Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени

ДИССЕРТАЦИЯ
Оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени - тема автореферата по медицине
Щупак, Александр Юрьевич Хабаровск 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени

На правах рукописи

ООЭ45Э413

ЩУПАХ АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА, РАЗВИВШЕГОСЯ ВСЛЕДСТВИЕ УПОТРЕБЛЕНИЯ СПИРТСОДЕРЖАЩИХ ДЕЗИНФЕКТАНТОВ, У ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ 14.00.05 - внутренние болезнн

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск - 2009 г.

003459413

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (ректор д.м.н. профессор В.П. Молочный) на кафедре госпитальной терапии (заведующий кафедрой д. м. н. профессор С.А. Алек-сеенко); Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующий лабораторией Заслуженный деятель науки РФ д.м.н. профессор С.С. Тимошин); МУЗ «Городская клиническая больница №10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска (главный врач - Заслуженный врач РФ, к.м.н. В.В. Юхно).

Научные руководители :

- доктор медицинских наук профессор Алексеенко Сергей Алексеевич;

- доктор медицинских наук Лебедько Ольга Антоновна.

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук профессор Давидович Илья Михайлович;

- кандидат медицинских наук Рогачиков Юрий Евгеньевич.

Ведущая организация: Государственное: образовательное учреждение высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 06 февраля 2009 г. в .... часов на заседании диссертационного совета ............. в Дальневосточном государственном медицинском

университете (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьёва-Амурского, 35). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета. Автореферат разослан 31 декабря 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В .А. Добрых

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В течение последних трех лет в Российской Федерации наблюдается массовое заболевание населения, проявляющееся внезапным развитием выраженной желтухи (Остапенко Ю.Н. и со-авт., 2006). В подавляющем большинстве случаев заболеванию подвержены социально неблагополучные лица, страдающие хронической алкогольной болезнью и склонные к употреблению различных спиртсодержащих жидкостей. Общее число зарегистрированных жертв отравлений суррогатами алкоголя к ноябрю 2006 года составило 12611 человек, из них 1189 человек погибло (Остапенко Ю.Н., 2008). По последним данным, токсическим фактором в данной ситуации послужил полигексаметиленгуанидина гидрохлорид, входящий в состав ряда дезинфицирующих средств (Бонитенко Е.Ю. и соавт., 2008).

По данным ряда исследователей, тяжесть заболевания и затяжной характер обусловлены синдромом холестаза, который подтверждается при пато-морфологическом исследовании печени (Ивашкин В.Т. и соавт., 2007). Диагностика затрудняется тем, что у подавляющего большинства пострадавших заболевание развивается на фоне алкогольной болезни печени (Зобнин Ю.В. и соавт., 2008). В связи с этим была бы актуальной разработка четких клинических, лабораторных и патоморфологических критериев диагностики острого токсического гепатита, обусловленного употреблением спиртсодержащих дезинфектантов.

Динамика морфологической картины при острых токсических гепатитах изучена недостаточно и описывается довольно противоречиво: в исследованиях С.Д. Подымовой (2005) указывается на полное восстановление структуры печени после устранения гепатотоксического фактора, тогда как В.В. Са-довникова и соавт. (2Q01), И.В. Садовникова и соавт. (2003), исследуя морфологические изменения в печени экспериментальных животных спустя 1 месяц после воздействия депакином, обнаруживали слабую спонтанную обратимость патологического процесса в виде большого количества дистрофически измененных гепатоцитов с гипертрофией ядер, телец Маллори, клеток с эозинофильной цитоплазмой. Этот вопрос требует уточнения.

Известно, что нарушение процессов свободнорадикального окисления является одним из ведущих звеньев патогенеза различных заболеваний, а его признаки объективно отражают тяжесть поражения тканей и состояние защитных систем организма (Владимиров Ю.А. и соавт., 2000). В литературе имеются сведения о нарушении свободнорадикального окисления при хронических этаноловых гепатитах, хронических вирусных гепатитах В и С (Ар-тюхов В.Г. и соавт., 2004; Томилка Г.С. и соавт., 2007; Wu D. et al., 2003). Однако данных о состоянии свободнорадикального окисления при острых токсических гепатитах вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов мы не встретили. Выяснение степени и характера нарушений свободнорадикального окисления в динамике болезни позволило бы предложить способы их медикаментозной коррекции. Одним из таких способов является терапия гипохлоритом натрия (Мязин Р.Г., 2006). Однако влияния гипохло-

рита натрия на процессы свободнорадикального окисления при остром токсическом гепатите, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, не изучалось.

Затяжное течение токсических поражений печени с высоким уровнем их хронизации, длительной потерей трудоспособности больных и возможностью летального исхода ставят данную патологию в ряд социально значимых заболеваний. Сложность патогенеза и упорный характер течения затрудняют лечение. Применяемая на сегодняшний день гепатопротекторная терапия для ряда пациентов остается дорогой и малодоступной (Ивашкин С.Т., 2002; Sherlock Sh., 2002). В то же время имеющиеся данные в литературе последних лет о высокой эффективности препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при лечении холестатических гепатитов (Широкова E.H. и соавт., 2007) позволили нам предположить использовать УДХК при лечении острых токсических гепатитов, обусловленных употреблением спиртсодержащих дезинфектантов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита у пациентов с алкогольной болезнью печени на основе комплексного изучения клиники, данных лабораторного и морфологического обследования, а также процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и ткани печени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. проанализировать особенности клиники острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов;

2. изучить состояние процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и гомогенатах печени больных острым токсическим гепатитом в зависимости от степени тяжести;

3. сопоставить морфологические изменения в паренхиме печени с показателями процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и гомогенатах печени у пациентов с острым токсическим гепатитом в зависимости от степени тяжести;

4. оценить эффективность использования УДХК, гипохлорита натрия, а также комбинации гипохлорита натрия с УДХК у пациентов с острым токсическим гепатитом, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

1. впервые дана комплексная характеристика острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени;

2. впервые установлено наличие взаимосвязи ХМЛ-параметров свободнорадикального статуса сыворотки крови и гомогенатов печени с показателями гистологической активности острого токсического гепатита, развивше-

гося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени;

3. впервые установлено, что степень выраженности локального и системного оксидативного стресса коррелирует с тяжестью течения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени;

4. впервые установлена патогенетическая целесообразность и клинико-лабораторная эффективность УДХК и гипохлорита натрия в комплексной терапии острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПРАКТИКУ:

результаты диссертационной работы, выявившие особенности клинического течения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, а также патоморфологические изменения и нарушения процессов свободнорадикального окисления в паренхиме печени, позволяют улучшить диагностику и лечение заболевания.

На основании полученных результатов нами разработано методическое пособие «Острый токсический гепатит у больных с алкогольной болезнью печени. Клиника, диагностика, лечение», утвержденное Министерством здравоохранения Хабаровского края (2008). Методическое пособие используется в работе токсикологического и терапевтического отделений МУЗ «Городская клиническая больницы №10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска, терапевтических подразделений стационаров города Хабаровска, Комсомольска-на-Амуре, Советской Гавани.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре анестезиологии и реаниматологии с курсом клинической токсикологии ГОУ ВПО ДВГМУ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ и используются в лекционных материалах и на практических занятиях со студентами, клиническими интернами и ординаторами, а также с курсантами факультета послевузовского образования.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: основные положения работы доложены на клинических конференциях «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории дальневосточного региона» (г. Хабаровск); «Актуальные вопросы в здравоохранении» (г. Биробиджан); Российской научной конференции «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий» (г. Екатеринбург); заседании Хабаровского общества гастроэнтерологов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. основными особенностями клинической картины острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезин-

фектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени является выраженная желтуха и продолжительный кожный зуд;

2. в сыворотке крови и гомогенатах печени больных острым токсическим гепатитом, развившимся вследствие употребления спиртсодержащих дезин-фектантов, имеет место активация процессов свободнорадикального окисления и угнетение антиоксидантной антирадикальной защиты;

3. между XMJI-показателями свободнорадикального статуса сыворотки крови и гомогенатов печени и морфологическими параметрами гистологической активности острого токсического гепатита существует прямая сильная корреляционная связь, сопряженная со степенью тяжести заболевания;

4. исследуемые XMJI-параметры оксидативного статуса сыворотки крови могут быть использованы в качестве дополнительного критерия степени тяжести, а также оценки эффективности лечения;

5. назначение в остром периоде заболевания в составе комплексной терапии больных острым токсическим гепатитом УДХК и гипохлорита натрия обеспечивает быструю положительную динамику в виде угасания основных манифестных симптомов заболевания, улучшения биохимических показателей крови, нормализации параметров свободнорадикального статуса и гистологической активности.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 20 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 335 источников литературы (131 отечественных и 204 зарубежных).

ПУБЛИКАЦИИ:

по материалам диссертации опубликовано 8 работ, включая 1 статью в журнале, рекомендованном ВАК для кандидатских и докторских диссертаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:

Материалы и методы исследования. В работе представлены результаты динамического наблюдения и комплексного обследования 90 больных острым токсическим гепатитом в возрасте от 21 до 70 лет (средний возраст 42,31±1,09 лет), находившихся на лечении в токсикологическом (62 человека) и терапевтическом (28 человек) отделениях МУЗ «Городская клиническая больница №10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска с ноября 2006 по январь 2008 г. Абсолютное преобладание мужчин (68,89%) можно объяснить социальным статусом обследованных пациентов: 80,00% больных вели асоциальный образ жизни.

Диагноз «острый токсический гепатит» был установлен на основании токсикологического анамнеза, а также в 68,89% случаев подтвержден при морфологическом обследовании гепатобиоптатов. Пациенты были разделены по степени тяжести согласно классификации, предложенной Е.А. Лужнико-вым (1989 г.) для диагностики токсических гепатитов вследствие воздействия

гепатотропных токсикантов (Лужников Е.А., 2000). Пациенты со среднетя-желым течением заболевания составили - 31,1%, тяжелым - 68,9%;

Перед заболеванием 43,60% больных употребляли спирт аптечный антисептический, 33,80% - технический спирт, 9,70% - настойку боярышника (косметическое средство), 12,90% - спиртсодержащие жидкости «Троя», «Композиция». При этом большинство (63,30%) употребляли токсический агент 1-3 дня и заболели через сутки после его отмены. Средняя суточная доза употребляемого токсического агента - 337,1±12,6 мл.

У всех обратившихся за медицинской помощью заболевание развилось на фоне злоупотребления алкоголем. Длительность алкогольного анамнеза колебалась от 1 до 30 лет, но у большинства (75,80%) не превышала 10 лет. Злоупотребление алкоголем у большинства больных (87,00%) проявлялось в виде запоев, которые продолжались от 3-4 (33,33%) до 5-10 дней в месяц (53,33%). Суточные дозы принимаемого алкоголя колебались от 100 до 500 мл в пересчете на 96% спирт.

Несмотря на разнообразную длительность злоупотребления алкоголем, у всех обследованных пациентов при патоморфологическом обследовании диагностировали алкогольную болезнь печени (АБП). У большинства больных (90,32%) был выявлен хронический алкогольный гепатит.

После первичного клинико-лабораторного и морфологического обследования пациенты были разделены на четыре рандомизированные группы:

1. первая группа (45 человек) получала только стандартную комплексную (базисную) терапию в течение 30 дней,

2. вторая группа (15 человек) наравне с базисной терапией получала УДХК в суточной дозе 10 мг/кг массы тела в течение 30 дней;

3. третья группа (15 человек) получала базисную терапию в течение 30 дней и по 400,0 мл 0,05% раствор гипохлорита натрия капе^ьно (в центральную вену) в течение 5 дней ежедневно;

4. четвертая (15 человек) кроме базисной терапии и УДХК в суточной дозе 10 мг/кг массы тела в течение 30 дней получала .внутривенно (в центральную вену) 0,05% раствор гипохлорита натрия по 400,0 мл ежедневно в течение 5 дней.

Группу сравнения составили 11 человек от 28 до 70 лет с желчнокаменной болезнью и минимальными изменениями в паренхиме печени (стеатоз А 0-1 + фиброз F 0-1), которым выполнялась плановая эндоскопическая холеци-стэктомия.

В соответствии с целями и задачами работы проводилось комплексное обследование больных острым токсическим гепатитом. В работе использовались общепринятые клинические методы обследования: гемограмма, уро-грамма, биохимические анализы крови, коагулограмма. Биохимические показатели сыворотки крови определяли на анализаторе "COBAS MIRA". Лабораторное обследование проводили при поступлении пациентов в клинику, через 15 дней, на 30 сутки (перед выпиской) и через 6 месяцев.

Для уточнения диагноза при поступлении всем больным было проведено ультразвуковое исследование. Использовался ультразвуковой аппарат Falcon 2101 EXL «В-К Medical» (Дания) с конвексным трансабдоминальным датчиком 3,6 МГц. Диапазон рабочих частот позволил отчетливо визуализировать минимальные изменения в структуре печени (Митьков В.В., 1996).

Кроме общепринятых методов обследования пациентов нами проводилось морфологическое исследование, гепатобиоптатов, полученных с помощью пункционной биопсии. Чрескожную пункционную биопсию печени осуществляли по методике, описанной А.Ф. Блюгером и ОЛ. Карташовой (1975), но под ультразвуковым контролем с помощью трансабдоминального датчика. Пункционную биопсию печени проводили всем больным в динамике при поступлении в клинику и через 30 дней. Морфологическую диагностику осуществлял ассистент кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава к.м.н. Ю.Б. Пучков.

Для интегральной оценки процессов свободнорадикального окисления использовали «етод хемилюминесценции (ХМЛ). Материалом для XMJI служили гомогенаты печени и сыворотка крови пациентов. Исследование проводили трижды^- при поступлении в клинику, через 30 дней (перед выпиской), и^аля изучения отдаленных последствий перенесенного заболевания - через 6 месяцев, причем в отдаленном периоде мы воздержались от проведения биопсии печени и ограничились лишь взятием сыворотки крови. Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцентном спектрометре LS 50В «PERKIN ELMER». Исследовали спонтанную и индуцированную Fe2+ ХМЛ, определяя: светосумму за 1 минуту спонтанной ХМЛ (Ssp), величина которой коррелирует с интенсивностью генерации активных кислородных метаболитов; максимум быстрой вспышки (h) индуцированной ХМЛ, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов; светосумму (Sind-1) за 2 минуты после "быстрой" вспышки, отражающую скорость накопления пере-кисных радикалов липидной природы. Кинетику ХМЛ, инициированную Нг02 в присутствии люминола, анализировали по трем параметрам: свето-сумме в присутствии люминола (Slum), свидетельствующей об интенсивности образования гидроксил-радикалов, максимуму свечения (Н), указывающему на потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению, светосумме за 2 минуты ХМЛ (Sind-2), величина которой свидетельствует об активности антиоксидантной антирадикальной защиты (АОРЗ). Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мг влажной ткани или 1 мл сыворотки и выражали в относительных единицах. Исследование проводили под руководством ведущего научного сотрудника ЦНИЛ ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава д.м.н. O.A. Лебедько.

Полученные цифровые данные обрабатывались с помощью PC на базе процессора Intel Pentium IV с использованием программы Microsoft office Excel 2003 для Windows ХР, Statistica 6,0 (Basic Statistics / Tables). Исследование количественных признаков проводилось методом сравнения средних значений двух выборочных совокупностей с определением критерия Стьюдента и

уровня значимости (р). Для множественных сравнений определялся критерий Ньюмена-Кейлса (Гланц С., 1999). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых соответствовал р<0,05. Качественные признаки характеризовали с помощью ранговой оценки с последующим корреляционным анализом (метод Спирмена).

Результаты собственных исследований и их обсуждение. Наши исследования показали, что острый токсический гепатит, развившийся вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени характеризовался острым началом, ациклическим течением. В клинике преобладали желтушный синдром и упорный, продолжительный кожный зуд, характеризующий явления холестаза. Кроме того, имели место симптомы интоксикации, такие как субфебрильная температура (82,35%), а также боль в животе различной выраженности и доминирующей локализацией в правом подреберье (25,81%), рвота (29,03%) и кишечная дисфункция (32,26%). Следует отметить, что такой наиболее ярко выраженный манифестный симптом, как кожный зуд, оценивался субъективно.

Показатели крови при среднетяжелом течении острого токсического гепатита достоверно отличались от таковых при тяжелом течении изменениями в лейкоцитарной формуле в виде умеренного палочкоядерного сдвига. При сравнении средних величин показателей крови при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания отмечалось достоверное различие величины лейкоцитарного индекса интоксикации, СОЭ, уровня гемоглобина, лимфоцитов.

Основные клинические признаки нашли своё отражение в биохимических показателях крови. Уровень общего билирубина как показателя желтухи в среднем в девятнадцать раз превышал норму (373,89±22,65 мкм/л). Синдром холестаза подтверждался четырехкратным повышением уровня щелочной фосфатазы (1197,84±104,39 и/1), четырнадцатикратным - у-глутамил-гранспептидазы (ГГТП) (1536,39+134,53 и/1) и более чем двукратным повышением холестерина (13,62±1,18). Активность аминотрансфераз сыворотки -AJIT и ACT - соответственно в 7,5 (231,95±18,50 и/1) и 5 (156,66131,18 и/1) раз превышающая верхнюю границу нормы, указывала на острое поражение паренхимы печени. Наиболее чувствительный функциональный показатель активности патологического процесса в печени - тимоловая проба - при поступлении в стационар был повышен у половины больных острым токсическим гепатитом в 2 раза и в среднем составлял 8,09+1,31 ед.

Динамика биохимических показателей крови характеризовалась постепенной нормализацией или приближением к нормальному уровню к 30 дню пребывания в стационаре. Однако спустя 6 месяцев после выписки такие показатели как щелочная фосфатаза, ГГТП, ACT, AJIT вновь оказались достоверно повышенными. Это зачастую обусловлено продолжением употребления спиртсодержащих жидкостей после выписки из стационара.

Ультразвуковое исследование печени у пациентов с острым токсическим гепатитом вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов не выявило специфических признаков, характеризующих острое поражение пе-

чени. Такие ультразвуковые признаки, как неровность контуров печени (бугристость), утолщение края печени, крупнозернистая и неоднородная её структура указывали на хроническое поражение паренхимы. Увеличение в диаметре портальной и селезёночной вены, спленомегалия характеризовали признаки портальной гипертензии. Следовательно, картина УЗИ характеризовала АБП и её стадии (фиброз и цирроз печени).

При анализе результатов патоморфологического обследования мы столкнулись с тем, что большинство гистологических признаков были характерны для АБП. Прежде всего, это признаки фиброза, жировая и ацидофильная дегенерация гепатоцитов, очаговые некрозы. Однако ряд гистологических признаков не укладывался в картину АБП:

- полиморфно-клеточные портальные (95,20%) и центролобулярные (70,7%) инфильтраты, в которых преобладают лимфоциты и макрофаги;

- холестазы (48,30%);

- повреждение пограничной пластинки (13,80%);

- ядерный полиморфизм гепатоцитов (8,60%).

Согласуясь с данными литературы, посвященными патоморфологиче-скому обследованию при острых токсических гепатитах, мы сочли возможным диагностировать острый токсический гепатит, развившийся на фоне хронического алкогольного гепатита, умеренной (91,67%) и высокой (8,33%) степени активности. Минимальная и слабая степень активности при первичном обследовании не регистрировались.

Через 30 дней после поступления в стационар при патоморфологическом исследовании гепатобиоптатов обращало на себя внимание то, что портальная полиморфно-клеточная инфильтрация у большинства обследованных сохранялась (77,80±0,05, Р>0,05). В составе инфильтрата по-прежнему преобладали лимфоциты и макрофаги (66,70±11,4%). Частота регистрации других показателей, указывающих на острый токсический гепатит, таких как холестазы и повреждение пограничной пластинки, изменялась не достоверно. Кроме того, почти также часто (Р>0,05) при патоморфологическом обследовании отмечалась жировая (77,80±10,1%) дистрофия и внутридольковые некрозы (44,40±12,1%), а белковая дистрофия встречалась практически у всех обследованных через 30 дней после поступления в стационар. По результатам патоморфологического обследования доля умеренной гистологической активности гепатита к 30 суткам снизилась с 91,67% до 83,34% обследованных; высокая активность гепатита возросла с 8,33% до 16,67%.

Кроме того, при патоморфологическом обследовании были обнаружены признаки фиброза - чаще II степени (84,50%), реже - III степени (10,30%), и в 5,20% - с исходом в цирроз.

Анализируя показатели оксидативного стресса в сыворотке крови и гомогенизированных гепатобиоптатах больных острым токсическим гепатитом, мы выявили в начале заболевания выраженную активацию процессов свободнорадикального окисления (рисунок 1).

Рис. 1

Показатели хемилюминесценции (в относительных единицах) в паренхиме печени в динамике острого токсического гепатита

1 - группа сравнения;

2 - при поступлении;

3 - через 30 дней;

"Т" - достоверность различий показателей в группе сравнения и при поступлении (Р<0,05); у у - достоверность различий показателей в группе сравнения и через 30 дней (Р<0,05).

На это указывало практически двукратное усиление интенсивности генерации свободных радикалов (Ssp), продукции перекисных (Sind-1) и гидро-ксильных радикалов (Slum), а также двукратное снижение перекисной резистентности (Н) в паренхиме печени. В 2 раза повысилась концентрация гидроперекисей липидов (h), что свидетельствовало об активации начального этапа процессов пероксидации липидов. Кроме того, анализ XMJl-грамм го-могенатов печени показал статистически достоверное по отношению к группе сравнения снижение активности антиоксидантной антирадикальной защиты в 1,73 раза (Sind-2). Через 30 дней после поступления больных в стацио-

нар показатели оксидативного статуса в паренхиме печени оставались достоверно повышенными по отношению к группе сравнения, при этом достоверного снижения по отношению к таковым при поступлении не происходило.

Анализ XMJI-грамм сывороток крови в динамике острого токсического гепатита показал те же закономерности, что и в гомогенатах печени: повышение всех показателей оксидативного статуса относительно группы сравнения при поступлении в стационар и отсутствие достоверного их снижения через 30 дней.

Проведенный анализ на основе коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г) показал наличие прямых сильных связей между всеми исследуемыми показателями оксидативного статуса в сыворотке крови и гомогенатах печени пациентов как в начале заболевания (для Ssp г=0,82, р<0,001; Sind-1 r=0,75, р<0,001; h r=0,43, р<0,05; Slum г=0,71, р<0,001; Sind-2 г=0,45, р<0,05; Н г=0,43, р<0,05), так и спустя 1 месяц после поступления в стационар, что указывает на однонаправленность изменений на системном и органном уровне. Следовательно, анализируя ХМЛ-граммы сывороток крови больных через 6 месяцев с момента поступления, мы имели возможность косвенно судить о состоянии оксидативного статуса в паренхиме печени пациентов. Так, все исследуемые показатели ХМЛ у больных и через 180 дней после начала наблюдения оставались достоверно повышенными по отношению к группе сравнения. Активность антиоксидантной антирадикальной защиты (Sind-2) через 180 дней от начала наблюдения достоверно снижалась по сравнению с первичным обследованием, на этом фоне также снижалась перекисная резистентность (Н) исследуемого субстрата (рисунок 2).

Таким образом, даже спустя 6 месяцев от начала наблюдения пациентов показатели оксидативного статуса оставались повышенными по отношению к группе сравнения.

Рис.2

Показатели хемилюминесценции (в относительных единицах) в сыворотке крови в динамике острого токсического гепатита

1 - группа сравнения;

2 - через 180 дней;

- достоверность различий показателей в группе сравнения и через 180 дней (Р<0.05).

Кроме того, мы проанализировали показатели оксидативного статуса при остром токсическом гепатите в зависимости от степени тяжести заболевания, а также от степени гистологической активности гепатита, как наиболее объективного критерия, обусловливающего тяжесть клинических проявлений. Оказалось, что такие показатели, как активность антиоксидантной антирадикальной защиты (Sind-2) и перекисная резистентность (Н) гомогенатов печени, а также концентрация перекисных радикалов (Sind-1), перекисной резистентности (Н) сывороток крови отражали тяжесть заболевания, так как при тяжёлой форме были достоверно выше таковых при среднетяжёлой. В то же время все показатели XMJI гепатобиоптатов и сывороток при высокой гистологической активности превышали таковые при умеренной.

Исследование корреляционных отношений показало наличие прямых корреляционных связей между показателями хемилюминесценции гомогенатов печени и морфологическими параметрами гистологической активности гепатита.

Учитывая вышесказанное, можно говорить о возможности использования данных вышеуказанных ХМЛ-параметров в оценке степени тяжести острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсо-держащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени (таблица 1).

Таблица 1

Значения ХМЛ сыворотки крови (в относительных единицах), указывающие на среднетяжелое и тяжелое течение острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов (М±т)

Параметры ХМЛ Среднетяжелое течение Тяжелое течение

0,131±0,007 0,150±0,005

Э ¡гкН 0,375±0,013 0,466*0,019

Ь 0,143±0,014 0,200±0,010

51ит 0,107±0,011 0,139±0,008

БтсИ 0,393±0,037 0,461±0,020

Н 0,291±0,029 0,371±0,018

Таким образом, исследуемые ХМЛ-параметры оксидативного статуса сыворотки крови могут быть использованы в качестве дополнительного критерия степени тяжести, а также оценки эффективности лечения.

Анализ показателей оксидативного стресса в зависимости от гистологической активности острого токсического гепатита показал, что исследуемые параметры более объективно отражали гистологическую активность гепатита, нежели рутинные клийико-лабораторные методы обследования. Все показатели ХМЛ сывороток крови и гомогенатов печени при высокой гистологической активности достоверно превышали таковые при умеренной (таблица 2).

Таблица 2

Показатели хемилюминесценции (в относительных единицах) при первичном обследовании больных острым токсическим гепатитом в зависимости

от степени гистологической активности (М±ш)

Показатели Группа сравнения (п=11) Умеренная активность (п=26) Высокая активность (п=36)

ПАРЕНХИМА ПЕЧЕНИ

вер 0,117±0,008 Р1<0,05 0,176±0,006 Р3<0,05 0,236*0,013 Р2<0,05

Бтс!-! 0,420±0,090 Р1<0,01 0,816±0,032 Р3<0,05 1,141*0,060 Р2<0,001

Ь 0,260±0,090 Р1<0,01 0,618±0,029 Р3<0,05 0,733*0,028 Р2<0,01

51ит 0,111±0,016 Р1<0,05 0,164*0,013 Р3<0,05 0,224*0,017 Р2<0,05

8Ы-2 0,405±0,080 Р1<0,05 0,640*0,027 Р3<0,05 0,722*0,033 Р2<0,05

Н 0,343*0,080 Р1<0,05 0,571±0,027 Р3<0,05 0,678*0,029 Р2<0,055

СЫВОРОТКА КРОВИ

Бэр 0,112±0,008 Р1>0,05 0,131±0,007 Р3<0,05 0,150*0,005 Р2<0,05

БтсМ 0,257*0,030 0,375*0,013 0,466*0,019

Р1 <0,05 Р3<0,05 Р2<0,05

11 0,101±0,010 0,143±0,014 0,200±0,010

Р1<0,05 Р3<0,05 Р2<0,05

51иш 0,102±0,008 0,107±0,011 0,139±0,008

Р1>0,05 Р3<0,05 Р2<0,05

8Ы-2 0,286±0,024 0,393±0,037 0,461±0,020

РК0.05 Р3<0,05 Р2<0,05

Н 0,200±0,020 0,291 ±0,029 0,371±0,018

Р1<0,05 Р3<0,05 Р2<0,05

Р1 - достоверность различий показателей в группе сравнения и группе с высокой активностью;

Р2 - достоверность различий показателей в группе сравнения и группе с умеренной активностью;

РЗ - достоверность различий показателей в группах с высокой и умеренной активностью.

Анализ клинической эффективности терапии показал, что схема лечения, включающая любой из трёх сравниваемых вариантов (УДХК, гипохлорит, либо УДХК с гипохлоритом) характеризовалась лучшим клиническим эффектом, чем только базисная терапия. Однако следует отметить, что комбинация УДХК с гипохлоритом достоверно снижала относительно группы сравнения большее количество симптомов (9 из 12 сравниваемых симптомов), а продолжительность их была достоверно меньше, чем при терапии с одним из предлагаемых препаратов.

Кроме оценки клинической эффективности УДХК, гипохлорита натрия, а также комбинации гипохлорита натрия и УДХК в сочетании с базисной терапией с учетом продолжительности симптомов острого токсического гепатита мы исследовали влияние этих препаратов на биохимическую картину в динамике заболевания.

Так, анализируя результаты исследования, мы отметили недостоверное снижение общего билирубина на фоне базисной терапии через I месяц после госпитализации (с 373,89+22,65 до 308,55±45,88 мкмоль/л., Р>0,05). Такая же тенденция наблюдалась в изменениях показателей прямого билирубина. В то же время лечение пациентов 2, 3 и 4 групп позволило достоверно снизить уровень общего билирубина соответственно в 1,5, 1,85 и 2,06 раза (Р<0,05). Другие маркеры цитолиза гепатоцитов - аминотрансферазы - достоверно уменьшались, не достигая нормальных величин к 30 дню с момента поступления.

Достоверное снижение уровня щелочной фосфатазы и ГГТП в 1 группе наблюдалось на 15 день (с 1197,84±104,39 до 730,46186,42 и с 1536,39+134,53 до 910,55+162,15 и/1 соответственно), но к 30 суткам - вновь увеличение названных показателей на 27%. Изменения маркеров холестаза во 2, 3 и 4 группах были более успешными, что определялось в достоверном уменьшении их уровня (Р<0,05), причем использование гипохлорита позволило максимально снизить цифры щелочной фосфатазы до 564,40±64,39 и/1 к 30 дню. Снижение ГГТП было наиболее убедительным на фоне лечения во 2

группе, уже к 15 суткам достигнув отметки 693,15±104,31 и/1 и достоверно снижаясь к 30 дню до 560,85+94,44 и/1.

Через 1 месяц с момента поступления в стационар показатели холестерина выше нормальных сохранялись в 1,2 и 3 группах, а в 4 группе холестерин достоверно снизился до нормы за этот же период времени (Р<0,05).

Несмотря на проводимую стандартную комплексную терапию, тимоловая проба в течение 30 суток оставалась практически на одном уровне (5,22±0,71 - 5,08±1,25 ед., Р>0,05). Напротив, во 2, 3 и 4 группах достоверно уменьшился уровень осадочной пробы в 1,7,1,77 и 1,9 раза соответственно.

Таким образом, комбинация гипохлорита натрия и УДХК позволила добиться более быстрого и стойкого положительного эффекта, что характеризовалось динамикой билирубина, AJ1T, ACT, щелочной фосфатазы, ГГТП, холестерина, так как они снижались относительно данных первичного обследования быстрее, а к моменту амбулаторного обследования демонстрировали наиболее низкие значения в сравнении с базисной терапией.

Анализ ХМЛ-грамм гомогенатов печени показал статистически достоверное по отношению к группе сравнения повышение параметров свободно-радикального окисления в начале заболевания (таблица 3). Через 30 дней после поступления больных в стационар в 1 группе показатели оксидативного статуса в паренхиме печени оставались достоверно повышенными по отношению к группе сравнения, при этом достоверного снижения по отношению к таковым при поступлении не происходило (Р>0,05). В то же время предлагаемые схемы лечения во 2, 3 и 4 группах в аналогичной ситуации (до лечения - после лечения) продемонстрировали выраженные антиоксидантные антирадикальные свойства, о чем свидетельствует достоверное снижение величины Sind-2 в 1,50, 2,02 и 2,25 раза соответственно. На этом фоне возросла перекисная резистентность исследуемого субстрата - амплитуда Н статистически значимо снизилась в 1,54, 1,95 и 2,54 раза соответственно. Активация антиоксидантных антирадикальных систем способствовала угнетению процессов свободнорадикального окисления в целом - величина Ssp достоверно уменьшилась в 1,58,2,28 и 2,43 раза. При этом статистически значимо сократилась продукция перекисных (Sind-1 - в 1,60, 2,17 и 2,44) и щцроксил-радикалов (Slum - в 1,39, 2,07 и 2,09 раза соответственно); а также снизилась концентрация гидроперекисей липидов (h) - в 1,57, 2,54 и 2,78 раза соответственно (свидетельствовала о торможении начального этапа процессов пе-роксидации липидов).

Анализ динамики параметров оксидативного статуса сывороток крови в зависимости от получаемой терапии показал такие же закономерности, как в гомогенатах печени: в отличие от 1 группы во 2 и 3 группах к 30 дню наблюдения все показатели приближались к таковым группы сравнения, достоверно от них не отличаясь, а в 4 группе все параметры оксидативного стресса были достоверно ниже, чем в сравниваемой группе, достигая желаемого эффекта (не отличаясь от показателей группы сравнения) примерно к 14 дню, то есть значительно раньше.

Таблица 3

Показатели хемилюминесценции (в относительных единицах) в паренхиме печени в динамике заболевания в зависимости от лечения (М±ш)__

Показатели Группа сравнения (п=11) До лечения (п=62) Через 1 месяц после базисной терапии (п=17) Через 1 месяц после лечения УДХК (п=15) Через 1 месяц после лечения гипохлоритом (п=15) Через 1 месяц после лечения гипохлоритом и УДХК (п=15)

вер 0,117±0,008 Р1<0,01 0,228*0,010 Р6>0,05; Р7<0,01 Р8<0,01; Р9<0,01 0,189*0,017 Р2<0,05 0,144*0,019 Р3>0,05 Р10<0,05 0,100*0,004 Р4>0,05; Р1К0.05 Р13<0,05 0,094*0,006 Р5<0,05;Р12<0,05 Р14<0,05 Р15>0,05

БтсЫ 0,420±0,090 Р1<0,05 1,045*0,070 Р6>0,05; Р7<0,05 Р8<0,01; Р9<0,01 1,005±0,080 Р2<0,05 0,655*0,086 Р3>0,05 Р10<0,05 0,482*0,025 Р4>0,05;Р11 <0,05 Р13>0,05 0,464*0,023 Р5>0,05;Р12<0,05 Р14<0,05 Р15>0,05

Ь 0,260±0,090 РХ0.05 0,712±0,030 Р6>0,05; Р7<0,01 Р8<0,01; Р9<0,01 0,647±0,050 Р2<0,05 0,455*0,057 Р3>0,05 Р10<0,01 0,280*0,012 Р4>0,05 Р1К0.05 Р13<0,05 0,276±0,016 Р5>0,05 ;Р 12<0,05 Р14<0,05 Р15>0,05

51ит 0,111±0,016 Р1<0,05 0,207±0,С20 Р6>0,05; Р7<0,05 Р8<0,01; Р9<0,01 0,179±0,018 Р2<0,05 0,149*0,022 Р3>0,05 Р10<0,05 0,100*0,006 Р4>0,05;Р11<0,05 Р13<0,05 0,099*0,005 Р5>0,05;Р12<0,05 Р14<0,05 Р15>0,05

вта-г 0,405±0,080 Р1<0,05 0,699*0,040 Р6>0,05; Р7<0,05 Р8<0,01; Р9<0,01 0,643*0,060 Р2<0,05 0,463*0,076 Р3>0,05 Р10<0,05 0,346*0,130 Р4>0,05;Р11<0,05 Р13>0,05 0,310*0,021 Р5>0,05;Р12<0,05 Р14<0,05 Р15>0,05

Н 0,343±0,080 РК0.05 0,624±0,040 Р6<0,05; Р7<0,05 Р8<0,01; Р9<0,01 0,564±0,050 Р2<0,05 0,405*0,065 Р3>0,05 Р10<0,05 0,320*0,017 Р4>0,05;Р1 ¡<0,05 Р13>0,05 0,246±0,016 Р5>0,05;Р12<0,05 Р14<0,05 Р15>0,05

Достоверность различий между показателями:

Р1 - в группе сравнения и до лечения;

Р2 - в группе сравнения и после базисной терапии;

РЗ - в группе сравнения и после лечения УДХК;

Р4 - в фуппе сравнения и после лечения гипохлоритом;

Р5 - в группе сравнения и после лечения гипохлоритом и УДХК;

Р6 - до лечения и после базисной терапии;

Р7 - до лечения и после лечения УДХК;

Р8 - до лечения и после лечения гипохлоритом;

Р9 - до лечения и после лечения гипохлоритом и УДХК;

Р10 - после базисной терапии и после лечения УДХК;

PI 1 - после базисной терапии и после лечения гипохлоритом;

Р12 - после базисной терапии и после лечения гипохлоритом и УДХК;

Р13 - после лечения УДХК и после лечения гипохлоритом;

Р14 - после лечения УДХК и после лечения гипохлоритом и УДХК;

Р15 - после лечения гипохлоритом и после лечения гипохлоритом и УДХК.

Спустя 180 дней показатели оксидативного статуса в 1 группе достоверно превышали таковые в группе сравнения, а также были достоверно повышены относительно таковых перед выпиской из стационара. Все исследуемые параметры оксидативного статуса в 3 группе также значительно повышались относительно предыдущего обследования и в отдалённом периоде заболевания уже достоверно не отличались от таковых в 1 группе. В то же время во 2 и 4 группах спустя 180 дней от начала наблюдения все показатели оксидативного статуса достоверно не отличались ни от группы сравнения, ни в двух этих группах.

Следовательно, назначение больным острым токсическим гепатитом в составе комплексной терапии УДХК, а также комбинации гипохлорита и УДХК способствовало угнетению образования свободных радикалов на фоне усиления антиоксидантной антирадикальной защиты на органном уровне. В этой связи представлялось вероятным, что степень выраженности нарушений структурно-функциональных свойств гепатоцитов (цитолиз, холестаз), т.е. нарушений, являющихся одними их проявлений свободнорадикального повреждения печени, у пациентов 2, 3 и 4 групп должна быть ниже, чем при стандартной комплексной терапии. Данное предположение подтвердилось при анализе динамики гистологической активности острого токсического гепатита.

Результаты морфологического исследования гепатобиоптатов, проводимого после лечения, в четырех сравниваемых группах были разными (рисунок 3).

Так, в 1 группе результаты не были обнадёживающими: доля умеренной гистологической активности уменьшилась на 8,33%, в то время как тяжёлая степень активности возросла в 2 раза. У пациентов 2 группы после лечения доля умеренной гистологической активности гепатита уменьшилась на 30,77%, тогда как доля слабой активности составила 30,77%. В 3 группе умеренная гистологическая активность значительно снизилась (на 70,59%). Доля высокой гистологической активности в этой группе не изменилась (5,88%). В 4 группе результаты были наиболее выраженными: высокой активности острого токсического гепатита уже не наблюдалось ни у одного пациента, умеренная актив-

ность уменьшилась на 86.66%. В то же время у 20% пациентов после указанной терапии более высокая активность гепатита перешла в слабую и минимальную.

Рис. 3

Динамика гистологической активности в паренхиме печени при остром токсическом гепатите в зависимости от получаемого лечения

100% 75% -50% -25%

0%

д

^ у

! минимальная

¿Р Л

п^ С*

¡слабая

XX XX

□ умеренная

□ высокая

ВЫВОДЫ:

1. острый токсический гепатит, развившийся вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени в 100% случаев характеризуется синдромом холестаза, что выделяет его из группы острых токсических гепатитов. Синдром холестаза доминирует в клинике заболевания и обусловливает затяжное его течение и резистентность к стандартной терапии;

2. у больных острым токсическим гепатитом, развившимся вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, имеет место активация процессов свободнорадикального окисления и угнетение антиоксидантной антирадикальной защиты;

3. между ХМЛ-показателями оксидативного статуса сыворотки крови и го-могенатов печени и морфологическими параметрами гистологической активности острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, существует прямая корреляционная связь, сопряженная со степенью тяжести;

4. исследуемые ХМЛ-параметры свободнорадикального окисления сыворотки крови могут быть использованы в качестве дополнительного критерия степени тяжести;

5. назначение в составе комплексной терапии острых токсических гепатитов УДХК и гипохлорита натрия обеспечивает быструю положительную динамику симптомов заболевания, улучшения биохимических показателей крови, нормализации параметров оксидативного статуса и гистологической активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. использование в динамическом обследовании пациентов метода биохе-милюминесценции сыворотки крови позволяет уточнить степень тяжести заболевания, а также контролировать эффективность проводимой терапии;

2. в состав комплексной терапии больных острым токсическим гепатитом целесообразно включать УДХК и гипохлорит натрия. 0,05% раствор гипохло-рита рекомендуется вводить по 400,0 мл в течение 5 дней капельно в центральную вену. Это обеспечивает быструю положительную динамику в виде улучшения биохимических показателей крови и нормализации показателей оксида-тивного статуса. УДХК рекомендуется назначать в суточной дозе 10 мг/кг массы тела и курсом не менее 1 месяца, что снижает риск возможного развития хронических диффузных заболеваний печени после перенесенного острого токсического гепатита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Щупак, А. Ю. Применение гипохлорита натрия в комплексной терапии токсических гепатитов [Текст] / А. Ю. Щупак, С. А. Алексеенко И Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы 13 Российской гастроэнтерологической недели. - 2007. - Т. 17. - № 5. - с. 99.

2. Влияние терапии гипохлоритом натрия на клинико-лабораторные показатели, характеризующие явления цитолиза гепатоцитов и холестаза у пациентов с острыми отравлениями веществами гепатотоксического действия [Текст] / А. Ю. Щупак, В. В. Юхно, И. Н. Матянин и др. // Сборник трудов сотрудников МУЗ «Городская клиническая больница №10» (выпуск 5). - Хабаровск, 2007. -С. 175-179.

3. Алексеенко, С. А. Применение урсосана в комплексной терапии токсических поражений печени вследствие употребления спиртосодержащих дезин-фектантов [Текст] / С. А. Алексеенко, А. Ю. Щупак, О. А. Лебедько // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 2. - С. 32-36. -Библиогр.: с. 36.

4. Щупак, А. Ю. Применение гипохлорита натрия в комплексной терапии токсических гепатитов вследствие употребления спиртосодержащих дезинфек-тантов [Текст] / А. Ю. Щупак, В. В. Юхно, Г. В. Сиворакша // Материалы II международной Российско-китайской научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения». Тез. докл. - Биробиджан. - 2008. - С. 9495.

5. Способы медикаментозных воздействий на активность антирадикальной защиты при острых токсических гепатитах, развившихся вследствие употребления спиртосодержащих дезинфектантов [Текст] / А. Ю. Щупак, С. А. Алексеенко, О. А. Лебедько и др. // Российская научная конференция «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий». - Екатеринбург. - 2008. - С. 98-100.

6. Щупак, А. Ю. Острый токсический гепатит у больных с хронической алкогольной болезнью печени. Клиника, диагностика, лечение и профилактика неблагоприятных исходов [Текст] / А.Ю. Щупак, С. А. Алексеенко, В. В. Юхно // Методическое пособие. - Хабаровск. - 2008. - 15 с.

7. Щупак, А. Ю. Влияние гипохлорита натрия на показатели оксидативного статуса при лечении токсических гепатитов [Текст] / А. Ю. Щупак, С. А. Алексеенко, О. А. Лебедько // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы 14 Российской гастроэнтерологической недели. -2008.-Т. 18.-№5.-с. 109.

8. Изменение показателей оксидативного статуса на фоне применения урсо-сана при токсических поражениях печени вследствие употребления спиртосодержащих дезинфектантов с учетом данных морфологического исследования [Текст] / А. Ю. Щупак, С. А. Алексеенко, О. А. Лебедько и др. // Сборник трудов сотрудников МУЗ «Городская клиническая больница №10» (выпуск 6). -Хабаровск. - 2008. - С. 172-179.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АБП - алкогольная болезнь печени; АЛТ - аланинаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза; ГГТП - у-глутамилтранспептидаза; УДХК - урсодезоксихолевая кислота; ХМЛ - хемилюминесценция.

Формат 60x84/16. Бумага писчая. Тираж 100 экз. Заказ № 952. Издательство Дальневосточного государственного медицинского университета. Издательский центр ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

 
 

Оглавление диссертации Щупак, Александр Юрьевич :: 2009 :: Хабаровск

Список сокращений.

Введение.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Клинико-патогенетическая характеристика токсических, этаноловых поражений печени.

1.1. Токсические гепатиты.

1.2. Алкогольная болезнь печени.

1.3. Значение оксидативного стресса в развитии патологических состояний.

1.4. Молекулярно-биологические и патоморфологические изменения в печеночной ткани при гепатитах.

1.5. Лечение гепатитов.

1.6. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты

1.7. Электрохимическое окисление метаболитов крови.

1.8. ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика больных острым токсическим гепатитом.

Глава 4. Изменения в паренхиме печени при остром токсическом гепатите по данным патоморфологического исследования.

Глава 5. Процессы свободнорадикального окисления при остром токсическом гепатите.

5.1. Показатели оксидативного статуса при токсическом гепатите в зависимости от степени тяжести заболевания.

5.2. Показатели оксидативного статуса в динамике острого токсического гепатита в зависимости от данных морфологического обследования.

Глава 6. Особенности течения острого токсического гепатита в зависимости от проводимого лечения.

6.1. Клинико-лабораторная характеристика острого токсического гепатита в зависимости от проводимой терапии.

6.2. Динамика биохимических показателей крови при остром токсическом гепатите в зависимости от проводимой терапии.

6.3. Показатели оксидативного статуса в динамике острого токсического гепатита в зависимости от проводимого лечения.

6.4. Динамика гистологической активности острого токсического гепатита в зависимости от проводимого лечения.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Щупак, Александр Юрьевич, автореферат

Болезни печени и желчевыводящей системы занимают значительное место в общей структуре заболеваемости населения (Онищенко Г.Г. и соавт., 1999; Ивашкин В.Т., 2005). По данным прозектуры клиник ММА имени И.М. Сеченова за 1988-1997 годы на патологию печени пришлось 7,42% от общего числа вскрытий (Войнова JI.B., 2000). В сравнении с предыдущим десятилетием отмечался рост заболеваемости по всем нозологическим группам, но, прежде всего, произошел заметный рост алкогольных заболеваний печени. Токсический гепатит в структуре заболеваний печени занимает особое место, но до недавнего времени преобладал у работников химического производства (Подымова С.Д., 2005).

В течение последних трех лет в Российской Федерации наблюдается массовое заболевание населения, проявляющееся внезапным развитием выраженной желтухи (Остапенко Ю.Н. и соавт., 2006). В подавляющем большинстве случаев заболеванию подвержены социально неблагополучные лица (без определенного места жительства, безработные), страдающие хронической алкогольной болезнью и склонные к употреблению различных спиртосодержащих жидкостей. Общее число зарегистрированных жертв отравлений суррогатами алкоголя к ноябрю 2006 года составило 12611 человек, из них 1189 человек погибло (Остапенко Ю.Н. и соавт., 2008). Однако реальное количество пострадавших, вероятно, значительно больше, так как, во-первых, не все больные обращались за медицинской помощью (с учетом социального статуса) и попадали в статистические сводки, а во-вторых, отсутствие официальной точки зрения на проблему могло привести к неправильной трактовке диагноза (Ивашкин В.Т. и соавт., 2007).

По последним данным, токсическим фактором в данной ситуации послужил полигексаметиленгуанидина гидрохлорид (ПГМГ), входящий в состав ряда дезинфицирующих средств (Остапенко Ю.Н. и соавт., 2008; Бони-тенко Е.Ю. и соавт., 2008).

По данным ряда исследователей, тяжесть заболевания и затяжной характер обусловлены синдромом холестаза, который подтверждается при пато-морфологическом исследовании печени (Ивашкин В.Т. и соавт., 2007). Диагностика затрудняется тем, что у подавляющего большинства пострадавших заболевание развивается на фоне различных стадий алкогольной болезни печени (Остапенко Ю.Н. и соавт., 2006). В связи с этим была бы актуальной разработка четких клинических, лабораторных и патоморфологических критериев диагностики острого токсического гепатита, обусловленного употреблением спиртсодержащих дезинфектантов.

Динамика морфологической картины при острых токсических гепатитах изучена недостаточно и описывается довольно противоречиво: в исследованиях С.Д. Подымовой (2005) указывается на полное восстановление структуры печени после устранения гепатотоксического фактора, тогда как В.В. Са-дов-никова и соавт. (2001), И.В. Садовникова и соавт. (2003), исследуя морфологические изменения в печени экспериментальных животных спустя 1 месяц после воздействия депакином, обнаруживали слабую спонтанную обратимость патологического процесса в виде большого количества дистрофически измененных гепатоцитов с гипертрофией ядер, телец Маллори, клеток с эозинофильной цитоплазмой. Этот вопрос требует уточнения.

Известно, что нарушение процессов свободнорадикального окисления является одним из ведущих звеньев патогенеза различных заболеваний, а его признаки объективно отражают тяжесть поражения тканей и состояние защитных систем организма (Владимиров Ю.А. и соавт., 2000). В литературе имеются сведения о нарушении свободнорадикального окисления при хронических этаноловых гепатитах, хронических вирусных гепатитах В и С (Мязин Р.Г. и соавт., 2005). Однако данных о состоянии свободнорадикального окисления при острых токсических гепатитах вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов мы не встретили. Выяснение степени и характера нарушений свободнорадикального окисления в динамике болезни позволило бы выяснить патогенетические предпосылки для утяжеления прогнозов заболевания и предложить способы их медикаментозной коррекции. Одним из таких способов является терапия гипохлоритом натрия (Мязин Р.Г., 2006). Однако влияние гипохлорита натрия на процессы свободноради-кального окисления при остром токсическом гепатите, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, не изучалось.

Затяжное течение токсических поражений печени с высоким уровнем их хронизации, длительной потерей трудоспособности больных и возможностью летального исхода ставят данную патологию в ряд социально значимых заболеваний. Сложность патогенеза и упорный характер течения затрудняют лечение. Из медикаментозных средств для лечения острых токсических гепатитов сегодня применяется гепатопротекторная терапия (гептрал, эссенциа-ле), которая для ряда пациентов остается дорогой и малодоступной (Ивашкин С.Т. и соавт., 2002; Шерлок Ш. и соавт., 2002) и препараты метаболического действия, эффективность которых невелика (Скворцова З.С. и соавт., 2003). В связи с этим поиск новых эффективных и недорогих способов лечения острых токсических гепатитов сегодня особенно актуален. В литературе последних лет имеются данные о высокой эффективности препаратов урсодезокси-холевой кислоты (УДХК) при лечении заболеваний печени алкогольной, вирусной этиологии (Акзамова Г.С., 2001; Широкова Е.Н. и соавт., 2007) , что позволило нам предположить использовать УДХК при лечении острых токсических гепатитов, обусловленных употреблением спиртсодержащих дезинфектантов.

Это дает основание предположить эффективность УДХК и при лечении острых токсических гепатитов, обусловленных употреблением спиртсодержащих дезинфектантов. Априорное решение этого вопроса невозможно. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита на основе комплексного изучения клиники, данных лабораторного и морфологического обследования, а также процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и ткани печени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Проанализировать особенности клиники острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектан-тов;

2. изучить состояние процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и гомогенатах печени больных острым токсическим гепатитом в зависимости от степени тяжести;

3. сопоставить морфологические изменения в паренхиме печени с показателями процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови и гомогенатах печени у пациентов с острым токсическим гепатитом в зависимости от степени тяжести;

4. оценить эффективность использования УДХК, гипохлорита натрия, а также комбинации гипохлорита натрия с УДХК у пациентов с острым токсическим гепатитом, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые дана комплексная характеристика острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени;

2. впервые установлено наличие взаимосвязи ХМЛ-параметров свободнорадикального статуса сыворотки крови и гомогенатов печени с показателями гистологической активности острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени;

3. впервые установлено, что степень выраженности локального и системного оксидативного стресса коррелирует с тяжестью течения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени;

4. впервые установлена патогенетическая целесообразность и клинико-лабораторная эффективность УДХК и гипохлорита натрия в комплексной терапии острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПРАКТИКУ.

Результаты диссертационной работы, выявившие особенности клинического течения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, а также патоморфологические изменения и нарушения процессов свободнорадикального окисления в паренхиме печени, позволяют улучшить диагностику и лечение заболевания.

На основании полученных результатов нами разработаны методические рекомендации «Острый токсический гепатит у больных с алкогольной болезнью печени. Клиника, диагностика, лечение и профилактика неблагоприятных исходов», утвержденные Министерством здравоохранения Хабаровского края (2008). Рекомендации используются в работе токсикологического и терапевтического отделений МУЗ «Городская клиническая больницы №10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска, терапевтических подразделений стационаров Хабаровска, Комсомольска-на-Амуре, Советской Гавани.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре анестезиологии и реаниматологии с курсом клинической токсикологии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава и используются в лекционных материалах и на практических занятиях со студентами, клиническими интернами и ординаторами, а также с курсантами факультета послевузовского образования. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены на клинических конференциях «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории дальневосточного региона» (г. Хабаровск); «Актуальные вопросы в здравоохранении» (г. Биробиджан); Российской научной конференции «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий» (г. Екатеринбург); заседании Хабаровского общества гастроэнтерологов.

По материалам диссертации опубликовано 8 работ в научно-практической литературе, включая 1 статью в журнале, рекомендованном ВАК для кандидатских и докторских диссертаций. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Основными особенностями клинической картины острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезин-фектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени является выраженная желтуха и продолжительный кожный зуд.

2. В сыворотке крови и гомогенатах печени больных острым токсическим гепатитом, развившимся вследствие употребления спиртсодержащих дезин-фектантов, имеет место активация процессов свободнорадикального окисления и угнетение антиоксидантной антирадикальной защиты.

3. Между ХМЛ-показателями свободнорадикального статуса сыворотки крови и гомогенатов печени и морфологическими параметрами гистологической активности острого токсического гепатита существует прямая сильная корреляционная связь, сопряженная со степенью тяжести заболевания.

4. Исследуемые ХМЛ-параметры оксидативного статуса сыворотки крови могут быть использованы в качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести, а также эффективности лечения.

5. Назначение в остром периоде заболевания в составе комплексной терапии больных острым токсическим гепатитом УДХК и гипохлорита натрия обеспечивает быструю положительную динамику в виде угасания основных манифестных симптомов заболевания, улучшения биохимических показателей крови, нормализации параметров свободнорадикального статуса и гистологической активности.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация диагностики и лечения острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени"

выводы

1. Острый токсический гепатит, развившийся вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, у пациентов с алкогольной болезнью печени в 100% случаев характеризуется синдромом холестаза, что выделяет его из группы острых токсических гепатитов. Синдром холестаза доминирует в клинике заболевания и обусловливает затяжное его течение и резистентность к стандартной терапии.

2. У больных острым токсическим гепатитом, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, имеет место активация процессов свободнорадикального окисления и угнетение антиоксидантной антирадикальной защиты.

3. Между XMJl-показателями оксидативного статуса сыворотки крови и гомогенатов печени и морфологическими параметрами гистологической активности острого токсического гепатита, развившегося вследствие употребления спиртсодержащих дезинфектантов, существует прямая корреляционная связь, сопряженная со степенью тяжести.

4. Исследуемые ХМЛ-параметры свободнорадикального окисления сыворотки крови могут быть использованы в качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести.

5. Назначение в составе комплексной терапии острых токсических гепатитов УДХК и гипохлорита натрия обеспечивает быструю положительную динамику симптомов заболевания, улучшения биохимических показателей крови, нормализации параметров оксидативного статуса и гистологической активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование в динамическом обследовании пациентов метода био-хемилюминесценции сыворотки крови позволяет уточнить степень тяжести заболевания, а также контролировать эффективность проводимой терапии.

2. В состав комплексной терапии больных острым токсическим гепатитом целесообразно включать УДХК и гипохлорит натрия. 0,05% раствор гипохлорита рекомендуется вводить по 400,0 мл в течение 5 дней капельно в центральную вену. Это обеспечивает быструю положительную динамику в виде улучшения биохимических показателей крови и нормализации показателей оксидативного статуса. УДХК рекомендуется назначать в суточной дозе 10 мг/кг массы тела и курсом не менее 3-х месяцев, что снижает риск возможного развития хронических диффузных заболеваний печени после перенесенного острого токсического гепатита.

Настоящая диссертационная работа выполнялась на базе токсикологического и терапевтического отделений МУЗ «Городская клиническая больница №10» управления здравоохранения администрации города Хабаровска (главный врач - Заслуженный врач Российской Федерации к.м.н. В.В. Юхно), ЦНИЛ ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (заведующий - Заслуженный деятель науки Российской Федерации д.м.н. профессор С.С. Тимошин), кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (заведующий - к.м.н. доцент А.Н. Евсеев).

Выражаю глубокую благодарность моим научным руководителям - заведующему кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава д.м.н. профессору С.А. Алексеенко, ведущему научному сотруднику ЦНИЛ ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава, заведующей КДЛ НИИ ОМиД д.м.н. О.А. Лебедько, а также заведующему ЦНИЛ ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава д.м.н.

164 профессору С.С. Тимошину, проректору по учебной работе ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава, заведующему кафедрой инфекционных и паразитарных болезней д.м.н. профессору Г.С. Томилка, главному врачу МУЗ «Городская клиническая больница №10» к.м.н. В.В. Юхно, ассистенту кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава к.м.н. Ю.Б. Пучкову, заведующему кафедрой урологии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава к.м.н. доценту А.Г. Антонову.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Щупак, Александр Юрьевич

1. Абдурахманов, Д. Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение и прогноз Текст. / Д. Т. Абдурахманов // Фарматека. 2008. - № 2. - С. 25-32. - Библиогр.: с. 31-32.

2. Акзамова, Г. С. Опыт лечения урсодеоксихолевой кислотой хронических токсических гепатитов Текст. / Г. С. Акзамова // Мед. труда и про-мышл. экология. 2001. - № 1. - С. 39-42. - Библиогр.: с. 42.

3. Алятин, Ю. С. Алкогольное поражение печени: дифференциальная диагностика с вирусными гепатитами Текст. / Ю. С. Алятин, М. X. Турья-нов // Эпидем. и инфекц. болезни. 2003. - № 1. - С. 58-63. - Библиогр.: с. 62-63.

4. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации Текст. / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина СПб.: Наука. - 2000.198 с.

5. Баталова, М. И. Влияние натрия гипохлорита на некоторые физико-химические показатели крови ожоговых больных Текст. / М. И. Баталова, Г. Я. Левин // Эфферентная терапия. 2001. Т. 7. - № 4. - С. 62-66. -Рез. англ. — Библиогр.: с. 66.

6. Белянин, В. Л. Риск развития хронических заболеваний и рака желудка у лиц, контактировавших в условиях производства с моноциклическими ароматическими углеводородами (бензолом и его гомологами) Текст. /

7. B. Л. Белянин, Е. А. Передельский // Вопросы онкологии. 2003. - № 3.1. C. 337-339.

8. Бонитенко, Е. Ю. Влияние полигексаметиленгуанидин гидрохлорида на токсичность этилового спирта Текст. // Е. Ю. Бонитенко, А. Н. Петров, М. К. Шевчук // Тезисы Российской научной конференции (Екатеринбург, 25-26 сентября 2008 г.). С. 100-102.

9. Буеверов, А. О. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени Текст. / А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 4. -С. 4-8.

10. Буеверов, А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени Текст. / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - № 1. - С. 20-29. - Библиогр.: с. 29.

11. Беликова, В. Д. Детоксикационная терапия при острых тяжелых отравлениях тяжелыми металлами, обладающими нефротоксическим действием, и мышьяком Текст. / В. Д. Беликова, М. А. Михальчук, М. JI. Калмансон // Эфферентная терапия. 2003. - № 2. - С. 75-79.

12. Верхнев, В. А. Сравнительная характеристика бактерицидного и бакте-риостатического действия антисептиков Текст. / В. А. Верхнев, Е. Б. Отмахова // Тезисы докладов Всероссийского пленума анестезиологов и реаниматологов. Н.Новгород. - 1995. - С. 133-134.

13. Влияние легалона и лохеина на эффекты преднизолона при экспериментальном токсическом гепатите Текст. / А. И. Венгеровский, М. Ю. Коваленко, А. Г. Арбузов и др. // Хим. фармацевтич. журнал. - 1998. - № 9. - С. 12-14.

14. Войнова, Л. В. Этиологическая и нозологическая структура заболеваний печени (по данным прозектуры клиник ММА им. И.М.Сеченова за 19881997 г.г.) Текст. / Л. В. Войнова // Арх. патол. 2000. - № 2. - С. 45-47. -Рез. англ. - Библиогр.: с. 47.

15. Гамалей, И. А. Цитология Текст. / И. А. Гамалей, Ю. С. Полозов, К. М. Кирпичникова М.: Медицина. - 2001. - Т. 43. - № 7. - С. 633-637.

16. Гепатопротекторные свойства водного экстракта пятилистника кустарникового при хроническом токсическом гепатите Текст. / М. А. Колпаков, О. Р. Грек, Ю. В. Башкирова и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -2001. № 5. - С. 554-556. - Библиогр.: с. 556.

17. Гепатопротекторные свойства эриксина при острых лекарственных гепатитах Текст. / Ш. С. Асатова, А. С. Комарин, М. Ш. Каримов, С. В. Акбаров // Хим. фармацевт, журнал. - 2003. - Т. 37. - № 2. - С. 13-16. -Библиогр.: с. 15-16.

18. Гипохлорит натрия в лечении инфекционно-токсического сосудистого шока Текст. / А. П. Данилков, В. В. Иващенко, С. А. Голованов и др. //

19. Урология и нефрология. 2000. - № 6. - С. 16-18. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 18.

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц -М.:Практика. 1999. - 459 с.

21. Гольдфарб, Ю. С. Неотложная терапия острых травлений и эндотокси-козов: Справочник Текст. / Ю. С. Гольдфарб, В. И. Казачков, С. Г. Мус-селиус М.: Медицина. - 2001. - 304 с.

22. Горбатенкова, Е. А. Свойства производных пероксидазы и каталазы, полученных непрямым электрохимическим окислением Текст. / Е. А. Горбатенкова, К. В. Науменко, В. И. Сергиенко // Электрохимические методы в медицине. М.: Медицина. - 1991. - С. 5-6.

23. Гостищев, В. К. Оперативная гнойная хирургия Текст. / В. К. Гостищев //М.: Медицина. 1996.

24. Григорьев, П. Я. Жировой гепатоз: диагностика, лечение и профилактика Текст. / П. Я. Григорьев // Рос. мед. журнал. 2002. - Т. 4. № 1. - С. 30-31.

25. Гуревич, К. Г. Возможности применения эссенциале при лекарственных поражениях печени Текст. / К. Г. Гуревич // Фарматека. 2007. - № 2. -С. 46-48. - Библиогр.: с. 48.

26. Ивашкин, В. Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени Текст. / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская М.: «Литтера». - 2007. - 158 с. - Библиогр.: с. 154-158.

27. Ивашкин, В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей Текст. / В. Т. Ивашкин М.: ООО «Издательский дом «М-Вести». - 2005. - 536 с.

28. Ивашкин, В. Т. Болезни печени и желчных путей Текст. / В. Т. Ивашкин М.: Медицина. - 2002. - 370 с.

29. Ивашкин, В. Т. Клиническая гепатология сегодня и завтра Текст. / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеров // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2002.-№ 1.-С. 4-9.

30. Ивашкин, В. Т. Токсический гепатит, вызванный отравлением суррогатами алкоголя Текст. / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. - № 1. - С. 4-8. - Рез. англ.

31. Иноятова, Ф. И. Виферон и урсосан в терапии хронического микст гепатита В и С у детей Текст. / Ф. И. Иноятова, Г. 3. Иногамова, И. К. Ва-лиева // Детские инфекции. 2007. - № 1. - С. 69-71. -Библиогр.: с. 71.

32. Информационное досье по токсикологии, клинике и лечению отравлений бледной поганкой Текст. / В. Н. Дагаев, Е. А. Лужников, В. И. Казачков и др. // В кн.: Информационные проблемы клинической токсикологии. Москва. - 1994. - С. 51-59.

33. К вопросу о массовом отравлении содержащими алкоголь жидкостями, осложненном токсическим поражением печени Текст. / Ю. В. Зобнин, И. П. Провадо, Д. М. Пешков и др. // Сибирский медицинский журнал. -2006. № 8. - с .73-76. - Библиогр.: с. 76.

34. Клинические проявления, диагностика и лечение отравлений спиртосодержащей жидкостью, осложнившихся токсическим поражением печени Текст. / Ю. Н. Остапенко, Р. С. Хонелидзе, П. Г. Рожков, Н. Ф. Лежени-на // Информационное письмо (Москва). 2006. - 8 с.

35. Лазебник, Л. Б. Урсодеоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения. / Л. Б. Лазебник, Л. Ю. Ильченко, Е. В. Голованова // Консилиум Меди-кум. 2002. - Т. 4. - № 6. - С. 324-326. - Библиогр.: с. 326.

36. Лебедько, О. А. Активные кислородные метаболиты как универсальные мессенджеры процессов сигнальной трансдукции Текст./ О. А. Лебедько, С. С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал. 2004. - № 4. - С. 95-98. - Библиогр.: с. 98.

37. Лопухин, Ю. М. Способ детоксикации организма Текст. / Ю. М. Лопухин, А. И. Арчаков, Г. Ф. Жирнов // Бюлл. изобр. и открыт. 1983. - № 42.-164 с.

38. Лужников, Е. А. Механизмы детоксикационного эффекта физико-химической терапии при острых экзогенных отравлениях Текст. / Е. А.

39. Лужников, Ю. С. Гольдфарб, Е. В. Ястребова // Токсикол. вестник. -2000. № 6. - С. 2-9. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 8-9.

40. Лужников, Е. А. Острые отравления Текст. / Е. А. Лужников М.: Медицина. - 2000. - 434 с. - Библиогр.: с. 422-423.

41. Маевская, М. В. Есть ли «безопасная» доза алкоголя для больных гепатитом С? Текст. / М. В. Маевская, Ш. А. Ондос, В. Т. Ивашкин // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2005. - № 4. - С. 2-5. - Библиогр.: с. 5.

42. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита: практическое руководство Текст. / К. П. Майер М.: ГЭОТАР - Медицина. - 1999. - 325 с.

43. Мартынов, А. К. Моделирование окислительной функции печени при гипербилирубинемии Текст. : Автореф. дис. . канд.мед.наук / А. К. Мартынов М., 1985. - 25 с.

44. Мелатонин как фактор коррекции процессов свободнорадикального окисления при токсическом поражении печени крыс Текст. / С. С. Попов, А. Н. Пашков, Т. Н. Попова и др. // Эксперим. и клин, фармакол. -2007. №1. - С. 48-51. - Библиогр.: с. 51.

45. Методы ранней диагностики фиброза и цирроза печени Текст. / Ч. С. Павлов, Е. А. Коган, Ю. О. Шульпекова и др. // Клин, медицина. 2006. -№ 4. - С. 53-55. - Рез. англ. — Библиогр.: с. 55.

46. Микробиологические аспекты применения гемосорбции при тяжелой травме Текст. / Е. В. Наумкина, Б. А. Рейс, Т. Ф. Соколова и др. // Эфферентная терапия. 1997. - Т. 3. - № 4. - С. 35-38.

47. Митьков, В. В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике Текст. / В. В. Митьков М.: Медицина. - 1996. - Т. 1. - 335 с.

48. Морфологические особенности хронической гепатопатии при сочетании HCV-инфекции и хронической алкогольной интоксикации Текст. / В. С. Пауков, И. В. Попова, П. П. Огурцов и др. // Арх. патол. 2001. - № 2. -С. 16-20. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 20.

49. Мусселиус, С. Г. Отравления грибами Текст. / С. Г. Мусселиус, А. А. Рык; авт. вступ. ст. Е. А. Лужников М.: «Демиург-APT». - 2002. - 311 с. -Библиогр.: с. 261-288.

50. Мязин, Р.Г. Применение гипохлорита натрия для лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени Текст. / Р. Г. Мязин -Медицина. 2006. - 118 с. - Библиогр.: с. 93-119.

51. Надинская, М. Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиций медицины, основанной на научных доказательствах Текст. / М. Ю. Надинская // Консилиум Медикум. 2003. -Т. 5. -№ 6. -С. 318-322.

52. Надинская, М. Ю. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом Ге-па-мерц Текст. / М. Ю. Надинская, С. Д. Подымова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. - № 12. - С. 545-546.

53. Некоторые клинические и морфологические данные о массовом отравлении содержащими алкоголь жидкостями Текст. / Ю. В. Зобнин, Е. В. Бушкова, Б. М. Любимов и др. // Тезисы Российской научной конференции (Екатеринбург, 25-26 сентября 2008 г.). С. 90-93.

54. Непрямое электрохимическое окисление с использованием переносчиков активного кислорода в моделировании детоксицирующей функции печени Текст. / В. И. Сергиенко, А. К. Мартынов, Ю. Б. Васильев и др. // Вопр. мед. химии. 1990. - № 8. - С. 28-32.

55. Онищенко, Г. Г. Заболеваемость вирусными гепатитами в стране и меры по её снижению Текст. / Г. Г. Онищенко, А. А. Монисов, М. И. Нарке-вич // Журн. микробиол., эпидем. и иммунол. 1999. - № 5. - С. 8-11. -Библиогр.: с. 11.

56. Опыт применения натрия гипохлорита в комплексном лечении острого холангита у больных с механической желтухой Текст. / А. В. Марьин, Н. В. Романова, И. А. Ропанова и др. // Пробл. клин. мед. 2005. - № 3. -С. 91-95. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 94-95.

57. Особенности детоксикационной терапии при острых отравлениях этанолом с учетом преморбидного фактора Текст. / Е. А. Лужников, С. И. Петров, В. В. Давыдов и др. // Токсикол. вестник. 2007. - № 2. - С. 1624. — Рез. англ. - Библиогр.: с. 23-24.

58. Острый алкогольный гепатит на фоне алкогольного цирроза печени и печеночной энцефалопатии Текст. / Н. Мухин, Т. Лопаткина, Э. Бурне-вич и др. // Врач. 2001. - № 3. - С. 17-20.

59. Павлов, Н. Н. Общая и неорганическая химия Текст. / Н. Н. Павлов -М.: Химия. 2002. - С. 126-129.

60. Панасенко, О. М. Изучение способности гипохлорита проникать в ли-пидную фазу липопротеинов человека Текст. / О. М. Панасенко // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. - С. 35.

61. Петросян, Э. А. Влияние гипохлорита натрия на проницаемость микробной стенки Текст. / Э. А. Петросян, В. А. Петросян // Электрохим. мет. вмед. 1991. -С. 17-18.

62. Печеночно-клеточная недостаточность Текст. / 3. С. Скворцова, В. В. Скворцов, Р. Г. Мязин и др. // Гепатология. 2003. - № 5. - С. 26-34. -Библиогр.: с. 34.

63. Пинцани, М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу Текст. / М. Пинцани //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. -№ 5. - С. 4-9. - Рез. англ.

64. Подымова, С. Д. Болезни печени Текст. / С. Д. Подымова М.: Медицина. - 2005. - 767 с. - Библиогр.: с. 749-760.

65. Полунина, Т. Е. Лекарственные поражения печени: патогенез, диагностика, лечение Текст. / Т. Е. Полунина // Фарматека. 2006. - № 6. - С. 50-55. — Библиогр.: с. 55.

66. Полунина, Т. Е. Медикаментозные гепатиты Текст. / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Фарматека. 2006. - № 12. - С. 63-67. - Библиогр.: с. 67.

67. Полунина, Т. Е. О клинике и диагностике лекарственных гепатитов Текст. / Т. Е. Полунина // Клин, медицина. 2002. - № 2. - С. 47-50.

68. Полунина, Т. Е. Ятрогенные поражения желудочно-кишечного тракта Текст. : Автореф. дис. . док. мед. наук / Т. Е. Полунина Москва, 2000.-36 с.

69. Поражения почек при болезни Вильсона-Коновалова, обусловленные заболеванием и медьэлиминирующей терапией Текст. / Т. Игнатова, П. Крель, Т. Краснова и др. // Врач. 2004. - № 10. - С. 29-32.

70. Портной, О. А. Возможности использования углеродного волокнистого гемосорбента для целей экстракорпоральной гемокоррекции при микробных интоксикациях Текст. / О. А. Портной // Эфферентная терапия. 2000. - № 4. - С. 40-44.

71. Применение гипохлорита натрия в терапии острых отравлений карбама-зепином Текст. / С. И. Петров, Е. А. Лужников, Ю. С. Гольдфарб и др. // Токсикол. вестник. 2004. - № 2. - С. 2-4. - Библиогр.: с. 4.

72. Применение непрямого электрохимического окисления в лечении ожоговой токсемии и септикотоксемии Текст. // Г. А. Бояринов, В. А. Верхнев, Н. И. Васин и др. // Вестник интенсивной терапии. 1998. - № 3. - С. 36-37. - Библиогр.: с. 37.

73. Пути восстановления детоксикационной функции печени при токсическом гепатите Текст. / А. Р. Гутникова, К. А. Махмудов, Б. А. Саидха-нов и др. // Эфферентная терапия. 2003. - Т. 9. - № 4. - С.42-45. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 45.

74. Ратникова, Л. Полисорб при токсическом гепатите Текст. / Л. Ратнико-ва, М. Пермитина, А. Попилов // Врач. 2007. - № 2. - С. 64-66.

75. ЮЗ.Рейзис, А. Р. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С Текст. / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. 2006. - № 4. - С. 11-14. - Библиогр.: с. 14.

76. Рейзис, А. Р. Патогенетическое обоснование терапии острых и затяжных форм вирусных гепатитов Текст. / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. 2006. - № 3. - С. 70-73.

77. Родонежская, Е. В. Коррекция метаболических нарушений у больных с холестазом Текст. / Е. В. Родонежская, Н. В. Харченко // Врачебное дело. 2001. - № 3. - С. 148-149. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 149.

78. Садовникова, И. В. Экспериментальное обоснование регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите Текст. / И. В. Садовникова // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2003. - № 4. - С. 98-100. — Библиогр.: с. 100.

79. Свободные радикалы в живых системах Текст. / Ю. А. Владимиров, О. А. Азизова, А. И. Деев и др. // ВИНИТИ АН СССР: итоги науки и техники. М.: Медицина. - 1991. - Т. 29. - 147 с.

80. Секачева, М. И. Урсодеоксихолевая кислота в профилактике онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта Текст. / М. И. Секачева // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатол. 2007. - № 2. - С. 25-30. -Библиогр.: с. 30.

81. Современные медикаментозные и немедикаментозные способы лечения хронических диффузных заболеваний печени Текст. / Д. Н. Емельянов, О. Ю. Свириденко, И. Ю. Стаценко и др. // Вестник ВолГМУ. 2004. - № 10. - С. 54-55. - Рез. англ. — Библиогр.: с. 55.

82. Современные методы ранней диагностики фиброза Текст. / Ч. С. Павлов, В. Б. Золотаревский, Ю. О. Шульпекова и др. // Клин, медицина. -2005. № 12. - С. 58-60. - Рез. англ. - Библиогр.: с. 60.

83. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени Текст. / Ч. С. Павлов, Ю. О. Шульпекова, В. Б. Золотаревский, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. - С. 13-19. - Библиогр.: с. 19.

84. Соколовская, А. Н. Влияние лохеина на метаболизм печени при острой интоксикации, вызванной парацетамолом и D-галактозамином Текст. / А. Н. Соколовская // Бюлл. Сиб. мед. 2006. - Т.5. - №3. - С. 48-52. - Рез. англ. — Библиогр.: с. 52.

85. Стальная, И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты Текст. / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили // В кн.: Современные методы в биохимии. М.: Медицина. - 1977.- С. 66-68.

86. Суховерхов, А. О. Применение непрямого электрохимического окисления для детоксикации при панкреонекрозе Текст. : Автореф. дисс. . канд.мед.наук / А. О. Суховерхов Москва, 1990. - С. 19.

87. Федоровский, Н. М. Непрямая электрохимическая детоксикация Текст. / Н. М. Федоровский М.: Медицина. - 2004. - 143 с. - Библиогр.: с. 133143.

88. Федотов, П. А. Непрямая электрохимическая детоксикация в комплексном лечении эндотоксикоза при распространенном перитоните Текст. : Автореф. дисс. . док.мед.наук / П. А. Федотов Москва, 1994. - 40 с.

89. Фотохемилюминесценция как метод изучения антиоксидантной активности в биологических системах. Математическое моделирование. / Ю.180

90. А. Владимиров, И. Н. Попов, Д. В. Магин и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 4. - С. 419-432.

91. Фролов, В. Ю. Обоснование применения непрямого электрохимического окисления в интенсивной терапии менингококкового сепсиса у детей Текст. : Автореф. дисс. . канд.мед.наук / В. Ю. Фролов Харьков, 1993.- 38 с.

92. Хазанов, А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени Текст. / А. И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. - С. 26-32. -Рез. англ. — Библиогр.: с. 31-32.

93. Холестероз желчного пузыря и атерогенная дислипидемия: этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение Текст. / J1. Б. Лазебник, Н. В. Мельникова, Л. А. Звенигородская и др. // Тер. архив. -2008.-№ 1.-С. 57-61.

94. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты Текст. / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, О. Г. Полушин и др. -Издательство Российского университета дружбы народов. Москва. -2006.-214 с.

95. Циммерман, Я. С. Хронический алкогольный и неалкогольный стеатоге-патиты Текст. / Я. С. Циммерман // Клин, медицина. 2004. - № 7. - С. 9-14. - Библиогр.: с. 14.

96. Черный, В. В. Изменение свойств липидного слоя под действием гипохлорита натрия Текст. / В. В. Черный, В. С. Соколов // Биологические мембраны. 1992. - Т. 9. - № 1. - С. 60-65.

97. Шерлок, Ш. Болезни печени и желчных путей Текст. / Ш. Шерлок, Дж. Дули М.: Медицина. - 2002. - 1028 с.

98. Широкова, Е. Н. Гепатобилиарные транспортеры (ОАТР2 и BSEP) в ткани печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени на фоне проводимой терапии Текст. / Е. Н. Широкова, Е. Л. Кузнецова //

99. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. - № 2. - С. 2834. - Библиогр.: с. 33-34.

100. Яковенко, А. В. Цирроз печени. Вопросы терапии Текст. / А. В. Яко-венко, Э. П. Яковенко // Консилиум Медикум. 2006. - Т. 8. - № 7. - С. 13-16. - Библиогр.: с. 16.

101. A large-scale, multicentre, double-blind trial of ursodeoxycholic acid in patients with chronic hepatitis С Text. / M. Omata, H Yoshida, J. Toyota et al. // Gut. 2007. - Vol. 56. - P. 1747-1753.

102. A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliary fibrosis Text. / P. Fickert, U. Stoger, A. Fuchsbichler et al. // Am J Pathol. -2007. Vol. 171. - № 2. - P. 525-536.

103. Abenavoli, L. Elastography in hepatology Text. / L. Abenavoli, C. Corpe-chot, R. Poupon // Can J Gastroenterol. 2007. - Vol. 21. - № 12. - P. 839842.

104. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis. A morphologic and mor-phometrical study Text. / G. Carpino, A. Franchitto, S. Morini et al. // Ital J Anat Embryol. 2004. - Vol. 109. - № 4. - P. 225-238.

105. Activated protein С prevents hepatic ischaemia-reperfusion injury in rats Text. / N. Kuriyama, S. Isaji, T. Hamada et al. // Liver Int. 2008. - Vol. 9. -P. 1564-1569.

106. Activation of the mitogen-activated protein kinase signaling pathway in neutrophils. Role of oxidants Text. / L. Fialkow, С. K. Chan, D. Rotin et al. //J Biol Chem. 1994. - Vol. 269. - № 49. - P. 31234-31242.

107. Acute alcoholic hepatitis Text. / M. Ceccanti, A. Attili, G. Balducci et al. // J

108. Clin Gastroenterol. 2006. - Vol. 40. - № 9. - P. 833-841.182

109. Acute expression of hepatitis С core protein in adult mouse liver: Mitochondrial stress and apoptosis Text. / M. L. Chang, J. C. Chen, M. Y. Chang et al. // Scand J Gastroenterol. 2008. - Vol. 43. - № 6. - P. 747-755.

110. Acute liver failure in two patients with regular alcohol consumption ingesting paracetamol at therapeutic dosage Text. / S. Krahenbuhl, Y. Brauchli, O. Kummer et al. // Digestion. 2007. - Vol. 75. - № 4. - P. 232-237.

111. Alterations of biliary biochemical constituents and cytokines in infantile hepatitis syndrome Text. / Y. Ding, L. Zhao, H. Mei et al. // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 43. - P. 7038-7041.

112. An inducible autocrine cascade regulates rat hepatocyte proliferation and apoptosis responses to tumor necrosis factor-alpha Text. / B. D. Cosgrove, C. Cheng, J. R. Pritchard et al. // Hepatol. 2008. - Vol. 48. - № 1. - P. 276-288.

113. Analysis of neutrophil apoptosis Text. / E. L. Taylor, A. G. Rossi, I. Drans-field et al. // Methods Mol Biol. 2007. - Vol. 412. - № 6. - P. 177-200.

114. Angiogenesis in chronic liver disease Text. / A. D. Amarapurkar, D. N. Amarapurkar, S. Vibhav, N. D. Patel // Ann Hepatol. 2007. -Vol. 6. - № 3. -P. 170-173.

115. Antioxidant mechanism of hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis Text. / O. Lukivskaya, L. Zavodnik, M. Knas, V. Buko // Advances in Medical Sciences. 2006. - Vol. 51. - P. 54-59.

116. Antioxidant properties of UDCA Text. / D. Lapenna, G. Ciofani, D. Festi et al. // Biochemical Pharmacol. 2002. - Vol. 64. - P. 1661-1667.

117. Apoptosis in liver diseases detection and therapeutic applications Text. / S. Ghavami, M. Hashemi, K. Kadkhoda et al. // Med. Sci. Monit. - 2005. - Vol. 11.-№ 11. - P. 337-345.

118. Association of the gastric alcohol dehydrogenase gene ADH7 with variation in alcohol metabolism Text. / A. J. Birley, M. R. James, P. A. Dickson et al. // Hum Mol Genet. 2008. - Vol. 17. - № 2. - P. 179-189.

119. Axelrod, J. Receptor-mediated activation of phospholipase A2 and arachidon-ic acid release in signal transduction Text. / J. Axelrod // Biochem Soc Trans. -1990. -Vol. 18. № 4. - P. 503-507.

120. Babior, В. M. Phagocytes and oxidative stress. Text. / В. M. Babior // Am J Med. 2000. - Vol. 109. - № 1. - P. 33-44.

121. Bataller, R. Liver fibrosis Text. / R. Bataller, D. A. Brenner // J Clin Invest. -2005. Vol. 115. - № 2. - P. 209-218.

122. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group Text. / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - № 2. - P. 289-293.

123. Beuers, U. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis Text. / U. Beuers // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol. 3. - № 6. - P. 318-328.

124. Bile acid analysis in biliary tract cancer Text. / J. Y. Park, В. K. Park, J. S. Ко et al. // Yonsei Med. J. 2006. - Vol. 47. - № 6. - P. 817-825.

125. Biliverdin therapy protects rat livers from ischemia and reperfusion injury Text. / C. Fondevila, X. D. Shen, S. Tsuchiyashi et al. // Hepatol. 2004. -Vol. 40,-№6.-P. 1333-1341.

126. Bolarin, D. M. Biochemical markers, extracellular components in liver fibrosis and cirrhosis Text. / D. M. Bolarin, E. C. Azinge // Nig Q J Hosp Med. -2007. Vol. 17. - № 1. - P. 42-52.

127. Bradford, В. U. Role of peroxisomes in the swift increase in alcohol metabolism Text. / B. U. Bradford // J Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 22. - № 1. - P. 28-30.

128. Bryan, J. A. Hypochlorite solutions and viral hepatitis Text. / J. A. Bryan // J. A. M. -1974. -Vol. 230. № 7. - P. 961.

129. Caro, A. A. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1 Text. / А. А. Саго, A. I. Cederbaum // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004. - Vol. 44. - P. 27-42.

130. Caro, A. A. Role of calcium and calcium-activated proteases in CYP2E1-dependent toxicity in HEPG2 cells Text. / A. A. Саго, A. I. Cederbaum // J Biol Chem. 2002. - Vol. 277. - № 1. - P. 104-113.

131. Chan, E. P. Chemoprevention: risk reduction with medical therapy of inflammatory bowel disease Text. / E. P. Chan, J. R. Lichtenstein // Gastroenterol. Clin. North Am. 2006. - Vol. 35. - № 3. - P. 675-712.

132. Chemical parameters antimicrobial activities and tissue toxicity of 0,1% and 0,5% sodium hypochlorite solutions Text. / J. L. Cotter, R. C. Fader, C. Lil-ley, D. N. Herndon // Antimicrob. Agents Chemother. 1985. - Vol. 28. - P. 118-122.

133. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging Text. / V. J. Desmet, M. Gerber, J. H. Hoofnagle et al. // Hepatol. 1994. - Vol. 19. - № 6.-P. 1513-1520.

134. Clouston, A. D. Steatosis as a cofactor in other liver diseases: hepatitis С virus, alcohol, hemochromatosis, and others Text. / A. D. Clouston, J. R. Jons-son, E. E. Powell//Clin Liver Dis. 2007. - Vol. 11.-№ 1. - P. 173-189.

135. Complementary stimulation of hepatobiliary transport and detoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans Text. / H. U. Mar-schall, M. Wagner, G. Zollner et al. // Gastroenterol. 2005. - Vol. 129. - P. 476-485.

136. Conde de la Rosa, L. Hepatocyte oxidant stress and alcoholic liver disease Text. / L. Conde de la Rosa, H. Moshage, N. Nieto // Rev Esp Enferm Dig. -2008. Vol. 100. - № 3. - P. 156-163.

137. Cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1 is released by the noninjured liver in a rat acute-phase model Text. / N. Sheikh, K. Tron, J. Dudas, G. Ra-madori // Lab Invest. 2006. - Vol. 86. - № 8. - P. 800-814.

138. Daram, S. R. Acute liver failure due to iron overdose in an adult Text. / S. R. Daram, P. H. Hayashi //South Med J. 2005. - Vol. 98. - № 2. - P. 241-244.

139. De Minicis, S. Oxidative stress in alcoholic liver disease: role of NADPH oxidase complex Text. / S. De Minicis, D. A. Brenner // J Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol. 23. - № 1. - P. 98-103.

140. Dearterialization of the liver causes intrahepatic cholestasis due to reduced bile transporter expression Text. / H. Hoekstra, Y. Tian, W. Jochum et al. // Transplantation. 2008. - Vol. 85. - № 8. - P. 1159-1166.

141. Demori, I. Combined effects of high-fat diet and ethanol induce oxidative stress in rat liver Text. / I. Demori, A. Voci, E. Fugassa, B. Burlando // Alcohol. 2006. - Vol. 40. - № з. p. 185-191.

142. Different drinking patterns for women and men with alcohol dependence with and without alcoholic cirrhosis Text. / K. Stokkeland, G. Hilm, F. Spak et al. // Alcohol Alcohol. 2008. - Vol. 43. - № 1. - P. 39-45.

143. Different protection mechanisms after pretreatment with glycine or alpha-lipoic acid in a rat model of warm hepatic ischemiaText. / F. Duenschede, S. Westermann, N. Riegler et al. // Eur Surg Res. 2006. - Vol. 38. - № 6. - P. 503-512.

144. Differential effects of alcohol drinking pattern on liver enzymes in men and women Text. / S. Stranges, J. L. Freudenheim, P. Muti et al. // Alcohol Clin Exp Res. 2004. - Vol. 28. - № 6. - P. 949-956.

145. Drinking pattern and mortality in middle-aged men and women Text. / J. S. Tolstrup, M. K. Jensen, A. Tjonneland et al. // Addiction. 2004. - Vol. 99. -№ 3. - P. 323-330.

146. Edenberg, H. J. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants Text. / H. J. Edenberg // Alcohol Res Health. 2007. - Vol. 30. - № 1. - P. 5-13.

147. Effect of hepatitis С virus infection and abstinence from alcohol on survival in patients with alcoholic cirrhosis Text. / M. A. Serra, A. Escudero, F. Rodriguez et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 36. - № 2. - P. 170174.

148. Effects of cocaine and ethanol on mouse fetuses Text. / H. Ohnaka, K. Ukita, S. Yamamasu et al. // Osaka City Med J. 2001. - Vol. 47. - № 1. - P. 83-93.

149. Effects of long term hydrophilic bile acid therapy on in vitro contraction of gallbladder muscle strips in patients with cholesterol gallstones Text. / M. R. Mas, B. Comert, N. Mas et al. // World J Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - P. 4336-4339.

150. Effects of ursodeoxycholic acid and/or low-calorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia Text. / J. G. Fan, L. Zhong, L. Y. Tia et al. // World J Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - P. 2346-2350.

151. Ehrmann, J. Current concepts and morphological aspects of drug induced liver injury Text. / J. Ehrmann, J. Strojil // Cesk Patol. 2008. - Vol. 44. - № 1. - P. 4-7.

152. Endogenous UDCA and cholic acid in liver disease due to cystic fibrosis Text. / J. L. Smith, P. J. Liwindon, A. S. Hoskins et al. // Hepatol. 2004. -Vol. 39. - № 6. - P. 1673-1682.

153. Excessive inflammation but decreased immunological response renders liver susceptible to infection in bile duct ligated mice Text. / Y. Morita, H. Yoshi-dome, F. Kimura et al. // J Surg Res. 2008. - Vol. 146. - № 2. - P. 262-270.

154. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron Text. / H. Tsukamo-to, W. Home, S. Kamimura et al. //J Clin Invest. 1995. - Vol. 96. - № 1. - P. 620-630.

155. Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells Text. / V. Keitel, M. Donner, S. Winandy et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2008. - Vol. 372. - № 1. - P. 78-84.

156. Farell, G.C. Drug-induced hepatic injury Text. / G. C. Farell // J. Gastroenterol Hepatol. 1997. -Vol. 9. - № 10. - P. 242-250.

157. Fernandez-Checa, J. C. Alcohol-induced liver disease: when fat and oxidative stress meet Text. / J. C. Fernandez-Checa // Ann Hepatol. 2003. - Vol. 2. -№ 2. - P. 69-75.

158. FGF signaling segregates biliary cell-lineage from chick hepatoblasts cooperatively with BMP4 and ECM components in vitro Text. / M. Yanai, N. Tat-sumi, N. Hasunuma et al. // Dev Dyn. 2008. - Vol. 237. - №5. - P. 12681283.

159. Fibroblast activation protein and chronic liver disease Text. / X. M. Wang, T. W. Yao, N. A. Nadvi et al. // Front Biosci. 2008. - Vol. 13. - P. 3168-3180.

160. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence Text. / F.

161. Pessione, M. J. Ramond, L. Peters et al. // Liver Int. 2003. - Vol. 23. - № 1. -P. 45-53.

162. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis Text. / R. G. Kno-dell, K. G. Ishak, W. C. Black et al. // Hepatol. 1981. - Vol. 1. - № 5. - P. 431-435.

163. Free radicals and phagocytic cells Text. / G. M. Rosen, S. Pou, C. L. Ramos et al. // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - № 2. - P. 200-209.л

164. Fridovich, I. Superoxide anion radical (O "), superoxide dismutases, and related matters Text. /1. Fridovich //J Biol Chem. 1997. - Vol. 272. - № 30. -P. 18515-18517.

165. Friedman, S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis Text. / S. L. Friedman // Gastroenterol. 2008. - Vol. 134. - № 6. - P. 1655-1669.

166. Genetic determinants of ethanol-induced liver damage Text. / A. Monzoni, F. Masutti, G. Saccoccio et al. // Mol Med. 2001. - Vol. 7. - № 4. - P. 255262.

167. Girotti, A. W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems. Text. / A. W. Girotti // J Lipid Res. 1998. - Vol. 39. -№ 8. - P. 1529-1542.

168. Girotti, A. W. Translocation as a means of disseminating lipid hydroperoxide-induced oxidative damage and effector action Text. / A. W. Girotti // Free Radic Biol Med. 2008. - Vol. 44. - № 6. - P. 956-968.

169. Glycine attenuates endotoxin-induced liver injury by downregulating TLR4 signaling in Kupffer cells Text. / F. L. Xu, H. B. You, X. H. Li et al. // Am J Surg. 2008. - Vol. 196. - № 1. - P. 139-48.

170. Gradients in the liver's extracellular matrix chemistry from periportal to pericentral zones: influence on human hepatic progenitors Text. / R. McClelland, E. Wauthier, J. Uronis, L. Reid // Tissue Eng Part A. 2008. - Vol. 14. - № 1. - P. 59-70.

171. Gressner, О. A. Biomarkers of hepatic fibrosis, fibrogenesis and genetic predisposition pending between fiction and reality Text. / O. A. Gressner, R. Weiskirchen, A. M. Gressner // J Cell Mol Med. 2007. - Vol. 11. - № 5. - P. 1031-1051.

172. Guo, J. Hepatic fibrogenesis Text. / J. Guo, S. L. Friedman // Semin Liver Dis. 2007. - Vol. 27. - № 4. - P. 413-426.

173. Gutierrez-Reyes, G. Liver fibrosis and chronic viral hepatitis Text. / G. Gutierrez-Reyes, M. C. Gutierrez-Ruiz, D. Kershenobich // Arch Med Res. -2007. Vol. 38. - № 6. - P. 644-651.

174. Gutierrez-Ruiz, M. C. Liver fibrosis: searching for cell model answers Text. / M. C. Gutierrez-Ruiz, L. E. Gomez-Quiroz // Liver Int. 2007. - Vol. 27. -№ 4. - P. 434-439.

175. Han, К. H. New diagnostic method for liver fibrosis and cirrhosis Text. / K. H. Han, К. T. Yoon // Intervirology. 2008. - Vol. 51. - № 1. - P. 11-16.

176. Hatano, E. Tumor necrosis factor signaling in hepatocyte apoptosis Text. / E. Hatano // J Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 22. - № 1. - p. 43-44.

177. Hempeling, W. Systematic review: unca-adverse effects and drug interactions Text. / W. Hempeling, K. Dilger, U. Beuers // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003.-Vol. 18.-P. 963-972.

178. Hepatic macrophages promote the neutrophil-dependent resolution of fibrosis in repairing cholestatic rat livers Text. / M. W. Harty, E. F. Papa, H. M. Huddleston et al. // Surgery. 2008. - Vol. 143. - № 5. - P. 667-678.

179. Heumam, D. M. Conjugates of ursodeoxycholate protect against cholestasis and hepato-cellular necrosis caused by more hydrophobic bile salts Text. / D. M. Heumam, A. S. Mills, J. McCall // J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 100. - P. 203-211.

180. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis is safe and effective Text. / S. N. Cullen, C. Rust, K. Fleming et al. // J Hepatol. -2008. Vol. 48. - № 5. - P. 792-800.

181. Histology of symptomatic acute hepatitis С infection in immunocompetent adults Text. / K. Johnson, A. Kotiesh, J. K. Boitnott, M. Torbenson // Am J Surg Pathol. -2007. -Vol. 31. № 11.-P. 1754-1758.

182. Hunter, D. T. Sodium hypochlorite in the treatment of herpes simplex virus infections Text. / D. T. Hunter // Cutis. 1981. - Vol. 31. - № 3. - P. 328332.

183. Hutchinson, S. J. Influence of alcohol on the progression of gepatitis С virus infection: a meta-analysis Text. / S. J. Hutchinson, S. M. Bird, D. J. Goldberg // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - № 3. - P. 1150-1159.

184. Idiopathic recurrent pancreatitis: long-term results after ERCP, endoscopic sphincterotomy, or ursodeoxycholic acid treatment Text. / P. A. Testoni, S. Caporuscio, F. Bagnolo et al. // Am J Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - № 7. -P. 1702-1707.

185. Iimuro, Y. Matrix metalloproteinase gene delivery for liver fibrosis Text. / Y. Iimuro, D. A. Brenner // Pharm Res. 2008. - Vol. 251. - № 2. - P. 249258.

186. Improved liver tests and greater biliary enrichment with high dose ursodeoxycholic acid in early stage primary biliary cirrhosis Text. / E. Roda, F. Azza-roli, G. Nigra et al. // Dig. Liver Disease. 2002. - Vol. 34. - P. 523-527.

187. Inhibition of hepatocyte growth factor production in human fibroblasts by ursodeoxycholic acid Text. / K. Hiramatsu, Y. Matsumoto, M. Miyazaki et al. // Biol. Pharm. Bull. 2005. - Vol. 28. - № 4. - P. 619-624.

188. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences Text. /1. A. Leclercq, A. Da Silva Morais, B. Schroyen et al. // J Hepatol. 2007. - Vol. 47. - № 1. - P. 142-156.

189. Interleukin-6, TNF-alpha and interleukin-1 beta levels in blood and tissue in severely burned rats Text. / D. Agay, M. Andriollo-Sanchez, R. Claeyssen et al. // Eur Cytokine Netw. 2008. - Vol. 19. - № 1. - P. 1-7.

190. Intrinsic resistance to TNF-alpha-induced hepatocyte apoptosis in ICR mice correlates with expression of a short form of c-FLIP Text. / S. Takai, M. Na-gaki, M. Imao et al. // Lab Invest. 2007. - Vol. 6. - № 4. - P. 572-581.

191. Jain, R. Biliary Sludge: When should it not be ignored? Text. / R. Jain // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2004. - Vol. 7. - № 2. - P. 105-109.

192. Jungst, C. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge Text. / C. Jungst, G. A. Kullak-Ublick, D. Jungst // Best Pract. Res Clin Gastroenterol. 2006. -Vol. 20. - № 6. - P. 1053-1062.

193. Kawada, N. Role of oxidative stress and Kupffer cells in hepatic fibrosis Text. / N. Kawada, K. Otogawa // J Gastroenterol Hepatol. 2007.,- Vol. 22. - № 1. - P. 85-86.

194. Kessova, I. CYP2E1: biochemistry, toxicology, regulation and function in ethanol-induced liver injury Text. /1. Kessova, A. I. Cederbaum // Curr Mol Med. 2003. - Vol. 3. - № 6. - P. 509-518.

195. Koop, D. R. Alcohol metabolism's damaging effects on the cell: a focus on reactive oxygen generation by the enzyme cytochrome P450 2E1 Text. / D. R. Koop // Alcohol Res Health. 2006. - Vol. 29. - № 4. - P. 274-280.

196. Krahenbiihl, S. Toxic liver injuries Text. / S. Krahenbiihl // Ther Umsch. -2004. Vol. 61. - № 8. - P. 529-534.

197. Kupffer cell blockade improves the endotoxin-induced microcirculatory inflammatory response in obstructive jaundice Text. / S. Abraham, A. Szabo, J.

198. Kaszaki et al. // Shock. 2008. - Vol. 30. - № 1. - P. 69-74.192

199. Kupffer cells abrogate cholestatic liver injury in mice Text. / S. Gehring, E. M. Dickson, M. E. San Martin et al. // Gastroenterol. 2006. - Vol. 130. - № 3. - P. 810-822.

200. Lefkowitch, J. H. Morphology of alcoholic liver disease Text. / J. H. Lefko-witch // Clin Liver Dis. 2005. - Vol. 9. - № 1. - P. 37-53.

201. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice Text. / N. K. Saxena, K. Ikeda, D. C. Rockey et al. // Hepatol. 2002. - Vol. 35. - № 4. - P. 762-771.

202. Leuschner, U. Gallstone dissolution in patients with chronic active hepatitis Text. / U. Leuschner // Gastroenterol. 1981. - Vol. 80. - P. 1208.

203. Lieber, C. S. Alcohol and the liver: metabolism of alcohol and its role in hepatic and extrahepatic diseases Text. / C. S. Lieber // Mt Sinai J Med. 2000. -Vol. 67.-№ l.-p. 84-94.

204. Lieber, C. S. Value of fibrosis markers for staging liver fibrosis in patients with precirrhotic alcoholic liver disease Text. / C. S. Lieber, D. G. Weiss, F. Paronetto // Alcohol Clin Exp Res. 2008. - Vol. 32. - № 6. - P. 1031-1039.

205. Liver lipid metabolism Text. / P. Nguyen, V. Leray, M. Diez et al. // J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2008. - Vol. 92. - № 3. - P. 272-283.

206. Loddenkemper, C. Prevention of colitis-associated carcinogenesis in a mouse model by diet supplementation with ursodeoxycholic acid Text. / C. Loddenkemper, S. Keller, M. L. Hanski // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 118. - № 11. - P. 2750-2757.

207. Long-term UDCA therapy for primary cirrhosis: a follow up to 12 years Text. / C. W. Chan, F. Gunsar, M. Feudjo et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2005.-Vol.21.-P. 217-226.

208. Lonnbro, P. Analysis of neutrophil membrane traffic during phagocytosis Text. / P. Lonnbro, P. Nordenfelt, H. Tapper // Methods Mol Biol. 2007. -Vol. 412. - P. 301-318.

209. Lower risk for alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers Text. / U. Becker, M. Granbaek, D. Johansen, Т. I. Sorensen // Hepatol. 2002. - Vol. 35. - № 4. -P. 868-875.

210. Maggiore, G. Efficacy of UDCA in preventive cholestatic episodes in a patient with benigh recurrent intrahepatic cholestasis Text. / G. Maggiore, C. Giacomo // Hepatol. 1992. - Vol. 16. - P. 504.

211. Merhjian, H. S. Colonic absorption of unconjugated bile acid: perfusion studies in man Text. / H. S. Merhjian, S. F. Phillips, A. F. Hofman // Dig. Dis. Sci. 1979. - Vol. 24. - P. 545-550.

212. Metabolic basis of ethanol-induced hepatic and pancreatic injury in hepatic alcohol dehydrogenase deficient deer mice Text. / К. K. Bhopale, H. Wu, P. J. Boor et al. // Alcohol. 2006. - Vol. 39. - № 3. - P. 179-188.

213. Mishra, D. Typhoid fever and viral hepatitis Text. / D. Mishra, D. Chaturve-di, M. Mantan // Indian J Pediatr. 2008. - Vol. 75. - № 5. - P. 509-510.

214. Mishra, P. Abdominal ultrasound for diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) Text. / P. Mishra, Z. M. Younossi // Am J Gastroenterol. -2007. Vol. 102. - № 12. - P. 2716-2717.

215. Mitochondrial function in liver disease Text. / J. Sastre, G. Serviddio, J. Pe-reda et al. // Front Biosci. 2007. - Vol. 12. - P. 1200-1209.

216. Modulation of hepatocyte apoptosis: cross-talk between bile acids and nuclear steroid receptors Text. / S. Sola, J. D. Amaral, M. M. Aranha et al. // Carr. Med. Chem. 2006. - Vol. 13. - № 25. - P. 3039-3051.

217. Muller, C. Liver, alcohol and gender Text. / C. Muller // Wien Med Wo-chenschr. 2006. - Vol. 156. - № 19-20. - P. 523-526.

218. Nanji, A. A. Apoptosis and necrosis: two types of cell death in alcoholic liver disease Text. / A. A. Nanji, S. Hiller-Sturmhofel // Alcohol Health Res World. 1997. - Vol. 21. - № 4. - P. 325-330.

219. Nieto, N. Stimulation and proliferation of primary rat hepatic stellate cells by cytochrome P450 2E1 -derived reactive oxygen species Text. / N. Nieto, S. L. Friedman, A. I. Cederbaum // Hepatol. 2002. - Vol. 35. - № 1. - P. 62-73.

220. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis using serum fibrotic markers, transient elastography (FibroScan) and real-time tissue elastography Text. / C. Tatsumi, M. Kudo, K. Ueshima et al. // Intervirol. 2008. - Vol. 51. - № 1. -P. 27-33.

221. Nuclear translocation of UDCA by the glucocorticoid receptor is required to reduce TGF-betal-induced apoptosis in rat hepatocytes Text. / S. Sola, J. D. Amaral, R. E. Castro et al. // Hepatol. 2005. - Vol. 42. - № 4. - P. 925-934.

222. Obesity and steatosis influence serum and hepatic inflammatory markers in chronic hepatitis С Text. / J. R. Jonsson, H. D. Barrie, P. O'Rourke et al. // Hepatol. 2008. - Vol. 48. - № 1. - P. 80-87.

223. Oliver, J. D. Receptor-mediated hepatocarcinogenesis: role of hepatocyte proliferation and apoptosis Text. / J. D. Oliver, R. A. Roberts // Pharmacol Toxicol. 2002. - Vol. 91. - № 1. - P. 1-7.

224. O'Mahony, C. A. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis Text. / C. A. O'Mahony, J. M. Vierling // Semin Liver Dis. 2006. - Vol. 26. - № 1. -P. 3-21.

225. Otake, H. Diagnostic problems of clinical criteria for liver cirrosis from a view point of laparoscopy Text. / H. Otake // Gastroenterol. - 2000. - Vol. 31. - P. 165-174 (in Japanese).

226. Oxidative stress and alcoholic liver disease Text. / J. C. Fernandez-Checa, N. Kaplowitz, A. Colell et al. // Alcohol Health Res World. 1997. - Vol. 21. -№4. - P. 321-324.

227. Oxidative stress and apoptosis in fetal rat liver induced by maternal cholestasis. Protective effect of ursodeoxycholic acid Text. / M. J. Perez, R. I. Marias, C. Duran et al. // J Hepatol. 2005. - Vol. 43. - № 2. - P. 324-332.

228. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alcohol-related diseases Text. / T. Zima, L. Fialova, O. Mestek et al. // J Biomed Sci. 2001. - Vol. 8. - № 1. -P. 59-70.

229. Parola, M. Myofibroblast like cells and liver fibrogenesis: Emerging concepts in a rapidly moving scenario Text. / M. Parola, F. Marra, M. Pinzani // Mol Aspects Med. - 2008. - Vol. 29. - № 1. - P. 58-66.

230. Paumgartner, G. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease Text. / G. Paumgartner, U. Beuers // Clinical Liver Disease. 2004. - Vol. 8. - P. 67-81.

231. Perez, M. J. Maternal cholestasis induces placental oxidative stress and apoptosis protective effect of ursodeoxycholic acid Text. / M. J. Perez, R. J. Marias, J. J. Marin // Placenta. 2006. - Vol. 27. - P. 34-41.

232. Petrasek, J. Role of genetic factors in the pathogenesis of alcogoloic liver disease Text. / J. Petrasek, M. Jirsa, J. Sperl // World Gastroenterol News. -2004. Vol. 9. - № 2. - P. 11-12.

233. Phase III trial of ursodeoxycholic acid to prevent colorectal adenoma recurrence Text. // D. S. Alberts, M. E. Martinez, L. M. Hess et al. // J Natl Cancer Inst. 2005. - Vol. 97. - № 11. - P. 846-853.

234. Pinzani, M. Liver fibrosis: from the bench to clinical targets Text. / M. Pinzani, K. Rombouts // Dig Liver Dis. 2004. - Vol. 36. - № 4. - P. 231-242.

235. Pneumocystis pneumonia: an opportunistic infection occurring in patients with severe alcoholic hepatitis Text. / L. C. Faria, P. Ichai, F. Saliba et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol. 20. - № 1. - P. 26-28.

236. Problem drinking in relation to treatment outcome among opiate addicts in methadone maintenance treatment Text. / M. Stenbacka, O. Beck, A. Leif-man et al. // Drug Alcohol Rev. -'2007. Vol. 26. - № 1. - P. 55-63.

237. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile Text. / A. Cecere, F. Marotta, B. Vangieri et al. // Panminerva Med. 2004. - Vol. 46. - № 3. - P. 171-87.

238. Puschner, B. Diagnosis of Amanita toxicosis in a dog with acute hepatic necrosis Text. / B. Puschner, H. H. Rose, M. S. Filigenzi // J Vet Diagn Invest. -2007.-Vol. 19.-№3.-P. 312-317.

239. Ramadori, G. Portal tract fibrogenesis in the liver Text. / G. Ramadori, B. Saile // Lab Invest. 2004. - Vol. 84. - № 2. - P. 153-159.

240. Ramchandani, V. A. Effect of food and food composition on alcohol elimination rates in healthy men and women Text. / V. A. Ramchandani, P. Y. Kwo, Т. K. Li // J Clin Pharmacol. 2001. - Vol. 41. - № 12. - P. 1345-1350.

241. Ramm, G. A. Hepatotoxicity of iron overload: mechanisms of iron-induced hepatic fibrogenesis Text. / G. A. Ramm, R. G. Ruddell //Semin Liver Dis. -2005. Vol. 25. - № 4. - P. 433-449.

242. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis Text. / J. F. Dufour, С. M. Oneta, J. J. Gonv-ers et al. // Clinical Gastroenterol, and Hepatol. 2006. -Vol. 4. - P. 15371543.

243. Rat liver fibrosis regresses better with pegylated interferon alpha2b and ursodeoxycholic acid treatments than spontaneous recovery Text. / I. Tasci, M. R. Mas, S. A. Vural et al. // Liver Int. 2006. - Vol. 26. - № 2. - P. 261-268.

244. Reshetnyak, V. I. Concept on the pathogenesis and treatment of primary biliary cirrhosis Text. / V. I. Reshetnyak // World J Gastroenterol. 2006. -Vol. 12. - № 45. - P. 7250-7262.

245. Risk factors for alcoholic liver disease in ChinaText. / X. L. Lu, J. Y. Luo, M. Tao et al. // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10. - № 16. - P. 24232426.

246. Robertson, A. Hepatotoxicity in acute iron poisoning Text. / A. Robertson, M. Tenenbein // Hum Exp Toxicol. 2005. - Vol. 24. - № 11. - P. 559-562.

247. Rockey, D. C. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension Text. / D. C. Rockey // Clin Liver Dis. 2006. - Vol. 10. - № 3. - P. 459-479.

248. Rubin, D. T. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: molecular and clinical considerations Text. / D. T. Rubin, N. Parekh // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2006. - Vol. 9. - № 3. - P. 211-220.

249. Sacco, R. Antiapoptotic regulation by hepatitis С virus core protein through upregulation of inhibitor of caspase-activated Dnase Text. / R. Sacco // J. Virol. 2003. - Vol. 5. - P. 24-35.

250. Selvaray, R. J. Enhanced killing of myeloperoxidase-coated bacteria in the myeloperoxidase-H202-Cl-system Text. / R. J. Selvaray, J. M. Zgliczynsky, В. B. Paul // J. infect. Dis. 1978. - Vol. 137. - P. 481-485.

251. Sex differences, alcohol dehydrogenase, acetaldehyde burst, and aversion to ethanol in the rat: a systems perspective Text. / M. E. Quintanilla, L. Tam-pier, A. Sapag et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 293 - № 2.-P. 531-537.

252. Shiraki, K. Different effects of bile acids, ursodeoxycholic acid and deoxy-cholic acid on cell growth and celldeath in human colonic adenocarcinoma cells Text. / K. Shiraki, T. Ito, K. Sugimoto // Int. J Mol. Med. 2005. - Vol. 16. -№2. - P. 729-733.

253. Short-term ursodeoxycholic acid treatment improves gallbladder bile turnover in gallstone patients: a randomized trial Text. / M. P. Guarino, S. Carotti, M. Sarzano et al. // Neurogastroenterol. and Motility. 2005. - Vol. 17. - P. 680686.

254. Siegmund, S. V. Molecular mechanisms of alcohol-induced hepatic fibrosis Text. / S. V. Siegmund, S. Dooley, D. A. Brenner // Dig Dis. 2005. - Vol. 23. -№3-4. - P. 264-274.

255. Silva, J. G. Ursodeoxycholic acid does not interfere with in vivo Helicobacter pilori colonization Text. / J. G. Silva, J. M. Zeitune, A. M. Sipahi // Rev. Hosr. Clin. 2000. - Vol. 16. - P. 201-206.

256. Sporea, I. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases Text. / I. Sporea, A. Popescu, R. Sirli // World J Gastroenterol. -2008. Vol. 14. - № 21. - P. 3396-3402.

257. Steatohepatitis is associated with diabetes and fibrosis in genotype lb HCV-related chronic liver disease Text. / M. Masarone, V. La Mura, S. Bruno et al. // J Viral Hepat. 2007. - Vol. 14. - № 10. - P. 714-720.

258. Stoyanovsky, D. A. Ascorbate/iron activates Ca(~ )-release channels of skeletal sarcoplasmic reticulum vesicles reconstituted in lipid bilayers Text. / D. A. Stoyanovsky, G. Salama, V. E. Kagan //Arch Biochem Biophys. 1994. -Vol. 308.-№1.-p. 214-221.

259. Study of plasma protein С and inflammatory pathways: biomarkers for dime-thylnitrosamine-induced liver fibrosis in rats Text. / J. K. Saha, J. Xia, G. E. Sandusky et al. // Eur J Pharmacol. 2007. - Vol. 575. - № 1-3. - P. 158-167.

260. Successful immunomodulating in AIDS patients with UDCA a pilot study Text. / D. Kurktschiev, T. Temelrova-Kurktschiev, K. Horn, K. Schentke // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 115. - P. 144-146.

261. Systemic listeriosis in caged canaries (Serinus canarius) Text. / О. B. Akan-bi, A. Breithaupt, U. Polster et al. // Avian Pathol. 2008. - Vol. 37. - № 3. -P. 329-332.

262. Thannickal, V. J. Reactive oxygen species in cell signaling Text. / V. J. Thannickal, B. L. Fanburg // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000. -Vol. 279. - № 6. - P. 1005-1028.

263. The influence of genetic polymorphism of CYP2E1 on the development of alcohol liver cirrhosis Text. / H. Cichoz-Lach, J. Party ска, I. Nesina et al. // Wiad Lek. 2006. - Vol. 59. - № 11-12. - P. 757-761.

264. The insulin-like growth factor axis and risk of liver disease in hepatitis С vi-ms/tnV-co-infected women Text. / H. D. Strickler, A. A. Howard, M. Peters et al. // AIDS. 2008. - Vol. 22. - № 4. - P. 527-531.

265. The myofibroblast: one function, multiple origins Text. / B. Hinz, S. H. Phan, V. J. Thannickal et al. // Am J Pathol. 2007. - Vol. 170. - № 6. - P. 1807-1186.

266. The role of HMGB-1 on the development of necrosis during hepatic ischemia and hepatic ischemia/reperfiision injury in mice Text. / T. Watanabe, S. Ku-bota, M. Nagaya et al. // J Surg Res. 2005. - Vol. 124. - № 1. - P. 59-66.

267. Therapeutic effects of hypertonic saline on peritonitis-induced septic shock with multiple organ dysfunction syndrome in rats Text. / С. C. Shih, S. J. Chen, A. Chen et al. // Grit Care Med. 2008. - Vol. 36. - № 6. - P. 18641872.

268. Treatment of alcoholic liver disease Text. / A. Barve, R. Khan, L. Marsano et al. // Ann Hepatol. 2008. - Vol. 7. - № 1. - P. 5-15.

269. Tsukamoto, H. Insights into the pathogenesis of alcoholic liver necrosis and fibrosis: status report Text. / H. Tsukamoto, K. Gaal, S. W. French //Hepatol. 1990. - Vol. 12. - № 3. - P. 599-608.

270. UDCA diminishes Fas-ligand induced-apoptosis in mouse hepatocytes Text. / F. Azzoroli, W. Mehal, С. I. Soroka, L. Wang et al. // J. Hepatol. 2002. -Vol. 36. - P. 49-54.

271. UDCA for the treatment of amoxicillin-clavulanate potassium induced intrahepatic cholestasis: report of two cases Text. / P. Katsinelos, I. Vasiliadis, F. Patakiouta et al. // Eur J Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - P. 365368.

272. Ultrastructural localization of integrin subunits alpha3 and alpha6 in capilla-rized sinusoids of the human cirrhotic liver Text. / F. Quondamatteo, C. Kempkensteffen, N. Miosge et al. // Histol Histopathol. 2004. - Vol. 19. - № 3. - P. 799-806.

273. Ursodeoxycholic acid exerts no beneficial effect in patients with symptomatic gallstones awaiting cholecystectomy Text. / N. G. Venneman, M. G. Besse-link, Y. C. Keulemans et al. // Hepatol. 2006. - Vol. 43. - P. 1276-1283.

274. Ursodeoxycholic acid for treatment of cholestasis in children on long-term total parenteral nutrition: a pilot study Text. / M. I. Spagnuolo, R. Iorio, A. Vegnente, A. Guarino // Gastroenterol. 1996. - Vol. 111. - № 3. - P. 716719.

275. Ursodeoxycholic acid improves gastrointestinal motility defects in gallstone patients Text. / A. Colecchia, G. Mazzella, L. Sandri et al. // World J of Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P. 5336-5343.

276. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. A 12-year experience Text. / R. Zapata, L. Sandoval, J. Palma et al. // Liver Int. 2005. - Vol. 25. -№3.- P. 548-554.

277. Ursodeoxycholic acid inhibits interleukin 1 beta corrected. and deoxycholic acid-induced activation of NF-kappaB and AP-1 in human colon cancer cells [Text] / S. A. Shah, Y. Volkov, Q. Arfin et al. // Int J Cancer. 2006. - Vol. 118. - P. 532-539.

278. Ursodeoxycholic acid inhibits translocation of protein kinase С in human colonic cancer cell lines Text. / S. A. Shah, E. Looby, Y. Volkov et al. // Eur. J. Cancer. 2005. - Vol. 41. - № 14. - P. 2160-2169.

279. Ursodeoxycholic acid modulates histone acetylation and induces differentiation and senescence Text. / S. Akare, S. Jean-Louis, W. Chen et al. // Int J Cancer. 2006. Vol. 119. - № 12. - P. 2958-2969.

280. Ursodeoxycholic acid protects against secondary biliary cirrhosis in rats by preventing mitochondrial oxidative stress Text. / G. Serviddio, J. Pereda, F. V. Pallardo et al. // Hepatol. 2004. - Vol. 39. - P. 711-720.

281. Ursodeoxycholic acid treatment improves hepatocyte ultrastructure in rat liver fibrosis Text. / N. Mas, I. Tasci, B. Comert et al. // World J Gastroenterol. -2008.-Vol. 14.-№7.-P. 1108-1111.

282. Urtasun, R. Hepatic stellate cells and oxidative stress Text. / R. Urtasun, N. Nieto // Rev Esp Enferm Dig. 2007. - Vol. 99. - № 4. - P. 223-230.

283. Vergani, D. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis Text. / D. Vergani, G. Mieli-Vergani // World J Gastroenterol. 2008. - Vol. 14. - № 21. - P. 3306-3312.

284. Vrba, J. Oxidative burst of Kupffer cells: target for liver injury treatment Text. / J. Vrba, M. Modriansky // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olo-mouc Czech Repub. 2002. - Vol. 146. - № 2. - P. 15-20.

285. Wallace, K. Liver fibrosis Text. / K. Wallace, A. D. Burt, M. C. Wright // BiochemJ. -2008. -Vol. 411.- № l.-P. 1-18.

286. Wasmuth, H.E. Genetic risk factors for hepatic fibrosis in chronic liver diseases Text. / H. E. Wasmuth, F. Lammert, S. Matern // Med Klin (Munich).2003. Vol. 98.-№ 12. - P. 754-762.202

287. Weiss, S. J. Tissue destruction by neutrophils Text. / S. J. Weiss // N Engl J Med. 1989. - Vol. 320. - № 6. - P. 365-376.

288. Wheeler, M. Ethanol and HCV-induced citotoxity: the perfect storm Text. / M. Wheeler // Gastroenterol. 2005. - Vol. 128. - № 1. - P. 232-234.

289. Whitmire, D. Effects of food on ethanol metabolism Text. / D. Whitmire, L. Cornelius, P. Whitmire // Drug Metabol Drug Interact. 2002. - Vol. 19. - № 2.- P. 83-96.

290. Wu, D. Alcohol, oxidative stress and free radical damage Text. / D. Wu, A. Cederbaum // Alcohol Res Health. 2003. - Vol. 27. - P. 277-284.

291. Wynn, T. A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis Text. / T. A. Wynn // J Pathol. 2008. - Vol. 214. - № 2. - P. 199-210.

292. Yu, B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species Text. / B. P. Yu //Physiol Rev. 1994. - Vol. 74. - № 1. - P. 139-162.

293. Zakhari, S. Determinants of alcohol use and abuse: Impact of quantity and frequency patterns on liver disease Text. / S. Zakhari, Т. K. Li // Hepatol. -2007. Vol. 46. - № 6. - P. 2032-2039.

294. Zakhari, S. Overview: how is alcohol metabolized by the body? Text. / S. Zakhari // Alcohol Res Health, 2006. - Vol. 29. - № 4. - P. 245-254.