Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением. Комбинированная терапия лизиноприла с симвастатином в коррекции нарушений.

На правах рукописи

Авдеева Ксения Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОСУДИС ГОИ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЛИЗИНОПРИЛА С СИМВАСТАТИНОМ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

19 ДЕК 2013

Тюмень, 2014 005544009

005544009

Работа выполнена в филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр», г. Тюмень

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Петелина Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Волкова Светлана Юрьевна, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

доктор медицинских наук, профессор Саламатнна Людмила Викторовна, профессор кафедры кардиологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа-Югры».

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (620109, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3).

Защита диссертации состоится « ¡2. ))!р£'РрС1/1 г. в на

заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан « » С/ 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Т.Н. Василькова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема АГ в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией пациентов, повышенным риском развития у них сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью в сравнении с лицами из общей популяции (Воробьева E.H. и соавт., 2006г).

По данным Всемирной организации здравоохранения в мире насчитывается около 2 млрд. больных с избыточной массой тела, и эта цифра неуклонно растет, в связи с чем, ожирение рассматривают как эпидемию XXI века. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз (Мычка В.Б., 2002г).

Для профилактики осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность) у больных АГ важна ранняя диагностика поражения органов-мишеней - сердца, мозга, почек, а также сосудов.

Состояние сосудистой стенки при АГ привлекает все большее внимание исследователей с точки зрения перспективности лечебного воздействия и профилактики сосудистых осложнений, что определяет актуальность исследований в этой области.

Одновременно ряд крупных исследований последнего десятилетия доказал, что увеличение жесткости артерий - это независимый предиктор развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Установлено, что ее прогностическая значимость высока на доклинических стадиях развития заболеваний. С учетом накопленной информации в Рекомендациях ЕОАГ-ЕОК в 2009 г. параметры жесткости сосудов были включены в число тестируемых при поиске субклинического поражения органа-мишени при АГ, а также факторов, влияющих на прогноз АГ. По сути, данные изменения Рекомендаций ЕОАГ-ЕОК отражают общемировой уровень признания важной роли сосудов, являющихся одним из главных органов-мишеней при АГ (Tardif et al., 2005г). В связи с этим, представляет интерес изучение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки при АГ с ожирением, поскольку своевременная диагностика сосудистого ремоделирования у этой группы больных формирует предпосылки к ранней медикаментозной коррекции, способствующей предотвращению ассоциированных с АГ клинических состояний.

Простым, неинвазивным и информативным методом оценки эластичности артерий является метод сфигмографии, переживающий сегодня второе рождение в связи с техническим усовершенствованием этой методики и изменившимися потребностями практического здравоохранения (Масленникова О.М., 2008г; Милягин В.А. и соавт., 2010г).

Полученные доказательства прогностической ценности оценки состояний артерий определяют характер терапии. Лечение АГ должно быть направлено не только на восстановление функции резистивных, но и крупных эластических артерий, которые следует рассматривать в качестве органа-мишени. Исследования последних лет показали, что длительное использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) приводит к существенному уменьшению

вероятности сердечно-сосудистых осложнений и увеличивает продолжительность жизни больных.

В этом отношении большие надежды возлагаются на ингибиторы АПФ. Одним из наиболее перспективных и широкоиспользуемых в настоящее время ИАПФ является представитель 3-го поколения лизиноприл (Преображенский Д.В. и соавт, 2000г). Кардио- и ангиопротекторные свойства лизиноприла были подтверждены на экспериментальных моделях и клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда), антиоксидантные свойства, антитромботическая эффективность, коррекция эндотелиальной дисфункции (Белозерова Н.В., 2012г).

Об эффективности статинов в коррекции дислипидемических состояний убедительно свидетельствуют результаты таких исследований, как 4S, LIPID, AFCAPS/TexCAPS. Было показано, что частота ишемических поражений миокарда снижалась на 25-60 %, а риск смерти на 30 %. Благоприятный эффект статинов на клинические конечные точки был получен как у больных ИБС (4S, CARE, LIPID), так и у лиц без признаков ИБС (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS ), не только у лиц с выраженной гиперхолестеринемией, но и при относительно невысоком уровне холестерина липопротеина низкой плотности (Агеев Ф.Т. и соавт., 2009г; Плисюк А.Г. и соавт., 2009г).

Таким образом, для достижения наибольшего органо- и ангио-протективного действия у больных АГ с ожирением при наличии гиперлипидемии оправданным является совместное раннее назначение ИАПФ и статинов.

Цель работы: выявить особенности эластических свойств сосудистой стенки магистральных артерий у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением, проследить характер взаимосвязи с параметрами суточного профиля артериального давления (СМАД), клиническими проявлениями метаболических нарушений, состоянием органов-мишеней и биохимическими параметрами сыворотки крови. Оценить эффективность комбинированного применения лизиноприла с симвастатином при проспективном наблюдении.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности показателей эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением (АГ с АО).

2. Проследить взаимосвязь изучаемых параметров эластических свойств сосудистой стенки с факторами риска, параметрами суточного профиля артериального давления, состоянием органов-мишеней, клиническими проявлениями метаболических нарушений в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением.

3. Исследовать особенности биохимических параметров сыворотки крови (липидный профиль, продукты перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, воспалительные маркеры, маркеры эндотелиальной дисфункции) и оценить их взаимосвязь с параметрами эластических свойств сосудистой стенки в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением.

4. Выделить биохимические предикторы, свидетельствующие о повышении жесткости сосудистой стенки в группах исследуемых пациентов.

5. Оценить клинический эффект и влияние на показатели эластических свойств сосудистой стенки комбинированной терапии лизиноприла с симвастатииом в сравнении с монотерапией лизиноприлом в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением при проспективном наблюдении.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование показателей эластических свойств сосудистой стенки, оценена их взаимосвязь с параметрами СМАД, степенью выраженности метаболических нарушений, состоянием органов-мишеней, биохимическими параметрами липидного профиля, воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции в группе больных АГ с АО в сравнении с пациентами АГ и здоровыми лицами, и уточнены патогенетические механизмы взаимодействия показателей.

Получены данные о значимом повышении показателей скорости пульсовой волны (PWV) и жесткости сосудистой стенки (CAVI) у больных мужского пола в возрастной группе старше 45 лет, обусловленные совокупностью нарушений параметров суточного профиля СМАД и дестабилизацией биохимических показателей сыворотки крови.

Впервые из комплекса изучаемых биохимических параметров выделены предикторы, обусловливающие инициацию нарушений эластических свойств сосудистой стенки в исследуемых группах пациентов. Ими стали - уровень общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), эндотелина-1 и нитритов.

В рамках многоцентрового исследования «Эластика» впервые оценен клинический эффект, органопротективные свойства и динамика биохимических параметров липидного профиля, воспалительного ответа и маркеров дисфункции эндотелия на фоне монотерапии лизиноприлом и комбинации лизиноприла с симвастатином у пациентов АГ с АО, что позволило определить новые цели для терапевтического вмешательства комбинированной терапии, выделив благоприятное влияние комбинации препаратов на эластические свойства сосудистой стенки магистральных сосудов.

Практическая значимость

Возможность получения полной информации об эластических свойствах сосудов позволяет рекомендовать проведение сфигмографии в качестве доступного метода оценки жесткости сосудистой стенки у больных АГ с АО, выбора терапии и контроля ее эффективности.

Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах комбинации лизиноприла с симвастатином и обосновал дополнительную цель использования комбинации препаратов в лечении больных АГ с АО в качестве высокоэффективной антигипертензивной комбинации, благоприятно влияющей на показатели эластических свойств сосудистой стенки и нормализующей не только атерогенный липидный, но и воспалительный спектр биохимических маркеров.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением по сравнению с больными артериальной гипертонией и здоровыми лицами, при условии рандомизации групп по уровню офисного АД, особенности эластических свойств сосудистой стенки выражаются в достоверном повышении параметров скорости пульсовой волны (PWV) и жесткости сосудистой стенки (CAVI).

2. Показатели эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением взаимосвязаны с параметрами СМАД, клиническими проявлениями абдоминального ожирения, функциональным состоянием других органов-мишеней и биохимическими параметрами сыворотки крови (атерогенными параметрами липидного профиля, маркерами воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции).

3. Биохимическими предикторами, инициирующими нарушение эластических свойств сосудистой стенки в исследуемых группах пациентов являются параметры ОХС, ЛПВП, эндотелина-1, нитритов.

4. Комбинированная терапия лизиноприла с симвастатином наряду с антигипертензивным эффектом, обладая дополнительными плейотропными эффектами статинов, нормализует атерогенный липидный и воспалительный спектр биохимических маркеров и обеспечивает выраженный органопротективный эффект, обусловливая снижение риска сердечнососудистых осложнений.

Внедрение результатов исследования

Метод сфигмографии внедрен в клиническую практику обследования больных артериальной гипертонией в отделении артериальной гипертонии и коронарной недостаточности филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр».

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, Россия, 6-8 октября, 2009г.); V съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 17-18 февраля, 2011г.); научно-практической конференции «Метаболический синдром: патогенез, диагностика и лечение» (Ташкент, 1-2 декабря, 2011г.); 19th European Meeting on Hypertension (Милан, Италия, 26-29 апреля, 2012г.); I Всемирном Конгрессе по клинической липидологии (Будапешт, Венгрия, 6-8 декабря, 2012 г.); 22 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Лондон, Англия, 26-29 апреля, 2012г.); 5-ом Международном Конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому (Вена, Австрия, 18-20 апреля, 2013 г.); World Hypertension Congress 2013 (Стамбул, Турция, 27-30 июня, 2013г.); 1 lth World congress on inflammation (Brazil, Natal, 2125 сентября, 2013г.).

Итоги диссертации представлены на ежегодных отчетных научных сессиях II, III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V, VI, VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку XVII, XVIII, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, май 2010, 2011, 2012. 2013гг., соответственно).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ в отечественных журналах, из них 4 статьи в научно-практических журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Авторский вклад

Личный вклад автора заключается в отборе пациентов, включении их в исследование, подборе лекарственной терапии, динамическом наблюдении. Из инструментальных методов обследования автор лично проводила суточное мониторирование артериального давления, исследование потокзависимой вазодилятации. Автором проведена обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также выполнено оформление всех научных публикаций.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 20 рисунков и 1 схему. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 98 отечественных и 56 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 157 человек (пациенты мужского и женского пола) в возрасте от 21 до 75 лет (средний возраст 47,17±8,6 лет). Из обследуемых пациентов группу контроля составили 27 здоровых пациентов (1 группа), группу сравнения 53 больных АГ без ожирения (2 группа), основную группу больных АГ с АО составили 77 пациентов (3 группа).

Критерии включения пациентов в группы исследования:

•Обязательным условием для пациентов контрольной группы являлось отсутствие АГ в анамнезе и признаков абдоминального ожирения при объективном обследовании;

•Обязательным компонентом для всех пациентов во 2-й и 3-й группах являлось наличие АГ. Верификация диагноза АГ и стратификация больных по группам риска осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии (2010 г.);

•Обязательным компонентом для пациентов в 3-й группе являлось наличие абдоминальной формы ожирения. АО выставляется при ОТ >94 см для мужчин и

>80 см для женщин; при величине ОТ/С)Б>0,94 у мужчин и >0,80 у женщин. Индекс массы тела рассчитывался как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах (ИМТ, индекс Кетле). Избыточная масса тела (предожирение) выставлялась при ИМТ 25,0-29,9 кг/м2; I степень (ожирение) 30,034,9 кг/м2; II степень (резко выраженное ожирение) при ИМТ 35,0 - 39,9 кг/м2; III степень (очень резкое выраженное ожирение) - ИМТ >40 кг/м2.

Критерии исключения пациентов на этапе отбора в исследование:

• Симптоматическая артериальная гипертония.

• Доказанная ишемическая болезнь сердца.

• Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе.

• Сердечная недостаточность Ш-1У ФК по (ЫУНА).

• Состояния, которые ограничивают приверженность пациентов к проводимой терапии (онкологические заболевания, обострение хронических заболеваний, психиатрическая патология, алкогольная и наркотическая зависимость).

Краткая клиническая характеристика пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 1.

Таблица1

Клиническая характеристика исследуемых групп пациентов

Показатель 1 группа п=27 2 группа п=53 3 группа п— 77

Пол: м 12 (44,4%) 22(41,5%) 42 (54,5%)

ж 15 (55,6%) 31 (58,5%) 35 (45,5%)

Возраст, года 44,48±8,07 47,47±10,17 47,67±7,64

21-39 лет 7 (25,9%) 12 (22,6%) 11 (14,3%)

40-49 лет 13 (48,1%) 17(32,1%) 29 (37,6%)

50-59 лет 7 (25,9%) 18(34,0%) 34 (44,2%)

60 и более лет - 6(11,3%) 3 (3,9%)

ИМТ, кг/м2 25,04±3,10 26,19±2,20 33,74±3,46***#

ОТ, см 72,18± 11,76 89,28±8,47*** 102,34±10,97***#

ОБ, см 90,07±9,49 98,92±6,25*** 109,43±11,6***#

Стаж АГ, лет - 8,26±5,95*** 8,37±6,12***

Курение ДА 3 (11%) 19 (35,8%) 25 (32,5 %)

НЕТ 24 (89%) 34 (64,1%) 52 (67,5%)

Наследственность ДА 14(51,9%) 37 (69,8%) 46 (59,7%)

НЕТ 13 (48,1%) 16(30,2%) 31 (40,2%)

Примечание: ***р<0,001 -достоверность с контрольной труппой; # р<0,05 -достоверность

между 2 и 3 группами.

К дополнительным сведениям относится то, что 2 и 3 группы пациенты в основном были представлены больными с I и II степенью гипертонии. Процент пациентов с III степенью АГ был минимальный и равноценно представлен в обеих группах пациентов (5,7% и 5,2% соответственно). В основной группе больных наибольший процент 71,4% составляли пациенты с 1 степенью ожирения. К подгруппе больных с 3 степенью ожирения относилось 6,5% пациентов.

Из поражения органов-мишеней в 2 и 3 группах равноценно преобладали признаки увеличения толщины КИМ>0,9 мм; признаки ГЛЖ, при наличии индекса массы миокарда левого желудочка для мужчин более 125 гр/м2, для женщин более 110 гр/м2; увеличение СКФ>90 мл/мин/1,73 кв.м. В группе АГ с АО в 3,9% случаев зарегистрирована микроальбуминурия (МАУ).

Пациенты 2-й и 3-й группы до проведения основных методов исследования находились на «чистом фоне» в течение 5 дней без применения гипотензивной терапии, за исключением ситуационного приема метилдопы в индивидуальной дозе, при повышении АД до 180/100 мм.рт.ст.

В нашем исследовании изучение клинической эффективности медикаментозной терапии проводилось в рамках многоцентрового, открытого, рандомизированного, контролируемого, последовательного, проспективного, в параллельных группах исследования «Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии лизиноприлом и симвастатином и ее влияние на свойства крупных артерий у пациентов с артериальной гипертонией и умеренной гиперлипидемией» («Эластика»),

Все пациенты методом порядковых номеров были разделены на 2 группы. Пациенты группы монотерапии получали лизиноприл в индивидуальной дозировке 5-40 мг в сутки. В группе комбинированной терапии был назначен лизиноприл 5-40 мг в сутки + симвастатин в фиксированной дозе 20 мг в сутки однократно. Контрольные точки - исходно, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев. В ходе исследования побочные действия в виде кашля отмечалось у 8,1% больных (3 пациента) в группе монотерапии, потребовавшие отмены терапии. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Дизайн исследования:

55 Больных 32-74 лет АГ+ ■ I ишнопри. I

2 ФР (АО, ГЛЖ, МАУ) ± 5 мг-40 мг

умеренная ГЛП

_ лизиноприл + симвастатин

5 -40 мг 20мг

1ней О" ,1 мес 3 ^мес 6 мес

Скрининг рандомизация титрация промежуточный заключительный

Рисунок 1. Дизайн исследования

2.2. Инструментальные методы исследования

1. Исследование эластических свойств сосудистой стенки проводили методом сфигмографии на аппарате Vasera VS-1000 Series (Fukuda Denishi, Япония), с оценкой показателей: PWV-R, PWV-L - скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа справа или слева; CAVI - сердечно-лодыжечный васкулярный индекс; R-A1 - индекс аугментации или индекс прироста пульсовой волны; ABI-R, ABI-L - лодыжечно-плечевой индекс

2. Пациентам во всех исследуемых группах проводилось СМАД. Мониторирование АД осуществляли на аппарате АВРМ-04 фирмы Meditech, Венгрия в течение 24 часов.

3. Исследование потокзависимой вазодилятации проводилось на аппарате "CAMS PLUS", Италия, с использованием линейного датчика 7 Мгц. Оценивали эндотелийзависимую вазодилятацию плечевой артерии по D. Celermajer и соавт.

4. Двухмерная эхокардиография (ЭХО-КГ) проводилась на аппарате GE "Vivid 4" с мультичастотным секторным датчиком (частота 2,5-5,0 Мгц). Исследование толщины КИМ проводилось на этом же аппарате, но с использованием мультичастотного датчика с частотой 7,0 Мгц.

5. Исследование объема бедренной артерии проводилось на аппарате GE "Vivid 4" с мультичастотным линейным датчиком (частота 7,5 Мгц).

6. Запись ЭКГ с регистрацией в 12 общепринятых отведениях осуществлялась на электрокардиографе Multiskripter ЕК 36, Hellige (Германия).

7. Для исключения диагноза ИБС всем больным проводились проба с физической нагрузкой - Тредмил-тест или тест чрезпищеводной электростимуляции.

2.3. Специальные биохимические методы исследования

Забор крови из локтевой вены проводили в утренние часы, натощак, при соблюдении условий санитарно-эпидемического режима в вакуумные стерильные пробирки фирмы Vacuette (Австрия).

1. Биохимический спектр параметров липидного обмена определяли в сыворотке крови на автоматическом анализаторе Cobas Integra 400 plus (Швейцария) с помощью аналитических наборов «Roche Diagnostics Gmb» (Германия). Определяли уровни ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП энзиматическим колориметрическим методом. Расчетным путем был вычислен индекс атерогенности: ИА = (ОХС - ЛПВП)/ЛПВП.

2. В качестве биохимических маркеров воспаления исследовали концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) иммунотурбидиметрическим методом, с использованием аналитических наборов «C-reactive protein hs» (BioSystem, Испания), на полуавтоматическом анализаторе открытого типа «Clima MC-15» (Испания).

3. Уровень ФНО-а в сыворотке крови определяли методом твердофазного хемилюсцентного иммуноферментного анализа («сэндвич»-методом) на иммунохемилюминисцентном анализаторе IMMULITE 1000 (США) с помощью аналитического набора «TNF- a» (Siemens, США).

4. Определение гомоцистеина и церулоплазмина проводилось на анализаторе «IMMULITE 1000» (Siemens Diagnostics, США). Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли методом непрямого конкурентного твердофазного хемилюминисцентного иммноферментного анализа, с помощью аналитического набора «Homocystein» (Siemens, США).

5. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови определяли методом твердофазного хемилюсцентного иммуноферментного анализа («сэндвич»-методом) на полуавтоматическом анализаторе Dynatech (Германия) с помощью аналитического набора «Endotelin (1-21)» (Biomedica, Австрия).

6. Уровень нитритов в сыворотке крови определяли колориметрическим методом на полуавтоматическом анализаторе Humalyzer 2000 Human (Германия) с помощью реактива Грисса.

7. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты проводилось на Спектрофотометре 2000, под вытяжкой. Активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (Кат.) в сыворотки крови, содержание МДА определяли по методу Карпищенко А.И. с сотр., 2002г.

2.4. Методы статистического анализа.

Анализ полученных данных проводился с использованием статистических программ SPSS for Windows (версия 11,5), редактора электронных таблиц MS Exel 97 SR-2. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные, представленные в виде M±SD (среднее±стандартное отклонение) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмена и Пирсона, многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Для сравнения качественных показателей при сравнении трех групп пациентов проводился дисперсионный анализ с поправкой для множественного сравнения по Бонферони, для качественного сравнения (р<0,017). Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием парного t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин.

Для выявления биохимических предикторов, влияющих на сосудистую стенку, проводился метод логистической регрессии, а также Roc-анализ. Для определения факторов зависимости параметров эластических свойств сосудистой стенки от биохимических параметров сыворотки крови проводился метод обобщенных линейных моделей. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основной задачей исследования явилось изучение особенностей параметров эластических свойств сосудистой стенки у пациентов АГ с АО по сравнению с больными АГ и здоровыми пациентами. Учитывая, что больные в основной группе и группе сравнения были с АГ, то в первую очередь мы проанализировали параметры СМАД.

Анализ данных СМАД показал, что достоверные различия между основной группой и группой сравнения были зарегистрированы по показателям вариабельности и суточного индекса АД (В АД и СИ АД). Выявлено достоверное повышение вариабельности систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в ночное время и вариабельности САД в дневное время суток в группе больных АГ с АО.

Таблица 2

Сравнительная характеристика вариабельности САД и ДАД в исследуемых __группах пациентов___

Показатель, 1 группа 2 группа 3 группа

мм.рт.ст. п=27 чел п=53 чел п=77 чел

В САД (24) 15,22±2,66 23,11±2,90 26,98±2,86*

В САД (дн) 12,44±1,98 20,73±3,09 21,40±2,50*#

В САД (н) 9,67±2,66 11,15±3,42 12,59±4,00***#

ВДАД(н) 7,44±1,05 9,00±2,90* 10,33±3,12***#

Примечание: * - р < 0,05;** р< 0,01; ***р< 0,001- достоверность различий 2 и 3 групп в сравнении с группой контроля ; #р < 0,05 - достоверные различий между 2 и 3 группами.

При исследовании параметров суточного индекса было выявлено, что максимальный процент лиц с нарушением суточного ритма (пациенты групп «Non-dipper», «Night-peaker», «Over-dipper») зарегистрирован в основной группе больных: в 49,9% по СИ САД, в 54,5% по СИ ДАД.

Анализ параметров СМАД между 2 и 3 группами в зависимости от степени АГ показал, что основными достоверными отличительными признаками в основной группе больных со II степенью АГ являются значимо высокие параметры САД (24) р=0,031, САД (н) р=0,012, В САД (24) р=0,009, В САД (дн) р=0,038, ИП САД (24) р=0,007 при тенденции к повышению процента лиц с нарушенным СИ САД р=0,058. Полученные данные свидетельствуют о более выраженной гемодинамической нагрузке систолическим АД в группе больных АГ с АО, по сравнению с группой АГ, что может создавать наличие благоприятных условий для развития высокого риска поражения органов-мишеней в 3 группе больных.

У больных АГ с АО со II степенью АГ увеличение степени ожирения ведет к достоверному росту САД (дн) р=0,032, В САД (24) р=0,011, В САД (дн) р=0,019, индекса площади САД (дн) р=0,05, что может быть обусловлено повышением активности симпатической нервной системы на фоне ожирения. Чрезмерный симпато-адреналовый ответ приводит к повышению вариабельности АД, которую считают фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (Моисее B.C. и соавт., 2008г.).

В настоящее время методы оценки эластичности или жесткости артерий приобретают все большую популярность, так как они позволяют оценивать не только структуру, но и функцию сосудистой стенки. В нашей работе установлено, что показатели скорости пульсовой волны PWV-R и PWV-L в группе больных АГ и PWV-R/L с показателем жесткости сосудистой стенки CAVI в группе больных АГ с АО достоверно выше, по сравнению с показателями в группе здоровых пациентов, это свидетельствует о снижении эластичности артерий и ассоциируется с высоким риском поражения органов-мишеней во 2 и 3 группах больных. Выявленное увеличение показателей PWV, ABI и индекса CAVI у пациентов в 3 группе по сравнению с данными во 2 группе, может быть обусловлено опосредованным влиянием на податливость артерий как повышенного уровня АД, за счет усиления выработки вазоконстрикторов, так и изменением сосудистого тонуса за счет нарастания выраженности инсулинорезистентности и прогрессирования эндотелиальной дисфункции на фоне ожирения (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей эластических свойств сосудистой _стенки в исследуемых группах пациентов_

Показатель 1 группа п= 27 2 группа п= 51 3 группа 11=74

PWV-R, м/с 10,92±0,70 12,30±1,80* 12,86±1,80*#

PWV-L, м/с 11,02±0,73 12,42±1,85* 12,99±1,85*#

CAVI 7,00±0.47 7,23±0,96 7,42±0,86*#

R-AT 1,01±0,13 1,08±0,17 1,11±0,21

R-ABI 1,08±0,08 1,09±0,19 1,13±0,06#

L-ABI 1,09±0,08 1,03±0,07 1,11±0,07#

Примечание: *р<0,05 в сравнении с группой контроля; # р<0,05 различия между 2 и 3 группами.

По данным литературных источников возраст оказывает влияние на показатели эластических свойств сосудистой стенки. В нашем исследовании в основной группе больных АГ с АО зарегистрировано достоверное повышение показателей PWV (справа 12,25±1,40 м/с против 13,43±1,90 м/с, р=0,003; слева 12,36±1,50 м/с против 13,54±2,01 м/с, р=0,006) и CAVI (7,21±0,80 против 7,59±0,89, р=0,050) в подгруппе более старшей возрастной категории, возраст более 45 лет. При анализе показателей с учетом тендерного признака в возрастной группе старше 45 лет, зарегистрирован достоверно более высокий показатель CAVI (р=0,017) и тенденция к увеличению PWV-R (р=0,057) у мужчин, в сравнении с женщинами.

Изучение особенностей эластических свойств в зависимости от степени АГ показало достоверное повышение показателей PWV и CAVI у пациентов со II степенью АГ, по сравнению с аналогичными показателями при I степени, что подтверждает данные о развитии морфологической перестройки сосудистой стенки при повышенном АД. Наличие взаимосвязи параметров СМАД с показателями эластических свойств сосудистой стенки подтверждены найденными нами корреляционными взаимосвязями и регрессионными зависимостями (г от 0,314 до 0,487, р <0,05). (рисунок 2).

Степени гипертонии

Рисунок 2. Сравнительная характеристика показателей эластических свойств сосудистой стенки в группах АГ и АГ с АО в зависимости от степени АГ.

В основной группе больных АГ с АО в подгруппе с исходно повышенной В САД (24)>15 мм.рт.ст. зарегистрировано достоверное повышение показателя Р\УУ-Ь; в подгруппе с нарушенным СИ САД зарегистрировано достоверное

повышение уровня CAVI по сравнению с показателями в группе с адекватным СИ АД.

Зарегистрированные в основной группе больных регрессионные зависимости показателей эластичности сосудистой стенки с факторами риска, в частности с параметрами АО (R-AI с ОТ (R2=0,96 р=0,013), PWV-R с ОТ (R2=0,96 р=0,005), CAVI с ОТ/ОБ (R2=0,447 р=0,034), ABI-L с ИМТ (R2=0,553 р=-0,034) и т.д.), позволяют сделать вывод, что степень ожирения в целом и параметры абдоминального ожирения в частности, оказывают непосредственное влияние на состояние эластических свойств сосудистой стенки, повышая процент больных, вовлеченных в начальные процессы дисфункции и ремоделирования сосудистой стенки.

Анализ толщины комплекса интима-медиа показал, что при КИМ>0,9 мм выявлено достоверное превышение PWV-R в 3 группе по сравнению со 2 группой (13,02±2,0 м/с против 12,46±1,8 м/с). Утолщение эндотелиального слоя сосудистой стенки, приводящее к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, является основой для инициации процесса атерогенеза в сосудистой стенке с прогрессированием явлений сосудистого ремоделирования.

Следующим органом-мишенью, с которым мы проанализировали взаимосвязь эластических свойств сосудистой стенки, стал миокард левого желудочка. В подгруппе с наличием гипертрофии ЗСЛЖ зарегистрирован более высокий показатель сосудистой жесткости CAVI (7,59±0,9 против 7,13±0,75, р=0,037).

Среди изучаемых показателей, характеризующих функциональную активность почек, зарегистрированы положительные регрессионные зависимости PWV-R с МАУ (R2=0,581, р=0,046), CAVI с креатинином (R2=0,511, р=0,004) и отрицательная корреляционная взаимосвязь ABI-R с СКФ (г=-0,303, р=0,05).

Анализ взаимосвязи параметров эластических свойств сосудистой стенки с параметрами СМАД, КИМ, ЭХО-КГ и функциональными параметрами почек у пациентов с АГ и АО позволил показать, что все проанализированные параметры находятся в непосредственной связи между собой, определяя патогенетическую основу прогрессирования поражения органов-мишеней.

На следующем этапе исследования проведена комплексная оценка биохимических показателей, влияющих на эластические свойства артерий, отраженных в параметрах липидного спектра, маркерах воспалительного ответа и функциональной активности эндотелия у больных АГ в сочетании с АО.

В основной группе больных АГ с АО все показатели липидного профиля были достоверно выше, чем в группе контроля. В группе сравнения зарегистрирован более высокий уровень ТГ по сравнению с 1 группой. Значимые различия между 2 и 3 группами были выявлены по уровню ЛПВП, с достоверным снижением показателя в 3 группе больных (1,35±0,41 ммоль/л против 1,17±0,32 ммоль/л, р<0,001). В обеих группах у пациентов с PWV-L>12 м/с атерогенные показатели липидного профиля имели тенденцию к превышению значений, с достоверным снижением уровня ЛПВП, по сравнению с данными в группе с PWV-L<12 м/с (рисунок 3).

Рисунок 3. Сравнительная характеристика липидного профиля в исследуемых группах больных.

S1 группа

□ 2 группа

□ 3 группа

р<0,05 f р<0,01 *** р<0,001

ммоль/л

По мнению ряда авторов, дефицит ЛПВП резко активизирует окислительную модификацию ЛПНП, которые приобретают особенно высокую атерогенность, усиливая процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Наибольшая активация процессов ПОЛ в виде накопления вторичных продуктов окисления - МДА, при достоверном повышении параметров антиоксидантной защиты (АОЗ) - СОД и каталазы, как компенсаторных факторов защиты от окисления, выявлена в основной группе больных АГ с АО. Между 2 и 3 группами была зарегистрирована достоверная разница по повышенному показателю СОД в 3 группе больных (р<0,001), что может являться свидетельством максимальной степени напряжения процессов АОЗ (рисунок 4).

МДА СОД Каталаза

. — мкмоль

мкмоль/л торможений /мин/мл

И АОЗ В

МДА СОД Каталаза ЦП

0/° мкмоль .-/п

мкмоль/л торможения /мип/мл '

Рисунок 4. Сравнительная исследуемых группах больных.

В 1 группа □ 2 группа ■ 3 группа

р<0,05 р<0,01 * р<0,001

характеристика продуктов ПОЛ

В подгруппе пациентов с Р\УУ-Р>12 м/с выявлено достоверное превышение параметров СОД (р=0,001) и церулоплазмина (р=0,026) на фоне стойкой тенденции к повышению уровня МДА (р=0,09). Анализ полученных результатов исследования может свидетельствовать о более выраженном напряжении параметров ПОЛ и АОЗ в основной группе больных, что может объяснить с патогенетических позиций один из механизмов снижения эластических свойств сосудистой стенки и увеличения скорости пульсовой волны.

В рамках обозначенных задач научной работы, мы проанализировали уровень воспалительных маркеров в изучаемых группах пациентов. Уровень гомоцистеина и концентрация вч-СРБ в основной группе пациентов и уровень гомоцистеина в

группе сравнения достоверно превышали данные значений в контрольной группе. Достоверные различия между 2 и 3 группами выражались в повышении концентрации вч-СРБ (р<0,05) в 3 группе. Кроме того, в основной группе больных в зависимости от показателя Р\УУ в подгруппе с Р\УУ-11>12 м/с были зарегистрированы достоверно более высокие показатели гомоцистеина (р=0,003) и вч-СРБ (р=0,002). (Таблица 4, 5).

Таблица 4

Сравнительная характеристика воспалительных маркеров в исследуемых

группах пациентов

Показатель 1 группа п= 27 2 группа п= 51 3 группа п=74

Гомоцистеин, мкмоль/л 8,24±1,90 17,40±10,80*** 19,18±12,00***

вч-СРБ, мг/л 1,70±0,90 2,48±1,64# 3,50±2,60***

ФНО - а, пкг/мл 5,80±0,90 7,08±1,97 6,96±1,59

Примечание: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,05 - достоверность в сравнении с группой контроля; # р<0,05 достоверность между 2 и 3 группами.

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей воспалительных маркеров в зависимости от показателя Р\УУ-Ь

Показатель PWV-L<12m/c PWV-L>12m/c Р

Гомоцистеин, мкмоль/л 12,09±13,53 17,86±12,08 0,003

вч-СРБ, мг/л 2,38±1,99 3,22±2,09 0, 002

ФНО-а, пкг/мл 7,49±1,88 7,17±2,00 н/д

Примечание: р-достоверность различий между группами.

Многочисленные исследования показали, что в патогенезе АГ, атеросклероза и их осложнений одним из важных аспектов является нарушение структурно-функционального состояния эндотелия, влияющего на сосудистый тонус опосредованно через освобождение вазоконстрикторов и вазодилататоров. В нашем исследовании зарегистрировано наличие достоверной разницы между уровнем эндотелина-1 в основной группе пациентов с лицами контрольной группы. Выявлено достоверное снижение уровня нитритов в подгруппе пациентов с PWV-R>12 м/с, как во 2, так и 3 группе пациентов.

В исследовании получены разнонаправленные корреляционные взаимосвязи и регрессионные зависимости, изучаемых показателей эластических свойств сосудистой стенки и биохимических параметров сыворотки крови (PWV с МДА (г=0,392, р=0,04), СОД (г=-0,409, р=0,025), ТГ (R2=0,355, р=0,006), ГЦ (г=0,287, р=0,048). CAVI с ЛПНП (г=0,212, р=0,018), МДА (R2=0,243, р=0,032), нитритами (г=-0,363, р=0,011), вч-СРБ (R2=797, р=0,009).

Таким образом, рассмотрев характер изменения уровня биохимических маркеров в группах АГ с АО, АГ и здоровых пациентов, можно заключить, что атерогенные изменения липидного профиля, активизация процессов ПОЛ и АОЗ, уровень воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции в максимальной степени проявляются в группе пациентов АГ с АО, определяя этих больных как группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

По данным клинических исследований известно, что отдельные биохимические маркеры способны играть роль предикторов инициации процессов

ремоделирования в системах еще на доклиническом уровне, что может быть использовано с целью разработки и осуществления своевременной системы мониторинга за состоянием органов-мишеней, уточнением времени рационального ввода необходимой корригирующей фармакотерапии для предотвращения их поражения.

Методом бинарной регрессии в нашей работе были выявлены следующие биохимические предикторы:

- из показателей липидного профиля: у пациентов 2 и 3 групп высокий уровень холестерина>5,0 ммоль/л является предиктором повышения PWV-L (при росте исходного показателя холестерина на 1 ммоль/л), (ОШ=14,774 в=-0,125 р=0,05; чувствительность 31% и специфичность 86%);

- низкий уровень ЛПВП<1,2 ммоль/л является предиктором повышения PWV-L (при снижении ЛПВП на 1 ммоль/л), (у пациентов 2 и 3 групп 0111=0,284 в=-1,26 р=0,026; чувствительность 60% и специфичность 72%; у больных с I степенью АГ 0111=13,967 в=3,465 р=0,028, чувствительность 74% и специфичность 74%) и CAVI (у больных со II степенью АГ 0111=13,08 в=2,571 р=0,040, чувствительность 77% и специфичность 67%);

- из параметров воспалительного ответа: высокий уровень гомоцистеина (с увеличением показателя на 1 мкмоль/л) (ОШ=1,35, р=0,001 в=0,300; чувствительность 71% и специфичность 73%) и эндотелина-1 (с увеличением показателя на 1 фмоль/л) (ОШ=2,66 р=0,008 в=0,98; чувствительность 72% и специфичность 79%), ассоциируясь с женским полом, является предиктором повышения PWV-L;

- из параметров эндотелиальной дисфункции: низкий уровень нитритов является предиктором повышения PWV-L>12 м/с (при снижении уровня нитритов на 1 нмоль/мл), (у пациентов 2 и 3 групп ОШ= 0,740 в=-0,301 р=0,025; специфичность 56% и чувствительность 54% и в группе больных АГ с АО 0111=0,540 в=-0,615 р=0,035; чувствительность 56% и специфичность 76%).

На этапе медикаментозной терапии одной из первых задач была оценка клинического эффекта в контрольных точках исследования. Монотерапия лизиноприлом и комбинированная терапия лизиноприла с симвастатином статистически достоверно и равноценно снизила офисное, среднесуточное, среднедневное САД через 6 месяцев от начала терапии. Однако, тенденция к снижению параметров в группе комбинированной терапии была отмечена уже на 2 точке наблюдения. Целевой уровень офисного АД (140/90 мм.рт.ст.) в группах терапии был достигнут в 89,5% и 75% случаев, соответственно. По влиянию на В АД нормативные значения показателя в группе монотерапии были достигнуты в 70%, и в группе комбинированной терапии в 51,7%. Как монотерапия, так и комбинированная терапия благоприятно повлияли на суточный ритм САД и ДАД, достоверно увеличив процент пациентов группы dipper ( в 1 группе с 38% до 72% , во 2 группе с 50% до 67% по СИ САД; в 1 группе с 42% до 78% и во 2 группе с 67% до 92% по СИ ДАД).

Известно, что улучшение механических свойств сосудистой стенки наступает после или на фоне восстановления функциональных ресурсов сосудистого эндотелия. По воздействию на эластические свойства сосудистой стенки комбинированная терапия лизиноприла с симвастатином оказала более

выраженное ангиопротективное действие в виде более значимого снижения параметров PWV-R/L, CAVI (рисунок 5, 6). В целом, в обеих группах больных было отмечено улучшение показателя PWV-L в группе монотерапии на 6,5 %, в группе комбинированной терапии на 14,6 %, и CAVI на 7,5% и на 12,2%, соответственно.

При анализе динамики состояния органов-мишеней было выявлено снижение показателя толщины КИМ на 4 точке наблюдения в группе комбинированной терапии на 15,5%, в группе монотерапии на 2,4%. При анализе параметра объема бедренной артерии (ОБА) было отмечено достоверное увеличение показателя на 4 точке наблюдения в группе монотерапии. В группе комбинированной терапии достоверное увеличение ОБА и справа и слева было отмечено уже на 3 точке наблюдения (рисунок 5,6).

Динамика PWV-R в исследуемых группах

1 точка 2 точка 3 точка 4 точка ► -Лизиноприл р=0,01 Н-Лизиноприл+Симвастатин р=0,007

Динамика PWV-L в исследуемых группах

1 точка 2 точка 3 точка 4 точка -Лизиноприл р=0,005 — Лизиноприл+Симвастатин р-0,013

Рисунок 5, 6. Сравнительная характеристика показателей в

исследуемых группах больных

При анализе параметров липидного профиля в группе пациентов АГ с АО, принимающих комбинированную терапию, зарегистрировано достоверное снижение уровня ОХС на 30,6% и ЛПНП на 23,9% к 4 точки наблюдения, в то время как в группе монотерапии достоверного снижения липидных параметров зарегистрировано не было. Надо отметить, что на фоне комбинации препаратов уже на 2 точке наблюдения было отмечено достоверное снижение ОХС, ЛПНП, что, в первую очередь, объясняется гиполипидемическими свойствами симвастатина, входящего в состав комбинированной терапии.

Как известно, атерогенная активность определяется не столько степенью гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, сколько процессами их окисления. В нашем исследовании при сравнении динамики параметров ПОЛ и АОЗ в группе комбинированной терапии отмечено достоверное снижение вторичного продукта перекисного окисления МДА в 2,4 раза и увеличение церулоплазмина, выступающего в роли антиоксидантной защиты на 17%. Выявленное достоверное снижение уровней ЛПНП и МДА, определило суммарное воздействие на подавление атерогенной активности липидов.

С плейотропным влиянием симвастатина мы связываем и тот факт, что в группе комбинированной терапии было зарегистрировано достоверно значимое снижение концентрации маркеров воспалительной реакции в виде снижения уровня гомоцистеина уже на 2 точке наблюдения (р=0,003) и концентрации вч-

СРБ на 4 точке наблюдения (р=0,01), по сравнению с результатами в группе монотерапии.

Анализ маркеров эндотелиальной дисфункции на фоне проводимой терапии в обеих группах показал, что достоверного изменения уровня нитритов и эндотелина-1 в обеих группах на фоне 6 месяцев лечения зарегистрировано не было. Однако, ранним и чувствительным маркером восстановления эндотелиальной функции сосудов на фоне проведенной терапии явилась величина ПЗВД. Достоверное увеличение параметра показало определенно отчетливое превосходство комбинированной терапии перед монотерапией (25,8% против 14,1%). (рисунок 7).

4 точка

Рисунок 7. Динамика показателя уровня ПЗВД в группе комбинированной терапии

Таким образом, полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что лишь комбинация лизиноприла с симвастатином способна корригировать липидный профиль сыворотки крови, полноценно восстанавливать баланс оксидативных/антиоксидантных процессов и надежно устранять повреждающее влияние воспаления на сосудистый эндотелий. Кроме того анализ эффективности принимаемых препаратов позволил показать, что на процессы перекисного окисления липидов они влияют по-разному: симвастатин отвечает за снижение окислительного стресса и за активацию всех защитных антиоксидантных ферментов, а лизиноприл - за активацию только отдельных защитных антиоксидантных ферментов, в частности, каталазы и церулоплазмина.

Таким образом, синергизм ангиопротективного действия комбинированной терапии обусловлен наличием достоверного ангигипертензивного эффекта препаратов на фоне коррекций атерогенных изменений липидного профиля, снижения окислительного стресса, выработки защитных антиоксидантных ферментов, подавления маркеров воспаления, определяющих в итоге улучшение функционального состояния сосудистой стенки у пациентов.

Совокупность положительных характеристик изученной сочетанной терапии дает основание рекомендовать комбинацию лизиноприла и симвастатина для широкого использования у больных АГ с АО при наличии умеренной гиперхолестеринемии в качестве комбинации выбора, обладающей патогенетическими механизмами коррекции как АД, так и метаболических нарушений, обеспечивающей органопротективный эффект терапии.

Выводы

1. Особенностью показателей эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением явилось достоверное увеличение скорости распространения пульсовой волны (PWV) и жесткости сосудистой стенки (CAVI) по сравнению с показателями в группе больных артериальной гипертонией и здоровых пациентов.

2. Увеличение показателей скорости пульсовой волны и жесткости сосудистой стенки в группе больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением достоверно ассоциировано: с мужским полом пациентов; возрастом старше 45 лет; фактом курения; степенью ожирения и показателями абдоминального ожирения; параметрами систолического артериального давления -вариабельностью систолического артериального давления и суточным индексом систолического давления (по данным суточного профиля артериального давления) и степенью артериальной гипертонии.

3. Значимое повышение скорости пульсовой волны и жесткости сосудистой стенки в группе пациентов артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением при II степени артериальной гипертонии статистически достоверно взаимосвязано с состоянием органов-мишеней, ассоциируясь с развитием кардио- и цереброваскулярных осложнений у данной категории больных.

4. В группе пациентов артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением выявлено достоверное повышение уровня атерогенных параметров липидного профиля, продуктов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид), маркеров воспалительного ответа (высокочувствительный С-реактивный белок и гомоцистеин) и эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1), что, при наличии множественных разнонаправленных регрессионных зависимостей с параметрами эластических свойств сосудистой стенки, позволяет свидетельствовать о наличии их патогенетической взаимосвязи.

5. Методом логистической регрессии выделены биохимические предикторы повышения жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией - ими стали параметры общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, эндотелина-1 и нитритов.

6. Комбинированная терапия лизиноприла с симвастаином, обладая равноценным с монотерапией лизиноприлом антигипертензивным эффектом, характеризуется более значимым ангиопротективным эффектом на фоне коррекции атерогенных изменений липидного профиля, роста антиоксидантной активности плазмы, повышения функциональной активности эндотелия при снижении концентрации воспалительных маркеров.

Практические рекомендации.

1. Возможность получения полной информации об эластических свойствах сосудов позволяет рекомендовать проведение сфигмографии в качестве доступного метода оценки жесткости сосудистой стенки у больных АГ с АО, выбора терапии и контроля ее эффективности.

2. Ангиопротективный эффект комбинированной терапии лизиноприла с симвастатином, характеризуясь синергизмом антиатерогенного и

противовоспалительного эффектов, расширяет показания к назначению комбинации препаратов, делая ее средством выбора у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением, обеспечивая патогенетические механизмы коррекции артериального давления и перспективность профилактики кардио- и цереброваскулярных осложнений на фоне ожирения и гиперлипидемии.

ПУБЛИКАЦИИ В ВЕДУЩИХ РЕЦЕНЗИРУЕМЫХ ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ В ДЕЙСТВУЮЩЕМ ПЕРЕЧНЕ ВАК

1. Характеристика биохимических показателей сыворотки крови у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени альбуминурии / Т.И. Петелина, И.Н. Сабанова, Л.И. Гапон, Т.Г. Петрашевская, Н.Л. Лысцова, К.С. Авдеева // Уральский медицинский журнал. - 2011г. - №10 (88). - С. 33-39.

2. Клиническая эффективность кандесартана и его влияние на упругость сосудистой стенки, липидный профиль и процессы перекисного окисления липидов у женщин с метаболическими нарушениями в период менопаузы / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Т.Е. Савчук, Н.В. Третьякова, H.A. Мусихина // Медицинский альманах. - 2011г. - № 3 (16). - С. 103-107.

3. Особенности параметров суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния сосудистой стенки и биохимических параметров плазмы крови у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, В.А. Калинина, H.A. Мусихина, C.B. Вдовенко, E.H. Семухина// Уральский медицинский журнал. -2012г.-№01 (93).-С. 30-34.

4. Эластические свойства сосудистой стенки и биохимические параметры воспаления у пациентов с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, H.A. Мусихина, Н.В. Третьякова. Т.Г. Петрашевская, Е.Ю. Цветкова // Уральский медицинский журнал. - 2013г. - №6. - С. 112-117.

ПРОЧИЕ ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность комбинированной терапии лизиноприлом с симвастатином у больных артериальной гипертонией с ожирением. Влияние на эластические свойства артерий и показатели оксидативного стресса. Проспективное наблюдение / Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, К.С. Авдеева, Е.Ю. Цветкова // Материалы II Международного конгресса: «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней». Научно-практический рецензируемый журнал «Артериальная гипертензия». - С-Петербург.- 2009г. - Том 15, приложение 2. - С.86-87.

2. Комбинация лизиноприла и симвастатина в терапии больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением: влияние на эластические свойства артерий и показатели оксидативного стресса. Проспективное исследование / Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, К.С. Авдеева, Ж.В. Терехова, Е.Ю. Цветкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология реалии и перспективы». -Москва. - 2009г. - №8(6), приложение 1. - С. 273-274.

3. Особенности параметров суточного мониторирования артериального давления и упругих свойств сосудистой стенки у больных артериальной

гипертонией с ожирением / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Ж.В. Терехова, Е.Ю. Цветкова // Тезисы докладов международного конгресса «кардиология на перекрестке наук» совместно с V международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень.-2010г.-С.310.

4. Характеристика параметров суточного мониторирования артериального давления и упругих свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией с ожирением / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Т.Е. Савчук // Материалы V Съезда кардиологов Уральского Федерального округа. -Екатеринбург. - 2011г. - С. 25-26.

5. Характеристика взаимосвязи отдельных параметров, характеризующих состояние органов-мишеней, у женщин с метаболическими нарушениеями / К.С. Авдеева, Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Т.А. Паладий, C.B. Вдовенко, Н.В. Третьякова // Сборник тезисов II международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», симпозиумом «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. - 2011г. - С. 13.

6. Характеристика параметров суточного профиля артериального давления, струтурно-функицонального состояния сосудистой стенки и биохимических параметров плазмы крови у больных артериальной гипертонией с абдоимнальным ожирением / Л.И. Гапон, Т.И. Петелина, К.С. Авдеева, C.B. Вдовенко, Н.В. Третьякова // Тезисы республиканской научно-практической конференции «Метаболический синдром: патогенез, диагностика и лечение». - Ташкент. -2011г.-С. 67-68

7. Параметры артериального давления, структурного и функционального состояния сосудистой стенки и биохимических показателей / К.С. Авдеева, Л.И. Гапон, Т.И. Петелина, Л.А. Добрынина, Ж.В. Терехова // 19th European Meeting on Hypertension. - Милан, Италия. - 2012г. - С. 40.

8. Blood pressure profile, structural and functional paramètre of arterial wall and blood biochemical paramètre / Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, К.С. Авдеева, H.A. Мусихина, C.B. Вдовенко, Н.В. Третьякова // 22 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection 2012г. - Лондон, Англия. - 2010г. - PP.15.409.

9. Анализ липидного обмена, уровня глюкозы и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертонией / Н.Л. Лысцова, Т.И. Петелина, К.С. Авдеева, H.A. Миронова, Н.В. Поливцева, С.А. Мощенко, И.Н. Сабанова, Ж.В. Терехова, Л.А. Добрынина // Материалы III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии».-Тюмень. - 2012 г. - С. 140.

10. Lipid and Inflammatory Biochemical Parameters in Hypertensive Patients with Abdominal Obesity / Л.И. Гапон, Т.И. Петелина, К.С. Авдеева, H.A. Мусихина, Н.В. Третьякова // Материалы Всемирного конгресса по клинической липидологии. -Будапешт, Венгрия. - 2012г. - С. 79.

11. Оценка показателей лнпидного обмена и эластических свойств сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией. / К.С. Авдеева, Т.Н. Петелина, Л.И. Гапон, Е.Н. Семухина, Н.В. Третьякова, Т.А. Паладий, Е.В. Зуева // Материалы III Материалы Международного конгресса «кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. -2012 г. - С. 10-11.

12. Analysis of blood pressure profile, functional perfomance of arterial wall and blood biochemical parameters in hypertensive with abdominal obesity / Т.Н. Петелина, Л.И. Гапон, H.A. Мусихина, К.С.Авдеева // World Hypertension Congress 2013. -Стамбул, Турция. -2013г. - С. 23

13. Inflammatory biochemical parameters and functional parameters of arterial wall in hypertensive patients with abdominal obesity / Л.И. Гапон, Т.И. Петелина, H.A. Мусихина, В.А. Кузнецов, К.С.Авдеева //11th World congress on inflammation. -Натал, Бразилия. - 2013г. - С. 31.

Список используемых сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АО - абдоминальное ожирение

АОЗ - антиоксидантная защита

ВАД — вариабельность артериального давления

Вч-СРБ - высокочувствительный С реактивный белок

ГЦ - гомоцистеин

ГХС, ГЛП - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

КИМ - толщина комплекса интима-медиа

МАУ - микроальбуминурия

МДА — малоновый диальдегид

ОШ - отношение шансов

ПЗВД - потокзависимая вазодилятация

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СОД - супероксиддисмутаза

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦП - церулоплазмин

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭХО КГ - эхокардиография

Авдеева Ксения Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЛИЗИНОПРИЛА С СИМВАСТАТИНОМ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать: 28.11.2013 г. Формат 60x80x16 Усл.печ.лист 1,0 Печать трафаретная. Тираж - 100 экз. Заказ № 2704. Типография ОАО «Тюменский издательский дом» ИНН 7202144689 625031, Тюмень, Шишкова 6 (3452) 69-56-73