Автореферат и диссертация по медицине (14.01.14) на тему:Оптимизация комплексного лечения герпетического стоматита

На правах рукописи

Спиридонова Сания Ахмедовна

Оптимизация комплексного лечения герпетического стоматита

14.01.14 - Стоматология

1 8 АПР 2013

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород — 2013

005057570

005057570

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии Минздрава России

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Лукиных Людмила Михайловна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор кафедры стоматологии детского возраста и ортодонтии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России», (г. Москва)

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой стоматологии ФПКВ ГБОУ ВПО «НижГМА Минздрава России», (г. Н. Новгород)

Адмакин Олег Иванович

Гажва Светлана Иосифовна

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова (г. Москва)

«о

Защита состоится 2013 года в /У часов на заседании

Диссертационного совета (Д 208.061.03) при Нижегородской государственной медицинской академии (603063, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д.10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603063, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.ЗА)

Автореферат разослан 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Дурново

Общая характеристика работы Актуальность исследования

На сегодняшний день проблема герпетического стоматита актуальна для врачей многих специальностей - стоматологов, дерматологов, педиатров, терапевтов и семейных врачей, поскольку герпес - вирусная инфекция широко распространена в популяции, поражает людей любого возраста, особенно детей, и имеет многообразные клинические формы (Терещенко A.B. с соавт., 2007).

Термин «герпес» (от греч. herpo - ползти) известен врачам более 2000 лет. «Простуда», или «лихорадочный герпес», был описан врачом Геродотом в 100 г. до нашей эры. Упоминания о нем встречаются в трактатах знаменитых врачей, отцов медицины — Гиппократа, Авиценны и Парацельса (Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., 2009).

Инфицирование ВПТ-1 обычно происходит в первые 3 года жизни ребенка, а ВПГ-2 - в период полового созревания. Основной особенностью герпес -вирусных заболеваний является их склонность к хроническому рецидивирующему течению. На территории России острыми и хроническими формами герпетических инфекций страдают около 30 млн. человек, из которых ежегодно госпитализируются более 2,5 млн. (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005).

Вирус простого герпеса проникает в организм человека через слизистые оболочки или участки поврежденной кожи, в которых происходит его первичная репликация в клетках эпидермиса и собственно кожи, приводя к поражению различных органов и систем. Эфферентное распространение вирусов к коже по периферическим чувствительным нервам позволяет объяснить факт обширного вовлечения новых поверхностей и высокую. частоту новых высыпаний, находящихся на значительном удалении от участка первичной локализации везикул (Адаскевич В.П., 2001). Образуется своеобразный порочный круг, где первичным может быть каждый из основных компонентов этиопатогенеза. Определение зависимости тяжести течения герпетического стоматита от

количества выделяемого вируса (количество нитей ДНК в 1 мл слюны) позволит нам выявить длительность заболевания и определить сроки лечения.

В сроки до 14 суток после типичного рецидива простого герпеса возможно развитие герпесассоциированной многоформной экссудативной эритемы. Наблюдается изменение клинического протекания простого герпеса: возрастает частота рецидивов и их продолжительность, возрастает объем поражений, наблюдается устойчивость к ранее успешно проводимой терапии (Халдина М.В., 2004).

При монотерапии местными средствами отмечается нарастание частоты обострений простого герпеса. Собственно это и послужило повод для отказа от практики лечения исключительно наружными средствами, что в настоящий момент общепризнано и документально закреплено. Эффективность терапии простого герпеса зависит как от эффективности используемых специфических противовирусных препаратов, так и от конечного иммунокорригирующего эффекта, что с одной стороны, вызвало необходимость исследования иммунного статуса пациентов, страдающих данным заболеванием, с другой - разработку различных схем комбинированного лечения с использованием различных специфических противовирусных препаратов и иммуномодуляторов (Харламова Ф.С. с соавт., 2005).

Исходя из выше изложенных данных, актуальным является поиск схемы комбинированного лечения с использованием специфического противовирусного препарата местного действия и иммуномодулятора с учетом воздействия на основные патогенетические механизмы заболевания.

Одними из перспективных препаратов являются местный противовирусный препарат гель «Виру-мерц Серол», противовирусный препарат «Фамвир» и иммуномодулятор «Кагоцел».

Представляется актуальным изучить состояние некоторых звеньев иммунной системы вне и во время рецидива простого герпеса, проанализировать

клинические и лабораторные эффекты моно- и комбинированной терапии с использованием местного противовирусного препарата в сочетании с иммуномодулятором.

Цель исследования

Повысить и оценить эффективность лечения простого герпеса путем включения препаратов «Виру-мерц Серол», «Фамвир» и «Кагоцел» в комплекс этиопатогенетических терапевтических мероприятий.

Задачи исследования

1. Изучить особенности состояния полости рта при герпетическом стоматите в начале заболевания и в процессе лечения и определить распространенность герпетического стоматита в структуре заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ.

2. Оценить эффективность комплексного этиопатогенетического лечения простого герпеса слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ и изучить динамику показателей местного иммунитета полости рта до и после лечения.

3. Изучить изменение уровня цитокинов в периферической крови у больных хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом в динамике и определить прогностическое значение представленного параметра в прогнозировании лечения.

4. Исследовать уровень флогогенной активности сыворотки крови у больных герпетическим стоматитом в динамике и определить прогностическое значение представленного параметра в прогнозировании лечения.

5. Оценить влияние санации, профессиональной и рациональной гигиены полости рта на эффективность комплексного этиопатогенетического лечения.

6. По результатам ПЦР, идентификации ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6 и рН-метрии ротовой жидкости разработать дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения ХРГС. Научная новизна исследования

1. Впервые на большом фактическом материале проведено исследование показателей состояния системы иммунитета, системы интерферона в период ремиссии и при рецидиве ХРГС и местного иммунитета у больных с простым герпесом на основании изучения коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета.

2. Впервые при изучении вируса простого герпеса определены выраженные изменения уровней цитокинов - регуляторов воспаления ЮТ-а, 1Ь-4 и 11,-10, соотношение цитокинов ТИ1 (ИТ^-у) и ТЪ2 (1Ь-4) типов в периферической крови, что позволяет расценивать простой герпес как вариант хронического процесса.

3. Впервые выявлена зависимость тяжести течения герпетического стоматита от количества выделяемого вируса (количество нитей ДНК в 1 мл слюны), что позволяет определить длительность заболевания и сроки лечения.

4. Впервые при ХРГС показатели общего флогогенного потенциала сыворотки крови положены в основу прогноза заболевания и являются объективным критерием эффективности проводимых лечебных мероприятий.

5. Впервые по результатам ПЦР и рН-метрии ротовой жидкости разработан дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения простого герпеса.

6. Впервые изученные иммунологические и биохимические показатели ротовой жидкости и иммунологические показатели крови до и после комплексного этиопатогенетического лечения противовирусным препаратом «Фамвир», гелем «Виру-мерц Серол» и индуктором интерферона «Кагоцел», позволили объективно оценить стойкую стабилизацию клинической картины при ХРГС, иммунологических и биохимических параметров ротовой жидкости и

иммунологических показателей сыворотки крови. В результате внедрения предложенной нами схемы комплексной терапии удалось повысить эффективность лечения герпетического стоматита.

7. Своевременное включение рациональной и профессиональной гигиены полости рта в комплексное этиопатогенетическое лечение ХРГС оптимизирует процесс эпителизации слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ, а дифференцированный подход к выбору средств гигиены, исходя из кислотно-щелочного баланса ротовой жидкости, улучшает качество жизни.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1.Изучение этиопатогенетических аспектов, клинического стоматологического статуса, общего иммунного статуса, местного иммунитета полости рта, изменения клеточного иммунитета, изменение уровня флогогенной активности сыворотки крови позволяет обоснованно подойти к лечению ХРГС.

2,Определена высокая эффективность комплексного этиопатогенетического лечения хронического рецидивирующего герпетического стоматита гелем «Виру-мерц Серол», препаратом «Фамвир» и индуктором интерферона «Кагоцел».

З.Комплексное этиопатогенетическое лечение, проведенное нами, позволяет улучшить качество жизни пациентов с ХРГС за счет нивелирования в кратчайшие сроки общих и местных клинических проявлений, сокращения сроков эпителизации и восстановления показателей общего и местного иммунитета.

Практическая значимость работы

Разработан дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения простого герпеса по результатам ПЦР и рН-метрии ротовой жидкости.

Дана сравнительная оценка клинической эффективности терапии противовирусным препаратом «Ацикловир» и гелем «Виру-мерц Серол», противовирусным препаратом «Фамвир» и гелем «Виру-мерц Серол» и комбинированной терапии с применением противовирусного препарата «Фамвир», геля «Виру-мерц Серол» и индуктора интерферона «Кагоцел».

Показано, что динамические показатели общего флогогенного потенциала сыворотки крови при герпетическом стоматите указывают на прогноз заболевания и являются объективным критерием эффективности проводимых лечебных мероприятий.

Определены роль и место рациональной и профессиональной гигиены полости рта в комплексном этиопатогенетическом лечении ХРГС.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации по теме диссертации «Оптимизация комплексного лечения герпетического стоматита» используются в стоматологической поликлинике ГБОУ ВПО «НижГМА МЗ РФ», а также в стоматологической клинике ООО «Авиценна» г. Заволжье и в центре эксклюзивной стоматологии «Дентал Студио Плюс». Материалы диссертации включены в курс лекций и практических занятий на кафедре терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО «НижГМА МЗ РФ» для студентов стоматологического факультета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной стоматологии» (Нижний Новгород, 2013); на ХП научной сессии молодых ученых и студентов НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» в секции «Стоматология XXI века. Нанотехнологии современной стоматологии»

(Нижний Новгород, 2013); апробированы на совместном заседании кафедр терапевтической стоматологии, ортопедической стоматологии, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, стоматологии детского возраста и кафедры стоматологии ФПКВ ГБОУ ВПО «НижГМА МЗ РФ» 18.02.2013 г., протокол № 1.

Личный вклад автора заключается в изучении 500 медицинских карт стоматологического больного, в клиническом обследовании 75 человек с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом; проведении комплексного этиопатогенетического лечения заболевания; заборе ротовой жидкости и венозной крови из локтевой вены и контролировании проведения 1050 иммунологических исследований; осуществлении статистической обработки результатов; изучении и анализе полученных данных исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 работы -в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, списка сокращений, введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 115 отечественных и 91 иностранных источников, приложений в количестве 4. Диссертация иллюстрирована 32 рисунками, 19 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование было включено 75 больных (24 мужчин и 51 женщин) с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом в возрасте от 18 до 70

лет. Все пациенты прошли обследование и получили лечение на кафедре терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России. У всех пациентов частота обострения ХРГС составила более 3 раз в год, длительность заболевания более одного года. В исследование включались пациенты в фазе обострения процесса, но не более чем через 48 часов от момента появления высыпаний.

Были сформированы 3 группы пациентов: 1-я группа (25 человек) получала противовирусный препарат «Ацикловир» по 1 таблетке (200мг) 5 раз в день 5 дней и местно гель «Виру-мерц Серол» аппликации 4-5 раз в день на 30 минут 5 дней, 2-я группа - противовирусный препарат «Фамвир» по 1 таблетке (250 мг) 2 раза в день 5 дней и местно гель «Виру-мерц Серол» аппликации на 30 минут 4-5 раз в день 5 дней, 3-я группа - противовирусный препарат «Фамвир» по 1 таблетке (250 мг) 2 раза в день 5 дней, индуктор интерферона «Кагоцел» по 2 таблетки (12 мг) 3 раза в день 5 дней и местно гель «Виру-мерц Серол» аппликации 4-5 раз в день на 30 минут 5 дней. Для реализации поставленных задач была разработана единая схема обследования пациентов с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом (табл. 1).

Таблица 1

Методы исследования материала

Виды исследования Используемые методики

Клинические методы исследования 1. Опрос, осмотр

2. Определение интенсивности кариеса Индекс КПУ

3. Определение гигиенического состояния полости рта Индекс гигиены OHI-S (J.C. Green, J.R. Vermillion, 1964)

4. Определение комплексного периодонтального индекса (КПИ) П.А. Jleyc (1988)

5. Определение кровоточивости Н. Р. МёЫетапп, S. Son (1971)

6. Определение РМА I. Shour, М. Massler(1947), модифицированная С. Parma (1960)

Лабораторные методы исследования Ротовая жидкость

1. Определение водородного показателя (150 анализов) Карманный рН-метр Checker -1

2. Изучение местного иммунитета полости рта: (525 анализов) slgA, IgA, IgM, IgG активность лизоцима Определение коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета Простая радиальная иммунодиффузия в агаре по в. МапсЫш, А. СагЬопага (1965), в модификации Е.В. Чернохвостовой, С.И. Гольдерман (1975) Нефелометрический метод В.Г. Дорофейчук(1968) Н.И. Толкачева (1987), интерпритация Л.М. Лукиных (2000)

3. Идентификация вирусного агента Набор реагентов «РеалБест ДНК ВПГ-1,2» фирмы ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», «ДНК-сорб-АМ» фирмы «АмплиСенс® ЕВУ/СМУ/ННУ6-скрии-РЬ>

Кровь

1. Определение коэффициента флогогенной активности Методика определения лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови, разработанной Д.Н. Маянским с соавторами (1996)

2. Определение циркулирующих иммунных комплексов Методика В. Гашковой в модификации Б. А. Молотилова и соавторов (1982)

3. Определение цитокинового и интерферонового профиля Набор реагентов «РгоСоп 1Ир», РгоСоп 10, «РгоСоп ЮТа», «РгоСоп 1РЫу» фирмы ООО «Протеиновый контур», «Интерлейкин-8 - ИФА-БЕСТ» фирмы ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ»

4. Определение уровня 1дА, № Простая радиальная иммунодиффузия в агаре по в. МапсЫш, А. СагЬопага (1965)

Клиническое обследование пациентов после окончания лечения проводилось

через 14 дней, через 1 месяц, 6 месяцев и 1 год.

Данные, полученные в процессе проведения клинических и лабораторных исследований, были подвергнуты статистической обработке с помощью программы «ВюйГаЬ). Статистически достоверные различия между показателями определяли с помощью 1-критерия Стьюдента с общепринятой степенью достоверности (р < 0,05). Кроме этого связь признаков определялась методом вычисления коэффициента корреляции Пирсона (параметрические методы), а также коэффициента ранговой корреляции Спирмена (непараметрические методы).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного исследования у 71,4% женщин и 28,6% мужчин отмечали герпетический гингивостоматит. Простой герпес губы наблюдалось соответственно у 34,5% мужчин и 65,5% женщин. Смешанная локализация как герпетический гингивостоматит и простой герпес губы, и простой герпес губы и герпетический везикулярный дерматит, либо простой герпес кожи лица чаще встречалась у женщин по сравнению с мужчинами (р<0,05), что подтверждается исследованиями О.Ф. Рабинович, И.М. Рабиновича, Н.В. Разживиной (2005) (рис.1,2,3,4).

Рис. 1. Пациент К., 26 лет, МКСБ № К-4955, хронический рецидивирующий герпетический герпетический стоматит средней степени тяжести

Рис. 3 Пациентка Б., 27 лет, МКСБ № Л-333, хронический рецидивирующий герпетический стоматит легкой степени тяжести

Рис. 2. Пациентка В., 34 года, МКСБ № К-5831, хронический рецидивирующий герпетический стоматит средней степени тяжести

Рис. 4. Пациентка X., 39 лет, МКСБ № И-62,хронический рецидивирующий герпетический стоматит тяжелой степени тяжести

Нами впервые при простом герпесе было проведено определение гигиенического состояния полости рта и определение интенсивности и распространенности воспалительных заболеваний пародонта и их влияние на интенсивность, распространенность, течение и степень тяжести ХРГС. Для пациентов с ХРГС тяжелой степени тяжести были характерны высокие показатели индекса гигиены OHI-S от 3,9±0,0012 до 3,1±0,0013 (р<0,001), индекс кровоточивости достигал 3 и 4 степени, индекс РМА достигал 60% и более, значения индекса КПИ составляли от 3 до 3,7 баллов, для индекса КПУ характерно преобладание константы «К». При определи индексов у пациентов со средней степенью тяжести получали значения превышающие границы нормы: индекс кровоточивости составлял от 1,2±0,001 до 1,64±0,001 (р<0,001), КПИ от 0,91±0,001 до 1,22±0,009 (р<0,001), РМА от 18,76±0,023 до 32,67±0,032 (р<0,05), OHI-S от 0,5±0,003 до 1,6±0,001 (р<0,001), для индекса КПУ характерно преобладание константы «К» и константы «П». Высокая корреляционная связь была обнаружена между индексами РМА и КПИ; РМА и OHI-S (р<0,01; р<0,05); РМА и ИК в трех группах обследуемых пациентов (рис. 4, 5, 6).

Группа

Группы

Рис. 4. Корреляция между индексами РМА и КПИ

Рис. 5. Корреляция между индексами РМА и OH1-S

PMA

ик

1 2 3

Группа

Рис. 6. Корреляция между индексами ИК и РМА Динамическое исследование кислотно-основного состояния ротовой жидкости позволило выявить тенденцию к увеличению водородного показателя (рН) на 14 сутки обследования, благодаря соблюдению рекомендаций по индивидуальной рациональной гигиене полости рта и проведению профессиональной гигиены. Это позволило нам рекомендовать после определения рН ротовой жидкости каждому пациент зубную пасту согласно её свойствам коррелировать кислотно-основной баланс. Пациентам, рН слюны которых колебался в пределах 6,8-7,5 назначались зубные пасты с нейтральным значением рН (Blend-a-Med, Oral-B, Colgate, Colgate Total, Colgate Fresh, Colgate Herbal). Если рН ротовой жидкости был ниже 6,8 - рекомендовались «щелочные зубные пасты» (Colgate Total Fresh Stripe, Colgate Total Whitening, Colgate Herbal White, Colgate Triple Whitening).

Было выявлено, что в 58,7% случаев причиной ХРГС является ВПГ-1 типа, в 30,7% - ВПГ-2 типа, что совпадает с данными Т.Н. Долгих (2005), М.В. Халдиной (2004), в 22,7% - ВГЧ-6 типа, в 14,7% - ВЭБ и в 6,7% - ЦМВ. Определена зависимость тяжести течения герпетического стоматита от количества выделяемого вируса (количество нитей ДНК в 1 мл слюны), что позволяет определить длительность заболевания и сроки лечения. Наибольшее содержание ДНК ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6, ВЭБ и ЦМВ было обнаружено при тяжелой степени тяжести, соответственно при легком течении процесса содержание ДНК вирусов было низким. Важно отметить, что по окончанию лечения (на 14 сутки) при повторном проведении полимеразной цепной реакции ДНК вируса не выявлялось ни в одной группе обследуемых пациентов.

Во всех изучаемых группах уровень сывороточного 1§А был повышен в первый день исследования, достоверность различий между группами для ^А р<0,01. При повторном исследовании уровень сывороточного ^А сохранялся высоким во всех трех группах пациентов. Такой характер изменения уровня ^А согласуется с данными А.А. Наровлянского с соавт. (2009) о способности герпес-вирусов стимулировать лимфоциты к продукции ^А.

При исследовании содержания сывороточного ^М было выявлено, что во всех трех группах в первый день уровень ^М был в рамках нормы (И ^М=0,7-2,9 г/л). На 14 день исследования во всех трех группах выявлено повышение уровня ^М, р<0,01. Низкое содержание ^М в сыворотке крови, характерно для наиболее активных проявлений ХРГС в полости рта и на красной кайме губ.

В первый день исследования для всех трех групп пациентов было характерно высокое содержание (р<0,05). При повторном обследовании на 14 день была выявлена тенденция к повышению содержания что свидетельствует о хроническом течении заболевания (табл. 2)

Таблица 2

Динамика специфического гуморального иммунитета у пациентов с

ХРГС

Группы ^А, г/л ДО, г/л ^М, г/л

1 -ый день обследования

1 группа «А» 3,4710,013* 19,56±2,72» 1,77±0,037*

2группа «Ф» 3,55±0,08* 18,84±2,66» 1,61±0,039*

Згруппа «ФК» 2,95±0,01* 19,61±1,87* 1,59±0,044*

14-ый день обследования

1 группа «А» 3,38±0,012* 23,74±3,1 • 2,34±0,035*

2 группа «Ф» 3,72±0,009* 25,5±2,34» 3,5±0,029*

3 группа «ФК» 2,67±0,013* 26,87±2,12» 3,7±0,039*

* -достоверность различий между группами для ^А и р<0,01

• -достоверность различий между группами для р<0,05

Рассматривая показатели местного иммунитета полости рта (МИПР), определяли снижение уровня ^А в первый день обследования во всех трех группах пациентов, на 14 день - для 1-ой и во 2-ой групп было характерно незначительное повышение уровня ^А, а в 3-ей группе - снижение уровня ^А, что в полости рта характеризовалось эпителизацией элементов поражения и разрешением процесса. В первый день обследования было выявлено содержание в^А и выше нормы во всех трех группах, к 14 дню наблюдалось снижение уровня б^А и до нормы у пациентов всех групп, что совпадает с данными полученными В.Т. Долгих (2000), Л.А. Павленко, Т.В. Скрипниковой (2004).

1ёМ до лечения был выявлен у пациентов 2-ой и 3-ей групп, после лечения ^М определялся в ничтожно малом количестве у пациентов 2-ой группы. Появление 1{»М даже в следовых количествах и нарастание говорит о прогрессировании воспалительных процессов. Высокое содержание ^М в ротовой жидкости было наиболее ярко выражено у пациентов с ХРГС тяжелой степени тяжести.

Описанные выше факторы МИПР находятся в определенной связи друг с другом, причем характер их взаимодействия определяет эффективность всей системы в целом. В первый день обследования 45 человек (60%) имели Ксб>2,1, 18 человек (24%) имели Ксб=1,1-2,0 и 12 человек (16%) имели благоприятное состояние местного иммунитета с Ксб=0,1-1,0.

При повторном обследовании наблюдается перераспределение Кеб между обследованными пациентами: увеличивается доля пациентов с Ксб=1,2-2,0 - 37 человек (49,3%) и с Ксб=0,1-1,0 - 24 человека (32%) за счет снижения количества пациентов с Ксб>2,1 - 14 человек (18,7%). Такое изменение соотношений между пациентами в первый день обследования и на 14 сутки связано с разрешением вирусной инфекции, проведением санации полости рта и улучшением гигиены полости рта.

Кроме того, был проведен корреляционный анализ и установлены прямые связи между ^А, ^О, сыворотки крови и ротовой жидкости (рис 7, 8).

Рис. 7. Содержание ^М Рис. 8. Содержание ^А, ДО, ^М

в ротовой жидкости в сыворотке крови

При изучении уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) при повторном исследовании обнаружено достоверное повышение уровня ЦИК у пациентов 1-ой и 2-ой групп, для пациентов 3-ей группы было характерно незначительное повышение данного показателя по сравнению с первым днем исследования. Такие незначительные изменения уровня ЦИК можно объяснить тем, что вируснейтрализующие и комплементсвязывающие антитела образуются через неделю после рецидивирования герпес - вирусной инфекции и только к концу второй недели достигают максимума, аналогично работам МЛ. 81отка (2000).

Изучение коэффициента флогогенной активности позволило выявить, что в первый день нашего исследования значения КФА находились в рамках нормы (Ы до 0,7 у.е.), при повторном обследовании наблюдалось незначительное снижение КФА во 2-ой и 3-ей группах и повышение в 1-ой группе, не выходя за рамки нормы. У пациентов с положительной клинико-лабораторной динамикой на фоне лечения отмечалось достоверное снижение флогогенной активности сыворотки крови (пациенты 3-ей группы до начала лечения 0,424±0,042у.е., после лечения 0,316±0,02у.е, р<0,01).

Определение показателей интерферонового статуса после курса лечения с применением в комплексном лечении Кагоцела выявило тенденцию к нормализации основных показателей ИФН-статуса. В результате проведенного лечения показатели сывороточного ИФН не изменялись и его значение стремилось к норме во всех трех группах пациентов. У пациентов 1-ой группы, получавших лечение Ацикловиром, выявлена тенденция к увеличению уровня спонтанно продуцируемого ИФН к 14 суткам лечения с 0,14±0,012 ЕД/мл до 0,73±0,05 ЕД/мл, что является неблагоприятным признаком в течение заболевания. На фоне лечения Фамвиром и комплексного лечения Фамвиром и Кагоцелом спонтанная продукция ИФН лейкоцитами оставалась неизменной, аналогично исследованиям A.A. Халдина (2001), A.A. Тотоляна (2000). В процессе обследования не было выявлено высокого титра спонтанно вырабатываемого ИФН клетками крови, что соответствовало бы острой фазе заболевания.

Уровень стимулированного ИФН-а при комплексном лечении имел тенденцию к повышению относительно начального значения 18,32±2,4 ЕД/мл, что превышало показатели двух других групп. При комплексном лечении Фамвиром и Кагоцелом получено увеличение уровня стимулированного ИФН-у -20,01±1,35 ЕД/мл, в отличие от 1-ой и 2-ой групп, для которых было характерно снижение уровня стимулированного ИФН-у на 14 сутки исследования. Исследование динамики восстановления продукции ИФН-у на фоне комплексного лечения Фамвиром и Кагоцелом показало, что максимальную эффективность следует ожидать у пациентов с исходно нормальным или незначительно сниженным уровнем продукции ИФН-у.

Изучение цитокинового профиля в процессе лечения показало, что в группе, получавшей комплексную терапию на 14 сутки выявлено повышение уровня мРНК ИФН-у, мРНК ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-6. Продукция мРНК

провоспалительных цитоконов ИЛ-10 и ФНО-а снижалась. Синтез мРНК ИЛ-8 и ИЛ-4 практически не изменялся.

При монотерапии Фамвиром отмечается снижение активности мРНК провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-2 и ИЛ-6, а также повышалась активность мРНК ИЛ-10 и ИЛ-8. Если учесть все изменения, то можно предположить, что произошла активация макрофагально-моноцитарного звена, на что указывает наличие ИЛ-ф и ИФН-у, ФНО-а и ИЛ-8. Кроме этого, снижение активности мРНК ИЛ-6 указывает на угнетение гуморального иммунного ответа. Повышение уровня мРНК ИЛ-10, с одной стороны может быть вызвано положительным балансом ИФН-у, а с другой - происходит на завершающем этапе воспалительной реакции. Полученные нами данные согласуются с данными С.С. Григорян, Ф.И. Ершова (2005), Т.А. Галегова (2002), Ф.И. Ершова, О.И. Киселева (2005).

Проведение терапии Ацикловиром не влияет на синтез мРНК ИФН-у, что говорит о напряженной работе ИФН в период рецидива и отсутствии восстановления этой системы за короткий период ремиссии заболевания. Кроме того, отмечалось снижение синтеза ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и увеличение синтеза мРНК ИЛ-10. Содержание мРНК ИЛ-4 и ФНО-а оставалось неизменным.

У пациентов 1-ой и 2-ой групп, получавших лечение только противовирусными препаратами, на фоне отсутствия активности мРНК ИФН-у развивался цитокиновый ответ с увеличением синтеза мРНК ИЛ-10 и ИЛ-4 на 14 сутки, что говорит об активации ТЬ2-ответа на герпес-вирусную инфекцию. При положительной экспрессии мРНК ИФН-у у пациентов 3-ей группы, получавших комплексную терапию, возникшая пародоксальная активация гуморального иммунитета переключалась на более эффективный ТЫ-ответ (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика экспрессии мРНК ИФН-гамма, ИЛ-2 и ИЛ-10 на фоне лечения

Выводы

1. Хронический рецидивирующий герпетический стоматит является одной из самых распространенных патологий и составляет 85% от общего числа больных с заболеваниями слизистой оболочки полости рта, обратившихся в стоматологическую поликлинику. Стоматологический статус пациентов с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ характеризуется множественными элементами поражения (пятно, пузырек, пузырь, эрозия, корочка) и патологическими процессами (спонгиоз, акантолиз, баллонирующая дистрофия, вакуольная дистрофия), высоким значением индекса КПУ, РМА, кровоточивостью и воспалением десен.

2. Комплексная терапия противовирусным препаратом «Виру-мерц Серол», «Фамвир» и индуктором интерферона «Кагоцел» не вызывает аллергических реакций и побочных эффектов, дает возможность продолжения терапии в фазе ремиссии и является клинически эффективной (сокращает сроки эпителизации и увеличиает период ремиссии). Подтверждено влияние герпес - вирусной инфекции на состояние местного иммунитета полости рта, что объясняется не только иммуносупрессией, но и повышением оральной толерантности. Доказана наиболее выраженная активация гуморального иммунитета в ротовой жидкости.

После проведенного комплексного этиопатогенетического лечения ХРГС получена стойкая стабилизация показателей местного иммунитета полости рта.

3. До лечения в цитокиновом профиле пациентов, страдающих ХРГС, преобладали цитокины, вырабатываемые по ТЪ-2 типу, после лечения -цитокины, вырабатываемые по ТЬ-1 типу и моноцито-макрофагальным звеном. Причем, на фоне комплексного лечения чаще развивался цитокиновый ответ по ТЬ-1 типу, в то время как ТЬ-2 ответ подавлялся; на фоне противовирусной терапии наблюдались разнонаправленные изменения показателей цитокинового профиля. Изучение цитокинового профиля оптимизирует подход к выбору лечения ХРГС.

4. У пациентов с положительной клинико-лабораторной динамикой на фоне комплексного лечения отмечалось достоверное снижение (р<0,01) флогогенной активности сыворотки крови, таким образом, использование КФА дает возможность оптимизировать подход к выбору лечения и избежать назначения нерационального количества анализов.

5. Проведение профессиональной и рациональной гигиены полости рта, подбор средств личной гигиены в зависимости от кислотно-щелочного баланса ротовой жидкости оптимизирует процесс местного этиопатогенетического лечения.

6. Исходя из полученных результатов ПЦР с целью идентификации ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6, ВЭБ и ЦМВ и рН-метрии разработан дифференцированный подход к назначению индивидуализированного лечения ХРГС.

Практические рекомендации

1. Пациенты с ХРГС в период рецидивирования заболевания и в течение последующего года должны находиться на диспансерном учете у врача-стоматолога. При легкой степени тяжести — 1 раз в 6 месяцев, при средней степени тяжести - 1 раз в 3 месяца, при тяжелой степени тяжести - первые 3 месяца ежемесячно после проведенного лечения, далее 1 раз в 3 месяца.

2. Рекомендуется проводить исследование кислотно-щелочного баланса полости рта. После определения рН ротовой жидкости каждому пациенту следует подобрать зубную naciy согласно её свойствам коррелировать кислотно-основной баланс. Пациенты, рН слюны которых колебался в пределах 6,8-7,5 следует назначать зубные пасты с нейтральным значением рН (Blend-a-Med, Oral-В, Colgate, Colgate Total, Colgate Fresh, Colgate Herbal). Если рН ротовой жидкости ниже 6,8 следует рекомендовать «щелочные зубные пасты» (Colgate Total Fresh Stripe, Colgate Total Whitening, Colgate Herbal White, Colgate Triple Whitening).

3. Следует проводить изучение общего иммунного статуса и коэффициента флогогенной активности у пациентов с тяжелым течением и частыми рецидивами ХРГС в начале лечения с целью выбора комплексного этиопатогенетического лечения.

4. Комплексное этиопатогенетическое лечение ХРГС слизистой оболочки полости рта легкой степени тяжести следует начинать только после проведения профессиональной гигиены и обучения пациента рациональной гигиене полости рта, при средней степени тяжести и тяжелой - профессиональная гигиена полости рта проводится через 3-4 дня от начала комплексного индивидуального этиопатогенетического лечения, так как профессиональная гигиена оптимизирует процесс местного этиопатогенетического лечения.

5. Рекомендуем использовать комплексную терапию противовирусными препаратами «Фамвир», гелем «Виру-мерц Серол» и индуктором интерферона «Кагоцел» с целью повышения эффективности лечения у пациентов с ХРГС и укорочения сроков достижения положительного клинического эффекта.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Спиридонова, С.А. Хронический рецидивирующий герпетический стоматит как болезнь иммунной системы / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева,

С.А. Спиридонова // Современные технологии в медицине. - 2012. - № 3. — С. 121-125

2. Спиридонова, С.А. Оценка эффективности комбинированного лечения герпетического стоматита противовирусными препаратами «Фамвир» и «Кагоцел» / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Медицинский альманах. - 2012. - № 5 (24). - С. 223-225.

3. Спиридонова, С.А. Применение комбинированной терапии противовирусным препаратом Фамвир и индуктором интерферона Кагоцел в лечении герпетического стоматита / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2012. - № 5-6. - С. 222224.

4. Спиридонова, С.А. Клинический случай лечения больного с хроническим рецидивирующим герпетическим стоматитом / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Стоматология XXI века: актуальные аспекты : сборник научных трудов с международным участием, посвященный 20-летию кафедр терапевтической и ортопедической стоматологии / под ред. Л.М. Лукиных. — Н. Новгород : Изд-во НижГМА, 2012. - С. 192-193.

5. Спиридонова, С.А. Применение комбинированной терапии в лечении хронического рецидивирующего герпетического стоматита / Л.М. Лукиных, С.М. Толмачева, С.А. Спиридонова // Стоматология XXI века: актуальные аспекты : сборник научных трудов с международным участием, посвященный 20-летию кафедр терапевтической и ортопедической стоматологии / под ред. Л.М. Лукиных. -Н. Новгород: Изд-во НижГМА, 2012. - С. 184-191.

6. Спиридонова, С.А. Применение комплексной терапии в лечении хронического рецидивирующего герпетического стоматита / Л.М. Лукиных, С.А. Спиридонова// Обозрение стоматологии. - 2013. - № 1 (78). - С. 28-29.

Подписано в печать 13.03.2013 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,0. Заказ № 113. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40