Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Опухолевый тромбоз почечных вен и нижней полой вены при нефробластоме у детей: клиника, диагностика, лечение

На правах рукописи

003171477

Сухарев Алексей Владиславович

опухолевый тромбоз почечных вен и нижней полой вены при нефробластоме у детей: клиника, диагностика, лечение

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 5 [^ЮН 2008

Москва 2008г

003171477

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская Академия последипломного образования Росздрава» и в НИИ детской онкологии и гематологии ГУ Российский Онкологический Научный Центр им Н Н Блохина Российской академии медицинских наук

Научные руководители

член-корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор Поляков В Г

доктор медицинских наук, профессор Кошечкина Н А

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Матвеев В Б

доктор медицинских наук, профессор Пыков М И

Ведущая организация ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится 2008г в_часов

на заседании Диссертационного Совета (Д 001 17 01) при ГУ Российский Онкологический Научный Центр имени Н Н Блохина РАМН (115478 Каширское шоссе,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

24)

Автореферат разослан «сэ<->4> ¿'¿-¿Л—^ 2008г

Ученый секретарь Диссертационного Сов доктор медицинских наук

Ю В Шишкин

Актуальность темы

Нефробластома (опухоль Вильмса) - одна из наиболее часто встречающихся эмбриональных опухолей, занимающая 4-е место в их структуре Опухолевый тромбоз вен при нефробластоме встречается в пределах от 0,5% до 40% (Akyuz С et al, 2005, Ritchey ML et al, 2001, Schettmi ST et al, 2000, Solwa Y et al, 1999, Ceelen W et al, 1997) К настоящему времени трудами отечественных и зарубежных детских онкологов достигнуты значительные успехи в лечении нефробластомы Так, показатели 5-и летней общей выживаемости (Л А Дурнов с соавт, 2003) составляют при I стадии-95-98%, при II стадии - не менее 90-95%, при III стадии - около 70%, при IV стадии - до 60%

Своевременная и адекватная диагностика, применение современных протоколов лечения позволяют добиться высоких результатов по выживаемости даже у детей с III и IV стадиями заболевания

Опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ, как известно, является одним из критериев, дифференцирующих локальные стадии (I и II) и местно-распространениую III стадию -как при нефробластоме, так и при раке почки У взрослых больных почечно-клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ, хорошо изучена клиническая картина, разработаны своевременная диагностика и схемы лечения Такой подход позволил улучшить выживаемость данной группы больных, что доказано трудами выдающихся отечественных онкоурологов (В Б Матвеев, 2001, М И Давыдов, 2003,) и их зарубежных коллег (Bihrle R et Libertino J A, 1986, Skinner D G et al, 1989, Langenburg S E et al, 1994, Slaton J W et al, 1997, Staehler G et Brkovic D , 2000) По проблеме опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при опухоли Вильмса за рубежом проведены исследования группами ученых (NWTS, 1988, SIOP, 1996) В этих работах затрагивались вопросы клинической картины, диагностики и лечения данной категории больных с учетом имевшихся на те периоды времени в арсенале детских онкологов методик обследования и специальной терапии, указывается на отдельные симптомы или синдромы при данной онкопатологии без определения их характерности, специфичности

Диагностика опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой базируется на методах визуализации (УЗВТ, УЗДГ, РКТ, ангиография) Наибольшее значение имеет предоперационная диагностика В работах зарубежных авторов описаны результаты применения одного, реже - двух методов, нет данных по наличию диагностического алгоритма, увязывающего применение методов визуализации в их

сочетании с симптоматикой Имеются лишь отдельные публикации о применении современных и перспективных методов - РКТ с болюсным усилением, КТ-ангиографии Лечение опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой -комбинированное, включает неоадъювантную ПХТ, оперативный этап и адъювантную ПХТ и JIT Требуют уточнения моменты, связанные с осложнениями и токсичностью проведенного лечения, не ясна их специфичность с учетом опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме Данные по выживаемости разноречивы за рубежом и отсутствуют в отечественной литературе

Таким образом, актуальность диссертационного исследования несомненна и направлена на улучшение результатов лечения данной сложной категории пациентов Цель исследования*

Целью настоящего исследования является повышение эффективности диагностики и улучшение показателей выживаемости у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме Задачи исследования

1 Определить частоту опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

2 Выявить факторы, сопровождающие развитие у детей с нефробластомой опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ

3 Определить клинические особенности опухоли Вильмса при тромбозе почечных вен и НПВ у детей

4 Разработать алгоритмы первичной и предоперационной диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

5 Предложить схему лечения пациентов с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

6 Определить прогноз у детей с нефробластомой, осложненной опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ

Научная новизна

Впервые в результате данного исследования на большом клиническом материале выявлены клинико-диагностические особенности опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой, а также определены факторы, потенцирующие его развитие

Впервые доказана специфичность ряда симптомов опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

Впервые обоснована необходимость первичной визуализирующей диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей при нефробластоме с учетом

4

клинико-лабораторных признаков, а также разработаны алгоритмы первичной и предоперационной диагностики данной онкопатологии с применением методов визуализации

Впервые в России приведены данные по выживаемости пациентов с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме Практическая значимость

Проведение у детей с нефробластомой комплексного первичного и предоперационного визуализирующего обследования для диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ позволяет определить наиболее оптимальную стратегию и тактику лечения Предложена схема лечения данной категории больных нефробластомой, описаны варианты оперативных вмешательств в зависимости от протяженности опухолевых тромбов в пределах сосудов бассейна НПВ Обоснована необходимость проведения неоадъювантной ПХТ, доказана ее позитивная роль в уменьшении объема операции, что в свою очередь снижает кровопотерю и частоту интраоперационных осложнений Определен прогноз у пациентов с опухолевыми тромбами почечных вен и НПВ при нефробластоме, изучен ряд факторов, влияющих на него

Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что своевременная и адекватная диагностика опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой позволяет улучшить их выживаемость Предполагаемые результаты н формы внедрения в медицину и практику здравоохранения

Повышение эффективности ранней диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ в структуре больных нефробластомой детей, а также улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения данной категории больных Результаты исследования внедрены в практику работы НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, в учебный процесс на кафедре детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, а также могут применяться в качестве учебного материала в медицинских вузах и при последипломном усовершенствовании врачей Апробация результатов

Диссертация апробирована 1 ноября 2007 г на совместной научной конференции с участием отдела общей онкологии НИИ ДОГ (хирургические отделения №№ 1,2,3, эндоскопическая группа), отделения химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ, отделения детской трансплантации костного мозга, реанимации и интенсивной химиотерапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, рентгенодиагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ, урологического отделения и отдела

5

лучевой диагностики НИИ КО ГУ РОНЦ, кафедры детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедры онкологии ГОУ ВПО ММА им Сеченова Росздрава, кафедры онкологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, включает 28 таблиц, 33 рисунка Указатель литературы содержит 203 работы, из них 27 отечественных и 176 -зарубежных авторов

Содержание работы. Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе клинических и диагностических данных, а также результатов лечения 1407 детей с разными стадиями нефробластомы, находившихся на обследовании и лечении в НИИ ДОГ с 1980 по 2004 гг

Из данного числа пациентов у 40 отмечен опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ -основная группа Для решения основных поставленных в исследовании задач были отобраны 119 детей с Ш-1У стадиями опухоли Вильмса без опухолевого тромбоза -контрольная группа

Диагнозы во всех случаях получили морфологическое подтверждение Сроки наблюдения пациентов колебались от 2 до 120 месяцев Возраст пациентов в группе с тромбозом колебался в пределах 1г 11 мес - 15 лет, в группе без тромбоза - от полугода до 14 лет

В группе с тромбозом мальчиков было 23 (57,5%), девочек - 17 (42,5%), в группе без тромбоза мальчиков - 54 (45,4%), девочек - 65 (54,6%)

Первичный опухолевый очаг локализовался в правой и левой почке у равного количества больных в группе с тромбозом - по 20 (50,0%) В группе без тромбоза опухоль располагалась изначально в левой почке у 65 (54,6%), в правой - у 54 (45,4%) детей В группе с тромбозом наиболее часто первичный опухолевый очаг поражал почку тотально (то есть занимал верхний, средний и нижний сегменты органа) - в 17 случаях (42,5%) Реже встречалось комбинированное поражение опухолевой тканью нижнего и среднего сегментов - у 10 (25,0%) пациентов, а верхнего и среднего - у 8 (20,0%) Изолированное вовлечение в процесс разных сегментов почки отмечено у 5 детей (7,5%) у 2 (5,0%) - верхнего сегмента, у 2 (5,0%) - нижнего, у 1 (2,5%) - среднего В группе без тромбоза наиболее часто - в 54 (45,4%) случаях - опухоль поражала орган тотально Значительно реже отмечалось комбинированное поражение среднего и нижнего, а также верхнего и среднего сегментов - у 21 (17,6%) и 19 (16,0%) больных

соответственно Еще реже поражались изолированно верхний, нижний и средний сегменты - у 11 (9,2%), 8 (6,7%) и 6 (5,0%) детей соответственно

В группе с тромбозом изначально по своей структуре опухоль, поражающая почку, имела либо солидное - у 23 (57,5%) пациентов, либо солидно-кистозное строение - у 17 (42,5%) В группе без тромбоза у большинства детей - 65 (54,6%) - изначально опухоль почки имела солидно-кистозную, реже - у 43 (36,2%) - солидную, в редких случаях - у 7(5,9%) - кистозную структуру

Объем первичной опухоли почки в группе с тромбозом колебался в пределах 110,7 -4500 куб см, медиана составила 990,6 куб см Объем первичной опухоли в группе без тромбоза колебался в пределах 16,9 - 9000 куб см, медиана составила 1246,25 куб см В группе с тромбозом гистологическое исследование проведено у 37 (92,5 %) пациентов Из морфологических вариантов преобладал типичный, идентифицированный у 29 (78,4 %) пациентов Реже встречалась неклассифицируемая нефробластома (с резко выраженным лечебньм патоморфозом) - у 5 детей (13,5%) В 3 случаях (8,1%) выявлен рабдоидный вариант

В группе без тромбоза гистологическое исследование проведено подавляющему большинству детей - 118 (99,2%) Типичный вариант нефробластомы доминировал, и встретился в 89 случаях (75,5%) Реже имел место рабдоидный вариант - у 20 (17,0%) детей Отмечено по 2 наблюдения (по 1,7%) анапластического и неклассифицируемого вариантов, а также ЧДКН Имели место по 1 случаю (по 0,8%) нефробластоматоза, тератоидного и кистозного вариантов нефробластомы

У всех пациентов перед началом специального противоопухолевого лечения производилось стадирование с учетом анамнестических и физикальных данных, а также данных визуализирующих методов диагностики При этом определялась клиническая стадия (cS)

В группе с тромбозом не было пациентов с cSI и IVb, преобладали пациенты с cSIII (55,0%), другие стадии (cSII и cSIVa) распределились примерно в равной мере (20,0% и 25,0% соответственно) Метастатическое поражение легких имело место у 10 пациентов, в том числе у 1 - с синхронными метастазами в печень

В группе без тромбоза подавляющее большинство пациентов -106 (89,1%)- имели cSIII, лишь у 13 (10,9%) детей была cSIVa, отсутствовали пациенты с cSI и IVb Патогистологическое стадирование (определение pS) проведено 155 (97,4%) больным 37 (92,5%) в группе с тромбозом и 118 (99,2%) - в группе без тромбоза Стадия pSIII в группе больных с тромбозом установлена у 27 (73,0%), в группе без тромбоза - у 105 (89,0%) детей Стадия pSIVa в группе больных с тромбозом установлена у 10 (27,0%), в группе без тромбоза - у 13 (11,0%) детей

В НИИ ДОГ диагностические мероприятия у детей, имевших опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ включали клинический осмотр (сбор жалоб и анамнеза, врачебный осмотр, физикальное исследование живота), лабораторные (общие анализы крови и мочи, коагулограмма, биохимический анализ крови) и лучевые (УЗВТ, УЗДГ, РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с болюсным усилением, ангиография, реносцинтиграфия, рентгенография и РКТ органов грудной клетки) методы Клинические методы исследования проводились всем больным Лабораторными методами исследования удалось охватить 100% пациентов в группе с тромбозом В группе без тромбоза ОАК и ОАМ проведены всем детям, исследование коагулограммы - у 106 больных (89,1 %), биохимический анализ крови - у 103 (86,6%) Лучевые методы применялись как до момента начала специального противоопухолевого лечения, так и перед оперативным вмешательством

До момента специального противоопухолевого лечения в группе с тромбозом у всех 40 (100%) больных проводились УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства и рентгенография органов грудной клетки В 24 случаях (60,0%) применялась РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, в 17 (42,5%) - УЗДГ, в 8 (20,0%) - РКТ с болюсным усилением Наиболее редко применялись ангиография и РКТ органов грудной клетки - по 5 случаев (по12,5%) Для оценки функций почек 20 детям (50,0%) проведена экскреторная урография, 15 (37,5%) -динамическая реносцинтиграфия

В группе без тромбоза всем 119 (100,0%) пациентам проводилась рентгенография органов грудной клетки, меньшему количеству -117 (98,3%) - УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства Еще меньшей доле детей - 83 (69,7%) -выполнена изначально РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства УЗДГ и ангиография проводились 16 (13,4%) и 14 (11,8%) пациентам соответственно Крайне редко применялись РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с болюсным усилением, а также РКТ органов грудной клетки - соответственно у 5 (4,2%) и 2 (1,7%) больных Для оценки функции почек 84 детям (70,6%) проведена динамическая реносцинтиграфия, 5 (4,2%) - экскреторная урография

У пациентов с тромбозом чаще применялись УЗДГ, РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с болюсным усилением, РКТ органов грудной клетки (во всех случаях р < 0,05)

Оперативные вмешательства проведены 34 детям в группе с тромбозом и 117 в группе без тромбоза Перед оперативным этапом лечения в группе с тромбозом всем пациентам проводились УЗВТ и рентгенография органов грудной клетки, 25 детям (73,5%) - РКТ

органов брюшной полости и забрюшинного пространства Еще реже применялись УЗДГ -в 19 (55,9%) - и ангиография - в 10 (29,4%) случаях Наиболее редко пациентам выполнялись РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с болюсным усилением и РКТ органов грудной клетки - по 6 наблюдений (17,6%) Для оценки функции почек 20 детям (50,0%) проведена экскреторная урография, 15 (37,5%) -динамическая реносцинтиграфия

В группе без тромбоза всем детям проводились УЗВТ и рентгенография органов грудной клетки, 107 (91,5%) - РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства Значительно реже выполнялись ангиография - у 31 больного (26,5%) - и УЗДГ - у 16 детей (13,7%), крайне редко - РКТ органов грудной клетки - у 9 (7,6%) и РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с болюсным усилением - у 6 (5,1%) пациентов Для оценки функции почек 17 детям (14,5%) проведена экскреторная урография, 90 (76,9%) - динамическая реносцинтиграфия

У пациентов с тромбозом чаще применялись УЗДГ (р < 0,05), РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с болюсным усилением (р > 0,05) и РКТ органов грудной клетки (р > 0,05) Результаты исследования и их обсу.кденис Клиническая и лабораторная симптоматика

На момент манифестации опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ дети наиболее часто жаловались на боли в животе - 23 пациента (57,5%), реже имела место макрогематурия - у 9 (22,5%) Жалобы на пальпируемую опухоль живота, повышение температуры тела и увеличение живота предъявили по 8 (по 20,0%) больных Немногим реже встречались такие жалобы, как рвота - у 7 (17,5%), бледность - у 5 (12,5%) детей По 4 пациента (по 10,0%) жаловались на наличие цианоза и отеков нижних конечностей В единичных случаях отмечались другие жалобы (не связанные с травмой боли в животе, жидкий стул, общая слабость, одышка, кашель, увеличение надключичного лимфоузла, связанное с травмой увеличение живота)

В группе без тромбоза наиболее часто - у 50 (42,0%) пациентов - отмечались боли в животе Реже имели место такие жалобы, как увеличение живота и пальпируемая опухоль живота - в 33 (27,7%) и 24 (20,2%) случаях соответственно Еще реже отмечались макрогематурия - у 16 (13,4%) детей, повышение температуры тела - у 13 (10,9%), рвота-у 10 (8,4%), увеличение живота после травмы - у 6 (5,0%), анорексия - у 5 (4,2%), дизурия - у 3 (2,5%), запор - у 2 (1,7%) В единичных случаях имели место жидкий стул, головная боль и хромота

На этапе первичного звена оказания медицинской помощи (врачи «скорой помощи», участковые педиатры и врачи поликлиник) детям, у которых впоследствии была выявлена

нефробластома с опухолевыми тромбами почечных вен и НПВ, выставлялись различные предварительные диагнозы Наличие опухоли было заподозрено лишь у 13 пациентов (32,5%) из этой группы, что позволило в краткие сроки направить больных в специализированные онкопедиатрические учреждения В 11 случаях (27,5%) имеющаяся опухоль симулировала клиническую картину острого аппендицита, что обусловило экстренную госпитализацию детей в хирургические отделения стационаров и проведения на их базе обследования преимущественно с применением визуализирующих методов Два первичных пациента (5,0%) обратились сразу в специализированные онкопедиатрические учреждения

У 5 пациентов (12,5%) развившийся тромбоз как результат прогрессирования опухолевого заболевания выявлен при обследовании в НИИ ДОГ

В группе с тромбозом длительность анамнеза до момента выявления опухоли почки колебалась в пределах от 1,0 до 110,0 дней, с медианой 3,0 дней Длительность анамнеза до момента установления тромбоза колебалась в пределах от 1,0 до 425,0 дней, с медианой 35,5 дней

В группе без тромбоза длительность анамнеза от момента появления жалоб до выявления опухоли почки колебалась в пределах от 1 до 170 дней, с медианой 11 дней Из физикальных данных в группе с тромбозом наиболее часто отмечались выраженная венозная сеть передней брюшной стенки и наличие пальпируемой опухоли живота выявлялись наиболее часто - у 34 (85%) и 33 (82,5%) детей соответственно Реже имели место опухолевая интоксикация - у 19 пациентов (47,5%), увеличение печени - у 11 (27,5%), увеличение селезенки - у 10 (25,0%) Еще реже встречались отеки нижних конечностей - у 5 человек (12,5%), курабельная печеночная недостаточность, артериальная гипотензия и асцит - по 3 случая (по 7,5%), курабельная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и разрыв опухоли - по 2 случая (5,0%) Имел место 1 случай ТЭЛА (2,5%)

В группе без тромбоза из физикальных данных наиболее часто отмечалась пальпируемая опухоль живота - у 112 (94,1%) детей Реже имела место венозная сеть брюшной стенки -у 62 (52,1 %) пациентов Значительно реже встречались опухолевая интоксикация - у 20 (16,8%) детей, артериальная гипертензия - у 15 (12,6%) Симптомы «острого живота» и артериальная гипотензия отмечались в равной мере - по 12 наблюдений (по 10,1%) Имели место по 9 случаев (по 7,6%) увеличения печени и увеличения селезенки У 5 детей (4,2%) отмечены симптомы разрыва опухоли почки Курабельная дыхательная недостаточность и картина внутрибрюшного кровотечения встретились в равной мере и составили по 3 случая (по 2,5%) По 2 пациента (по 1,7%) имели асцит и кахексию, по 1 (по 0,8%) - кишечную непроходимость и курабельную печеночную недостаточность

Всем пациентам проводились лабораторные исследования В группе с тромбозом в ОАМ наиболее часто отмечалась протеинурия - у 15 пациентов (37,5%), у четверти от всего количества детей выявлена макрогематурия, реже имели место лейкоцитурия и микрогематурия - у 8 (20%) и 7 (17,5%) пациентов соответственно В группе без тромбоза в ОАМ наиболее часто отмечались протеинурия - у 25 (21,0%) детей, и лейкоцитурия - у 22 (18,5%) Реже - у 16 пациентов (13,4%}- имела место макрогематурия Микрогематурия отмечена в 6 (5,0%) случаях Из изменений, обнаруженных в ОАК, в группе с тромбозом анемия встречалась в большинстве случаев - у 29 детей (72,5%) У 8 (20%) больных имел место лейкоцитоз, у 5 (12,5%) - тромбоцитоз

В группе без тромбоза в ОАК из изменений доминировала анемия, выявленная у 92 (77,3%) пациентов Реже отмечался лейкоцитоз - у 27 (22,7%) детей Тромбоцитоз встретился в 9 случаях (7,6%), тромбоцитопения - в 6 (5,0%)

Изменения, обнаруженные в биохимическом анализе крови у пациентов с тромбозом, представлены в основном увеличением активности ЛДГ (данный показатель является неспецифическим опухолевым маркером), имевшим место у 33 детей (82,5%) Реже встречались другие изменения увеличение активности ЩФ - у 12 (30,0%) больных, гипопротеинемия и гипоальбуминемия - по 1 случаю (по 2,5%)

В группе без тромбоза увеличение активности ЛДГ отмечено у 96 (80,7%) детей Реже выявлено повышение активности ЩФ - у 16 пациентов (13,4%) Гипопротеинемия имела место в 9 случаях (7,6%), гипоальбуминемия - в 5 (4,2%)

Необходимо отметить, что у пациентов обеих групп ни в одном случае не встретились повышенные показатели мочевины и креатиннна, то есть отсутствовали лабораторные проявления почечной недостаточности

Гиперфибриногенемия в группе с тромбозом отмечена у 22 (55,0%) пациентов В группе без тромбоза гиперфибриногенемия выявлена у 32 (26,9%) детей В группе с тромбозом цитологическое исследование пунктата из опухоли почки проведено до момента поступления в НИИ ДОГ лишь 10 пациентам (25,0%), и во всех случаях оказалось информативным в отношении нефробластомы В НИИ ДОГ в рамках программы комплексного обследования цитологический метод диагностики применен у 24 (60,0%) пациентов, и лишь у 1 (2,5%) оказался неинформативным У 16 (40,0%) детей имелось гистологическое подтверждение При сравнении указанных выше групп отсутствует достоверное различие по полу (р > 0,05) Правосторонняя локализация опухоли Вильмса не является характерной для опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ (р > 0,05) На наличие тромбоза не оказывает влияние поражение сегментов почки изолированное или комбинированное (р > 0,05)

Солидная структура первичного очага в группе с тромбозом встречается чаще (57,5%), чем в группе без тромбоза (36,2%), р < 0,05 Для детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ характерно наличие неклассифицируемого морфологического варианта нефробластомы (р < 0,05)

Чаще в группе с тромбозом встречается категория сМ] (25,0%) по сравнению с группой без тромбоза (10,9%), реже - сМо (75,0% против 89,1%), но в данных случаях р > 0,05 Стадии сЭГ/а и рБР/а имеют место чаще у детей с тромбозом (р > 0,05), а стадии с8Ш и рБШ - у детей без тромбоза (р < 0,05)

В группе с тромбозом чаще встречаются жалобы гематурия, не связанные с травмой боли в животе, повышение температуры тела, рвота, бледность и цианоз (р > 0,05), отеки нижних конечностей (р < 0,05) Из физикальных признаков у детей с тромбозом чаще представлены венозная сеть брюшной стенки, опухолевая интоксикация, увеличение печени и селезенки, отеки нижних конечностей (р < 0,05) Из изменений в лабораторных показателях общего анализа мочи в группе с тромбозом достоверно чаще встречается протеинурия (р < 0,05) Макрогематурия отмечается почти в 2 раза чаще по сравнению с группой без тромбоза, но в этом случае р > 0,05

Общий анализ крови не позволяет выявить специфичных для пациентов с тромбозом изменений Отмечающееся (по данным биохимического анализа крови) увеличение активности ЛДГ встречается чаще группе с тромбозом (р > 0,05) Повышенная активность ЩФ в группе с тромбозом определяется более чем в 2 раза чаще, нежели в группе без тромбоза (р < 0,05) Наличие гиперфибриногенемии более характерно для пациентов с тромбозом (р < 0,05)

Следовательно, к характерным для опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме клинико-лабораторные признакам относятся отеки нижних конечностей, наличие опухолевой интоксикации, выраженной венозной сети брюшной стенки, увеличение печени и селезенки, протеинурия, гиперфибриногенемия, увеличение активности ЩФ, солидная структура опухоли почки, неклассифицируемый морфологический вариант нефробластомы На наш взгляд, также должны быть приняты во внимание наличие макрогематурии, категории сМ[, стадий свТУа и рвТУа

Визуализирующая диагностика

Перед методами визуализации как в процессе первичной, так и предоперационной диагностики, ставились следующие задачи:

1. Установление факта тромбоза сосудов бассейна НПВ

2. Определение локализации верхней границы тромба

3. Определение взаимоотношения тромба с венозной стенкой

4. Определение размеров тромба и его приблизительного объема

В решении задач первичной диагностики чувствительность методов распределилась в соответствии с диаграммами, представленными на рис. 1. Рис.№1. Чувствительность методов визуализации в решении задач первичной диагностики

-1 ПП-ФАД-Л ПГ\

№1 №2 №3 №4

В решении 1-й задачи наибольшую чувствительность (100,0%) имела УЗДГ, чувствительность УЗВТ и РКТ составила 55,0%. РКТ с болюсным усилением выявила факт тромбоза у всех 7 обследованных детей.

В решении 2 и 3-й задач чувствительность УЗВТ, УЗДГ и РКТ была одинаковой - по 100,0%. РКТ с болюсным усилением решила данные задачи у всех 7 обследованных детей. В решении 4-й задачи УЗВТ обладает наибольшей чувствительностью - 95,5%; меньше чувствительность - у УЗДГ (94,1%), наименьшая - у РКТ (90,9%). РКТ с болюсным усилением решила данную задачу у всех 7 обследованных детей. Иные параметры чувствительности имели методы визуализации в решении поставленных задач в процессе предоперационной диагностики (см. рис.2).

Рис. №2. Чувствительность методов визуализации в решении задач предоперационной диагностики

88;9--88;9-

№1 №2 №3 №4

В решении 1-3-й задач УЗВТ имела наименьшую чувствительность - 41,2%. Чувствительность УЗДГ была наибольшей - 88,9%, у РКТ она составила 57,1%. В решении 4-й задачи УЗВТ имела наименьшую чувствительность - 37,5%. Для УЗДГ и РКТ значения показателя были тождественны таковым при решении предыдущих задач. РКТ с болюсным усилением оказала помощь в решении всех 4-х задач у 3 детей из 6 обследованных.

При решении задач предоперационной диагностики определялись также точность (см. рис.3) и чувствительность (см. рис.4) методов визуализации. Рис. №3. Точность методов визуализации в решении задач предоперационной диагностики

№1 №2 №3 №4

В решении 1 -3-й задач точность УЗВТ была наименьшей -57,1%. УЗДГ имела наибольшую точность - 89,5%. Точность у РКТ составила 76,0%.

В решении 4-й задачи УЗВТ имела наименьшую точность - 54,3%. Точность УЗДГ и РКТ сопоставима со значениями показателя, полученными при решении предыдущих диагностических задач.

Специфичность методов в решении каждой из задач была для каждого из методов одинаковой и составила: для УЗВТ - 90,9%; для УЗДГ - 90,0%; для РКТ - 100,0% (см. рис.4).

Рис. №4. Специфичность методов визуализации в решении задач предоперационной диагностики

90,9 90

да

90,

.90

9§0

90,9 9СР

□ УЗВТ О УЗДГ

□ РКТ

№1

№2 №3

№4

Таким образом, с учетом выявленных потенцирующих факторов и клинико-лабораторной симптоматики алгоритм первичной диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой представляется согласно приводимой ниже схеме (см. рис.5)

Рис. №5. Схема алгоритма первичной диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

Анамнез

+

физикальное обследование

Опухоль почки

УЗВТ+УЗДГ, РКТ + РКТ с болюсным усилением, комплексное лабораторное обследование

Нефроблас

тома с тромбозом

Я-графия и РКТ органов

грудной клетки +

реносцинтиграфия

i

пункция опухоли с последующим цитологическим исследованием

Предоперационная диагностика - после проведения неоадъювантной ПХТ - должна, на наш взгляд, включать комплекс методов визуализации: УЗВТ с допплерографией, РКТ, РКТ с болюсным усилением, рентгенографию и РКТ органов грудной клетки, реносцинтиграфию.

Лечение

Лечение нефробластом Ш-1У стадий предусматривает проведение неоадъювантной ПХТ, оперативного вмешательства и адъювантной ПХТ и ЛТ Неоадъювантная ПХТ

Предусматривает проведение курса ПХТ препаратами по схеме «ВДА-1»

- винкристин 1,5 мг/ кв м в/в струйно 1,8, 15,22,29,36-й дни

- дактиномицин 1200 мкг/ кв м в/в капельно 1 и 22-й дни

- адриамицин 50 мг/ кв м в/в капельно 1 и 22-й дни

При отсутствии сокращения первичной опухоли на 50% и более проводятся дополнительно 2 курса ПХТ с интервалом 21 день препаратами по схеме «ВГ»

- вепезид 100 мг/ кв м в/в капельно 1-5-й дни

- голоксан 1,8 г/ кв м в/в капельно 1-5-й дни

У больньи с сБП, установленной по месту жительства, проводилась ПХТ по схеме «ВДА-2»

- винкристин 1,5 мг/ кв м в/в струйно 1, 8, 15-й дни

- дактиномицин 1000 мкг/ кв м в/в капельно 1-й день

- адриамицин 40 мг/ кв м в/в капельно15-й день

При наличии прогрессировали в результате проведенной ПХТ проводился переход в лечении на противорециднвный протокол

В группе с тромбозом неоадъювантную ПХТ получили 29 пациентов, из них у 19 опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ был установлен изначально, у 10 - выявлен интраоперационно

Схема «ВДА-1» проведена 29 детям, из них 4 предварительно получили схему «ВДА-2» по месту жительства Замена адриамицина на циклофосфан 600 мг/ кв м в схеме «ВДА-1» имела место у 7 (24,1%) пациентов Схему «ВГ» получили 9 (31,3%) больных, замена голоксана на циклофосфан 600 мг/ кв м была у 3 (10,3%) Количество проведенных курсов составило 1-6, медиана - 2 курса

У большинства детей - 24 (82,8%) со стороны первичной опухоли отмечалась частичная регрессия, у 3 (10,3%) - стабилизация, у 2 (6,9%) - прогрессирование Со стороны тромба полная регрессия выявлена у 11 (57,9%), частичная - у 4 (21,1%), продолженный рост тромба - у 2 (8%), стабилизация размеров - у 1 (4%) В 8% случаев после проведения неоадъювантной ПХТ тромбы в почечных венах и НПВ были обнаружены посредством визуализирующих методов, что не изменило установленной стадии

Наиболее часто полной регрессии подвергались подпеченочные пристеночные тромбы (п=5), реже - подпеченочные полные (п=3) и ретропеченочные полные (п=2) Имел место 1 случай полной регрессии ретропеченочного флоггирующего тромба Частичной регрессии наиболее часто подвергались подпеченочные флотгирующие тромбы, имел место 1 случай частичной регрессии ретропеченочного пристеночного тромба

Отсутствие лечебного патоморфоза отмечено у 4 детей (13,8%), 1-2 степень патоморфоза выявлена - у 3 (10,3%), 2 степень - у 2 (6,9%), 2-3 степени - у б (20,7%), 3 степень - у 8 (27,6%), 4 степень - у 6 (20,7%) больных

В группе без тромбоза неоадъювантная ПХТ проведена 95 детям Количество курсов составило 1-4, медиана - 2 курса Схему «ВДА-1» получили 80 (84,2%) детей, замена адриамицина на циклофосфан 600 мг/ кв м имела место в 15 (15,8%) случаях Переход на схему «ВГ» отмечен у 32 (33,7%) детей, замена голоксана на циклофосфан 600 мг/кв м была у 12 (12,6%) больных

Со стороны первичной опухоли у большинства детей - 83 (87,6%) - отмечалась частичная регрессия В оставшихся случаях имела место стабилизация - у 12 пациентов (12,4%) У 3 детей гистологическое исследование с определением патоморфоза не проводилось Отсутствие лечебного патоморфоза имело место у 4 (4,3%) больных, 1 степень патоморфоза - у 2 (2,1%), 1-2 степени-у 15 (15,9%), 2 степень-у 12 (12,9%), 2-3 степень - у 9 (9,6%), 3 степень - у 33 (36,1 %), 3-4 степень - у 13 (14,8%), 4 степень - у 4 (4,3%)

Хирургическое лечение Из 40 больных нефробластомой с диагностированным опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ были оперированы при наличии тромба в венах 23 ребенка (группа А), а после полной регрессии тромбов в результате ПХТ (группа Б) - 11 детей Не подверглись оперативному вмешательству 6 детей

Во время операции для более точного планирования сосудистого этапа вмешательства и установления локализации краниальной границы тромба проводилась тщательная ревизия сосудов бассейна НПВ, включавшая осмотр и их осторожную пальпацию В группе А объем операции обязательно включал нефруретерэктомию с активными вмешательствами на сосудах бассейна НПВ (тромбэктомию или ее попытку) Распределение операций в зависимости от их радикальности и протяженности опухолевых тромбов представлено в табл №1

Распределение операций в зависимости от их радикальности и протяженности опухолевых тромбов

Вид тромба Количество оперативных вмешательств

радикальных нерадикальных

периренальные (п=Т0) п=7 п=3

тромб надпочечниковой вены (п=1) п=1 -

внутрисердечный тромб (п=1) п=1 (с АИК) -

с вовлечением разных отделов НПВ (п=11) п=5 п=6

Наиболее часто радикальные операции выполнялись при периренальных тромбах и тромбах с вовлечением различных отделов НПВ.

В случаях периренальных тромбов особенностью радикальных операций явилось наложение зажима Сатинского на предварительно мобилизованный отдел НПВ вокруг тромба (см. рис.6); далее производились пристеночная резекция НПВ и удаление тромба единым блоком с опухолево измененной почкой (п=4).

Рис.№6. Схема наложения зажима Сатинского при локализации опухолевого тромба в почечной вене

не требовалось, тромб удалялся в процессе нефруретерэктомии ввиду своей малой длины (п=3).

В случаях подпеченочных тромбов при радикальных операциях (п=4) зажимы накладывались на участок НПВ ниже почечных сосудов, контрлатеральную почечную вену и супраренальный отдел НПВ выше верхней границы тромба (см. рис.7); вскрывался просвет НПВ над устьем почечной вены, разрез продлевался дистально на 2-3 см.

Рис.№7. Схема наложения зажимов на интересующие отделы НПВ при операции по поводу подпечпеночного опухолевого тромба нефробластомы

После циркулярного иссечения устья почечной вены опухолево измененная почка удалялась в блоке с тромбом. После ушивания дефекта НПВ зажимы удалялись в следующей последовательности: дистальный, проксимальный и с контрлатеральной вены.

При ретропеченочном опухолевом тромбе в случае локализации краниальной границы тромба ниже устья главных печеночных вен в обход верхушки тромба накладывался зажим Сатинского, и операция продолжалась, как при подпеченочном тромбозе (п=1). В 2 других случаях более протяженных подпеченочных тромбов производились попытки их удаления, не увенчавшиеся успехом.

Проведенные операции ассоциировались с кровопотерей. Градация кровопотери производилась согласно классификации Какауата Б.К. е!.а1.(1986). Авторы выделяют: 1 степень (незначительная кровопотеря) - до 15 мл/кг; 2 степень (умеренная кровопотеря) -16-29 мл/кг; 3 степень (значительная кровопотеря) - 30 и более мл/кг. В табл. №2 представлена общая характеристика кровопотери в группах оперированных больных

Таблица 2.

Общая характеристика кровопотери в группах оперированных больных

Кровопотеря Группа А (п=17) Группа Б (п=3)

Мах 108,7 мл/кг 15,8 мл/кг

Min 5,3 мл/кг 12,8 мл/кг

Ме 26,2 мл/кг 13,8 мл/кг

1 степень п=5 п=2

2 степень п=7 п=1

3 степень п=5 п=0

Максимальный объем кровопотери был отмечен в группе А. Чаще все степени кровопотери встречались в группе А (р < 0,05).

Сравнительная характеристика кровопотери в группе А в зависимости от вида тромба представлена в табл №3

Таблица 3

Сравнительная характеристика кровопотери в группе А в зависимости от вида тромба

периренальный (п=5) подпеченочный (п=8) регропеченочный (п=3)

Мт 5,3 мл/ кг 10,6 мл/го- 9,5 мл/ кг

Мах 44,4 мл/ кг Зв,5 мл/кг 108,7 мл/кг

Ме 20,5 мл/ кг 24,1 мл/кг 44,2 мл/ кг

1 СТ п=2 п=1 п=1

2 ст п=2 п=4 п=1

3 ст п=1 п=3 п=1

Необходимо отметить, что при внутрисердечном тромбе (п=1) применение АИК во время операции обеспечило кровопотерю 11,8 мл/ кг (1 ст) Более серьезными в отношении объема и степеней кровопотери являются подпеченочные и ретропеченочные тромбы Интраоперационные осложнения у детей в группе А отмечены в 11 случаях (47,8%) В 8 случаях отмечена связанная с наложением сосудистых зажимов на магистральные вены артериальная гипотензия, в 2 - обсеменение брюшины при пересечении тромба, в 1 -обсеменение брюшины при разрыве опухоли почки

Послеоперационные осложнения отмечены у 6 детей (21,7%) Отмечалось 2 случая спаечной кишечной непроходимости, по 1 случаю - динамической кишечной непроходимости, гематомы в ложе почки, постгравматической кисты печени У пациентов в группе Б шпраоперационных осложнений не было, а послеоперационные отмечены в 2 случаях (18,2%) по 1 случаю динамической кишечной непроходимости и гематомы в ложе удаленной почки

Между частотой интраоперационных осложнений в группе Айв группе Б различие статистически достоверно

Адъювантная ПХТ

Согласно представленному выше протоколу, проводились б курсов ПХТ с интервалом 28 дней препаратами

- винкристин 1,5 мг/ кв м в/в струйно 1-й день

- дактиномицин 1200 мкг/кв м в/в капельно 1-й день

- циклофосфан 600 мг/кв м в/в капельно 1,2-й дни

В группе пациентов, имевших тромбоз, адьювантную ПХТ получили 32 ребенка

Количество проведенных курсов составило 1-11, медиана- 6 курсов Ремиссия и прогрессирование отмечались в равной мере - по 13 случаев (по 40,6%), стабилизация отмечена у 4 (12,5%), рецидив - у 2 детей (6,3%) Со стороны резидуального тромба полная регрессия отмечена в 4 случаях, прогрессирование с продолженным ростом - в 3, частичная регрессия - в 2, стабилизация - в 1 Имел место 1 случай рецидива тромба после тромбэктомии

В группе пациентов, не имевших тромбоз, адъювантную ПХТ получили 113 детей Количество проведенных курсов составило 1-11, медиана - 6 курсов Ремиссия преобладала - отмечалась у 95 детей (84,1%) Реже имели место прогрессирование - у 14 (12,4%) больных, и стабилизация - у 4 (3,5%)

Адъювантная ЛТ

В группе с тромбозом данный вид лечения получили 30 детей Зоны облучения включали ложе удаленной почки, область распространения тромба (первичного или резидуального) в пределах бассейна НПВ (включая в 1 случае камеры сердца) и метастазов в забрюшинные лимфоузлы, в 1 случае - надключичный метастатический лимфоузел Проводилось облучение легких при наличии в них метастазов РОД при облучении зоны распространения опухолевого тромба составила 0,8-2,0 Гр Распределение значений РОД в данной группе представлено в табл №4

Таблица 4

Распределение значений РОД у пациентов с опухолевым тромбозом

Значения РОД (Гр) Количество пациентов

0,8 п=1 (3,3%)

1,6 п=1 (3,3%)

1,8 п=14 (46,7%)

1,8-2,0 п=4 (13,3%)

1,9 п=1 (3,3%)

2,0 п=9 (30,0%)

СОД при облучении зоны распространения опухолевого тромба составила 10,8-40,0 Гр Распределение значений СОД в данной группе представлено в табл №5

Распределение значений СОД у пациентов с опухолевым тромбозом

Значения СОД (Гр) Количество пациентов

10,8 п=8 (26,7%)

16,2 п=1 (3,3%)

20,0 п=1 (3,3%)

21,6 п=5 (16,7%)

24,0 п=1 (3,3%)

30,0 п=б (20,0%)

32,0 п=1 (3,3%)

34,0 п=1 (3,3%)

34,2 п=2 (6,7%)

37,9 п=1 (3,3%)

38,0 п=2 (6,7%)

40,0 п=1 (3,3%)

Наибольшее количество детей получили РОД, равную 1,8 Гр (46,7%) и СОД, равную 10,8 Гр (26,7%) Параметры РОД и СОД соответствуют протоколу В группе пациентов без тромбоза адъювантная JIT проведена 100 детям Зоны облучения включали ложе удаленной почки, распространения метастазов в забрюшинные лимфоузлы Проводилось крупнопольное облучение легких при наличии в них метастазов

РОД при облучении брюшной полости составила 1,0-2,4 Гр Распределение значений РОД в данной группе представлено в табл №6

Таблица 6

Распределение значений РОД у пациентов без опухолевого тромбоза

Значения РОД (Гр) Количество пациентов

1,0 п=1 (1,0%)

1,8 п=95 (95,0%)

2,0 п=3 (3,0%)

2,4 п=1 (1,0%)

Наибольшее количество детей получили РОД, равную 1,8 Гр - согласно протоколу СОД при облучении брюшной полости составила 5,4-40,0 Гр Распределение значений СОД в данной группе больных представлено в табл №7

Распределение значений СОД у пациентов без опухолевого тромбоза

Значения СОД (Гр) Количество пациентов

5,4 п=1 (1,0%)

7,0 п=1 (1,0%)

10,8 ц=67 (67,0%)

12,0 п=1 (1,0%)

17,2 п=1 (1,0%)

19,2 п=1 (1,0%)

21,6 п=25 (25,0%)

36,0 п=1 (1,0%)

39,6 п=1 (1,0%)

40,0 п=1 (1,0%)

Наибольшее число больных (67,0%) получили СОД, равную 10,8 Гр Результаты от проведения адъювантной ЛТ сопоставимы в обеих группах, что наглядно отражает рис 8 Рис №8 Результаты проведенной адъювантной ЛТ

□ Прогрессирован ие

В Рецидив

□ Регрессия резидуального тромба

□ Ремиссия

Данный вид лечения позволил добиться ремиссии у большинства пациентов

Результаты лечения и прогноз Анализ полученных в нашем исследовании данных позволил установить, что общая 2-х и 5-и летняя выживаемость у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме составляет 62,8% (см рис 9)

я? 5_¡54.

-

тп^

Основная Контрольная группа группа

Рис №9 Общая выживаемость у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме и без него

Выявлено, что лучший прогноз имеют пациенты с 3-й клинической стадией (см рис 10)

Рис №10 Общая выживаемость пациентов с опухолевым тромбозом в зависимости от клинической стадии (* = р < 0,05)

На прогноз не оказывает влияния макроскопическая структура опухоли Пациенты с неклассифицируемым вариантом опухоли Вильмса имеют более благоприятный прогноз в сравнении с другими, и в этом случае 1 приближено к 1,95 (см рис 11) Рис №11 Общая выживаемость пациентов с опухолевым тромбозом в зависимости от гистологического строения опухоли

100 ¡1

80 ■ -В-О-

■ типичная - неклассифицир

— — рабдоидная - - --от-

--А 66,7

58*8 * * * * *58,8

4 6 8

срок наблюдения (годы)

Выживаемость в зависимости от вида опухолевого тромба представлена рис 12 Рис №12 Общая выживаемость больных нефробластомой в зависимости от вида опухолевого тромба

100 I 8060 < 40 1 20 -0-

—t— пристен

—в— флоттирующий

Я—В—О— 76 9 i—в—в—а—в- -в—в - -А — полный

-А- -А - А- -А- -41,2

-» 57,1 "А 41,2

срок наблюдения (годы)

Пациенты с флоттирующими тромбами имеют лучший прогноз, нежели имеющие полные, и в этом случае I приближено к 1,95

Дети с р8Ш имеют лучший прогноз, нежели в случае рБГ/а (см рис 13) Рис №13 Общая выживаемость больных с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме в зависимости от патологической стадии (* = р < 0,05)

срок наблюдения (годы)

Проведение неоадъювантной и адъювантной ПХТ у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме не оказывает статистически значимого повышения показателей выживаемости по сравнению с группами детей, не получавших данные виды лекарственного противоопухолевого лечения Проведение адъювантной ЛТ обеспечивает 66,7% 2-х и 5-и летней общей выживаемости у детей с нефробластомой, осложненной специфическим тромбозом почечных вен и НПВ (см рис 14)

Рис №14 Общая выживаемость больных с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме в зависимости от проведения адъювантной ЛТ

О 2 А 6 8 10 12

срок наблюдения (годы)

Выводы

1 Частота опухолевого тромбоза почечных вен я НПВ у детей составляет 2,8% от общего числа больных нефробластомой

2 К факторам, сопровождающим развитие у детей с нефробластомой опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ, относятся протеинурия (37,5%), гиперфибриногенемия (55,0%), повышение активности ЩФ (30,0%), солидная структура первичной опухоли почки (57,5%) и неклассифицируемый вариант нефробластомы (¡3,5%)

3 Для опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей специфичны симптомы наличие венозной сети брюшной стенки (85,0%), опухолевая интоксикация (47,5%), увеличение печени (27,5%), отеки нижних конечностей (12,5%) При данной онкопатологии, в отличие от клинической картины «классической нефробластомы», чаще выявлены жалобы на макрогематурию (22,5% против 13,4%), на не связанные с травмой боли в животе (57,5% против 42,0%), бледность, цианоз (р > 0,05) В 2,5 раза чаще при опухолевом тромбозе почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой встречаются отдаленные метастазы (25,0%), в 2 раза чаще - макрогематурия (25,0%) в общем анализе мочи (во всех случаях р > 0,05)

4 Оптимальным алгоритмом первичной диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой является сбор анамнеза, физикальное обследование, комплексное лабораторное обследование с общим анализом мочи и коагулограммой, УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с последующей допплерографией, РКТ данных анатомических зон и РКТ с болюсным усилением, рентгенография и РКТ органов

грудной клетки, динамическая реносцинтиграфия В схему предоперационного обследования включаются те же визуализирующие методы, что и при первичной диагностике

5 В случае опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой для достижения радикальности оперативного вмешательства осуществляется тромбэктомия Проведение неоадъювантной ПХТ позволяет достигнуть 79,0% регрессий интравенозного компонента опухоли Вильмса (полной - 57,9%, частичной - 21,1%), уменьшить объем оперативного вмешательства В результате этого снижаются интраоперационная кровопотеря и доля интраоперационных осложнений с 47,8% до 0% В целом, стратегия лечения при нефробластоме с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ принципиально не меняется в сравнении с таковой при Ш-1У стадиях нефробластомы проводятся неоадъювантная ПХТ, оперативное вмешательство и адъювантная ПХТ и ЛТ

6 Проведение комбинированного лечения позволяет достичь 62,8% 2-х и 5-и летней общей выживаемости у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме

Практические рекомендации

1 Первичная и предоперационная диагностика должны быть комплексными и строиться на основании приведенных выше схем Такой подход позволит правильно установить стадию заболевания и определить объем планируемого оперативного вмешательства В идеале всем больным с опухолью почки необходимо визуализирующее исследование почечных вен и НПВ

2 При наличии опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ лечение детей с нефробластомой необходимо проводить по классическому протоколу для Ш-1У стадий Проведение неоадъювантной ПХТ является обязательным мероприятием (за исключением случаев, когда требуется экстренное оперативное вмешательство) - оно позволяет уменьшить объем операции, а это, соответственно, - снизить интраоперационную кровопотерю и избежать развития осложнений во время операции

3 Интраоперационная ревизия сосудов бассейна НПВ (осмотр, осторожная пальпация) у детей с нефробластомой является обязательной она позволяет обнаружить опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ, установить локализацию краниальной границы опухолевого тромба и правильно спланировать ход сосудистого этапа оперативного вмешательства Отсутствие признаков тромбоза почечных вен и НПВ не позволяет полностью исключить наличие в их просвете

опухолевого тромба, в таком случае желательно проведение интраоперационной УЗВТ почечных вен и НПВ Список сокращений

АИК - аппарат искусственного кровообращения

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛТ - лучевая терапия

НПВ - нижняя полая вена

OAK - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ГОСТ - полихимиотерапия

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РОД - разовая облучающая доза

СОД - суммарная облучающая доза

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УЗВТ - ультразвуковая вычислительная томография

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ЧДКН - частично дифференцированная кистозная нефрома

ЩФ - щелочная фосфатаза

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Опухолевая тромбоэмболия легочной артерии при нефробластоме у ребенка 4 лет описание клинического случая (статья) Ж «Детская онкология», 2005, №2, с 24-27 (соавторы Пашков Ю В, Кошечкина Н А, Соколова И Н )

2 Сосудистая инвазия бассейна нижней полой вены у детей с нефробластомой общие сведения, классификация и стадирование (обзор литературы) (статья) Ж «Детская онкология», 2005, №3, с 36-45 (соавторы Кошечкина Н А, Пашков Ю В )

3 Сосудистая инвазия бассейна нижней полой вены у детей с нефробластомой клиническая картина и диагностика (обзор литературы) (статья) Ж «Детская онкология», 2006, Xsl, с 30-38 (соавторы КошечкинаН А , Пашков Ю В )

4 Сосудистая инвазия бассейна нижней полой вены у детей с нефробластомой лечение и прогноз (обзор литературы) (статья) Ж «Детская онкология», 2006, №2-3, с 34-46 (соавторы Пашков Ю В , Кошечкина НА)

5 Диагностика опухолевых тромбов бассейна нижней полой вены у детей с нефробластомой (тезисы) В кн «Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М, 2007г, с 647 (соавторы Кошечкина Н А , Пашков Ю В , Поляков В Г, Шароев Т А, Бойченко Е И)

Автор выражает глубокую благодарность светлой памяти своего первого научного руководителя - профессора Юрия Викторовича Пашкова, выдающегося ученого и детского хирурга-онколога - за выбор темы, руководство диссертационной работой и помощь в ее воплощении в жизнь

Подписано в печать 20 05 08 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Тираж 100 зкз Заказ № 408

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОЩ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш , 24

Нефробластома (опухоль Вильмса) — одна из наиболее часто встречающихся злокачественных эмбриональных опухолей у детей. Вхтруктуре заболеваемости новообразованиями занимает 4-е место, уступая гемобластозам (40% от всех опухолей у детей), новообразованиям ЦНС (15%) и саркомам мягких тканей (8%). Частота ее составляет от 0,4 до 1 на 100 ООО новорожденных. Пик заболеваемости приходится на возрастной период 2-5 лет [8, 10].

У взрослых она описана в виде единичных случаев [81, 84, 125, 145]. Наибольшее число наблюдений (п=30) представлено в исследовании SIOP 93-01 [156].

Со времени описания данной онкопатологии в 1899 г. Вильмсом и до конца XX века были разработаны и внедрены в практику многие методы диагностики, комплексного и комбинированного лечения. Все это позволило постепенно достигнуть выдающихся результатов, о чем свидетельствуют показатели 5-и летней общей выживаемости больных, получавших лечение в НИИ детской онкологии и гематологии: при I стадии излечивается 95 - 98% больных; при II стадии - не менее 90 - 95%; при III стадии — около 70%; при IV стадии — до 60% детей [22].

Своевременная и адекватная диагностика, применение современных протоколов лечения позволяют добиться высоких результатов по выживаемости даже у детей с III и IV стадиями заболевания.

Опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ, как известно, является одним из критериев, дифференцирующих локальные стадии (I и II) и местно-распространенную III стадию - как при нефробластоме, так и при раке почки. У взрослых больных почечно-клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом почченых вен и НГТВ, хорошо изучена клиническая картина, разаработаны своевременная диагностика и схемы лечения. Такой подход позволил улучшить выживаемость и качество жизни данной категории пациентов, что доказано трудами выдающихся отечественных онкоурологов [1-6, 12, 15, 17, 18-21] и их зарубежных коллег [50, 61-64, 73, 126, 129, 138, 141, 142, 148, 167, 179].

По проблеме опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей в зарубежной литературе встречаются статьи, которые носят описательный характер. Имеется также ряд сообщений [127, 137, 159-161, 176, 183], отражающих результаты давно проведенных исследований (NWTS, 1988; SIOP, 1996). В них затронуты отдельные вопросы диагностики и лечения данной онкопедиатрической патологии с учетом имевшихся в те периоды времени в аресенале детских онкологов методик обследования и специальной терапии; указано на отдельные симптомы или синдромы при данной онкопатологии без определения их харатерности, специфичности.

Диагностика опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой базируется на методах визуализации (УЗВТ, УЗДГ, РКТ, ангиография). Наибольшее значение имеет предоперационная диагностика. В работах зарубежных авторов описаны результаты применения одного, реже — двух методов; нет данных по наличию диагностического алгоритма, увязывающего применение методов визуализации в их сочетании с симптоматикой. Имеются лишь отдельные публикации о применении таких совеременных и преспективных методов визуализации, как РКТ с болюсным усилением и КТ-ангиография.

Лечение опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ — комбинированное; включает неоадъювантную ПХТ, оперативный этап и адъювантную ПХТ и ЛТ. Требуют уточнения моменты, связанные с осложениями и токсичностью проведенного лечения, не ясна их специфичность с учетом опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме. Данные по выживаемости разноречивы за рубежом и отсутствуют в отечественной литературе. Все вышесказанное определяет актуальность данной работы. Целью настоящего исследования является повышение эффективности диагностики и улучшение показателей выживаемости у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме. Для достижения цели нами поставлены следующие задачи:

1. Определить частоту опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

2. Выявить факторы, сопровождающие развитие у детей с нефробластомой опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ

3. Определить клинические особенности опухоли Вильмса при тромбозе почечных вен и НПВ у детей

4. Разработать алгоритмы первичной и предоперационной диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

5. Предложить схему лечения пациентов с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей

6. Определить прогноз у детей с нефробластомой, осложненной опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ

Научная новизна состоит в том, что впервые в результате данного исследования на большом клиническом материале выявлены клинико-диагностические особенности опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой, а также определены факторы, сопровождающие его развитие.

Впервые доказана специфичность ряда симптомов опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей. Впервые обоснована необходимость первичной визуализирующей диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей при нефробластоме с учетом клинико-лабораторных признаков, а также разработаны алгоритмы первичной и предоперационной диагностики данной онкопатологии с применением методов визуализации. Впервые в России приведены данные по выживаемости пациентов с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме.

Научно-практическая значимость определяется доказанностью необходимости проведения у детей с нефробластомой комплексного первичного и предоперационного визуализирующего обследования для диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ. Предложена схема лечения данной категории больных нефробластомой, описаны варианты оперативных вмешательств в зависмости от протяженности опухолевых тромбов в пределах бассейна НПВ. Обоснована необходимость проведения неоадъювантной ПХТ, доказана ее позитивная роль в уменьшении объема операции, что в свою очередь снижает кровопотерю и частоту интраоперационных осложнений. Определен прогноз у пациентов с опухолевыми тромбами почечных вен и НПВ при нефробластоме; изучен ряд факторов, влияющих на него. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что своевременная и адеквактная диагностика опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой позволяет улучшить их выживаемость.

Выражаю глубокую благодарность светлой памяти своего первого научного руководителя - профессора Юрия Викторовича Пашкова, выдающегося ученого и детского хирурга-онколога — за выбор темы, руководство диссертационной работой и помощь в ее воплощении в жизнь.

выводы

1. Частота опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей составляет 2,8% от общего числа больных нефробластомой.

2. К факторам, сопровождающим развитие у детей с нефробластомой опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ, относятся протеинурия (37,5%), гиперфибриногенемия (55,0%), повышение активности ЩФ (30,0%), солидная структура первичной опухоли почки (57,5%) и неклассифицируемый вариант нефробластомы (13,5%).

3. Для опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ при нефробластоме у детей специфичны симптомы: наличие венозной сети брюшной стенки (85,0%), опухолевая интоксикация (47,5%), увеличение печени (27,5%) и селезенки (25,0%), отеки нижних конечностей (12,5%). При данной онкопатологии, в отличие от клинической картины «классической» нефробластомы, чаще выявлены жалобы на макрогематурию (22,5% против 13,4%), на не связанные с травмой боли в животе (57,5% против 42,0%), бледность, цианоз (р > 0,05).

В 2,5 раза чаще при опухолевом тромбозе почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой встречаются отдаленные метастазы (25,0%); в 2 раза чаще - макрогематурия (25,0%) в общем анализе мочи (во всех случаях р > 0,05).

4. Оптимальным алгоритмом первичной диагностики опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой является: сбор анамнеза, физикальное обследование, комплексное лабораторное обследование с общим анализом мочи и коагулограммой, УЗВТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с последующей допплерографией, РКТ данных анатомических зон и РКТ с болюсным усилением; рентгенография и РКТ органов грудной клетки; динамическая реносцинтиграфия. В схему предоперационного обследования включаются те же визуализирующие методы, что и при первичной диагностике.

5. В случае опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ у детей с нефробластомой для достижения радикальности оперативного вмешательства осуществляется тромбэктомия. Проведение неоадъвантной ПХТ позволяет достигнуть 79,0% регрессий интравенозного компонента опухоли Вильмса (полной - 57,9%, частичной — 21,1 %), уменьшить объем оперативного вмешательства.

В результате этого снижаются интраоперационная кровопотеря и доля интраоперационных осложнений с 47,8% до 0%. В целом, стратегия лечения при нефробластоме с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ принципиально не меняется в сравнении с таковой при III-IV стадиях нефробластомы: проводятся неоадъювантная ПХТ, оперативное вмешательство и адъювантная ПХТ и JIT.

6. Проведение комбинированного лечения позволяет достичь 62,8% 2-х и 5-и летней общей выживаемости у детей с опухолевым тромбозом почечных вен и НПВ при нефробластоме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первичная и предоперационная диагностика должны быть комплексными и строиться на основании приведенных выше схем. Такой подход позволит правильно установить стадию заболевания и определить объем планируемого оперативного вмешательства. В идеале всем больным с опухолью почки необходимо визуализирующее исследование почечных вен и НПВ.

2. При наличии опухолевого тромбоза почечных вен и НПВ лечение детей с нефробластомой необходимо проводить по классическому протоколу для III-IV стадий. Проведение неоадъювантной ПХТ является обязательным мероприятием (за исключением случаев, когда требуется экстренное оперативное вмешательство) - оно позволяет уменьшить объем операции, а это, соответственно, - снизить интраоперационную кровопотерю и избежать развития осложнений во время операции.

3. Интраоперационная ревизия сосудов бассейна НПВ (осмотр, осторожная пальпация) у детей с нефробластомой является обязательной: она позволяет обнаружить опухолевый тромбоз почечных вен и НПВ, установить локализацию краниальной границы опухолевого тромба и правильно спланировать ход сосудистого этапа оперативного вмешательства. Отсутствие признаков тромбоза почечных вен и НПВ не позволяет полностью исключить наличие в их просвете опухолевого тромба, в таком случае желательно проведение интраоперационной УЗВТ почечных вен и НПВ.