Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

ХАСАН МОХАММЕД АЛИ БАХИС

ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ У ПАЦИЕНТОК С НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

14.00.01 - «АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИЙ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Манухин

Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Хашукоева Асият Зульчифовна

доктор медицинских наук

Рубченко Татьяна Ивановна

Ведущее учреждение

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

Защита состоится «Л0__». 2004г. в 43

часов

на заседании диссертационного совета К 208.041.01 при ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ по адресу: 127006, г.Москва, ул. Долгоруковская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: г.Москва, ул. Вучетигаа, Автореферат разослан «_£т_» У > 2004г

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

М.М.Умаханова

2005-4 13482

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и/или яичниках одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Клинически гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, алопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного - вследствие нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. менструальной и генеративной. ВДКН является генетически детерминированной патологией, наследуемой рецессивным путем; в результате дефицита фермента С 21-гидроксилазы нарушается биосинтез стероидов в надпочечниках в сторону избыточной секреции андрогенов. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (Дзнис И.Г, 1995., Azziz R., Hincapite L.A., 1999). В связи, с чем нет четких критериев выявления этой патологии и дифференциации с СПКЯ, поскольку, в конечном счете, у пациенток с субклиническим течением ВДКН формируются вторичные поликистозные яичники. По данным Дуринян Э.Р. (9) более чем у 50 % пациенток с СПКЯ выявляется ВДКН. Azizz R. et al. на основании результатов не только лабораторных, но и генетических исследований, ВДКН выявили только у 2-6% пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и у 10 % женщин с гирсутизмом. В последние годы все больше исследований свидетельствуют о многофакторности в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ (Carmina-E., Turner E.I., 1992)

При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С - андрогена, преимущественно синтезируемого в

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [ЯовепбеМ К1.. |. Авторы также показали, что у этих больных нет дефицита ферментов 21-щдроксилазы, 11-Р-гидроксилазы и 3^-гидроксистероид дегидрогеназы, что исключает ВДКН. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении при СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17а- ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [72, 131]. Этот фермент кодируется одним и тем же геном, расположенным в 10 хромосоме, и экспрессируется в надпочечниках и тека клетках яичников [137], что может указывать на генетически детерминированное нарушение стероидогенеза, который имеет смешанный генез (надпочечниковый и яичниковый) у некоторых пациенток с СПКЯ при нормальной массе тела. У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанный генез гиперандрогении. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (Геворкян М.А. М.2001).

Наиболее частыми причинами нарушений нейроэндокринного контроля функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, по мнению большинства исследователей, являются нейроинфекции и различные стрессовые ситуации (2, 19, 98). При этом помимо активации андрогенной функции, усиливается синтез кортизола в надпочечниках, что способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности,

гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют усилению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах (надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется ауто-паракринными механизмами. У этих пациенток в последствии могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (Серов В.Н., Прилепская В.Н, 1995).

Исходя из выше изложенного становится очевидным, что изолированная надпочечниковая пшерандрогения наблюдается редко и только при ВДКН. В клинической практике чаще наблюдаются

пациентки со смешанным генезом гиперандрогении -надпочечниковым, яичниковым. Лабораторная диагностика надпочечниковой гиперандрогении основана на определении в моче метаболитов андрогенов -17-КС и в крови - ДГЭА-С, что не достаточно информативно. Поэтому в настоящее время наиболее чувствительным тестом является проведение пробы с АКТГ. С широким скрининговым внедрением в клиническую практику ультразвукового исследования, мы сталкиваемся с гипердиагностикой СПКЯ у пациенток с дерматологическими проявлениями гиперандрогении. С другой стороны нельзя не согласиться с мнением авторов, полагающих, что УЗИ является «золотым стандартом» в диагностике ПКЯ в связи с совершенствованием технических возможностей эхографии, в частности появлением цветного доплеровского картирования.

Тактика практических врачей у пациенток, не заинтересованных в беременности, направлена на регуляцию менструального цикла и лечение дерматологических проявлений гиперандрогении, что носит симптоматический характер и может способствовать формированию вторичных поликистозных яичников. Индукция овуляции без коррекции функции надпочечников бывает не эффективной или беременность часто заканчивается самопроизвольным прерыванием, что приводит к социальному дискомфорту.

Таким образом, проблема своевременной диагностики и патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, что повысит эффективность терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать критерии диагностики и дифференцированную патогенетически обоснованную терапию восстановления репродуктивного здоровья у больных с различными формами надпочечниковой гиперандрогении.

ДОСТИЖЕНИЕ УКАЗАННОЙ ЦЕЛИ ТРЕБОВАЛО

РЕШЕНИЯ СЛЕДУЮЩИХ ЗАДАЧ:

1. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных надпочечниковой гиперандрогенией.

2. Выделить различные формы надпочечниковой гиперандрогении с учетом клинических и эндокринно-метаболических нарушений.

3; Определить наиболее информативные биохимические критерии диагностики различных форм надпочечниковой гиперандрогении.

4. Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную коррекцию надпочечниковой гиперандрогении, направленную на повышение эффективности индукции овуляции и восстановление генеративной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании комплексных исследований изучены:

- механизмы развития надпочечниковой гиперандрогении у больных с различными клиническими проявлениями;

- влияние надпочниковой гиперандрогении на функцию репродуктивной системы;

- различные методики диагностики надпочечниковой гиперандрогении и определена их информативность.

- дифференцированная терапия надпочечниковой гиперандрогении и ее влияние на восстановление репродуктивной функции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования предложен научно-обоснованный подход в диагностике и лечении больных с различными клинико-патогенетическими формами надпочечниковой гиперандрогении.

Своевременное выявление и коррекция дисфункции надпочечников способствует восстановлению репродуктивной функции и уменьшению отдаленных осложнений (вторичных поликистозных яичников, бесплодия, невынашивания беременности, гиперпластических процессов эндометрия).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенности клинических проявлений и эндокринно-метаболические нарушений у больных надпочечниковой пшерандрогенией.

2. Формы надпочечниковой гиперандрогении (С учетом клинических и эндокринно-метаболических нарушений).

3. Биохимические критерии диагностики различных форм надпочечниковой гиперандрогении.

4. Дифференцированная патогенетически обоснованная коррекция надпочечниковой гиперандрогении, направленная на повышение эффективности индукции овуляции и восстановление генеративной функции.

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 30.06.2004г.

Основные положения диссертации отражены в 4-х. публикациях.

Результаты диссертации включены в учебную программу и используются в преподавании для врачей, клинических ординаторов, интернов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Результаты работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологических отделений городской клинической больницы № 68, женской консультации № 50 Юго-Восточного административного округа г. Москвы.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 14 рисунков. Библиография включает 148 литературных источников, из них 30 отечественных и 118 зарубежных авторов.

Основное содержание работы

Материал и методы исследования. Настоящее исследование проводилось на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета: ж/к при 50 п-ки ЮВАО, гинекологическое отделение роддома при 68 ГКБ.

За период 2002 по 2004 годы нами обследовано 80 пациенток с повышенным уровнем ДГЭА-С в сыворотке крови, что является подтверждением избыточной продукции андрогенов в надпочечниках, основные жалобы у которых были Нарушения менструального цикла с периода менархе или в постпубертатном возрасте в сочетании с клиническими признаками гиперандрогении. Бесплодие и/или невынашивание беременности. Избыточная масса тела. Тщательное изучение анамнестических сведений позволило предположить этиологию надпочечниковой гиперандрогении:

- семейный анамнез по эндокринной патологии и, в частности, бесплодию и невынашиванию, в т.ч. по мужской линии родства, что предполагает наличие ферментного блока в стероидогенезе при неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН).

- возраст начала менархе: совпадает с физиологическим у пациенток с СПКЯ, у которых может быть смешанный генез гиперандрогении. Для пациенток с ВДКН характерно позднее менархе.

- время появления гирсутизма: с периода менархе характерно для СПКЯ; до начала менструаций - с адренархе, когда отмечается физиологическая активация андрогенной функции коры надпочечников, необходимая для развития вторичных половых признаков, - для ВДКН. Гирсутизм у женщин с регулярным менструальным циклом и избыточное оволосение у родственников чаще подтверждает наличие идиопатического гирсутизма.

- перенесенные нейроинфекции, хр. тонзиллит, различные физические и психогенные стрессы, которые могут привести к нарушению нейромедиаторного обмена ЦНС и активации гипоталамо-гипофизано-надпочечниковой системы.

Все 80 исследуемых были разделены на две группы в зависимости от сопутствующего ожирения, поскольку жировая ткань играет важную роль в биосинтезе половых стероидов, в частности андрогенов.

Группа I: 47 пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела (ИМТ < 25) в возрасте от 20 до 33 лет, средний возраст составил 26,5 + 2,1.

Группа П: 33 больных с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением в возрасте от 22 до 35 лет, средний возраст составил 28,1 + 3,1 лет.

Группа III - контрольная, которую составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 26,9 + 3,1) , из них 10 - с нормальной массой тела (ИМТ<25, средний возраст 27,2+1,8) и 10 - с экзогенно-конституциональным ожирением (ИМТ>25, средний возраст 25,7 ± 2,1).

На первом этапе клинического обследования изучали жалобы и анамнез заболевания, проводили осмотр пациенток, а затем дополнительные лабораторные и инструментальные методы исследования.

При первичном осмотре пациенток оценивали тип телосложения, характер развития вторичных половых признаков (молочных желез и полового оволосения).

Риск возникновения метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением, больше коррелирует не с абсолютным значением массы тела, а с индексом массы тела (ИМТ), который вычисляется как отношение массы тела в кг к квадрату величины роста в м2 . При нормальной массе тела величина ИМТ менее 25, при избыточной - 25-30, при ожирении - более 30. Определяли тип ожирения по соотношению окружности талии к окружности бедер (Т/Б). Величина этого индекса менее 0,85 свидетельствует о женском (пшоидном, нижнем, универсальном) типе ожирения. При соотношении Т/Б > 0,85, характер распределения жировой ткани относится к мужскому (висцеральному, верхнему, андроидному, кушингоидному) типу ожирения.

Избыточный рост волос на теле, то есть степень выраженности гирсутизма, оценивали по шкале Felman-Gallwey. Значение суммы баллов-гирсутное число (ГЧ). В норме гирсутное число равняется 712-ти. Скудный гирсутизм отмечается при гирсутном числе до 18-ти. При умеренном гирсутизме гирсутное число не превышает 25-ти, при выраженном - более 25-ти.

Функция яичников оценивалась по тестам функциональной диагностики: измерение базальной температуры, натяжение

цервикальной слизи, а также ультразвуковому мониторингу растущих фолликулов.

Радиоиммунологическое исследование гормонов в сыворотке

крови у всех 80 больных включало определение гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), стероидных (общий и свободный тестостерон, эстрадиол, ДГЭА- С, кортизола), пролакина, инсулина иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе "ACS 180" (Bayer, Германия). Концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием реактивов фирмы «Alpha Diagnostic International» Для оценки гиперандрогении пользовались расчетом индекса свободных андрогенов (ИСА):

ИСА= Обпшй ТхЮО

где общий Т-концентрация общего тестостерона в крови; ПССГ-концентрация глобулина, связывающего половые стероиды. Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной группы.

Гормональные пробы

Проба с дексаметазоном (ДМ) проводилась для подтверждения надпочечникового происхождения андрогенов: определение в крови концентраций 17-ОП, тестостерона и ДГЭА-С проводили до и после приема ДМ по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2-х суток (всего 4 мг). Снижение уровня 17-ОП, тестостерона и ДГЭА-С более чем на 5075% свидетельствует о надпочечниковом генезе гиперандрогении, а менее чем на 50% - о яичниковом происхождении андрогенов.

Проба с синактеном-депо (фирмы NOVARTIS, Швейцария) проводилась после дексаметазоновой пробы на подавление с целью дифференциальной диагностики овариальной и надпочечниковой гиперандрогении. 1 мг синактена-депо вводили в 8-9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17-ОП, ДГЭА-С, Т. Повышение уровня 17-ОП, ДГЭА-С, Т не менее чем в 6-8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу ВДКН [36,127].

Гормональные исследования проводили при первичном обследовании, а также в процессе лечения.

Тесты функциональной диагностики.

Необходимым этапом обследования пациенток являлась оценка овуляции путем измерения ректальной температуры и уровня прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла. Измерение ректальной температуры проводилось пациентками в течение 3-х менструальных циклов ежедневно утром в одно и тоже время. Результаты измерений оформлялись графически для облегчения интерпретации температурной кривой. Учитывалось, что в норме в фолликулярную фазу цикла температура колеблется от 36,4 до 36,6 °С, в день овуляции заметно снижается, а на следующий день повышается до 37,0 - 37,2 °С. Повышение температуры в лютеиновой фазе менструального цикла является показателем возрастающего количества прогестерона. Длительность лютеиновой фазы в норме составляет 12-14 дней. Температурная кривая, в которой отсутствовал подъем на 0,6° в течение лютеиновой фазы цикла, расценивалась как монотонная и служила косвенным подтверждением ановуляторного менструального цикла.

На основании вышеуказанных клинических критериев среди пациенток двух групп (с нормальной массой тела и ожирением) было выделено две основные формы надпочечниковой пшерандрогении, сопровождающиеся ановуляцией и овуляторными менструальными циклами.

Нарушение метаболизма глюкозы исследовали с помощью

перорального глюкозотолерантного теста, при котором определяли концентрацию инсулина и глюкозы натощак и после приема 75-100 грамм глюкозы перорально каждые 30 минут в течение 2 часов.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при помощи аппарата «Combisom> с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5, 5 и 7 Мгц. Объем яичников рассчитывали по общепринятой формуле: 0,523 х Д х Ш х Т см3, где Д — длина, Ш — ширина, Т — толщина яичника.

Лаиароскоиию проводили с использованием аппаратуры фирмы и «Wizap» 15-ти из обследованных больных по общепринятой методике под эндотрахеальным наркозом.

Гистологическое исследование ткани яичников у 15-ти из 80-ти обследованных пациенток с синдромом поликистозных яичников проводили в патогистологиче ской лаборатории городской клинической больницы № 68.

Статистический анализ полученных результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ обработки данных медицинского исследования. Рассчитывали среднюю ошибку, сравнение исследуемых групп известными методами статистики: среднее, дисперсия, частота встречаемости признаков; применяли корреляционный анализ. Достоверность отличий в группах определяли по 1-критерию Стьюдента. Отличия считали достоверными при значениях р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

Основной мотивацией обращения у всех пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (22,5 %), бесплодие II (16,3 %), бесплодие I (51,3 %). Нарушение менструального цикла отмечено у 91,3 % пациенток, избыточное оволосение - у 87,5 %. Частота ожирения среди обследованных пациенток составила 41,3 %. У большинства из них (87,9 %) наблюдался висцеральный тип ожирения, который, как известно, ассоциирован с инсулинорезитентностью [7,31,37].

Из анамнеза выяснили, что у больных I группы (с нормальной массой тела) частота перенесенных нейроинфекций и других экстрагенитальных заболеваний не выше, чем у женщин контрольной группы, что больше указывает на роль генетических факторов в дисрегуляции активности ферментов, участвующих в синтезе андрогенов. Тогда как, у пациенток с ожирением (II группа) достоверно выше была частота перенесенных нейроинфекций и других заболеваний по сравнению с контрольной группой (84,8 % и 35,2 %, соответственно). Показано, что нейроинфекций изменяют нормальный обмен нейропептидов в ЦНС, что приводит к нарушению функции различных гипоталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию

кортиколиберина и т.д.(19, 83, 98). В результате формируется висцеральное ожирение, активируется АКТГ- зависимый синтез стероидов в надпочечниках. Вторично или по тем же механизмам нарушается гонадотропная функции гипофиза и, как следствие, овариальный фолликуло- и стероидогенез.

Наследственность отягощена по нарушению менструальной и генеративной функции одинаково часто у всех больных с надпочечниковой гиперандрогенией независимо от массы тела. Частота этих заболеваний составляет 32,5 %, 35,7 % и 1, 5 % в 1, Пи контрольной группе, соответственно. Ожирение и сердечнососудистые заболевания достоверно чаще наблюдали в семьях пациенток с ожирением (II группы) - 10,1 %, 38,4 % и 12,1 %, соответственно, в I, П и контрольной группе.

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе отмечено у большинства пациенток с нормальной массой тела (44,7%). Неустойчивый менструальный цикл с длительностью 26 -35 дней был только у 29,8 % исследуемых I группы. Во П группе у большинства пациенток имело место вторичное нарушение менструального цикла на фоне прогрессирующей прибавки массы тела в постпубертатном периоде. И только у 36,4 % больных нарушение менструального цикла отмечено с возраста менархе. Вторичная аменорея наблюдалась одинаково часто среди пациенток как с нормальной массой тела, так и ожирением - 17,0% и 15,1% в I и II группе, соответственно. Полученные данные не согласуются с результатами исследований авторов [40], которые выявили положительную корреляцию между ИМТ и частотой вторичной аменореи, однако, это наблюдалось у пациенток с СПКЯ.

Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе является важным клиническим критерием СПКЯ и отмечено многими авторами (6, 38, 84). Поскольку в исследование были включены пациентки с биохимическими критериями надпочечниковой гиперандрогении (повышенные уровни ДГЭА-С), то эти данные анамнеза косвенно свидетельствуют о смешанном (овариально-надпочечниковом) генезе гиперацдрогении.

Нарушения генеративной функции у большинства обследованных пациенток с нормальной массой тела

характеризовались первичным бесплодием (63,8%) и невынашиванием беременности ранних сроков (25,5%). Во II группе получены диаметрально противоположные результаты. Во II группе первичное бесплодие отмечено только у 33,3 %, вторичное - у 24,2%, а ранние потери беременности - у 18,2 % пациенток.

Избыточный рост волос на теле (гирсутизм) пациентки I группы отмечали с пубертатного периода, тогда как у большинства больных с ожирением (63,6 %) появление гирсутизма ассоциировано с прибавкой массы тела. Причем степень выраженности гирсутизма по результатам настоящего исследования не коррелировала с уровнем общего тестостерона в крови, что согласуется с результатами других исследований (14, 121). Дерматологические проявления гиперандрогении больше зависят от периферического метаболизма андрогенов на уровне рецепторов волосяного фолликула, где происходит синтез дегидротестостерона из тестостерона под влиянием фермента 5а-редуктазы. Активность данного фермента зависит от многих факторов, в том числе и генетических, на что указывает наличие идиопатических форм гирсутизма.

Таким образом, результаты клинического обследования позволили выявить ряд особенностей у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией в зависимости от сопутствующего ожирения. Общими клиническими проявлениями были: нарушение менструального цикла в основном по типу олигоаменореи, дерматологические признаки гиперандрогении, репродуктивные проблемы (бесплодие первичное, вторичное или ранние потери беременности). Выделение первых двух групп обследованных определялось только наличием или отсутствием избыточной массы тела, поскольку ожирение само по себе способствует метаболическим нарушениям, усугубляющим изменения гормонального гомеостаза. У большинства пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие отмечались с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. Только в 21,2 % наблюдений (I группа) были выявлены клинические признаки, характерные для ВДКН. Кроме того, именно у этих пациенток отмечался практически регулярный менструальный цикл и привычное невынашивание беременности ранних сроков, что также типично для ВДКН. Отличительной особенностью

большинства больных (60,6%) с НГА и ожирением (II группа) явилось возникновение перечисленных признаков, а бесплодия, чаще вторичного, в постпубертатном периоде на фоне прогрессирующей прибавки массы тела после воздействия различных факторов, т.е. после периода нормальной функции репродуктивной системы. Данная патология подробно изучена в работах Серова В.Н и соавт. (19) и в популярной литературе трактуется как НОЭС, протекающей по типу легкой формы болезни Кушинга. Авторы обосновывают данную терминологию общностью патогенетических механизмов развития нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники и жировой ткани, что проявляется комплексом характерных клинических и эндокринно-метаболических нарушений. В последние годы для этой патологии стали использовать термин «Метаболический синдром». На наш взгляд это не совсем правомерно, поскольку обязательным компонентом метаболического синдрома является артериальная гипертония, которая не характерна для молодых пациенток с НОЭС и возникает в более старшем возрасте.

При трансвагинальной эхографии у 72,3 % и 45,5 % пациенток I и II групп, соответственно выявлены признаки ПКЯ: увеличение объема яичников в среднем до 18,6±1,4 см3 по сравнению с данными в контрольной группе (6,4±1,9 см3). При этом использовали общепринятые критерии диагностики ПКЯ: наличие более 8-10 анэхогенных фолликулов диаметром менее 8-10 мм, увеличение объема гиперэхогенной стромы более 25 % [26].

Таким образом, трансвагинальная эхография у обследованных пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией позволила выявить как нормальную структуру яичников, соответствующую физиологии овариалъного цикла, так и ПКЯ и МФЯ, характерные для ановуляции, но различного генеза. Полученные данные не могут указывать на происхождение надпочечниковой гиперандрогении, но выявление ПКЯ свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т.е. о смешанном овариально-надпочечниковом генезе гиперандрогении у 72,3 % и 45,5 % пациенток, соответственно I и П группы.

результаты эхографии у больных с надпочечниковой гммраидрогенией

□ I фуппа НГА IIII группа ОНГА

Гормональные исследования в течение многих лет используются в диагностике различных гиперандрогенных состояний. Биохимическими критериями надпочечниковой гиперандрогении на сегодня считается повышение в крови концентраций ДГЭА-С. Увеличение уровня тестостерона больше указывает на яичниковый их источник только при нормальных концентрациях ДГЭА-С, поскольку участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаковое - по 30 % (21) . Повышенные концентрации 17-ОП и тестостерона также могут быть у пациенток с НГА, поскольку являются предшественниками ДГЭА-С - конечного продукта в биосинтезе андрогенов в надпочечниках. Кроме того, повышенные концентрации 17-ОП - как предшественника тестостерона, характерны и для СПКЯ. Поэтому только определение в крови содержания различных андрогенов не может достоверно указать на их источник. С этой целью мы проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (синактен-депо), суммарные результаты которых, по мнению ряда исследований, повышают диагностическую значимость (8,36,10).

Результаты гормональных исследований и функциональных проб показали, что гиперандрогения в I и II группах была представлена не только надпочечниковой (23,4 % и 63,6 %), но и смешанной - оварально-надпочечниковой (74,5 % и 36,4 %),

соответственно в I и II группе исследуемых. У всех обследованных пациенток уровни не только андрогенов ДГАЭ-С, тестостерона, но и их предшественника 17-ОП были достоверно выше, чем в группе контроля (р>0,05). Критерии диагностики ВДКН выявлены только у 23,4 % пациенток I группы, т.е. при нормальной массе тела. У большинства (93,9 %) больных с ожирением (П группа) повышенные концентрации в крови ДГЭА-С положительно коррелировали с уровнем кортизола, что свидетельствует об активации стероидогенной функции надпочечников в результате избыточной продукции АКТГ.

Содержание гормонов в сыворотке крови больных с надпочечниковой гиперанрогенией

Уровни гормонов I группа без ожирения (п=47) II группа с ожирением (п=33) контроль

ИМТ<25 ИМТ>25

ЛГ МЕ/Л 12,1 ±2,5* 10,3 ±2,1* 7,4 ±0,3 6,7 ±0,4

Общий Т НГ/МЛ 129,4 ±37,5* 214,1 ± 51,3** 79,3 ±22,5 83,5 ±31,4

17-ОП НГ/МЛ 9,1 ±2,6** 10,2±2,1** 1,8±0,6 2,1±0,4

ДГЭА-С мг/дл 435,1±42,7** 502,2±38,8** 172,9±20,3 203,8±25,6

Кортизол НМОЛЬ/Л 248,2±15,2 445,4±12,2* 238,2±9,7 249,1±8,9

*-Р < 0,05 **-Р<0,01

Гормональные исследования у всех обследованных характеризовались повышением в крови уровня ЛГ, тестостерона, ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона. У пациенток с ожирением повышенные концентрации ДГЭА-С положительно коррелировали с уровнем кортизола.

Проведение функциональных проб с дексаметазоном и синактеном позволили в каждой группе выделить пациенток с овариально-надпочечниковой пшерандрогенией. При

надпочечниковом генезе гиперандрогении происходит более выраженное подавление (на фоне дексаметазона) или стимуляция (синактеном) секреции андрогенов.

Результаты функциональных проб

частота овариально-надпочечниковои гиперанрогении

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста (ПТ) выявили гиперинсулинемию у 9,1% и 25% пациенток с нормальной массой тела, соответственно с надпочечниковой и овариально-надпочечниковой гиперанрогенией. Во П группе выявлена большая частота инсулинорезистентность, которая была выше у больных НГА, что можно объяснить большей степенью ожирения у этих пациенток, что согласуется с результатами других исследований (6,31,106).

частота инсулинорезистентности у обследованных больных

Диагностика гиперавдрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой -проба с аГнРГ при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников, соответственно, что не доступно для широкого использования в практике (50,103). Поэтому, одной из задач данной работы был анализ представленных выше результатов проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА. Основой для такого анализа явились результаты гормональных исследований и функциональных проб, позволившие выделить пациенток с НГА и смешанной овариально-надпочечниковой ГА (ОНГА) в обеих исследуемых группах, которые были изначально разделены по ИМТ, т.е. наличию или отсутствию ожирения. Но еще раз отметим, что у всех пациенток были повышены в крови уровни ДГЭА-С - маркера НГА. В I группе НГА и ОНГА диагностирована у 23,4 % и 76,6 % пациенток, соответственно. Во II группе НГА отмечена у 63,6 % пациенток, а ОНГА - у 36,4 %.

Таким образом, уже на основании анализа менструальной и генеративной функции можно предположить, что у большинства пациенток с ОНГА независимо от массы тела имеет место СПКЯ; у пациенток с НГА и нормальной массой тела выявляются признаки ВДКН, а при ожирении - НОЭС.

Таким образом, на основании анализа результатов комплексного обследования 80 пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией выделено 3 синдрома: ВДКН (13,7 %), СПКЯ (60,0 %) и НОЭС (26,3 %). Это позволило нам в дальнейшем разработать дифференцированную патогенетически обоснованную терапию, направленную на восстановление генеративной функции.

Результаты лечения

Из 47 пациенток I группы ВДКН диагностирована в 23,4% наблюдений, а СПКЯ - в 76,6 %. Инсулинорезистентность и, как следствие гиперинсулинемия выявлена у 9,1 % и 25,0 % пациенток, соответственно с НГА и ОНГА.

I этапом терапии у этих пациенток было лечение инсулинорезистентности метформином (сиофор), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину. Сиофор назначали по 1000-1500 мг в сутки в течение 3-6 мес. Контрольные исследования базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина свидетельствовали о положительной динамике. Кроме того, уменьшилась длительность менструального цикла у 17,0 % и у 8,5 % пациенток - тестирована овуляция по типу синдрома лютеинизации неовулированного фолликула.

Вторым этапом проводилась терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов в надпочечниках. Критериями эффективности лечения явились нормализация концентраций ДГЭА-С, тестостерона и 17-ОН прогестерона в крови и восстановление овариальной функции, что тестировалось по базальной температуре и УЗ мониторингу фолликулогенеза. Пациенткам с неклассической формой ВДКН (23,4 %) назначали глюкокортикоды - дексаметазон по 0, 25- 0,5 мг в сутки и продолжали эту терапию в случае наступления беременности. На фоне лечения глюкокортикоидами беременность наступила у 63,6 % пациенток с ВДКН. Комбинированная терапия с кломифенцитратом и дюфастоном по 20 мг в сутки с 16 по 25 день цикла в течение 3-6 мес. повысила этот процент до 81,8 %. Остальным 4 больным отсутствием эффекта в

восстановлении фертильности, несмотря на нормализацию овуляции, рекомендована лапароскопия для исключения перитонеальных факторов бесплодия. Беременность проводили с профилактикой угрозы прерывания на фоне терапии глюкокортикоидами. Применяли дюфастон по 40-60 мг в сутки перорально и 20 мг утрожестана вагинально на ночь на фоне комплексной терапии (седативные, спазмолитики, витамины). Контрольные исследования показали снижение концентраций тестостерона, 17-ОНП и ДГЭА-С. Беременность наступила у 81,8 % пациенток, а закончилась родами -у 72,7 %, поскольку у 1 больной произошел самопроизвольный викцдьпп в I триместре беременности.

У 74,6 % пациенток I группы установлен диагноз СПКЯ. У большинства из них (80,5 %) было первичное ановуляторное бесплодие. Патогенетические механизмы надпочечниковой гиперандрогении у больных с СПКЯ и нормальной массой тела до конца не изучены. Но, по имеющимся данным наиболее логична гипотеза генетически обусловленной дисрегуляции цитохрома Р45017с - ключевого в биосинтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках (72, 114). Применение глюкокортикоидов, хотя и не воздействует на патогенетические механизмы, но способствует уменьшению синтеза андрогенов в надпочечниках, что, по мнению многих исследователей (70, 138), повышает эффективность стимуляции овуляции. В связи с этим всем пациенткам с СПКЯ и нормальной массой тела на фоне дексаметазона (0,25 мг в сутки) проводили стимуляцию овуляции кломифеном. Беременность наступила у 61,1 % пациенток с СПКЯ, а закончилась родами - у 58,3 %. Остальным больным проводили хирургическое лечение СПКЯ или других факторов бесплодия при лапароскопии. Суммарный эффект в восстановлении генеративной функции составил 86,1 %.

На фоне терапии дексаметазоном и кломифеном через 3 мес проводили контрольные гормональные исследования, которые показали достоверное (р>0,05) снижение концентраций ДГЭА-С, 17-ОНП и тестостерона только у пациенток с овуляторными циклами. У больных с ановуляцией отмечено достоверное снижение концентраций ДГЭА-С и незначительное 17-ОНП и тестостерона (р < 0,05), т.е. за счет надпочечниковой фракции андрогенов. Эти данные указывают на преимущественно яичниковый источник

гиперпродукции тестостерона у больных с СПКЯ, что согласуется с исследованиями других авторов (100,131).

Таким образом, эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии, направленной на повышение чувствительности к инсулину, подавление продукции надпочечниковых андрогенов, стимуляцию овуляции (консервативными и хирургическими методами) в восстановлении генеративной функции в I группе пациенток с нормальной массой тела составила 81,8 % и 86,1 % - с ВДКН и СПКЯ, соответственно.

Принципы лечения больных с НГА при нормальной массе

тела

У пациенток с ожирением первым этапом проводили комплексную метаболическую терапию, которая включала редукционную диету, физические нагрузки, препараты нейромедиаторного действия (парлодел по 1,25 - 2,5 мг/сут, дифенина по 2 т в/сут, меридиа 15 мг/сут 3 до 6 месяцев), ингибиторы кишечной липазы (Ксеникал) и медикаментозную коррекцию гиперинсулинемии Метформном (Сиофор) у инсулинорезистентных пациенток. Из антиандрогенов, не обладающих метаболическими эффектами, применяли Спиронолактон (Веропширон 0,025 мг 3-4 раза в день) и Флутамид. Вторым этапом проводили стимуляцию овуляции кломифеном. Целесообразно применение гестагенов во П фазе менструального цикла на период нормализации массы тела. Больным с вторичной аменореей и длительностью менструального цикла 60-120 дней назначали препараты натурального прогестерона (дюфастон, утрожестан 20 мг) с 16 по 25 день менструального цикла. Третьим этапом при отсутствии эффекта лапароскопии.

Принципы терапии больных с НГА с ожирением

НГА(НОЭС)

I этап

II этап

Шэтап

О

CD

о

^ОНГА(СПКЯ)

Метаболическая терапия

(диета, РНМО, меридиа, ксеникал, у ИР больных метформин)

кломифен

. лапароскопия

'CD

Суммируя результаты лечения больных с различными формами надпочечниковой гиперандрогении, можно заключить, что патогенетическая терапия нарушений функции надпочечников повысила эффективность различных методов стимуляции овуляции,

Суммируя результаты лечения больных с различными формами надпочечниковой гиперандрогении, можно заключить, что патогенетическая терапия нарушений функции надпочечников повысила эффективность различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН, НОЭС) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генезом гиперандрогении.

Суммарная эффективность комплексной терапии, направленной на восстановление генеративной функции у больных с надпочечниковой гиперандрогении, составила 81,2 %. Частота невынашивания беременность была не выше чем в популяции.

восстановление генеративной функции у больных с надпочечниковой гиперандрогенией

■ роды 0выкидышы □отсутствие эффекта

ВЫВОДЫ

1. Частота ожирения среди больных с надпочечниковой гиперандрогенией составила 41,3 %. Определены причины надпочечниковой гиперандрогении так у пациенток с нормальной массой тела основными причинами были - врожденная дисфункциия коры надпочечников - 23,4 %, синдром поликистозных яичников -76,6 %, у больных с ожирением - нейрообменноэндокринный синдром - 63,6 % и синдром поликистозных яичников - 36,4 %.

2. Наиболее информативными методами диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня ДГЭА-С до и после проведения пробы с АКТГ и дексаметазоном. Проведение функциональных проб выявило у 60,0 % пациенток смешанный (овариально-надпочечниковый) генез гиперандрогении.

3. Инсулинорезистентность выявлена у 21,3 % пациенток с нормальной массой тела (9,1 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 25,0 % при синдроме поликистозных яичников);и у 76,5 % больных с ожирением (у 85,7 % при нейро-обменно-эндокринном синдроме и 58,3 % при синдроме поликистозных яичников).

4. Нормализация функции надпочечников у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников с нормальной массой тела на фоне дексаметазона способствовала восстановлению генеративной функции в 81,8 % наблюдений. При ожирении комплексная метаболическая терапия оказалась эффективна в восстановлении фертильности только у 66,7% больных с нейро-обменно-эндокринным синдромом.

5. При смешанном генезе гиперандрогении у больных с синдромом поликистозных яичников при нормальной массе тела необходимо лечение дексаметазоном, при ожирении необходима

метаболическая терапия и стимуляция овуляции, а при неэффективности этой терапии - лапароскопия.

6. Клиновидная резекция яичников при лапароскопии после проведения патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении повысила эффективность лечения бесплодия до 81,3 % и 83,3 % у пациенток с надпочечниковой и овариально-надпочечниковой гииперандрогенией, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациенткам с надпочечниковой гиперандрогенией необходимо проведение функциональных проб с АКТГ и дексаметазоном, что позволяет выявить у 60,0 % больных смешанный генез гиперандрогении (овариальнно-надпочечниковый).

2. У больных с ВДКН для снижения продукции надпочечниковых андрогенов патогенетически обоснована терапия глюкокортикоидами, на фоне которой в большинстве наблюдений наступает беременность. У пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела также рекомендуется применение дексаметазона для снижения продукции андрогенов в надпочечниках, что повышает эффективность стимуляции овуляции.

У инсулинорезистентных больных с нормальной массой тела обязательным этапом лечения является медикаментозная терапия метформином по 1500 мг/сут в течение 3-6 мес.

3. У пациенток с ожирением рекомендуется комплексная метаболическая терапия (редукционная диета, физические нагрузки, препараты нейромедиаторного действия, метформин, меридиа и ксеникал), способствующая снижению синтеза андрогенов за счет нормализации функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надтточечниковой системы.

4. При неэффективности комплексной патогенетически обоснованной терапии нарушений функции надпочечников и яичников в восстановлении генеративной функции рекомендуется лапароскопия для выявления перитонеальных факторов бесплодия, а также хирургического лечения СПКЯ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Ражабова З.Г, Бахис Х.М.. Эффективность золадекса и бусерелина в лечении гиперплазии эндометрия у инсулинорезистентных больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). // X Российский научный конгресс «Человек и лекарство» - Москва, 2003г. С 147.

2. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Захарова Т.П., Раджабова З.Г., Макарищев А.Я., Бахис Х.М. Результаты стимуляции овуляции у больных с различными типами поликистозных яичников (ПКЯ). //Материалы конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии».-Москва,2004.-С 104.

3. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Бахис Х.М., Ражабова З.Г. Влияние препарата меридиа на функции коры надпочечников у больных с ожирением. Ш Российский научный конгресс «Человек и лекарство» - Москва, 2003г. с 85.

4. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Бахис Х.М.. Надпочечниковая гиперандрогения : информативность пробы с АКТГ в диагностике различных форм гиперандрогинией. //Сб н. тр. Междунар. Конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекол. заб-й» Москва, 12-16/У 2003, с 57.

Заказ №834. Объем 1 п л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в 0 0 0 «Петроруш». Г. Москва, ул. Пал иха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

;t¿ 1 7 4 3 0

РНБ Русский фонд

2005-4 13482

Актуальность проблемы

Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и/или яичниках одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Клинически гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, алопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного - вследствие нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. менструальной и генеративной. ВДКН является генетически детерминированной патологией, наследуемой рецессивным путем; в результате дефицита фермента С 21-гидроксилазы нарушается биосинтез стероидов в надпочечниках в сторону избыточной секреции андрогенов. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (8, 36, 94). В связи, с чем нет четких критериев выявления этой патологии и дифференциации с СПКЯ, поскольку, в конечном счете у пациенток с субклиническим течением ВДКН формируются вторичные поликистозные яичники. По данным Дуринян Э.Р. (9) более чем у 50 % пациенток с СПКЯ выявляется ВДКН. Azizz R. et al. (36) на основании результатов не только лабораторных, но и генетических исследований, ВДКН выявили только у 2-6% пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и у 10 % женщин с гирсутизмом.

В последние годы все больше исследований свидетельствуют о многофакторности в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ (22, 52, 141). При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [132, 141]. Авторы также показали, что у этих больных нет дефицита ферментов 21-гидроксилазы, 11-Р-гидроксилазы и 30-гидроксистероид дегидрогеназы, что исключает ВДКН. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении при СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17а- ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [72, 131]. Этот фермент кодируется одним и тем же геном, расположенным в 10 хромосоме, и экспрессируется в надпочечниках и тека клетках яичников [137], что может указывать на генетически детерминированное нарушение стероидогенеза, который имеет смешанный генез (надпочечниковый и яичниковый) у некоторых пациенток с СПКЯ при нормальной массе тела. У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанный генез гиперандрогении. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (6,35, 99).

Наиболее частыми причинами нарушений нейроэндокринного контроля функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, по мнению большинства исследователей, являются нейроинфекции и различные стрессовые ситуации (2, 19, 98). При этом помимо активации андрогенной функции, усиливается синтез кортизола в надпочечниках, что способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют усилению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется ауто-паракринными механизмами. У этих пациенток в последствии могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (19,31).

Исходя из выше изложенного становится очевидным, что изолированная надпочечниковая гиперандрогения наблюдается редко и только при ВДКН. В клинической практике чаще наблюдаются пациентки со смешанным генезом гиперандрогении — надпочечниковым, яичниковым. Лабораторная диагностика надпочечниковой гиперандрогении основана на определении в моче метаболитов андрогенов — 17-КС и в крови - ДГЭА-С, что не достаточно информативно. Поэтому в настоящее время наиболее чувствительным тестом является проведение пробы с АКТГ. С широким скрининговым внедрением в клиническую практику ультразвукового исследования, мы сталкиваемся с гипердиагностикой СПКЯ у пациенток с дерматологическими проявлениями гиперандрогении. С другой стороны нельзя не согласиться с мнением авторов, полагающих, что УЗИ является «золотым стандартом» в диагностике ПКЯ в связи с совершенствованием технических возможностей эхографии, в частности появлением цветного доплеровского картирования.

Тактика практических врачей у пациенток, не заинтересованных в беременности, направлена на регуляцию менструального цикла и лечение дерматологических проявлений гиперандрогении, что носит симптоматический характер и может способствовать формированию вторичных поликистозных яичников. Индукция овуляции без коррекции функции надпочечников бывает не эффективной или беременность часто заканчивается самопроизвольным прерыванием, что приводит к социальному дискомфорту.

Таким образом, проблема своевременной диагностики и патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, что повысит эффективность терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать критерии диагностики и дифференцированную патогенетически обоснованную терапию восстановления репродуктивного здоровья у больных с различными формами надпочечниковой гиперандрогении.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных надпочечниковой гиперандрогенией.

2. Выделить различные формы надпочечниковой гиперандрогении с учетом клинических и эндокринно-метаболических нарушений.

3. Определить наиболее информативные биохимические критерии диагностики надпочечниковой гиперандрогении и провести клинико-лабораторные параллели у пациенток с различными формами данной патологии.

4. Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную коррекцию надпочечниковой гиперандрогении, направленную на повышение эффективности индукции овуляции и восстановление генеративной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании комплексных исследований изучены:

- механизмы развития надпочечниковой гиперандрогении у больных с различными клиническими проявлениями;

- влияние надпочниковой гиперандрогении на функцию репродуктивной системы;

- различные методики диагностики надпочечниковой гиперандрогении и их информативность.

- Дифференцированная терапия надпочечниковой гиперандрогении и ее влияние на восстановление репродуктивной функции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования предложен научно-обоснованный подход в диагностике и лечении больных с различными клинико-патогенетическими формами надпочечниковой гиперандрогении.

Своевременное выявление и коррекция дисфункции надпочечников способствует восстановлению репродуктивной функции и уменьшению отдаленных осложнений (вторичных поликистозных яичников, бесплодия, невынашивания беременности, гиперпластических процессов эндометрия).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертации включены в учебную программу и используются в преподавании для врачей, клинических ординаторов, интернов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Результаты диссертационной работы используются в практике гинекологических отделениях и роддома городской клинической больницы № 68, женской консультации № 50 Юго-Восточного административного округа г. Москвы. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 30.06.2004г. материалы диссертации доложены на х-ом Российском научном конгрессе

Человек и лекарство» — Москва, 2003г, на Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» Москва, 12-16/v 2003. На конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». - Москва, 2004.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертации состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблиц и 14 рисунков. Библиография включает 148 литературных источников, из них 30 отечественных и 118 зарубежных авторов.

выводы

1. Частота ожирения среди больных с надпочечниковой гиперандрогенией составила 41,3 %. Определены причины надпочечниковой гиперандрогении так у пациенток с нормальной массой тела основными причинами были -врожденная дисфункциия коры надпочечников — 23,4 %, синдром поликистозных яичников - 76,6 %, у больных с ожирением — нейрообменноэндокринный синдром — 63,6 % и синдром поликистозных яичников - 36,4 %.

2. Наиболее информативными методами диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня ДГЭА-С до и после проведения пробы с АКТГ и дексаметазоном. Проведение функциональных проб выявило у 60,0 % пациенток смешанный (овариально-надпочечниковый) генез гиперандрогении.

3. Инсулинорезистентность выявлена у 21,3 % пациенток с нормальной массой тела (9,1 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 25,0 % при синдроме поликистозных яичников); у 76,5 % больных с ожирением (85,7 % при нейро-обменно-эндокринном синдроме и 58,3 % при синдром поликистозных яичников).

4. Нормализация функции надпочечников у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечеников на фоне дексаметазона способствовала восстановлению генеративной функции в 81,8 % наблюдений. При ожирении комплексная метаболическая терапия оказалась эффективна в восстановлении фертильности только у 47,6 % больных с нейро-обменно-эндокринным синдромом, тогда как с применением кломифена — у 66,7 %.

5. При смешанном генезе гиперандрогении у больных с синдромом поликистозных яичников при нормальной массе тела необходимо лечение дексаметазоном, а при ожирении — метаболическая терапия, что повышает эффективность стимуляции овуляции (61,1 % и 41,7 %, соответственно, у пациенток с нормальной массой тела и ожирением).

6. Клиновидная резекция яичников при лапароскопии после проведения патогенетически обоснованной терапии надпочечниковой гиперандрогении повысила эффективность лечения бесплодия до 81,3 % и 83,3 % у пациенток с надпочечниковой и овариально-надпочечниковой гииперандрогенией, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациенткам с надпочечниковой гиперандрогенией необходимо проведение функциональных проб с АКТГ и дексаметазоном, что позволяет выявить у 60,0 % больных смешанный генез гиперандрогении (овариальнно-надпочечниковый).

2. У больных с ВДКН для снижения продукции надпочечниковых андрогенов патогенетически обоснована терапия глюкокортикоидами, на фоне которой в большинстве наблюдений наступает беременность. У пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела также рекомендуется применение дексаметазона для снижения продукции андрогенов в надпочечниках, что повышает эффективность стимуляции овуляции.

У инсулинорезистентных больных с нормальной массой тела обязательным I этапом лечения является медикаментозная терапия метформином по 1500 мг/сут в течение 3-6 мес.

3. У пациенток с ожирением рекомендуется комплексная метаболическая терапия (редукционная диета, физические нагрузки, препараты нейромедиаторного действия, метформин, меридиа и ксеникал), способствующая снижению синтеза андрогенов за счет нормализации функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

4. При неэффективности комплексной патогенетически обоснованной терапии нарушений функции надпочечников и яичников в восстановлении генеративной функции рекомендуется лапароскопия для выявления перитонеальных факторов бесплодия, а также хирургического лечения СПКЯ.