Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация ведения женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия и гипотиреозом

На правах рукописи

РЕЗНИЧЕНКО Елена Валерьевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ И ГИПОТИРЕОЗОМ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2009

003479060

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Горин Виктор Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Малышкина Анна Ивановна

(ФГУ «Ив НИИ МиД им.В. Н. Городкова

Росмедгехнологий»)

доктор медицинских наук,

профессор Цхай Виталий Борисович

(ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Росздрава»)

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Томск)

Защита состоится «22_» О/ср-у'})¿2009 года в часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208.028.0i при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ив. НИИ МиД им. В. Н. Городкова Росмедгехнологий».

Автореферат разослан « 1 » сХллТ&чГ|^009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Панова И. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) -одна из основных форм пролиферативных заболеваний слизистой оболочки тела матки, представляющая собой гетерогенную группу патологических процессов от доброкачественной эс-трогензависимой пролиферации желез до моноклональных разрастаний генетически неизмененной ткани (Чепик О.Ф., 2004). ГПЭ занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, при этом частота их колеблется от 4 до 96 % (Бохман Я.В., 1989; Кузнецова И.В., 1999; Чернуха Г.Е., 1999; Кузнецова И.В., Томилова М.В., 2006; Пашков В.М., Бахтияров K.P., 2007; Бенедиктова М.Г. и соавг., 2008).

Актуальность проблемы связана с увеличением временной нетрудоспособности активной части населения и возможностью перерождения ГПЭ в рак эндометрия, что подтверждается в многочисленных исследованиях. Но столь же многочисленная группа исследований опровергает эту точку зрения. По данным Бохмана Я.В.(2002) существует высокая частота перехода доброкачественных форм ГПЭ в предрак и рак, выявляемая у 0,04-87,2 % больных.

Увеличение частоты гормонозависимых предраковых и раковых заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста связано как с уменьшением числа родов на одну женщину, так и с увеличением общей заболеваемости женщин, в том числе патологии щитовидной железы (ЩЖ) (Вихляева Е.М., 1997; Гаспарян H.A., 2004; Ищенко А.И., Стоенович И.В., 2006).

Данные о влиянии патологии ЩЖ на репродуктивную функцию женщины, позволяют предположить о возможной роли тиреоидной дисфункции в возникновении ГПЭ. В Кемеровской области, относящейся к зобно-эндемичным регионам, гиперплазия ЩЖ наблюдается у 33-83,8 % населения (Ушакова Г.А., 2000; Маклакова Т.В., 2003).

Сообщения о частоте нарушения функции ЩЖ у женщин с ГПЭ немногочисленны (Болдырева С.Н., 2002; Hareyama Н., 1994), при этом авторы выявили наличие как гипергормонального профиля у 30,4%, так и гипогормонального - у 42,1 % больных.

По данным некоторых авторов выявлено усугубление функционального состояния ЩЖ у больных ГПЭ от полипоза эндометрия к железистой гиперплазии, аденоматозу и раку эндометрия (Прилепская В.Н., 1995; Серов В.Н., 1998; Дедов И.И., 2002).

Сложность выявления ведущего звена в дисфункции тиреоидной и репродуктивной систем, затрудняет проведение этиопатогенетически обоснованной терапии больных с сочетанной патологией ЩЖ и ГПЭ. По настоящее время не определены факторы риска возникновения ГПЭ у женщин с гипотиреозом. Тактика ведения больных, имеющих ГПЭ в сочетании с патологией ЩЖ, врачами акушерами-гинекологами и эндокринологами разработана недостаточно четко.

Цель исследования: разработка мероприятий по оптимизации ведения женщин репродуктивного возраста, имеющих гиперпластические процессы эндометрия и патологию щитовидной железы - гипотиреоз.

Задачи исследования:

1. Изучить характер гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде у женщин, имеющих гипотиреоз.

3 А.

2. Дать сравнительную оценку течения гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде у женщин, страдающих гипотиреозом, в зависимости от состояния гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.

3. Выявить взаимосвязь развития различных форм гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста и особенности их клинического течения от функциональной активности щитовидной железы.

4. Изучить состояние иммунитета и содержание ассоциированного с беременностью а^-глико протеина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, имеющих гипотиреоз.

5. Определить значимые факторы риска возникновения гиперпластических процессов эндометрия и разработать прогностическую модель вероятности возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при гипотиреозе.

Научная новизна. Выявлены особенности течения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в репродуктивном периоде при гипотиреозе в зоб-но-эндемичном регионе.

Установлена взаимосвязь развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с субклиническими формами нарушения функции щитовидной железы.

Проведены клинико-лабораторные параллели между гиперпластическими процессами эндометрия у женщин репродуктивного возраста и функциональным состоянием щитовидной железы.

Разработан алгоритм комплексного обследования женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия, страдающих гипотиреозом, с использованием эхографического, допплерометрического, гистологического, эндоскопического, радио-иммунологического методов диагностики.

Изучено состояние гуморального и клеточного иммунитета, содержание си-макро глобулина и ассоциированного с беременностью а2-глиюпротеина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, имеющих гипотиреоз.

Практическая значимость работы. Выделены группы риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия среди женщин, проживающих в зобно-эндемичном регионе и имеющих структурные и функциональные изменения щитовидной железы.

Обоснована необходимость проведения консультации гинеколога у женщин репродуктивного возраста, страдающих гипотиреозом, с использованием УЗИ органов малого таза, аспирационной биопсии и, по показаниям, гистероскопии.

Показано, что всем женщинам с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде необходима консультация эндокринолога с исследованием содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови, изучения показателей иммунитета (клеточного и гуморального), а также изучения содержания ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина, как одного из маркеров развития опухолевого процесса.

Определены информативные методы диагностики нарушений репродуктивной функции у женщин с нарушением функции щитовидной железы, что позволяет прогнозировать возникновение гиперпластических процессов эн-

дометрия и планировать работу врача акушера-гинеколога по профилактике перехода гиперпластических процессов эндометрия в атипические формы и рак эндометрия.

Разработан алгоритм лечения и таблица прогнозирования развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в репродуктивном периоде при наличии гипотиреоза.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанная программа наблюдения и лечения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и гипотиреозом внедрена в практику работы поликлинического отделения перинатального центра (г. Новокузнецк), женской консультации №2 МУЗ ГКБ №2 г. Новокузнецка, поликлинического отделения областной клинической больницы (г. Кемерово); учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Новокузнецкого ГИУВа.

Положения диссертащш, выносимые на защиту:

Для женщин, имеющих гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном возрасте, характерна высокая частота патологии щитовидной железы, преимущественно с гипофункциональным её состоянием.

Разработанный алгоритм диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, таблица прогнозирования с учетом характера течения у женщин в репродуктивном периоде, страдающих гипотиреозом, позволяют оптимизировать ведение данной категории больных, с целью снижения перехода простых форм гиперплазии эндометрия в атипические формы и предрак эндометрия.

Комплексная оценка состояния щитовидной железы у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде и участие в лечении подобных больных эндокринолога приводят к снижению развития рецидивов гиперпластических процессов эндометрия и перехода их в более тяжелые формы.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Межрегиональной ежегодной научно-практической конференции (г. Ленинск-Кузнецкий, 2007 г.); IV съезде акушеров-гинекологов России, г. Москва, 2008 г.), на заседании проблемой комиссии «Охрана материнства и детства» Новокузнецк)го института усовершенствования врачей (2008г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура н объём работы. Диссертация включает следующие разделы: введение, список сокращений, литературный обзор, материалы и методы исследования, результаты, обсуждения, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы. Текст изложен на 183 страницах машинопис-ного текста, иллюстрирован 47 таблицами, 25 рисунками. Библиографический указатель включает 296 источников: 143 отечественных и 153 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование проводилось на базе поликлинического отделения перинатального центра (г. Новокузнецк), гинекологического отделения городской клинической больницы № 22 г.Новокузнецка и клинико-гормональной лаборатории кафедры лабораторной диагностики Новокузнецкого ГИУВа (зав. - доцент Суржикова Г.С.), определение показателей клеточного и гуморального иммуните-

та, а также содержание о,-макроглобулина, ассоциированного с беременностью с^-гликопротеина в лаборатории иммунологии и иммунохимии ЦНИЛ Новокузнецкого ПГУВа (зав. ЦНИЛ - профессор Зорин H.A.).

Обследована 191 женщина детородного возраста, из них характер течения ГПЭ изучен у 161 женщины, которые составили 4 группы. Распределение по группам было следующим:

1-я группа - контрольная - 30 женщин детородного возраста с регулярным двухфазным менструальным циклом, не принимавшие в течение 6 месяцев гормональные препараты, не имеющие соматической патологии.

2-я группа - сравнения - 34 женщины детородного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ), не имеющие патологии щитовидной железы;

3-я группа - основная- 41 женщина детородного возраста с ГПЭ в сочетании с диффузным увеличением щитовидной железы (ДУЩЖ) в состоянии эутиреоза;

4-я группа -основная - 86 женщин с ГПЭ в сочетании с изменением структуры и объема щитовидной железы в состоянии гипотиреоза, из них у 55 женщин был субклинический гипотиреоз и у 31 женщины явный гипотиреоз («манифестный»), что позволило эту группу женщин поделить на две подгруппы - 4а подгруппа - женщины с субклиническим гипотиреозом и 46 подгруппа - женщины с «манифестным» гипотиреозом.

Сравнение характера течения ГПЭ у женщин проводилось между группами -2-ой, 3-ей и 4-ой.

Исследования проводились в 3 этапа. 1 этап - изучение характера экстраге-нитальной и генитальной патологии у женщин с ГПЭ репродуктивного периода, 2 этап - изучение состояния ЩЖ у женщин с ГПЭ репродуктивного периода, 3 этап - изучение характера течения ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с патологией ЩЖ.

Женщины основной и контрольной групп имели одинаковый социальный статус (экономические, жилищные условия), присущий жителям города.

Клиническое исследование проводилось по следующей схеме:

1. Стандартный опрос с заполнением статистической карты.

2. Исследование по органам и системам.

3. Специальное гинекологическое исследование.

4. Определение состояния эндометрия (раздельное диагностическое выскабливание, аспирационная биопсия, гистероскопия).

5. Исследование функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

6. Исследование функции щитовидной железы.

Обследование женщин начиналось с заполнения анкеты, с изучением стажа работы, возраста, наследственности, характера становления менструальной функции, генеративной функции, контрацепции, гинекологической и экстраге-нитальной патологии, время её возникновения. Для изучения экстрагеюггальной патологии проводился анамнестический опрос и анализ индивидуальных карт амбулаторного больного (ф. 025у).

Проводился подсчет индекса массы тела (ИМТ) по Кетле по формуле:

ИМТ = вес тела (кг) / рост (м2)

Оценка проводилась по классификации ВОЗ 1995 г. ИМТ < 18,5 расценивался как дефицит массы тела; ИМТ 18,5-24,9 - норма; ИМТ 25-29,9 -1 степень избыточной массы тела; ИМТ 30-39,9 - II степень избыточной массы тела; ИМТ > 40 - III степень избыточной массы тела.

С целью исключения предрака и рака шейки матки проводился забор мазков с поверхности экзо- и эндоцервикса, бокового свода влагалища с окраской мазков по Папейнгейму-Крюкову, с оценкой результатов по стандартизированной классификации по Папаниколау и кольпоцитологическое исследование. Определение pH влагалищного содержимого проводилось с помощью бумажного индикатора pH (NOVA PhAN Pliva Lachema CZR). Интенсивность симптомов вагинита и цистоуретрита определялась по пятибальной шкале D. Barlow. При вагините проводилась кольпоскопия с 20-кратным увеличением кольпоскопом фирмы «OLYMPYS ME-DELA 46», оценка кольпоскопической картины проводилась по Международной классификации (1990 г.) принятой на Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме.

Для микробиологического исследования собирали содержимое заднего свода в стерильную пробирку и культивировали в системе тиогликолевош буфера, выделенные культуры идентифицировали стандартными методами и тестировали на чувствительность с антимикробным препаратом методом Kiiby-Bauer. Хла-мидийная, микоплазменная, уреаплазменная инфекция, гарднерелез выявлялся методом ПЦР.

УЗИ органов малого таза проводилось на аппарате «AKUSON» (США), тран-сабдо-минально и трансвагинально, с использованием конвенсных датчиков 3,5 и 7,0 мГц в режиме реального времени, исследование проводилось на 5-8 день менструального цикла, с изучением структуры эндометрия, толщины и контуров, при его отсутствии - в любой день. Передне-задний размер полости матки в раннюю пролиферативную фазу до 8мм считался нормой. При УЗИ яичников определялся их размер, подсчигывался объем яичников по формуле: длина х толщина х ширина х 0,523, где длина, ширина и толщина - размеры яичников, 0,523 -постоянная величина.

УЗИ внутренних органов и поверхностных структур проводились с использованием линейных и секторальных датчиков 3,5; 5,0; 7,5 мГц по общепринятым методикам.

По показаниям проводилась жидкостная гистероскопия (гистероскоп фирмы «OLYMPUS»),

УЗИ молочных желез проводилось в положении лежа и стоя, с осмотром периферических лимфоузлов. Маммография проводилась в условиях рентгенологического отделения больницы на 8-10 день менструального цикла, в прямой и боковой проекции под углом 40 градусов.

Магниторезонансная томография (МРТ) гипофиза проводилась при уровне пролактина (ПРЛ) 1000 мМЕ/л и более. Для выявления соматической патологии проводилось обследование сердечно-сосудистой, бронхолегочной, мочеполовой, гепатобилиарной систем, желудочно-кишечного тракта. По показаниям проводились консультации терапевта, эндокринолога, уролога, гепатолога, психотерапевта, маммолога, онколога.

Биохимическое обследование проводилось путем забора крови из локтевой вены натощак с 8 до 9 часов утра. Исследовались следующие параметры:

- уровень глюкозы в периферической крови глюкозоксидазным методом;

- пероральный тест на толерантность к глюкозе (рекомендации ВОЗ 1981 г.);

-уровень щелочной фосфатазы определяли фотометрическим методом;

- определение уровня холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (TP) проводилось методом ферментного гидролиза, с использованием стандартных наборов реактивов «Human» Германия. Расчет ЛПНП проводился по формуле W. Fridwald (1972). Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле Климова А.Н. (1977).

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой систем оценивалось по уровню гормонов гипофиза (JXF, ФСГ, ПРЛ, I'll), яичников (эс-традиол, прогестерон), щитовидной железы (ТЗ, Т4). Содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови изучено на 21-23 дни цикла, забор крови проводили утром, натощак, с 8 до 11 часов утра, из вены, при отсутствии регулярного цикла забор проводили в любой день. Содержание ФСГ, ЛГ изучено в I и II фазу, середину цикла. Исследование проводилось методом твердофазного ИФА при помощи реактивов «ДИАплюс».

Содержание эстрадиола, прогестерона, тестостерона исследовали методом конкурентного ИФА с использованием тест-наборов фирмы «F. Hofmann-La Roche Ltd» (Швейцария). Нормативные показатели полученны в гормональной лаборатории МУЗ ГКБ №1 у здоровых фергильных женщин с регулярным менструальным циклом. Концентрация а2-МГ и а2-ГП в сыворотке крови изучена различными вариантами ракетного иммуноэлекгрофореза в лаборатории иммунохимии ЦНИЛ Ново кузнецкого ГИУВа. Система иммунитета исследовалась при помощи стандартных методов с использованием проточного цитофлуориметра Coulter EP IX XL и моноклональных антител фирмы «Coulter». Абсолютное и относительное количество лимфоцитов подсчитывали на гематологическом анализаторе MB 18 фирмы «Coulter». Морфологическое исследование мазков крови проводили традиционным методом с окраской по Паппенгейму.

Определение Ig-в классов А, М, G проводили методом радиальной иммуно-диффузии по Манчини (1965).Содержание ЦИК определяли при помощи теста с ПЭГ 6000.

Выраженность экстрагенитальной патологии изучалась по основным биохимическим параметрам, характеризующих состояние метаболических процессов организма с помощью коммерческих тест-систем фирмы «Boehringer Mannheim» на автоматическом биохимическом анализаторе BM/Hitachi 91 IE.

Обследование ЩЖ проводилось совместно с эндокринологом. Степень увеличения ЩЖ оценивали визуально-пальпаторным способом (ВОЗ, 1981). Ультразвуковое исследование ЩЖ проведено 191 женщине, на аппаратах «А1ока-1200»(Япония), высокочастотными датчиками 7,5-10,0 мГц. В качестве возрастных нормативов ЩЖ были приняты данные В.В. Митькова, М.В. Медведева (1997).При объеме ЩЖ выше 18 мл у женщин диагностировался зоб. Для выявления степени нарушения кровообращения ЩЖ проводилось цветовое допплеровское картирование сосудов ЩЖ у 30 женщин на аппарате Acuson-128 ХР/10 (США).

Определение содержания тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4). трийодтиронина (ТЗ) проводилось иммунофлюореспентным методом с использованием хемилюминисцентного анализатора «Magic Lite Analyzer II» фирмы «Ciba Corning» в радиоиммунологической лаборатории МУЗ ГКБ №1. Определение антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции тиреоцитов - 74 пробы с помощью тест-системы фирмы «Иммунотех» (Россия).

Статистическая обработка материала проводилась на персональном компьютере типа ЮМ PC, с использованием лицензионных пакетов прикладных программ. В ходе обработки выполнялся расчет экстенсивных, интенсивных показателей, средних величин, оценивалось разнообразие признаков в отдельных группах по амплитуде и среднем} квадратичному отклонению. Достоверность относительных и средних величин оценивалась с помощью ошибки репрезентативности, достоверность различия показателей оценивалось по критерию достоверности Стъюдента с учетом числа степеней свободы. Различия считались достоверными при (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Так как в последние годы имеется значительный рост заболеваемости раком тела матки у женщин репродуктивного возраста, все большее внимание уделяется поиску факторов риска, ранней диагностике и лечению фоновых и предраковых заболеваний.

В результате проведенных исследований выявлено, что у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) патология щитовидной железы (ЩЖ) встречается в 52 % случаев. По характеру нарушения функции, у более половины женщин - 55 % выявлен гипотиреоз, из них у более половины - 33 % субклинический. Гипертиреоз обнаружен только у 10 % женщин. У остальных 35 % женщин выявлена диффузная гиперплазия щитовидной железы (ДУГЩЖ) в состоянии эутиреоза. рис. 1.

Гипертиреоз

ДУГЩЖ в состоянии

1U /о

Явный гипотиреоз эутиреоза

22% С ^^Д^МШЩ 95%

Субкпинический гипотиреоз

33%

Рис.1. Функциональное состояние щитовидной железы у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия

Наши исследования несколько разнятся с результатами исследования других авторов. Хаит Б.М. в (1978), изучив фу нкцию ЩЖ у больных с ГПЭ, выявил наличие гипогормонального профиля у 42.1 % больных, гипергормонального у 30,4 % женщин. Подобную разницу в частоте выявления патологии щитовидной железы, вероятно, можно объяснить особенностью региона в котором проводилось исследование. Так. по данным С.Ф. Зинчук и Е.В. Парменовой Е.В(2003), часто-

та патологии ЩЖ у женщин репродуктивного возраста в Кемеровской области достигает 33-83,8 %. Тогда как, в городах центральной России, распространенность эндемического зоба составляет 12-45 % (И.И. Дедов, 2004).

Комплексное клинико-лабораторное обследование 161 больной с ГПЭ показало, что характер и частота сопутствующей соматической патологии не зависела от выраженности пролиферативных изменений эндометрия и существенно не отличалась от показателей приведенных в более ранних исследованиях (Бохман Я.В., 2002; Савельева Г.М. 2003; Пестрикова Т.Ю., 2005).

Несмотря на молодой возраст у женщин с патологией ЩЖ, соматические заболевания встречались в 2 раза чаще, чем в контрольной группе. Наиболее часто экстрагенитальная патология была представлена анемиями (83 %), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (68 %), сердечно-сосудистой системы (64 %), мочевыводящих путей (55 %).

Гиперплазия и аденомагозные изменения в эндометрии часто сочетались с пролиферативными изменениями в миометрии и молочных железах, которые в 2 раза чаще выявлялись у женщин с ГПЭ на фоне патологии ЩЖ. Так при гипотиреозе, частота миомы матки и фиброзно-кистозной мастопатии составила 80 и 72 % соответственно ; с ДУЩЖ в состоянии эутиреоза 70 % и 61 %. В контрольной группе женщин миома матки и фиброзно-кистозная мастопатия выявлена у 42 % и 38 % (р<0,05).

На момент обследования у 80 % больных с ГПЭ на фоне патологии ЩЖ и у 49 % женщин контрольной группы, отмечено нарушение менструального цикла. Из них у более, чем половины - 53 % выявлен гипотиреоз. У каждой 4-й больной с патологией ЩЖ, имело место нарушение становления менструальной функции. В контрольной группе - 8 % (р<0,05).

Анализ продолжительности нарушения менструальной функции показал, что у наибольшего количества женщин с ГПЭ на фоне патологии ЩЖ, продолжительность нарушения менструальной функции была более одного года и с момента менархе. У больных с гипотиреозом у 89 %, с менархе - 28 %, у женщин с ДУЩЖ в эутиреоидном состоянии у 69 %, у 20 % больных с момента первой менструации. В контрольной группе у 26 % и у 8 % больных (р<0,05). Особое внимание уделялось наличию ювенильных маточных кровотечений (ЮМК) и дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) в анамнезе. С наибольшей частотой ЮМК и ДМК отмечены у женщин с гипотиреозом - 14 % и 82 %, у жен-пщн с ДУЩЖ в состоянии эутиреоза ЮМК наблюдались у 5 % женщин, ДМК -75 %. В контрольной группе - 4 % случаях и 49 %.

Несмотря на то, что частота рецидивирующих маточных кровотечений у женщин основной и контрольной групп существенно не отличалась - 39 и 35 % соответственно, обращает на себя внимание то, что у 43% больных с ГПЭ при патологии ЩЖ и у 27 % больных контрольной группы, рецидивы маточных кровотечений возникали 2 и более раз, причем у 19 % больных из 43 %, выявлен явный гипотиреоз, а у 10 % субклинический гипотиреоз, у 7 % женщин с ДУПЦЖ в эутиреоидном состоянии. Это может свидетельствовать о более неблагоприятном течении ГПЭ у женщин с патологией ЩЖ, а частота рецидива ГПЭ, зависит от степени выраженности функциональных нарушений.

Длительность, характер нарушения менструальной функции и число произведенных диагностических выскабливаний, явились не единственными показателями, по которым выявлены различия в клинических проявлениях ГПЭ у больных с патологией ЩЖ и без неё.

При анализе результатов гистологического исследования соскобов эндометрия выявлена зависимость возникновения отдельных видов ГПЭ от характера нарушения функции ЩЖ. Несмотря на то, что у наибольшего количества женщин при патологии ЩЖ и контрольной групп обнаружена железистая гиперплазия эндометрия (ЖГЭ) и железисто-кистозная гиперплазия (ЖКГ) эндометрия (при патологии щитовидной железы у 56 % и у 27 %, в контрольной группе - у 46 % и у 12 % больных).Частота выявления ЖКГ эндометрия у больных при патологии ЩЖ в 2,3 раза превысила частоту выявления данной формы ГПЭ у больных контрольной группы и составила: в группе больных с явным гипотиреозом - 34,1 %, с субклиническим гипотиреозом - 27,2 %, с ДУЩЖ в состоянии эутиреоза- 21,3 %, в контрольной группе у 11,9 % больных. Что, вероятно, может быть результатом более продолжительного нарушения процессов пролиферации эндометрия на фоне хронической гиперэстрогенемии у женщин при патологии ЩЖ.

Сравнительный анализ частоты предрака эндометрия у женщин основной и контрольной групп не выявил существенной разницы, но у больных с гипотиреозом частота атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) существенно превышала соответствующий показатель у больных с ДУЩЖ в эутиреоидном состоянии (у женщин с гипотиреозом - у 9,4 %, с ДУЩЖ в состоянии эутиреоза - у 1,6 %).

Изучение морфологических особенностей фона эндометрия при очаговой гиперплазии, выявленной у 38 % женщин, показало, что у более половины больных - 19 %, полипы эндометрия (ПЭ) развивались на фоне ЖГЭ. Выявленные особенности противоречат исследованиям некоторых авторов, утверждающих об автономности очаговых пролифератов у женщин детородного возраста и малой зависимости от общего гормонального фона (Роткина И.Е. и соавт., 1998.). В то же время, другие исследователи указывали на значительную частоту нарушения гормонального гомеостазау женщин с ПЭ (Бохман А.Я., 1999; Железнов Б.И., Серов В.Н., 2004) и подтверждают наш вывод о том, что утяжеление характера течения и распространенность ГПЭ у женщин с патологией ЩЖ, зависит от степени гормональных нарушений и наиболее явно проявляется у больных с гипо-функциональным состоянием ЩЖ.

Также обращает на себя внимание то, что по мере увеличения продолжительности нарушения функции ЩЖ усугубляется течение ГПЭ. У женщин с патологией ЩЖ продолжительностью более пяти лет у 94 % больных выявлены ЖГЭ и у 86 % - ЖКГ эндометрия, у 52 % - ПЭ. У наибольшего количества женщин с предраковыми изменениями эндометрия (у 8 из 11), длительность заболевания ЩЖ была более 5 лет, рис. 2.

Как и в большинстве ранее проведенных исследований (Бохман Я.В., 1998; Железнов Б.И., 1999; Кирющенков А.П.,2005) установлено, что пролифератив-ные изменения в эндометрии часто наблюдаются на фоне морфологических изменений в яичниках, к числу которых относится поликистоз, диагностированный нами у 76 % больных с гипотиреозом, у 51 % больных с ДУГЩЖ в состоянии эутиреоза.

Пред

Ж

Ж

□ Более 5 лет й От 1 до 5 лет Ш До 1 года

О

20

40

60

80

100

Рис. 2. Частота возникновения отдельных форм гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от продолжительности нарушения функции щитовидной железы

Структурные изменения в яичниках, у женщин с патологией ЩЖ в значительной степени определял! клинические проявления ГПЭ. Для них наиболее характерна ановуляция - 75 %. пролиферативный тип кольпоцитологического мазка, выявленного у 80 % женщин и первичное бесплодие у 7 % больных. У женщин контрольной группы указанные изменения в яичниках наблюдались в 2 раза реже, что проявлялось значительно меньшей частотой ановуляторных менструальных циклов - 58%, гиперэстрогенемии - 24 %. и первичного бесплодия выявленного у 3,5 % больных (р<0,05). Вместе с тем. у этой категории больных достаточно часто выявлены хронический периоофорит и метроэндометрит (56 %, 53 %), что указывает на значительную частоту7 воспалительных процессов внутренних половых органов у больных с ГПЭ. не имеющих патологии ЩЖ.

У 26 % больных при патологии ЩЖ, при отсутствии ультразвуковых признаков мультифолликулярных яичников, отмечено отсутствие доминантного фолликула.

Поскольку у большинства больных с ГПЭ в яичниках имелись структурные изменения, характеризующиеся увеличенным количеством эстрогенпродуциру-ющих образований, мы определяли уровень эстрогенной активности по результату кольпоцитологического исследования и содержанию эстрадиола в сыворотке крови. Средние показатели пикнотического индекса (ПИ) в отдельных наблюдавшихся нами группах, оказались следующими: ДУЩЖ - от 12±2,7 до 59±3,0 %, при гипотиреозе от 45,5±7.8 до 51,7±5,9 %. В контрольной группе ПИ колебался от 44,8±3,2 до 48,7±2.6 %.

Таким образом, наивысшими ПИ были в группе женщин с гипотиреозом. Несмотря на то, что средние показатели ПИ у женщин с ГПЭ на фоне патологии ЩЖ были ниже средних показателей ПИ у женщин контрольной группы, у 78 % больных ПИ мы рассматривали в качестве показателя умеренной или повышенной эстрогенной активности. Среднее содержание эстрадиола у больных при патологии ЩЖ с монофазным менструальным циклом было ниже, чем в контрольной группе и составило: у женщин с ДУЩЖ - 58,17±4,77 пг/мл, с гипотиреозом -60,91±8,83 пг/мл, в контрольной группе - 62,50±5.05 пг/мл. Несмотря на это, мы не имели основания рассматривать такой уровень эстрадиола как пониженный.

При исследовании гонадотропных гормонов в сыворотке крови, характерным для 75 % больных с ГПЭ на фоне патологии ЩЖ, явилось отсутствие цикличности гонадотропной активности, с превышением среднего уровня лютеинизи-рующего гормона (ЛГ) в группе больных с гипотиреозом в сравнении с группами больных с ДУЩЖ в состоянии эутиреоза, что вероятно, может быть причиной хронического повышения уровня эстрогенов с нарушением обратных связей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, и как следствие этого возникновения ановуляторных циклов с увеличением уровня ЛГ на фоне нормальной концентрации ФСГ. Это не могло, не отразиться на увеличении индекса ФСГ/ЛГ, свойственном для 60-70 % больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Выявленные особенности гормональных взаимоотношений у женщин при патологии ЩЖ, подтверждают точку зрения о том, что тиреоидная дисфункция играет роль в развитии ГПЭ. Однако её воздействия различны, и определяются морфологическим состоянием яичников и метаболическим статусом пациенток.

Установлено, что клинические проявления ГПЭ определяются не их формой, а наличием или отсутствием метаболических нарушений (Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980; Вихляева Е.М.. 2004; Чернуха Г.Е., 2006). Избыточную массу тела или ожирение имели 35 % женщин с патологией ЩЖ. У каждой 2-й больной выявлен гипотиреоз. Это в 2,2 раза чаще, чем в контрольной группе - 18,3 % (р<0,05).

Результаты исследования обменных процессов, подтвердили данные литературы, о том, что характер распространенности ГПЭ зависит от степени тяжести обменных расстройств (Савельева Г.М., СеровВ.Н., 1987, Way S., 1951). Несмотря на то, что во всех группах обследуемых отмечалась гипопротеинемия и дис-протеинемия, наиболее выражена она была у женщин с гипотиреозом. Среднее содержание общего белка в сыворотке крови составило: у женщин с ДУЩЖ в состоянии эутиреоза - 65,81±0,94 г/л, в группе больных с субклиническим гипотиреозом - 64,11±0,51г/л, в группе с явным гипотиреозом - 64,0±0,38 г/л., в контрольной группе - 72,0± 1,22 г/л (р<0,05).

Несмотря на то, что в состоянии углеводного обмена у женщин с ГПЭ не было выявлено значительных изменений, у 17% больных с гипотиреозом отмечено «пограничное» нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), что создавало в последующем условия для развития манифестного сахарного диабета. Более высокую частоту НТГ (44 % и 40 %) можно встретить в публикациях по исследованию метаболических процессов у больных с ГПЭ при ожирении и СПКЯ, тогда как в популяции их частота составляет лишь 5 % (Чернуха Г.Е., 1999 г.).

При исследовании уровня холестерин у 41 %женщин с гипотиреозом имелись отклонения в сторону снижения. Средний уровень холестерина (ХС) в сыворотке крови составил: в группе больных в группе с субклиническим гипотиреозом -5,89±0,19, в группе с явным гипотиреозом - 6,03±0,14 ммоль/л, в контрольной группе - 4,52±0,19 ммоль/л (р< 0,05).

Суммируя результаты проведененных исследований по изучению структурного состояния яичников, гормонального гомеостаза, основных показателей углеводного и липидного обмена у женщин с ГПЭ при патологии ЩЖ, молото сделать заключение о том, что наличие или отсутствие яичниковой гиперэстроге-немии, морфологическим субстратом которой являются поликистозные яичники,

в сочетании с пролиферативным типом кольпоцитологического мазка, наличием мастопатии и миомы матки в сочетании с железодефищггной анемией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы могут служить основными критериями для определения женщин в группу риска по развитию ГПЭ.

С целью оценки состояния иммунитета (гуморальный и клеточный) и содержания макрогаобулинов (а2-МГ и с^-РАв) и возможности их использования в качестве диагностических критериев при ГПЭ и гипотиреозе изучено их содержание у 86 женщин с ГПЭ и гипотиреозом. Группу контроля составили 20 здоровых женщин, не имеющих соматической патологии; группа сравнения - 30 женщин, с ГПЭ, не имеющих патологии ЩЖ; основная группа - 56 женщин с ГПЭ и клиникой гипотиреоза.

При анализе иммунограмм получены достоверные различия с контрольной группой по показателям 1§М и СБЗ+. Так в основной группе отмечалось достоверное повышение (2,47±0,14 против 0,88±0,28; р<0,001) и снижение СОЗ+ позитивных клеток (60,40±0,40 против 71,10±4,40; р<0,01) и снижение IgA (2,68±0,24 против 4,62±0,90; р<0,05).

Данные полученные, при изучении показателей клеточного и гуморального иммунитета у женщин с ГПЭ, отличаются гетерогенностью, что позволяет считать приоритетным типом реагирования Т-зависимый путь, сопровождающийся повышением содержания и снижением ^А. Таким образом, уменьшение количества Т-клеток (СБЗ+) наряду с гиперпродукцией ^М и снижением ^А является характерным признаком истощения резервных возможностей активных Т-лимфоцитов иммунной системы и реагирования иммуннокомпетентных клеток на ряд тимуснезависимых антигенов.

Можно предположить, что выявленные изменения в иммунном статусе у женщин с ГПЭ, являются одним из предполагающих факторов развития и переходе ГПЭ в более тяжелые, в морфологическом плане формы.

У женщин с ГПЭ и нарушением функции ЩЖ, изучено содержание с^-РАО до проводимых курсов лечения и после проведенного лечения.

Для этого была определена диагностическая чувствительность и специфичность с^-РАО.

На первом этапе работы была изучена средняя концентрация с^-РАв в сыворотке крови 50 здоровых женщин, 50 женщин с ГПЭ и фоновое значение у 119 первичных больных раком матки I—IV стадии. Отмечено колебание уровня концентрации о,-РАС в группе здоровых женщин от 0,001 г/л до 0,029 г/л со средним значением, равным 0,01±0,001 г/л. При ГПЭ уровень концентрации исследуемого белка оставался в пределах от 0,001г/л до 0,028г/л, причем среднее его значение не отличалось от среднего в группе здоровых женщин и составило 0,01±0,003г/л. При раке эндометрия 1-1У стадии исходные значения исследуемого маркера варьировались от 0,001 г/л до 0,097г/л.

Общая диагностическая чувствительность метода составила 84,2 %. При расчете, произведенным для каждой стадии отдельно, получены следующие результаты. Чувствительность метода при раке матки I стадии составила - 61,5 %, ПА стадии - 94,7 %, ПБ стадии - 85,7 %, ША стадии - 93,5 %, П1Б стадии - 88,7 %, IV стадии - 86,5 %. Специфичность метода составляет 58 %

Результаты исследования показали, что у а,-РАС высокая диагностическая чувствительность, как общая, так и при каждой стадии. Более низкий показатель (61,5 %) оказался при первой стадии, что свидетельствует о несколько меньшей информативности метода при незначительных размерах опухоли, по сравнению с более распространенным опухолевым процессом. Несколько меньшей, чем чувствительность, оказалась специфичность метода - 58 %.

Для оценки эффективности данного метода при раке матки рассчитан тест прогнозирования положительного результата, позволяющего определить вероятность, заболевания составляющий 88,4 %. Тест прогнозирования отрицательного результата определяет вероятность, с которой лицо, классифицируемое как здоровое, действительно не страдает данной болезнью и составляет 49,1 %.

Данные результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этого метода для диагностики рака матки.

В последующем было проведено изучение концентрации а2-РАС в зависимости от распространенности опухолевого процесса, возраста и менструальной функции.

При изучении уровня концентрации а2-РАС в зависимости от стадии рака матки были получены следующие результаты:

I стадия - от 0,001 г/л до 0,031 г/л; II стадия - от 0,014 г/л до 0,069 г/л;Ш стадия - от 0,014 г/л до 0,089 г/л; IV стадия - от 0,024 г/л до 0,097 г/л.

Среднее значение уровня маркера при раке матки без учета стадий составило 0,03±0,002 г/л. при этом различие со средним значением для группы здоровых женщин и женщин с ГПЭ оказалось статистически достоверным (р<0,05).

При анализе полученных результатов определяется статистическая достоверность повышения уровня концентрации а2-РАС у больных раком матки, начиная со ПА и до IV стадии включительно по сравнению с группой женщин и больных с ГПЭ (р<0,01). При рассмотрении различий в показателях в зависимости от стадии оказалось, что уровни а;-РАС в группе больных ША, П1Б и IV стадиями статистически достоверно выше по сравнению с I и ПА стадиями (р<0,05).

Таким образом, средняя концентрация с^-РАв у больных раком матки П-1У стадиями статистически достоверно выше, чем у здоровых и пациенток с доброкачественными ГПЭ.

Доказано, что ни возраст пациентов, а распространенность опухолевого процесса определяет исходную концентрацию а2-РАв.

В зависимости от менструальной функции 119 больных раком матки распределились следующим образом: 69 (57,98 %) человек в репродуктивном периоде и 50(42,01 %) женщина в менопаузе. При сопоставлении средних концентраций содержания маркера в обеих группах оказалось, что значения практически не различались - 0,032±0,004 г/л для больных в репродуктивном периоде и 0,031±0,0024 г/л в менопаузе (р>0,05).

Проведенное изучение содержания с^-РАО у здоровых женщин, у женщин с ГПЭ в процессе лечебных мероприятий, у больных с раком матки, показало, что определение содержания ассоциированного с беременностью а2-гл и коп роте и па может служить в качестве маркера опухолевого процесса. При повышении показателей содержания данного белка женщина нуждается в комплексном обследовании с целью выявления начальных форм рака матки.

Суммируя результаты проведененных исследований по изучению структурного состояния яичников, гормонального гомеостаза, основных показателей углеводного и ли и ид но го обмена у женщин с ГПЭ при патологии ЩЖ, можно сделать заключение о том, что наличие или отсутствие яичниковой гиперэстроге-немии, морфологическим субстратом которой являются поликистозные яичники, в сочетании с пролиферативным типом кольпоцитологического мазка, наличием мастопатии и миомы матки в сочетании с железодефицитной анемией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы могут служить основными критериями для определения женщин в группу риска по развитию ГПЭ.

Для прогнозирования риска возникновения ГПЭ у женщин с патологией щитовидной железы разработана методика построения экспертной системы. Методика является универсальной для любого вида нозологии и может осуществляться как в «ручном» варианте (на микрокалькуляторе), так и на микро-ЭВМ. Прогнозирование базировалось на формуле Байеса для независимых признаков, методе последовательного анализа Вальда в рекомендациях Гублера Е.В., 1978 и ГуменюкЕ.Г., 1985.

В основу построения экспертной системы положена прогностическая модель (ПМ). Построение ПМ происходит в несколько этапов:

а) экспортно производится отбор независимых друг от друга факторов, наиболее информативных в отношении прогнозирования риска возникновения заболевания;

б) осуществляется выбор и определение объема репрезентативной группы обследуемых, наиболее типичных для генеральной совокупности;

в) устанавливается достоверный диагноз для каждой обследованной;

г) определяется наличие изучаемых факторов у лиц обследуемой группы;

д) на основании полученных данных осуществляется построение таблицы исходных данных и предварительных расчетов.

Для составления собственной шкалы прогноза ГПЭ у женщин с патологией щитовидной железы, был проведен ретроспективный анализ 240 «Индивидуальных карт больной», поступивших в гинекологическое отделение с маточным кровотечением): 170 случаев с ГПЭ у больных с патологией щитовидной железы и 70 «Карт» с функциональным нарушением менструальной функции у женщин с патологией щитовидной железы. На предварительном этапе были выделены 35 факторов, сопутствующих ГПЭ при заболевании ЩЖ, в 186 градациях. После обработки полученных результатов малоинформативные признаки, не имеющие достоверных различий по частоте определения в группе женщин с ГПЭ и функциональными нарушениями менструальной функции, были исключены. Одиннадцать оставшихся значимых факторов риска, выделены на основе рутинного обследования женщин в женской консультации (сбор анамнеза, объективный общий осмотр, специальное гинекологическое исследование, клинический и биохимический анализ крови), один признак представляет результат кольпоцитологического исследования. Выявление поликистозных (мультифолликулярных) яичников и мастопатии может быть выполнено при ультразвуковом обследовании органов малого таза и молочных желез при наличии сканеров с М-режимом работы, т. е. аппаратами, имеющимися в настоящее время в центральных районных больницах

Результаты сопоставления изученных прогностических факторов (таблица 1) свидетельствуют о различной диагностической ценности последних в прогнозировании возникновения ГПЭ у женщин с патологией щитовидной железы в репродуктивном возрасте. Так, наличие неблагоприятного преморбидного фона (отягощенная наследственность по заболеваниям щитовидной железы и гинекологической патологии, наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, ожирение) в группе женщин с ГПЭ на фоне патологии щитовидной железы в 2-3 раза встречалось чаще, чем у женщин с функциональными нарушениями менструальной функции. Наличие железодефицитной анемии, также имело большое диагностическое значение, так как частота ее определения в группе больных с ГПЭ в 2,5 раза превышала таковую в группе сравнения. Генитальный инфантилизм, миома матки и мастопатия определись в группе больных с ГПЭ у женщин с патологией щитовидной железы в 2-6 раз чаще, чем в группе женщин с функциональными расстройствами менструальной функции.

Особое значение имели факторы нарушения менструальной функции с момента менархе, наличие ювенильных маточных кровотечений в анамнезе и бесплодие, данные признаки встречались в 2,5-3,2 раза чаще у больных с ГПЭ, чем у женщин из группы сравнения.

Тиреоидные гормоны, контролирующие рост, дифференцировку костной ткани, развитие и созревание мозга, иммунной системы, действуют на основной обмен и обмен веществ, гормональный гомеостаз. Это во многом определяет высокую частоту самопроизвольных выкидышей. С этих позиций становится очевидной высокая информативность наличия самопроизвольных выкидышей у женщин с ГПЭ при патологии щитовидной железы.

Ановуляция и пролиферативный тип кольпоцитологического мазка также признается фактором, в 1,5-2 раза повышающим риск развития ГПЭ вследствие глубоких гипоталамо-гипофизарно-овариальных нарушений. Проведенный анализ позволил посредством вычислительных методов, создать алгоритм прогнозирования ГПЭ у женщин с патологией щитовидной железы на основе комплекса отдельных патологических признаков. Для указанных признаков были вычислены соответствующие прогностические коэффициенты, используемые при подсчете суммы как интегрального параметра, характеризующего высокую или низкую вероятность развития ГПЭ у больной с патологией щитовидной железы. Для определения групп риска развития ГПЭ у женщин с патологией щитовидной железы вычислялись возможные поддиапазоны влияния комплекса факторов.

Для этого суммировали минимальные значения прогностического коэффициента каждого фактора: ЕХп = 1,70 + 2,40 + 1,02 + 1,02 + 1,70 + 0,89 + 1,70 + 1,09 +

1.66 + 0,7 + 1,70 = 15,58, затем делили полученное число на сумму показателей относительного риска (ЕЯ): (15,58 : 46,7 = 0,33). Полученный результат явился минимальным значением риска возникновения ГПЭ у больных с патологией ЩЖ. Затем складывали максимальные значения прогностических коэффициентов по каждому фактору: 1Хп = 3,78 + 10,73 + 4,45 + 8,23 + 8,42 + 4,71 + 5,65 + 5,27 +

4.67 + 3,16 + 4,86 = 64,13; делили полученное значение на сумму показателей относительного риска (БЯ): (64,13 : 46,7 = 1,37). Найденная величина являлась максимально возможным значением интегрированного показателя риска. После проведения расчетов весь диапазон принимался за 100 %.

Первый поддиапазон (все значения от 0 до 30 %). Размер поддиапазона 0,330,67 - наименьшая вероятность риска или благоприятный прогноз. Для данной группы больных требуется проведение периодических профилактических осмотров, проведение УЗИ органов малого таза 1 раз в год, наблюдение и лечение у эндокринолога;

Второй поддиапазон (все значения от 30 до 60 %). Размер поддиапазона 0,681,02 - средняя вероятность риска или «внимание». Данной группе женщин требуется проведение периодических осмотров и УЗИ органов малого таза 2 раза в год. При возникновении клинических проявлений заболевания, проведение аспи-рационного цитологического исследования. При выявлении гиперпластической трансформации эндометрия, показано лечебно-диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии, гистологическое исследование соскоба эндометрия и эндоцервикса, наблюдение и лечение у эндокринолога;

Третий поддиапазон (все значения от 60 до 100 %). Размер поддиапазона 1,031,37- наибольшая вероятно сть риска или неблагоприятный прогноз. Данной группе больных требуется проведение периодических осмотров и УЗИ органов малого таза 1 раз в 3 месяца. При возникновении клинических проявлений заболевания, проведение аспирационного цитологического исследования, гистероскопии.

Таблица 1

Оценка значимости факторов риска гиперпластических процессов эндометрия у женщин с гипотиреозом

Факторы Градация фактора X Я

1 2 3 4

Возраст 17-24 лет 25-34 лет 35-40 лет 3,78 0,80 1,70 2,2

Отягощенная наследственность По гинекологическому заболеванию По заболеванию щитовидной железы По гинекологическому заболеванию и заболеванию щитовидной железы 5,55 2,40 10,73 4,5

Соматическая патология Сердечно-сосудистая патология Патология ЖКТ Патология гепатобилиарной системы Патология мочевыводягцих путей ЖДА Ожирение 1,50 1,14 1,70 1,02 4,45 4,43 4,3

Гинекологическая патология Хронические воспалительные заболевания Миома матки Генитальный инфантилизм Ювенильные маточные кровотечения 2,56 6,47 8,23 1,02 8,1

Мастопатия (по УЗИ) Есть Нет 8,42 1,70 5,0

Мультифоллику-лярные яичники (по УЗИ) Есть Нет 4,71 0,89 5,3

1 2 3 4

Репродуктивная функция Бесплодие Самопроизвольные выкидыши Преждевременные роды 5,65 2,23 1,70 3,3

Продолжительность нарушения менструальной функции Впервые До 1 года Более 1 года С менархе 1,09 1,70 2,38 5,27 4,8

Характер базаль-ной температуры Двуфазная Двуфазная с лютеиновой недостаточностью Моно фазная 1,66 3,26 4,67 2,8

Тип мазка по результатам кольпоцитологии Пролиферативный тип I ¿политический Норма 3,16 1,53 0,70 4,5

Продолжительность нарушения функции щитовидной железы До 1 года 1-5 лет более 5 лет 1,70 2,49 4,86 1,9

Содержите ^М 0,88 г/л выше 2,0 г/л 1,70 5,65 5,0

Содержание ^А 4,62 г/л ниже 3,44 г/л 1,12 4,67 4,3

Содержание Т-клеток (СБЗ+) 72,10 х 10009 ниже 58,12 х 10009 0,94 4,26 5,3

Содержание ей -ппшшроте-ина До 0,001 г/л Выше 0,015 г/л 1,12 5,46 5,8

Сумма показателей относительного риска Ш = 46,7

При выявлении гиперпластичесюй трансформации эндометрия, показано проведение лечебно-диагностического выскабливания под контролем гистероскопии, гистологическое исследование эндометрия. В зависимости от формы ГПЭ, возраста, наличия сопутствующей соматической патологии, всем женщинам назначается гормональная терапия (эстроген-гестагенные препараты или прогестагены по контрацептивной, укороченной или непрерывной схеме, в течение 3-8 месяцев).

Всем больным, обязательно, проведение корригирующей гормональной терапии препаратами тиреоидных гомонов, тиреостатиками или препаратами йода при динамическом наблюдении у эндокринолога.

Диспансерное наблюдение проводится в течение 1,5-2-х лет после отмены гормональной терапии до стойкой нормализации менструального цикла или наступления беременности.

выводы

1. У женщин репродуктивного возраста, страдающих гипотиреозом в 55 % случаях выявляется железистая гиперплазия эндометрия. Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия встречается в 2,3 раза чаще, чем у женщин, не имеющих патологии щитовидной железы.

2. Для женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с гипотиреозом характерно наличие ановуляции, обусловленное выраженными изменениями центральной регуляции выделения ФСГ и ЛГ при преобладании уровня ЛГ над ФСГ, что приводит к хронической гиперэстрогенемии и проявляется в виде железисто-кистозной гиперплазии эндометрия в 53 % случаев, чаще выявляемой у женщин с явным («манифестным») гипотиреозом. При этом, частота рецидивов ГПЭ зависит от продолжительности тиреоидной дисфункции.

3. Факторами риска возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при гипотиреозе являются наличие гормонально зависимых заболеваний, ановуляции. При выявлении у женщин репродуктивного периода гиперпластических процессов эндометрия, целесообразна оценка структуры и функционального состояния щитовидной железы с последующей коррекцией выявленных нарушений.

4. У женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и гипотиреозом, несмотря на гетерогенность иммунных нарушений, приоритетным типом реагирования является Т-зависимый путь, сопровождающийся повышением содержания 1|>М и снижением ^А. Уменьшение количества Т-клеток (СБЗ+) является характерным признаком истощения резервных возможностей активных Т-лим-фоцитов иммунной системы и реагирования иммунокомпетентных клеток на ряд тимуснезависимых антигенов.

5. На основании разработанной прогностической модели риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с гипотиреозом выявлены значимые факторы риска, которыми являются - наличие заболеваний женских половых органов, повышение содержания в сыворотке крови ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина, наличие поликистозных яичников, изменения в гуморальном и клеточном звене иммунитета, наличие сопутствующих гиперпластических процессов у пациентки, сочетающихся с длительным нарушением менструального цикла. Применение разработанной прогностической модели по риску развития гиперпластических процессов эндометрия, позволяет проводить дифференцированный комплекс лечебных мероприятий по снижению степени риска гиперплазии эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Всем больным с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде необходимо проведение УЗИ щитовидной железы.

При выявлении структурных изменений щитовидной железы требуется оценка её функционального состояния путем определения содержания 111, ТЗ и Т4 в сыворотке крови, допплерографии сосудов щитовидной железы.

При выявлении патологии щитовидной железы необходимо проведение консультации эндокринолога для оценки функционального состояния щитовидной железы и назначения корригирующей терапии.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при гипотиреозе должно быть комплексным и включать гормонотерапию с использованием эстроген-гестагенов или прогестагенов и заместительную гормонотерапию препаратами тиреоидных гормонов, препаратами йода с учетом характера нарушения функции щитовидной железы. Терапия включает коррекцию имеющихся метаболических нарушений, противовоспалительную терапию.

При проведении лечения гиперпластических процессов эндометрия целесообразно определения показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также одного из маркеров наличия опухолевого процесса - ассоциированного с беременностью а2- гликопротеина.

Эхографический контроль проводится через 3, 6, 8, 12 месяцев. Гистероскопия или аспирационная биопсия эндометрия через 6 и 12 месяцев при доброкачественных формах гиперпластических процессов эндометрия и через 3, 6, 12 месяцев при предраке эндометрия.

При выявлении атипической гиперплазии эндометрия лечение обязательно проводится под контролем маркеров опухолевого процесса и показателями клеточного и гуморального иммунитета.

Профилактика рецидивов гиперпластических процессов эндометрия у женщин при патологии щитовидной железы включает следующие мероприятия:

• при нормализации состояния эндометрия и сохранении ановуляции показана терапия малыми дозами прогестагенов - производных прогестерона (дюфас-тон или провера по 10 мг в течении 14 дней во вторую фазу цикла). При необходимости наступления беременности и сохраняющейся ановуляции, проведение стимуляции овуляции.

• при отсутствии или неполном морфологическом эффекте от терапии рекомендовано продолжение курса лечения ещё на 6 месяцев с последующей гистероскопией и диагностическим выскабливанием.

• динамическая трансвагинальная эхография 1 раз в 6 месяцев в первую фазу менструального цикла.

• аспирационная биопсия эндометрия 1 раз в год (по показаниям гистероскопия и диагностическое выскабливание эндометрия и эндоцервикса), контроль функции щитовидной железы - динамическое наблюдение у эндокринолога. В случае рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия, особенно при прогрессировании пролиферативньтх изменений, несмотря на проведение комплексной терапии, следует решить вопрос об оперативном лечении

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Резничепко Е.В., Горин B.C., Емельянова О.В, Алексеев A.B. Гистероскопия в диагностике гиперплазии эндометрия у женщин с диффузным увеличением щитовидной железы. // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Выпуск XV, Красноярск, 2008. - С. 301-304.

2. Резничепко Е.В., Горин ВС., Емельянова О.В, Алексеев А.В Ассоциированный с беременностью а2-гликопротеин у женщин с диффузным увеличением щитовидной железы и гиперплазий эндометрия // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Выпуск XV, Красноярск, 2008. - С. 301-305.

3. Резниченко Е.В., Горин ВС., Емельянова О.В„ Кугушев AB. Ассоциированный с беременностью а2-гликопротеин у женщин с эндемическим зобом щитовидной железы и гиперплазий эндометрия. // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. Москва 30 сентября-2 октября 2008 г. - С. 215-216

4. Горин B.C., Резниченко Е.В., Емельянова О.В. Макроглобулины у женщин с гиперплазией эндометрия // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. Москва 30 сентября-2 октября 2008 г. - С. 337-338

5. Горин B.C., Портнова A.B., Резниченко Е.В,, Кугушев A.B. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода с патологией щитовидной железы // Сибирский медицинский журнал. - 2008, том 79,-№4.-С. 16-23.

6. Горин B.C., Портнова A.B., Резниченко Е.В., Калугин С.А. // Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста с патологией цщговиднойжелезы/Сибирскоемедицинскоеобозрение.-2009,№1(55).-С.9-17

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- атипическая гиперплазия эндометрия

- о^-макротобулин

- с^-гликопротеин

- гиперпластический процесс эндометрия

- диффузное увеличение щитовидной железы

- дисфункциональное маточное кровотечение

- железистая гиперплазия эндометрия

- железисто-кистозная гиперплазия

- железодефицишая анемия

- лютеинизирующий гормон

- полип эндометрия

- пролактин

- сахарный диабет

- синдром поликистозных яичников -трийодтиронин

- тироксин

- тиреорилизинг гормон

- тиреотропный гормон

- фолликулостимулирующий гормон

- холестерин

- щитовидная железа

- эндемический зоб

- ювенильное маточное кровотечение

АГЭ А2-МГ

а2-гп гпэ

ДУЩЖ

дмк жгэ

ЖКГ ЖДА

лг пэ

ПРЛ

сд

епкя

ТРГ

ттг

ФСГ

хс

щж

эз

юмк

Подписано в печать 18.09.09 г. Формат 60 х 84 / 16 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Ризография Усл. печ. л. 1,44. Тираж 100 экз. Изд. № 228 п/09

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел.: (383)225-24-29. E-mail: sibmedisdat@rambler.m

Отпечатано в типографии НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел/факс: (383)225-24-29

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний слизистой оболочки тела матки и представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, от доброкачественной эстрогензависимой пролиферации желез до моноклональных разрастаний генетически неизмененной ткани (Чепик О.Ф., 2004). По данным отечественных и зарубежных авторов ГПЭ занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, при этом частота их колеблется от 4 до 96% (Бохман Я.В., 1989; Кузнецова И.В., 1999; Чернуха Г.Е., 1999; Кузнецова И.В., Томилова М.В., 2006; Пашков В.М., Бахтияров K.P., 2007; Бенедиктова М.Г. и соавт., 2008).

Актуальность проблемы определяется не только значительным увеличением временной нетрудоспособности активной части населения, но также возможностью перерождения ГПЭ в рак эндометрия. Многочисленные исследования подтверждают вероятность развития рака на фоне ГПЭ, столь же многочисленная группа исследований достоверно опровергает эту точку зрения. По данным Бохмана Я.В.(2002) существует высокая частота перехода доброкачественных форм гиперпластических процессов эндометрия в предрак и рак, выявляемая у 0,04-87,2% больных.

Увеличение частоты гормонозависимых предраковых и раковых заболеваний матки у женщин- репродуктивного возраста связано как с уменьшением числа родов на одну женщину, так и с увеличением общей заболеваемости женщин, в том числе патологии ЩЖ (Вихляева Е.М., 1997; Гаспарян H.A., 2004; Ищенко А.И., Стоенович И.В., 2006).

Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии патологи ЩЖ на репродуктивную функцию женщины, позволили нам предположить о возможной роли тиреоидной дисфункции в возникновении гиперпластических процессов эндометрия. Проблема становится особенно актуальной, если женщина проживает в регионе с выраженным дефицитом йода и значительной антропогенной нагрузкой. В Кемеровской области, относящейся к зобно-эндемичным регионам, гиперплазия ЩЖ наблюдается у 33-83,8% населения (Ушакова Г.А., 2000; Маклакова Т.В., 2003).

Сообщения о частоте нарушения* функции ЩЖ у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия немногочисленны (Болдырева С.Н., 2002; Нагеуаша Н., 1994), при этом авторы^ выявили наличие как гипергормонального профиля у 30,4%, так и гипогормонального - у 42,1%.

Работы, посвященные изучению особенностей течения гиперпастических процессов эндометрия у женщин в,зависимости от функционального состояния^ ЩЖ единичны. Однако, имеются сообщения об усугублении функционального состояния ЩЖ у больных от полипоза эндометрия к железистой гиперплазии; аденоматозу и раку эндометрия (Прилепская В.Н., 1995).,

Сложность выявления ведущего звена' в дисфункции тиреоидной и репродуктивной систем, затрудняет проведение этиопатогенетически обоснованной терапии больных с сочетанной патологией ЩЖ и ГПЭ. По настоящее время не определены факторы риска возникновения ГПЭ у женщин с нарушением функции ЩЖ (гипотиреоз, тиреотоксикоз). Недостаточно четкая тактика ведения больных, имеющих ГПЭ с патологией щитовидной железы, врачами акушерами-гинекологами и эндокринологами.

Цель исследования: с целью оптимизации ведения женщин репродуктивного возраста, имеющих патологию щитовидной железы - гипотиреоз и гиперпластические процессы эндометрия, разработать алгоритм обследования, и лечения женщин данной категории пациенток.

Задачи исследования:

1. Изучить характер гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде у женщин, имеющих гипотиреоз.

2. Дать сравнительную оценку течения гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде у женщин, страдающих гипотиреозом, в зависимости от состояния гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.

3. Выявить взаимосвязь развития различных форм гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста и особенности их клинического течения от функциональной активности щитовидной железы.

4. Изучить состояние иммунитета и содержание ассоциированного с беременностью сь-гликопротеина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, имеющих гипотиреоз.

5. Определить значимые факторы риска возникновения гиперпластических процессов эндометрия и разработать прогностическую модель вероятности возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при гипотиреозе.

Научная новизна. Выявлены особенности течения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в репродуктивном периоде при гипотиреозе в зобно-эндемичном регионе.

Установлена взаимосвязь развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с субклиническими формами нарушения функции щитовидной железы. Проведены клинико-лабораторные параллели между гиперпластическими процессами эндометрия у женщин репродуктивного периода и функциональным состоянием щитовидной железы.

Разработан алгоритм комплексного обследования женщин репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия, страдающих гипотиреозом с использованием эхографического, допплерометрического, гистологического, эндоскопического, радиоиммунологического методов диагностики.

Изучено состояние гуморального и клеточного иммунитета, содержание макроглобулина и ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, имеющих гипотиреоз.

Практическая значимость работы.' Выделены группы риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия среди женщин, проживающих в зобно-эндемичном регионе и имеющих структурные и функциональные изменения щитовидной железы.

Обоснована необходимость проведения консультации гинеколога у женщин репродуктивного периода страдающих гипотиреозом, с использование УЗИ органов малого таза, аспирационной биопсии и гистероскопии - по показаниям.

Всем женщинам с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде необходима консультация эндокринолога с исследованием содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови, изучения показателей иммунитета (клеточного и гуморального), а также изучения содержания ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина, как одного из маркеров развития опухолевого процесса.

Определены информативные методы диагностики нарушений репродуктивной функции у женщин с нарушением функции щитовидной железы, что позволяет прогнозировать возникновение гиперпластических процессов эндометрия и планировать работу врача акушера-гинеколога по профилактике перехода ГПЭ в атипические формы ГПЭ и рак эндометрия.

Разработан алгоритм лечения и таблица прогнозирования развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в репродуктивном периоде в сочетании с гипотиреозом.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

Для женщин имеющих гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде, характерна высокая частота патологии щитовидной железы, преимущественно с гипофункциональным её состоянием.

Разработанный алгоритм диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, таблица прогнозирования с учетом характера течения ГПЭ, у женщин в репродуктивном периоде, страдающих гипотиреозом позволяют оптимизировать ведение данной категории больных, с целью снижения перехода простых форм гиперплазии эндометрия в атипические формы и предрак эндометрия.

Комплексная оценка состояния щитовидной железы у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде и участие в лечении подобных больных эндокринолога приводит к снижению развития рецидивов гиперпластических процессов эндометрия и перехода их в более тяжелые формы.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Межрегиональной ежегодной научно-практической конференции (г.Ленинск-Кузнецкий, 2005г.), IV съезде акушеров-гинекологов России, (г.Москва, 2008 г.), на заседании проблемной комиссии «Охрана материнства и детства» Новокузнецкого института усовершенствования врачей (2009 г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура и объём работы:диссертация включает следующие разделы: введение, список сокращений, литературный обзор, материалы и методы исследования, результаты, обсуждения, выводы, практические рекомендации, список исспользованной литературы. Текст изложен на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирован 47 таблицами, 25 рисунками. Библиографический указатель включает 296 источников: 143 отечественных и 153 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. У женщин репродуктивного возраста, страдающих гипотиреозом в 55% случаях выявляется железистая гиперплазия эндометрия. Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия встречается в 2,3 раза чаще, чем у женщин, не имеющих патологии щитовидной железы.

2. Для женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с гипотиреозом характерно наличие ановуляции, обусловленное выраженными изменениями центральной регуляции выделения ФСГ и ЛГ при преобладании уровня ЛГ над ФСГ, что приводит к хронической гиперэстрогенемии и проявляется в виде железисто-кистозной гиперплазии эндометрия в 53% случаев, чаще выявляемой у женщин с явным («манифестным») гипотиреозом. При этом, частота рецидивов ГПЭ зависит от продолжительности тиреоидной дисфункции.

3. Факторами риска возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при гипотиреозе являются наличие гормонально зависимых заболеваний, ановуляции. При выявлении у женщин репродуктивного периода гиперпластических процессов эндометрия, целесообразна оценка структуры и функционального состояния щитовидной железы с последующей коррекцией выявленных нарушений.

4. У женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и гипотиреозом, несмотря на гетерогенность иммунных нарушений, приоритетным типом реагирования является Т-зависимыйпуть, сопровождающийся повышением содержания ^М и снижением Уменьшение количества Т-клеток (СОЗ+) является характерным признаком истощения резервных возможностей активных Т-лимфоцитов иммунной системы и реагирования иммунокомпетентных клеток на ряд тимуснезависимых антигенов.

5. На основании разработанной прогностической модели риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с гипотиреозом выявлены значимые факторы риска, которыми являются - наличие заболеваний женских половых органов, повышение содержания в сыворотке крови ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина, наличие поликистозных яичников, изменения в гуморальном и клеточном звене иммунитета, наличие сопутствующих гиперпластических процессов у пациентки, сочетающихся с длительным нарушением менструального цикла. Применение разработанной прогностической модели по риску развития гиперпластических процессов эндометрия, позволяет проводить дифференцированный комплекс лечебных мероприятий по снижению степени риска гиперплазии эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Всем больным с ГПЭ в репродуктивном периоде необходимо проведение УЗИ щитовидной железы.

При выявлении структурных изменений щитовидной железы требуется оценка её функционального состояния путем определения содержания ТТГ, Тз и Т4 в сыворотке крови, допплерографии сосудов щитовидной железы.

Всем больным необходимо проведение консультации эндокринолога для оценки функционального состояния щитовидной железы и назначения корригирующей терапии.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при гипотиреозе должно быть комплексным и включать гормоно-терапию с использованием эстроген-гестагенов или прогестагенов и заместительную гормонотерапию препаратами тиреоидных гормонов, препаратами йода с учетом характера нарушения функции щитовидной железы. Терапия включает коррекцию имеющихся метаболических нарушений и по показаниям - противовоспалительную терапию.

При проведении лечения гиперпластических процессов эндометрия целесообразно определения показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также одного из маркеров наличия опухолевого процесса — ассоциированного с беременностью гликопротеина.

Эхографический контроль проводится через 3, 6, 8, 12 месяцев. Гистероскопия или аспирационная биопсия эндометрия через 6 и 12 месяцев при доброкачественных формах гиперпластических процессов эндометрия и через 3,6,12 месяцев при предраке эндометрия.

При выявлении атипической гиперплазии эндометрия лечение обязательно проводится под контролем маркеров опухолевого процесса и показателями клеточного и гуморального иммунитета.

Профилактика рецидивов гиперпластических процессов эндометрия у женщин при патологии щитовидной железы включает следующие мероприятия: при нормализации состояния эндометрия и сохранении ановуляции показана терапия малыми дозами прогестагенов — производных прогестерона (дюфастон или провера по 10 мг в течении 14 дней во вторую фазу цикла). При необходимости наступления беременности и сохраняющейся ановуляции, проведение стимуляции овуляции, при отсутствии или неполном морфологическом эффекте от терапии рекомендовано продолжение курса лечения ещё на 6 месяцев с последующей гистероскопией и диагностическим выскабливанием, динамическая трансвагинальная эхография 1 раз в 6 месяцев в первую фазу менструального цикла. аспирационная биопсия эндометрия 1 раз в год (по показаниям гистероскопия и диагностическое выскабливание эндометрия и эндоцервикса), контроль функции щитовидной железы - динамическое наблюдение у эндокринолога. В случае рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия, особенно при прогрессировании пролиферативных изменений, несмотря на проведение комплексной терапии, следует решить вопрос об оперативном лечении.