Основные закономерности нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки и бесплодием

Скляр, Наталья Владимировна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Основные закономерности нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки и бесплодием

ДИССЕРТАЦИЯ

Основные закономерности нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки и бесплодием - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Скляр, Наталья Владимировна Иркутск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Основные закономерности нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки и бесплодием

На правах рукописи

СКЛЯР Наталья Владимировна

ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ, ПРОЦЕССОВ ПЕРОКСИДАЦИИ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТПОЙ ЗАЩИТЫ У ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ И БЕСПЛОДИЕМ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2008

003457698

Работа выполнена в ГУ «Научный центр медицинской экологии ВосточноСибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Колесникова Любовь Ильинична Сутурина Лариса Викторовна

Флоренсов Владимир Вадимович Белокриницкая Татьяна Евгеньвна

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится декабря 2008 г. в » часов на заседании диссертационного совета Д.001.038.02. при ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН»

Автореферат разослан 21 ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Миома матки - наиболее частое гормонозависимое заболевание, которому подвержены, по данным различных авторов, от 10 до 30 % женщин репродуктивного возраста, в основном старше 30 лет (Broeckmans F.J., Hompes P.G., 1993; Ботвин М.А., 1999; Сидорова И.С., 2002; Вихляева Е.М., 2004). Известно, что в структуре женского бесплодия частота этого заболевания составляет 30-51 % (Вихляева Е.М., Паллади Г.А., 1982; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000). Миома матки, как единственное патологическое состояние при бесплодии, выявляется у 1-20 % женщин (Сидорова И.С., 2002). В сочетании с наружным генитальным эндометриозом миома матки является причиной бесплодия в 44 % случаев, а с трубно-перитонеальным фактором -в 36 % (Dubuisson J.B., Chapron С.Н., Fauconnier А., 1977; Pritts Е.А., 2001). Около 10 % женщин с миомой матки подлежат лечению с помощью вспомогательных методов репродукции (Darai Е., Dechaud H., 1997; Овсянникова Т.В., Гуриев Т.Д., 2002).

Гормональные нарушения выявляются у значительной доли больных с миомой матки и требуют проведения патогенетически обоснованной терапии (Овсянникова Т.В., Гуриев Т.Д., 2002). Установлено, что рост клеток лейомиомы регулируется стероидными гормонами и их метаболитами (Савицкий Г.А. и соавт., 1983; YamakiJ. et al., 1985; Koutsilieris M., 1992; Rein M.S., Barbieri R.L. et al., 1995; Вихляева E.M., 2004), в стимуляцию пролиферативных каскадов вовлечены цитокины и ростовые факторы (Rein M.S., Friedman A.J. et al., 1990; Dixon D. et al., 2000; Nowak R.A., 2000; Кулаков В.И., Бурлев В.А., Волков Н.И., Павлович C.B., 2003; Bradlow H.L., 2001; Тихомиров A.JL, Лубнин Д.М., 2006). Несмотря на то, что существует множество работ, посвященных эндокринным аспектам патогенеза миомы матки, недостаточно сведений об особенностях метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки и нарушениями репродуктивной функции (Schneider J., Huh М.М., Bradlow H.L., Fishman J., 1984; Bradlow H.L., 2001).

В настоящее время на основании оценки состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) при различных заболеваниях, в том числе при гормонозависимых состояниях (Посисее-ва Л.В., Назарова А.О., Назаров С.Б., 1999; Дугиева М.З., 2001; Магзумо-ва Н.М., 2002; Протопопова Н.В., Сафонова О.М., Ильин В.П., 2004; Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., 2006; Пешев Л.П., Альмяшева Г.А., Вьюр-кова М.Н., 2006), разрабатываются способы коррекции выявленных нарушений. Однако характер нарушений ПОЛ-АОЗ при миоме матки у бесплодных и фертильных женщин репродуктивного возраста изучен недостаточно.

Исходя из вышеизложенного, нами была сформулирована цель исследования: установить роль нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с миомой матки.

Задачи исследования:

1. Выявить характер нарушений метаболизма эстрогенов у фертильных и бесплодных женщин репродуктивного возраста с миомой матки.

2. Оценить состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у фертильных и бесплодных женщин репродуктивного возраста с миомой матки.

3. Установить взаимосвязь нарушений метаболизма эстрогенов и процессов ПОЛ-АОЗ у женщин с миомой матки и различным статусом фертильности.

4. Выявить наиболее информативные гормонально-метаболические показатели при нарушениях репродуктивной функции у женщин с миомой матки.

Научная новизна

Установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных и пролифе-ративно-активных метаболитов эстрогенов у женщин с миомой матки определяется значимым снижением метаболизма по пути образования 2-гидро-кси-эстрона с закономерным уменьшением соотношения 2/16 метаболитов, и наиболее существенные изменения метаболизма эстрогенов отмечаются у бесплодных пациенток, имеющих миоматозные узлы больших размеров.

Получены новые сведения об основных закономерностях нарушений процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы у бесплодных и фертильных женщин репродуктивного возраста с миомой матки: активация процессов ПОЛ на этапе образования ДК с одновременным повышением антиокислительной активности сыворотки крови. Установлено, что особенностью состояния антиокислительной системы у женщин с миомой матки и бесплодием является снижение активности СОД и дефицит восстановленного глутатиона.

Приоритетными являются данные о том, что при бесплодии у женщин с миомой матки активация метаболизма эстрогенов по пути образования метаболически активного 16-ОН-эстрона связана с дисбалансом в системе глутатиона и коррелирует с лютеиновой недостаточностью.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют обосновать исследование пролиферативно нейтральных и активных метаболитов эстрогенов, а также продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантов в качестве значимых диагностических маркеров гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с миомой матки.

Установленные закономерности изменений метаболизма эстрогенов, активности процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты могут служить патогенетическим обоснованием для проведения индивидуализированной коррекции этих нарушений у женщин с миомой матки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Существенное уменьшение соотношения 2/16-ОН-эстрона у бесплодных и фертильных женщин с миомой матки преимущественно определяется снижением концентраций в моче пролиферативно нейтрального 2-ОН-эстро-на. Повышение пролиферативно активного 16-ОН-эстрона у бесплодных женщин с миомой матки ассоциировано с увеличением размера доминантного миоматозного узла и коррелирует со снижением уровня прогестерона в люте-иновой фазе менструального цикла.

2. Состояние процессов ПОЛ у фертильных и бесплодных женщин репродуктивного возраста с миомой матки характеризуется активацией перокси-дации липидов на этапе образования первичных продуктов (ДК). У бесплодных женщин с миомой матки отмечается истощение резервов ДОС со снижением активности СОД и восстановленного глутатиона.

3. Предложенное уравнение канонических величин, основанное на наиболее информативных показателях гормонально-метаболической системы, является моделью для прогнозирования нарушений репродуктивной функции у женщин с миомой матки.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), на Межрегиональной научно-практической конференции института педиатрии НЦ СО РАМН «Актуальные вопросы бесплодного брака» (Иркутск, 2007), на II Международном конгрессе «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008); The IIth World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) (Paris, 2008).

Публикации

Соискатель имеет 7 опубликованных работ, в том числе по теме диссертации - 6 печатных работ, опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией - 2. Личный вклад автора более 80 %.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, обсуждения научных данных, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, включа-

ющего 137 отечественных и 104 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Исследование проводилось в государственном учреждении «ГУ Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» (директор, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук Колесникова Л.И.) в лаборатории гинекологической эндокринологии (зав. доктор медицинских наук, профессор Сутурина Л.В.) и на базе гинекологического отделения (зав. отделением к.м.н. Шарифуллин М.А.) Иркутской областной ордена «Знак почета» клинической больницы (главный врач к.м.н. Дудин П.Е.) в период с 2005 по 2008 г.

Основную группу составили 63 женщины репродуктивного возраста в возрасте 33,57 ± 0,53 лет с миомой матки, которая является типичной моделью гормонозависимых заболеваний. Основная группа распределилась на 2 подгруппы:

• подгруппа 1 а - женщины с миомой матки и бесплодием (44 пациентки, средний возраст - 33,32 ± 0,63 лет);

• подгруппа 16 - женщины с миомой матки и сохранной фертильнос-тью (19 человек, средний возраст - 34,16 ±1,01 лет).

Группу контроля составили 31 практически здоровая женщина репродуктивного возраста без тяжелой соматической и эндокринной патологии и нарушений репродуктивной функции, средний возраст составил 32,19 ± 0,59 лет.

Женщины всех групп были сопоставимы по возрасту, месту проживания (город-село), уровню образования, семейному положению, характеру и длительности воздействия вредных привычек, профессиональных вредностей, особенностям перинатального периода жизни, индексу массы тела. Женщины в подгруппах с различным статусом фертильности были также сопоставимы по длительности и характеру менструального цикла, частоте воспалительных процессов гениталий, аденомиоза, гиперпластических процессов, ретенционных кист яичников, диффузной мастопатии и проявлений ПМС.

Женщины в подгруппах 1а и 16 были сопоставимы по локализации мио-матозных узлов и по размеру доминантного узла. В исследование были включены женщины с субсерозно, интерстициально или интерстициально-субсе-розно расположенными миоматозными узлами. Субмукозное расположение миоматозных узлов, а также их локализация в области трубных углов или перешейка являлись критерием исключения.

Фертильные женщины с миомой матки были обследованы через 10-12 месяцев после родов вне периода лактации, что, согласно критериям ВОЗ, позволило нам не сомневаться в их фертильности. Размеры миоматозных узлов у женщин данной подгруппы на момент начала беременности и на момент обследования не имели значимых различий.

У всех пациенток с миомой матки и у женщин из группы контроля было проведено анкетирование и анализ медицинской документации, общеклиническое и венерологическое обследование. Последнее включало микроскопию мазков из влагалища, уретры, цервикального канала, выявление трихомонад, гонореи и титров уреа- и микоплазм (культуральный метод), хламидий (ПЦР и ПИФ).

Инструментальные методы исследования включали: УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы с использованием аппаратов «А1ока-650» с вагинальным, абдоминальным, каротидным датчиками 7 МГц в режиме двухмерной визуализации, у женщин с бесплодием - гистеросаль-пингографию (ГСГ), эндоскопические исследования (лапароскопия, гистероскопия) с использованием оборудования фирмы OLIMPUS (Япония), STORZ (Германия). По показаниям выполнялись раздельное диагностическое выскабливание или Пайпель-биопсия эндоцервикса и эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала с целью выявления сопутствующей патологии.

Лабораторные методы исследования включали определение концентраций гормонов и показателей системы ПОЛ-АОЗ.

В качестве материала для гормональных исследований использовалась сыворотка крови. Забор крови осуществлялся из локтевой вены, натощак, с 8 до 9 часов утра, с учетом фаз менструального цикла (на 5-9, 12-14 или 20-21 дни менструального цикла). Определение концентрации ПРЛ, ЛГ, ФСГ, проводилось радиоиммунологическим набором «Диас» (Россия) с использованием анализатора «Иммунотест». Определение концентраций прогестерона и тестостерона проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем «АЛКОР-БИО» (Россия). Определение концентраций эстрадио-ла проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем ELISA (США). Анализатор «EL 808 ultra Microplate Reader» фирмы Biotek instruments Inc. (USA).

Концентрацию гормонов ПРЛ, ЛГ, ФСГ выражали в мЕД/мл, кортизола, 17-ОН прогестерона, прогестерона - в нмоль/л, тестостерона, эстрадиола - в пМ/л; ДГЭА-С - в мкмоль/л.

Определение в моче 2-гидроксиэстрона и 16-альфа гидроксиэстрона было основано на конкурентном методе твердофазного иммуноферментного анализа и проводилось с использованием набора «ESTRAMET 2/16 ELISA» (США) и анализатора MULTISKAN EX (Finland).

Для оценки состояния процессов ПОЛ и активности антиоксидантных систем определялись: показатели конъюгированных диенов, кетодиенов и сопряженных триенов (Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г., ЛифшицР.И., 1989), ТБК-активных продуктов в сыворотке крови (Гаври-лов В.Б., Г'аврилова А.Р., Мажуль Л.М., 1987), антиокислительная активность сыворотки крови (Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., 1988); активность супероксиддисмутазы (Misra Н.Р., Fridovich I., 1972), концентрации восстановленного и окисленного глутатиона (HissinP.Y., Hilf R., 1976) в ге-молизаге эритроцитов, содержание а-токоферола и ретинола в сыворотке крови (Черняускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С., 1984) с использованием методов спектрофотометрии (СФ-56), спектрофлуорометрии (Shimadzu RF-1501).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистических прикладных пакетов. Характер распределения оценивали по тестам: Колмогорова-Смирнова, Лильефорса, Шапиро-Вилка. Распределение считали ненормальным, при котором по одному из указанных тестов имелись достоверные отличия (р < 0,05) от нормального распределения. Для оценки достоверности различий количественных нормально распределенных признаков применяли параметрический /-критерий Стыодента, ненормально распределенных признаков - непараметрические критерии (Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, Колмагорова-Смирнова, Краскела-Уоллеса, а также медианный тест), для качественных признаков - показатель соответствия (х2), двойной точный метод Фишера и Г-критерия. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Количественные показатели представлены средними, дисперсиями, медианами с указанием 95% доверительного интервала.

Достоверность различий оценивали на 5% уровне значимости.

Для выявления наиболее информативных гормонально-метаболических показателей, позволяющих классифицировать женщин с миомой матки по статусу фертилыюсти, применялся многофакторный дискриминантный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе нами проведен сравнительный анализ клинических характеристик у 63 женщин основной группы с миомой матки и 31 женщины контрольной группы. Сравнивались следующие показатели: возраст, социальный статус, индекс массы тела, анамнестические данные (становление и

характер менструальной функции, сопутствующие соматические и гинекологические заболевания, репродуктивный анамнез).

Средний возраст женщин в группах был практически одинаков и составил 33,57 ± 0,53 лет в группе с миомой матки и 32,19 ± 0,59 лет в группе контроля {р > 0,05).

При анализе перенесенных заболеваний выявлено, что заболевания ЛОР-органов (57,1 % против 22,6 %, 5) и диффузное увеличение щито-

видной железы (34,9 % против 6,5 %, Р (точный критерий Фишера) < 0,05) в основной группе значимо чаще, чем в группе контроля. Среди прочих перенесенных заболеваний значимых различий выявлено не было. Изучая сопутствующие соматические заболевания у обследованных женщин, нами отмечено, что гипоталамический синдром был выявлен достоверно чаще в группе с миомой матки, чем в контрольной группе (19 % против 0 %, Р (точный критерий Фишера) < 0,05). Достоверно реже в контрольной группе встретилось диффузное увеличение щитовидной железы по сравнению с основной группой (41,3 % против 12,9 %, Р (точный критерий Фишера) <0,05). Частоты прочих сопутствующих заболеваний в анализируемых группах оказались сопоставимыми (рис. 1).

□ осн группа и контр группа

ИМ

</Ык йгН

ГУ45 N-40 ч-35 -30 V25 20 -15 10 -5 0

сР >

«а®

Рис. 1. Характеристика сопутствующих соматических заболеваний у обследованных женщин.

□ оси группа

□ контр группа

ш:

-4.

.о®

?е

«У

лО^'

ч01

г60 50 -40 30 20 10 0

с»'

л4

Рис. 2. Характеристика сопутствующих гинекологических заболеваний у обследованных женщин.

♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦л

ЩЩ»

Шшй

ШШЖ

45.3

тттмт

□ родов

ЕЭ абортов

0 выкидышей

ЕЭэктопич. беременностей

0 неразв. беременностей

Рис. 3. Структура исходов беременностей среди женщин основной группы (%). * - р (точный критерий Фишера) < 0,05.

♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦ ^

********************лг

♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦У ********************

********±лИ'

□ родов

ЕЭ абортов

И выкидышей

Е1 эктопич.

беременностей Внеразв.

беременностей

Рис. 4. Структура исходов беременностей среди женщин контрольной группы ( %). * - р (точный критерий Фишера) < 0,05.

При рассмотрении сопутствующей гинекологической патологии у обследованных женщин видно, что в основной группе значимо чаще были выявлены недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция, гиперпластические процессы и аденомиоз (52,4 и 6,5 %, р (точный критерий Фишера)

< 0,05; 20,6 и 0 %, р (точный критерий Фишера) < 0,05; 12,7 и 0 %, р (точный критерий Фишера) < 0,05; 19 и 0 %,р (точный критерий Фишера) < 0,05 соответственно). По частоте прочих заболеваний группы были сопоставимы (рис. 2).

Сравнение исходов беременностей в основной и контрольной группах (рис. 3 и 4) показало, что в основной группе среди исходов беременностей значимо чаще по сравнению с контролем встречались эктопические и неразвивающиеся (8 против 0 % и 4,7 против 0 % прир (точный критерий Фишера)

< 0,05), а значимо реже - беременности, закончившиеся родами (32,7 против 51 % при р (точный критерий Фишера) < 0,05).

При изучении характера менструального цикла (рис. 5) выявлено, что в группе женщин с миомой матки значимо чаще, чем в группе контроля, встречаются ациклические кровотечения (12,7 против 0 % при р (точный критерий Фишера) < 0,05) и дисменорея (19 против 0 % прир (точный критерий Фишера) <0,05).

кровотечения

в основная группа » контрольная группа

Рис. 5. Характеристика нарушений менструального цикла обследованных женщин (%).

При сравнении бесплодных и фертильных женщин с миомой матки они были сопоставимы по возрасту: средний возраст женщин в подгруппе с бесплодием составил 33,32 ± 0,63 лет, а в подгруппе фертильных женщин с миомой матки34,16± 1,01 лет, все Р{{)> 0,05.

Среди женщин с нарушенной фертильностыо 30 % составили женщины с первичным бесплодием и, соответственно, 70 % - с вторичным. Длительность бесплодия составила от 2 до 5 лет, в среднем 3,16 ± 0,18 лет.

При изучении перенесенных и сопутствующих соматических заболеваний между подгруппами женщин с нормальной и нарушенной фертильностыо не было выявлено значимых отличий.

При рассмотрении сопутствующей гинекологической патологии у женщин с различным статусом фертильности (рис. 6) выявлено, что недостаточность лютеиновой фазы в подгруппе с бесплодием встречалась достоверно чаще (68,2 против 15,8 %, р (точный критерий Фишера) < 0,05). Ановуляция выявлялась только в подгруппе женщин с бесплодием с частотой 29,5 % {р (точный критерий Фишера) < 0,05).

И бесплодные и фертильные

Рис. 6. Характеристика сопутствующих гинекологических заболеваний у обследованных женщин с миомой матки.

Состояние гипофизарно-овариальной системы и метаболизма эстрогенов у женщин репродуктивного возраста с миомой матки

На первом этапе был проведен сравнительный анализ концентраций про-лактина, гонадотропных гормонов, половых стероидов у женщин основной и контрольной групп, а также подгрупп фертильных и бесплодных женщин. Результаты исследования представлены в таблицах 1 и 2. Таким образом, основной особенностью гипофизарно-овариального статуса женщин с миомой является гиперэстрогения и гипопрогестеронемия, что согласуется с ранее полученными данными других авторов, при этом пациентки с миомой матки и бесплодием отличаются относительно более низким уровнем эстрадиола и более выраженной прогестероновой недостаточностью, чем фертильные женщины с миомой матки.

Таблица 1

Характеристика пролактинергической и гопадотропной функции гипофиза у женщин основной и контрольной групп и в подгруппах _фертильных и бесплодных женщин_

Показатель Основная группа (л = 59) Контрольная группа (л = 31) Подгруппа с бесплодием и миомой матки (л = 44) Подгруппа фертильных женщин с миомой матки (л =19)

М±т (Ме) Мах, ш!п

Концентрация пролактина в сыворотке крови, мЕД/мл 5,12 ±33,92* (401,50) 66,00 1198,00 279,26 ±29,30* (261,00) 77,00 772,00 486,48 ±41,09 (425,00) 66,00 1142,00 415,28 ±59,98 (370,50) 146,00 1198,00

Концентрация лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, мЕД/мл 6,08 ± 0,63 (4,90) 0,80 28,20 4,18 ±0,32 (4,20) 1,00 9,90 6,00 ±0,68 (4,75) 0,8 19,7 6,26 ± 1,38 (5,00) 1,50 28,20

Концентрация фолликуло-стимулирующего гормона в сыворотке крови, мЕД/мл 6,64 ± 0,63** (5,70) 1,10 32,40 4,91 ±0,52** (4,90) 1,10 14,30 6,45 ± 0,77 (5,30) 1,10 32,40 7,07 ±0,87 (6.40) 2,10 18,90

Примечание: * - различия достоверны по 4 непараметрическим критериям (р < 0,05), ** - различия достоверны по 3 непараметрическим критериям (р < 0,05).

Таблица 2

Концентрации половых стероидов у обследованных женщин

М±т (Ме) Мах, т!п

Концентрация эстрадиола в сыворотке крови в фол фазу, пмоль/л 219,15 ±27,28* (150,00) 7,30 1028,00 105,34 ± 16,70* (98,50) 3,00 431,00 210,27 ± 32,66 (152,50) 7,30 930,00 235,04 ± 49,76 (147,80) 92,00 1028,00

Концентрация прогестерона в сыворотке крови в лют. фазу, нмоль/л 43,31 ± 3,39 (44,70) 1,90 83,90 49,40 ± 7,38 (45,70) 6,80 135,00 36,65 ± 4,88** (42,00) 1,90 82,60 54,62 ± 4,62** (55,40) 44,10 83,90

Примечание: * - различия достоверны по 4 непараметрическим критериям (р < 0,05);

** - различия достоверны по 2 непараметрическим критериям (р < 0,05).

Оценка состояния метаболизма эстрогенов

Функции изучаемых нами метаболитов (рис. 7) в клетке абсолютно противоположны. 2-ОНЕ1 не обладает пролиферативной активностью, фактически, это антагонист обоих типов рецепторов эстрогенов. 16а-ОНЕ1 -сильнейший агонист эстрогеновых рецепторов, вовлечен в пролиферативные каскады в эстроген-зависимых тканях.

Рис. 7. Схема конверсии эстрогенов в метаболиты под влиянием CYP1A1 и CYP1B1 (по В.И. Киселеву и A.A. Ляшенко, 2005). Е1 - эстрон; Е2 - эстрадиол; CYP1A1 и CYP1B1 - цитохромы Р450 семейств 1А и 1В.

Как представлено на рисунке 8, по нашим данным в группе женщин с миомой матки концентрации 2-ОН-эстрона и соотношения этого метаболита и 16-б-ОНэстрона значимо ниже относительно группы контроля. Существенных отличий концентрации 16-б-гидроксиэстрона между группами получено не было.

2/16-ОН-эстрон

и основная группа и группа контроля

2-ОН-эстрон

и основная группа D группа контроля

Рис. 8. Метаболизм эстрогенов у женщин основной и контрольной групп. * -рС, К-Б, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05.

В подгруппе бесплодных женщин с миомой матки, достоверно более высокий уровень метаболически активного 16-а-гидроксиэстрона отмечен при размерах доминантного миоматозного узла более 5 см (рис. 9).

При сравнении аналогичных показателей в группе фертильных женщин зависимости метаболизма эстрогенов от размеров миоматозных узлов не выявлено.

и подгруппа с размером узла более 50мм И подгруппа с размером узла менее 50мм

Рис. 9. Метаболизм эстрогенов у женщин с миомой матки и бесплодием в зависимости от размеров миоматозных узлов. * - различия достоверны по величине критерия (Р < 0,05).

При проведении корреляционного анализа гормональных показателей в группе бесплодных женщин с миомой матки нами обнаружены значимые отрицательные корреляционные зависимости между концентрацией 16-ОН-эс-трона и уровнем прогестерона на 20-21 дни менструального цикла (г = -0,5) и уровнем эстрадиола (г = -0,7). В группе фертильных женщин с миомой матки подобных взаимосвязей нами не обнаружено.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у бесплодных женщин с миомой матки наблюдаются более значимые изменения в функционировании гипофизарно-овариальной системы.

Состояние процессов перекисиого окисления липидов и антиоксидантной защиты у фертильных и бесплодных женщин с миомой матки

Для решения 1-й задачи в группах обследованных женщин был проведен анализ показателей ПОЛ-АОЗ.

Как видно на рисунке 10, у женщин с миомой матки имеется значимое повышение концентраций начального продукта ПОЛ - диеновых конъюгатов (р(1) < 0,05) при отсутствии изменений концентраций ДК между подгруппами бесплодных и фертильных. По концентрации ТБК-активных продуктов (р(0 > 0,05) как в основной и контрольной группах, так и в подгруппах бесплодных и фертильных женщин значимых отличий не установлено (р{() > 0,05).

По результатам исследования мы не выявили зависимости содержания диеновых конъюгатов от размеров доминантного миоматозного узла в подгруппе фертильных женщин с миомой матки. Пограничным выбрали размер

доминантного узла, равный 50 мм (что согласуется с данными различных авторов, рассматривающих размер максимального узла как фактор, определяющий клинические особенности заболевания, и, в частности, с данными О.М. Сафоновой (2004), согласно которым, у женщин с узлами размером 50 мм и более достоверно чаще возникают осложнения при беременности).

и основная группа и группа контроля

шт

ДК

и подгруппа с бесплодием а подгруппа фертильных

Рис. 10. Сравнительная характеристика содержания диеновых конъюгатов в

сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в сравнении с контрольной группой, а также у бесплодных и фертильных женщин (мкмоль/л). * - p(t) < 0,05; ** -p(f) > 0,05.

Оценка особенностей антиокислителыюго звена системы ПОЛ-ЛОЗ

При сравнении общей антиокислительной активности и содержания ан-тиоксидантов в сыворотке крови в контрольной группе и у женщин с миомой матки выявлено значимое повышение общей АОА {р < 0,05 по /-критерию) в группе с миомой матки (рис. 11). При этом зависимости уровня АОА от размера узла выявлено не было. Уровень других исследованных нами антиокси-дантов у женщин основной и контрольных групп не отличался.

Рис. 11. Сравнительная характеристика общей антиокислительной активности сыворотки крови у женщин с миомой матки в сравнении с контрольной

группой, а также в подгруппах фертильных и бесплодных женщин с миомой матки. * - р(Ц < 0,05; ** - р(Ц К-Б) < 0,05.

При проведении сравнительной характеристики АОЗ у фертильных и бесплодных женщин с миомой матки было выявлено, что повышение общей АОА в общей группе женщин с миомой матки определяется изменениями АОА в подгруппе с нарушенной фертильностыо /?(£/, К-5) < 0,05 (рис. 11).

У фертильных женщин с миомой матки отмечены более высокие уровни (по данным медианного теста) активности СОД и восстановленного глутати-она, чем у женщин с бесплодием и миомой матки. При этом медиана концентраций ретинола оказалась значимо повышенной в подгруппе с миомой матки и бесплодием относительно подгруппы фертильных женщин с миомой матки (рис. 12).

тИ

|»||1||р шшшшш шишш ШШШШЦ ЩШЖ *1

£-^-^-^-^-^-/

2 2,05 2,1 2,15 2,2 2,25 2,3

□ подгруппа с бесплодием а подгруппа фертильных

Рис. 12. Содержание антиоксидантов в сыворотке крови в подгруппах фертильных и бесплодных женщин с миомой матки. * - р1У, К-Б < 0,05; ** - рЦ К-Б, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05; *** - рЦ К-Б, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05.

Учитывая неоднородность содержания антиоксидантов внутри подгрупп с различным статусом фертильности, в частности повышение уровня ретинола

в подгруппе с бесплодием, нами был проведен частотный анализ дефицитов антиоксидаитов в подгруппах бесплодных и фертильных женщин с миомой матки. При сравнении частот выявления дефицитов различных антиоксидаитов в подфуппе женщин с бесплодием и различными размерами доминантного миоматозного узла нами установлено, что при размере доминантного узла более 50 мм наблюдается увеличение частоты дефицита ретинола по сравнению с подгруппой с размерами узла до 50 мм (54,5 против 25,0 % при Р(%2) < 0,05). Таким образом, повышение уровня ретинола в подгруппе с миомой матки и бесплодием относительно подгруппы фертильных женщин, вероятно, обусловлено неоднородностью состава подгруппы с бесплодием по размерам узлов. При проведении частотного анализа также было выяснено, что среди женщин с бесплодием достоверно чаще встречается сниженная активность супероксид-дисмутазы (48,8 против 5,3 % при р (точный критерий Фишера) < 0,05).

Таким образом, состояние процессов ПОЛ-АОЗ характеризуется активацией процессов ПОЛ в основной группе с одновременным увеличением общей АОА преимущественно за счет подгруппы с бесплодием, а также угнетением отдельных звеньев АОС у женщин с миомой матки и бесплодием.

Результаты выявления наиболее информативных гормонально-метаболических показателей при нарушениях репродуктивной функции у женщин с миомой матки

Для выявления наиболее информативных гормонально-метаболических показателей при нарушениях репродуктивной функции у женщин с миомой матки использовался многофакторный дискриминантный анализ.

Наиболее информативные показатели вошли в представленное ниже уравнение канонических величин:

К = 4,23 - 0,04 х А + 0,0016 х В - 0,018 х С, где

А - концентрация прогестерона в сыворотке крови на 20-21 дни менструального цикла,

В - концентрация 2-ОН-эстрона в моче, С - концентрация 16-ОН-эстрона в моче.

Координаты центров групп: для группы бесплодных 0,56; для группы фертильных 0,91.

Расстояние Махалонобиса D2 = 2,16.

Точность правильной классификации женщин с миомой матки по статусу фертильности с использованием данного уравнения составила 79,4 %, чувствительность теста для прогнозирования бесплодия у женщин с миомой матки составила 85,7 %, специфичность 69,2 %.

Все вышеизложенное позволило предложить концептуальную схему, в которой отражены наши представления о роли нарушений метаболизма эст-

рогеиов, псроксидации липидов и антиоксидантной защиты в развитии репродуктивных расстройств у женщин с миомой матки.

Рис. 13. Концептуальная схема основных закономерностей нарушений метаболизма эстрогенов, пероксидации липидов и антиоксидантной защиты при развитии репродуктивных расстройств у женщин с миомой матки.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с миомой матки уровни 2-ОН-эстрона в моче и соотношение 2/16-ОН-эстрона значимо снижены по сравнению со здоровыми женщинами (рЦ, К-Б, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) при отсутствии отличий в концентрациях 16-ОН-эстрона. При бесплодии выявлено повышение концентрации 16-ОН-эстрона при увеличении размера доминантного миоматозного узла более 50 мм (р(/) < 0,05).

2. У бесплодных женщин с миомой матки обнаружены значимые отрицательные корреляционные зависимости между концентрацией 16-ОН-эстрона и уровнем прогестерона на 20-21 дни менструального цикла (г = -0,5) и уровнем эстрадиола (г = -0,7). В группе фертильных женщин с миомой матки подобных взаимосвязей нами не обнаружено.

3. У фертильных и бесплодных пациенток с миомой матки существенно повышены в сыворотке крови уровни ДК (рИ, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) при сопоставимых концентрациях ТБК-активных продуктов ПОЛ (р(1) > 0,05) в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста.

4. У фертильных и бесплодных женщин с миомой магки выявлено значимое повышение в сравнении со здоровыми общей антиокислительной активности сыворотки крови (р(1) < 0,05), преимущественно за счет повыше-

ния данного показателя у пащйёнток с бесплодием (р1/, К-Б, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) при сравнении с группой фертильных).

5. При нарушении репродуктивной функции у женщин с миомой матки регистрируется снижение активности СОД (рИ, К-8 < 0,05), снижение уровня восстановленного глутатиона (р £/, К-Б, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) и повышение уровня ретинола (р£/, К-Я, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) относительно их значений в группе фертильных женщин.

6. Наиболее информативными гормонально-метаболическими показателями, позволяющими прогнозировать нарушение репродуктивной функции у женщин с миомой матки являются: концентрация прогестерона в сыворотке крови на 20-21 дни менструального цикла и уровни 2-ОН-эстрона и 16-ОН-эстрона в моче.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Практикующим гинекологам при обследовании женщин репродуктивного возраста с миомой матки в диагностический алгоритм целесообразно включать исследование пролиферативно нейтральных и активных метаболитов эстрогенов, оценка уровней которых, наряду с прогестероном, может использоваться для отнесения женщин к группе риска бесплодия.

2. Для прогнозирования бесплодия у женщин с миомой матки рекомендуется использование уравнения канонических величин, так как точность правильной классификации при применении данного теста составляет 79,4 %, чувствительность 85,7 %, а специфичность 69,2 %.

3. У женщин с миомой матки и бесплодием рекомендуется исследование показателей антиоксидантной защиты (СОД, окисленного и восстановленного глутатиона, ретинола), изменение которых может служить основанием для проведения индивидуализированной коррекции с использованием ан-тиоксидантов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности гормонального статуса женщин с бесплодием, ассоциированным с миомой матки / Н.В. Скляр, Л.В. Сутурина, Л.Ф. Шолохов, М.А. Шарифулин [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 5. - С. 90-93.

2. Результаты анализа данных лечебно-диагностических лапароскопий, произведенных у женщин с бесплодием в гинекологическом отделении ОКБ г. Иркутска в 2000-2005 гг. / М.А. Шарифулин, Л.В. Сутурина, Н.В. Протопопова, Н.В. Скляр [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. -2006. - № 1. - С. 96-98.

3. Метаболизм эстрогенов при нарушениях репродуктивной функции у женщин / Л.В. Сутурина, А.В. Лабыгина, Л.Ф. Шолохов, Н.В. Скляр, Е.В. Ер-

молова [и др.] // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XVIII ежегодной международной конференции РАРЧ. - Самара, 2008. - С. 70-71.

4. Оксидативный стресс и метаболизм эстрогенов у женщин с бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями /Л. В. Сутурина, Л.И. Колесникова, А.В. Лабыгина, Л.Ф. Шолохов, Н.В. Скляр [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 494.

5. Characteristic of endocrine forms of female sterility in present conditions in Eastern Siberia / L.V. Suturina, A.V. Labigina, N.V. Skljar, L. Sholohov [et al.j / / Gynecological endocrinology : 13th World Congress of Gynecological Endocrinology, Florence, Febriary 28-March2,2008. -2008. - Vol. 24, suppl. 1. - P. 265.

6. The estrogen metabolism and processes of lipid peroxidation in women with infertility and hormone-sensitive gynecological diseases / L.V. Suturina, L.I. Kolesnikova, A.V. Labigina, L.F. Sholohov, N.V. Kornakova, N.V. Skljar [et al.] //Abstracts of the IIth World Congress on Controversies in Obstetrics. Gynecology & Infertility (COGI). - Paris, 2008. - P. 125.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АКМ - активированные кислородные метаболиты

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиокислительная защита

АОС - антиокислительная система

ГнРГ -гонадолиберин

ГСГ - гистеросальпингография

ДвСв -двойные связи

ДГЭА-С - дигидроэпиандростерона сульфат

ДК - диеновые коньюгаты

ДУЩЖ - диффузное увеличение щитовидной железы

Е2 - эстрад иол

ИФА - иммуноферментный анализ

КДиСТ - кетодиены и сопряженные триены

КГ - компьютерная томография

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛМ - лейомиома матки

МДА - малоновый диальдегид

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

НМЦ - нарушение менструального цикла

ОС - оксидативный стресс

пмс - предменструальный синдром

пол - перекисное окисление липидов

ПРЛ - пролактин

спкя - синдром поликистозных яичников

сод - супероксиддисмутаза

СР - свободные радикалы

тз - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ттг - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

эко - экстракорпоральное оплодотворение

СБН - глутатион восстановленный

сэвв - глутатион окисленный

и - интерлейкин

Т^-а - фактор некроза опухоли-альфа

20Н-Е1 - 2-гидроксиэстрон

16аОН-Е1 - 16-агидроксиэстрон

2/16 - соотношение 2-гидроксиэстрона к 16-агидроксиэстрону

ЬРйР - основной фактор роста фибробластов

тэгр - трансформирующий фактор роста

Подписано в печать 19.11.2008. Бумага офсетная. Формат 60x84'/ Гарнитура Тайме. Усл. печ. л 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 271-08.

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon@rol ru)

Оглавление диссертации Скляр, Наталья Владимировна :: 2008 :: Иркутск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МИОМА МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО

ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Классификации, гормонально-метаболические аспекты этиопатогенеза миомы матки.

1.2. Бесплодие, ассоциированное с миомой матки.

1.3. Метаболизм эстрогенов и его особенности у женщин с гормонозависимыми заболеваниями.

1.4. Процессы перекисного окисления липидов и система антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Клиническая характеристика женщин репродуктивного возраста с миомой матки и контрольной группы.

3.2. Характеристика и взаимосвязь гормонально-метаболических систем у обследованных женщин с миомой матки.

3.2.1. Состояние гипофизарно-овариальной системы и метаболизма эстрогенов у фертильных и бесплодных женщин с миомой матки.

3.2.2. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у фертильных и бесплодных женщин с миомой матки.

3.2.3. Результаты выявления наиболее информативных гормонально-метаболических показателей при нарушениях репродуктивной функции у женщин с миомой матки.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Скляр, Наталья Владимировна, автореферат

Миома матки - наиболее частое гормонозависимое заболевание, которому подвержены, по данным различных авторов, от 10 до 30 % женщин репродуктивного возраста, в основном старше 30 лет (Ботвин М.А., 1999; Сидорова И.С., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Broeckmans F.J., HompesP.G., 1993;). Известно, что в структуре женского бесплодия частота этого заболевания составляет 30-51% (Вихляева Е.М., Палладии Г.А., 1982; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000). Миома матки, как единственное патологическое состояние при бесплодии, выявляется у 1-20 % женщин (Сидорова И.С., 2002). В сочетании с наружным генитальным эндометриозом миома матки является причиной бесплодия в 44 % случаев, а с трубно-перитонеальным фактором - в 36 % (Dubuisson J.B., Chapron С.Н., Fauconnier А., 1977; Pritts Е.А., 2001). Около 10 % женщин с миомой матки подлежат лечению с помощью вспомогательных методов репродукции (Овсянникова Т.В., Гуриев Т.Д., 2002; Darai Е., DechaudH., 1997).

Гормональные нарушения выявляются у значительной доли больных с миомой матки и требуют проведения патогенетически обоснованной терапии (Овсянникова Т.В., Гуриев Т.Д., 2002). Установлено, что рост клеток лейо-миомы регулируется стероидными гормонами и их метаболитами (Савицкий Г.А. и соавт., 1983; Вихляева Е.М., 2004; Yamaki J. et al., 1985; Koutsil-ierisM., 1992; Rein M.S. et al., 1995), в стимуляцию пролиферативных каскадов вовлечены цитокины и ростовые факторы (Кулаков В.И. и соавт., 2003; Тихомиров A.JL, Лубнин Д.М., 2006; Rein M.S. et al., 1990; Dixon D. et al., 2000; Nowak R.A., 2000; Bradlow H.L., 2001), Несмотря на то, что существует множество работ, посвященных эндокринным аспектам патогенеза миомы матки, недостаточно сведений об особенностях метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки и нарушениями репродуктивной функции (Schneider J. et al., 1984; Bradlow H.L., 2001).

В настоящее время на основании оценки состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) при различных заболеваниях, в том числе при гормонозависимых состояниях (Посисеева Л.В., Назарова А.О., Назаров С.Б., 1999; ДугиеваМ.З., 2001; Магзумова Н.М., 2002; Протопопова Н.В., Сафонова О.М., Ильин В.П., 2004; Пешев Л.П., Альмяше-ваГ.А., Вьюркова М.Н., 2006; Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., 2006), разрабатываются способы коррекции выявленных нарушений. Однако характер нарушений ПОЛ-АОЗ при миоме матки у бесплодных и фертильных женщин репродуктивного возраста изучен недостаточно.

Все вышеизложенное определило цель и задачи данного исследования.

Цель:

Установить роль нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пе-роксидации липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с миомой матки.

Задачи:

3. Установить взаимосвязь нарушений метаболизма эстрогенов и процессов ПОЛ-АОЗ у женщин с миомой матки и различным статусом фер-тильности

Научная новизна

Установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных и пролифера-тивно-активных метаболитов эстрогенов у женщин с миомой матки определяется существенным снижением метаболизма по пути образования 2-гидрокси-эстрона с закономерным уменьшением соотношения 2/16 метаболитов, и наиболее существенные изменения метаболизма эстрогенов отмечаются у бесплодных пациенток, имеющих миоматозные узлы больших размеров.

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту:

1. Существенное уменьшение соотношения 2/16-ОН-эстрона у бесплодных и фертильных женщин с миомой матки преимущественно определяется снижением концентраций в моче пролиферативно нейтрального 2-ОН-эстрона. Повышение пролиферативно активного 16-ОН-эстрона у бесплодных женщин с миомой матки ассоциировано с увеличением размера доминантного миоматозного узла и коррелирует со снижением уровня прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла.

2. Состояние процессов ПОЛ у фертильных и бесплодных женщин репродуктивного возраста с миомой матки характеризуется активацией пероксидации липидов на этапе образования первичных продуктов (ДК). У бесплодных женщин с миомой матки отмечается истощение резервов АОС со снижением активности СОД и восстановленного глутатиона.

Заключение диссертационного исследования на тему "Основные закономерности нарушений метаболизма эстрогенов, процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с миомой матки и бесплодием"

ВЫВОДЫ

1. У женщин с миомой матки уровни 2-ОН-эстрона в моче и соотношение 2/16-ОН-эстрона значимо снижены по сравнению со здоровыми женщинами (pU, K-S, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) при отсутствии отличий в концентрациях 16-ОН-эстрона. При бесплодии выявлено повышение концентрации 16-ОН-эстрона при увеличении размера доминантного миоматозного узла более 50 мм (p(t) < 0,05).

3. У фертильных и бесплодных пациенток с миомой матки существенно повышены в сыворотке крови уровни ДК (pU, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) при сопоставимых концентрациях ТБК-активных продуктов ПОЛ (p(t) > 0,05) в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста.

4. У фертильных и бесплодных женщин с миомой матки выявлено значимое повышение в сравнении со здоровыми общей антиокислительной активности сыворотки крови (p(t) < 0,05), преимущественно за счет повышения данного показателя у пациенток с бесплодием (pU, K-S, Крас-кела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) при сравнении с группой фертильных).

5. При нарушении репродуктивной функции у женщин с миомой матки регистрируется снижение активности СОД (pU, K-S < 0,05), снижение уровня восстановленного глутатиона (pU, K-S, Краскела-Уоллеса, медианный тест < 0,05) и повышение уровня ретинола (pU, K-S, Краскела

Уоллеса, медианный тест < 0,05) относительно их значений в группе фертильных женщин. 6. Наиболее информативными гормонально-метаболическими показателями, позволяющими прогнозировать нарушение репродуктивной функции у женщин с миомой матки являются: концентрация прогестерона в сыворотке крови на 20-21 дни менструального цикла и уровни 2-ОН-эстрона и 16-ОН-эстрона в моче.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Скляр, Наталья Владимировна

1. Абрамова Ж. И. Человек и противоокислительные вещества / Ж. И. Абрамова, Г. И. Оксенгендлер. Л. : Наука, 1985. - 230 с.

2. Адамян Л. В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний / Л. В. Адамян, В. А. Спицын, Е. Н. Андреева. М. : Медицина, 1999. -15 с.

3. Активность пероксидазы в ткани тела матки человека: связь с клинико-морфологическими особенностями рака эндометрия / Д. А. Васильев и др. // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, № 5. - С. 575-579.

4. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г. И. Клебанов и др. // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 15-22.

5. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы / Г. Т. Сухих и др. // Акуш. и гинекол. 1999. - № 5. - С. 12-14.

6. Арустамян Р. Р. Оптимизация ведения послеоперационного периода у женщин после консервативной миомэктомии : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.01.-Ереван, 1999.-21 с.

7. Арутюнян А. Р. Некоторые патофизиологические основы миомы матки : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.01. Ереван, 1992.-21 с.

8. Афанасьев Ю. И. Витамин Е: значение и роль в организме / Ю. И. Афанасьев, Т. В. Боронихина // Успехи соврем, биологии. 1987. -Т. 104, Вып. 3.-С. 400-411.

9. Берштейн JI. М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез / JI. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №2. -С.148-153.

10. Берштейн JI. М. Гормональный канцерогенез / JI. М. Берштейн. СПб. : Наука, 2000.-198 с.

11. Биоантиокислители в лучевом поражении, злокачественном росте / Е. В. Бурлакова и др.. М. : Наука, 1975. - 211 с.

12. Биохимическая фармакология / под ред. П. В. Сергеева. М. : Высшая школа, 1982.-343 с.

13. БохманЯ. В. Особенности клинико-морфологической диагностики сарком тела матки / Я. В. Бохман, А. Ф. Урманчеева, Э. Л. Нейштадт // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, № 2. - С. 175-180.

14. Бочкарева Н. В. Перспективы использования ингибиторов ароматазы в лечении больных раком эндометрия / Н. В. Бочкарева, JI. А. Коломиец // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, № 5. - С. 557-561.

15. БочкареваН. В. Сочетание гиперплазии и рака эндометрия с миомой матки : роль половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов / Н. В. Бочкарева, JI. А. Коломиец, И. В. Кондакова // Вопр. онкологии. 2005. - Т. 51, № 4. - С. 427-433.

16. Бродовская Т. С. Эффективность миомэктомии в восстановлении репродуктивной функции у больных миомой матки : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01. Иваново, 1994.-21 с.

17. Бурлев В. А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В. А. Бурлев, С. В. Павлович // Проблемы репродукции. 1999. - Т. 5, № 5. - С. 6-13.

18. Бурлев В. А. Влияние агониста гонадотропин-рилизинг-гормона на проли-феративную активность и апоптоз у больных с миомой матки / В. А. Бурлев, С. В. Павлович, Н. И. Волков // Проблемы репродукции. -2003.-№3.-С. 27-31.

19. Бурлев В. А. Воздействие медикаментозной терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомой матки (обзор литературы) /

20. B. А. Бурлев, С. В. Павлович // Проблемы репродукции. 2004. - № 1.1. C. 13-18.

21. Виленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М. В. Виленко. М. : Медицина, 1989. - 368 с.

22. Вихляева Е. М. Адъювантная терапия при миоме матки / Е. М. Вихляева // Вестник РАМН. 1997. - № 2. - С. 16-20.

23. Вихляева Е. М. Клинико-генеалогическое изучение наследственной предрасположенности к заболеванию миомой матки / Е. М. Вихляева, 3. С. Ходжаева, Н. Д. Фанченко // Акуш. и гинекол. 1998. - № 2. - С. 2731.

24. Вихляева Е. М. Миома матки / Е. М. Вихляева, JI. Н. Василевская. — М.: Медицина, 1981. 159 с.

25. Вихляева Е. М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомойматки / Е. М. Вихляева // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, № 2. -С. 200204.

26. ВихляеваЕ. М. О модели гормонального канцерогенеза на примере лейо-миомы матки: проблемы и перспективы / Е. М. Вихляева // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - Т. XLX. — С. 13-17.

27. Вихляева Е. М. Патогенез, клиника и лечение миомы матки / Е. М. Вихляева, Г. А. Паллади. — Кишинев : Штиница, 1982. 300 с.

28. Вихляева Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е. М. Вихляева. М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 400 с.

29. Владимирская Е. Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев // Гематология и транс-фузиология. 1997. - Т. 42, № 5. - С. 4-8.

30. Влияние гормонов щитовидной железы на свободнорадикальное окисление / Е. Н. Антипенко и др. // Успехи совр. биол. 1994. - Т. 114, Вып. 5. - С. 558-572.

31. Волков Н. И. Эффективность диферелина при комбинированном лечении больных с бесплодием и миомой матки / Н. И. Волков, Д. П. Камилова, И. Е. Корнеева // Акуш. и гинекол. 2002. - № 3. - С. 49-51.

32. Выработка эстрогенов и их эффекты / К. Груббер и др. // Международный медицинский журнал. 2002. - № 6. - С. 547-553.

33. Гормонозависимые особенности клеточной поверхности миоцитов и мио-метрия человека при культивировании в диффузионных камерах / В. Г. Скопичев и др. // Цитология. 1988. - № 1. - С. 87-92.

34. Грандберг И.И. Органическая химия / И. И. Грандберг. М. : Дрофа, 2002. - 672 с.

35. Даниленко В. И. Морфология лейомиомы матки / В. И. Даниленко, Р. В. Малахов, А. С. Ягубов // Акуш. и гинекол. 2005. - № 3. - С. 30-32.

36. Действие изомеров тироксина на процессы свободнорадикального окисления в субклеточных фракциях коры головного мозга крыс / О. В. Галкина и др. // Пробл. эндокринол. 2000. - Т. 47, № 2. - С. 32-33.

37. Демина JI. М. Лапароскопическая консервативная миомэктомия. Отдаленные результаты : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01. М., 2001. -21 с.

38. Диагностическое и прогностическое значение некоторых биохимических показателей у гинекологических больных / А. А. Пазычев и др. // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения : Материалы науч. конф. -СПб., 1995.-С. 280.

39. Дикке Г. Б. Современные подходы к коррекции нарушений, вызванных ан-тропотехногенным загрязнением окружающей и производственной среды у -женщин с миомой матки : автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.01. Иркутск, 2005.-37 с.

40. Добротина А. Ф. Взаимоотношения гормонов и циклического 3, 5-аденозинмонофосфата при миоме матки в репродуктивном возрасте / А. Ф. Добротина, М. Ю. Сухова // Акуш. и гинекол. 1986. - № 2. - С. 10-17.

41. Дондукова Т. М. О клинико-патологических вариантах роста и развития миомы матки / Т. М. Дондукова // Акуш. и гинекол. 1980. - № 1. - С. 21-23.

42. Жигулина Т. А. Морфо-функциональные особенности состояния печени у больных миомой матки : дисс. . канд. мед. наук : 14.00.01. М., 2004. -22 с.

43. Жигулина Т. А. Морфо-функциональные особенности состояния печени у больных миомой матки : автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2004.

44. Журавлев А. И. Спонтанная биохемилюминесценция животных тканей / А. И. Журавлев // Биохемилюминесценция. М. : Наука, 1983. - С. 3-29.

45. Ингибирующее действие прогестерона на глутатион-8-трансферазу Р1-1 и его антипролиферативный эффект на клетки линии К 562 эритролейкемии человека / Е. В. Калинина и др. // Вопросы онкологии. 2000. -Т. 46, № 1. -С. 68-73.

46. Интраоперационная диагностика миомы матки / П. А. Базанов и др. // Проблемы репродукции. 2002. - № 2. - С. 22-26.

47. Исследование фенотипа ацетилирования у больных миомой матки / Н. М. Побединский и др. // Акуш. и гинекол. 1998. - № 2. - С. 42-43.

48. Калинина Е. А. Тактика ведения пациенток с миомой матки при экстракорпоральном оплодотворении / Е. А. Калинина, Д. В. Широкова, Г. Д. Попов // Проблемы репродукции. 2005. - № 1. — С. 70-74.

49. Капустина И. Н. Значение цветного доплеровского картирования в оценке типа миомы матки / И. Н. Капустина, И. С. Сидорова // Рос. вестник акушера-гинеколога. — 2001. № 1. - С. 27-32.

50. Киселев В. И. Индинол — регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы / В. И. Киселев, А. А. Ляшенко. М., 2005. - 49 с.

51. Киселев В. И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В. И. Киселев, А. А. Ляшенко. М. : Изд-во Димитрейд График Групп, 2005.-348 с.

52. Козаченко А. В. Особенности содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме матки и миометрии / А. В. Козаченко, Ю. Д. Ландеховский, Н. И. Кондриков // Акуш. и гинекол. 1995. - № 6. - С. 34-36.

53. Коломиец Л. А. Патогенетическое обоснование использования ингибиторов ароматазы в лечении рака эндометрия / Л. А. Коломиец, Н. В. Бочкарева, И.В. Кондакова // Вопр. гинекол., акушерства и перинатол. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 57-60.

54. Кондакова И. В. Влияние комбинации пероксидных радикалов с оксидом азота на синтез ДНК в опухолевых клетках / И. В. Кондакова, Г. В. Загребельная // Биомедицинская химия. 2004. - Т. 50, Вып. 6. -С. 576-581.

55. Конев С. В. Структурное состояние белков и биологических мембран как регулятор свободнорадикальных реакций / С. В. Конев, Г. Д. Нисенбаум, И. Д. Волотовский // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М. : Наука, 1982. - С. 37-50.

56. Коновалова В. Н. Значимость изучения метаболизма эстрогенов у женщин в постменопаузе / В. Н. Коновалова, В. П. Сметник // Материалы IX Российского форума «Мать и дитя». М., 2007. - С. 416-417.

57. Коновалова В. Н. Метаболиты эстрогенов в моче и маммографическая плотность у женщин в постменопаузе / В. Н. Коновалова // Материалы IX Российского форума «Мать и дитя». М., 2007. - С. 415-^116.

58. Краснопольский В. И. Беременность и прогестеронзависимая миома матки / В. И. Краснопольский, П. В. Сергеев, Н. Д. Гаспарян // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - Т. 3, № 3. - С. 55-57.

59. Кулаков В. И. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний (обзор литературы) / В.И.Кулаков // Проблемы репродукции. 1999. - № 2. — С. 34-38

60. Кулаков В. И. Современные подходы к диагностике и лечение женского бесплодия / В. И. Кулаков, И. Е. Корнеева // Акушерство и гинекология. — 2002.-№2.-С. 56-59.

61. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В. И. Кулинский, JI. С. Колесниченко // Успехи соврем, биол. 1990. - Т. 110, Вып. 1 (4). - С. 20-24.

62. Курашвили Ю. Б. Клинико-морфологический вариант «ложного» роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста : автореф. дисс. . канд. мед. наук : 14.00.01.-М., 1997.-22 с.

63. Курбанова М.Х. Генетико-эпидемиологический анализ миомы матки / М. X. Курбанова, А. Г. Королева, А. С. Сергеев // Мед. журн. Узбекистана. 1990. -№ 1. - С. 55-58.

64. Куценко И. И. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различной активности аденомиоза / И. И. Куценко, Г. В. Гудков, О. В. Томина // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2003. -Т. 3, № 5. - С. 13-16.

65. Ландеховский Ю. Д. Гормональная терапия и состояние стероидных рецепторов при миоме / Ю. Д. Ландеховский // Акуш. и гинекол. 1986. — №2.-С. 10-17.

66. Ландеховский Ю. Д. Особенности волемических сдвигов при применении норэтистерона в процессе диспансерного ведения больных миомой матки / Ю. Д. Ландеховский, Я. 3. Зайдиева // Акуш. и гинекол. 1980. -№ 1. - С. 18-20.

67. Ланчинский В. И. Генетика и молекулярная биология миомы матки / В. И. Ланчинский, А. И. Ищенко, С. Н. Иллариошкин // Акушерство и гинекология. 2004. -№ 2. - С. 14-16.

68. Леваков С. А. Варианты развития миомы матки (простая и пролифери-рующая) : автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.01. -М., 2001. -44 с.

69. Локтин Е. М. Окислительно-метаболическая функция нейтрофилов в крови при фибромиоме тела матки : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01. -Новосибирск, 2002. — 25 с.

70. Магзумова Н. М. Процессы глутатионовой детоксикации у женщин, страдающих бесплодием / Н. М. Магзумова, Ф. X. Иноятова // Журнал акуш. и жен. болезней. 2002. - № 3. - С. 98-100.

71. Миронова О. П. Этомерзол как антиоксидантное средство / О. П. Миронова, И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов // Биомедицинская химия. 2003. - Т. 49, № 5. - С. 434-442.

72. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки / И. С. Сидорова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. -Т. 4, № 1.-С. 8-11.

73. Ниаури Д. А. Особенности регионарного кровотока после эндоскопической миомэктомии / Д. А. Ниаури, А. Ф. Арутюнян // Журнал акуш. и жен. болезней. 2001. - № 3. - С. 66-69.

74. Особенности рецепции эстрадиола в узлах миомы различной морфологической структуры / Н. А. Арутюнян и др. // Акуш. и гинекол. 1986. - № 2. -С. 17-19.

75. Пальцев М. А. Современные подходы к изучению патогенеза болезней / М. А. Пальцев // Вестник РАМН. 1999. - № 9. - С. 22-25.

76. Петрович Ю. А. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса / Ю. А. Петрович, Т. В. Гуткин // Патол. Физиология и эксперим. терапия. 1986. — № 5. - С. 85-92.

77. Показатели перекисного окисления липидов перитонеальной жидкости у женщин с нормальной репродуктивной функцией и бесплодием / А. О. Назарова и др. // Вестн. Иван. мед. акад. 1997. - № 4. - С. 84—87.

78. Показатели цитотоксической активности натуральных киллеров и интер-фероновый статус у больных с миомой матки / Н. Ф. Шевчукова и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - № 1. - С. 82-86.

79. Посисеева Л. В. Значение оксида азота в патогенезе бесплодия при наружном генитальном эндометриозе / Л. В. Посисеева, А. О. Назарова, С. Б. Назаров // Акуш. и гинекол. 1999. - № 6. - С. 37-40.

80. Применение препарата супероксиддисмутазы для профилактики посттравматических бронхолегочных осложнений / Е. К. Гуманенко и др. // Вестн. хирургии. 2004. - Т. 163, № 1. - С. 65-68.

81. Пролиферативная активность, апоптоз и стероиды в регуляции роста миомы матки / В. И. Кулаков и др. // Молекулярная медицина. 2003. - № 3. с. 44-49.

82. ПротопоповаН. В. Гормональный метаболизм у беременных с миомой матки и в отдаленном периоде после родов / Н. В. Протопопова, О. М. Сафонова // Материалы Всероссийского конгресса «Человек и здоровье». Иркутск, 2004. - С. 205-206.

83. ПротопоповаН. В. Особенности гормональной регуляции адаптивной перестройки в послеродовом периоде у женщин с миомой матки / Н. В. Протопопова, О. М. Сафонова // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 197-198.

84. Реутов В. П. Медико-биологические аспекты циклов оксид азота и супероксидного анион-радикала / В. П. Реутов // Вестн. РАМН. 2001. - № 6. -С. 62-66.

85. Розен В. Б. Основы эндокринологии / В. Б. Розен. М. : Высшая школа, 1980.-344 с.

86. Роль антиоксидантов в коррекции метаболического гомеостаза у больных миомой матки / JI. П. Пешев и др. // Первый международный конгресс по репродуктивной медицине / под ред. JI. В. Адамян. М., 2006. -С. 89-90.

87. Роль локальной гипергормонемии в патогенезе темпа прироста массы опухолевых узлов при миоме матки / Г. А. Савицкий и др. // Акуш. и гинекол. 1983. - № 4. - С. 13-16.

88. Роль оксида азота и его донаторов в регуляции деятельности матки /

89. B. В. Абрамченко и др. // Журнал акуш. и жен. болезней. 1998. - № 1. —1. C. 30-36.

90. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиеперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки / Н. В. Стрижова и др. // Акуш. и гинекол. -1998.-№3.-С. 30-33.

91. РубченкоТ. И. Конъюгированные эстрогены в современной гинекологии / Т. И. Рубченко // Акуш. и гинекол. 2002. - № 4. - С. 53-54.

92. Савицкий Г. А. Миома матки / Г. А. Савицкий. СПб. : «Путь», 1994. -214 с.

93. Савицкий Г. А. Миома матки: Проблемы патогенеза и патогенетической терапии / Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий. — СПб. : Элби-СПб., 2000. — 234 с.

94. Савицкий Г. А. О некоторых фундаментальных механических свойствах миометрия / Г. А. Савицкий, А. Г. Савицкий // Журнал акуш. и жен. болезней. 1999. -№ 2. - С. 45-47.

95. Самойлова Т. Е. Миома матки. Обоснование неоперативного лечения (обзор литературы) / Т. Е. Самойлова // Проблемы репродукции. -2003. -№4. -С. 50-56.

96. Самойлова Т. Е. Перспективы применения мифепристона в лечении гормонозависимых заболеваний у женщин (обзор литературы) / Т. Е. Самойлова, Т. С. Аль-Сейкал // Проблемы репродукции. 2004. —№ 6. — С. 23-27.

97. Сафонова О. М. Особенности развития гормонально-метаболических нарушений у женщин с миомой матки при беременности и в послеродовом периоде : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01. Иркутск, 2004. -22 с.

98. СейфуллаР. Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р. Д. Сейфулла, И. Г. Борисова // Фармакология и токсикология. 1984. — № 8. - С. 65-68.

99. Серова О. Ф. Современные возможности медикаментозной терапии миомы матки и эндометриоза / О. Ф. Серова // Рус. мед. журн. -2002. — Т. 10, № 7. С. 368-370.

100. Сидорова И. С. Дооперационное прогнозирование пролиферативной активности доброкачественных гладкомышечных опухолей матки / И. С. Сидорова, И. Н. Капустина, О. В. Рыжова // Акуш. и гинекол. -2004. -№5.-С. 25-29.

101. Сидорова И. С. К вопросу о патогенезе «ложного» роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста / И. С. Сидорова, А. В. Караулов, Ю. Б. Курашвили // Вестн. Росс, ассоц. акушеров и гинекологов. 1998. -№4.-С. 86-88.

102. Сидорова И. С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки / И. С. Сидорова, О. В. Рыжова // Акуш. и гинекол. 2002. - № 1. - С. 12-13.

103. Сидорова И.С. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки / И. С. Сидорова, С. А. Леваков,

104. Р. Б. Мамедбекова // Росс, вестн. акушера-гинеколога. — 2001. Т. 3, № 5. — С. 19-24.

105. Скулачев В. П. Аккумуляция энергии в клетке / В. П. Скулачев. М. : Наука, 1969.-440 с.

106. Смирнова JI. П. Зависимость активности антиоксидантных ферментов от выраженности процессов пролиферации и типа тканевой организации карциномы Эрлиха / JI. П. Смирнова, И. В. Кондакова // Биомедицинская химия. 2004. - Т. 50, Вып. 6. - С. 566-575.

107. Соколовский В. В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции на экстремальные воздействия /

108. B. В. Соколовский // Вопр. мед. химии. 1988. - № 6. - С. 2-11. (

109. Состояние щитовидной железы у больных с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами женских половых органов /

110. C. В. Руднев и др. // Акуш. и гинекол. 2000. - № 2. - С. 41-43.

111. ТарусовБ. Н. Биохемилюминесценция липидов / Б. Н. Тарусов, А. И. Журавлев // Биохемилюминесценция. М., 1965. - Т. 21. - С. 125132.

112. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. М. : Мир, 1989. - 656 с.

113. Тихомиров A. JI. Использование новинета в комплексе органосохра-няющего лечения больных с миомой матки / A. JI. Тихомиров, Ч. Г. Олейник // Росс, вестн. акушера-гинеколога. — 2003. Т. 3, № 6. — С. 58-61.

114. Тихомиров A. JI. Контрацепция у больных миомой матки / A. JI. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Рус. мед. журнал. 2002. - № 4. - С. 213215.

115. Тихомиров А. Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки : автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.01.-М., 1998.-45 с.

116. Тихомиров A. JI. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики лейомиомы матки / A. JI. Тихомиров, В. Н. Серов // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 11. - С. 473^75.

117. Тихомиров A.JI. Миома матки / A. JI. Тихомиров, Д. М. Лубнин. М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 176 с.

118. Уварова Е. М. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста (вопросы патогенеза, диагностики и лечения) : автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.01. М., 1993. -42 с.

119. Ультраструктура и взаимоотношения между клетками в миометрии и миомах матки человека / В. Г. Скопичев и др. // Арх. анат. 1987. - № 6. -С. 49-55.

120. Участие свободнорадикальных процессов в возможных механизмах развития сочетанных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин / Д. А. Ниаури и др. // Журнал акушерства и жен. болезней. 2005. - Т. 54, № 2. - С. 31-35.

121. Ферменты метаболизма эстрогенов при раке молочной железы / И. В. Кондакова и др. // 8 Российский онкологический конгресс, Москва, 23-25 нояб., 2004 : Материалы конгресса. 2004. - С. 195-196.

122. Физер Л. Органическая химия. Углубленный курс в 2 т. / Л. Физер, М. Физер. Т. II. - М. : Химия, 1966. - 783 с.

123. Филиппов О. С. Бесплодный брак в Западной Сибири : автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. - 34 с.

124. Хачатрян Э. С. Перекисное окисление липидов у больных с вегетосо-судистыми пароксизмами / Э. С. Хачатрян // Материалы Первого научнопрактического съезда медиков Армении. Ереван, 1991. - С. 124.

125. ХоджаеваЗ. С. Диагностика и лечение патологии репродуктивной системы в семьях больных миомой матки / 3. С. Ходжаева // Пробл. репродукции. 1995.-№ 3.-С. 51-56.

126. Ходжаева 3. С. О так называемых семейных формах миомы матки / 3. С. Ходжаева // Акуш. и гинекол. 1995. - № 2. - С. 6-10.

127. Хрипач JI. В. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды / JI. В. Хрипач, Ю. А. Ревазова, Ю. А. Рахманин // Вестн. РАМН. 2004. - № 3. - С. 16-18.

128. Чекнев С. Б. Активные метаболиты кислорода в обеспечении и контроле естественных цитотоксических реакций / С. Б. Чекнев // Вестн. РАМН.-1999.-№2.-С. 10-15.

129. Штода А. А. Состояние реакций перекисного окисления и глутатио-новой редокс-системы при доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессах эндометрия : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01. Новосибирск, 2005. - 21 с.

130. Эффективность экстракорпорального оплодотворения и частота восстановления естественной фертильности у больных с бесплодием после консервативной миомэктомии / К. В. Краснопольская и др. // Акуш. и гинекол. 2000. - № 5.-С. 51-53.

131. Юрасов И. В. Комплексная оценка и дифференцированный подход к ведению больных с миомой матки и патологией эндометрия : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01. Томск, 2003. -21 с.

132. Ярилин А. А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А. А. Ярилин // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1998. —№ 2. — С. 38-48.

133. Яровая И. М. Морфофункциональные параллели в яичниках крыс при гиперпластических процессах / И. М. Яровая // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1992. - Т. 26. - № 5-6. - С. 31-35.

134. Aberrant expression of HMGH2 in uterine leiomyoma associated with loss of TSC2 tumor suppressor gene function / D. S. Hunter et al. // Cancer Res. -2002. Vol. 62 (13). - P. 3766-3772.

135. Aboyeji A. P. Uterine fibroids: a ten-year clinical review in Ilorin, Nigeria / A. P. Aboyeji, M. A. Ijaya // Niger J. Med. 2002. - Vol. 11, N 1. - P. 16-19.

136. Allen R. G. Oxidative influence on theory of development and differentiation: an overview of a free radical theory of development / R. G. Allen, A. K. Balin // Free Radical Biol. And Med. 1989. - Vol. 6, # 6. - P. 631-661.

137. Andersen J. Factors in fibroid growth / J.Andersen // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 12 (2). - P. 225-243.

138. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas / J. Andersen // Semin. Reprod. Endocrinol. 1996. - Vol. 14 (3). - P. 269-282.

139. Antiestrogen action of 2-hydroxyestrone on MCF-7 human brest cancer cells / J. Schneider et al. // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259. - P. 4840-4845.

140. Antioxidant activities of estrogens against aqueous and lipophilic radicals; differences between phenol and catechol estrogens / M. B. Ruiz-Larrea et al. // Chem. Phys. Lipids. 2000. - Vol. 105. - P. 179-188.

141. Antiprogestins: mechanism of action and contraceptive potential / I. M. Spitz et al. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 36. - P. 4781.

142. Aoyagi K., Takeshige K., Minakami S. // Biochim. Biophys. 1991. - Vol. 1093, N2/3.-P. 223-228.

143. Aromatase and leiomyoma of the uterus / M. Shozu et al. // Semin. Reprod. Med. 2004. - Vol. 22 (1). - P. 51-60.

144. Aromatization of androstenedione by normal and neoplastic endometrium of the uterus / J. Yamaki et al. // J. Steroid. Biochem. 1985. - Vol. 22 (1). -P. 63-66.

145. Bast A. Oxidants and antioxidants: State of the art / A. Bast, G.R.M.M. Haenen, C.J.A. Doelman // Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, Suppl. 3C.-P. 2S-13S.

146. Ben-Rafael Z. Should we operate intramural myoma before IVF? / Z. Ben-Rafael // Abstracts of the 2th Asian Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI). Shaghai, 2007. - P. 19A-20A.

147. Body fat distribution and uterine leiomyomas / F. Sato et al. // J. Epidemiology. 1998. - Vol. 8, N 3. - P. 176-180.

148. Broekmans F. J. GnRH agonists and uterine leiomyomas from basis to clinics / F.J. Broekmans, P. G. Hompes // Proceedings of the first Ferring ESHRE symposium on GnRH analogues. - 1993. - P. 4-10.

149. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myo-metria / D. Dixon et al. // Virchows Arch. 2002. - Vol. 441 (1). - P. 53-62.

150. Clinical efficacy of goserelin (Zoladex) in the treatment of uterine myomas in infertile patients / V. Kopitovic et al. // Med. Pregl. 2001, Jul-Aug. - Vol. 54 (7-8).-P. 339-346.

151. Clinical efficacy of the antiprogesterone RU486 in the treatment of endometriosis and uterine fibroids / L. M. Kettel et al. // Hum. Reprod. 1994. -Vol. 94, Suppl. l.-P. 116-120.

152. Clinical, endocrine, and metabolic effects of two doses of gestrinone in treatment of pelvic endometriosis / M. Y. Dawood et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 176 (2). - P. 387-394.

153. Condell R. A. Evidence for suitability of glutathione peroxidase as a protective enzyme: stadies of oxidative damage, renaturation, and proteolysis /

154. R. A. Condell, A. L. Tappel // Arch. Biochem. And Biophys. 1983. - Vol. 223, N2.-P. 407-416.

155. Correlation between the growth of uterine leiomyomata and estrigen and progesterone receptors in needle biopsy speciments / T. Ichimura et al. // Fertil. Steril.- 1998.-Vol. 70.-P. 967-971.

156. Coutinho E. M. Therapeutic experience with gestrinone / E. M. Coutinho // Prog. Clin. Biol. Res. 1990. - Vol. 323. - P. 233-240.

157. Coutinho E. M. Gestrinone in the treatment of myomas / E. M. Coutinho // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1989; Suppl. - Vol. 150. - P. 39-46.

158. Cowoley S. M. A comparison of transcriptional activation by ER alpha and ER beta / S. M. Cowoley, M. G. Parker // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1999.-Vol. 69.-P. 165-175.

159. Cramer S. F. The frequency of uterine leiomyomas / S. F. Cramer, A. Patel // Am. J. Clinical. Pathology. 1990. - Vol. 94. - P. 435-438.

160. Cross A. R. Enzymic mechanisms of superoxide production / A. R. Cross, J. T. G. Jones // Biochim. et biophys. acta. 1991. - Vol. 1057, N 3. - P. 281298.

161. Cytogenetic subtyping of 139 uterine leiomyoma / C. Stern, U. Deicher et al. // Geburtshilfe. Frauenheilkd. 1992. - Vol. 52 (12). - P. 767-772.

162. Darai E. Fertility after laparoscopic myomectomy: preliminary results / E. Darai, H. Dechaud//Hum. Reprod. 1997.-Vol. 12,N9.-P. 1931-1934.

163. Demopoulos H. B. The basis of free radical pathology / H. B. Demopoulos //Fed. Proc. 1973. - Vol. 32, N 8. - P. 1859-1861.

164. Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotropin releasing hormone agonist-induced tumour regression / Q. Dou et al. // Mol. Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3(11).-P. 1005-1014.

165. Down-regulation of proliferation and up- regulation of apoptosis by go-nadotropin-releasing hormone agonist in cultured uterine leiomyoma cells / Y. Wang et al. // Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol. 146, N 3. - P. 447-456.

166. Dubuisson J.B., Chapron C.H., Fauconnier A. et al. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1977. - Vol. 9. - P. 233-238.

167. Dysregulation of IGF-1 signaling in uterine leiomyoma / K. D. Burroughs et al. // J. Endocrinol. 2002. - Vol. 1, 172 (1). - P. 83-93.

168. Effects of a GnRH analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues / Y. Kobayashi et al. // Mol. Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3 (2). - P. 91-99.

169. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis / T. Maruo et al. // Steroids. 2000. - Vol. 65 (10-11). - P. 585-592.

170. Endometriosis-associated infertility: evaluation of preoperative use of danazol, gestrinone, and buserelin / J. Donnez et al. // Int. J. Fertil. 1990. -Vol. 35 (5).-P. 297-301.

171. Eriksson M. A. Molecular dynamics simulations of the glucocorticoid receptor DNA-binding domain in complex with DNA and free in solution / Eriksson M. A., T. Hard, L. Nilsson // Biophys. J. 1995. - Vol. 68. - P. 402-426.

172. Expression of the CYP 19 gene and its product aromatase cytochrome P 450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture / S. E. Bulun et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 78 (3). - P. 736-743.

173. Faerstein E. Risk factors for uterine leiomyoma: a practice-based case-control study / E. Faerstein, M. Szklo, N. B. Rosenstein // Am. J. Epidemiol. -2001.-Vol. 153, N 1. -P. 11-19.

174. Fas and its ligand, caspases, and bcl-2 expression in gonadotropin-releasing hormone agonist-treated uterine leiomyoma / S. Huang et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87 (10). - P. 4580^1586.

175. Gestrinone in the therapy of sterility due to endometriosis / J. Presl et al. // Cesk. Gynecol. 1992. - Vol. 57 (8). - P. 401^107.

176. Giorgino F. The management of leiomyoma uteri by GnRH analogues / F. Giorgino, C. Cetera // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 18 (2). -P. 137-143.

177. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma / T. Higashijima et al. // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996. - Vol. 68 (1-2). - P. 169-173.

178. Half-life of estradiol in postmenopausal women / E. S. Ginsburg et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. - Vol. 45. - P. 45^18.

179. HMGIC alterationsin in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites / M. Hisaoka et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2002. - Vol. 138 (1). -P. 50-55.

180. Iarvisalo J. O. Body defense mechanisms against reduced oxygen species / J. O. Iarvisalo // Pharmacol. Toxicol. Suppl. 1987. - Vol. 60, N 3. - P. 11.

181. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium / D. Dixon et al. // Environ. Health Perspect. 2000. - Vol. 108 Suppl. 5. - P. 795-802.

182. Induction by estrogene metabolite 16-alphahydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells / N. T. Telang et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1992, Apr. 15. - Vol. 84 (8). -P. 634-638.

183. Inhibitory effect of a new androstenedione derivative, 14alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione (14alpha-OHAT) on aromatase activity of human uterine tumors / T. Yamamoto et al. // J. Steroid. Biochem. 1990. - Vol. 36 (6). -P. 517-521.

184. Ishio 1.1. Glutathione reductase in the sea urchin egg / 1.1. Ishio, H. Sakai //Biochim. Biophys Acta. 1974. - Vol. 350, N 1. - P. 141-150.

185. Ketterer B. Glutathione transferases: a possible role in the detoxication and repair of DNA and lipid hidroperoxides / B. Ketterer, D. J. Meyer // Mutat. Res. 1989. - Vol. 214, N 1. - P. 33-40.

186. Koutsilieris M. Pathophysiology of uterine leiomyomas / M. Koutsilieris // Biochem. Cell. Biol. 1992. - Vol. 6 (6). - P. 579-585.

187. Leiomyoma: Family cases / E. M. Vikhlyaeva et al. // Int. J. Gynecol., Obstet. 1994. - Vol. 46, Suppl. 2. - P. 5.

188. Leiomyoma-derived growth factors for smooth muscle cells / M. Koutsilieris et al. // In Vivo. 1992. - Vol. 6 (6). - P. 579-585.

189. Lipid peroxidation in the peritoneal fluid of infertile women with peritoneal endometriosis / V. F. Amaral et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005, Mar 1. - Vol. 119 (1). - P. 72-75.

190. LustigR. Effects of 16a-hydroxyestrone on MCF-7 cell proliferaition and estrogen receptor regulation in vitro / R. Lustig, C. Kendrick-Parker, V. Jordan // Endocr. Soc. Proc. 1994. - Vol. 75. - P. 317.

191. Malonyldialdehyde and total antioxidant status in the peritoneal fluid of infertile women / G. Polak et al. // Ginekol Pol. 1999 Mar. - Vol. 70 (3). - P. 135-140.

192. Marshall L. M. Risk of uterine leiomyomata among premenopausal women in relation to body size and cigarette smoking / L. M. Marshall, D. Spiegelman, J. E. Manson // Epidemiology. 1998. - Vol. 9, N 5. - P. 511-517.

193. McDonnell D. P. Connections and regulation of the human estrogen receptor / D. P. McDonnell, J. D. Norris // Science. 2002, May 31. - Vol.296 (5573).-P. 1642-1644.

194. Mechanisms of estrogen action / S. Nilsson et al. // Physiol. Rev. 2001, Oct.-Vol. 81 (4).-P. 1535-1565.

195. Medical hypothesis, bifunctional genetichormonal pathways to breast cancer / D. L. Davis et al. // Environ Health Perspect. 1997. - Vol. 105. - P. 571-576.

196. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle / K. Kawaguchi et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 160 (3). -P. 637-641.

197. Murphy A. A. RU486: pharmacology and potential use in the treatment of endometriosis and leiomyomata uteri / A. A. Murphy, P. Z. Castellano // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 6 (3). - P. 269-278.

198. Myoma and infertility: analysis of the literature / C. Poncelet et al. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2001 Jun. - Vol. 29 (6). - P. 413-421.

199. Novel and potent biological antioxidants on membrane phospholipids peroxidation: 2-hydroxy estrone and 2-hydroxy estradiol / M. Nakano et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. - Vol. 142. - P. 919-924.

200. NowakR. A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors / R. A. Nowak // Environ. Health Perspect. -2000. Vol. 108, Suppl. 5. - P. 849-853.

201. Oral gestrinone: a novel antiprogestin with no antitumor activity in endocrine-sensitive breast cancer / D. Cunningham et al. // Cancer Treat. Rep. -1987.-Vol. 71 (11).-P. 1091-1092.

202. Oxy-radical metabolism and control of tumour growth / T. Galeotti et al. // Xenobiotica. 1991. - Vol. 21. - P. 1041-1052.

203. Packer L. Protective role of vitamin E in biological systems / L. Packer // Amer. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol. 53, N 4. - P. 1050-1055.

204. Poot M. Oxidants and antioxidants in proliferative senescende / M. Poot // Mutat. Res. 1991. - Vol. 256, N 2.

205. Potentiation response of cultured human uterine leiomyoma cells to various growth factors by endothelin-1: role of protein kinase С / I. Eude et al. // Eu-rop. J. Endocrinol. 2001. - Vol. 144 (5). - P. 543-548.

206. Pritts E.A. // Obstet. Gynecol. Surv. 2001. - Vol. 56, N 8. - P. 483-491.

207. Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas / M. S. Rein et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 172 (1 Pt 1). -P. 14—18.

208. Regulation of apoptosis in uterine leiomyomata / K. D. Burroughs et al. // Endocrinology. 1997. - Vol. 138 (7). - P. 3056-3064.

209. Rein M. S. Advances in uterine leiomyomata research: the progesterone hypothesis / M. S. Rein // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, Suppl. 1. -P. 791-793.

210. Remarkable and persistent shrinkage of uterine leiomyoma associated with interferon alfa treatment for hepatitis / K. Minakuchi et al. // Lancet. 1999. Vol. 353 (9170).-P. 2127-2128.

211. Risk factors for uterine fibroids among women undergoing tubal sterilization / C. R. Chen et al. // Amer. J. Epidemiol. 2001. - Vol. 153, N 1. - P. 2026.

212. Schwartz S. M. Epidemiology of uterine leiomyomata / S. M. Schwartz // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 44 (2). - P. 316-26.

213. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis / T. Maruo et al. // Hum. Reprod. Update. 2004. - Vol. 10 (3). - P. 207-220.

214. Sies H. Oxidative stress : from basis research to clinical application / H. Sies//Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91. - P. 31-38.

215. Simpson J. L. The de Wattevile Memorial Lecture: Reproductive technologies and genetic advances in obstetrics and gynecology / J. L. Simpson // Int. J. Gynecol., Obstet. 1992. - Vol. 38. - P. 261-280.

216. Spitz I. M. Progesterone antagonists and progesterone reseptor modulators / I. M. Spitz // Expert Opin. Investig. Drugs. 2003. - Vol. 12 (10). - P. 16931707.

217. Spitz I. M. Progesterone antagonists and progesterone reseptor modulators: an overview /1. M. Spitz // Steroids. 2003. - Vol. 68 (10-13). - P. 981-993.

218. Spitz I. M. Progesterone reseptor modulators and progesterone antagonists in women's health / I. M. Spitz, K. Chwalisz // Steroids. 2000. - Vol. 65 (10-11).-P. 807-815.

219. Stadtman E. R. Protein oxidation and aging / E. R. Stadtman // Science. -1992. Vol. 257. - P. 1220-1224.

220. Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes, and carcinogenesis / Y. Sun // Free Radical Biol. And Med. 1990. - Vol. 8, N 6. - P. 583-599.

221. Tamaya Т. Receptors racionales of steroid therapy for pelvic endometriosis / T. Tamaya, H. Okada // Contrib. Gynecol. Obstet. - 1987. - Vol. 16. - P. 170-175.

222. The effect of 17p-estradiol and alpha-tocopherol on the oxidation of LDL cholesterol from postmenopausal women and the minor effect of gamma-tocopherol and melatonin / E. Arteaga et al. // Menopause. 2000. - Vol. 7. -P. 112-116.

223. The influence of extracellular matrix proteins on T-cell proliferation and apoptosis in women with endometriosis or uterine leiomyoma / A. Chrobak et al. // Amer. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51 (2). - P. 123-129.

224. The involvement of CYP3A4 and CYP2C9 in the metabolism of 17a-ethinylestradiol / B. Wang et al. // Drug Metab. and Dispos. 2004. - Vol. 32, N 11.-P. 1209-1212.

225. The secretion of insulin-like growth factors I and II by explant cultures of fibroids and myometrium from women treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist / M. S. Rein et al. // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 76 (3 Pt 1 1).-P. 388-394.

226. Titlman A. J. Smooth muscle neoplasms of the uterus / A. J. Titlman // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 9 (1). - P. 48-51.

227. Transcriptional targets shared by estrogen receptor-related receptors (ERRs) and estrogen receptoir (ER) alpha, but not by ERbeta / J. M. Vanacker et al. // EMBO J. 1999, Aug. 2. - Vol. 18 (15). - P. 4270-4279.

228. Up-regulation by IGF-1 of proliferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells / Z. Gao et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, Nov. - Vol. 86 (11). - P. 5593-5599.

229. Ursini F. The multilevel system against lipid peroxidation in living tissues / F. Ursini // Oxigen Free Radicals Shock. 1986. - P. 9-14.

230. Use of oral contraceptives and uterine fibroids: results from a case-control study / F. Chiaffarino et al. // Brit. J. Obstet. Ginaecol. 1999. - Vol. 106, N 8. -P. 847-860.

231. Vikhlyaeva E.M. Familial predisposition to uterine leiomyomas / E. M. Vikhlyaeva, Z. S. Khodzhaeva, N. D. Fantschenko // Int. J. Gynecol. Obstet. 1995. - Vol. 51, N 2. - P. 127-132.

232. Vollenhoven B. J. Conclusion / B. J. Vollenhoven // Bailliere's Clin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. XX, N 2. - P. 337-340.

233. Yagi K. Female hormones act as natural antioxidants a survey of our research / K. Yagi // Acta Biochim. Polonica. - 1997. - Vol. 44. - P. 701-709.

Оглавление диссертации Скляр, Наталья Владимировна :: 2008 :: Иркутск

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Скляр, Наталья Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Скляр, Наталья Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций