Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин

Коршунов, Максим Николаевич

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Коршунов, Максим Николаевич Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин

На правах рукописи УДК 616.62-008.22-07

КОРШУНОВ МАКСИМ НИКОЛАЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У МУЖЧИН

14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■ 2 ш 2010

Москва 2010

004615970

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научн исследовательский институт урологии Росмедтехнологий» (директор - д.м. профессор Аполихин О. И.).

Научный руководитель:

Кандидат медицинский наук Андрей Владимирови

Сивко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинский наук, профессор Андрей Зиновьеви

Винаро

Доктор медицинский наук, профессор Сафаил Исраил огль

Гамидо

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательски* клинический институт им. М. Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится «14» декабря 2010 года в 14 часов на заседани Диссертационного совета Д 208.056.01 при ФГУ «НИИ урологи Росмедтехнологий» по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая улица, д.51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ урологи' Росмедтехнологий» по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая улица, д.51.

Автореферат разослан « 14 » ноября 2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.056.01. доктор медицинских наук, профессор

Т. С. Перепанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Гиперактивный мочевой пузырь является причиной значительного снижения качества жизни пациентов, а также поводом для немалых экономических трат (Rosen R., et al., 2003). Распространенность гиперакгавного мочевого пузыря среди мужчин составляет от 12 до 17% (Irwin D. Е. et al., 2006, Ellsworth Р, Kirshenbaum Е., 2010). Частота возникновения и тяжесть симптомов нижних мочевых путей увеличивается с возрастом (Abrams P., et al., 2003). Таким образом, процесс старения общества в целом увеличивает социальную значимость проблемы.

В настоящее время существует две теории патогенеза гиперактивного мочевого пузыря - нейрогенная и миогенная (Elbadawi A., Yalla S. V., Resnick N. М., 1993, O'Donnell P. D., 1997). Заболевание может быть следствием нейрогенных и ненейрогенных причин. Нейрогенные причины предполагают нарушение иннервации мочевого пузыря вследствие неврологических заболеваний и повреждений: рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, сосудистые, опухолевые и травматические заболевания головного и спинного мозга и т.д. (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Коршунова Е.С., 2004). К ненейрогенным причинам относят: возраст, инфравезикальную обструкцию, сенсорные нарушения, а также анатомические изменения положения уретры и мочевого пузыря (Ромих В. В., Сивков А. В., 2004).

К способам лечения симптомов нижних мочевых путей относятся: поведенческая и медикаментозная терапия, нейромодуляция и нейростимуляция, а также хирургические вмешательства. Чаще всего для лечения гиперактивного мочевого пузыря используются М-холинолитические препараты: оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, троспиум. Результаты мультицентровых исследований свидетельствуют о том, что они статистически более эффективны, чем плацебо (Herschorn S, et al., 2008, Vardy M. D., 2009). Однако на фоне применения этих препаратов возникает ряд побочных эффектов - угнетение слюноотделения и моторики кишечника, блокада сфинктеров радужки и реснитчатого тела, тахикардия, сонливость,

когнитивные расстройства, снижение потоотделения. М-холинолити противопоказаны больным глаукомой. Их следует использовать осторожностью при значительной инфравезикальной обструкции, неред наблюдающейся у пожилых мужчин, а также при нарушениях мотори желудка.

Согласно данным нескольких экспериментальных работ последних лет, исследованиях in vitro и in vivo, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 ти продемонстрировали эффективность при гиперактивном мочевом пузы (Uckert S, et al., 2001, Kaplan S. А., 2006, Stief С G., 2008).

Предполагается следующий механизм действия ингибиторо фосфодиэстеразы 5 типа (рис.1). Существует все больше доказательств тог что уротелий, детрузор и предстательная железа обладают способность высвобождать химические молекулы, такие как аденозинтрифосфа ацетилхолин и оксид азота (NO) (Montorsi F et al., 2004, Guh J. H., 1998, Tin Н., et al. 2005, Fibbi В, 2010).

Расслабление гладких мышц

ГЦ

Снижение Ca2

ФДЭ 5 типа

Активация протеинкиназы

цГМФ

Рисунок 1. Механизм действия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на детрузор при гиперактивном мочевом пузыре.

В ткани детрузора N0, выделяемый из нервных окончаний инициирует биохимический каскад, результатом которого является снижение внутриклеточной концентрации ионов Са2 и расслабление гладкомышечных клеток. Следует отметить, что в условиях ингибирования ФДЭ, даже незначительное усиление активности гуанилатциклазы может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и, соответственно, снижению тонуса гладкомышечных миоцитов. Таким образом, применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа может способствовать уменьшению гиперактивность детрузора, хотя бы частично (ЕШрр1 Б, е1 а1., 2007, МогеШ А, е! а1., 2009, Аполихин О. И. и соавт. 2010). В то же время, в литературе клинических наблюдений применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у мужчин с гиперактивным мочевым пузырём недостаточно. Все это отражает актуальность темы этой работы.

Цель: повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни мужчин с гиперактивным мочевым пузырём.

Задачи исследования:

1. Обосновать выбор фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря и тибиальной нейромодуляции у мужчин на основании клинико-диагностических тестов.

2. Сравнить эффективность М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и нейромодуляции у мужчин с гиперактивным мочевым пузырём на основе комплекса клинико-диагностических критериев.

3. Определить частоту и выраженность побочных явлений при применении М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и тибиальной нейромодуляции, их влияние на качество жизни мужчин с гиперактивным мочевым пузырём.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин.

Научная новизна. В сравнительном исследовании проведена оценка эффективности и безопасности М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы

5 типа и нейромодуляции с помощью субъективных, объективных критери Эффективность М-холинолитика составила 86,7%, ингибито фосфодиэстеразы 5 типа - 66,7%, тибиальной нейромодуляции - 65,5%.

Наименее изученную группу, по данным литературы, составляют пацие? с одновременньш наличием гиперактивного мочевого пузыря и эрекгальн дисфункции. Эффективность применения ингибитора фосфодиэстеразы 5 тт у этих больных подтверждена уродинамическими методами диагноста включающими цистометрию, исследование «давление/поток» в сочетании электромиографией тазового дна.

Показана безопасность применения М-холинолитика, ингибито фосфодиэстеразы 5 типа и тибиальной нейромодуляции. Частота побочны эффектов при лечении солифенацином наблюдалась у 23,3% пациентов возрастала при удвоении дозы препарата (10% - принимали 5 мг в сутки, 13,3°/ -10 мг в сутки). Побочные эффекты, связанные с приемом варденафила, имел место у 25,9% больных. Их выраженность в обоих случаях была расценена ка незначительная и не требовала изменения дозы или отмены препарата. На фон тибиальной нейромодуляции побочных эффектов не зарегистрировано.

Практическая значимость. Разработан алгоритм обследования и выбор оптимального метода лечения мужчин с идиопаггическим гиперактивны мочевым пузырём, включающий: заполнение опросников IPSS, QOL, Homma и Abrams - Wein, дневника мочеиспусканий, Международного индекса эректильной функции - МИЭФ-5, визуальной аналоговой шкалы, а также урологический осмотр, урофлоуметрию, микроскопические и культуралыше исследования мочи, ультразвуковые исследования мочевого пузыря и предстательной железы, определение остаточной мочи.

Преддожена тактика лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании и без эректильной дисфункции. При выявлении только симптомов накопления, без остаточной мочи и МИЭФ-5 более 21 балла - показано лечение М-холинолитиком. При смешанной симптоматике и МИЭФ-5 более 21 балла -оптимально применение тибиальной нейромодуляции. В случае преобладания

симптомов фазы накопления или смешанной симптоматики и МИЭФ-5 менее 21 балла - целесообразно назначение ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Опросник IPSS, дневник мочеиспускания и анкета МИЭФ-5 являются диагностически значимыми, а их заполнение - необходимо при обследовании и выборе метода лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырём.

2. Проведение комбинированного уродинамического обследования показано больным, у которых преобладает смешанная симптоматика нарушения функции нижних мочевых путей, а также при неэффективности проводимой терапии (подозрении на нейрогенность мочевого пузыря).

3. Эффективность ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа у мужчин с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эректильной дисфункцией (не требующей оперативного лечения) составляет 66,7%.

4. Тибиальная нейромодуляция у мужчин с гиперактивным мочевым пузырём может быть использована как самостоятельный метод, в том числе и при неэффективности или побочных эффектах М-холинолитиков.

Публикации. Материалы диссертации изложены в 8 опубликованных научных работах, из них 1 - в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ.

Связь диссертации с планом научных исследований. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального Государственного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии Росмедтехнологий» по проблеме «Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин»; № государственной регистрации 01200903566.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на XX международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (Нижний Новгород 2010), 5-м Конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России Тунис, Сусс (2010). Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников ФГУ «НИИ урологии

Росмедгехнологий» и Городской урологической клинической больницы № 4 (14.10.2010).

Внедрение полученных данных в практику. Сформулированные в данно" работе принципы обследования и лечения мужчин с гиперактивным мочевы; пузырём в сочетании и без эректильной дисфункции используются в работ ФГУ «НИИ урологии Росмедгехнологий», Городской урологической клинической больнице № 47 г. Москвы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, алгоритма, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Содержит 26 рисунков, 7 таблиц и схему. Список литературы состоит 145 источников, из них отечественных - 33, зарубежных - 110, интернет - ссылки - 2.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Ь МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии Росмедгехнологий» с января 2008г. по октябрь 2010г. Обследовано 489 человек, обратившихся в НИИ урологии в 2008г. по поводу симптомов нарушения функции нижних мочевых путей. Из них, с использованием комплекса диагностических методов, отобрали мужчин, у которых исключили неврологические заболевания головного и спинного мозга, инфекцию мочевых путей, заболевания мочевого пузыря и предстательной железы, инфравезикальную обструкцию по механическому типу.

В результате, было отобрано 120 мужчин с симптомами накопления нижних мочевых путей. Из этой группы при более детальном обследовании были исключены еще И больных хроническим простатитом, 6 - раком предстательной железы, 9 - доброкачественной гиперплазией предстательной железы, 3 - со стрессовым недержанием мочи и 5 пациентов с сахарным диабетом. Таким образом, в настоящую работу вошли данные комплексного

клинико-лабораторного, инструментального обследования и лечения 86 мужчин с гиперактивным мочевым пузырём.

Характеристика методов обследования. Всем 86 больным было проведено урологическое обследование, которое включало: сбор анамнеза, стандартизированную оценку жалоб, общий осмотр, исследование предстательной железы per rectum с оценкой тонуса сфинктера прямой кишки и бульбокавернозного рефлекса, проведение клинического анализа и бактериологического исследования мочи, УЗИ органов мочевой системы, урофлоуметрию с определением остаточной мочи. В качестве дополнительного метода обследования пациентам с гиперактивным мочевым пузырём и эректильной дисфункцией проводили комбинированное уродинамическое исследование.

Урологический анамнез у больных гиперактивным мочевым пузырём выясняли с учетом времени появления симптомов. Изучали характер первичных жалоб и их последующую динамику. Особое внимание уделяли вопросам ранее проводимого лечения нарушений мочеиспускания, питьевой режим, сопутствующие заболевания и их лечение, перенесенные оперативные пособия.

На начальном этапе обследования обязательным считали стандартизированную оценку симптомов нижних мочевых путей на основании опросника IPSS, дневника мочеиспусканий и шкалы Homma. Качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания оценивали по шкалам QOL и визуальной аналоговой длиной 100 мм. Все пациенты также заполняли опросник МИЭФ-5 для выявления нарушения эректильной функции. Все эти опросники и шкалы также были использованы при контроле эффективности изучаемых методов лечения.

Ультразвуковые исследования мочевой системы выполняли на аппарате ESAOTE, Technos, линейным (3,5 - 5,0 mHz) и трансректальным (7,5 mHz) датчиками. Объем остаточной мочи определяли прибором Bladder-Scan.

Для объективной оценки функционального состояния нижних мочевых путей и мышц тазового дна больным проводили уродинамические

исследования: урофлоуметрию и комбинированное уродинамическое исследование на аппарате Aquarius (Laborie, Канада), согласно стандартам, рекомендованным Международным обществом по удержанию мочи - ICS (Abrams Р. et al. 2002, Schafer W. et al. 2002).

Изучаемые методы лечения.

В настоящем исследовании для сравнения были выбраны: М-холинолитик солифенацин; ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа варденафил и тибиальная нейромодуляция. В связи с этим все пациенты были разделены на группы I, П и Ш соответственно.

Солифенацин относится к наиболее эффективным и широко применяемым препаратам для лечения гиперактивного мочевого пузыря. В соответствии с современными рекомендациями, его назначают в дозе 5 мг/сут. под еженедельным контролем объема остаточной мочи. Больные I группы получали лечение в течение В недель. Адекватность назначаемой дозы препарата оценивалась через 4 недели. При недостаточном эффекте - дозу увеличивали до 10 мг в сутки. Эта группа рассматривалась в качестве контрольной.

Варденафил по данным преклинического сравнительного перекрестного исследования трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа продемонстрировал наиболее выраженный эффект на гиперакгивность детрузора (Tinel Н. et al., 2006). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Stief CG et al. (2008) мужчинам с симптомами нижних мочевых путей вследствие доброкачественной гиперплазии простаты назначали варденафил по 10 мг два раза в сутки на протяжении 8 недель. Опираясь на данные литературы, мы использовали аналогичную схему лечения.

Тибиальная нейромодуляция проводилась с использованием двухканального элекгростимулятора «BioBravo» (рис. 2). Иглу 34G вводили в точку, которая находится на расстоянии 3-4 см краниально по отношению к медиальной лодыжке. Использовали ток с частотой 20 Гц и длительностью импульса 200 мкс.

Нейромодуляция заднего тибиального нерва: подошвенное сгибание большого пальца стопы со стороны стимуляции.

Рисунок 2.

Основной курс тибиальной нейромодуляции включал 12 еженедельных сеансов длительностью 30 мин. каждый. При положительных результатах основного курса (улучшение более чем на 50%), проводили сеансы поддерживающей терапии с периодичностью раз в 2 недели на протяжении 6 месяцев, в соответствии с имеющимися рекомендациями (Мазо Е. Б. и соавт., 2003, Finazzi-Agro Е. et al., 2010).

Анализ эффективности лечения. Результаты лечения оценивали по динамике симптомов, показателям качества жизни и объективным уродинамическим параметрам. В целом, оценку качества жизни осуществляли по визуальной аналоговой шкале. Результаты лечения по визуальной аналоговой шкале считали хорошими при исчезновении симптомов или их снижении на 75% от исходных данных, удовлетворительными - при снижении на 50—75% и неудовлетворительными - при отсутствии эффекта лечения или уменьшении симптомов менее чем на 50%.

Оценка безопасности лечения проведена на основе анализа частоты побочных эффектов.

Статистическая обработка данных осуществлена с использованием программы Biostatistica for Windows. О достоверности различий судили по критерию Стьюдента: различия считали статистически значимым при р<0,05.

П. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Средний возраст 86 обследованных больных составил 44,6±6,4 лет (от 3 до 57). Надо отметить, что в этом возрастном периоде мужчины социальн активны и трудоспособны.

Таблица 1. Число больных, в зависимости от возраста и времени обращения к врачу п поводу симптомов гиперактивного мочевого пузыря (п=86).

Возраст больных 33-40 лет 41-50 лет 51-60 лет Всеп

Время обращения к врачу

Менее одного года 8 5 0 13

от 1 до 2 лет 9 6 0 15

от 2 до 3 лет 13 12 9 34

от 3 до 4 лет 1 7 3 11

от 4 до 5 лет 1 3 3 7

5 и более лет 1 1 4 6

Итого 33 34 19 86

Характерно, что наибольшая обращаемость за квалифицированной помощью мужчин с гиперактивным мочевым пузырём приходится на период от двух до трех лет с момента появления симптомов (39,5% больных). Более молодые пациенты раньше приходят к врачу для лечения. В нашем исследовании было 33 мужчины в возрасте до 40 лет и 30 из них (90,9%) обратились к специалисту в первые 3 года с момента появления симптомов. С другой стороны, больные старше 50 лет долгое время не рассказывают о своих проблемах, принимая их за изменения, связанные со старением организма. В настоящем исследовании таких больных было 19 человек и только 9 (47,4%) из них пришли к врачу в период от 2-х до 3 лет от начала заболевания. Среднее время обращения к специалисту от начала появления симптомов составило 2,8±1,3 года (табл. 1). Полученные результаты совпадают с мнением отечественных и зарубежных специалистов.

В нашем исследовании, по данным дневника мочеиспусканий, диагноз «гиперактивный мочевой пузырь» был подтвержден у всех 86 (100%) больных. Из них - у 28 (32,6%), при заполнении опросника ШББ, выявлены симптомы смешанного типа. Мы рекомендуем в обязательном порядке использовать

опросник IPSS при диагностике симптомов нижних мочевых путей и гиперактивного мочевого пузыря, для выявления смешанной симптоматики и оценки выраженности обструктивного компонента.

Для выявления нарушений эректильной функции все больные заполняли анкету МИЭФ-5. Эрекгильная дисфункция была выявлена у 27 (31,4%) больных. Эти обстоятельства позволяют нам рекомендовать заполнение этой анкеты всем больным при первичном обращении к врачу, т.к. выявление эректильной дисфункции позволяет скорректировать лечебную тактику. Кроме того, анализ полученных результатов показывает, что, несмотря на низкую обращаемость, симптомы гиперактивного мочевого пузыря приводят к выраженному снижению качества жизни мужчин.

В зависимости от предъявляемых жалоб, все больные были разделены на три группы:

I группа (контрольная) - 30 пациентов с изолированными симптомами накопления мочевого пузыря, принимавшие М-холинолитик солифенацин.

II группа - 27 больных гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эректильной дисфункцией, которым проведена терапия ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа варденафилом (9 из них имели смешанную симптоматику по шкале IPSS).

III группа - 29 больных гиперактивным мочевым пузырём, получавшие сеансы тибиальной нейромодуляции. В нее вошли пациенты, которые отказались от приема М-холинолитиков (3), имели противопоказания к их применению (7), у которых лечение М-холинолитиками ранее было недостаточно эффективным (3). Также в эту группу было включено 19 мужчин со смешанной симптоматикой по шкале IPSS.

Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту и тяжести симптомов накопления, показателю качества жизни (QOL), числу мочеиспусканий, ургентяых позывов и эпизодов ургентного недержания мочи. Различия отмечены по анкете МИЭФ - 5 (т. к. нарушения эректильной функции имелись только у больных II группы) и общему баллу шкалы IPSS (т. к. в I

группе были пациенты с изолированными симптомами накопления мочевого пузыря, а в П1 - со смешанными симптомами). Надо отметить, что суммарный балл обструктивных симптомов во всех случаях не превышал 4. Ни у одного мужчины не было выявлено диагностически значимого объема остаточной мочи при УЗИ. Не было достоверных различий между группами и по показателю визуальной аналоговой шкалы (табл. 2).

Таблица 2. Результаты обследования больных по группам (п=86).

Показатель I группа 11 группа III группа

Возраст (лет) 43,6±6,2 44,1 ±6,0 43,9±6,4

Шкала Нотша 9,9±2,8 9,8±2,3 10,5±2,2

Шкапа П^Б 11,2±1,7 13,4±2,4** 11,8±2,4*

- симптомы накопления 11,2±1,7 12,7±1,6 10,3±1,6

- симптомы опорожнения 0,0±0,0 0,7±1,2** 1,6±1,4**

(ЗОЬ 4,2±0,7 4,2±0,8 4,1±0,8

Число мочеиспусканий в сутки 11,9±2,5 11,6±2,6 11,7±2,5

Число ургентных позывов в сутки 2,7±1,3 2,3±1,0 2,8±1,3

Число эпизодов ургентного недержания мочи 0,5±1,1 0,7±1,1 0,4±0,8

Анкета МИЭФ-5 24,3±0,6 15,7±2,5** 23,9±0,9

Визуальная аналоговая шкала (мм) 87,8±9,2 91,6±8,2 88,6±6,2

Урофлоумстрия (С>тах мм/сек) 18,6±3,9 17,3±4,2 16,9±4,3

* - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р<0,05).

** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р<0,01).

Уродинамические методы обследования для определения функционального состояния нижних мочевых путей в настоящее время являются одними из наиболее информативных в урологической практике. Сведения, полученные в ходе уродинамического исследования, позволяют правильно оценить нарушения акта мочеиспускания, установить их причину, определить показания и тактику лечения, обеспечив высокую степень успеха.

В связи с тем, что применение М-холинолитиков и тибиальной нейромодуляции являются доказано-эффекгавными методами лечения гиперактивного мочевого пузыря (Мазо Е.Б., 2003, Уагёу МЛ.,2009), комбинированное уродинамическое обследование было выполнено 27 больным II группы дважды (до и после лечения) и однократно - 19 больным

третьей группы, у которых по данным опросника IPSS также была выявлена смешанная симптоматика.

В группе II, принимавшей ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, число непроизвольных сокращений детрузора составило в среднем 2,4±0,9 (от 1 до 4) со средним значением максимальной амплитуды 30,3±11,0 см вод. ст. (от 15 до 50). У 9 больных, на пике этих сокращений, отмечалась непроизвольная утечка мочи, регистрируемая датчиком урофлоуметра. Среднее значение цистометрической емкости составило 159,4±26,1 см вод. ст. (от 120 до 221).

В группе тибиальной нейромодуляции (III), число непроизвольных сокращений детрузора в среднем составило 2,б±0,9 (от 1 до 4) со средним значением максимальной амплитуды 28,9±10,8 см вод. ст. (от 15 до 54). У 3 больных отмечалась непроизвольная утечка мочи на пике детрузорных сокращений. Среднее значение цистометрической емкости составило 169,9±31,3 см вод. ст. (от 119 до 241).

При исследовании давление/поток (фазы опорожнения мочевого пузыря) и последующей оценке параметров мочеиспускания на основании номограмм Абрамса-Грифитса и Шафера ни у одного больного не было выявлено значимой инфравезикальной обструкции. Необходимо отметить, что у 7 (26%) больных II группы и у 14 (48,2%) пациентов III - определялось снижение сократительной способности детрузора. При сопоставлении этих данных с результатами обследования на основании анкеты IPSS, симптомы нарушения опорожнения мочевого пузыря нашли уродинамическое подтверждение. У 2 (7,4%) пациентов П группы и 5 (17,2%) III - мы не нашли уродинамического подтверждения смешанной симптоматики. Возможно, это связано с тем, что обструктивные симптомы имели легкую степень выраженности.

Мы считаем, что в тех случаях, когда речь идет о пациентах-мужчинах, при любых жалобах на нарушенное мочеиспускание необходимо использовать опросник IPSS, т.к. симптомы опорожнения нередко встречается в мужской популяции и могут быть обусловлены не только органической инфравезикальной обструкцией, но и такими состояниями как детрузорно-

сфинктерная диссинергия или дискоординация поперечно-полосатого сфинктера.

Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ

ПУЗЫРЁМ

Группа I. В результате лечения 26 из 30 больных (86,7%) отметили улучшение на фоне приема стандартной дозы препарата. В то же время, у 4 мужчин (13,3%) в течение первого месяца лечения солифенацином в дозе 5 мг в сутки, не произошло значимого снижения частоты мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи. Это потребовало увеличения дозы препарата до 10 мг в сутки.

Через 8 недель приема солифенацина субъективно все больные отметили улучшение состояния. Из них 21 больной (70,0%) отметил хороший результат (снижение симптомов по визуальной аналоговой шкале на 75%) и 9 (30,0%) -удовлетворительный (уменьшение - на 50%). Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении средних значений ШББ, С^ОЬ, шкалы Нотта, показателя визуальной аналоговой шкалы, числа мочеиспусканий, ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания за сутки, а также увеличении среднеэффективного объема мочевого пузыря. По данным урофлоуметрии статистически значимых изменений максимальной (С>тах) и средней (С>ауе) скоростей мочеиспускания не произошло. Ультразвуковой мониторинг не выявил остаточной мочи ни у одного больного (табл. 3).

Таблица 3. Изменение средних значений основных клинических показателей до и после применения солифенацина.

Показатель до лечения 8 недель лечения

Суммарный балл по шкале IPSS 11,2±1,7 8,3±1,9**

QOL 4,2±0,7 1,6±0,6**

Суммарный балл по шкале Homma 9,9±2,8 7,9±2,2**

Число мочеиспусканий П,9±2,5 9,1±2,2**

Число ургентных позывов к мочеиспусканию 2,7±1,3 1,8±1,1**

Число эпизодов ургентного недержания мочи 0,5±1,1 0,2±0,6**

Среднеэффективный объем мочевого пузыря 164,0±31,1 231,0^48,3**

Визуальная аналоговая шкала 87,8±9,2 1 12,5±10,3**

** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р<0,01).

Таким образом, суммарный балл по шкале 1Р8Б при приеме М-холинолитика уменьшился на 25,8%, по опроснику Ногата на - 20,2%. Частота мочеиспусканий в сутки уменьшилась на 23,5%. Число ургентных позывов снизилось на 33,3%, эпизодов ургентного недержания мочи - на 60,0% Показатель качества жизни С>С>Ь улучшился на 61,9%, а значение визуальной аналоговой шкалы - на 85,8% (рис. 3).

Нотта 1Р38

Число мочеиспусканий Число ургентных позывов Число эпизодов недержания мочи ОСИ.

Визуальная аналоговая шкала

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рисунок 3. Уменьшение средних значений основных клинических показателей после 8 недель применения М-холинолитика (%)

Среднеэффективный объем мочевого пузыря по данным УЗИ увеличился на 40,6%. Значения достигли статистической достоверности по всем показателям (рис. 4).

200 150 100 50 0

Среднеэффективный объем Среднеэффективный объем мочевого пузыря до лечения мочевого пузыря после лечения

Рисунок 4.

Динамика средних значений средиеэффективного объема мочевого пузыря до и после применения солифенацина

Побочные эффекты в виде сухости во рту и нарушения опорожнения кишечника отмечены у 9 (23,3%) больных. Надо отметить, что данные

проявления были квалифицированы, как незначительные и не потребовали снижения дозы или отмены препарата. Ни у одного больного не было выявлено головной боли и нарушения аккомодации.

Группа II. Через 8 недель лечения ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа из 27 больных -18 (66,7%) отметили хороший результат (снижение симптомов по визуальной аналоговой шкале на 75%) и 9 (33,3%) - удовлетворительный (снижение - на 50%).

Анализ объективных результатов лечения свидетельствует о достоверном снижении средних значений П^Э, С^ОЬ, Нотша, числа мочеиспусканий, а также показателя визуальной аналоговой шкалы (табл. 4).

Таблица 4. Изменение средних значений основных клинических показателей до и после применения варденафила.

Показатель до лечения 8 недель лечения

Суммарный балл по шкале ГРЯЗ 13,4*2,4 8,8±2,6**

- симптомы накопления 12,7±1,6 8,4±2,3**

- симптомы опорожнения 0,7±1,2 0,6±1,0

ООЬ 4,2±0,8 1,5±0,6**

Суммарный балл по шкале Нотта 9,8±2,3 7,5±2,2**

Суммарный балл по анкете МИЭФ-5 15,7±2,5 21,9±2,4**

Число мочеиспусканий 11,6±2,6 10,1±1,6*

Число ургентных позывов к мочеиспусканию 2,3±1,0 1,8±1,0

Число эпизодов ургентного недержания мочи 0,7±1,1 0,3±0,7

Визуальная аналоговая шкала 91,6±8,2 11,5±7,3**

* - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р<0,05). ** - различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем (р<0,01).

Несмотря на то, что снижение числа мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи не достигли статистической достоверности, надо отметить, что у 2 из 27 больных эти симптомы исчезли совсем (7,4%). Статистически значимых изменений Отах и (}ауе по данным урофлоуметрии не произошло. Ультразвуковой мониторинг не выявил остаточной мочи ни у одного больного.

Суммарный балл по шкале ГРББ снизился на 34,3%, по Нотта - на 23,5%, а по анкете МИЭФ-5 - увеличился на 39,5%. Число мочеиспусканий в сутки

уменьшилось на 12,9%, число ургентных позывов - на 21,7%, а эпизодов ургентного недержания мочи, в среднем, - на 57,1%. Показатель качества жизни СЮЬ улучшился на 64,3%, а значение визуальной аналоговой шкалы - на 87,4% (рис. 5).

Нотта ¡РБЭ

Число мочеиспусканий Число ургентных позывов Число эпизодов недержания мочи

001.

Визуальная аналоговая шкапа

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рисунок 5. Уменьшение средних значений основных клинических показателей после 8 недель применения ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (%)

По окончанию 8-недельного курса лечения варденафилом были проведены повторные комбинированные уродинамические исследования. При цистометрии у 27 больных были выявлены непроизвольные (спонтанные у 18 и спровоцированные у 9) сокращения детрузора амплитудой более 15 см вод. ст., но объем, при котором они появлялись в среднем увеличился с 107,6±19,5 (от 83 до 153) до 121,6±16,0 (от 89 до 157) см вод. ст. Число непроизвольных сокращений детрузора снизилось с 2,4±0,9 (от 1 до 4) до 1,8±1,0 (от 0 до 3), среднее значение амплитуды максимального непроизвольного сокращения детрузора - с 21,9±18,5 (от 15 до 50) до 17,2±6,2 (от 7 до 28) см вод. ст. (таб. 5).

Таблица 5. Изменение основных уродинамических показателей до и после 8 неде. лечения варденафилом

Показатель

до лечения

8 недель лечен

Число непроизвольных сокращений детрузора

2,4±0,9

1,8±1,0

Объем при появлении спонтанных сокращений

107,6*19,5

121,6±16,0*

Амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора_

21,9±18,5

17,2±6,2

Значение цистометрической ёмкости

159,4±26,1

220,7±33,8*

Только у 2 из 9 больных, на пике сокращений, по-прежнему, отмечала непроизвольная утечка мочи, регистрируемая датчиком урофлоуметра. Средн значение цистометрической емкости увеличилось с 159,4±26,1 (от 120 до 22 до 220,7±33,8 (от 159 до 289) см вод. ст.

Таким образом, по данным уродинамического исследования после лечен ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа произошло достоверное увеличени объема мочевого пузыря при первом непроизвольном сокращении на 13,0% среднего значения цистометрической ёмкости на 38,5% (рис. 6).

до лечения

8 недель

до лечений

8 недель

Рисунок 6. Динамика средних значений Рисунок 7. Динамика средних знамени цистометрической емкости (мл) до и после шкалы МИЭФ-5 до и после применени применения ингибитора фосфодиэстеразы ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа 5 типа

У 3 (11,1%) из 27 больных отмечены головные боли, у 2 (7,4%) покраснение лица, 1 (3,7%) пациент отметил заложенность носа, 1 (3,7%) больной - тошноту. Таким образом, побочные эффекты были отмечены у 7

(25,9%) из 27 больных, но проявления были легкой и средней степени выраженности и не потребовали снижения дозы препарата.

Полученные результаты демонстрируют, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, в частности варденафил, могут быть использованы при лечении мужчин с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эректильной дисфункцией.

Группа III. Из 29 больных после 12 сеансов нейромодуляции хороший результат отметили 19 (65,5%) пациентов, удовлетворительный - 9 (31,0%), неудовлетворительный - 1 (3,5%). Всем больным с положительными результатами продолжены сеансы поддерживающей нейромодуляции. При этом 5 больных (2 - через два и 3 - через три месяца) отказались от дальнейшего лечения вследствие исчезновения симптомов гиперактивного мочевого пузыря.

После курса лечения тибиальной нейромодуляцией произошло достоверное снижение средних значений ГРББ, (^ОЬ, Нотта, числа мочеиспусканий, ургентных позывов и показателя визуальной аналоговой шкалы. И если через 12 недель лечения среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился незначительно, то через 6 месяцев поддерживающих сеансов тибиальной нейромодуляции увеличение этого показателя достигло достоверных значений (табл. 6).

Таблица 6. Изменение средних значений основных клинических показателей до и после применения тибиальной нейромодуляцни. _

Показатель до лечения 12 недель лечения 6 месяцев лечения

Суммарный балл по шкале 1Р88 11,8±2,4 7,9±2,1** 6,8±2,2**

- симптомы накопления 10,3±1,6 6,3±2,8** 5,4±2,5**

- симптомы опорожнения 1,6±2,4 1,3±1,4 1,3±1,4

доь 4Д±0,8 1,5±0,5** 1,4±0,6**

Суммарный балл по шкале Нотта 10,5±2,2 8,9±1,6** 7,5±1,6**

Число мочеиспусканий 11,7±2,5 9,7±2,1** 9Д±2,2**

Число ургентных позывов 2,8±1,3 1,9±1,2** 1,4±1,0**

Число эпизодов недержания мочи 0,4±0,8 0,3±0,6 0,2±0,6

Среднеэффективный объем мочевого пузыря 169,9±31,3 182,9±27,2 216,1±36,0**

Визуальная аналоговая шкала 88,6±6,2 17,4±8,6** 12,4±9,3**

У больных III группы средний балл шкалы ГРББ после 12 сеансов тибиальной нейромодуляции снизился на 33,1% и через 6 месяцев тибиальной нейромодуляции - на 42,4%. Значение С?ОЬ улучшилось на 63,4% и 65,9% соответственно. Показатель шкалы Нотта уменьшился на 15,2% и 28,6% через 12 недель и 6 месяцев лечения.

Среднее число мочеиспусканий после завершения основного курса терапии снизилось на 17,1%, а через 6 месяцев - на 22,2%; среднее число ургентных позывов - на 32,1%, и 50,0%, эпизодов ургентного недержания мочи - на 25,0% и 50,0%. Одновременно значение визуальной аналоговой шкалы улучшилось на 80,4% и 86,0% соответственно (рис. 8).

012 недель ■ 6 месяцев

Нотта 1РЭЗ

Число мочеиспусканий Число ургентных позывов Число эпизодов недержания мочи

<301.

Визуальная аналоговая шкала

ММММгММгйй

имшм1 1 НВНЩЩИНН В

100

Рисунок 8. Уменьшение средних значений основных клинических показателей после 12 недель и 6 месяцев тибиальной нейромодуляции (%)

Среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился на 7,7% и 27,2 % через 12 недель и 6 месяцев, соответственно.

Сравнительный анализ результатов лечения пациентов 1-Ш групп.

Анализ полученных результатов в трех группах свидетельствует о высокой эффективности солифенацина, как контрольного препарата, у больных идиопатическим гиперактивным мочевым пузырём (табл. 7).

Таблица 7. Сравнение динамики основных клинических показателей на фоне лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырём в группах 1-Ш (в %)

Показатель / Метод лечения М- холинолитик Ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа Тибиальная нейромодуляция*

ВРББ -25,8 -34,3 -33,1

ооь -61,9 -64,3 -63,4

Шкала Ногата -20,2 -23,5 -15,2

Число мочеиспусканий -23,5 -12,9 -17,1

Число ургентных позывов -33,3 -21,7 -32,1

Число случаев ургентного недержания мочи -60,0 -57,1 -25,0

Среднеэффективны й объем мочевого пузыря + 40,6 + 38,5 + 7,7

Визуальная аналоговая шкала -85,8 -87,4 -80,4

* через 12 недель лечения тибиальной нейромодуляции

Тем не менее, ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа варденафил по влиянию на функцию нижних мочевых путей у больных гиперактивным мочевым пузырём лишь немногим уступил по своей эффективности солифенацину, а по влиянию на общий показатель симптомов шкалы ШББ даже превысил действие М-холинолитика. При этом надо иметь в виду, что во II группу также входили пациенты со смешанной симптоматикой.

Тибиальная нейромодуляция является эффективным и безопасным методом лечения больных гиперактивным мочевым пузырём и может быть использована как альтернативный метод при недостаточной эффективности или побочных эффектах М-холинолитиков, включая больных со смешанными симптомами нижних мочевых путей, т. к не приводит к увеличению объема остаточной мочи и не сопровождается побочными эффектами.

Характерно, что во всех группах было продемонстрировано значительное улучшение качества жизни пациентов, как по шкале так и общего

показателя по аналоговой шкале, причем наилучшие значения были достигнуты в группе П, вероятно, в результате комбинированного позитивного действия варденафила, как на симптомы гиперактивного мочевого пузыря, так и на эрекгальную функцию. На основании полученных данных мы считаем

целесообразным назначение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа мужчинам с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эрекгальной дисфункцией. Итогом проведенной работы стало создание алгоритма диагностики и выбора оптимального метода лечения симптомов нижних мочевых путей у мужчин с гиперактивным мочевым пузырём, в том числе в сочетании с эрекгальной дисфункцией.

Алгоритм диагностики и лечения мужчин с идиопатическим гнперактивным мочевым пузырем

ВЫВОДЫ

1. М-холинолитики (солифенацин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил) и тибиальная нейромодуляция являются эффективными и безопасными методами лечения идиопатического гиперактивного мочевого пузыря у мужчин.

2. У пациентов с изолированными симптомами накопления мочевого пузыря хороший эффект солифенацина в дозе 5 мг/сут был отмечен у 70,0%, а удовлетворительный - у 30,0%. Побочные эффекты отмечены в 23,3% случаев, а их частота возрастала при удвоении дозировки.

3. У мужчин с гиперактивным мочевым пузырём и сопутствующей эрекгильной дисфункцией эффективность варденфила в дозе 10 мг 2 раза в день по большинству клинических показателей не уступает или незначительно уступает солифенацину и тибиальной нейромодуляции. При этом, выраженный эффект препарата был зарегистрирован у 66,7%, а удовлетворительный - у 33,3%. Побочные эффекты, связанные с приемом варденафила, наблюдались у 25,9% пациентов.

4. Высокая эффективность тибиальной нейромодуляции среди пациентов со смешанными симптомами нарушения функции нижних мочевых путей наблюдалась в 65,5% случаев, удовлетворительный ответ - в 31,0%, а неудовлетворительный результат - лишь 3,5%. На фоне тибиальной нейромодуляции побочных эффектов не наблюдали.

5. Алгоритм обследования мужчин с гиперактивным мочевым пузырём должен включать стандартизированную оценку симптомов, включая шкалу ГРЗБ, заполнение дневников мочеиспускания и анкеты МИЭФ-5 для выявления пациентов с эрекгильной дисфункцией и оптимального выбора метода лечения.

6. Комбинированное уродинамическое исследование показано пациентам с гиперактивным мочевым пузырём со смешанными симптомами нарушения функции нижних мочевых путей или при неэффективности ранее проводимой терапии.

7. Пациентам с изолированными симптомами накопления рекомендовано лечение М-холинолитиками. Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эректильной дисфункцией лечение следует начинать с ежедневного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в стандартных дозировках. Тибиальная нейромодуляция является методом выбора для больных гиперактивным мочевым пузырём со смешанной симптоматикой или при неудовлетворительных результатах предшествовавшей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику пациентов с симптомами нижних мочевых путей и подозрением на гиперактивный мочевой пузырь необходимо осуществлять в два этапа. На первом - с использованием комплекса диагностических методов (анамнез, стандартизированная оценка симптомов, лабораторные тесты, урофлоуметрия, средства визуализации, консультации специалистами) -выявляют заболевания и состояния, имеющие сходные с гиперактивным мочевым пузырём симптомы, включая нейрогенные нарушения мочеиспускания и инфравезикальную обструкцию.

2. В ходе второго этапа детализируется состояние больных гиперактивным мочевым пузырём с применением специализированных анкет, включая (ГРББ, ОЮЬ, Нотта, визуальную аналоговую шкалу), УЗИ, урофлоуметрии и, при необходимости, КУДИ.

3. При выявлении смешанной (обструктивной и ирритативной) симптоматики по данным опросника ГРББ или неэффективности проводимого лечения, показано проведение КУДИ, включающего цистометрию наполнения и исследование «давления/поток» в сочетании с элекгромиографией тазового дна.

4. В комплекс обследования мужчин с гиперакгавным мочевым пузырём в обязательном порядке следует включать скрининг-оценку эрекгильной функции с помощью опросника МИЭФ-5.

5. Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эрекгильной дисфункцией лечение рекомендуем начинать с ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. При отсутствии достаточного эффекта возможен переход к применению М-холинолитиков или комбинированной терапии.

6. При отсутствии положительного результата или выраженных побочных эффектах антихолинергической терапии показана тибиальная нейромодуляция.

7. У больных со смешанной симптоматикой рекомендуем проведение основного 12-недельного курса тибиальной нейромодуляции, с переходом, при

положительном ответе, к поддерживающей терапии в течение еще 6 месяцев и промежутками между сеансами 2 недели.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аполихин О. И., Сивков А. В., Ромих В. В., Коршунова Е. С., Коршунов М. Н. Использование варденафила у больных гиперактивным мочевым пузырем // Информационные материалы «Рациональная фармакотерапия в урологии 2010» -2010.-е. 10-11.

2. Евдокимов В.В., Коршунова Е. С., Коршунов М. Н., Туровецкий В.Б., Шайтан К.В., Рубин А.Б.. Воздействие фуллерена С60 на подвижность сперматозоидов и проницаемость их мембран. Тезисы XX международной конференции РАРЧ. - 2010. - с. 66.

3. Евдокимов В. В., Сивков A.B., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н., Рабинович Э.З.. Коррекция патоспермии антиоксидантами IN VITRO и IN VIVO // Тезисы XX международной конференции РАРЧ. - 2010. - с. 65 - 66.

4. Аполихин О.И., Сивков A.B., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н. Новые перспективы использования ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа //Материалы IX региональной научно-практической конференции урологов Дальнего Востока - 2010 г. - с. 149-150.

5. Сивков А. В., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н. Современные подходы к лечению больных гиперакгивным мочевым пузырем (обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия. - 2010. - № 3. - с. 6-11.

6. Romikh VV, Zakharchenko AV, Korshunova ES, Kukushkina LY, Korshunov M.N. Effects of botulinum toxin type A (Lantox) in neurogenic detrusor overactivity patients II Botulinum Toxin Type A International Congress 2010. - 2010. - p. 272.

7. Евдокимов В. В., Сивков А. В., Коршунов М. Н., Коршунова Е. С., Рабинович Э. 3., Герасименя В. П., Захаров С. В. Антиоксидантная терапия при сниженной фертильности у мужчин // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 4. - с.46-50.

8. Аполихин О.И., Сивков A.B., Ромих В.В., Коршунова Е.С., Коршунов М.Н. Применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 4. - с.40-45.

Заказ №245. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Коршунов, Максим Николаевич :: 2010 :: Москва

Актуальность проблемы.

Глава 1. Гиперактивный мочевой пузырь. От прошлого к будущему.

Обзор литературы.

Глава 2. Общая характеристика больных, методов диагностики и лечения

§2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных.

§2.2. Характеристика методов обследования.

§ 2.3. Клиническая характеристика методов лечения.

2.3.1. Основные характеристики применяемых в исследовании средств симптоматической терапии нарушений акта мочеиспускания.

2.3.2. Методика электростимуляции болыиеберцового нерва.

§ 2.4. Анализ эффективности лечения.

Глава 3. Особенности клинического течения и диагностики гиперактивного мочевого пузыря.

§ 3.1. Оценка времени выявления симптомов гиперактивного мочевого пузыря.

§ 3.2. Оценка нарушений акта мочеиспускания по данным дневника мочеиспусканий.

§ 3.3. Оценка нарушений акта мочеиспускания по данным шкалы Homma.

§ 3.4. Оценка нарушений акта мочеиспускания у больных гиперактивным мочевым пузырем на основании опросника IPSS.

§ 3.5. Оценка нарушений акта мочеиспускания у больных гиперактивным мочевым пузырем на основании анкеты Abrams Р., Wein А. J. (1998).

§ 3.6. Влияние клинических проявлений нарушений акта мочеиспускания на качество жизни больных гиперактивным мочевым пузырем на основании шкалы СЮЬ.

§ 3.7. Результаты опроса больных на основании анкеты МИЭФ-5.

§ 3.8. Результаты ультразвуковых методов исследования.

§ 3.9. Результаты комплексного урологического обследования.

§3.10. Результаты уродинамических методов исследования.

Глава 4. Особенности терапии больных гиперактивным мочевым пузырем.

§ 4.1. Результаты антихолинергической терапии у больных гиперактивным мочевым пузырем.

§ 4.2. Результаты лечения больных гиперактивным мочевым пузырем в сочетании с эректильной дисфункцией варденафилом.

§ 4.3. Результаты тибиальной нейромодуляции у больных гиперактивным мочевым пузырем.

§ 4.4. Сравнительный анализ результатов лечения пациентов 1-Ш групп.

Алгоритм диагностики и лечения больных гиперактивным мочевым пузырем.

Введение диссертации по теме "Урология", Коршунов, Максим Николаевич, автореферат

Актуальность выбранной темы

Гиперактивный мочевой пузырь является причиной значительного снижения качества жизни пациентов, а также поводом для немалых экономических трат [113]. Распространенность гиперактивного мочевого пузыря среди мужчин, по данным мировой литературы, составляет от 12 до 17% [80, 146]. Частота возникновения и тяжесть симптомов нижних мочевых путей увеличивается с возрастом [36] Таким образом, процесс старения общества в целом увеличивает социальную значимость этих явлений.

Гиперактивный мочевой пузырь является следствием нейрогенных и ненейрогенных причин. Нейрогенные причины развития детрузорной гиперактивности предполагают нарушение иннервации мочевого пузыря вследствие неврологических заболеваний и повреждений (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, сосудистые, опухолевые и травматические заболевания головного и спинного мозга и т.д.) [18]. К ненейрогенным причинам относят: возраст, инфравезикальную обструкцию, сенсорные нарушения, а также анатомические изменения положения уретры и мочевого пузыря [30].

В настоящее время существует две теории патогенеза гиперактивного мочевого пузыря - миогенная и нейрогенная [63, 104].

К способам лечения симптомов нижних мочевых путей относятся: поведенческая терапия, медикаментозное лечение, нейромодуляция и нейростимуляция, а также хирургическое лечение. Чаще всего для лечения гиперактивного мочевого пузыря используются антихолинергические ' препараты. Это - оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, троспиум. Результаты мультицентровых исследований свидетельствуют о том, что они более эффективны, чем плацебо. Различия между группами больных, получавших холинолитики и плацебо, достигло статистической достоверности (р<0,01) [76, 133]. Однако эти препараты имеют ряд побочных эффектов - угнетение слюноотделения, угнетение моторики кишечника, блокада сфинктеров радужки и реснитчатого тела, тахикардия, сонливость, когнитивные расстройства, снижение потоотделения. Антимускариновые препараты противопоказаны при глаукоме. Их следует использовать с осторожностью при значительной инфравезикальной обструкции, а также при нарушениях моторики желудка.

Согласно данным нескольких экспериментальных работ последних лет, в исследованиях in vitro и in vivo, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа продемонстрировали эффективность при гиперактивном мочевом пузыре [130, 83, 122]. Существует все больше доказательств того, что уротелий, детрузор и простата обладают способностью высвобождать химические молекулы, такие как аденозинтрифосфат, ацетилхолин и оксид азота (NO) [97, 73, 126, 66]. Предполагается следующий механизм действия игибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

В ткани детрузора NO, выделяемый из нервных окончаний инициирует биохимический каскад, результатом которого является снижение внутриклеточной концентрации ионов Са2 и расслабление гладкомышечных клеток детрузора. Следует отметить, что в условиях ингибирования ФДЭ, даже незначительное усиление активности ГЦ может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и соответственно снижению тонуса гладкомышечных клеток. По мнению авторов, ингибиторы ФДЭ 5 типа йюгут уменьшить гиперактивность детрузора, хотя бы частично [67, 99].

Все вышеизложенное отражает актуальность темы.

Цель: повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни мужчин с гиперактивным мочевым пузырем.

Задачи исследования:

1.' Обосновать выбор фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря и тибиальной нейромодуляции у мужчин на основании клинико-диагностических тестов.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин.

Научная новизна

В сравнительном исследовании проведена оценка эффективности и безопасности М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и нейромодуляции с помощью субъективных, объективных критериев. Эффективность М-холинолитика составила 86,7%, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа - 66,7%, тибиальной нейромодуляции - 65,5%.

Наименее изученную группу, по данным литературы, составляют пациенты с одновременным наличием гиперактивного мочевого пузыря и эректильной дисфункции. Эффективность применения ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа у этих больных подтверждена уродинамическими методами диагностики, включающими цистометрию, исследование «давление/поток» в сочетании с электромиографией тазового дна.

Показана безопасность применения М-холинолитика, ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и тибиальной нейромодуляции. Частота побочных эффектов при лечении солифенацином наблюдалась у 23,3% пациентов и возрастала при удвоении дозы препарата (10% - принимали 5 мг в сутки, 13,3%) - 10 мг в сутки). Побочные эффекты, связанные с приемом варденафила, имели место у 25,9% больных. Их выраженность в обоих случаях была расценена как незначительная и не требовала изменения дозы или отмены препарата. На фоне тибиальной нейромодуляции побочных эффектов не зарегистрировано.

Практическая значимость

Разработан алгоритм обследования и выбора оптимального метода лечения мужчин с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырём, включающий: заполнение опросников IPSS, QOL, Homma и Abrams - Wein, дневника мочеиспусканий, Международного индекса эректильной функции -МИЭФ-5, визуальной аналоговой шкалы, а также урологический осмотр, урофлоуметрию, микроскопические и культуральные исследования мочи, ультразвуковые исследования мочевого пузыря и предстательной железы, определение остаточной мочи.

Предложена тактика лечения мужчин с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании и без эректильной дисфункции. При выявлении только симптомов накопления, без остаточной мочи и МИЭФ-5 более 21 балла -показано лечение М-холинолитиком. При смешанной симптоматике и МИЭФ-5 более 21 балла - оптимально применение тибиальной нейромодуляции. В случае преобладания симптомов фазы накопления или смешанной симптоматики и МИЭФ-5 менее 21 балла - целесообразно назначение ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа.

Основные положения, выносимые на защиту

Публикации

Материалы диссертации изложены в 8 опубликованных научных работах, из них 1 - в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ.

Связь диссертации с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального Государственного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии Росмедтехнологий» по проблеме «Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин»; номер государственной регистрации 01200903566.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XX международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (Нижний Новгород 2010), 5-м Конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России Тунис, Сусс (2010). Апробация диссертации состоялась на совместной конференции сотрудников ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий» и городской урологической клинической больницы № 47 (14.10.2010)

Внедрение полученных данных в практику

Сформулированные в данной работе принципы обследования и лечения больных гиперактивным мочевым пузырем в сочетании и без эректильной дисфункции используются в работе ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», Городской урологической клинической больнице № 47 г. Москвы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, алгоритма, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Содержит 26 рисунков, 7 таблиц и схему. Список литературы содержит 145 источников, из них отечественных - 33, зарубежных - 110, интернет -ссылки-2.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин"

выводы

1. М-холинолигики (солифенацин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил) и тибиальная нейромодуляция являются эффективными и безопасными методами лечения идиопатического гиперактивного мочевого пузыря у мужчин.

3.У мужчин с гиперактивным мочевым пузырём и сопутствующей эректильной дисфункцией эффективность варденфила в дозе 10 мг 2 раза в день по большинству клинических показателей не уступает или незначительно уступает солифенацину и тибиальной нейромодуляции. При этом, выраженный эффект препарата был зарегистрирован у 66,7%, а удовлетворительный - у 33,3%. Побочные эффекты, связанные с приемом варденафила, наблюдались у 25,9% пациентов.

4. Высокая эффективность тибиальной нейромодуляции среди пациентов со смешанными симптомами нарушения функции нижних мочевых путей наблюдалась в 65,5% случаев, удовлетворительный ответ—в 31,0%, а неудовлетворительный результат - лишь 3,5%. На фоне тибиальной нейромодуляции побочных эффектов не наблюдали.

5. Алгоритм обследования мужчин с гиперактивным мочевым пузырём должен включать стандартизированную оценку симптомов, включая шкалу ЬРБЗ, заполнение дневников мочеиспускания и анкеты МИЭФ-5 для выявления пациентов с эректильной дисфункцией и оптимального выбора метода лечения.

7. Пациентам с изолированными симптомами накопления рекомендовано лечение М-холинолитиками. Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырём в сочетании с эректильной дисфункцией лечение следует начинать с ежедневного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в стандартных дозировках. Тибиальная нейромодуляция является методом выбора для больных •гиперактивным мочевым пузырём со смешанной симптоматикой или при неудовлетворительных результатах предшествовавшей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику пациентов с симптомами нижних мочевых путей и подозрением на гиперакгивный мочевой пузырь необходимо осуществлять в два этапа. На первом — с использованием комплекса диагностических методов (анамнез, стандартизированная оценка симптомов, лабораторные тесты, урофлоуметрия, средства визуализации, консультации специалистами) — выявляют заболевания и состояния, имеющие сходные с гиперактивным мочевым пузырём симптомы, включая нейрогенные нарушения мочеиспускания и инфравезикальную обструкцию.

2. В ходе второго этапа детализируется состояние больных гиперактивным мочевым пузырём с применением специализированных анкет, включая (ГРЭЗ, ООЬ, Нотта, визуальную аналоговую шкалу), УЗИ, урофлоуметрии и, при необходимости, КУДИ.

3. При выявлении смётанной (обсгрукшвной и ирритативной) симптоматики по данным опросника ГРББ или неэффективности проводимого лечения, показано проведение КУДИ, включающего цисгомегрию наполнения и исследование «давления/поток» в сочетании с электромиографией тазового дна

4. В комплекс обследования мужчин с гиперактивным мочевым пузырём в обязательном порядке следует включать скрининг-оценку эректильной функции с помощью опросника МИЭФ-5.

5. Мужчинам с тперакгивным мочевым пузырём в сочетании с эректильной дисфункцией лечение рекомендуем начинать с ингибиторов фосфодюстеразы 5 типа При отсутствии достаточною эффекта возможен переход к применению М-холинолитиков или комбинированной терапии.

7. У больных со смешанной симптоматикой рекомендуем проведение основного 12-недельнош курса тибиальной нейромодуляции, с переходом, при положительном ответе, к поддерживающей терапии в течение еще 6 месяцев и промежутками между сеансами 2 недели.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Коршунов, Максим Николаевич

1. Аль-Шукри С.Х. Гиперактивность мочевого пузыря: патогенез, диагностика, лечение. // Абстракты Международного симптозиума «Современные методы лекарственной терапии урологических заболеваний». Ярославль, 23 мая 2001. — С. 14—21.

2. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Гаджиева З.К., Балан В.Е., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Гиперактивный мочевой пузырь // Врачебное сословие, №1-2/2004. Стр. 36-42.

3. Аполихина И.А.Клиническая эпидемиология, дифференциальная диагностика и консервативное лечение недержания мочи у женщин: Автореф. дис. .докт. мед. наук. М., 2006. - 46 с.

4. Бабанина Г. А. Симптомы нижних мочевых путей у больных с патологическими изменениями позвоночника. : Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2006 — 24 с.

5. Балан В.Е. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств // Consilium medicum. 2001. — V. 3. — № 7.

6. Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия) :-Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. — 48 с.

7. Балан В.Е., Гаджиева З.К. Оперативное лечение недержания мочи при напряжении у женщин // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов:. — М., 2001. — С. 83—84.

8. Берников А.Н. Мониторинг уродинамики в диагностике редких форм нарушений мочеиспускания у женщин: Автореф. дис. . канд. мед. наук, —М., 2001 —23 с.

9. Верткин А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога. // Consilium-medicum. 2004. Т. 6, № 7. С. 502-505

10. Ю.Данилов В.В., Вольных И.Ю. и др. Комбинированное лечение расстройств мочеиспускания у женщин М-холинолитиком в сочетании с а-адреноблокатором // Урология.— 2004.— № 3. — С. 49—52.

11. П.Державин В. М., Звягинцев А. Е., Вишневский Е. Л., Казанская И. В., Гусев Б. С. Диагностика нарушений функционального состояния нижних мочевых путей у детей методом прямой цистометрии. -Урология и нефрология-1973-№4-с.27-31

12. Джавад-Заде М.Д., Державин В.М. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. — М., 1989. — 223 с.i

13. Еремин Б.В. Консервативные методы лечения недержания мочи у женщин: Автореф. дис. .канд. мед. наук. — М,1985. — С. 230.

14. Н.Козырев С. В. Диагностика и лечение гиперактивного мочевого пузыря у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2008 — 24 с.

15. Коршунова Е. С. Диагностика и лечение симптомов нижних мочевых путей у больных болезнью Паркинсона в сочетании и без доброкачественной гиперплазии простаты. : Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2006 — 24 с.

16. Кривобородов Г.Г. Диагностика и лечение гиперактивного мочевого пузыря: Автореф. дис. . д-ра мед. .наук. М., 2002. — 48 с.

17. Лопаткин H.A. и соавт. Фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря. Опыт применения дриптана. // Абстракты Международного симптозиума «Современные методы лекарственной терапии урологических заболеваний». —. Ярославль, 23 мая 2001. —. С.21— 24.

18. Мазо Е. Б,, Кривобородов Г. Г. Гиперактивный мочевой пузырь. М.: Вече—. 2003.—. 158 с

19. Мазо Е. Б., Гамидов С. И., Овчинников Р. И. Пероральная моно- и комбинированная терапия эректильной дисфункции ингибиторамифосфодиэстеразы 5 и Импазой - новым отечественным индуктором NO-синтазыУ/РМЖ 2004 Т. 12, № 8, с. 552 - 559.

20. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Временная сакральная и тибиальная нейромодуляция в лечении больных с гиперактивным мочевым пузырем // Вопр. нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. — 2002. — № 1. —. С. 17—21.

21. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь // Consilium medicum . —. 2003 . —. V. 5. —. № 7. —. С. 405—411.

22. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Касаткина Л.Ф., Школьников М.Е. Результаты электромиографических исследований при консервативном лечении стрессового недержания мочи у женщин // Урология. — 2001. —. № 5. —. С. 29—34.

23. Переверзев А.С. Клиническая урогинекология. — Харьков, 2000. —. 230 с.

24. Петрова В.Д.Недержание мочи у женщин (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. —. М., 2005. —. 48 с

25. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. М.: МедПрессИнформ. —. 2003. —. 230 с.

26. Пушкарь Д.Ю. Диагностика и лечение сложных и комбинированных форм недержания мочи у женщин: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. — М., 1996.—. 45 с.

27. Пушкарь Д.Ю. Колонтарев К.Б. Везикар (солифенацин) в лечении гиперактивного мочевого пузыря. Фарматека № 9 2009. с. 24-31.

28. Пушкарь Д.Ю., Дьяков В.В, Щавелева О.Б. Императивные расстройства мочеиспускания у женщин // Медицинская газета. —. 2001, №46. —. С. 5—8

29. Пушкарь Д.Ю., Щавелева О.Б. Спазмекс в лечении больных с гиперактивным мочевым пузырем // Урология. —. 2003. —. №4. —. С. 46—49.

30. Ромих В.В., Сивков А.В. Современные аспекты применения уродинамических исследований в урогинекологии // Consilium-medicum. —. 2004. —. Т.6. —. № 7. — С. 4—7

31. Ромих В.В., Сивков А.В. Фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря // Consilium-medicum. —. 2002. —Т.4. —. № 7. —. С. 5—8

32. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Недержание мочи при напряжении у женщин. СПб.: «ЭЛБИ-СПб». —. 2000. —. С. 136.

33. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях.-М., 2003.- С.211-266.

34. Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and detrusor overactivity // Urology. —. 2003. —. V.62. —. №5 (Suppl 2). —. P. 28—37.

35. A1-Buheissi S, Khasriya R, Maraj BH, Malone-Lee J. A simple validated scale to measure urgency. Urol. 2008 Mar; 179(3): 1000-5; discussion 1005. Epub 2008 Jan 18.

36. Andersson K.E, Persson K. Nitric oxide synthase and nitric oxide-mediated effects in lower urinary tract smooth muscles. // World J Urol. 1994. Vol. 12. P. 274-280.

37. Andersson K.E., Wein A.J. Pharmacology of the lower urinary tract: basis for current and future treatments of urinary incontinence. // Pharmacol Rev. 2004. Vol. 56. P. 581-631.

38. Appell R.A. Electrical stimulation for the treatment of urinary incontinence // Urology. —. 1998. —.№ 51. —.P. 24—26.

39. Araki I-., Kuno S. Assessment of voiding disfunction in Parkinson's disease by the international prostate symptom score// J Neurol Neurosyrg Psychatry. 2000. - Apr; 68 (4): 429 - 433.

40. Atan A., Konety B.R., Erickson J.R., Yokoyama T., Kim D.Y., Chancellor M.B. Tolterodine' for overactive bladder: time to onset of action, preferred dosage, and 9-month follow-up // Tech. Urol. —. 1999 . —. V.5. —. №2. — . P. 67—70.

41. Badawi JK, Langbein S. Current diagnostics and therapy of the overactive bladder and urge incontinence Dtsch Med Wochenschr. 2005 Jun 17;130(24):1503-6.

42. Bemelmans B.L., Kiemeney L.A., Debruyne F.M. Low-dose oxibutinin for the treatment of urge incontinence: Good efficacy and few side effects. Eur. Urol., 2000; 37:709-713.

43. Bemelmans B.L.H. Neuromodulation of the posterior tibial nerve (percSANS) for the treatment of lower urinary tract dysfunction. Eur Urology - 2000 - Vol. 37 (suppl 2) - p.32.

44. Bischoff E., Haning H., Niewochner U. The selectivity of the new PDE5 inhibitor, BAY 38-9456, on bovine tissue derived and recombinant human and murine phosphodiesterases: Bayer AG; 2001. Bayer report PH-31166A.

45. Block B. F. M. Willemsen A. T. M., Holstege G. A PET study on the brain control of micturition in humans. Brain. 1997; 20:111-121.

46. Bosch RJ.L., Groen J. Sacral nerve neuromodulation in the treatment of patients with refractory motor urge incontinence: longterm results of aprospective longitudinal study // J. Urol. —. 2000. —. №163. —. P. 1219— 1222.

47. Brading A. F., Turner W. H. The unstable bladder towards a common mechanism. Br J Urol. 1994; 73: 3.

48. Brading A.F. A myogenic basis for the overactive bladder // Urology. —. 1997. —. №50. —. P. 57—67.

49. Brown JS, Vittinghoff E, Wyman JF, et al. Urinary incontinence: does it increase risk for falls and fractures? Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 721-725.

50. Brun J.L., Guyon F., Horovitz J., Leng J.J. Urinary incontinence in elderly women // Contracept. Fertil. Sex. —. 1999. —. V.27. —. №10. —. P. 691695.

51. Bo K. Effect of electrical stimulation on stress and urge urinary incontinence. Clinical outcome and practical recommendations based on randomized controlled trials // Acta Obstet. Gynecol. Scand . —. 1998. —. №.168 — P.3—11.

52. Cardozo L, Chappie CR, Toozs-Hobson P. Efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability: a placebo-controlled, randomized, doubleblind, multicentre clinical trial. BJU Int 2000; 85 (6): 659-64.

53. Chang P.L. Urodynamic studies in acupuncture for women with frequency, urgency and dysuria. J Urol. 1988; 140: 563 566.

54. Charlton R.G., Morley A.R., Chambers P. Focal changes in nerve, muscle and connective tissue in normal and unstable human bladder // BJU Int. —. 1999 . —. V.84. —. №9. —. P. 953—960.

55. Dahms S.E., Hohenfellner M., Thuroff J.W. Sacral neurostimulation and neuromodulation in urological practice. Current Opinion in Urology-2000-Vol.10- p.329-335.

56. De Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50 (suppl. 6A): 36-52

57. Diokno A.C. Epidemiology of urinary incontinence. // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. —. 2001. —. V.56. —. №1. —. P.3—4.

58. Elbadawi A., Yalla S. V., ResnickN. M. Structural basis of geriatric voiding dysfunction II. J Urol 1993; 150: 1657

59. Feeman R.M., Malvern J. (Eds). The Unstable Bladder.— London, Wright, 1989.

60. Garely A.D., Burrows L.J., Current pharmacotherapeuttic strategies for overactive bladder.// Expert. Opin. Pharmacother.— 2002. —. V. 30 — №7. —.P. 827—833.

61. Gomelsky A, Dmochowski RR. Urodynamic effects of once-daily tadalafil in men with LUTS secondary to clinical BPH. Curr Urol Rep. 2010 Jul;ll(4):254-60.

62. Gonzalez RR, Kaplan SA. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2006 Aug;2(4):609-17.

63. Guest JF, Abegunde D, Ruiz FJ. Cost Effectiveness of Controlled-Release Oxybutynin Compared with Immediate-Release Oxybutynin and Tolterodine in the Treatment of Overactive Bladder in the UK, France and Austria. Clin Drug Investig. 2004;24(6):305-21.

64. Guli JH, Hwang TL, Ko FN, Chueh SC, Lai MK, Teng CM. Antiproliferative effect in human prostatic smooth muscle cells by nitric oxide donor. Mol Pharmacol. 1998 Mar;53(3):467-74.

65. Hawkis C.H., Myke M., Desmond A. et al. Stimulation of dorsal column in multiple sclerosis.- Br.Med.J., 1980, Vol.280, P.889-891.

66. Herbison P., Plevnik S., Mantle J. Weighted vaginal cones for urinary incontinence // Cochrane Database Syst. Rev. —. 2000. —. №2. —. CD002114.

67. Herschorn S, Heesakkers J, Castro-Diaz D, Wang JT, Brodsky M, Guan Z. Effects of tolterodine extended release on patient perception of bladder condition and overactive bladder symptoms. Curr Med Res Opin. 2008 Dec;24(12):3513-21

68. Hills C.J, Winter S.A, Balfour J.A. Tolterodine. // Drugs. —. 1998. —. V.55. —. №6. —. P. 813—820; discussion 821—822.

69. Hu T.W., Wagner T.H., Bentkover J.D., Leblanc K., Zhou S.Z., Hunt T. Costs of urinary incontinence and overactive bladder in the United States: a comparative study. // Urology. —. 2004. —. V.63. —. №3.—. P. :461—465.

70. Inoue S, Kobayashi M, Sugaya K. Economic impact of overactive bladder symptoms in Japan. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2008 Nov;99(7):713-22.

71. Jabs C.F., Stanton S.L. Urge incontinence and detrusor instability. // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfimct. —. 2001. —. V.12. —. №1. —. P. 58—68.

72. Kaplan SA, Hatzichristou D. Open to debate. The motion: PDE5 inhibitors will have a significant role in the treatment of BPH. Eur Urol. 2007 Nov;52(5): 1523-7. Epub 2007 Aug 22.

73. Kedia G.T., Uckert S., Jonas U., Kuczyk M.A., Burchardt M. The nitric oxide pathway in the human prostate: clinical implications in men withlower urinary tract symptoms. // World J Urol. 2008. Vol. 26, N 6. P. 603609.

74. Kelleher C.J., Cardozo L.D., Khullar V., Salvatore S. A medium-term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance. // Br. J. Obstet. Gynaecol. —. 1997. — V. 104. —. №9. —. P. 988—993.

75. Klotz T, Brüggenjürgen B, Burkart M, Resch A. The economic costs of overactive bladder in Germany. Eur Urol. 2007 Jun;51(6): 1654-62; discussion 1662-3. Epub 2006 Nov 27.

76. Köhler TS, McVary KT. The relationship between erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms and the role of phosphodiesterase type 5 inhibitors. Eur Urol. 2009 Jan;55(l):38-48. Epub 2008 Sep 4.

77. Krhut J, Gärtner M. Current condition of diagnosis and therapy of overactive urinary bladder in Czech Republic; Ceska Gynekol. 2007 Oct;72(5):360-5.

78. Madersbacher H., Halaska M. et al. A placebo controlled? Multicentre study comparing the tolerability and efficacy of propiverine and oxybutynin in patient with urgency and urge incontinence// BJU.Int. —1999 . —. V.84. —.№6.—. P. 646-651.

79. Malone-Lee J, Henshaw DJ, Cummings K. Urodynamic verification of an overactive bladder is not a prerequisite for antimuscarinic treatment response. BJUInt. 2003 Sep;92(4):415-7.

80. Masuda H, Kim JH, ICihara K, Chancellor MB, de Groat WC, Yoshimura N. Inhibitory roles of peripheral nitrergic mechanisms in capsaicin-induced detrusor overactivity in the rat. BJU Int. 2007 Oct; 100 (4):912-8.

81. Mc Vary K, Swierzewski M. J., Monning W. B., et al. Sildenafil improves erectile function and concomitant lower urinary tract symptoms in men. J Urol 2006; 175:298.

82. McGuire E. J., Zhang S., Horwinski E. R., Lytton B. Treatment of motor and sensory detrusor instability by electrical stimulation. J Urol. 1983; 129: 78 -79.

83. Messelink EJ. The overactive bladder and the role of the pelvic floor muscles. // BJU Int. —. 1999. —. V.83. —. Suppl 2. —. P. 31—35.

84. Milsom I., Stewart W., Thuroff J. The prevalence of overactive bladder. // Am. J. Manag. Care. —. 2000. —. V.6. —. №11 (Suppl). —. S565—573

85. Montorsi F, Corbin J, Phillips S. Review of phosphodiesterases in the urogenital system: new directions for therapeutic intervention. J Sex Med. 2004 Nov;l(3):322-36.

86. Moore K.H. Conservative management for urinary incontinence. Baillieres Best Pract Res // Clin. Obstet. Gynaecol. —. 2000. —. V.14. —. №2. —. P. :251—289.

87. Mouli S., McVary K.T. PDE5 inhibitors for LUTS. // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009/ Vol.12, N 4. P. 316-324.

88. Mulhall J. P., Guhring P., Parker P., Hopps C. Assessment of the impact sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006 Jul; 3(4): 662-7.

89. Nihira M.A., Henderson N. Epidemiology of urinary incontinence in women.// Curr. Womens Health. Rep. —. 2003. —. V.3. —. №4. —. P. 340—347.

90. Nowara A, Witek A, Wilk K. Diagnostic and treatment of overactive bladder. Ginekol Pol. 2007 Jul; 78(7):549-53;

91. O'Donnell P.D. Incontinence in Adults./ 1997. -P. 741.

92. Payne C.K. Overactive bladder. // Urology. —. 1998. —. V.51. —. №6. —. P. 1062.

93. Penders L. Neuro-urologic examinations // Rev. Med. Liege. —. 1983. —. V.38. —. №1. P. 13—25.

94. Porst H, Sandner P, Ulbrich E. Vardenafil in the treatment of lower ' urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Curr Urol

95. Rep. 2008 Jul;9(4):295-301.

96. Prasopsanti K, Santi-Ngamkun A, Pornprasit K Estimated cost of overactive bladder in Thailand. Med Assoc Thai. 2007 Nov;90(l 1):2316-20.

97. Rentzhog L., Stanton S.L., Cardozo L., Nelson E., Fall M., Abrams P. Efficacy and safety of tolterodine in patients with detrusor instability: a dose-ranging study. // Br. J. Urol. —. 1998. —. V.81. —. №1. —. P. 42— 48.i

98. Ricci J A, Baggish JS, Hunt TL, Stewart WF, Wein A, Herzog AR, Diokno AC. Coping strategies and health care-seeking behavior in a US national sample of adults with symptoms suggestive of overactive bladder. Clin Ther. 2001 Aug;23(8): 1245-59.

99. Roehrborn C. G., Mc Vary K., Kaminetski J. P., et al. The efficacy and safety of tadalafil administered once a day for lower urinary tract symptoms (LUTS) in men with benign prostatic hyperplasia (BPH). J Urol 2006; 175: 527. .

100. Roehrborn C.G. Lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction, and phosphodiesterase-5 inhibitors. // Rev Urol. 2004. Vol. 6, N 3. P. 121-127.

101. Rosen R., Altwein S., Boyle P., Kirby RS.,Lukacs B., Meuleman E., et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol. 2003 Dec; 44(6): 637-49.

102. Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Pena BM.

103. Constructing and evaluating the "Sexual Health Inventory for Men: IIEF-5"ias a diagnostic tool for erectile dysfunction (ED). Int J Impotence Research 1998; 10 S3:S35.

104. Ruud B.J., Groen J. Treatment of refractory urge urinary incontinence with sacral spinal nerve stimulation in multiple sclerosis patients. //Lancet —. 1996. —. №348. —. P. 717—719.

105. Sahai A, Mallina R, Dowson C, Larner T, Khan MS. Evolution of transdermal oxybutynin in the treatment of overactive bladder. Int J Clin Pract. 2008 Jan;62(l):3-4.

106. Schumacher S. Epidemiology and pathophysiology of overactive bladder. Urologe A. 2006 Jul;45(7):822-5. Review. German.

107. Speakman M.J. PDE5 inhibitors in the treatment of LUTS. //Curr Pharm Des. 2009. Vol. 15, N 30. P. 3502-3205. ?

108. Steers W.D. Overactive Bladder (OAB): What we thought we knew and what we know today. // EAU J. Urol. —. 2002. —.V.3. —. № 4. —. P. 3—10.

109. Stewart W., Herzog R., Wein A. Prevalence and impact of overactive bladder in the US: result from the NOBLE program. Paper presented at the Annual Meeting of the International Continence Society. Seoul, Korea. September 18-21,2001.

110. Stoller M.L. Afferent nerve stimulation for pelvic floor dysfunction. -Eur Urology-2000-Vol.37 (suppl 2)-p.33.

111. Stoller M.L., Copeland S., Millaed R.J. et al. The efficacy of acupuncture in reversing the unstable bladder in pig-tailed monkeys. J Urol-1987- suppl., 137:104A, abstract 2.

112. Thomas C, Kim JH, Torimoto K, Kwon DD, Kim YT, Tyagi P, Yoshimura N, Chancellor MB. Early capsaicin intervention for neurogenic bladder in a rat model of spinal cord injury. Biomed Res. 2007 Oct;28(5):255-9;

113. Tinel H, Stolte-Ludwig B., Hutter S., Sandner P. Pie-clinical evidence for the use of phosphodiesterase-5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinaiy tract symptoms. BJU int 2005 Dec; 98 (6): 1259-63.

114. Tsai CC5 Liu CC, Huang SP, Li WM, Wu WJ, Huang CH, Lee YC, Huang SY, Pan SC. The impact of irritative lower urinaiy tract symptoms on erectile dysfunction in aging Taiwanese males. AgingMale. 2010 Sep;13(3):179-83.

115. Tyagi S, Thomas CA, Hayashi Y, Chancellor MB. The overactive bladder: Epidemiology and morbidity. Urol Clin North Am. 2006Nov;33(4):433-8, vii: Review.

116. Uckert S., Kuthe A., Jonas U., Stief C.G. Characterization and functional relevance: of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of ,the human prostate. // J Urol; 2001. Vol. 166. P. 2484-2490.

117. Uckert: S., Oelke M., Stief C.G., Andersson K.E, Jonas. U., I Iedlund P.' Immunohistochemical distribution of cAMP- and cGMP-phosphodiesterase: (PDE) isoenz^Tnes in the human prostate. // Eur Urol. 2006. Vol. 49, "N 4. P. 740-745.

118. Wagg A, Verdejo C, Molander U. Review of cognitive impairment with antimuscarinic agents in elderly patients with overactive bladder. Int J Clin Pract 2010 Jun7. '

119. Wagner TH, HU TW, Bentkover J., et al. Health-related consequences of overactive bladder. Am J Manag Care 2002; 8(19 suppl): S598 607.

120. Waldkirch E.S., Uckert S., Langnäse K., Richter K., Jonas U., Wolf G., Andersson KE., Stief C.G., Hedlund P. Immunohistochemical distribution of cyclic GMP-dependent protein kinase-1 in human prostate tissue. //Eur Urol. 2007. Vol. 52,N2. P. 495-501.

121. Wang C. Phosphodiesterase-5 inhibitors and benign prostatic hyperplasia Curr Opin Urol. 2010 Jan;20(l):49-54.

122. Wein AJ. Diagnosis and treatment of the overactive bladder. // Urology. —2003. —.V. 62. —. №5( Suppl 2). —. P. 20—27.

123. Yoshimura N., Kaiho Y., Miyazato M, Yunoki T., Tai C., Chancellor MB., Tyagi P. Therapeutic receptor targets for lower urinaiy tract dysfunction. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008. Vol. 377, N 4-6. P. 437-448.

124. Zinner N, Gittelman M, Harris R, et al. Trospium chloride improves overactive bladder symptoms: a multicenter phase DI trial. J Urol 2004; 171 (6 Pt 1): 2311-5.

125. Zorn B.H, Montgomeiy H, Pieper K, Gray M, Steers WD. Urinaiy incontinence and depression. // J. Urol.—.1999.—.V. 162. —. №1. —. P.82—84. ZEllswoHh P, KirshenbaumE., 2010