосудистых осложнений при сахарном диабете: роль окислительного стресса / A. Cerielo // Медикогра-фия. 2000. - Вып.62. - С.25—28.

176. Chauhan B.C. Model of Endothelin-1—Induced Chronic Optic Neuropathy in Rat / B.C. Chauhan, T.L. Le Vatte, C.A. Jollimore et al. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2004. - Vol. 45. - P. 144-152.

177. Chemtob S. Changes in cerebrovascular prostaglandins and thromboxane, as a function of systemic blood pressure: cerebral blood flow autoregulation of the newborn / S. Chemtob, K. Beharry, J. Rex et al. // Circ Res. 1990. - Vol. 67. -P. 674-682.

178. Cines D.B. Endothelial Cells in Physiology and in the Pathophysiology of Vascular Disorders / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck et. al. // Blood. 1998. -Vol. 91.-P. 3527-3560.

179. Cooke J.P. Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? / J.P. Cooke, P.S. Tsao // Arterioscler. Thromb. 1994. -N 14. - P. 653-655.

180. Cosentino F. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus / F. Cosentino, T.F. Luscher // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol.32. - P.S54-S61.

181. Culmsee C. Nitric Oxide Donors Induce Neurotrophin-Like Survival Signaling and Protect Neurons against Apoptosis / C. Culmsee, N. Gerling, S. Land-shamer etal. //Mol Pharmacol. -2005. Vol.68. -P.1006-1017.

182. D'Orey С. Neonatal cerebral Doppler: arterial and venous flow velocity measurement using color and pulsed Doppler system / C. D'Orey, M. Mateus, H. Gulmaraes et al. // J. Perinat. Med. - 1999. - Vol. 27, N 5. - P. 352 - 361.

183. Damon D.H. Postganglionic sympathetic neurons express endothelin / D.H. Damon // Am J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. R873-R878.

184. Dandona P. Macroscopic despite well-controlled diabetic pregnancy / P. Dandona, H.S. Besterman, D.B. Freedman et al. // Lancet. 1984. - Vol.1, N 8379. - P. 737.

185. Dean L.M. Intracranial venous system in infants: normal and abnormal findings on duplex and color sonography / L.M. Dean, G.A. Taylor // AJR. — 1995. -Vol.164, N 1.-P. 151-156.

186. Desideri G. Effects of ACE inhibition on spontaneus and insulin—stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies / G. Desideri, C. Ferri, C. Bellini et al. // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 81-86.

187. Dran V.J. Vascular biology and medicine in the 1990s: Scope, consepts, potential and perspectives / V.J. Dran, G.H. Gibbons, J.P. Cooke et al. // Circulation.- 1993. Vol. 87. - P. 705-719.

188. Dunker S. Neuron-specific enolase in retinal detachment: This study was presented in part at the annual vision in Ophthalmology / S. Dunker, A. A. Sadun, J. Sebag J. // Cerrent Eye Research. 2001. - Vol. 23. - P. 382-385.

189. Epstein F.H. Mechanisms of disease / F.H. Epstein // New Engl J Med. 1995. -Vol. 333.-P. 356-363.

190. Faraci F.M. Nitric oxide and the cerebral circulation / F.M. Faraci, J.E. Brian // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 692-703.

191. Fenton A.C. Neonatal cerebral venous flow velocity measurement using a color flow Doppler system / A.C. Fenton, E. Papathoma, D.H. Evans et al. // J. Clin. Ultrasound. 1991. - Vol. 19, N 2. - P. 69 - 72.

192. Forstermann U. Nitric oxide isozymes: Characterization, molecular cloning and functions / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Pollock et al. // Hypertension. — 1994.-Vol. 23.-P. 1121-1131.

193. Garthwaite J. Nitric oxide signaling in the central nervous system / J. Garthwaite,

194. C.L. Boulton // Annu Rev Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 683-706.

195. Giaid A. Endothelin 1, an endothelium-derived peptide, is expressed in neurons of the human spinal cord and dorsal root ganglia / A. Giaid, S.J. Gibson, B.N. Ibrahim et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 86, N 19. - P. 7634-7638.

196. Grant E.G. Cranial duplex sonography of the infant / E.G. Grant, E.M. White,

197. D. Schellinger et al. // Radiology. 1987. - Vol. 163. - P. 177-185.

198. Hahn A.W. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function / A.W. Hahn, T.J. Resink, T. Scott-Burden et al. // Cell Regulation. 1990. - N 1. - P. 649-659.

199. Haug C. Direct enzyme immunometric measurement of plasma big endothelin-1 concentrations and correlation with indicators of left ventricular function / C.Haug, W. Koenig, M. Hoeher M. et al. // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 239-243.

200. Herrmann M. Brain derived proteins as markers of acute stroke: their relation to pathophysiology, outcome prediction and neuroprotective drug monitoring / M. Herrmann, H. Ehrenreich // Restor. Neurol. Neurosci. 2003. - Vol. 21. -P. 177-190.

201. Heynes W.G. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease / W.G. Heynes, D.J. Webb // Clin Sci. 1993. - Vol. 84.-P. 485-500.

202. Hogikyan R.V. Specific impairment of endothelium-dependent vasodilation in subjects with type 2 diabetes independent of obesity / R.V. Hogikyan, A.T. Galecki, B. Pitt et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol.83. -P. 1946-1952.

203. Horgan J.G. Absolute intracranial blood—flow velocities evaluated by duplex Doppler sonography in asymptomatic preterm and term neonates / J.G. Horgan,

204. C.M. Rumack, Th. Hay et al. // Amer. J. Roentgen. 1989. - Vol. 152. - P. 1059-1064.

205. Horky K. Endokrinni funkce kardiovascularniho aparatu / K. Horky // Cas. Lek. Ces.-1993.-Vol. 132.-P. 33-37.

206. Hounsom L. Oxidative stress participates in the breakdown of neuronal pheno-type in experimental diabetic neuropathy / L. Hounsom, R. Corder, J. Patel,

207. D.R. Tomlinson // Diabetologia. 2001. - Vol.44. - P.424-428.

208. Inoue A. The human preproendothelin—1 gene / A. Inoue, M. Yanagisawa, Y. Takuwa et al. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 14954-14959.

209. Johnson G.D. Hydrolysis of peptide hormones by endothelin-converting en-zyme-1 A comparison with neprilysin / G.D. Johnson, T. Stevenson, K.H. Ahn // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 247. - P. 4053-4058.

210. Jones J.I. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions / J.I Jones, D.R. Clemmons // Endocrinol. Rev. 1995. - Vol. 16, N 1. - P.3-34.

211. Jorch G. Failure of autoregulation of cerebral blood flow in neonates studied by pulsed Doppler ultrasound of the internal carotid artery / G. Jorch, N. Jorch // Eur. J. Pediatr. 1987. - Vol. 146. - P. 466-472.

212. Jorch G. Transfontanellare Dopplersonographie / G. Jorch. — Stuttgart; N.Y.: Georg Thime Verlag, 1987. 154 p.

213. Kam P.C.A. Nitric Oxide: basic science and clinical applications / P.C.A. Kam, G. Gorender // Anaesthesia. 1994. - Vol. 49. - P. 515-521.

214. Kato K. Distribution of nervous system-specific forma of enolase in peripheral tissues / K. Kato, J. Jchigure, F. Suzuri et al. // Brain Res. — 1982. — Vol. 237. -P.441-448.

215. Kelly J.J. Endothelin—1 as a mediator in cardiovascular disease / J.J. Kelly, J.A. Whitworth // Clin, and Exper. Pharmacology and Physiology. 1999. -Vol. 26.-P. 158-161.

216. Kim J. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction. Molecular and Pathophysiological Mechanisms / J. Kim, M. Montagnani, K. Kon Koh, M.J. Quon // Circulation. -2006. -Vol.113. -P. 1888-1904.

217. Knuepfer M.M. Central sympathetic control of spinal endothelin release in the rat / M.M. Knuepfer, D. O'Brien, D. Hoang et al. // Eur. J. Pharmacol. 1994. — Vol. 259.-P. 305-308.

218. Koshland D.E. The molecule of the year / D.E. Koshland // Science. 1992. — Vol. 258.-P. 1861.

219. Kourembanas S. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium / S. Kourembanas, P.A. Marsden, L.P. McQuillan, D.V. Faller // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 1054-1057.

220. Kramer B.K. Endothelins: Myocardial action of a new class of cytokines / B.K. Kramer, M. Nishida, R.A. Kelly R.A. et al. // Circulation. 1992. - Vol. 85. -P. 351-356.

221. Kuroiwa T. Measurement of serum neuron-specific enolase levels after subarachnoid hemorrhage and intracerebral hemorrhage / T. Kuroiwa, H. Ta-nabe, M. Arai, T. Ohta // No schinkei geka. 1994. - Vol. 6. - P. 531-535.

222. Laforgia N. Cord blood endothelin-1 and perinatal asphyxia / N. Laforgia, I. Difonso, M. Altomare, A. Mautone // Acta Paediatr. 2001. - Vol. 90. - P. 351-352.

223. Lefer A.M. Pharmacology of the endothelium in ischemia — reperfusion and circulatory shock / A.M. Lefer, D.J. Lefer // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1993.-Vol. 33.-P. 31-90.

224. Leipold H. Large-for-gestational-age newborns in women with insulin-treated gestational diabetes under strict metabolic control / H. Leipold, C. Worda, C.J. Gruber et al. // Wien Wochenschr. 2005. - Vol. 117, N 15/16. - P. 521-525.

225. Lind L. Evaluation of endothelinum — dependent vasodilation in the human peripheral circulation / L. Lind, J. Hall, A. Larsson et al. // Clinical Physiology. — 2000. Vol. 20, N 6. - P. 440^148.

226. Lou H.C. Impaired autoregulation of cerebral blood flow in the distressed newborn infant / H.C. Lou, N.A. Lassen, B. Friis-Hansen // J. Pediatr. — 1979. — Vol. 94.-P. 118-121.

227. Lo H.C. The relationship among serum cytokines, chemokine, nitric oxide, and leptin in children with type 1 diabetes mellitus / H.C. Lo, S.C. Lin, Y.M. Wang // Clin. Biochem. 2004. - Vol. 37, N 8. - P. 666-672.

228. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium / T.F. Luscher // Clin. Cardiol. 1997.-N 10.-P. 3-10.

229. Mancini G.B. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease / G.B. Mancini, G.C. Henry, C. Macaya et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94-P. 258-265.

230. Mancini G.B. Reporting measures of endothelial dysfunction independent of baseline arterial diameter / G.B. Mancini // Am. J. Cardiol. 2004. - Vol. 94, N 9. -P. 1222-1224.

231. Manzoni O. Nitric oxide-induced blockade of NMD A receptors / O. Manzoni, L. Prezeau, P. Marin et al. // Neuron. 1992. - Vol. 8. - P. 653-662.

232. Matsura A. Vascular endothelial growth factor increases endothelin-converting enzyme expression in vascular endothelial cells / A. Matsura, S. Kawashima, W. Yamochi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 235, N 3. - P. 713-716.

233. Mattar A.L. Renal effects of acute and chronic nitric oxide inhibition in experimental diabetes / A.L. Mattar, C.K. Fujihara, M.O. Ribeiro // Nephron. -1996. -Vol.74. P.136-143.

234. Mayhew T.M. Oxygen diffusive conductance in placental from control and diabetic women / T.M. Mayhew, F.B. Sorensen, J.G. Klebe et. al. // Diabetologia.- 1993.-Vol. 36, N 10.-P. 955-960.

235. Mercuri E. Cerebellar infarction and atrophy in infants and children with a history of premature birth / E. Mercuri, J. He, W.L. Curati et al. // Pediatr. Radiol.- 1997. Vol. 27. - P. 139-145.

236. Metzger B.E. Glucagon stimulation test: assessment of beta-cell function in gestational diabetes mellitus / B.E. Metzger, D.R. Custan // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. 1998. - Vol. 56, N 1. - P. 27-30.

237. Mires G.J. Neonatal cerebral Doppler flow velocity waveforms in the preterm infant with cerebral pathology / G.J. Mires, N.B. Patel, J.S. Forsyth, P.W. Howie // Early Hum. Dev. 1994. - Vol. 36. - P. 213-222.

238. Moncada S. The L-arginine nitric oxide pathway / S. Moncada, A. Higgs // N. Engl. J Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 2002-2012.

239. Monge J.C. Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease: is endothelin the best one? / J.C. Monge // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1998. Vol. 32, N 1. - P. 36-42.

240. Morbidelli L. Nitric oxide mediates mitogenic effect of VEGF on coronary venular endothelium / L. Morbidelli, J.G. Chang, J.G. Douglas et al. // Am. J. Physiol. -1996. Vol.270. - P.H411-H415.

241. Muranyi M. Streptozotocin-Induced Diabetes Causes Astrocyte Death After Ischemia and Reperfusion Injury / M. Muranyi, C. Ding, Q.P. He et al. // Diabetes. -2006. Vol.55. - P.349-355.

242. Myers P.R. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide / P.R. Myers, R.L. Minor, R. Guera et al. // Nature. 1990. - Vol. 345. - P.161-163.

243. Nagdyman N. Early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy after birth asphyxia / N. Nagdyman, W. Krnen, H. Ко et al. // Pediatr Res. — 2001. Vol. 49. - P. 383-390.

244. Nathan C. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls / C. Nathan, Q.W. Xie // Cell. 1994. - Vol. 78, N 6. - P. 915-918.

245. Nieuwdorp M. Loss of Endothelial Glycocalyx During Acute Hyperglycemia Coincides With Endothelial Dysfunction and Coagulation Activation In Vivo / M. Nieuwdorp, T.W. van Haeften, M. Gouverneur et al. // Diabetes. — 2006. — Vol.55.-P.480-486.

246. Nishimaki S. Cerebral blood flow velocity in two patients with neonatal cerebral infarction / S. Nishimaki, K. Seki, S. Vokota // Pediatr. Neurol. — 2001. — Vol. 24, N4.-P. 320-323.

247. Norrelund H. The effect of growth hormone on the insulin-like growth factor system during fasting / H. Norrelund, J. Fiystyk, J.O. Jorgensen et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.88. - P.3292-3298.

248. Oie E. Transient, isopeptide-specific induction of myocardial endothelial—1 mRNA in congestive heart failure in rats / E. Oie, L.E. Vinge, T. Tonnessen et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Phy. 1997. - Vol. 42. - P. 1727-1736.

249. Oliver M.H. The maternal, fetal and postnatal somatotrophic axes in intrauterine growth retardation / M.H. Oliver, F.H. Bloomfield, J.E. Harding et al. // Biochem. Soc. Trans. 1999. - Vol.27, N 2. -P. 69-73.

250. Ottosson—Seeberger A. Exogenous endothelin-1 causes peripheral insulin resistance in healthy humans / A. Ottosson-Seeberger, J.M. Lundberg, A. Alvestrand, G. Ahlborg // Acta Physiol. Scand. 1997. - Vol.161, N 2. -P.211-220.

251. Pelligrino D.A. Saying NO to cerebral ischemia / D.A. Pelligrino // Neurosurg. Anesthesiol. 1993. - Vol. 5. - P. 221-231.

252. Perkins B.A. Early Vascular Risk Factor Modification in Type 1 Diabetes / B.A. Perkins, V. Bril // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.352, N 9. - P.950.

253. Perlman J.M. Are venous circulatory abnormalities important in the pathogenesis of hemorrhagic and (or) ischemic cerebral injury? / J.M. Perlman, J.J. Volpe // Pediatrics. 1987. - Vol. 80, N 5. - P. 705-711.

254. Pinkney J.H. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome / J.H. Pinkney, C.D. Stehouwer, S.W. Coppack, J.S. Yudkin // Diabetes. -1997. Vol.46, N 2. - P.S9-S13.

255. Pooh R.K. Transvaginal Doppler assessment of fetal intracranial venous flow / R.K. Pooh, K.H. Pooh, Y. Nakagawa et al. // Obstetrics & Gynecology. 1999. -Vol. 93, N 5. - P. 697-701.

256. Poston L. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus / L. Poston, P.D. Taylor // Clin Sci. 1995. - Vol.88. - P.245-255.

257. Ramaekers V.T. Defective regulation of cerebral oxygen transport after severe birth asphyxia / V.T. Ramaekers, P. Casaer // Dev. Med. Child. Neurol. 1990. -Vol. 32.-P. 56-62.

258. Rand MJ. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission / M.J. Rand, C.G. Li // Annu Rev Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 659-682.

259. Rapoport R.M. Endothelium dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation / R.M. Rapoport, M.B. Draznin M.B. // Nature. 1983. - Vol. 306. - P. 174-176.

260. Rey E. The effects of first-trimester diabetes control on the incidence of mac-rosomia / E. Rey, C. Attie, A. Bonin // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. -Vol.181, N 1.-P. 202-207.

261. Rizzoni D. Structural Alterations in Subcutaneous Small Arteries of Normotensive and Hypertensive Patients With Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus / D. Rizzoni, E. Porteri, D. Guelfi et al. // Circulation. 2001. - Vol.103. -P.1238.

262. Rodriguez—Nucer A. Neuron—specific enolase levels in cerebrospinal fluid neu-rologically healthy children / A. Rodriguez-Nucer, E. Cid, J. Eirns et al. // Brain Dev. 1999. -Vol. 21. - P. 16-19.

263. Roth S. Insulin- like Growth Factor I and II Peptide and Messenger RNA Levels in Macrosomic Infants of Diabetic Pregnancies / S. Roth, M.P. Albernathy, W.H. Lee et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 1996. - Vol. 3, N 2. P. 78-84.

264. Rubaniy G.M. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology / G.M. Rubaniy, M.A. Polokoff // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46. - P. 325-415.

265. Schally A.V. Antagonistic analogs of growth hormone-releasing hormone: new potential antitumor agents / A.V. Schally, J.L. Varga // Trends Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.10, N 10. -P.383-391.

266. Scherrer U. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone / U. Scherrer, C. Sartory // Circulation. 1997. - Vol.96. - P.4104-4113.

267. Schiffrin E.L. Endothelin: role in hypertension / E.L. Schiffrin // J. Biol. Res. -1998. Vol. 31, N 3. - P. 199-208.

268. Schroeder R.E. Effect of maternal diabetes on the expression of genes regulating fetal brain glucose uptake / R.E. Schroeder, U.P. Devaskar, S.E. Trale et al. // Diabetes. 1993. - Vol. 42, N 10. - P. 1487-1496.

269. Sheets E.E. The role of apoptosis in gynecological malignancies / E.E. Sheets, J. Yeh // Ann Med. 1997. - Vol. 29, N 2. - P. 121-126

270. Silvestre J.-S. Molecular Basis of Angiopathy in Diabetes Mellitus / J — S. Silvestre, B.I. Levy B.I. // Circ. Res. -2006. -Vol.98. -P. 4-6.

271. Sobrevia L. Dysfunction of the endothelial nitric oxide signaling pathway in diabetes and hyperglycemia / L. Sobrevia, G.E. Mann // Exp Physiol. — 1997. — Vol. 82.-P. 423—452.

272. Solomon A. Overexpression of insulin-like growth factor-binding protein—2 in pterygium body fibroblasts / A. Solomon, M. Grueterich, D.Q. Li et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol.44, N 2. - P.573-580.

273. Stadler K. Role of free radicals and reactive nitrogen species in the late complications of diabetes mellitus in rats / K. Stadler, V. Jenei, G. von Bolcshazy et al. // Orv. Hetil. 2004. - Vol. 145, N 21. - P. 1135-1140.

274. Star R.A. Southwestern internal medicine conference: Nitric Oxide / R.A. Star //Am. J. Med. Sci. 1993. - Vol. 306. - P. 348-358.

275. Stark J.E. Cerebral artery Doppler ultrasonography for prediction of outcome after perinatal asphyxia / J.E. Stark, J. Seibert // J. Ultrasound. Med. 1994. -Vol. 13.-P. 595-602.

276. Szokodi I. Intrapericardial infusion of endothelin-1 induced ventricular arrhythmias in dogs /1. Szokodi, F. Horkay, B. Merkely et al. // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 38. - P. 356-366.

277. Taylor G.A. Intracranial venous system in the newborn: evaluation of normal anatomy and flow characteristics with color Doppler US / G.A. Taylor // Radiology. 1992. - Vol. 183, N 2. - P. 449-452.

278. Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy / S. Tesfaye, N. Chaturvedi, S.E.M. Eaton et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.352. -P.341-350.

279. Thiemerman C. Vascular hyporeativity to vasoconstrictor agents and hemodi-namic decompensation in hemorrhagic shock in mediated by nitric oxide /

280. C. Thiemerman, C. Szabo, J.A. Mitchel, J.R. Vane // Proc Nat Acad Sci USA. — 1998.-P. 267-271.

281. Timimi F.K. Vitamin С improves Endothelium-dependent vasodilatation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / F.K. Timimi, H.H. Ting, E.A. Haley et al. // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 552-557.

282. Tirschwell D.L. Cerebrospinal fluid creatine Kinase BB isoenzyme activity and neurologic prognosis after cardiac arrest / D.L. Tirschwell, W.T. Longstreth, M.E. Rauch-Matthews et al. // Neurol. 1997. - Vol. 48, N 2. - P. 352-357.

283. Tsui J.C.S. Potential role of endothelin-1 in ischemia induce / J.C.S. Tsui,

284. D.M. Baker, E. Biecker et al. // Brit. J. of Surgery. 2002. - Vol. 89, N 6. - P. 741-748.

285. Tuor U.I. Autoregulation of cerebral blood flow: Influence of local brain development and postnatal age / U.I. Tuor, D. Grewal // Am. J. Physiol. — 1994. — Vol. 267.-P. 2220-2228.

286. Valdueza J.M. Venous transcranial Doppler ultrasound monitoring in acute dural sinus thrombosis. Report of two cases / J.M. Valdueza, M. Schultz, L. Harms, K.M. Einhaupl // Stroke. 1995. - Vol. 26. - P. 1196-1199.

287. Van Bel F. Decreased cerebrovascular resistance in small for gestational age infants / F. Van Bel, M. Van de Bor, T. Stijnen, J.H. Ruys // European J. Ob-stetr. Gyneac. and Reproductive Biology. 1986. - Vol. 23. - P. 137-144.

288. Van Bel F. Cerebral blood flow velocity pattern in healthy and asphyxiated newborns: a controlled study / F. Van Bel, M. Van de Bor, T. Stijnen et al. // Eur. J. Pediatr. 1987. - Vol. 146, N 5. - P. 46M67.

289. Van Bel F. The contribution of color Doppler flow imaging to study of cerebral hemodynamics in the neonate / F. Van Bel, J. Schipper, G.L. Guit, M.O. Visser // Neuroradiology. 1993. - Vol. 35, N 4. - P. 300-305.

290. Van den Buuse M. Endothelin and dopamine release / Van den Buuse M., Webber K.M. // Prog. Neurobiol. 2000. - Vol. 60. - №4. - P. 385^105.

291. Vane J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Botting //New England Journal of Medicine. -1990. -Vol. 323. -P. 27-36.

292. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Vanhoutte // Eur Heart J. 1987. - Vol. 18, Suppl. E. -P.E19-E29.

293. Vanhoutte P.M. The other endothelium—derived vasoactive factors / P.M. Vanhoutte // Circulation. 1993. - Vol. 87, Suppl. V. - P.V9-V17.

294. Vanhoutte P.M. Vascular endothelium: vasoactive mediators / P.M. Vanhoutte, J.V. Mombouli // Prog. Cardiovasc. Dis. 1996. - Vol. 39. - P. 229-238.

295. Vanhoutte P.M. The endothelium. Modulator of vascular smooth muscle tone / P.M. Vanhoutte // N. Engl. J. Med. -1998. -Vol. 319. P.512—513.

296. Vaughan D.E. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction / D.E. Vaughan, J.C. Roulean, P.M. Ridker et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96 - P. 442-447.

297. Verdu-Perez A. Blood neuronal specific enolase in newborns with perinatal asphyxia / A. Verdu-Perez, M.P. Falero, A. Arroyos et al. // Rev. Neural. 2001. -Vol. 32.-P. 714-717.

298. Volpe J.J. Neurology of the newborn / J.J. Volpe. Philadelphia: Saunders, 1995.-132 p.

299. Wagerle L.C. Nirtic oxide and beta-adrenergic mechanisms modify conractile response to norepinephrine in ovine fetal and newborn cerebral arteries / L.C. Wagerle, W. Moliken, P. Russo P. // Pediatr. Res. 1995. - Vol. 38. - P. 237-242.

300. Wilkinson I.B. Nitric Oxide and the Regulation of Large Artery Stiffness. From Physiology to Pharmacology / I.B. Wilkinson, S.S. Franklin, J.R. Cockcroft // Hypertension. 2004. - Vol.44. - P.l 12.

301. Wilson J.D. Gestational diabetes: universal or selective screening? / J.D. Wilson//MJA.-2001.-Vol. 174.-P. 113-114.

302. Winkler P., Helmke K. Duplex—scanning of the deep venous drainage in the evaluation of blood flow velocity of the cerebral vascular system in infants / P.Winkler, K. Helmke K. // Pediatr. Radiol. 1989. - Vol. 19. - №2. - P. 79-90.

303. Wunder D. Diabetes mellitus and pregnancy: screening therapy / D. Wunder, P. Durig // Schweiz Rundsch M. Prax. 2003. - Vol. 92, N 13. - P. 591-596.

304. Yanagisawa M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Nature (London). 1988. - Vol. 332. - P. 411-415.

305. Zimmermann M. Endothelin and subarachnoid haemorrhage: A overview / M. Zimmermann, V. Seifert // Neurosurgery. 1998. - Vol. 43. - P. 863-875.

306. Zweier J.L. Direct measurement of nitric oxide generation in the ischemic heart using electron paramagnetic resonance spectroscopy / J.L. Zweier, P. Wang, P. Kuppusamy // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, N 1. - P. 304-310.