Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Особенности клинико-психопатологических иммунных и эндокринных соотношений у больных аутоиммунным тиреоидитом

На правах рукописи

«05053580

ИВАНОВА ГАЛИНА ПАВЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИХ,

ИММУННЫХ И ЭНДОКРИННЫХ СООТНОШЕНИЙ ПРИ АУТОИММУННОМ ТИРЕОИДИТЕ

14.01.06-психиатрия (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 ОКТ 2012

Москва - 2012

005053580

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московск, научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социачьног развития Российской Федерации.

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Иванов Станислав Викторович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ "Научный цент] психического здоровья" РАМН, заведующий отделением соматогенной психической патологш отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств;

Мазо Галина Элевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Санкт-ПетербургскиГ научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Министерств; здравоохранения и социального развития Российской Федерации, ведущий научный сотруднш отделения биологической терапии психических больных, руководитель группь эндокринологической психиатрии, профессор кафедры психиатрии Санкт-Петербургскогс государственного университета;

Шмуклер Александр Борисович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Московски? научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социалыюгс развития Российской Федерации, главный научный сотрудник отделения впсбольнично? психиатрии и организации психиатрической помощи.

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «24» октября 2012 года в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д.З.

доктор медицинских наук, профессор

Горобец Людмила Николаевна

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Т.В. Довженко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Современный этап развития психиатрии характеризуется ее сближением с другими областями медицинской науки. Это обуслоатено возрастанием частоты психических расстройств у соматически больных, недостаточной эффективностью их диагностики и негативным влиянием психопатологической составляющей на проявление и течение соматической болезни, а также необходимостью разработки и применения адекватных лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, основанных на комплексном междисциплинарном подходе (Тиганов A.C., 2003; Краснов В.Н., 2005; Смулевич А.Б., 2007).

За последние десятилетия постулирована гомсостатическая функция единого психоиммуноэндокринного комплекса (Акмаев И.Г., 2001; Судаков К.В., 2003; Карпин В.А., 2005; Ader R., 1995). Так, по мере накопления фактического материала было установлено, что в ответ на любые стрессовые раздражители в организме происходит параллельная активация трех ведущих, контролирующих гомеостаз систем - нервной, иммунной и эндокринной. Эффект изменения в этих системах проявляется в развитии не только иммунных и других соматических дисфункций, но и в нарушении психической сферы деятельности (Александровский Ю.А., 2000; Иванова С.А., 2001; Хаитов P.M., 2001; Мороз И.Н, 2003; Ader R. et al., 1999).

Аутоиммунные заболевания в современном обществе относятся к «болезням цивилизации», представляя актуальную медицинскую и социальную проблему (Корнева Е.А., 2000; Акмаев И.Г., 2003; Александровский Ю.А., 2005). В этой связи высокую значимость для науки и практики приобретает выяснение особенностей взаимодействия иммунной, нервной и эндокринной систем при стрессе, инициированном воздействием иммунострессора (Вельтишев Д.Ю., 2008; Сарилова И. Л., 2009; De Bellis А., 2005; Jara L.J .et al., 2006; Chuang E„ 2007).

Многоплановые исследования увеличили объем данных, свидетельствующих о роли иммунных факторов в развитии расстройств аффективного спектра (Ветлугина Т.П., 2008; Новиков Д.Д., 2005; Клюшник Т.П., 2006; Leonard B.F.., 2001; Carta MG, Loviselli A, 2004). Влияние иммунных процессов на психическое состояние было показано при таких аутоиммунных заболеваниях, как системная красная волчанка (Марченко A.C., 2009; Kramer CK, Tourinho TF, et al., 2005); склеродермия (Müller О. et al., 1992); синдром Шегрена (Raps A. et al., 1986); рассеянный склероз (Касаткин Д.С., 2006); при антифосфолипидном синдроме (Kurz J, Miller О, 1994) и др., а также при массовом применении цитокинов в терапии онкологических заболеваний (Pavol R et al., 1994, Takayama L. et al., 2001).

В настоящее время общепризнанно, что проявления психической дезадаптации у больных с аутоиммунными процессами, в условиях измененного иммунного гомеостаза, формируются уже на ранних доклинических стадиях заболевания. В соответствии с представлениями цитируемых авторов, психопатологические нарушения в продромачыюм периоде были выявлены при таких аутоиммунных заболеваниях, как: диффузный токсический зоб (Белкин Л.И.,1968; Пятницкий Н.Ю.,2001 и др.); сахарный диабет I типа - инсулинозависимого, аутоиммунного происхождения (Елфимова Е.В, 1995; Khan М.А., Longley J, 1997); рассеянный склероз (Смулевич А.Б, 2001; Касаткин Д.С., Спирин Н.Н, 2006); ревматоидный артрит (Савельева М.И., 1995; Alpay M., Cassem Е.Н,2000

Все выше сказанное в полной мере относится и к одной из актуальных проблем тиреодологии - хроническогому аутоиммунному тиреоидиту (ЛИТ) [список сокращений приводится в конце автореферата] или зобу Хашимото (Дедов И.И., 2000; Нелаева A.A., 2000; Hidaka Y., 2005; Gortner R., 2009). Научный и клинический интерес к этому заболеванию обусловлен его высокой причастностью к развитию гипотиреоза (Мельниченко Г.А., 2002; Олшник В.А., 2006; Okamoto Y, 2006). Калинин А.П. и Потемкина Е.Е. (1994) приводят данные, согласно которым гипотиреоз у взрослых в 70% случаев обусловлен развитием АИТ. С состоянием гипотиреоза уже на субклинической стадии, нередко связаны проблемы женского бесплодия (Сандакова Е.А., 2000; Фадеев В.В., Лесникова C.B., 2003); врожденные аномалии развития (Дедов И.И., Петсркова В.А., 1999; Root A.W., 1992); жслудочно - кишечного тракта (Савина Л.В. и соавт. 2000; Слесаренко С.С. и соавт., 2000), психосоматические расстройства (Букявичус Р., Шидлаускас В., 1996; Пятницкий Н.Ю., 2001; Левченко И.А., Фадеев В.В., 2002; Михайлова Е.Б., 2006), что определяет высокую социальную значимость проблемы рассматриваемого заболевания. Кроме того, исследователями было доказано, что тиреоидит Хашимото может служить предраковым заболеванием (Бомаш Н.Ю., 1996; Дедов И.И., 2000; Гринева E.H., 2003).

Преобладает мнение, что психические расстройства, связанные с АИТ, формируются, в основном, вследствие гипотиреоза и характеризуются полиморфизмом клинической картины психических изменений, как в отношении регистра психической патологии, так и в отношении клинических проявлений различных форм психопатологических состояний (Белкин А.И., 1983; Gold M.S., 1981; Haggerty JJ.,1990). Примечательно, что субклинический гипотиреоз отдельными авторами рассматривается как начальный этап формирования патологических изменений в психической сфере (Михайлова Е.Б., 2006; Hall RC., 1982; Haggerty JJ., 1995; Davis JD., 2003). Вместе с тем необходимо заметан,, что гипотиреоз, как клинический признак аутоиммунного тиреоидита - неспецифичен, так как у существенной части этих больных диагностируется эутиреоз. Следует также констатировать, что фаза эутиреоза АИТ остается без должного

внимания психиатров и нейропсихологов, несмотря на глубокое изучение состояния иммунного и гормонального статуса на всех стадиях этой патологии и ограничивается лишь единичными работами в данной области исследования. Последний факт объясняется сложившимся стереотипом взглядов на тиреоидит Хашимото, который характеризуется торпидным, относительно доброкачественным течением на протяжении ряда лет, без кажущегося ухудшения здоровья, неспецифичностью ранних признаков болезни (Гусова З.Р., 2002 и др.).

С учетом изложенных данных следует заключить, что результаты ранее проведенных научных исследований, касающиеся эутиреоидной фазы ЛИТ, отвечают далеко не на все вопросы, стоящие перед специалистами. Практически отсутствуют представления о психических расстройствах, формирующихся на стадии эутиреоза, а также о клинических особенностях психопатологических проявлений у больных ЛИТ в зависимости от деструктивных изменений в щитовидной железе (диффузной или диффузно-узловой). Остается не освещенным вопрос участия иммунных факторов в патогенезе психических расстройств на стадии эутиреоза. Отсутствуют данные о взаимосвязи между активностью аутоиммунного процесса, структурой зоба и характером психопатологических нарушений при ЛИТ. Недостаточно проработанными остаются представления о нейроэндокринных и нейроиммунных взаимодействиях при ЛИТ и их влиянии на психическую сферу. Нет верифицированных сведений о преморбидных личностных особенностях, предрасполагающих к развитию ЛИТ (факторы риска). В научных публикациях отсутствуют представления о специфике мужской и женской психоиммуноондокринной организации при ЛИТ; изучение тендерных аспектов позволит разработать новые подходы к оптимизации терапии с учетом дифференциально-диагностических критериев, основанных на принципе полового диморфизма. Внимание к данной проблеме обусловлено также пониманием целесообразности поиска новых подходов и методов патогенетической терапии ЛИТ на стадии эутиреоза, а также важности разработки и применения адекватных лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, основанных на комплексном междисциплинарном подходе. Изучение тиреоидита Хашимото в указанном аспекте является крайне важным направлением, как в психиатрии, так и в эндокринологии и иммунологии, что обусловливает актуальность проведения данного исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является установление закономерностей и механизмов психоиммуиоэндокринных соотношений у Сольных гипертрофической формой аутоиммунного тиреоидита (зоб Хашимото) на стадии эутиреоза с последующей разработкой своевременных диагностических и коррекционных подходов. Исходя из поставленной цели, определены следующие задачи: 1. Изучение клинической структуры психопатологических нарушений у больных ЛИТ с учетом морфологической струюуры железы.

2. Анализ индивидуально-типологических личностных особенностей больных АИТ.

3. Исследование наличия и характера связей между показателями индивидуальной психоэмоциональной реактивности и количественными и функциональными параметрами различных звеньев иммунной системы.

4. Выявление наличия и характера нейроэндокринных соотношений при АИТ.

5. Проведение комплексного анализа психоиммуноэндокринных взаимоотношений у больных АИТ.

6. Оценка участия тендерного фактора в развитии АИТ.

7. Разработка принципов терапевтической коррекции ЛИТ на основании клинико-психопатологических и иммунологических показаний.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Впервые на основании системного клинико-психопатологического и иммуноэндокринологического анализа проведена мультидисциплинарная разработка проблемы АИТ на стадии эутирсоза. Впервые установлено, что у пациентов с АИТ психические расстройства непсихотического уровня формируются на стадии эутиреоза и проявляются двумя основными синдромами: астеническим и депрессивным. Впервые проведено целенаправленное изучение взаимосвязи выявленных при АИТ на стадии эутиреоза психопатологических расстройств и иммуноэндокринных изменений, что позволило определить биологические корреляты психических феноменов у указанных больных. Впервые на основе комплексного исследования изучена роль личностного фактора в иммуноэндокринной и психической дезинтеграции при АИТ на стадии эутиреоза. Впервые показаны особенности тендерных различий у больных АИТ на стадии эутиреоза на этапе, предшествующем периоду дисгормональных нарушений в щитовидной железе и оценка их значимости в генезе аутоиммунного тиреоидита. Впервые в рамках одного исследования проанализирована роль пролактина в формировании психопатологических проявлений у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе эутиреоза, а также психологических особенностей у больных с гиперпролактинемией в структуре данного заболевания. Впервые были установлены характерные корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и личностными характеристиками, психопатологическими и иммунными параметрами. Впервые показано, что в системе нейроиммуноэндокринных взаимодействий пролактин является одним из важных факторов регуляции, оказывая свое влияние на психоиммунный статус у больных с АИТ на стадии эутиреоза. Впервые уточнены изменения психических, эндокринных и иммунологических показателей при АИТ на стадии эутиреоза и продемонстрированы их особенности как в зависимости от структуры щитовидной железы, так и при различных терапевтических подходах. Впервые в практике лечения АИТ на стадии эутиреоза предложена комплексная схема терапии, включающая психокорригирующую и базисную системную энзимотерапию, направленная на

перестройку функциональной активности системы психической и иммунной адаптации. Впервые осуществлена систематизация полученных данных для подтверждения обоснованной концепции психоиммупоэндокринных соотношений у больных АИТ на стадии эутиреоза.

Практическая значимость исследования. Работа, основанная на концепции структурной и функциональной взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках общей системы адаптации, позволила разработать новые подходы к оптимизации терапии психических расстройств, формирующихся в рамках аутоиммунного тиреоидита. В результате проведенного исследования, на основе выявленных клинических особенностей определенных форм психических расстройств, наблюдаемых у больных АИТ на стадии эутиреоза, с учетом индивидуальных механизмом адаптации, предиспозиционных, патопластических и патогенетических факторов, оказывающих влияние на формирование и динамику той или иной патологии, разработаны лечебно-профилактические рекомендации, обеспечивающие своевременное выявление, предотвращение осложнений и лечение психических расстройств. Полученные данные позволили значительно восполнить дефицит представлений о формировании и клинических особенностях психических нарушений у больных с АИТ на стадии эутиреоза, о влиянии социально-психологических, сомато-биологических факторов на психическое здоровье лиц с данной формой эндокринной патологии, что предоставило возможность ориентировать врачей-психиатров и эндокринологов в их повседневной деятельности. Данные, полученные при сравнительном анализе различных методов терапии психических расстройств, а также разработанные диагностические рекомендации дачи возможность оптимизировать терапию различных форм психических расстройств, встречающихся у больных с АИТ на стадии эутиреоза и рекомендовать исследования иммунного статуса для уточнения диагноза заболевания, оценки характера его течения. Полученные данные позволят осуществлять своевременную диагностику психических расстройств, формирующихся на фоне аутоиммунного процесса в эутиреоидпую фазу АИТ, проводить дифференцированную оценку их клинических проявлений и, на этой основе, оптимизировать терапию. Выделенные взаимосвязи биологических, психосоциальных факторов и особенностей психопатологической структуры открывают дополнительные возможности диагностической оценки и терапии этих состояний. Результаты исследования могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических, эндокринологических и иммунологических учреждений.

Внедрение результатов исследования. Практические аспекты работы неоднократно излагались в лекциях и на семинарах для психиатров и эндокринологов г. Москвы. Теоретические и клинические положения исследования внедрены в практику работы отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «МИИИ психиатрии» Минздравсоцразвития России; Московского Психоэндокринологического центра; психоневрологических диспансеров №. 2, 5; городской

психиатрической больницы им. П.Б. Ганнушкина № 4 города Москвы, гинекологической больницы№11 города Москвы, филиала№1 ОВКТ 1886 МО РФ города Москвы.

Материалы исследования используются на курсах повышения квачификации и постдипломной клинической специализации врачей и клинических ординаторов практического здравоохранения при ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. По материалам диссертации проведены выступления и обсуждение основных положений среди научных сотрудников и врачей практического здравоохранения: на съезде психиатров России (г. Москва, 1-4 ноября 1995 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология - 2003» (г. Санкт- Петербург, 23-25 сентября 2003 г.); Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А.И. Белкина (г. Москва, 24-26 мая 2004 г.); на конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (г. Москва, 2006 года); на конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» (г. Москва, 9-11 октября 2007 г.); на конференции «Современные аспекты клиники, патофизиологии, терапии психических расстройств и организации психиатрической помощи», посвященной 100-летию со дня рождения И. А. Полищука (г. Киев, 22-23 октября 2007 г.); на 1-й конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологов «Психофармакология и биологическая наркология» (г. С.- Петербург, 3-7 ноября 2008 г.); на Общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» (г. Москва, 27-30 октября 2009 г.); на II конференции Российской Ассоциации Психонейроэндокринологии. (г. Москва, 31 мая - 1 июня 2010 г); на конференции «Биологические и психологические аспекты помощи лицам с психическими расстройствами», посвященной 25-летию Московского Городского Психоэндокринологического Центра (г. Москва, 14 октября 2011 г.); на 4-ом национатьном конгрессе по социальной психиатрии, посвященному 90-летию ФГБУ «Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» «Модернизация психиатрической службы - необходимое условие улучшения общественного психического здоровья (организационные, терапевтические и профилактические аспекты)» (г. Москва, 12-14 декабря 2011г.); на заседании проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России 14 марта 2012 г.

Публикации результатов исследования: по материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 16 из них, входящих в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации научных работ. Список публикаций приводится в конце автореферата.

Положения, выносимые на защиту

1. Проявления психических нарушений у больных АИТ могут диагностироваться уже в продроме заболевания - на стадии эутиреоза, являясь клиническим выражением гомеостатического дисбаланса в рамках аутоиммунного процесса на уровне психической сферы.

2. Психические расстройства при АИТ на стадии эутиреоза имеют свои особенности, которые проявляются как в формировании различных форм психических нарушений, так и их клинической картины и представлены психическими расстройствами непсихотического уровня в виде двух основных психопатологических синдромов: астенического и аффективного.

3. Разнообразие и частота встречаемости психических расстройств у больных АИТ в эутиреоидную фазу зависят от изменения реактивности иммунного гомеостаза организма, преморбидных особенностей личности, фактора полового диморфизма, определяющих и направляющих характер и течение иммунного процесса, а также эндокринного статуса. Развитие и прогрессирование АИТ в фазе эутиреоза определяется сложным сочетанием генетически детерминированных дефектов психоиммуноэндокринных нарушений, лежащих в основе патогенеза, а психический и эндокринный факторы оказывают свое существенное влияние на характер и течение иммунного процесса в эутиреоидную фазу ЛИТ, как по отдельности, так и в определенном их сочетании.

4. Эффективность комплексной терапии, включающей препарат системной энзимотсрапии, нейрометаболический нсйропротектор и антндепрессант, воздействующей на все составляющие болезненного процесса, проявляется существенной нормализацией показателей иммунного статуса, частичным восстановлением морфологических изменений в структуре ЩЖ, а также определенной коррекцией психических нарушений непсихотического уровня.

Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 296 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 50 таблицами, 6 рисунками, 3 диаграммами. Библиографический указатель включает 458 источников, в том числе 164 отечественных и 294 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в период 1997 - 2008 г.г. на базе отделения психиатрической эндокринологии ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России (директор - профессор В.Н. Краснов), кафедре эндокринологии и диабетологии Российского Государственного Медико-стоматологического Университета (РГМСУ) (зав. кафедрой - профессор A.M. Мкртумян), лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «Научного центра акушерства, гинекологии и

перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (директор Г.Т. Сухих).

При выполнении диссертационной работы нами было изучено 319 больных с гипертрофической формой аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (зоб Хашимото), в фазе эутиреоза, средний возраст - 31,9±0,5 года. Из общего числа пациентов: 242 (75,9%) женщины репродуктивного возраста, средний возраст - 30,7+0,3 лет и 77 (24,1%) мужчин, средний возраст -33,2±0,8 года. Предполагаемая длительность заболевания от 5 до 8 лет.

В научной литературе и в клинической практике пользуются термином АИТ, ссылаясь на «Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра» (класс IV, блок Е 06.3 - тиреоидит Хашимото, хаситоксикоз (преходящий), лимфоаденоматозный зоб, лимфоцитарный тиреоидит, лимфоматозная струма). Основными методами исследования были:

1. клинико-психопатологический;

2. клшшко-анамнестический с применением стандартизованного опросника - интервью, модифицированного для психоэндокринологических больных, разработанного в отделении психиатрической эндокринологии ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России;

3. психометрический, включающий: опросник Спилбергсра-Ханина (STAI); шкалы депрессии и тревоги Гамильтона (HDRS, НАМА); шкала субъективной оценки астении (MFI-20); клиническая шкала самоотчета- SCL- 90; шкала атекситимии - TAS; Мюнхенский личностный тест (МРТ); шката локус контроля Дж. Роттера (Rotter I-EO-шкала интернальности);

4. биохимический:

а) иммунологический, характеризующий состояние клеточного и гуморального звена иммунитета: лимфоцитов с фенотипами CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD95+, CD45RA+; иммунормуляторного индекса (ИРИ у.е.); цитокинов: интерлейкинов - IL-1, IL-2, IL-3, IL-6; интерферон (a-INF), фактор некроза опухолей (TNF-a); сывороточных иммуноглобулинов IgA г/л, IgM г/л, IgG г/л; циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК у.е.); антител к гиреоглобулину (Tg Ab МЕ/мл) и тиреопероксидазе (ТРО АЬ МЕ/мл). Иммунологическое исследование: забор крови и определение иммунологических параметров осуществлялись в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, а интерпретация полученных результатов -совместно с научным сотрудником данной лаборатории, кандидатом медицинских наук Л.А. Никитиной.

Для количественного определения IL-1, IL-2, IL-3, IL-6 и а-TNF и a-INF в биологических образцах применяли твердофазный вариант иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест систем ("Immunotech", Франция).

Лимфоциты периферической крови выделяли по методу Recalde H.R. (1984) на градиенте плотности фиколл-верографина.

Определение фенотипа лимфоцитов проводили по методу Филатова Д.В. с соавт. (1990) с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием мышиных моноклональных антител (МКАТ) LT3, LT4, LT8, LNK.16, LT20, LT45RA, LT95 и козьих антител к Ig мыши, меченных ФИТЦ (АО "Сорбент", Москва). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре EP1CS-XL, фирмы COULTER, США, методом мультипараметрической двухцветной цитофлюориметрии.

Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al., 1965) с помощью диагностических наборов моноспецифических сывороток к иммуноглобулинам человека, произведенных в НИИВС им. И.И. Мечникова (Н-Новгород).

Количество циркулирующих иммунных комплексов определяли по методике Haskova V. et al. (1978) в модификации Гриневича Ю.А. и Алферовой И.А. (1981) методом селективной преципитации в 4.16% ПЭГ 6000 (Serva, ФРГ).

Определение антител к тиропероксидазе (AT к ТПО) и к тиреоглобулипу (AT к ТГ) проводилось при помощи стандартных наборов Пикон (Россия), основанных на методе иммуноферментного анализа (ИФА).

б) гормональный. Определение уровней содержания гормонов в сыворотке крови осуществлялось иммуноферментным методом в отделении психиатрической эндокринологии ФБГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России. Для этого использовался набор восьмилуночных стрипов с иммобилизированными на внутренней поверхности моноклонапьными антителами к пролактину, эстрадиолу, тестостерону, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т4 (свободного тироксина), кортизолу и ДГЭА-S производства фирмы «АлкорБио» и фотометр вертикального сканирования Multiscan Agent ("Labsystems" Финляндия).

5. клинико-эндокринологический метод;

6. ультразвуковое исследование щитовидной железы;

7. статистический с использованием стандартных методов математической статистики. Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы STATISTICA - 6 (for Windows, StatSoft, Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего [о], коэффициентов корреляции Спирмена (г). Анализ внутригрупповых различий проводили с помощью тестов Стьюдента. Анализ межгрупповых различий проводили с помощью теста Манна-Уитни. В качестве системного подхода для оценки характера и силы психоиммунноэндокринных взаимоотношений, с вычислением и построением математических моделей влияния независимых переменных на

зависимую, использовался множественный регрессионный анализ. Достоверность полученных результатов оценивалась при уровнях значимости р<0,01.

Исследование являлось открытым, сравнительным, мультидисциплинарным (клинико-психопатологическое, эндокринологическое, иммунологическое, биохимическое, клинико-терапевтическое) и состояло из 2-х разделов.

Отбор контингента больных с АИТ осуществлялся следующим образом:

- при обращении пациентов в отделение психиатрической эндокринологии по поводу изменений в психическом состоянии с уже имеющимися данными о наличии в анамнезе АИТ или без таковых (как самостоятельно, так и по направлению психиатров, эндокринологов, гинекологов-эндокринологов). Имели место, как собственная инициатива врачей, так и наша предварительная договоренность со специалистами этих профилей, представляющих различные звенья стационарных и поликлинических учреждений, а также научно-исследовательских центров;

- при обращении пациентов по поводу идиопатической гиперпролактинемии с диагностированным АИТ в фазе эутиреоза либо с неустановленным ранее диагнозом АИТ (самостоятельно, по направлению гинекологов-эндокринологов и эндокринологов);

- путем невыборочного обследования пациентов специализированного психиатрического стационара для больных аффективными и невротическими расстройствами;

- путем выборочного обследования пациентов с АИТ, набрашгых аспиранткой кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета Московского Государственного Медико-стоматологического Университета Зербалиевой С.А. в рамках диссертационного исследования по теме «Перекисное окисление липидов и система естественной антиоксидантной защиты у больных гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом».

При отборе больных мы руководствовались следующими критериями включения: возраст от 25 до 39 лет; АИТ с высоким титром АТ/ТПО, с картиной аутоиммунного поражения и увеличением объема щитовидной железы (ЩЖ) на УЗИ при нормальном уровне ТТГ (диагноз АИТ устанавливался сотрудником кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета Московского Государственного Медико-стоматологического Университета - к.м.н., доцентом кафедры C.B. Подачиной и аспиранткой кафедры С.А. Зербалиевой); отсутствие сопутствующих аллергических, других аутоиммунных, тяжелых соматических заболеваний, органического поражения головного мозга; психотических расстройств, беременности и лактации, а также острых и хронических воспалительных процессов, влияющих на иммунологический статус пациента; отсутствие применения пероральных контрацептивов, психотропной терапии в течение 2-х месяцев перед исследованием; иммунотерапии или иммунопрофилактики в течение 3-х месяцев до исследования, информированное согласие пациентов.

I раздел исследования

- определение области изучаемых явлений (феноменология и систематизация);

- изучение клинико-психопатологических, клинико-эндокринологических, биологических (гормональных и иммунологических) особенностей АИТ;

- поиск клинико-биологических корреляций с целью объяснения механизмов развития непсихотических психических расстройств у больных АИТ.

Для решения поставленных задач этого раздела исследования были сформированы две группы больных с АИТ на стадии эутиреоза с учетом деструктивных изменений в щитовидной железе: с диффузной гипертрофической формой 1ЦЖ - 157 (49,2%) пациентов, которые составили 1-ю группу; с гипертрофической диффузно-узловой формой ЩЖ - 162 (50,8%) случая - 2-ю группу. Обе группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.

В соответствии с МКБ-10, выявленные психические расстройства у больных АИТ в фазе эутиреоза квалифицировались нами в двух диагностических рубриках: Р48 - Другие невротические расстройства - 163 (51%) случаев, соответствующие собственно проявлениям симптомов неврастении, и Р32.8 - Другие депрессивные эпизоды - у 156 (49%) пациентов, куда включались эпизоды, которые не отвечали описанию депрессивных эпизодов в Р32.0 - Р32.3, но по основным признакам соответствовали критериям депрессии. В эту рубрику включаются: атипичная депрессия и единичные эпизоды «маскированной» депрессии БДУ.

Согласно клиническим признакам, а также в соответствии с традиционными воззрениями отечественной психиатрической школы, расстройства астенического круга были представлены гиперстеническим вариантом астении (61%, 99 пациентов) и гипостеническим (39%, 64 пациента).

Синдромальная характеристика депрессивного состояния у больных АИТ определялась, в основном, тревожно-депрессивным (53%, 83 пациента), астено-депрессивным (31%, 48 пациентов) и депрессивно-ипохондрическим (16%, 25 пациентов) вариантами.

II раздел исследования

Для решения задач II (терапевтического) раздела исследования (300 пациентов) рандомизированным методом были сформированы 3 клинико-терапевтические группы больных, получающих различные схемы терапии. Каждая группа состояла из двух подгрупп по 50 человек, сформированных с учетом структуры щитовидной железы (диффузный зоб - 1-я подгруппа и диффузно-ухювой зоб - 2-я подгруппа).

Пациенту присваивался порядковый номер, на основании которого он распределялся в одну из групп:

1-я терапевтическая группа включала пациентов с нечетными номерами, не делящимися на 3 (№№ 1,5,7,11,13...). Пациенты данной группы получали вобензим в качестве монотерапии в суточной дозе 15 драже 3 раза в день за 40 минут до еды;

2-я терапевтическая группа включала пациентов с четными номерами, не делящимися на 3 (№№ 2,4,8,14,16...)- Пациентам данной группы назначалась сочстанная терапия из двух препаратов: вобензима в суточной дозе 15 драже 3 раза в день и тапакана - в суточной дозе 240 мг 3 раза в день во время еды;

3-я терапевтическая группа включала пациентов с нечетными и четными номерами кратными 3 (№№ 3,6,9,12,15...). Пациенты данной группы получали одновременно комбинированную терапию, которая включала вобензим, танакан, в вышеуказанных дозах, и золофт - в терапевтической дозе 50 мг/сут 1 раз в день.

Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.

Для оценки терапевтической динамики различных вариантов лечебных схем у больных АИТ проводилось двукратное исследование параметров психического, иммунного статуса и морфологической структуры щитовидной железы до назначения препаратов и после 6 месячного курса лечения.

Оценка терапевтической эффективности корректирующей терапии производилась с учетом степени редукции психопатологической симптоматики, оптимизации параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и достижения иммунологической ремиссии, степени динамики клинических характеристик 1ЦЖ: уменьшения размеров, улучшения эхоструюуры за счет уменьшения количества и размеров узловых образований как у больных с диффузной, так и диффузно-узловой формой зоба.

Эффективность терапии оценивалась по специально разработанным в отделении психиатрической эндокринолог ии критериям для указанного контингента больных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты клинико-психопагологического исследования больных ЛИГ в эутиреоидную фазу показали, что психические расстройства непсихотического уровня формируются еще на стадии сохранной гормонопродуцирующей функции ЩЖ и представлены двумя основным синдромами: астеническим и депрессивным, нередко являясь первыми клиническими проявлениях™ болезни, помимо характерных параклинико-эндокринологических признаков, результатов УЗИ, показателей функционального состояния и наличия антител к компонентам ткани ГЦЖ.

Данные анализа по распределению выделенных форм психической патологии в общей выборке с АИТ показали, что выявляемость астенических и депрессивных расстройств носила равномерный характер, как среди всего обследованного контингента, так и с учетом признака полового диморфизма Вместе с тем, представленность нарушений астенического круга была статистически (р< 0,01) выше у больных с диффузной формой щитовидной железы (1-я группа), а аффективной патологии - с диффузно-узловой формой зоба (2-я группа) [р< 0,001].

Примечательно, что в 1-й группе достоверно чаще и у мужчин (р<0,01), и у женщин (р<0,001) диагностировались астенические расстройства; во 2-й группе - удельный вес аффективной патологии был значимо (р<0,001) выше среди лиц мужского пола, а астенических нарушений -среди женщин (р<0,01) [табл. 1,2].

Табл. 1. Структура психической патологии у больных АИТ и распределение ее в общей выборке и с учетом деструктивных изменений в щитовидной железе

МКБ-10 Все пациенты с АИТ (п=319 чел.) Клинические группы

1 группа (днффузный зоб) (п=157чел.) 2 группа (д/узловой зоб) (п=162чел.)

абс. % абс. % абс. %

Р48 163 51 96 59 р Н <0.01 67 41

Р32.8 156 49 61 39 р 1<0,001 95 61 р 2 <0,001 рД <0,001

Примечании:

р 1 - достоверность различий между Р48 и Г32.8 по количеству пациентов (%) в 1-ой группе р 2 - достоверность различий между Р48 и Г32-8 по количеству пациентов (%} во 2-ой группе рН - достоверность различий между 1-й и 2-й группами по количеству пациентов (%)ср48 р Д - достоверность различий между 1-й и 2-й группами но количеству пациентов (%) с Р32.8

Табл. 2. Гендериые различия по распределению психопатологических нарушений у больных с ЛИТ с учетом структуры щитовидной железы

МКБ -10 Все пациенты с АИТ (0=319 чел.) 1 группа (диффузный зоб) И=157чел. 2 группа (д/узловой зоб) п=162чел.

Женщины (н=242чел) Мужчины (п=77 чел.) Женщины (п=117 чел) Мужчины (№=40 чел.) Женщины (125 чел) Мужчины (п=37 чел.)

абс. % абс % абс. % абс. % абс. % абс %

Р48 126 52 37 49 73 62 р 1 <0,001 23 57 р 1<0,01 51 41 Р1К0.01 И 30

132.8 116 48 40 51 44 38 17 43 74 69 р 2 <0,01 26 70 р 2 <0,0001 р Д <0,001

Примечание:

р 1 - достоверность различий между Р48 и Р32.8 по количеству пациентов (%) в 1-й группе р 2 - достоверность различий между К48 и П2.8 по количеству пациентов (%) во 2-ой гр> пие р Н - достоверность различий по количеству пациентов (%)с Р48 с учетом тендерного фактора р Д - достоверность различий по количеству пациентов (%) с Р32.8 с учетом тендерного фактора

Астеническая симптоматика характеризовалась перманентностью II волнообразностыо течения. По результатам степени выраженности расстройств астенического круга: 28,7% обследовшшого контингента имели легкие проявления астснизации; 54,6% - астению умеренного характера; 16,7% - выраженные астенические расстройства.

Анализ дифференцировашюй оценки астенических проявлений по пяти субшкалам шкалы МН-20 показал, что более выраженные проявления астении регистрировались но субшкале «общая астения»; астения умеренной степени выраженности - по субшкале «физическая астения», а легкая слепень астенизации - по субшкалам «психическая астения» и «снижение

активности»; астенические нарушения отсутствовали по субшкале «снижение мотивации» (диагр.1).

Иными словами, астенические расстройства более всего проявляются на физическом уровне при сохранной мотивационной направленности. Кроме того, степень выраженности астенических нарушений статистически более значимо (р<0,001) выше во 2-й группе по всем субшкалам, что указывает на взаимосвязь астенических нарушений с морфологическими изменениями в ЩЖ, т.е., с биологическими параметрами, отражающих состояние иммунной и эндокринной систем.

Диагр. 1. Показатели значений астении по субшкалам шкапы МР1-20 у больных ЛИТ в

общей группе и с учетом структуры щитовидной железы

ЮБа&а сыСориа с ЛИ и! группа (йвй.зее) а II группа (лиф./уп-.

11римечание: ♦ р < 0,001 - достоверность различий между 1 -й и 2-й группами

Отмечена взаимосвязь степени выраженности астении по субшкалам шкаты МИ-20 с признаком полового диморфизма: у лиц мужского пола астенические проявления варьировали от симптомов легкой астенизации по субшкалам «физическая астения», «психическая астения» и «снижение активности» до умеренной выраженности («общая астения»); у женщин - от легких («психическая астения» и «снижение активности») и умеренных («физическая астения») до выраженных астенических состояний («общая астения»), как в общей выборке, шив обеих группах. Установлено, что у мужчин астенизация достоверно чаще (р<0,001) носила легкий характер, у женщин - умеренную степень выраженности (р<0,01).

Расстройства астенического круга преимущественно протекали по гиперстеиическому типу, как при диффузной структуре зоба (р<0,0001), так и диффузно-узловой (р<0,001). Примечательно, что у лиц женского пола чаще (р<0,001) диагностировался гиперстенический вариант астении, у мужчин - гипостенический вариант (р<0,0001).

У пациентов 1-ой группы (диффузный зоб) клиническая картина гиперстенического варианта астении, сохраняя характерные для нее особенности преобладания симптомов ирритативного характера, была менее выражена, чем у больных 2-ой группы (диффузно-узловой

зоб) и ограничивалась незначительной несдержанностью, беспричинной нетерпеливостью, раздражительностью с элементами истерического поведения. Несмотря на проявления тревожности, в настроении прослеживались оттенки эйфории, оптимистической настроенности. Утомляемость не ассоциировалась с нагрузками интеллектуального или физического характера и имела, как периодичность возникновения в течение дня, типичну ю для 1-ой группы, так и почти постоянный характер, более присущий пациентам 2-ой группы, без существенного восстановления после отдыха. Просматривалось отчетливое противоречие между жалобами на усталость и активную деятельность, которая сохраняла свою интенсивность, как в работе, гак и в быту.

У пациентов 2-ой группы, наряду с повышенной возбудимостью, чувством напряженности с невозможностью расслабиться, внутренним беспокойством, чувствительностью к нейтральным внешним раздражителям и порой утраты самообладания, преобладали элементы раздражительной слабости. Активная их деятельность не носила упорядоченности и организованности, а сами пациенты нередко ассоциировали себя с «заведенной игрушкой». Снижение работоспособности происходило в меньшей степени за счет утомления, но главным образом, за счет их психической несобранности, рассеянности, неспособности сосредоточиться на нужном круге представлений и начать необходимое дело, т.е., в связи с первичной слабостью активного внимания. Наблюдались также диссомнические расстройства с явлениями образного ментизма (непроизвольным наплывом ярких, образных воспоминаний о пережитом). Утреннее пробуждение, как правило, не имело освежающего эффекта, порой было насыщенно тревогой, беспокойством и раздражительным недовольством. Вместе с тем, цефалгические проявления были редкими, с чувством давления в висках, ощущением тяжести в голове, стягивающие, по типу «обруча».

Клиническая картина гипостенического варианта астении определялась неврастенической симптоматикой (обшей физической и психической слабостью, вялостью и пассивностью, истощением активной работоспособности), которая имела волнообразный, циклический характер с периодами «наплывов». Если у больных 1-й группы отмечалось лишь укорочение периода активной работоспособности, изменение фона настроения с оттенком грусти, но без ослабления интересов, то у пациентов 2-й группы эти состояния обретали относительно устойчивый и выраженный характер. Так, пациенты 2-ой группы с усилием мобилизовали себя на рабочий настрой, практически постоянно испытывая чувство усталости, некоторой подавленности, тревожности с ипохондрической фиксацией на соматических ощущениях, но с отсутствием аффекта витальной тоски и тревоги панического содержания. Кроме того, сниженное настроение иногда сочеталось со слезливостью и эмоциональной лабильностью. Однако ухудшение самочувствия не имело четкой суточной циркадности; отсутствовало, как стремление

к уединению, так и снижение интересов к рабочей деятельности, а переживания астенизании носили более выраженный оттенок, чем ее проявления.

Полученные данные показали, что в 1 -й группе (диффузный зоб) достоверно (р<0,01) чаще диагностировался изолированный синдром астении гиперстенического типа, не достигающий степени клинически оформленных состояний, который ограничивался уровнем синдромально неразвернутых проявлений; во 2-й группе (диффузно-узловой зоб) значимо (р<0,01) преобладали развернутые формы астенических расстройств в виде сочетания астении гиперстенического типа и психопатологических синдромов, нейтральное место в структуре которых занимали тревожные реакции с ипохондрическими и субдепрессивными включениями, соматовегетативными эквивалентами, которые являлись вторичными по отношению к общеастеническим нарушениям.

Аффективные расстройства у больных АИТ на стадии эутиреоза проявлялись в виде трех вариантов депрессивного синдрома: тревожно-депрессивного (53%, 83 пациента), астено-депрессивного (31%, 48 пациентов) и депрессивно-ипохондрического (16%, 25 пациентов).

Клинико-психопатологический анализ данных с учетом фактора полового диморфизма показал, что астенический и ипохондрический варианты депрессивных расстройств достоверно (р<0,001) чаще диагностировались у женщин ( 37% и 19%), чем у мужчин (16% и 8%), а тревожный вариант - значимо (р<0,01) чаще среди мужчин (76%), чем среди женщин (44%).

При диффузной структуре зоба АИТ для мужчин на фоне гипотимических состояний более типичны соматовегетативные расстройства, а для женщин - тревожные проявления с фобическими реакциями; при диффузно-узловой структуре железы у мужчин наблюдается тенденция к развитию психопатологических состояний тревожно-депрессивного спектра, а у женщин - к формированию депрессивных расстройств с тревожно-фобическими проявлениями. Полученные данные позволили предположить, что тендерный фактор создает фон, который во многом обусловливает особенности формирования психопатологических расстройств у мужчин и женщин, что подтверждает правомерность концепции тендерных различий в психопатологии вообще и при аутоиммунных заболеваниях, в частности (Grossman C.J. et al., 1995; Druckmann R., 2001; Берн Ш., 2006; Viswanath B. et al., 2011).

У пациентов 1-й группы (диффузный зоб) аффективные нарушения были представлены незначительно выраженными гипотимическими состояниями и носили дисгармоничный характер с ведущим аффективным и слабовыражснными моторным и идеаторным компонентами аффективной триады. Среди жалоб депрессивного спектра отмечены: «изменение обычного жизнеощущения», «хандра», «скука», «ленивость», «спад», «общее недомогание». В структуре депрессивного состояния доминирующее положение занимала тревога постоянного характера и волнообразным течением. Собственно аффективный компонент тревоги составляли субъективные переживания внутреннего волнения, напряжения. Тревога носила неопределенный,

беспредметный характер и расценивалась как «свободноплавающая» (флотирующая), не связанная с конкретной ситуацией. Идеаторный компонент тревоги ассоциировался с повседневными заботами, как служебными, так и бытовыми, о чем свидетельствовало усиление тревоги под их влиянием, и отражай полиморфизм фабулы, представленной вполне определенными опасениями различного содержания. Иными словами, наряду с соматогенной тревогой возникали тревожные кратковременные реакции невротического характера. Наслаивающиеся неблагоприятные экзогенные факторы (переутомление и т.д.), усу1убляя утомляемость, провоцировали усиление выраженности тревога. Моторный (двигательный) компонент тревожного аффекта имел периодичность возникновения без четкой суточной зависимости и проявлялся в незначительном двигательном возбуждении.

Аффективные расстройства у больных 2-й группы (диффузно-узловой зоб) соответствовали умеренно выраженной форме депрессивных нарушений, имеющих дисгармоничный характер: с ведущим - аффективным; умеренно выраженным - моторным и слабо выраженным - идеаторным компонентами аффективной триады.

Клиническая картина психических расстройств этой категории пациентов включала симптоматику как «психической», так и «соматической» тревоги с доминированием последней, которая выражалась в форме неясного телесного дискомфорта, «внутренней скованности», сменяющейся чувством общей физической слабости, различной выраженности ощущений напряжения в скелетной мускулатуре, главным образом, в межлопаточной области, пояснице, плечевом поясе, которые сопровождаюсь такими симптомами, как «одеревенелость», «затекание», а также различными вегето-висцеральными симптомами (тахикардия, стеснение в груди, одышка, чувство нехватки воздуха, головокружение, головные боли, не связанные с изменениями артсриатьного давления, внутренняя дрожь, гипергидроз, метеоризм). Присутствовали телесные сенсации, отличающиеся полиморфностыо и непостоянством, ощущениями покалывания, жжения.

Датьнейшая динамика тревожно-депрессивного состояния сопровождалась изменением соотношения «психической» и «соматической» тревоги с трансформацией «соматической» тревога в «психическую», что выражаюсь в нестабильности настроения, беспокойных мыслях, повышенной утомляемости, невозможности сосредоточиться на какой - либо деятельности. Типичными были жатобы на непереносимость ранее нейтральных раздражителей, эмоциональную лабильность, нерешительность, «тяжесть на душе», скуку, безрадостность, но без оттенка тоски или грусти.

Клиническая особенность тревога, отмеченная у пациентов 2-й группы, состояла в том, что в 69,3% случаев она приобретала «фабульный» характер с конкретными опасениями и развиватась независимо от того, были ли тревожные реакции свойственны субъекту в

нреморбидном периоде. Наиболее значимыми, вероятными причинами усложнения тревожной симптоматики являлись переживания, касающиеся состояния собственного здоровья. Важную роль в структурировании психопатологии играла форма изложения врачом информации о заболевании и его прогнозе, а также ее интеллектуальная переработка. В ряде случаев, конкретизация фабулы тревоги могла сопровождаться усилением двигательной активности, которая выражалась в повторных обращениях за советами и помощью к врачам, в тревожных мимических реакциях, неусидчивости в ситуациях ожидания. Периодически степень внутреннего напряжения у больных достигала состояния, когда се выраженность превосходила реальную значимость события. Как правило, больные самостоятельно замечали произошедшие с ними перемены и расценивали их как нервозность, наличие внутренней скованности, озабоченности но мелочам, излишней тревожности. Однако, несмотря на предпочтительность тех или иных опасений для данного конкретного момента, стойкая «фиксированность» на них отсутствовала Важно также отметить, что тревожные проявления, несмотря на их выраженность, не эволюционировали до генерализации аффекта с формированием панических состояний. Содержание тревожных опасений отражало осознание соматического неблагополучия, основанное на ощущениях "кома в горле", затруднений при глотании. По-нашему мнению, последние относятся как к разряду соматических, обусловленных увеличением объема щитовидной железы при ЛИТ, так и психических расстройств (общие симптомы), что требует дифферищированного подхода Болсзнешгые проявления не яалялись специфичными, но были наиболее дослупны для понимания и служили пусковым механизмом к осознанию пациентами у себя болезни. Как показали наблюдения, ипохондрические проявления были представлены в виде сенесто-ипохондрии, лревожно-ипохондрических опасений. При этом наличие у пациентов ипохондрических включешш находило отражение только в отношении к заболеванию, но не связанным с болезнью сферам жизни. Наличие неприятных локальных ощущений, тревожные опасения, связшшые с вероятностью разрастания узловых образований и перспективой их малигнизации, возможными оперативными вмешательствами, приводило к формированию у больных тревожно - фобической симптоматики, характеризующейся конкретным содержанием и вегетативными проявлениями, которые также становились объектом для болезненной фиксации на состоянии здоровья. île менее актуально значимым являлись лабораторные показатели уровня антител, значения которых превосходили нормативные, порой, в сотни раз. С большой настойчивостью пациенты пытались разрешить существующую, на их взгляд, проблему. В этой связи, их действия активизировались в плане многократного проведения анализов для уточнения диагноза и причины заболевания. Ожидание очередных результатов анализов вызывало обеспокоенность, преувеличенное толкование возможных последствий. Выражая недоверие к диагнозу, в 34,8% случаях, они переходили от одного врача к другому в поисках «истины»,

стремясь перепроверить информацию в других клиниках. Больные активно обсуждали свои сомнения в отношении лечения с другими пациентами. При этом они сопоставляли состояние других больных ЛИТ с проводившимся им лечением и формировали на этой основе свои собственные выводы. Вместе с тем, у всех больных сохранялась критичность к ситуации, отсутствие мыслей навязчивого характера. В значительной мере подобные действия со стороны больных можно интерпретировать отсутствием четко разработанной лечебной тактики и терапевтических методик для ведения больных ЛИТ на стадии эутиреоза тем более, с учетом деструктивных изменений в ЩЖ. Особо следует подчеркнуть, что внимание больных этой группы не было направлено на болезнь, как на наличие серьезного болезненного процесса. Пациенты оставались социализированными, без признаков утраты интереса к повседневной деятельности. Основная двигающая идея заключалась в необходимости «разобраться» с болезнью и продолжить работу.

Результаты клинико-нсихопатологических показателей с использованием психометрических писал SCL- 90, IIAMA, STAI, как в общей выборке, так и с учетом структуры ЩЖ, представлены на диагр. 2.

Диагр. 2. Психопатологические показатели по психометрическим шкалам SCL- 90, STAI, НАМ А у больных AMT общей группы и с учетом структуры щитовидной желез

сомыигация (SCL-90) Обессилю «o*uiy/k>c.(SCL90) неродной, (симшокшль (SCI -90) Депрессия (SCL-90) ГреоОМ (SC I 90) AipcctM (SCI-90) Фойичеоия тр«еом (SCL-90) П jpoiKiuKMiucib (SCI 90) ПСихОТИЗМ (SCL 90) Прочие модалыюст (SCL 90)

Сотуошомим ipeeora (STAI I) Личностная 1рмюжи0С1ь (STAI II) ipveoia (HAMA)

JÜÜUMX выборка с AHI ■jl ipynna (диф. зоб) all груши (дифУузл icß) И Среди,: с норлшианые

10 15 iO

JO 35 40 45 50 55

Примечание:

♦ - р< 0,01 - достоверность меяарупповых различий

* достоверность различий между показателями нормы с 1-ой и 2-ой группами. - отсутствие различий с показателями нормы

Как видно из данных диагр. 2, у всего обследованного контингента регистрировались «симптомы тревога», уровень проявления которых достоверно превышал нормативные показатели (ПАМА: р< 0,0001); (вТАЫ: р < 0,001); (8ТА1- П: р< 0,01); (8СТ_АЫХ: р< 0,0001) и значимо (р< 0,01) преобладал по всем представленным подшкалам у пациентов 2-й группы.

Очевидно, высокий удельный вес аффекта тревога, широко представленный среди больных ЛИТ, можно объяснить комплексом причин, среди которых ведущим выступает ответ ЦНС на влияние хронического иммунного стресса, сопровождающегося снижением порога стрессоустойчивости (Ветлугина Т.П., Семке ВЛ., 2001).

В профиле SCL- 90 (отражающего спектр предъявляемых жатоб) было выявлено статистически достоверное (р<0,0001) превышение значений по всем психопатологическим кластерам, кроме «обсессивно-компульсивпые расстройства» и «психотизм», а также значимые межгрупповые различия с более высокой степенью их клинической выраженности во 2-й группе по кластерам: «соматизация» (соматоформные расстройства) (р<0,0001), «интерперсональная сензитивность» (р< 0,01), «тревога» (р<0,01), «фобическая тревога» (р<0,0001), «прочие модальности» (р< 0,001), демонстрирующих повышенное внимание больных 2-ой группы к своему здоровью с отчетливой тенденцией к соматизации тревоги, что проявлялось нарастанием жалоб сомато-всгетативного характера, сопровождающихся тревожной настроенностью, внутренним напряжением, опасениями и явлениями, отражающими межличностную чувствительность.

Анализ данных, полученных по изучению тендерных различий показал, что тревожные проявления превалировали среди лиц мужского пола, как по шкале ИАМА (р<0,01), так и STAI-II (личностная тревожность) [р<0,01], указывая, тем самым, на их большую чувствительность к стрессам на стадии эутиреоза, в отличие от женщин. Согласно результатам тестирования по шкале SCL- 90 у мужчин регистрировались более выраженные психопатологические проявления но кластерам: «депрессия» (р< 0,01), «тревога» (р< 0,01) и «прочие модачьности» (р< 0,001), а у женщин - «фобическая тревога» (р< 0,001), независимо от морфологических особенностей зоба

Результаты исследования подтверждают выдвинутую нами гипотезу о том, что психические расстройства при ЛИТ формируются в продромальном периоде на этапе эутиреоза и имеют свои особенности, которые проявляются как в частоте формирования различных форм психических расстройств, так и в особенностях их клинической картины.

Анализ личностных особенностей больных ЛИТ на стадии эутиреоза, как самостоятельной и независимой сферы психопатологической оценю! психического состояния, выявил широкую представленность феномена алекситимии среди больных ЛИТ на стадии эутиреоза Установлено, что в общей выборке атекситимия при рассматриваемой аутоиммунной патологии достоверно чаще встречалась среди женщин, чем среди мужчин - 126 (52,1%) и 34 (44,2%) соответственно (р<0,01). Вместе с тем, средний суммарный балл но шкале TAS был достоверно выше у лиц мужского пола, чем у женского (р < 0,001), что свидетельстует о влиянии гендерного фактора на степень выраженности атекситимии.

Анализ других личностных характеристик у больных АИТ показал, что, помимо алекснтимии, наиболее значимыми бьига показатели интровсрсии (40,1%), экстраверсии (32%), экстернального (42,9%) и интерналыюго (39,1%) локус контроля. Кроме того, установлено, что алекситимия сочеталась с каждым из вышеуказанных типов личности.

Результаты распределения больных АИТ но отдельным личностным характеристикам (интроверсия/зкстравсрсия, экстерналыюсгь/интернатыюсть) и атекситимии у респондентов с различными личностными типами, представлены в табл.3.

Табл. 3. Показатели распределения больных АИТ по отдельным личностным характеристикам и процентное распределение алекситимии у респондентов с различными характеристиками эмоционально-личностной сферы (п - общее число респондентов; п' - распределение лиц по исследуемым характеристикам)

Интроверт (МРТ) Экстраверт (МРТ) Экстеряальпый (Rotter) Интернальпый (Rolter)

абс. | % абс. | % абс | % абс. | %

ВсепациеитысАИТ (п=319чел.)

л' 128 40,1% р и-><0,01 102 32,0% 137 42,9% 125 39,1%

Алекситимия,V« 57,4 р н-э <0.001 39,0 45,9 р>н <0,001 21,6

1-я группа (диффузная форма зоба) (п=157чел.)

л' 52 33,1% 53 33,7% 53 33,7% р э-я<0,01 76 48,4%

Алекситимия,% 57,6 54,7 44,2 р >в <0.0001 17,4

2-я группа (д/узловая форма зоба) (п=162чед.)

п' 76 46,9% р и-э<0,001 р 1-2<0,01 49 30,2% 84 51,8% р э-к <0,001 р 1-2 <0,001 49 30,2% р 1-2 <0,001

Алексптимия,% 56,5 р во <0,001 22,4 р 1-2 <0,001 47,6 р >п <0,001 29,1 р 1-2 <0,01

Примечание: р и-э - достоверность раги|чий между интровертами и экстравертами (%) р 1-2 - достоверность различий между 1-й и2-й !руппами (%)

р э -и - достоверность различий между экстернальным и шпернальным типами личности (%)

Как видно из данных табл. 3, число интровертов доминировало над экстравертами, как в общей выборке (р<0,01), так и во 2-й группе (р<0,001), а экстернатьный тип превалировал над интернатьным среди всего обследованного контингента с АИТ (р<0,001), и в каждой из оцениваемых групп (1-я: р<0,01; 2-я: р<0,001). Выявляемость алекситимии регистрировалась чаще (р<0,001) среди интровертов в общей выборке и во 2-й 1руппе (р<0,001), а также у пациентов с экстернальным локус контролем, как в целом (р<0,001), так и в 1-ой (р<0,0001), и во 2-ой 1руш1ах (р<0,001).

Дашшс корре.тяционного анализа показали положительную связь атекситимии с личностными конструктами: «невротицизм» (ге=0,49, р<0,01) «иптровсрсия» (ге~0,63, р<0,001), но отрицательную с параметром «общая интернальность» (ге= - 0,56, р<0,001). Подобное сочетание

алекситимии с личностными характеристиками регистрировалось в обеих группах. Межгрупновые различия отмечались в степени выраженности изменений величины коэффициента rs с более высокими показателями при диффузно-узловой структуре зоба.

При сопоставлении клинических характеристик больных с алекситимией и без алекситимии установлено, что показатели психопатологических нарушений большинства шкал достоверно выше у больных с алекситимией: общей астении (MFI-20) (р<0,01); тревоги (р< 0,001) [НАМА]; ситуационной тревоги (р<0,01) и личностной тревожности (р<0,001) [STAIJ; «соматизации» (р<0,001), «депрессии» (р<0,01), «тревоги» (р<0,001) и «прочим модальностям» (р<0,01) [SCL- 90], независимо от струюуры 1ЦЖ, что, по всей вероятности, можно объяснить психосоциальной не конгруэнтностью личности и ее повышенной подверженностью стрессовым воздействиям.

Наряду с этим, отмечена положительная сопряженность высокого уровня ачекситимии с наличием в клинической картине выраженных, как астенических нарушений (rs=0,65, р<0,0001), так и депрессивных расстройств (SGL DHPR: rs=0,46, р<0,001), протекающих с аффектом тревога (НАМА: rs= 0,54, р<0,0001). Этому свидетельствует и выраженность шпроверсии у больных с алекситимией, которая, в свою очередь, также имеет положительную связь с тревогой (НАМА: rs= 0,56, р<0,001) и депрессией (SCI.-90: rs=0,50, р<0,001), но отрицательную с параметром шкалы Rotter I-F.0 («общая интернальность»): rs= - 0,53, р<0,001, что указывает на то, что сочетание атекситимии с интроверсией и экстернапьным локус контролем оказывает наибатьшее влияние при формировании астенических и депрессивных нарушений тревожного регистра у больных ЛИТ на стадии эутиреоза

Таким образом, данные о взаимосвязи алекситимии с рядом показателей эмоционально-личностной сферы дают основание рассматривать алекситимический тин личности в качестве одного из компонентов интегральной характеристики личности, который участвует в формировании различных вариантов психических расстройств нспсихотического уровня у больных ЛИТ на этане сохранной гормонопродуцирующей функции ЩЖ.

Психоиммунологические аспекты АИТ на стадии эутиреоза Анализ состояния клеточного и гуморатьного звеньев иммунитета на стадии эутиреоза ЛИГ в зависимости от структуры щитовидной железы показан, что в 1-й группе (диффузный зоб) наблюдалось незначительное повышение количества лимфоцитов, обладающих хелперио-ицдукторными свойствами (CD4+) и «наивных» лимфоцитов с CD45RA + фенотипом, цитокинов (IL-1; IL-2; IL-3; IL-6; a-INF; a-TNF), содержания иммуноглобулина класса G и циркулирующих иммунных комплексов (CIC), титра аутоантител к Tg и ТРО, что отражает напряжение адаптационных механизмов иммунной системы. Для 2-й группы (диффузно-узловой зоб) характерны более выраженные неблагоприятные сдвиги иммунологических параметров: на

клеточном уровне иммунитета - дисбаланс хелперно-индукторного и супрессорно-цитотоксических звеньев иммунной системы (С04+ и СС8+), инверсия иммунореактивного индекса, увеличение количества натуральных киллеров (С1)16+), уровня «наивных» лимфоцитов (СЛ)4511А+) и клеток, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу (С095+), а также, гипсрактивность гуморального иммунитета - повышение содержания иммуноглобулинов класса О, М, С1С, уровня аутоантитсл к основным тирсоидным АГ, что соответствует активации течения заболевания с нарастанием иммунной аутоагрессии и формированию дегенеративно-инфильтративных процессов в ЩЖ, а также риску развития гапотиреоза, что, в целом, совпадает с литературными данными, приводимыми 81азз1 О. (2000), Апс1пкои1а М. (2001), Гусовой З.Р. (2002), Болтовым М.Ю. (2009). Таким образом, при сопоставлении иммунологических параметров в зависимости от морфологических характеристик зоба прослеживается четкая взаимосвязь между активностью аутоиммунного процесса и характером деструктивных изменений в ЩЖ.

Исходя из существующих представлений о том, что психические расстройства при заболеваниях иммунного происхождения могут являться результатом каскала изменений в системе цитокинов (Ашвшап Н„ МегаП 2., 2003; Р^иегоа-Уе£а N.,2010; 8Ьаф1еу С.1\, 2011), проведен анатиз профилей цитокинов с учетом различных вариантов психических расстройств непсихотического уровня у больных АИТ на стадии эутиреоза при различной структуре зоба, который показал статистически значимые расхождения по уровню изучаемых цитокинов с нормативными показателями в популяции в каждой из групп, как при астенических, так и аффективных нарушениях. Кроме того, обнаружены межгрупповые различия: при астении - для 1Ь-2, а-ТОТ, а-ЮТ (р<0,01); при депрессии - для ИЛ, 1Ь-2,1Ь-3,1Ь-6, а-ТОТ, а-ШГ (р<0,01), с преобладанием значений показателей при диффузно-узловой структуре зоба. Уровень цитокинов достигал достоверного максимума у больных с депрессивными расстройствами (р<0,01) при различных структурах зоба (диагр. 3 и 4).

Диагр. 3. Показатели уровней исследуемых цитокинов у больных АИТ с

астеническими расстройствами (Р48) с учетом структуры зоба

! I группа {дмф. эоб) а II группа (диф./узл. зоб)

Примечание:

Л р< 0,01 - достоверность межгрупновых различий * р< 0,01 - достоверность различий между показателями нормы и группами.

Диагр. 4. Показатели уровней исследуемых цитокинов у больных ЛИТ с

депрессивными расстройствами (F32.8) с учетом структуры зоба

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 о

IH U.-2 IL-3 IL-6 o-TfJF a-INF

Примечание:

*' р< 0,01 - достоверность межгрупповых различий *р<0,01 - достоверность различии между показателями нормы и группами.

По результатам сопоставления иммунных показателей с учетом нозолошческой принадлежности показано, что астенические и аффективные расстройства различаются не только по ведущему психопатологическому синдрому, но и по качественным и количественным изменениям в спектре цитокинов, на что указывают достоверные (р<0,01) различия по всем изучаемым цитокинам (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, a-TNF), кроме интерферона -а, в большей степени выраженные у субъектов с аффективной патологией.

Сравнительный анализ профиля цитокинов у больных с алекситимией и без алекситимии показал, что уровни значений IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, a-TNF, a-INF достоверно (р<0,01) превышали таковые у «алекситимичных» пациентов. Кроме того, установлено, что наиболее выраженные качественные и количественные изменения в спектре цитокинов наблюдаются у больных с аффективными нарушениями при диффузно-узловом зобе с высоким уровнем алекситимической конструкции (р<0,01).

Особенности гормонального статуса больных ЛИТ на стадии эутиреоза в зависимости от формы зоба и гендерного фактора.

Важную роль в адекватном иммунном ответе, по мнению Ader R. (1995), De Bellis А. (2005), Субхангулова З.М. (2007), шрасг определенное состояние гормонального гомеостаза, любые изменения которого приводят, соответственно, к изменению иммунологической реактивности.

Результаты анализа нейроэндокринного профиля больных АИТ на стадии эутиреоза с учетом фактора полового диморфизма показати, что у женщин статистически значимые расхождения усредненных гормон&тьных показателей со средними нормативными показателями в популяции существуют по уровню PRL, LH, FSH, PROG, ESTR, DHEA-S, TSH, большинство из которых относятся к половым (центральным и периферическим) гормонам; у мужчин - по уровшо

РИЬ, С(ЖТ, ОИЕЛ-Э, Те! и Т5Н, где, по сравнению с женщинами, численно больше надпочечниковых гормонов. Межгрупповой анализ установил, что уровень всех изучаемых гормонов достигает своего достоверного максимума или минимума при диффузно-узловом зобе, преимущественно, у лиц женского пола (табл. 4).

Табл. 4. Гормональные показатели у мужчин иженщгт с ЛИТ с учетом структуры

щитовидной железы

Показателя гормонов .Мужчины с АИТ-всего (п=77 чел.) Женщины с А1ГГ-всего (п=242чел.) Первач группа (тиф. зоб) Вторая группа (д/у зоб) Средние нормативные показателя ЛЛЯ МУЖЧИН Средние нормативные показатели зля женгаин

Мужчины (п=40 чел.) Женщины (п—117 чел.) Мужчины (п=37 чел.) Женщины (п=125 чел.)

PRL, чМГ/л 561,63126,74 р о-и<0,0001 764,56140,19 ро-н<0.0001 462,68124.18 672,54132.35 660,59129 J1 Р 1-2<0,0001 856,59148,02 р 1-2<0,0001 253,70132,06 Г и-1<0,0001 Р н-2<0,0001 374,20185,52 р н-1<0,0001 р н-2<0,000|

LH, мМЕ/л 3,6811,70 6,8210,09 р о-н <0,001 3,7211,63 6.3810,06 3,6411.76 7,2710,12 р 1-2<0,0001 4,1511.83 5,8710,82 р н-2<0,0001

FS1I. мМЕ/л 5,2311.66 7,4710,05 р 0-и <0,001 4.5811,57 6.61Ю.05 5.88И.72 8,2510,03 р 1-2<0,0001 5.1112,37 5,8711,35 р н-1 <0,01

PROG, нмолъ/л 3.8111.30 3,0210,05 ро-в <0,001 3.97±0,86 2.4810,04 3.6511,54 3,5710,07 р 1-2<0,0001 3,3111,31 Р н-1<0,001 4.9110,01 рн-1<0,0001 р и-2<0,0001

D1IEA-S «Ж/л, 2,11*0,94 р " и <0,01 (,7010,18 р о-н <0,01 2,4110,99 2.3310.22 1,8110,87 Р 1-2<0,001 1,1610,14 р 1-2<0,001 2,7410,93 Р н-2<0,001 2,1310,18 р н-2<0,0001

CORT, Н ЧП.11..1 443,79189,50 р о-п<0,0001 420.1 U34.36 427,43187,27 362,17124,65 460,16191.87 479,06144,07 р 1-2<0,0001 311,8519934 Р и-1 <0,001 Р н-2<0,0001 416,70156,23 р и-1<0,01 р н-2<0,001

ESTR, пг/мл 40.05111,57 78,86110,16 р о-н <0.01 35,40ill,54 73.1019.73 44,70111.58 Р 1-2<0,001 84,62110,59 р 1-2<0,0001 33,00111,53 Р н-2<0,005 64,60111,80 р н-1<0,01 р н-2<0,0001

Tsl, пмоль/.з 18,7610,68 р 0-й <0,01 3.40t0,10 19.8810.68 3,1410,11 17.6510,62 3,6610,18 р 1-2<0,001 23,4510,35 Р н-1<0,01 Р н-2<0.001 3,0710,13 р к-2<0,001

TSH, мМЕ/л 2,9310,39 р о-н <0,001 2,7210.04 р о-н <0.01 2.80i0,47 2,5310.08 3,071030 Р 1-2<0,001 2,9110,01 р 1-2<0,001 2,0911,03 Р H-K0.001 Р п-2<0,0001 2,4510,06 р п-2<0,001

Т4Г, пмоль/л 14.04i0.56 15.66Ю.23 14,4110,36 16.7310.31 13,3710,74 14,5910,11 р 1-2<0.0001 15,8210,91 Р н-2<0,01 15,2810,40 р н-1<0,01

Примечание: р 1 -2- достоверность межгрупповых различий.

р н-1 и р н-2 - достоверность различий между средними нормативными показателями и группами, р о-н - достоверность различий между показателями обшей группы и средними нормативными показателями

Полученные нами результаты указывают на роль тендерного фактора в иммунном дисбалансе при ЛИТ на стадии эутиреоза, что находит отражение во взаимосвязи показателей уровня гормонов и формой зоба, т.е., состояния иммунитета. Вероятно, именно влиянием половых гормонов на иммунитет можно объяснить более высокий удельный вес ЛИТ среди женщин, чем мужчин, что не противоречит эпидемиологическим данным, представленным Olsen N. (1995), Deborah J., Anderson D.J. (2000), Druckmann R. (2001) и подтверждает существование феномена, называемого в литературе иммунологическим половым диморфизмом (Grossman C.J. et al., 1995).

Изучение состояния нейроэндокрииной системы продемонстрировало высокую частоту выявляемое™ гиперпролактинемии (HPRL) среди больных АИТ (44,8% случаев). Течение HPRL носит транзиторный, волнообразный характер без клинических признаков, характерных для данного феномена

Оценка влияния психопатологических и иммунных факторов на развитие HPRL покачала, что риск формирования HPRL определяется несколькими факторами. Эта конструкция включает: выраженность личностной характеристики - нейротизма и тревожные проявления; дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета - повышение уровня концентрации CD4+ лимфоцитов, синтеза цитокинов - 1L-1,2, a-TNF, уровня циркулирующих аутоантител к Tg и ТРО.

Данные множественного регрессионного анализа по изучению сочетанного влияния независимых переменных на психопатологические конструкты позволили выделить устойчивые мультивариативные модели влияния независимых переменных (иммунного, эндокринного статуса и набора личностных конструктов из MPT, TAS-26) на показатели зависимых (прогнозируемых) переменных [астению (MFI-20), тревогу (IIAMA), депрессию (IIDRS)] (табл. 5).

Табл. 5. Значения показателей в моделях множественной регрессии у больных ЛИТ

на стадии эутиреоза

Независимые переменные Зависимые переменные

Астения Тревога Депрессия

Beta (9) p-level Beta p-level Beta p-level

Ллекснтимия (TAS) - - 034+0,06 0,001 0,42+0,02 0,001

Невротизм (MPT) 0,23+0,05 0,01 0,40+0,01 0,001 _ .

Ригидность (МРТ) - - 0,30+0,03 0,0001

Интерперсональная сензитивность (SCL) - - - - 034+0,05 0,001

CD3+ 0,40+0,03 0,0001 - - _

CD4+ 0,25+0,05 0,001 - - -

CD 16+ - - - - 031+0,09 0,0001

IL- 1 0,37+0,12 0,01 0,33+0,04 0,001 030+0,07 0,01

IL-2 - - 0.50+0,09 0,001 _ _

IL-3 0,25+0,09 0,01 0,29+0,06 0,0001 - _

11,-6 - - 0,23+0,09 0,01

a-TNF - - - 0,28+0,08 0,01

а -INF 0,29+0,11 0,01 0,28+0,03 0,001 - _

CD 20+ 0,42+0,13 0,001 - - _

IeC - - 0,26+0,08 0,001 .

CIC - - - 0,44+0,05 0,001

ТРО АЬ - - 0,41+0,06 0,001 0,29+0,10 0,01

Prl - - 039+0,03 0,01 -0,40+0,03 0,001

ESTR - - 0,28+0,09 0,01 .

Tsl - - - - 0,56+0,06 0,0001

Cort 0,32+0,02 0,001 - 0,61+0,02 0,001

DIIEA-S 0,20+0,09 0,01 - - _ _

R= 0,82 - R- 0,85 R= 0,72 -

R2= 0,67 p<0,0001 R2= 0,72 p< 0,0001 R2-033 p< 0,0001

Примечание: р - стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, Я - коэффициент регрессии модели регрессии, Я - коэффициент детерминации модели регрессии (доля объясненной дисперсии), р-1еуе1 -уровень достоверности модели регрессии.

Как видно из данных табл. 5, факторами риска развития астенических расстройств выступают: выраженность личностной характеристики преморбидного периода - невротизма; повышение числа лимфоцитов с фенотипом СОЗ+, основных реіуляторньїх субпопуляций Т-

клеток, преимущественно за счет циркулирующих хелперов/индукторов (CD4+), продукции цитокинов - IL - 1, 3, a -INF и количества В-лимфоцитов (CD20+), а также, повышение в сыворотке крови уровня CORT и снижение уровня DIIEA-S.

В формировании депрессивной симптоматики принимают участие: высокий уровень алскситимической конструкции, ригидности и шперперсонатыгой сснзитивпости; активация показателей клеточного звена иммунитета - повышение уровня концентрации натуральных киллеров (CD 16+), продукции цитокинов - IL- 1, 6, a-TNF и активация гуморального звена иммунитета - увеличение количества CIC и содержания антител к 'IPO, а также, повышение уровней гормонов - Tst, CORT и снижение в сыворотке крови уровня PRL.

Факторами риска развития тревоги являются: выраженность личностных характеристик -атекситимии, невротизма; птерпродукция цитокинов - II-1, 2, 3, a-TNF, гипергаммаглобулинемия по IgG классу, повышение концентрации СЮ; подъем в сыворотке крови уровней гормонов - PRL и ESTR.

Оценка факторов, принимающих участие в развитии астенической, депрессивной и тревожной симптоматики, с учетом признака полового диморфизма показана, что у женщин в развитии психических нарушений непсихотического уровня задействованы, преимущественно, иммунные и эндокринные факторы (PRL, LH, ESTR, PROG, 1st, Cort), приоритетное место среди которых занимают половые гормоны, менее выражено влияние личностных особенностей; у мужчин для формирования психической патологии, в большей степени, имеют значение показатели иммунитета и личностные характеристики преморбидного периода (атекситимия, невротизм, переносимость фрустрации, ригидность, интерпсрсопальная сензитшшость), менее существенно влияние со стороны эндокринной системы.

Влияние психокоррегарующей и системной энзимотерапии на психошшуноэкдокринный статус больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом.

На основании выявленных у больных АИТ на стадии эутиреоза клинико-нсихопатологических и иммунологических показаний, было проанализировано влияние 3-х терапевтических схем (1-я группа больных - вобензнм; 2-я группа - вобензим, танакан; 3-я группа - вобензим, танакан и золофт), направленных на перестройку функциональной активности системы психической и иммунной адаптации. Оценка терапевтической эффективности психических нарушений производилась с учетом степени редукции психопатологической симптоматики по шкалам MFI-20, HDRS, IIAMA.

Диагр. 5. Динамика редукции психопатологических показателей у больных АИТпа стадии эутиреоза с диффузной и диффузно-узловой структурой зоба в результате различной терапии

2-я группа 3-я группа

еобензнм+танакан аобензим+

ганакан*золофг

8 подгруппа (диффузный зоб)

Примечание: Р1_2<о,оо1 Р1-з<0,001 Р2-з<0,05 - достоверность различий между группами

II подгруппа (диффузно-узловой зоб)

Примечание: Р1-2<о,001 Р1-з<0,001 Р2 з<0.05 - достоверность различий меж;(у труппами

Результаты данного фрагмента исследования показали (диагр.5), что наиболее эффективным было применение комбинированной терапии, включающей вобензим, танакан и золофт, где редукция психопатологических показателей составила: при диффузной форме зоба -93%, при диффузно-узловом зобе - 79%, что статистически достоверно выше, чем в 1-й и во 2-й грухшах обеих подгрупп (р<0,001). Применение комбинированной терапии зарекомендовало себя максимально эффективно у больных с диффузной структурой 1ЦЖ. По всей видимости, высокая результативность указанного метода терапии обусловлена дополнительным влиянием иммунокоррегирующей терапии за счет определенного косвенного психотропного эффекта, способствующего редукции различных психопатологических симптомов, либо потенцирующим влиянием на собственно психотропное действие используемых в схеме психофармакологических препаратов.

Сравнительная оценка фармакодинамического эффекта по характеру изменения параметров иммунного статуса, также показача, что наиболее эффективным было применение комбинированной терапии независимо от структуры зоба (диагр. 6).

Диагр. 6. Динамика редукции нарушений иммунного статуса у больных АИТ на стадии эутиреоза с учетом структуры зоба в результате различной терапии

2-я группа вобензии+танакзн

танаиан+эдлофт

I подгруппа

(диффузный зоб)

Примечание: Рі-2<0,01 Р1-з<0,001 Рг-з<0,001 - достоверность различий между группами

бік

II подгруппа (дкффузно-узловой ЇОб)

Примечание: Р1-з<0,01 Рг-з<0,001 - достоверность различий между группами

Редукция нарушений иммунного статуса в 3-й группе обеих подгрупп была максимальной и составила 75% и 61% соответственно, что значимо выше, чем в 1-й и во 2-й группах обеих подгрупп (р<0,01). На фоне комбинированной терапевтической схемы отмечена оптимизация параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и достижение иммунологической ремиссии, преимущественно, при диффузной форме зоба: достоверное увеличение уровня С1)8+ лимфоцитов (р<0,01) и снижение количества СП4+ лимфоцитов (р<0,01), нормализация ПИ, содержания СБ 16+, СО 95+ и С045ИА+ лимфоцитов (р<0,01), достоверное снижение синтеза цитокинов 1Ь-1, 11,-2, 1Ь-3, 11,-6, а-ТЫГ, а-ГЫР (р<0,01), уменьшение концентрации иммуноглобулинов классов М и в, С1С и достоверное падение уровней антител к тиреоидным антигенам (р<0,01).

Диагр. 7. Динамика морфологических трансформаций у больных АИТ на стадии эутиреоза с учетом структуры зоба в результате различной терапии

1-я группа вобензим

2-я группа вобензим+танакан

танакан+золофт

I подгруппа (диффузный зоб)

Примечание: Рі-з<0,00і Р2-з<0,01 - достоверность различий между группами

II подгруппа (днффузно-узловой зоб)

Примечание: рі-з<0,01

- достоверность различий между ірушіами

Анализ влияния фармакотерапии на динамику морфологических трансформаций щитовидной железы показал (диагр.7), что на фоне терапии у пациентов 3-х групп прослеживалась различная по степени выраженности положительная динамика клинических характеристик зоба: уменьшение размеров ЩЖ, улучшение эхоструклуры, проявляющееся уменьшением количества и размеров угловых образований. Количество пациентов с нормальными размерами ЩЖ достоверно возрастало после терапии во всех исследуемых группах (р<0,01).

Указанные закономерности, в большей мере, прослеживаются при применении комбинированной терапии (вобензим, ганакан и золофт) в 3-й группе у больных с диффузной и диффузно-узловой структурой зоба и составили 24% и 18%, соответственно, что достоверно выше, чем в 1-й и во 2-й группах обеих подгрупп (р<0,05). Данный факт, по всей видимости, можно объяснить потенциируюшим иммунокорригирующим влиянием СЭТ и психокоррегирующей фармакотерапии на морфологическое состояние ЩЖ, сопряженное с характером изменений субпопуляций иммунокомпетентных клеток, что проявляется уменьшением лимфоидной инфильтрации и деструктивных процессов в щитовидной железе, нивелированием блокирующих эффектов аутоантител и С1С на функциональную активность тироцитов.

ВЫВОДЫ

1. Психические расстройства непсихотического уровня формируются у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза и проявляются двумя основными синдромами: астеническим и депрессивным, которые имеют свои особенности.

1.1. Астенические нарушения протекают по гиперстеническому (61%) и гипостеническому типу (39%) и характеризуются перманентностью и волнообразностью течения, преобладанием физического компонента астении:

а) гиперстенический тип астении чаще (р<0,001) диагностируется у женщин (64% - ж; 36% - м); гипостенический тип астении - чаще (р<0,001) встречается у мужчин (71% - м; 29% -ж).

1.2. Аффективные расстройства проявляются в виде трех вариантов депрессивного синдрома: тревожно-депрессивного (53%), астено-депрессивного (31%), и депрессивно-ипохондрического (16%). Их особенностью является доминирование аффективного компонента, незначительная представленность моторного и идеаторного компонентов аффективной триады. Тревожная симптоматика имеет сквозной характер и волнообразное течение, формируется ранее других психопатологических проявлений:

а) астенический и ипохондрический вариант депрессивного состояния достоверно чаще (р<0,001) диагностируется у женщин, а тревожный вариант - чаще (р<0,01) у мужчин;

б) степень выраженности аффективных расстройств выше (р<0,01) у мужчин, а расстройств астенического круга - у лиц женского пола (р<0,001).

1.3. Непсихотические психические расстройства квалифицируются в двух диагностических рубриках: Р48 - Другие невротические расстройства и Р32.8 - Другие депрессивные эпизоды, в соответствии с МКБ-10.

2. Частота формирования и структура психических расстройств у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза имеют свои особенности в зависимости от структурной характеристики щитовидной железы и фактора полового диморфизма.

2.1. Расстройства астенического крута превалируют при диффузной форме щитовидной железы (р< 0,001), а удельный вес депрессивной патологии выше при диффузно-узловом зобе (р< 0,001).

2.2. Выявляемость астенических и депрессивных нарушений у мужчин и женщин при диффузном зобе практически одинаковая. При диффузно-узловой форме щитовидной железы астенические нарушения статистически чаще (р<0,01) встречаются у женщин, а аффективная патология - у мужчин (р<0,001).

2.3. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с диффузной формой зоба достоверно чаще (р<0,01) отмечается изолированный синдром астении гипсрстсничсского типа, не достигающий степени клинически оформленных состояний и ограничивающийся уровнем синдромалыю неразвернутых проявлений. Нарушения аффективного круга представлены незначительно выраженными гипотимическими состояниями, в структуре которых доминирует тревожный аффект, и носят дисгармоничный характер с ведущим аффективным и слабовыраженными моторным и идеаторным компонентами аффективной триады.

2.4. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с диффузно- узловой структурой зоба достоверно (р<0,01) чаще преобладают развернутые формы астенических расстройств в виде сочетания астении гиперстенического типа и психопатологических синдромов, центральное место в структуре которых занимают тревожно-психогенные реакции с ипохондрическими и субдепрсссивными включениями, соматовегетативными эквивалентами, а также умеренно выраженные формы депрессивных нарушений дисгармоничного характера: с ведущим - аффективным, умеренно выраженным - моторным и слабо выраженным -идеаторным компонентами аффективной триады.

3. Алекситимия имеет значительную распространенность в структуре личности больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза (50,2%) и взаимосвязана с различными характеристиками эмоционатыю-личностной сферы:

а) сочетание алекситимии с интроверсией и экстернальным локус контролем оказывает наибольшее влияние на степень выраженности депрессивных нарушений с тревожным аффектом.

4. Нарушения функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при хроническом аутоиммунном тиреоидите на стадии эутиреоза сопряжены с морфологическими трансформациями в щитовидной железе, отражающими характер иммунопатогенеза.

4.1. При диффузной структуре щитовидной железы изменения параметров иммунного статуса включают: незначительное повышение количества лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4) и «наивных» лимфоцитов с CD45RA фенотипом, цитокинов (интерлейкинов-1, 2, 3, 6; интерферона - а; фактор некроза опухолей - а), содержания иммуноглобулина класса G и циркулирующих иммунных комплексов, высокий титр аутоантитсл к тиреоглобулину и тиреопироксидазе, что отражает напряжение адаптационных механизмов иммунной системы.

4.2. Для диффузно-узловой структуры щитовидной железы, характеризующейся наличием дегенеративно-инфильтративных процессов, типичны более выраженные неблагоприятные сдвиги иммунологических параметров: дисбаланс хелперно-индукторного и супрессорно-цитотоксических звеньев иммунной системы (CD4 и CD8), инверсия иммунореактивного индекса, увеличение количества натуральных киллеров (CD16), уровня «наивных» лимфоцитов (CD45RA) и клеток, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу (CD95), гиперактивность гуморального иммунитета - повышение содержания иммуноглобулинов класса G, М; циркулирующих иммунных комплексов, высокие титры аутоантител к основным тиреоидным антигенам, что отражает проявление активации течения заболевания с нарастанием иммунной аутоагрессии и риск развития гипотиреоза.

5. Психические нарушения непсихотического уровня у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза протекают на фоне измененного иммунного гомеостаза. Дисбаланс на уровне провоспалительных цитокинов (показателей врожденного иммунитета) является одним из патофизиологических механизмов психических расстройств на раннем доклиническом этапе у больных с аутоиммунным тиреоидитом.

5.1. При астенических и аффективных расстройствах у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза наиболее выраженные изменения в спектре цитокинов касаются диффузно-узловой структуры зоба (р<0,01). У больных с аффективными расстройствами показатель уровня цитокинов достигает достоверного максимума (р<0,01) при различных структурах зоба.

6. Нейроэндокринная дезинтеграция привносит свой вклад в изменение реактивности иммунного гомеостаза организма, а тендерный фактор является определяющим в этих процессах:

а) у женщин существуют статистически значимые расхождения гормональных показателей с нормативными показателями в популяции по уровню пролактина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, прогестерона, эстрадиола, дегидроэпиандростсндион-сульфата, тиреотропного гормона, большинство из которых относятся к половым (центральным и периферическим) гормонам; у мужчин - по уровню пролактина, кортизола, дегидроэпиандростендион-сульфата, тестостерона и тлреотропиый гормон.

6.1. На стадии эутиреоза хронического аутоиммунного тиреоидита наблюдается высокая частота выявляемое™ гиперпролактинемии - в 44,8% случаев:

а) течение гиперпролактинемии носит транзиторный, волнообразный характер без клинических признаков, характерных для данного феномена;

б) риск формирования гиперпролактинемии определяется несколькими факторами: выраженностью нейротизма и тревожных проявлений; дисбалансом в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета - повышение уровня концентрации СБ4+ лимфоцитов, гиперпродукция цитокинов (интерлейкинов - 1, 2; фактор некроза опухолей - а); повышение уровня титра циркулирующих аутоантител к тиреоглобулину и тиреопироксидазе. Иммунный фактор имеет более весомое значение для развития гиперпролактинемии, остальные факторы реализуют свое влияние в сочетании с основным;

в) в системе психоиммуноэндокринных взаимодействий пролактин служит не только маркером и одним из факторов регуляции психоиммунных изменений в структуре хронического аутоиммунного тиреоидита, но и играет определенную роль в их развитии.

7. Для прогноза развития астенических и депрессивных расстройств, протекающих с аффектом тревоги на стадии эутиреоза хронического аутоиммунного тиреоидита имеют значение личностные конструкты и биологические параметры, включающие показатели клеточного и гуморатыюго звеньев иммунитета и эндокринного статуса, лишь при условии определенного их сочетания:

а) факторами риска развития астенических расстройств выступают: выраженность личностной характеристики преморбидного периода, а именно - невротизма; повышение числа лимфоцитов с фенотипом СОЗ+ и С044-, секреции цитокинов (интерлейкинов -1,3, интерферона - а) и количества В-лимфоцитов (СП20+), а также повышение в сыворотке крови уровня кортизола и снижение уровня дегидроэпиандростендион-сульфата;

б) в формировании депрессивной симптоматики принимают участие: высокий уровень алекситимической конструкции, ригидности и интерперсоналыюй сензитивности; активация показателей клеточного звена иммунитета - повышение уровня концентрации натуральных киллеров (СІ) 16+), гиперпродукция цитокинов (интерлейкинов - 1, 6; фактор некроза опухолей -а) и активация гуморального звена иммунитета - увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов и содержания антител к тиреопироксидазе, а также, повышение уровней гормонов - тестостерона, кортизола и снижение в сыворотке крови уровня пролактина;

в) факторами риска развития тревоги являются: выраженность личностных характеристик

- алекситимии, невротизма; повышенный синтез цитокинов (интерлейкинов - 1, 2, 3; интерферона

- а), гипергаммаглобулинемия по классу, повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов; подъем в сыворотке крови уровней половых гормонов - пролактина и эстрадиола.

8. Фактор полового диморфизма оказывает определенное влияние на развитие психопатологической симптоматики у больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза.

8.1. У женщин в развитии психических нарушений непсихотического уровня принимают участие, преимущественно, иммунные и эндокринные факторы (пролактин, лютеинизирующий гормон и эстрадиол, прогестерон, тестостерон и кортизол), приоритетное место среди которых занимают половые гормоны, менее выражено влияние личностных особенностей.

8.2. У мужчин для формирования психической патологии в большей степени имеют значение показатели иммунитета и личностные характеристики преморбидного периода (алекситимия, невротизм, переносимость фрустрации, ригидность, интерперсональная сензитивность), в меньшей степени - влияние со стороны эндокринной системы.

9. Эффективным методом лечения больных в эутиреодную фазу хронического аутоиммунного тиреоидита является комбинированная терапия, включающая препарат системной энзимотерапии - вобензим, нейрометаболический нейропротектор - танакан и антидепрессант - золофт. На фоне курсового лечения этими препаратами достигается оптимизация параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и достижение иммунологической ремиссии, частичное восстановление морфологических изменений в ткани щитовидной железы, а также существенная редукция психических нарушений непсихотического уровня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации процесса диагностики, терапии, прогноза хронического аутоиммунного тиреоидита, улучшения качества жизни и адаптационных возможностей данной категории больных, целесообразно активное выявление нервно-психических расстройств на этапе эутиреоза.

2. Полученные результаты исследования подтверждают необходимость комплексного клинико-психопатологического, клинико-эндокринологического и биохимического подходов в исследовании больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза.

3. Результаты данного исследования доказывают оправданность назначения комбинированной схемы терапии (вобензим, танакан, золофт) при хроническом аутоиммунном тиреоидите на стадии эутиреоза с целью нормализации показателей иммунного статуса с восстановлением иммунологической реактивности организма, структуры морфологических изменений в ткани щитовидной железы, редукции психических нарушений непсихотического уровня, а также профилактики развития гипотиреоза, как субклинического, так и манифестного.

4. На основании полученных данных целесообразно при оценке эффективности терапии психических нарушений у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом учитывать динамику показателей состояния иммунитета, отражающих снижение активности аутоиммунного процесса и достижение иммунологической ремиссии, результаты ультразвукового исследования для оценки клинических характеристик зоба: уменьшения размеров щитовидной железы, улучшения эхоструктуры, проявляющееся уменьшением количества и размеров узловых образований.

5. Для повышения качества помощи больным с хроническим аутоиммунным тиреоидитом необходимо привлекать к их лечению психиатров и включать в программы подготовки врачей - эндокринологов, терапевтов, иммунологов современные и доступные к применению в широкой практике психофармакологические подходы.

6. Полученные результаты могут найти применение в .лечебно-диагностической деятельности психиатрических и эндокринологических учреждений, а также образовательной деятельности при обучении клинических ординаторов, аспирантов и для повышения квалификации врачей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванова Г.П., Мкртумян A.M., Зербалиева С.А. «Роль аутоиммунного тиреоидита в структуре климактерия у женщин» // В сб. «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. - М. - 2004.- С. 235.

2. Иванова Г.П., Давыдов A.J1., Подачина C.B. «Психоэндокринные эффекты пролактина при аутоиммунном тиреоидите» // В сб. «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ. - М. - 2004. - С.217-218.

3. Иванова Г.П. «Особенности некоторых нейроэндокринных показателей при аутоиммунном тиреоидите у алекситимиков» // Сб. XIV съезд психиатров России. - М. - 2005. -С. 482.

4. Иванова Г.П. «Алекситимия и аутоиммунный тиреоидит: особенности психоэндокринных взаимодействий» // Сб. Материалы II научно- практической конференции неврологов и нейрохирургов России «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». -Ростов.-2005,-С. 306.

5. Иванова Г.П. «Гормональные маркеры психической дезинтеграции при эндокринной дисфункции» // Тез. докл. научи, практ. конференции «Современные вопросы клиники, терапии психических расстройств»,- Иркутск,- 2005,- С. 276-277.

6. Иванова Г.П. «Варианты психоэндокринных корреляций у больных аутоиммунным тиреоидитом с алекситимией» // Тез. докл. научн. практ. конференции «Психиатрические аспекты общемедицинской практики». С-Петербург.- 2005 - С. 113.

7. Иванова Г.П. «Психические изменения при морфологически различных состояниях структуры щитовидной железы» // Сб. Матер. Российской конфер. «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных».- М.- 2006,- С. 157- 158.

8. Иванова Г.П. «Гендерные различия при аутоиммунном тиреоидите» // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - М. 2006. - С. 160.

9. Иванова Г.П., Калинин В.В. «Динамика психических изменений при разных морфологических состояниях структуры щитовидной железы» // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - М. 2006. - С. 157.

10. Иванова Г.П. «Особенности нейроиммунных взаимодействий при алекситимии у больных аутоиммунным тиреоидитом» // Материалы Российской конференции «Иммунная защита - иммунопатология - аутоиммуннтет». - М. 2006. - С. 237.

11. Иванова Г.П. «Факторы риска аутоиммунного тиреоидита в контексте проблемы алекситимии» // Материалы Украинской конференции «Современные аспекты клиники, патофизиологии, терапии психических расстройств и организации психиатрической помощи». -Киев, 2007.-С. 115-116.

12. Иванова Г.П., Калинин В.В. «Пролактин и клинико-психопатологические феномены при аутоиммунном тиреоидите (корреляционный анализ и роль тендерных различий)» // Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». - Москва- 2007. - С. 361-362.

13. Иванова Г.П., Калинин В.В. «Возможные механизмы участия алекситимии в патогенезе аутоиммунного тиреоидита» // Актуальные вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии (сборник научных трудов). - М., 2007. - С. 65-87.

14. Иванова Г.П., Калинин В.В. «Факторы риска аутоиммунного тиреоидита в контексте проблемы алекситимии» II Журнал. «Пошчне здоров'я». - № 3(16).- Киев: 2007. - С. 16-17.

15. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Механизмы психопейроиммунного сопряжения при хроническом аутоиммунном тиреоидите» // Психофармакология и биологическая наркология. -2008. - Том 8, выпуск 1-2, часть - Тезисы 1-й конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологии. С-Петербург, 24-26 сентября 2008 т. - С. 2364.

16. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Некоторые патогенетические механизмы формирования психопатологических расстройств при хроническом аутоиммунном тиреоидите» // Материалы Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 г.г> (г. Москва, 28-30 октября 2008 г.). - М„ 2008. - С. 375-376.

17. Иванова Г.П. «Алекситимия в структуре личности больных с зобом Хашимото» // Материалы второй Всероссийской конференции «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии». - Томск. - 2008. - С. 91-94.

18. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Особенности астении у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом» // «Журнал неврологии н психиатрии им. С.С. Корсакова». -2009. - Т. 109.- вып. 7. — С. 9-14.

19. Иванова Г.П., Горобец Л.Н., Калинин В.В. «Феномен алекситимии у больных аутоиммунным тиреоидитом» // Журнал «Сибирский вестннк психиатрии и наркологии». -2009. - №2 (53) - С. 59-62.

20. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Механизмы психоиммуноэндокринного сопряжения у женщин репродуктивного возраста с аутоиммунным тиреоидитом» // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». — Москва. - 2009. - С. 378-379.

21. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Роль тендерного фактора в развитии психоэндокринных нарушений у больных аутоиммунным тиреоидитом» // «Российский психиатрический журнал». - 2009.- №6. - С. 46-57.

22. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Проблема хронического аутоиммунного тиреоидита у мужчин (психоиммуноэндокринологическое исследование)» // Журнал «Психические расстройства в общей медицине». - 2009. - №4. - С. 20-26.

23. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Психологические особенности и спектр психопатологических расстройств у больных аутоиммунным тиреоидитом с гиперпролактинемией» // «Российский психиатрический журнал». - 2010. - №1. -С. 25-35.

24. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Психоэндокринные аспекты проблемы хронического аутоиммунного тиреоидита у женщин репродуктивного возраста» // «Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова». -2010. - Т. 110.- вып. 1. — С. 33^11.

25. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Психоиммунноэндокринный статус больных аутоиммунным тиреоидитом (клинико-терапсвтические аспекты)» // Журнал «Сибирский вестник психиатрии и наркологии». -2010. - № 2 (59) - С. 57-63.

26. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Феномен гиперпролактинемии при аутоиммунном тиреоидите: спектр иммунологических, психологических и психопатологических особенностей» // Журнал «Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии». - 2010. - Том. 8. - вып. -1,- С. 45-46.

27. Иванова Г.П., Горобец Л.Н., Никитина Л.А. «Некоторые иммунные аспекты патогенеза психических нарушений у больных с аутоиммунным тиреоидитом» // Журнал «Психические расстройства в общей медицине». - 2010. - №4. - С. 31-35.

28. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Механизмы психоиммунного взаимодействия у больных с зобом Хашимото» // Материалы XV съезда психиатров России. - Москва. - 2010. - С. 380.

29. Иванова Г.П., Горобец Л.Н.) Современные представления об особенностях клинико-психопатологических и иммуноэндокринных взаимодействий при аутоиммунном тиреоидите. Часть I // Журнал «Социальная и клиническая психиатрия». - 2010. - №4. -С. 117-124.

30. Иванова Г.П., Горобец Л.Н., Никитина Л.А. «Психические нарушения и их биологические корреляты у больных с аутоиммунным тиреоидитом» // Журнал «Психиатрия». -2010. - № 5 - С.40-49.

31. Иванова Г.П., Горобец JI.H. «Современные представления об особенностях клинико-психопатологическпх и иммуноэндокринных взаимодействий при аутоиммунном тиреоидите». Часть II // Журнал «Социальная и клиническая психиатрия». — 2011. - №1. —С. 68-75.

32. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Современные представления об особенностях клинико-психопатологических и иммуноэндокринных взаимодействий при аутоиммунном тиреоидите». Часть III // Журнал «Социальная и клиническая психиатрия». - 2011- №2. -С. 98-103.

33. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Роль алекситимин в формировании психобиолошческих показателей у больных с диффузной формой тиреоидита Хашимото)» // «Российский психиатрический журнал». - 2011. - №3. -С.75-82.

34. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Психоиммуноэндокринные взаимодействия у больных тиреоидитом Хашимото (клшшко-терапевтический аспект исследования)» // Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина». - 2011. -Т.13. - №5,-С. 5-10.

35. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Психологические аспекты системного подхода к внутринозологическон диагностике при диффузно-узловой форме тиреоидита Хашимото» // «Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова». -2011.-Т.111.- вып. 1. - С. 10-16.

36. Иванова Г.П. «Psychoimmunoendocrirmye interactions at patients with Hashimoto thyroiditis (clinical and therapeutic aspects)» // 5th International Conferentse on Autoimmunity: Mechanisms and Novel Treatments. -2011. - Abstracts V. 2- Suppl. - p. 373.

37. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. «Роль иммунных факторов в патогенезе психических нарушений у больных тиреоидитом Хашимото» // Материалы четвертого национального конгресса по социальной психиатрии «Модернизация психиатрической службы - необходимое условие улучшения общественного психического здоровья». - Москва. - 2011. - С. 281.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТ — хронический аутоиммунный тиреоидит

LII — лютеинизирующий гормон

FSH — фолликулостимулирующий гормон

PRL — пролактин

HPRL — гиперпролактинемия

PROG — прогестерон

ESTR — эстрадиол

DHEA-S — дегидроэпиандростендион-сульфат

CORT — кортизол

Tst — тестостерон

Т5Н — тиреотропный гормон

Т4Г— свободный тироксин

ТйАЬ— антитела к тиреоглобулину

ТРО АЬ — антитела тиреопироксидазе

ЩЖ — щитовидная железа

СЭТ — системная энзимотерапия

С04+ — хедперы/индукторы

СБ8+ — супрсссоры/цитотоксические

1Ш — иммуно-регуляторный индекс

С016+ — натуральные киллеры

С045КА+ — «наивные» лимфоциты

1Ь — интерлейкин.

Г№ -а — интерферон - а.

ЮТ-ос — фактор некроза опухолей - а

С1С — циркулирующие иммунные комплексы

иммуноглобулины

цнс — центральная нервная система

УЗИ — ультразвуковое исследование

8ТА1 - опросник Спилбергера-Ханина

БТАМ - ситуационная тревога

5ТА1-II - личностная тревожность

НБ115 - шкала депрессии Гамильтона

НАМА- шкала тревоги Гамильтона

МИ-20 - шкала субъективной оценки астении

5СХ- 90 - клиническая шкала самоотчета

ТА8- шкала алекситимии

МРТ- Мюнхенский личностный тсст

ЯоПег 1-ЕО-шкала интернальности - шкала локус контроля Дж. Роттера

Подписано в печать 07.09.12 Объем 60/90, 1/16 -2 пл. Тираж 100 экземпляров Заказ №498 от 07.09.12 Отпечатано в ООО «Мирея» ул. Потешная, д.6/2

Актуальность исследования.

В последние два десятилетия круг современных исследований сосредоточен на изучении особенностей и закономерностей взаимодействия иммунной и нервной систем при стрессе, инициированном воздействием иммунострессора (Корнева Е.А., 2000; Ветлугина Т.П., Семке В.Я., 2003; Мороз И.Н., 2003; Вельтищев Д.Ю., 2008; Сарилова И. Л., 2009; De Bellis A. et al., 2005; Jara L.J. et al., 2006; Chuang E. et al., 2007).

Влияние иммунных процессов на психическое состояние было показано при таких аутоиммунных заболеваниях, как системная красная волчанка (Марченко А.С., 2009; Kramer СК, Tourinho TF. et al., 2005); склеродермия (Miiller О. et al., 1992); синдром Шегрена (Raps A. et al., 1986); рассеянный склероз (Касаткин Д.С. и соавт., 2006); при антифосфолипидном синдроме (Kurz J., Miller О., 1994) и др., а также при массовом применении цитокинов в терапии онкологических заболеваний (Pavol R et al., 1994, Takayama L. et al., 2001; Azevedo A. et al., 2011; Bachireddy P, Rakhra K. et al., 2012).

Существует представление, что механизм формирования психических расстройств при заболеваниях иммунного происхождения связан с непосредственным воздействием Т-лимфоцитов, которые являются одним из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов (Новиков Д.Д., 2005; Щербакова И.В., Юпошник Т.П., 2006; Maes М. et al., 1999 (a); Leonard В.Е., 2001; Carta M.G., Loviselli A. et al., 2004). Цитокины, влияя на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывают при этом как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на дофаминергические, серотонинергические, ацетилхолинергические и нейротрансмиттерные системы (Blalock J.E.,1984, 1988; Muller N. et al., 1998). По убеждению отдельных исследователей, подобные действия цитокинов приводят к нейробиологическим и психологическим эффектам в связи с изменениями функций лимбической системы, обусловливая модулирование эмоционального состояния и активацию когнитивных функций (Blalock J.E., 1994; Miller I.W. et al, 1999).

В настоящее время общепризнанным является факт, что проявления психической дезадаптации у больных с аутоиммунными заболеваниями формируются уже на ранних доклинических стадиях заболевания. Описаны психопатологические нарушения в продромальном периоде при таких расстройствах аутоиммунной природы как: диффузный токсический зоб (Белкин А.И., 1968а; Пятницкий Н.Ю., 2001); сахарный диабет I типа -инсулинозависимого, аутоиммунного происхождения (Елфимова Е.В, 1995; Khan М.А., Longley J, 1997); рассеянный склероз (Смулевич А.Б, 2001; Касаткин Д.С., Спириным Н.Н, 2006); ревматоидный артрит (Савельева М.И., 1995; Alpay М., Cassem Е.Н, 2000). Однако гипотеза участия иммунных механизмов в формировании психических расстройств при гипертрофической форме аутоиммунного тиреоидита (АИТ, зоб Хашимото) на стадии эутиреоза на сегодняшний день является практически не разработанной. Последний факт объясняется сложившимся стереотипом взглядов на тиреоидит Хашимото, который характеризуется торпидным, относительно доброкачественным течением на протяжении ряда лет, без кажущегося ухудшения здоровья, неспецифичностью ранних признаков болезни (Гусова З.Р., 2002 и др.).

Вместе с тем, решение проблемы АИТ является актуальной задачей клинической эндокринологии, иммунологии и психиатрии, что обусловлено, в первую очередь, его высокой причастностью к развитию гипотиреоза. Калинин А.П. и Потемкина Е.Е. (1994) приводят данные, согласно которым, гипотиреоз у взрослых в 70% случаев обусловлен развитием АИТ. С состоянием гипотиреоза, уже на субклинической стадии, нередко связаны проблемы женского бесплодия [132,151]; врожденные аномалии развития [24,50,397]; желудочно - кишечного тракта [131,140], психосоматические расстройства (Бунявичус Р., Шидлаускас В., 1996; Пятницкий Н.Ю., 2001; Левченко И.А.,

Фадеев В.В., 2002; Михайлова Е.Б., 2006 a; Fountoulakis KN., 2006), что определяет высокую социальную значимость проблемы рассматриваемого заболевания. Кроме того, исследователями было доказано, что тиреоидит Хашимото может служить предраковым заболеванием (Бомаш Н.Ю., 1966; Дедов И.И. и соавт., 2000; Гринева Е.Н., 2003).

Преобладает мнение, что психические расстройства, встречающиеся при зобе Хашимото, формируются, в основном, вследствие гипотиреоза и характеризуются полиморфизмом клинической картины психических изменений, как в отношении регистра психической патологии, так и в отношении клинических проявлений различных форм психопатологических состояний [20,248,276,288,300]. Вместе с тем, субклинический гипотиреоз, отдельными авторами, рассматривается как начальный этап формирования патологических изменений в психической сфере [97,231,253,285,289]. Однако необходимо заметить, что гипотиреоз, как клинический признак аутоиммунного тиреоидита - неспецифичен, так как у существенной части этих больных диагностируется эутиреоз (Ladenson P. W., Singer Р. А., 2000; Laske С, Leyhe Т, 2005). Следует также констатировать, что фаза эутиреоза АИТ, несмотря на детальное изучение состояния иммунного и гормонального статуса на всех стадиях этой патологии, остается без должного внимания психиатров и нейропсихологов и ограничивается лишь единичными работами в данной области исследования.

Соответствующие наблюдения показали, что уже на стадии эутиреоза у больных АИТ формируются: эмоциональная слабость, повышенная раздражительность, двигательное беспокойство с тревожными проявлениями, повышенная истощаемость при нагрузках любого вида, депрессивные состояния (Dickson A, Toft A. at. al., 2009).

Отдельные исследователи пришли к заключению, что у больных АИТ, согласно шкале TAS, в личностной структуре преобладают алексимические черты, что снижает у них порог реагирования на хронический стресс при данном иммунном заболевании [150,313,326,429]. По мнению Теммоевой JI.A. и соавт. (2009), для подростков с АИТ в фазе эутиреоза, наиболее типичными психологическими характеристиками были - агрессивность и чувство личностной тревожности, которые сочетались с высоким уровнем невротизации.

Обобщая изложенный материал, следует заключить, что результаты ранее проведенных научных исследований, касающиеся эутиреоидной фазы тиреоидита Хашимото, отвечают далеко не на все вопросы, стоящие перед специалистами. Так, нет четкой систематизации и единого мнения о психических расстройствах, формирующихся на стадии эутиреоза, а также о клинико-динамических особенностях психопатологических проявлений у больных АИТ с учетом морфологического состояния щитовидной железы (диффузной или диффузно-узловой). Остается не освещенной тема влияния иммунных факторов в патогенезе психических расстройств в фазе эутиреоза. Отсутствуют данные о соотношениях между активностью аутоиммунного процесса, структурой зоба и характером психопатологических нарушений при АИТ. Недостаточно проработаны вопросы представлений о нейроэндокринных и нейроиммунных взаимодействий при АИТ и их влиянии на психическую сферу. Нет верифицированных сведений о преморбидных личностных особенностях, предрасполагающих к развитию АИТ (факторы риска). В научных публикациях отсутствуют представления о специфике мужской и женской психоиммуноэндокринной организации при АИТ, изучение которых позволит разработать новые подходы к оптимизации терапии с учетом дифференциально-диагностических критериев, основанных на принципе полового диморфизма. Внимание к данной проблеме обусловлено также пониманием целесообразности поиска новых подходов и методов патогенетической терапии АИТ на стадии эутиреоза, а также важности разработки и применения адекватных лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, основанных на комплексном междисциплинарном подходе. Изучение тиреоидита Хашимото в указанном аспекте является крайне важным направлением, как в психиатрии, так и в эндокринологии и иммунологии, что обусловливает актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования.

Установление закономерностей и механизмов психоиммуноэндокринных взаимодействий у больных гипертрофической формой аутоиммунного тиреоидита (зоб Хашимото) на стадии эутиреоза с последующей разработкой своевременных диагностических и коррекционных подходов.

Основными задачами исследования являлись:

1. Изучение клинической структуры психопатологических нарушений у больных АИТ с учетом морфологической структуры железы.

2. Анализ индивидуально-типологических личностных особенностей больных АИТ.

3. Исследование наличия и характера связей между показателями индивидуальной психо-эмоциональной реактивности и количественными и функциональными параметрами различных звеньев иммунной системы.

4. Выявление наличия и характера нейроэндокринных соотношений при АИТ.

5. Проведение комплексного анализа психоиммуноэндокринных взаимоотношений у больных АИТ.

6. Оценка участия гендерного фактора в развитии АИТ.

7. Разработка принципов терапевтической коррекции АИТ на основании клинико- психопатологических и иммунологических показаний.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования.

Впервые на основании системного клинико-психопатологического и иммуноэндокринологического анализа проведена мультидисциплинарная разработка проблемы АИТ на стадии эутиреоза. Впервые установлено, что у пациентов с АИТ психические расстройства непсихотического уровня формируются на стадии эутиреоза и проявляются двумя основными синдромами: астеническим и депрессивным. Впервые проведено целенаправленное изучение взаимосвязи выявленных при АИТ на стадии эутиреоза психопатологических расстройств и иммуноэндокринных изменений, что позволило определить биологические корреляты психических феноменов у указанных больных. Впервые на основе комплексного исследования изучена роль личностного в иммуноэндокринной и психической дезинтеграции при АИТ на стадии эутиреоза. Впервые показаны особенности тендерных различий у больных АИТ на стадии эутиреоза на этапе, предшествующему периоду дисгормональных нарушений в щитовидной железе и оценка их значимости в генезе аутоиммунного тиреоидита. Впервые в рамках одного исследования проанализирована роль пролактина в формировании психопатологических проявлений у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе эутиреоза, а также психологических особенностей у больных с гиперпролактинемией в структуре данного заболевания. Впервые были установлены характерные корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и личностными характеристиками, психопатологическими и иммунными параметрами. Впервые показано, что в системе нейроиммуноэндокринных взаимодействий пролактин является одним из важных факторов регуляции, оказывая свое влияние на психоиммунный статус у больных с АИТ на стадии эутиреоза. Впервые уточнены изменения психических, эндокринных и иммунологических показателей при АИТ на стадии эутиреоза и продемонстрированы их особенности в зависимости, как от структурны щитовидной железы, так и при различных терапевтических подходах. Впервые в практике лечения АИТ на стадии эутиреоза предложена комплексная схема терапии, включающая психокорригирующую и базисную системную энзимотерапию, направленная на перестройку функциональной активности системы психической и иммунной адаптации. Впервые осуществлена систематизация полученных данных для подтверждения обоснованной концепции психоиммуноэндокринных соотношений у больных АИТ на стадии эутиреоза.

Практическая значимость работы.

В результате проведенного исследования, на основе выявленных клинических особенностей определенных форм психических расстройств, наблюдаемых у больных АИТ в стадии эутиреоза, с учетом индивидуальных механизмом адаптации, предиспозиционных, патопластических и патогенетических факторов, оказывающих влияние на формирование и динамику той или иной патологии, разработаны лечебно-профилактические рекомендации, обеспечивающие своевременное выявление, предотвращение осложнений и лечение психических расстройств. Полученные данные позволили значительно восполнить дефицит представлений о формировании и клинико-динамических особенностях психических расстройств у больных с АИТ, о влиянии социально-психологических, сомато-биологических факторов на психическое здоровье лиц с данной формой эндокринной патологии, что предоставило возможность ориентировать врачей-психиатров, психотерапевтов и эндокринологов в их повседневной деятельности. Данные, полученные при сравнительном анализе различных методов терапии психических расстройств, а также разработанные лечебно-профилактические рекомендации дали возможность оптимизировать мероприятия, направленные на сокращение заболеваемости различными формами психических расстройств, встречающихся у больных с АИТ и рекомендовать исследования иммунного статуса для уточнения диагноза заболевания, оценки характера его течения. Полученные данные позволят осуществлять своевременную диагностику аффективных расстройств, формирующихся на фоне аутоиммунного процесса в эутиреоидную фазу, проводить их дифференцированную оценку их клинических проявлений, на этой основе оптимизировать терапию. Выделенные взаимосвязи биологических, психосоциальных факторов и особенностей психопатологической структуры открывают дополнительные возможности диагностической оценки и терапии этих состояний. Результаты исследования могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических, эндокринологических и иммунологических учреждений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Проявления психических нарушений у больных АИТ могут диагностироваться уже в продроме заболевания - на стадии эутиреоза, являясь клиническим выражением гомеостатического дисбаланса в рамках аутоиммунного процесса на уровне психической сферы.

2. Психические расстройства при АИТ на стадии эутиреоза имеют свои особенности, которые проявляются, как в формировании различных форм психических нарушений, так и их клинической картины и представлены психическими расстройствами непсихотического уровня в виде двух основных психопатологических синдромов: астенического и аффективного.

3. Разнообразие и частота встречаемости психических расстройств у больных АИТ в эутиреоидную фазу зависят от изменения реактивности иммунного гомеостаза организма, преморбидных особенностей личности, фактора полового диморфизма определяющих и направляющих характер и течение иммунного процесса, а также эндокринного статуса. Развитие и прогрессирование АИТ в фазе эутиреоза определяется сложным сочетанием генетически детерминированных дефектов психоиммуноэндокринных нарушений, лежащих в основе патогенеза, а психический и эндокринный факторы оказывают свое существенное влияние на характер и течение иммунного процесса в эутиреоидную фазу АИТ, как по отдельности, так и в определенном их сочетании.

4. Эффективность комплексной терапии, включающей препарат системной энзимотерапии, нейрометаболический нейропротектор и антидепрессант, воздействующей на все составляющие болезненного процесса, проявляется существенной нормализацией показателей иммунного статуса, частичным восстановлением морфологических изменений в структуре ЩЖ, а также определенной долей коррекции психических нарушений непсихотического уровня.

выводы

1. Психические расстройства непсихотического уровня формируются у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза и проявляются двумя основными синдромами: астеническим и депрессивным, которые имеют свои особенности.

1.1. Астенические нарушения протекают по гиперстеническому (61%) и гипостеническому типу (39%) и характеризуются перманентностью и волнообразностью течения, преобладанием физического компонента астении: а) гиперстенический тип астении чаще (р<0,001) диагностируется у женщин (64% - ж; 36% - м); гипостенический тип астении - чаще (р<0,001) встречается у мужчин (71% - м; 29% - ж).

1.2. Аффективные расстройства проявляются в виде трех вариантов депрессивного синдрома: тревожно-депрессивного (53%), астено-депрессивного (31%), и депрессивно-ипохондрического (16%). Их особенностью является доминирование аффективного компонента, незначительная представленность моторного и идеаторного компонентов аффективной триады. Тревожная симптоматика имеет сквозной характер и волнообразное течение, формируется ранее других психопатологических проявлений: а) астенический и ипохондрический вариант депрессивного состояния достоверно чаще (р<0,001) диагностируется у женщин, а тревожный вариант - чаще (р<0,01) у мужчин; б) степень выраженности аффективных расстройств выше (р<0,01) у мужчин, а расстройств астенического круга - у лиц женского пола (р<0.,001).

1.3. Непсихотические психические расстройства квалифицируются в двух диагностических рубриках: Б48 - Другие невротические расстройства и Р32.8 - Другие депрессивные эпизоды, в соответствии с МКБ-10.

2. Частота формирования и структура психических расстройств у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза имеют свои особенности в зависимости от структурной характеристики щитовидной железы и фактора полового диморфизма.

2.1. Расстройства астенического круга превалируют при диффузной форме щитовидной железы (р< 0,001), а удельный вес депрессивной патологии выше при диффузно-узловом зобе (р< 0,001).

2.2. Выявляемость астенических и депрессивных нарушений у мужчин и женщин при диффузном зобе практически одинаковая. При диффузно-узловой форме щитовидной железы астенические нарушения статистически чаще (р<0,01) встречаются у женщин, а аффективная патология - у мужчин (р<0,001).

2.3. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с диффузной формой зоба достоверно чаще (р<0,01) отмечается изолированный синдром астении гиперстенического типа, не достигающий степени клинически оформленных состояний и ограничивающийся уровнем синдромально неразвернутых проявлений. Нарушения аффективного круга представлены незначительно выраженными гипотимическими состояниями, в структуре которых доминирует тревожный аффект, и носят дисгармоничный характер с ведущим аффективным и слабовыраженными моторным и идеаторным компонентами аффективной триады.

2.4. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с диффузно-узловой структурой зоба достоверно (р<0,01) чаще преобладают развернутые формы астенических расстройств в виде сочетания астении гиперстенического типа и психопатологических синдромов, центральное место в структуре которых занимают тревожно-психогенные реакции с ипохондрическими и субдепрессивными включениями, соматовегетативными эквивалентами, а также умеренно выраженные формы депрессивных нарушений дисгармоничного характера: с ведущим -аффективным, умеренно выраженным - моторным и слабо выраженным -идеаторным компонентами аффективной триады.

3. Алекситимия имеет значительную распространенность в структуре личности больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза (50,2%) и взаимосвязана с различными характеристиками эмоционально-личностной сферы: а) сочетание алекситимии с интроверсией и экстерна льным локус контролем оказывает наибольшее влияние на степень выраженности депрессивных нарушений с тревожным аффектом.

4. Нарушения функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при хроническом аутоиммунном тиреоидите на стадии эутиреоза сопряжены с морфологическими трансформациями в щитовидной железе, отражающими характер иммунопатогенеза.

4.1. При диффузной структуре щитовидной железы изменения параметров иммунного статуса включают: незначительное повышение количества лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4) и «наивных» лимфоцитов с CD45RA фенотипом, цитокинов (интерлейкинов-1, 2, 3, 6; интерферона - а; фактор некроза опухолет? - а), содержания иммуноглобулина класса G и циркулирующих иммунных комплексов, высокий титр аутоантитед к тиресг-обуттику и тиреопироксидазе, что отражает напряжение адаптационных механизмов иммунной системы.

4.2. Для диффузно-узловой структуры щитовидной железы, характеризующейся наличием дегенеративно-инфильтративных процессов, типичны более выраженные неблагоприятные сдвиги иммунологических параметров: дисбаланс хелперно-индукторного и супрессорно-цитотоксических звеньев иммунной системы (CD4 и CD8), инверсия иммунореактивного индекса, увеличение количества натуральных киллеров (CD 16), уровня «наивных» лимфоцитов (CD45FA) и клеток, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу (CD95), гиперактивность гуморального иммунитета - повышение содержания иммуноглобулинов класса G, М; циркулирующих иммунных комплексов, высокие титры аутоантител к основным тиреоидным антигенам, что отражает проявление активации течения заболевания с нарастанием иммунной аутоагрессии и риск развития гипотиреоза.

5. Психические нарушения непсихотического уровня у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза протекают на фоне измененного иммунного гомеостаза. Дисбаланс на уровне провоспалительных цитокинов (показателей врожденного иммунитета) является одним из патофизиологических механизмов психических расстройств на раннем доклиническом этапе у больных с аутоиммунным тиреоидитом.

5.1. При астенических и аффективных расстройствах у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза наиболее выраженные изменения в спектре цитокинов касаются диффузно-узловой структуры зоба (р<0,01). У больных с аффективными расстройствами показатель уровня цитокинов достигает достоверного максимума (р<0,01) при различных структурах зоба.

6. Нейроэндокринная дезинтеграция привносит свой вклад в изменение реактивности иммунного гомеостаза организма, а тендерный фактор является определяющим в этих процессах: а) у женщин существуют статистически значимые расхождения гормональных показателей с нормативными показателями в популяции по уровню пролактина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, прогестерона, эстрадиола, дегидроэпиандростендион-сульфата, тиреотропного гормона, большинство из которых относятся к половым (центральным и периферическим) гормонам; у мужчин - по уровню пролактина, кортизола, дегидроэпиандростендион-сульфата, тестостерона и тиреотропный гормон.

6.1. На стадии эутиреоза хронического аутоиммунного тиреоидита наблюдается высокая частота выявляемости гиперпролактинемии - в 44,8% случаев: а) течение гиперпролактинемии носит транзиторный, волнообразный характер без клинических признаков, характерных для данного феномена; б) риск формирования гиперпролактинемии определяется несколькими факторами: выраженностью нейротизма и тревожных проявлений; дисбалансом в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета - повышение уровня концентрации СБ4+ лимфоцитов, гиперпродукция цитокинов (интерлейкинов -1,2; фактор некроза опухолей - а); повышение уровня титра циркулирующих аутоантител к тиреоглобулину и тиреопироксидазе. Иммунный фактор имеет более весомое значение для развития гиперпролактинемии, остальные факторы реализуют свое влияние в сочетании с основным; в) в системе психоиммуноэндокринных взаимодействий пролактин служит не только маркером и одним из факторов регуляции психоиммунных изменений в структуре хронического аутоиммунного тиреоидита, но и играет определенную роль в их развитии.

7. Для прогноза развития астенических и депрессивных расстройств, протекающих с аффектом тревоги на стадии эутиреоза хронического аутоиммунного тиреоидита, имеют значение личностные конструкты и биологические параметры, включающие показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета и эндокринного статуса, лишь при условии определенного их сочетания: а) факторами риска развития астенических расстройств выступают: выраженность личностной характеристики преморбидного периода, а именно -невротизма; повышение числа лимфоцитов с фенотипом СЛЗЗ+ и С1Э4+, секреции цитокинов (интерлейкинов -1,3, интерферона - а) и количества В-лимфоцитов (С020+), а также повышение в сыворотке крови уровня кортизола и снижение уровня дегидроэпиандростендион-сульфата; б) в формировании депрессивной симптоматики принимают участие: высокий уровень алекситимической конструкции, ригидности и интерперсональной сензитивности; активация показателей клеточного звена иммунитета - повышение уровня концентрации натуральных киллеров (CD 16+), гиперпродукция цитокинов (интерлейкинов - 1, 6; фактор некроза опухолей - а) и активация гуморального звена иммунитета - увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов и содержания антител к тиреопироксидазе, а также, повышение уровней гормонов - тестостерона, кортизола и снижение в сыворотке крови уровня пролактина; в) факторами риска развития тревоги являются: выраженность личностных характеристик - алекситимии, невротизма; повышенный синтез цитокинов (интерлейкинов - 1, 2, 3; интерферона а), гипергаммаглобулинемия по IgG классу, повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов; подъем в сыворотке крози уровней половых гормонов - пролактина и эстрадиола.

8. Фактор полового диморфизма оказывает определенное влияние на развитие психопатологической симптоматики у больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом на стадии эутиреоза,

8.1. У женщин в развитии психических нарушений непсихотического уровня принимают участие, преимущественно;, иммунные и эндокринные факторы (пролактин, лютеинизирующий гормон и эстрадиол, прогестерон, тестостерон и кортизол), приоритетное место среди которых занимают половые гормоны, менее выражено влияние личностных особенностей.

8.2. У мужчин для формирования психической патологии в большей степени имеют значение показатели иммунитета и личностные характеристики преморбидного периода (алекситимия, невротизм, переносимость фрустрации, ригидность, интерперсональная сензитивность), в меньшей степени - влияние со стороны эндокринной системы.

9. Эффективным методом лечения больных в эутиреоднуто фазу хронического аутоиммунного тиреоидита является комбинированная терапия, включающая препарат системной энзимотерапии - вобензим, нейрометаболический нейропротектор - танакан и антидепрессант -сертралин. На фоне курсового лечения этими препаратами достигается оптимизация параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и достижение иммунологической ремиссии, частичное восстановление морфологических изменений в ткани щитовидной железы, а также существенная редукция психических нарушений непсихотического уровня.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутоиммунный тиреоидит (зоб Хашимото) является одной из наиболее актуальных проблем современной клинической эндокринологии, иммунологии и психиатрии, что обусловлено, в первую очередь, высокой его причастностью к развитию первичного гипотиреоза, поскольку, при дефиците тиреоидных гормонов развиваются тяжелые изменения всех без исключения органов и систем, включая психическую сферу (Балаболкин М.И., 1998; Бунявичус Р., 1996; Сандакова Е.А., 2000; Савина Л.В., 2000; Левченко И.А., 2002; Михайлова Е.Б., 2006а). Научных исследований, посвященных проблемам клиники, диагностики и терапии психических расстройств при АИТ на стадии гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического, в настоящее время незначительно и, как правило, они имеют дискуссионный характер, а специальных исследований, касающихся клинических психопатологических проявлений на стадии эутиреоза АИТ, в доступных нам научных источниках не обнаружено. Этот факт объясняется тем, что АИТ развивается в течение ряда лет без ухудшения самочувствия больных с абсолютно нормальными показателями гормонопродуцирующей функции щитовидной железы и неоднозначными изменениями при ультразвуковом исследовании (Kumiko Т., Hannah М., 2000), что обусловливает позднюю выявляемость заболевания. В 76-80% случаев АИТ диагностируется через много лет после манифестации на стадии субклинического или явного гипотиреоза, когда уже имеются выраженные структурные и функциональные изменения, приводящие к прогрессирующему ухудшению здоровья пациентов (Петунина H.A., 2002; Poropatich С., Marcus D., 1994). Тиреоидит Хашимото нередко протекает под масками эндемического зоба, который многими врачами, особенно при небольшом увеличении щитовидной железы, расценивается как вариант региональной нормы, не требующий медицинского вмешательства (Гусова

З.Р., 2002). В этой связи становится понятной необходимость поиска методов ранней доклинической диагностики и прогнозирования характера течения АИТ.

По нашему мнению, при изучении патогенеза психических нарушений у больных АИТ на фоне сохранной функциональной активности щитовидной железы, необходимо также учитывать то обстоятельство, что рассматриваемое эндокринное заболевание относится к типичным антигеноспецифическим аутоиммунным заболеваниям, в патогенезе которого участвуют как клеточное, так и гуморальное звенья иммунного ответа (Дедов И.И., Трошина Е.А., 2002; Зуева А.А., 2009; ЧУееШгап А., 2004).

Существует представление, что механизм формирования психических расстройств при заболеваниях иммунного происхождения связан с непосредственным воздействием продуктов иммуноцитов, которые, являясь важным звеном в системе интеграции нервной, иммунной и эндокринной систем, обладают нейромедиаторным и психотропным действием (Федорова Е.В., 2001; Клюшник Т.П., Щербакова И.В., 2005; Актаеу Ю. 2001; АшБтап Н., МегаН Z.,2002). В их числе такие медиаторы иммунитета, как 1Ь -1, 2, 6, ТЫБ-а , ШБ -а. Нарушение соотношения и синтеза указанных цитокинов может оказывать влияние на эмоциональное состояние и поведенческую активность [11,38,104,436,440]. В этой связи уместно сослаться на заключения, приводимые в работах Целибеева Б.А. (1967), Белкина А.И. (1968), Цетлиной М.Э. (2002), ОоосЫск РЛ. (1997), А1рау М. (2000) и др., что психопатологические проявления при аутоиммунных процессах начинают формироваться уже на ранних его стадиях, когда еще отсутствуют параклинические эндокринологические признаки, специфичные данному расстройству.

Вместе с тем, как показывают научные источники, всестороннее клиническое рассмотрение ранних этапов хронического аутоиммунного тиреоидита (АИТ) с использованием междисциплинарного подхода не предпринималось, хотя целесообразность и актуальность такого исследования, несомненно, представляется обоснованной.

Нами была выдвинута рабочая гипотеза, основное содержание которой заключается в предположении, что у больных АИТ на стадии эутиреоза психопатологические расстройства имеют ряд особенностей, присущих рассматриваемому заболеванию в продромальном периоде, с учетом личностных особенностей преморбидного периода, тендерного фактора и структуры щитовидной железы. На основе выделения этих признаков возможна разработка дифференцированных подходов и методов патогенетической терапии.

В этой связи, целью настоящего исследования являлось установление закономерностей и механизмов психоиммуноэндокринных взаимодействий у больных гипертрофической формой аутоиммунного тиреоидита (зоб Хашимото) на стадии эутиреоза с последующей разработкой своевременных диагностических и коррекционных подходов.

Разнообразие поставленных в настоящем исследовании задач и их относительная самостоятельность обусловили проведение многопланового междисциплинарного исследования со специфическими методами изучения, вытекающими из цели и характера поставленных задач.

В связи с этим, исследование состояло из 2-х отдельных разделов. В первом из них, в сравнительном аспекте, были изучены клинико-психопатологические, клинико-эндокринологические, биологические (гормональные и иммунологические) особенности у больных АИТ на стадии эутиреоза, а также факторы, участвующие в этих процессах (личностный и тендерный); проведен поиск клинико-биологических корреляций с целью объяснения механизмов развития непсихотических психических расстройств. Во втором разделе (терапевтическая часть работы) исследования, на основании выявленных у больных АИТ на стадии эутиреоза клинико-психопатологических и иммунологических показаний, было проанализировано влияние 3-х терапевтических схем, направленных на перестройку функциональной активности системы психической и иммунной адаптации.

Учитывая клиническую неоднородность больных АИТ, основным группирующим признаком являлась структура щитовидной железы. Разделение групп больных с АИТ по принципу учета структуры щитовидной железы продиктовано необходимостью изучения психических расстройств в сравнительном аспекте с выявлением общих и дифференцирующих особенностей при диффузной форме зоба (1-я группа) и диффузно- узловой форме (2-я группа), а также оценки влияния на формирование и структуру психической симптоматики при АИТ иммунных и эндокринных факторов в зависимости от характера деструктивных изменений в щитовидной железе. Разработка основных принципов терапевтической коррекции на основании клинико- психопатологических, эндокринных и иммунных показателей чрезвычайно важна в плане нормализации показателей иммунного статуса с восстановлением иммунологической реактивности организма, структуры морфологических изменений ткани ЩЖ, редукции психических нарушений непсихотического уровня, а также, профилактики развития гипотиреоза, как субклинического, так и манифестного.

Результаты клинико-психопатологического исследования больных АИТ в эутиреоидную фазу показали, что психические расстройства непсихотического уровня формируются еще на стадии сохранной гормонопродуцирующей функции ЩЖ, нередко, являясь первыми клиническими проявлениями болезни, помимо характерных параклинико-эндокринологических признаков специфичных данному расстройству: результатов УЗИ, показателей функционального состояния и наличия антител к компонентам ткани ЩЖ, и представлены двумя основными синдромами: астеническим и депрессивным.

Данные исследования по распределению выделенных форм психической патологии в общей выборке с АИТ показали, что выявляемость астенических и депрессивных расстройств носила равномерный характер, как среди всего обследованного контингента, так и с учетом признака полового диморфизма. Вместе с тем, представленность нарушений астенического круга была статистически (р< 0,01) выше у больных с диффузной формой щитовидной железы (1-я группа), а аффективной патологии - с диффузно-узловой формой зоба (2-я группа) [р< 0,001].Установлено, что в 1-й группе достоверно чаще и у мужчин (р<0,01), и у женщин (р<0,001) диагностировались астенические расстройства; во 2-й группе - удельный вес аффективной патологии был значимо (р<0,001) выше среди лиц мужского пола, а астенических нарушений - среди женщин (р<0,01).

В соответствии с МКБ-10, выявленные психические расстройства у больных АИТ в фазе эутиреоза квалифицировались нами в двух диагностических рубриках: Б48 - Другие невротические расстройства - 163 (51%) случаев и Р32.8 - Другие депрессивные эпизоды - у 156 (49%) пациентов.

Симптоматика астенического круга характеризовалась множественностью и полиморфизмом болезненных проявлений, перманентностью, волнообразностью течения, невозможностью быстрой и полной коррекции под влиянием благоприятно изменившихся условий (в отношении умственных и физических нагрузок).

По результатам степени выраженности расстройств астенического круга, согласно шкале МР1-20: 28,7% обследованного контингента имели легкие проявления астенизации; 54,6% - астению умеренного характера; 16,7% - выраженные астенические расстройства.

Анализ дифференцированной оценки астенических проявлений по пяти субшкалам шкалы МЕТ-20 показал, что астенические расстройства более всего проявляются на физическом уровне при сохранной мотивационной направленности. Кроме того, при диффузной структуре ЩЖ астенические состояния чаще (р<0,001) носят легкий характер; при диффузно-узловом зобе - приобретают степень умеренной выраженности (р<0,001), что указывает на взаимосвязь астенических нарушений с морфологическими изменениями в ЩЖ, т.е., с биологическими параметрами, отражающих состояние иммунной и эндокринной систем.

Помимо этого была выявлена зависимость степени выраженности астении по субшкалам шкалы МР1-20 от признака полового диморфизма: у лиц мужского пола астенические проявления варьировали от симптомов легкой астенизации по субшкалам «физическая астения», «психическая астения» и «снижение активности» до умеренной выраженности («общая астения»); у женщин - от легких («психическая астения» и «снижение активности») и умеренных («физическая астения») до выраженных астенических состояний («общая астения»), как в общей выборке, так и в обеих группах. Отмечено, что у мужчин астенизация достоверно чаще (р<0,001) носила легкий характер, у женщин - умеренную степень выраженности (р<0,01).

При проведении оценки распределения больных по типам астенических нарушений, было установлено, что расстройства астенического круга достоверно чаще протекают по гиперстеническому типу, как при диффузной структуре щитовидной железы (р<0,0001), так и диффузно-узловой (р<0,001). В сравнительно аспекте по тендерному признаку показано, что у лиц женского пола чаще диагностируется гиперстенический вариант астении (р<0,001), у мужчин - гипостенический вариант (р<0,0001).

У пациентов 1-ой группы клиническая картина гиперстенического варианта астении, сохраняя характерные для нее особенности преобладания симптомов ирритативного характера, была менее выражена, чем у больных 2-ой группы и ограничивалась незначительной несдержанностью, беспричинной нетерпеливостью, раздражительностью с элементами истерического поведения. Несмотря на проявления тревожности, в настроении прослеживались оттенки эйфории, оптимистической настроенности. Утомляемость не ассоциировалась с нагрузками интеллектуального или физического плана и имела, как периодичность возникновения в течение дня, типичную для 1-ой группы, так и относительно постоянный характер, более присущий 2-ой группе, без существенного восстановления после отдыха. Просматривалось отчетливое противоречие между жалобами на усталость и активную деятельность, которая сохраняла свою интенсивность, как в работе, так и в быту.

У пациентов 2-ой группы, наряду с повышенной возбудимостью, чувством напряженности с невозможностью расслабиться, внутренним беспокойством, чувствительностью к нейтральным в норме внешним раздражителям и порой утраты самообладания, преобладали элементы раздражительной слабости. Активная их деятельность не носила упорядоченности и организованности, а сами пациенты нередко ассоциировали себя с «заведенной игрушкой». Снижение работоспособности происходило в меньшей степени за счет утомления, но главным образом, за счет их психической несобранности, рассеянности, неспособности сосредоточиться на нужном круге представлений и начать необходимое дело, т.е., в связи с первичной слабостью активного внимания. Наблюдались также диссомнические расстройства с явлениями образного ментизма (непроизвольным наплывом ярких, образных воспоминаний о пережитом). Утреннее пробуждение, как правило, не имело освежающего эффекта, порой было насыщенно тревогой, беспокойством и раздражительным недовольством. Вместе с тем, цефалгические проявления были редкими, с чувством давления в висках, ощущением тяжести в голове, стягивающие, по типу «обруча».

Клиническая картина гипостенического варианта астении определялась неврастенической симптоматикой (общей физической и психической слабостью, вялостью и пассивностью, истощением активной работоспособности), которая имела волнообразный, циклический характер с периодами «наплывов». Если у больных 1-й группы отмечалось лишь укорочение периода активной работоспособности, изменение фона настроения с оттенком грусти, но без ослабления интересов, то у пациентов 2-й группы эти состояния обретали относительно устойчивый и выраженный характер. Так, пациенты 2-ой группы с усилием мобилизовали себя на рабочий настрой, практически постоянно испытывая чувство усталости, некоторой подавленности, тревожности с ипохондрической настроенностью на соматических ощущениях, но с отсутствием аффекта витальной тоски и тревоги панического содержания. Кроме того, сниженное настроение иногда сочеталось со слезливостью и эмоциональной лабильностью. Однако ухудшение самочувствия не имело четкой суточной циркадности; отсутствовало, как стремление к уединению, так и снижение интересов к рабочей деятельности, а переживания астенизации носили более выраженный оттенок, чем ее проявления.