Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:"Основные принципы дифференциальной диагностики и гормональной коррекции надпочечниковой гиперандрогении у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников".

На правах рукописи

АРУТЮНЯН ЭЛЛА МКРТИЧЕВНА

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ГОРМОНАЛЬНОЙ КОРРЕКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИП^РАНДРОГЕНИИ У БОЛЬНЫХ С ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

2 1> СЕМ 2099

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗА <гоэо

Москва 2009

003477853

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Саидова Равзат Абдулатиповна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сичинава Лали Григорьевна Кузнецова Ирина Всеволодовна

Ведущее учреждение:

Московский Областной Научно-исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии.

диссертационного с „ , при Московской Медицинской

Академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119992 г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: 117998г. Москва Нахимовский проспект, дом 49.

Автореферат разослан 16 2009 года

Защита состоится

года в/^ часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук,

Профессор

Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Гиперандрогения (ГА) — патологическое состояние, обусловленное действием избыточной продукции андрогенов на органы и ткани-мишени, она является одним из самых распространенных гормональных нарушений наблюдающейся у 5% женщин в популяции и у 35-41% пациенток, страдающих бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией (ВагЫеп ИХ., 1990). По данным различных авторов, гиперандрогенные состояния диагностируют у 10-30% гинекологических больных (Роговская С.И.,2002). ГА проявляется совокупностью признаков поражения кожи и ее придатков (себорея, акне, гирсутизм, алопеция), характеризующихся термином «андрогензависимая дермопатия», в значительной мере усугубляющим социально-психологические, межличностные отношения у большинства пациенток, нередко вызывая тревогу, депрессию, снижение качества жизни. В связи с этим проблема ГА имеет не только медицинское, но и социальное значение.

Известно, что гиперандрогения имеет два основных источника -яичники и надпочечники. Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности. Диагностика конкретной клинической формы гиперандрогении сложна, что обусловлено многофункциональностью эндокринной системы, полиморфизмом изучаемой патологии, преобладанием сочетанных форм. Между тем выделение формы гиперандрогении безусловно важно для назначения адекватной, патогенетически обусловленной терапии. (Вихляева Е.М.,2002).

Цель исследования

Определить клинические и лабораторные критерии дифференциальной диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников, а также разработать принципы патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении.

Задачи исследования

Для достижения намеченной дели поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ результатов клинического обследования больных с надпочечниковой, сочетанной и яичниковой формами гиперандрогении.

2. Определить диагностические лабораторные критерии дифференциальной диагностики больных со стертыми формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Провести оценку состояния репродуктивной системы у женщин со стертыми формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

4. Разработать принципы гормональной коррекции, учитывая тип, и патогенетическую форму гиперандрогении.

5. Оценить эффективность патогенетически обоснованной терапии больных с надпочечниковой гиперандрогенией.

Научная новизна

Впервые был исследован весь спектр метаболизма андрогенов: Тоб, Тсв, ДГТ, Ан; ДГА-С, 170НП у больных с различными формами гиперандрогении в динамике менструального цикла, а также разработаны критерии дифференциальной диагностики надпочечниковой, сочетанной и яичниковой форм гиперандрогении.

Впервые проведена оценка соотношений основных андрогенов (Тобщ., Тсв., ДГТ) с эстрогенами Тоб./Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2 у больных с различными формами гиперандрогении в динамике менструального цикла и определена клиническая важность данных коэффициентов в клинической реализации гиперандрогении.

Проведена оценка состояния репродуктивной функции больных с различными формами гиперандрогении, а также разработаны принципы гормональной коррекции, учитывая тип, и патогенетическую форму гиперандрогении. 4

Практическая значимость

Исследование всего спектра стероидных и пептидных гормонов в динамике менструального цикла позволило нам определить диагностические критерии дифференциальной диагностики, а также состояние репродуктивной функции различных форм гиперандрогении, что позволило нам с большей точностью определить и дифференцировать стертые формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Точное выявление источника гиперандрогении позволяет определить патогенетически более обоснованную терапию и повысить ее эффективность с нормализацией показателей как продукции, так и метаболизма андрогенов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В зависимости от источника гиперандрогении (надпочечники, яичники или их сочетание) клинические и лабораторные признаки имеют однонаправленный характер нарушений метаболизма андрогенов, клинические различия при этом определяются степенью повышения их уровней и влиянием на состояние репродуктивной системы.

2. У больных с надпочечниковой гиперандрогенией выявляются выраженные нарушения продукции и метаболизма андрогенов при незначительных изменениях в репродуктивной системе. Самые сложные нарушения гормональных параметров характерны для пациенток СГА, при которой источником повышенной продукции андрогенов являются как яичники, так и надпочечники, на фоне имеющихся нарушений репродуктивной системы.

3. Высокая эффективность патогенетически обоснованной терапии на основании разработанных диагностических критериев с точным установлением основного источника гиперандрогении (яичники, надпочечники или их сочетание) при стертых формах врожденной дисфункции коры надпочечников позволяет добиться как нормализации показателей продукции стероидных

гормонов и метаболизма андрогенов у пациенток, так и функций репродуктивной системы.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологического отделения городской клинической больнице №67 северозападного округа г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова. Основные положения, обсуждение диссертации состоялось на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова, протокол №3 от 8 октября 2008г. По материалам диссертации было опубликовано 4 работы в виде научных статей и тезисов.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 62 отечественных и 68 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 123 страницах машинописи, иллюстрирован 23 таблицами, 24 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Диссертационная работа была проведена на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова в 6

КГБ№67 и Медицинского Женского Центра г.Москвы. Было проведено обследование и лечение 110 женщин от 18 - 40 лет с явлениями гирсутизма и 20 здоровых женщин репродуктивного возраста 28,1±3,04 года без признаков гирсутизма, которые составили группу контроля. С целью исключения вероятности дисфункциональных изменений другого генеза, отбор больных осуществляли с учетом отсутствия заболеваний щитовидной железы, гиперпролактиемии, болезни Иценко-Кушинга, тяжелых экстрагенитальных заболеваний, приводящих к нарушению гормонального гомеостаза, гормонально-активных андрогенпродуцирующих опухолей яичников и надпочечников.

В зависимости от анамнестических данных, вида клинических проявлений и данных гормональных анализов, они были разделены на следующие группы:

- I группа 43 пациентов с надпочечниковой формой гиперандрогении (НГА). Средний возраст пациентов составлял 2б,7±0,89 лет.

- II группа 37 с сочетанной формой гиперандрогении (СГА). Средний возраст пациентов составлял 24,0±0,70 года.

- III группа сравнения - 20 женщин с яичниковой формой (ЯГА). Средний возраст составлял 25,41±0,75лет.

- Группу контроля составили 20 здоровых женщин репродуктивного возраста 28,1±3,04 года без признаков андрогензависимой дермопатии.

Общее клиническое обследование женщин проводилось амбулаторно и включало: опрос больных (жалобы, гинекологический анамнез, наличие экстрагенитальных заболеваний); влагалищное исследование; осмотр молочных желез; осмотр кожных покровов; оценку антропометрических параметров: массы тела, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), соотношения ОТ/ОБ.

Кроме общеклинического обследования выполняли специальные методы исследования: ультразвуковое исследование органов малого таза

7

выполняли всем пациентам по стандартной методике. Сканирование проводили на аппарате Logic700 фирмы «General Electric» с использованием абдоминального и вагинального датчиков частотой соответственно 3,5 МГц и 7,5 МГц. Исследование проводили при первичном обследовании на 5-7 день от начала менструации или на фоне задержки менструации у женщин с нарушением менструального цикла при поступлении, а также через 3, 6, 12 месяцев. Исследование гормонального профиля производили при первичном обследовании в двух фазах менструального цикла с 5-ого по 7-ой день цикла и 21-23 дни соответственно при поступлении, а также на фоне лечения через 1, 3, 6, 12 месяцев. Изучали следующие параметры гормонального гомеостаза: содержание Пролактина (Прл), тиреотропного гормона (ТТГ),

адренокортикотропного гормона (АКТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Е2), прогестерона (П), кортизола (К), тестостерона общего (Тоб), тестостерона свободного (Тсв), дигидротестостерона (ДГТ), 17гидроксипрогестерона (170НП), дегидроэпиандростендион-сульфата (ДГА-С), андростендиона (Ан), Sex-связывающего глобулина (ГСПГ). Исследование негормонального гомеостаза проводилось в виде исследования пациенток на инсулинорезистентность определением в крови уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, с-пептида, инсулина. С целью выявления нарушений липидного обмена у женщин с избыточной массой тела проводили исследование следующих показателей: общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП.

С целью улучшения признаков андрогензависимой дермопатии, а также коррекции гормональных нарушений терапия пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией проводилась дексаметазоном в дозе 0,125-0,5 мг/сут; дозировку препарата подбирали индивидуально, в зависимости от степени выраженности клинических проявлений и гормональных нарушений. Пациентам с повышенной кожной чувствительностью, определяемой высоким 8

уровнем ДГТ назначали верошпирон в дозе 12-25 мг/в сутки сроком от 2 до 6 месяцев. Пациентам с сочетанной формой гиперандрогении проводилась комбинированная терапия по схеме Жанин (КОК, содержащий диеногест) + дексаметазон 0,125 мкг/в сутки с целью улучшения андрогензависимой дермопатии, устранения гормональных нарушений, а также восстановления репродуктивной функции.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась по общепринятым методикам с использованием компьютерных программ Microsoft Exel, «Biostat», «STATISTICA6.0 for Windows». Проводили определение среднего значения показателя (М), среднего квадратичного отклонения (о), ошибки средней величины (т). После проверки распределения данных на нормальность применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента). Была проведена статистическая обработка результатов исследования. Достоверными различия между группами больных принимались при уровне значений р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование больных репродуктивного возраста с признаками андрогензависимой дермопатии (гирсутизма, акне, алопеции, себорея). Наиболее выраженные проявления гирсутизма были в группе НГА. Средние показатели гирсутного числа пациентов в группе НГА 14,6±1,6 баллов (Р<0,05) достоверно выше показателей в группе ЯГА 10,4±0,9 баллов. Также в группе НГА чаще встречались признаки акне в 46,51% случаев по сравнению с группой ЯГА 26,66%. Кроме того, кожные проявления ГА в группе НГА более выражены были в I фазу менструального цикла (МЦ) и накануне менструации за 2-3 дня до её начала. Таким образом, наиболее высокая степень гирсутизма, акне и др. характерна для НГА. Проявления андрогензависимой дермопатии в группе СГА зависят, по-видимому, от выраженности надпочечникового или яичникового компонентов. Средние

9

показатели гирсутизма в группе СГА составляли 12,3±1,1баллов, акне - 35,14 %. Для больных с НГА был характерен лишь удлиненный МЦ от 32-35 дней в 37,21% (16) случаев, причем, практически у всех женщин определялась овуляция. Наиболее серьезные нарушения характерны для ЯГА. У всех пациентов с ЯГА имелись нарушения менструальной функции (МФ) в виде аменореи в 60% (18), а задержки менструации до 3-4 мес. составляли 40%. Менометроррагии встречались в 16,66% случаев. Таким образом, для ЯГА характерны наиболее серьезные нарушения менструальной функции. Что же касается СГА, то для нее характерны нарушения МФ в виде эпизодов задержек цикла до 37-90 дней в 83,78% (31); аменореи - 5,41% (2); ДМК - 18,92% (7). Лишь 10,81% (4) не имели нарушений МФ. Исходя из представленных данных, степень проявления менструальных нарушений при СГА зависит от стадии процесса формирования поликистозных яичников. Причем нарушения МЦ пациентки отмечали с периода менархе, что характерно для СПКЯ. Таким образом, исходя из выше указанных данных, мы можем считать, что оценка МФ позволяет провести дифференциальную диагностику типа ГА на предварительном этапе.

Еще одними из основных жалоб исследованных пациентов были жалобы на нарушения репродуктивной функции (РФ). По нашим данным, полученным при сборе анамнеза, при НГА РФ, как правило, не нарушена. Бесплодие I в этой группе практически не было выявлено, для нее характерны были лишь осложнения по типу неразвивающейся беременности в 4,65% (2). В II группе пациентов с СГА бесплодие I составило 18,9% (7), кроме того СПП>12 нед. беременности составил 2,7% (1). Наиболее серьезные нарушения РФ были выявлены у пациентов III группы с ЯГА, где первичное бесплодие достигало 93,3% (28).

В связи с тем, что ГА нередко сопровождается поликистозными изменениями в яичниках, особую актуальность в диагностике данной патологии приобретает эхография. Согласно нашим данным, по результатам ю

УЗИ - исследования на 5-7 день цикла при отсутствии различий в средних размерах матки, средний объем яичников у обследованных женщин II и III групп достоверно превышал показатели контрольной и I группы с НГА. Увеличение объема яичников > 9 смЗ в группе с СГА составило 24,32% (9) и у всех пациентов (30) в III группе сравнения с ЯГА. Фолликулярный аппарат на 5-7 день МЦ во всех группах был представлен множественными фолликулами 3-5-8мм в диаметре. Таким образом, из выше указанных данных мы можем сказать, что для НГА характерна УЗИ- картина здоровых женщин репродуктивного возраста. Более того, по результатам УЗИ - во вторую фазу цикла мы выявили полноценное желтое тело со средним диаметром 21,33±1,5мм в 76,75% (33).

В диагностике ВДКН важная роль принадлежит гормональным исследованиям. Основной метод диагностики - определение кортикостероидов в сыворотке крови. Гормональное исследование, проводимое пациенткам, позволило более точно определить гормональные критерии диагностики НГА. Уровень андрогенов в плазме крови у пациенток основных групп превышал нормативные показатели для женщин репродуктивного возраста и достоверно отличался от данных контрольной группы. Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС); яичников -тестостерон (Т) и андростендион (А). Уровень Тоб в группе ЯГА имел самое высокое значение 4,16±0,43нмоль/л по сравнению с группами СГА 3,08±0,29нмоль/л (р<0,05) и еще более НГА 2,68±0,23нмоль/л (р<0,01), что свидетельствует о его яичниковом происхождении в большей степени, чем надпочечниковой (см. рис. 1).

Однако, для реализации клинических проявлений большое значение имеет не только уровень Тоб, но также его соотношение с Е2. Учитывая тот факт, что при НГА Е2 достоверно снижен 174,53±20,0пмоль/л (р<0,05) по отношению не только к группе контроля, но и к группам с ЯГА 244,82±14,36пмоль/л и СГА 221,0±30,0пмоль/л, то соотношение Тоб/Е2 в

11

группе НГА 15,4±3,27 практически равно таковому в группах ЯГА 16,99±2,9 и СГА 13,9±3,83 (см. рис. 2).

нрлоль/л

4$----

3,5 J-■--

0,5 О

I

VITA

СГА

ЯГА

Группа контроля

Рис. I. Показатели Тоб до лечения и

Рис. 2. Показатели Тоб/Е2 до лечения

различных группах гиперандро гении. в различных группах гиперандрогении.

Содержание Тоб. в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их не активными. Приблизительно 20% из них связываются альбуминами, a 7S% - глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероид-связывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Считается, что уровень свободного тестостерона (Тсв) является лучшим индикатором андрогенности, чем уровень связанного. Наиболее высокое значение Тоб в группе ЯГА, уровень Тсв в ней выше 6,3±1,15лг/мл, чем в других группах, но не достоверно по отношению к группе НГА 3,96±0,72пг/мл, так как ГСПГ в группе ПГА имеет более низкое значение 51,63±2,99нмоль/л по сравнению с другими группами (см. рис. 3). Наиболее высокое значение ГСПГ выявлено в группе СГА 65,78±7,64нмоль/л, соответственно уровень Тсв здесь имеет более низкое значение 3,0±0,69пг/мл и практически равно уровню контрольной группы. Отношение Е2/Тсв в группах в группах ПГА 12,0±1,65 (р<0,01) и ЯГА !0,58±1,04 (р<0,01) практически одинаковы и достоверно понижены по сравнению к групле контроля 33,47±3,29. В группе СГА Е2/Тсв 20,07±1,59

(р<0,01) также понижено по отношению к группе контроля, однако, несмотря на это, имеет достоверно более высокое значение по сравнению с группами СГА (р<0,01) и ЯГА (р£0,01) за счет более низкого Тсв и относительно нормального уровня Е2. Несмотря на различия между группами, все они имеют достоверное повышение Тоб/Е2 и достоверное понижение Е2/Тсв. по сравнению с группой контроля (см. рис. 4).

I

Группа контроля

Рис. 3. Характеристика уровня Тсв до Рис. 4. Показатели Е2/Тсв до лечения в лечения в различных группах гипер- различных группах гиперйндрогении, андрогении.

Дигндротестостерон (ДГТ) - андроген, который образуется из Тоб. под действием 5а-редуктазы и определяет, как принято считать, так называемую, конституциональную форму ГА. Повышение ДГТ в наших исследованиях всегда сопровождалось повышением и других андрогенов, поэтому выделение конституциональной формы, как одной из отдельно-существующих, вызывает у нас сомнения. Самый активный андроген, определяющий клинику кожных проявлений ГА, ДГТ значительно повышен в группе НГА 462,28±35,34пг/мл по сравнению с группой контроля 237,23±35,3пг/мл (р<0,01), а также с группой ЯГА 313,83±6б,77пг/мл (р<0,05), где ДГТ достоверно не отличается от группы контроля. Что же касается группы СГА, то повышенный уровень ДГТ 420,58±41,75пг/мл (pi0,01) вероятнее всего объясняется надпочечниковым компонентом СГА (см. рис, 5). Уровень ДГТ/Е2 достоверно повышен во всех

группах ГА по сравнению с группой контроля 3,37±0,31пг/мл. Однако в группе ИГА это значение выше всех 9,72±0,91 в пг/мл (р<0,01). Самое низкое значение ДГТ/Е2 в группе ЯГА 4,69±0,44 в пг/мл (р<0,05). В группе СГА ДГТ/Е2 составляет 6,98±0,65 в пг/мл (р<0,01) (см.рис. 6). Кроме того, существует о р га н о с л е ци ф и ч е с кая разница в воздействии различных метаболитов андрогенов. Рецепторы андрогенов в разных тканях чувствительны к ДГТ и нечувствительны к Тоб [Роговская С.И., Телунц A.B., Савельева, 2002]. Возможно, более высокий уровень ДГТ в группе НГА по с равнению с друг ими определяет более высокую степень гирсутизма при НГА.

ш

СГА ЯГА Группа контроля

Рис. 5. Характеристика ДГТ до лечения в различных группах гиперандрогении.

пг/мл

12 - - - —

10 -

ИГА

СГА

ЯГАГруппа контроля

Рис. б. Показатели соотношения ДГТ/Е2 до лечения в различных группах гиперандрогении

В надпочечниках образуется также до 90% д е гид р о э п и а н дро с те н д и о н а и 100% дегидроэпиаидростендиона сульфата, которые являются предшественниками тестостерона. Уровень ДГА-С в группе НГА 4.5 8 ±0,4 7 м км о л ь/л также является наиболее высоким по сравнению с группой контроля 2,34±0,25мкмоль/л (р<0,01) и группами СГА и ЯГА. Однако, достоверное повышение этого гормона в группе ЯГА 4,1 ±0,89мкмоль/л (р<0,05) по сравнению с группой контроля говорит о том, что, хотя ДГА-С является маркером НГА, определение его для оценки формы ГА не имеет смысла, так как он показывает всего лишь возрастную активность надпочечников.

170НП, как показатель недостаточности С-21 гидроксилазы при ВДКН,

повышен не только в группе НГА 4,78±0,68нмоль/л (р<0,05), но п в ЯГА 4,62±0,83нмоль/л (р<0,05), а также и СГА 4,0В8±0.40нмоль/л (р<0.05) по сравнению с группой контроля 2,75±0,17нмоль/л. Таким образом источник повышения 170НП могут быть не только надпочечники, но и яичники при недостаточности 17а- гидрокси л азы. Однако, при ИГА он значительно повышается во вторую фазу цикла 11,36±0,53нмоль/л (р<0,01) в отличие от ЯГА, где уровень 170НП практически не изменяется 4,б5±1,83нмоль/л. Согласно нашим данным, для НГА характерны овуляторные циклы, где П составляет 53,17±1,65нмоль/л (р<0,01) по сравнению с группой ЯГА, где П 1,9±0,76нмоль/л, Таким образом, вероятнее всего повышение уровня 170НП во вторую фазу в группе НГА происходит за счет высокого уровня П, который становится звеном метаболизма андрогенов

При повышенной концентрации тестостерона представляется целесообразным определение базального уровня ФСГ, ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ, Повышение уровня ЛГ или коэффициента ЛГ/ФСГ>2,5 служит весьма характерным проявлением гипотайамо-гипофизарнОЙ дисфункции, индуцирующей формирование поликистозных изменений в яичниках и, как следствие, функциональную ЯГА [Назаренко Т.А., Гаспаров A.C., Кузьмичев Л.Н. и др., 2000.]. Сравнительный анализ выявил достоверно более высокие величины уровня ЛГ и индекса ЛГ/ФСГ в группах женшин с нарушением МЦ и ГА. т.е. в группах СГА 1,7±0,24мМед/мл (р<0,01) и ЯГА 2,5 6±0,3 5м Мед/мл (р<0,01)(см.рис. 7).

мМед/мл 10 5 "

1 ■ НГА

г □ СГА а яга

Ii 11 I-L ■ Группа контроля

ФСГ ЛГ ЛГ/ФСГ

Рис. 7. Сравнительная характеристика пептидных гормонов и их соотношения в

С целью более детального изучения НГА были выделены 3 подгруппы: 1-я — 26 (60,47%) женщин с повышенным уровнем дегидроэ п и а ндро сте ид и о н а сульфата (ДГА-С) (при недостаточности 3 — гидроксистероидной дегидрогеназы (3 — ГСД)); 2-я — 10 (23,25%) больных с повышенным уровнем 17а-гидроксипрогестерона (17 — ОН-ПГ) при пониженном содержании кортизола (при недостаточности с-21 гидроксилазы); 3-я — с повышенным уровнем ди гидротестостерон а: оставшиеся 7 пациенток +1! женщин из 1-й и 2-й подгрупп, что составило 69,76% всех обследованных (16 больных). При изучении гормонального профиля в различных подгруппах НГА, выявлено в той или иной степени повышенное содержание всех андрогенов по сравнению с контролем, Во 2-ой подгруппе (повышенный до 6,07±2,21 нмоль/л уровень 17-ОНП при низком значении кортизола - 256,2±27,16)шоль/л) гормональный профиль практически не отличался от такового в общей группе больных НГА, за исключением более высокого уровня Ан (22,0±6,48нмоль/л), что закономерно, так как частичный блок 2!-гидроксилазы вызывает гиперпродукцию предшественника андрогенов 17-ОНП, который превращается в Ан, ДГА и Тоб.

различных группах гиперандрогении до лечения.

-НОРМА

Е.2 п моль/мл

Рис.8. Сравнительная характеристика гормонального профиля в различных

группах НГА.

У пациенток 1-й подгруппы (с повышенным уровнем ДГА-С) также обнаружено достоверное повышение активности андрогенов (Тобщ. 3,35± 0,307нмоль/л, Тсй - 4,99±],189пг/мл, ДГТ - 463±18,28 пг/мл. Ан 9,5±2,524н моль/л, 17-ОН-ПГ - 5,1±[.026нмоль/л, ДГА-С - 6,56±0.5!2пг/мл) по сравнению с группой контроля в различной степени, однако достоверных различий с общей группой НГА выявлено не было. Таким образом, согласно нашим данным, метаболизм андрогенов у больных с различными формами ИГА вне зависимости от характера ферментопатии практически не отличался от показателей в общей группе обследованных НГА (см. рис. 8).

Анализ гормонального профиля во вторую фазу на 21-23 день МЦ показал, что для НГА характерны полноценные овуляторные циклы в 76,75%, и овуляторные циклы с НЛФ - 23,25%. Что же касается сочетанной формы, то для нее характерно НЛФ в 37,84% случаев, 62,16% ановуляторные циклы и 4,55% с дисфункцией яичников. В группе ЯГА в 100% пациентов выявлена нормоэстрогениая ановуляция (см. рис. 9,10).

I нор моэстрэ генные овуляторные циклы

нор моэс тр а ге н н ые овуляторные циклы с НЛФ

* гиперэстрогенные овуляторные циклы

■ановуляция

Овуляторные циклы с НЛФ

Рис. 9. Состояние репродуктивной Рис. i 0. Состояние репродуктивной

функции в группе НГА. функции в группе СГА.

Известно, что некоторые исследователи ги п ер п ро ге сте ро не м и ю во вторую фазу цикла при ВДКН объясняют надпочечниковой гиперсекрецией прогестерона (Redmond G.P., i995). Однако в нашем исследовании мы

17

сравнивали данные гормонального профиля во II фазу цикла с данными УЗИ исследования, согласно которым гиперпрогестеронемия (53,17±|,65нмоль/л) сочеталась с полноценным желтым телом. Конечно, сложно полностью отрицать роль гиперпродукции П надпочечниками, но вряд ли возможно достижение столь высокого уровня, который характерен для стеро и до активных овуляторных циклов. Несмотря на значительное повышение андрогенов во вторую фазу цикла в I группе НГА, ГА здесь не имеет выраженного значения, т.к. значительное повышение Е2 вызывает развитие относительного гипоандрогенного состояния, что объясняет относительное улучшение состояния кожных проявлений в этот период. Как указывалось выше, по нашим данным у исследуемых пациенток с НГА кожные проявления ГА усиливались в начале МЦ и за 2-3 дня до его начала, что совпадало с пониженным уровнем Е2 и соответственно относительной ГА. Учитывая полноценную функцию яичников данной группы пациентов, определяемую по данным инструментально-лабораторных методов исследования, можно полагать, что пациенты с НГА являются относительно благополучными в отношении реализаций генеративной функции, что, напротив, нельзя сказать о пациентах Ш группы ЯГА.

Основным методом лечения больных с НГА является применение глюкокортикоидных (ГК) препаратов [Foidart J.M., 2000]. При недостаточности 2 Г ги дроке и л азы, связанной с дефицитом продукции К, это лечение является заместительным. При других формах НГА применение ГК направлено на торможение кортикотропной функция гипофиза И является корригирующим. Согласно полученным результатам после проведенной терапии пациентов с НГА мы получили снижение всех повышенных андрогенов практически до уровня показателей здоровых негирсутных женщин уже через 3 месяца лечения. Отмечалось достоверное снижение Тоб 1,5±0,8нмоль/л (Р<0,01): Тсв 1,3б±0,23пг/мл (Р<0,01); ДГТ 345,96±22,98пг/мл (Р<0,05); ДГА-S 2,26±0,3пг/мл (Р<0,01): 17-ОНП 2,46±0.189нмоль/л при (Р< 0,05), Ан 5,45±|,02нмоль/ при

(Р^0.05), а также соотношения Тоб/Е2 8,65±1,5 и 15,4±3,27 при (Р<0,01) в основном за счет понижения Тоб но отношению к показателям до лечения; нужно также отметить, что показатели Е2 имеют тенденцию к росту на фоне лечения.

Норма

□ НГАдо лечения ■ НГА после лечения

Рисунок И. Оценка эффективности терапии НГА.

Кожные проявления имели изменения уже через I месяц терапии. Степень гирсутизма, а также акне достоверно понизились до 10,35±1.12баллов и 21.2% (р<0.05) соответственно по сравнению со значениями до лечения. По нашему мнению длительность терапии необходима для более длительного эффекта ремиссии заболевания.

Известно, что спиронолактон (верошпирон) обладает антиандрогенными свойствами, блокируя периферические рецепторы. Кроме того, подавляет синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижал активность цитохрома Р450с17а, подавляет активность фермента 5а-редуктазы, повышает метаболический клиренс Т в печени, повышает периферическую конверсию Т в эстрогены, способствует снижению массы тела. Спиронолактон значительно

понижает секрецию сальных желез и существенно уменьшает число акне-элементов. Положительный эффект от лечения, однако, не коррелирует с изменениями содержания андрогенов в сыворотке.

Согласно полученным нами результатам после проведенной терапии у пациенток с повышенным уровнем ДГТ (НГА) выявлено снижение всех показателей андрогенов (Тоб до 1,42±0,68нмоль/л, Р<0,01; Тсв до 1,3±0,26пг/мл, Р<0,01; ДГТ до 360,67±23,384пг/мл при Р<0,01; 17 ОНП -до 2,361±0,22нмоль/л при Р < 0,01); а также снижение ДГА-Б 1,917±0,26пг/мл, Р< 0,01; а также соотношения Тоб/Е2 7,32±1,15 в нмоль/л при (Р < 0,01) за счет снижения Тоб; понижение соотношения П/Е2 за счет снижения П 5,3±1,47нмоль/л (Р < 0,01) практически до уровня нормы. Женщины отмечали более быстрые темпы улучшения кожных проявлений на фоне приема такой терапии.

Исследования многих авторов свидетельствуют о том, что значительное

число пациенток с хронической ановуляцией имеет не только выраженные

нарушения стероидогенеза в яичниках, но и функциональные изменения

активности коры надпочечников. По данным некоторых исследователей

глюкокортикоиды применяют совместно с КОК, однако не следует назначать

КОК в течение длительного времени, так как яичники со временем могут

уменьшаться, из-за подавления продукции гонадолиберинов (Ьетау А., РоиНп

У., 2002). По результатам нашего исследования пациентки с нарушениями МФ,

определяемые как группа с СГА, имели достаточно хорошие результаты

нормализации гормонального профиля и восстановления нарушений

репродуктивной системы (РС) после проведения патогенетически

обоснованной терапии. Частота нарушений менструальной функции достоверно

снизилась после лечения: опсоменореи с 83,9% до лечения сократилась до

34,2%; аменореи снизилась с 5,4% до 1,3%; ДМК с 18,9% до 7,2% после

лечения; а общая эффективность терапии, направленной на коррекцию МФ

составила 86,5% в группе. У пациенток данной группы отмечалось, также 20

снижение повышенных уровней андрогенов до уровня здоровых женщин (снижение Тоб 1,98±0,34нмоль/л при (Р < 0,01); Тсв 0,95±0,22пг/мл при (Р < 0,01); снижение ДГТ 333,88±34,59 пг/мл (Р < 0,01); Ан 3,88±0,63нмоль/л (Р < 0,01); 170НП 2,857±0,34нмоль/л ( Р < 0,05 ); ДГА-Б 1,492±0,19нмоль/л при (Р < 0,01). Следует учесть, что соотношение Тоб/Е2 не снижается, за счет снижения Е2. Однако андрогенный эффект тестостерона не проявляется за счет его связанного состояния в большей степени, так как при СГА резко повышается ГСПГ, что также резко снижает количество свободных андрогенов, наиболее активных, в частности Тсв. Немаловажно также отметить нормализацию соотношения ЛГ/ФСГ 0,91±0,13мМЕд/мл по отношению к значениям до лечения 1,75±0,24мМЕд/мл при (Р < 0,01) за счет снижения ЛГ в I фазу цикла, появление овуляторных циклов (53%).

Таким образом, определение спектра стероидных гормонов (Е2, ДГТ, Тоб и Тсв, Ан, ДГЭА-Б, 17-ОНР) в сочетании с данными анамнеза, анализом характеристики МФ и результатов УЗ-исследования, позволяют с высокой степенью достоверности определить источник ГА, подобрать адекватную патогенетически обоснованную терапию и достичь нормализации показателей гормонального профиля и репродуктивной системы.

ВЫВОДЫ

1. При проведении дифференциальной диагностики гиперандрогенных состояний у женщин целесообразным является определение основных показателей продукции и метаболизма андрогенов (Тоб., Тсв., ДГТ, Ан, ДЕА-С, 170НП), а также соотношений андрогенов и эстрогенов (Тоб/Е2, ДГТ/Е2, Е2/Тсв.) в динамике менструального цикла с целью выявления источника ГА и нарушений в репродуктивной системе.

2. Клиническими критериями дифференциальной диагностики стертой формы врожденной дисфункции коры надпочечников являются выраженные признаки андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне, жирная себорея, алопеция) и незначительные нарушения менструальной (олиго- и опсоменорея

21

-37,2%) и репродуктивной функций.

3. У больных с надпочечниковой формой гиперандрогении выявляются нарушение как продукции, так и метаболизма андрогенов: повышение уровней Тоб., Тсв., ДГТ, повышение соотношения Т/Е2, ДГТ/Е2 а также повышение уровней предшественников половых стероидов- ДЭА-С и 17-ОНП.

4. Сочетанная форма гиперандрогении является клинически тяжелой и наиболее сложной формой для диагностики и последующей гормональной терапии. У пациенток данной группы выявляются нарушения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов, что требует коррекции нарушенного стероидного равновесия как на уровне надпочечников, так и на уровне яичников.

5. Для диагностики стертой формы врожденной дисфункции коры надпочечников имеет значение определение источника, а не характера ферментопатии, поскольку имеют однонаправленный характер нарушений метаболизма андрогенов, клинические различия при этом определяются степенью повышения их уровней.

6. Для женщин с НГА характерны овуляторные циклы и НЛФ выявляется в 23,25%. У больных с СГА нарушения в репродуктивной системе более выражены и в 37,84% наблюдений выявляются НЛФ и в 62,16% ановуляция. У подавляющего числа больных с ЯГА диагностировано бесплодие (93,3%) и нормоэстрогенная ановуляция (97,8%).

7. Проведение патогенетической терапии с точным определением источника ГА позволяет снизить показатели нарушенного метаболизма андрогенов до уровня андрогенов здоровых негирсутных женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обследовании женщин с жалобами на кожные проявления

гиперандрогении следует определять характер и степень нарушений

менструального цикла. Определение гормонального профиля на 21-23 день 22

менструального цикла наиболее показательно, так как выявляет не только повышение андрогенов, но и состояние репродуктивной функции.

2. При исследовании гормонального профиля в диагностике источника гиперандрогении необходимо определять уровень всего спектра стероидных (Тоб, Тсв, Ан, ДГТ, 170НП, ДГА-С, П, Е2), а также пептидных (ЛГ, ФСГ, Прл, АКТГ, ТТГ) гормонов. Наиболее важно оценивать гиперандрогенное состояние, определяя соотношения Тоб/Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2.

3. Для больных с надпочечниковой гиперандрогенией диагностическими критериями являются: повышение концентрации Тоб., Тсв., ДГТ, ДЭА-С, 170НП, а также высокий уровень соотношения Тоб/Е2 и ДГТ/Е2 и незначительные нарушения менструальной и репродуктивной функций.

4. Препаратом выбора глюкокортикоидной терапии при стертых формах врожденной дисфункции коры надпочечников является дексаметазон в дозе 0,125 - 0,5 мг, так обладает влиянием не только на продукцию, но и на метаболизм андрогенов. Продолжительность курса лечения решается индивидуально для каждой пациентки

5. Для больных с сочетанной формой гиперандрогении характерны нарушения менструальной функции по типу опсоменореи изменения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов: повышение Тоб., Тсв., Ан, коэффициента ЛГ/ФСГ, увеличение объема яичников и соотношений андрогенов и эстрогенов Тоб./Е2. Пациентки с сочетанной формой гиперандрогении требуют индивидуальной оценки нарушенного стероидного равновесия с целью выбора тактики лечения, поскольку выявляется как НЛФ, так и ановуляция.

6. При лечении пациенток с сочетанной гиперандрогенией важным выбором патогенетически обусловленной терапии является применение как препаратов влияющих на синтез андрогенов в яичниках (КОКи), так и на продукцию андрогенов надпочечниками. Выбор препаратов и длительность

23

лечения определяется индивидуальными показатели стероидного профиля крови и нарушениями в репродуктивной системе.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саидова P.A., Арутюнян Э.М. «Основные принципы дифференциальной диагностики надпочечниковой гиперандрогении» И Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и Дитя». Тезисы докладов. Москва-2006-стр.500.;

2. Саидова P.A., Арутюнян Э.М., Мамардашвили Р.Т., Исламова Ш.Н., Першина Е.В. Основные принципы лечения больных с различными формами гиперандрогении // Журнал акушерства и женских болезней, 2009 -№1- стр.8693.;

3. Арутюнян Э.М. Особенности репродуктивной функции при надпочечниковой гиперандрогении // Естественные и технические науки, 2009 -№2-стр. 153-157.

4. Арутюнян Э.М., Саидова P.A. Дифференциальная диагностика и лечение различных форм надпочечниковой гиперандрогении // Медицинские науки, 2009 -№3 - стр.13-16.

Заказ № 91-а/09/09 Подписано в печать 14.09.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 I \ytJJ www.cfr.ru; e-maihinfo@cfr.rii

Гиперандрогения — патологическое состояние, обусловленное действием избыточной продукции андрогенов на органы и ткани-мишени, она является одним из самых распространенных гормональных нарушений наблюдающейся у 5% женщин в популяции и у 35 - 41 % пациенток, страдающих бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией (Barbieri R.L.,1990.) [76]. По данным различных авторов, гиперандрогенные состояния диагностируют у 10-30% пациенток (Роговская С.И. и др. 2002) [59; 115.].

Составляя 1,3-4% от всех гинекологических заболеваний, синдром ГА является одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции женщины: олигоменореи, ановуляции и, как следствие, бесплодия (Манухин И.Б., Геворкян М.А. и др. 2006 ) [44].

ГА проявляется совокупностью признаков поражения кожи и ее придатков (себорея, акне, гирсутизм, алопеция), характеризующихся термином «андрогензависимая дермопатия», в значительной мере усугубляющим социально-психологические, межличностные отношения у большинства пациенток, нередко вызывая тревогу, депрессию, снижение качества жизни. В связи с этим проблема ГА имеет не только медицинское, но и социальное значение [47; 130].

Известно, что гиперандрогения имеет два основных источника - яичники и надпочечники. Выявление источника гиперандрогении представляет значительные трудности. Диагностика конкретной клинической формы гиперандрогении сложна, что обусловлено многофункциональностью эндокринной системы, полиморфизмом изучаемой патологии, преобладанием сочетанных форм.

Диагностика и лечение различных форм гиперандрогении находятся на стыке многих разделов медицины: акушерства и гинекологии, эндокринологии, дерматологии, андрологии и др.

Между тем выделение формы гиперандрогении безусловно важно для назначения адекватной, патогенетически обусловленной терапии. (Вихляева Е.М. 2002) [8; 22; 50]. Именно отсутствие такого подхода, длительное применение фармакологических средств без установления источника гиперандрогении и определения показаний к этиотропной терапии служит причиной большинства врачебных ошибок при ведении данного контингента больных.

Все выше изложенные данные свидетельствуют об актуальности данной проблемы, убеждают в необходимости совершенствования методов обследования больных с гиперандрогенией, поиска оптимальных диагностических критериев, позволяющих более точно определить источник и форму гиперандрогении, совершенствование методов дифференциальной диагностики и гормональной коррекции надпочечниковой гиперандрогении при врожденной дисфункции коры надпочечников.

Цель исследования.

Определить клинические и лабораторные критерии дифференциальной диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников, а также разработать принципы патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении.

Задачи исследования.

Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ результатов клинического обследования больных с надпочечниковой, сочетанной и яичниковой формами гиперандрогении.

2. Определить диагностические лабораторные критерии дифференциальной диагностики больных со стертыми формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

3. Провести оценку состояния репродуктивной системы у женщин со стертыми формами врожденной дисфункции коры надпочечников.

4. Разработать принципы гормональной коррекции, учитывая тип, и патогенетическую форму гиперандрогении.

5. Оценить эффективность патогенетически обоснованной терапии больных с надпочечниковой гиперандрогенией.

Научная новизна.

Впервые был исследован весь спектр метаболизма андрогенов: Тоб, Тсв, ДГТ, Ан; ДГА-С, 170НП у больных с различными формами гиперандрогении в динамике менструального цикла, а также разработаны критерии дифференциальной диагностики надпочечниковой, сочетанной и яичниковой форм гиперандрогении.

Впервые проведена оценка соотношений основных андрогенов (Тобщ., Тсв., ДГТ) с эстрогенами Тоб./Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2 у больных с различными формами гиперандрогении в динамике менструального цикла и определена клиническая важность данных коэффициентов в клинической реализации гиперандрогении.

Проведена оценка состояния репродуктивной функции больных с различными формами гиперандрогении, а также разработаны принципы гормональной коррекции, учитывая тип, и патогенетическую форму гиперандрогении.

Практическая значимость.

Исследование всего спектра стероидных и пептидных гормонов в динамике менструального цикла позволило нам определить диагностические критерии дифференциальной диагностики, а также состояние репродуктивной функции различных форм гиперандрогении, что позволило нам с большей точностью определить и дифференцировать стертые формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Точное выявление источника гиперандрогении позволяет определить патогенетически более обоснованную терапию и повысить ее эффективность с нормализацией показателей как продукции, так и метаболизма андрогенов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В зависимости от источника гиперандрогении (надпочечники, яичники или их сочетание) клинические и лабораторные признаки имеют однонаправленный характер нарушений метаболизма андрогенов, клинические различия при этом определяются степенью повышения их уровней и влиянием на состояние репродуктивной системы.

2. У больных с надпочечниковой гиперандрогенией выявляются выраженные нарушения продукции и метаболизма андрогенов при незначительных изменениях в репродуктивной системе. Самые сложные нарушения гормональных параметров характерны для пациенток СГА, при которой источником повышенной продукции андрогенов являются как яичники, так и надпочечники, на фоне имеющихся нарушений репродуктивной системы.

3. Высокая эффективность патогенетически обоснованной терапии на основании разработанных диагностических критериев с точным установлением основного источника гиперандрогении (яичники, надпочечники или их сочетание) при стертых формах врожденной дисфункции коры надпочечников позволяет добиться как нормализации показателей продукции стероидных гормонов и метаболизма андрогенов у пациенток, так и функций репродуктивной системы.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологического отделения городской клинической больнице №67 северозападного округа г. Москвы, Медицинском Женском Центре. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы.

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова. Основные положения, обсуждение диссертации состоялось на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова, протокол №3 от 8 октября 2008г. По материалам диссертации было опубликовано 4 работы в виде научных статей и тезисов.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 62 отечественных и 68 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 122 страницах машинописи, иллюстрирован 23 таблицами, 24 рисунками.

выводы

1. При проведении дифференциальной диагностики гиперандрогенных состояний у женщин целесообразным является определение основных показателей продукции и метаболизма андрогенов (Тоб., Тсв., ДГТ, Ан, ДЕА-С, 170НП), а также соотношений андрогенов и эстрогенов (Тоб/Е2, ДГТ/Е2, Е2/Тсв.) в динамике менструального цикла с целью выявления источника ГА и нарушений в репродуктивной системе.

2. Клиническими критериями дифференциальной диагностики стертой формы врожденной дисфункции коры надпочечников являются выраженные признаки андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне, жирная себорея, алопеция) и незначительные нарушения менструальной (олиго- и опсоменорея -37,2%) и репродуктивной функций.

3. У больных с надпочечниковой формой гиперандрогении выявляются нарушение как продукции, так и метаболизма андрогенов: повышение уровней Тоб., Тсв., ДГТ, повышение соотношения Т/Е2, ДГТ/Е2 а также повышение уровней предшественников половых стероидов-ДЭА-С и 17-ОНП.

4. Сочетанная форма гиперандрогении является клинически тяжелой и наиболее сложной формой для диагностики и последующей гормональной терапии. У пациенток данной группы выявляются нарушения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов, что требует коррекции нарушенного стероидного равновесия как на уровне надпочечников, так и на уровне яичников.

5. Для диагностики стертой формы врожденной дисфункции коры надпочечников имеет значение определение источника, а не характера ферментопатии, поскольку имеют однонаправленный характер нарушений метаболизма андрогенов, клинические различия при этом определяются степенью повышения их уровней.

6. Для женщин с НГА характерны овуляторные циклы и НЛФ выявляется в 23,25%. У больных с СГА нарушения в репродуктивной системе более выражены и в 37,84% наблюдений выявляются НЛФ и в 62,16% ановуляция. У подавляющего числа больных с ЯГА диагностировано бесплодие (93,3%) и нормоэстрогенная ановуляция (97,8%).

7. Проведение патогенетической терапии с точным определением источника ГА позволяет снизить показатели нарушенного метаболизма андрогенов до уровня андрогенов здоровых негирсутных женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обследовании женщин с жалобами на кожные проявления гиперандрогении следует определять характер и степень нарушений менструального цикла. Определение гормонального профиля на 21-23 день менструального цикла наиболее показательно, так как выявляет не только повышение андрогенов, но и состояние репродуктивной функции.

2. При исследовании гормонального профиля в диагностике источника гиперандрогении необходимо определять уровень всего спектра стероидных (Тоб, Тсв, Ан, ДГТ, 170НП, ДГА-С, П, Е2), а также пептидных (ЛГ, ФСГ, Прл, АКТГ, ТТГ) гормонов. Наиболее важно оценивать гиперандрогенное состояние, определяя соотношения Тоб/Е2, Е2/Тсв., ДГТ/Е2.

3. Для больных с надпочечниковой гиперандрогенией диагностическими критериями являются: повышение концентрации Тоб., Тсв., ДГТ, ДЭА-С, 170НП, а также высокий уровень соотношения Тоб/Е2 и ДГТ/Е2 и незначительные нарушения менструальной и репродуктивной функций.

4. Препаратом выбора глюкокортикоидной терапии при стертых формах врожденной дисфункции коры надпочечников является дексаметазон в дозе 0,125 - 0,5 мг, так обладает влиянием не только на продукцию, но и на метаболизм андрогенов. Продолжительность курса лечения решается индивидуально для каждой пациентки

5. Для больных с сочетанной формой гиперандрогении характерны нарушения менструальной функции по типу опсоменореи изменения на всех этапах продукции и метаболизма андрогенов: повышение Тоб>, Тсв., Ан, коэффициента ЛГ/ФСГ, увеличение объема яичников и соотношений андрогенов и эстрогенов Тоб./Е2. Пациентки с сочетанной формой гиперандрогении требуют индивидуальной оценки нарушенного стероидного равновесия с целью выбора тактики лечения, поскольку выявляется как НЛФ, так и ановуляция.

6. При лечении пациенток с сочетанной гиперандрогенией важным выбором патогенетически обусловленной терапии является применение как препаратов влияющих на синтез андрогенов в яичниках (КОКи), так и на продукцию андрогенов надпочечниками. Выбор препаратов и длительность лечения определяется индивидуальными показатели стероидного профиля крови и нарушениями в репродуктивной системе.