Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Обоснование терапевтической коррекции метаболических нарушений миокарда при врожденных пороках сердца у детей

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАТЧНО-ИССЛИОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

МАНИТОБА Зайра Хамитовна

ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МИОКАРДА ПРИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКАХ СЕРДЦА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии АМН СССР и Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной хирургии им. А.Н.Снвганова МЗ Казахстана.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор М.И.БШНОВ доктор медицинских наук С.Д.ДЖОШИЕАЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е. А.НАДЕ2ДИНА доктор медицинских наук, профессор Т.Н.НИКОЛАЕВА, доктор медицинских наук, профессор Д.Б.САПРЫГИН

Ведущая организация - 2-й Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им. Н.И.Пирогова.

Защита диссертации состоится " -//" 199X. г.

' /

в ГЗ часов на заседании специализированного совета Д 001.24.01 в Научно-исследовательском институте педиатрии АМН СССР.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии АМН СССР.

Адрес НИИ педиатрии АМН СССР: 117963, ГСП-1, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

Автореферат разослан " й/-'" в-С (С ¿с сП^л> 199/г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Р.Н.Рылеева

У; • -«»11 Общая характеристика работы

.тдчл 1

Актуальность проблемы. В последние годы значительно расширились возможности лечения врожденных пороков сердца (ВПС) у детей. В связи с этим проблема комплексной терапии при ВПС у детей стала одной из актуальных в педиатрической кардиологии. Это обусловлено не только увеличением числа детей с ВПС, частым развитием недостаточности кровообращения, значительной летальностью, но и необходимостью разносторонней оценки функционального состояния сердца у таких больных для оптимального использования консервативной терапии и выбора рациональной тактики оперативного лечения (Т.В.Парий-ская и соавт., 1989; Н.А.Белоконь и соавт., 1991).

Проблема терапевтического лечения гипоксических состояний при ВПС у детей не теряет своей актуальности, несмотря на определенные успехи в хирургическом лечении. Несомненно, что хирургическая коррекция является аффективным способом лечения ВПС. Однако в связи с удаленностью карциохирургических центров и необходимостью ожидания операции, техническиин трудностями выполнения их у детей с ВПС и штеркурентннми заболеваниями часто для улучшения состояния больных возникает необходимость проведения терапевтиче-гкого лечения нарушений кровообращения в предоперационном периоде.

Существенную роль в развитии патологической гипертрофии серд-*а играют изменения метаболизма, но до настоящего времени нет точ-шх критериев функциональной и биохимической обратимости повревде-шй миокарда при ВПС у детей в зависимости от степени гемодинами-геских нарушений (Ф.З.Меерсон, 1985; А.КаЬг 1990). Общие дан-ше о метаболизме миокарда при ВПС у детей не соответствуют тре-5ованиям комплексного подхода к"анализу повреждений кардиомиоци-'ов на субклеточном и молекулярном уровнях. Не изучены изменения «деления ыиоглобина, активности креатинфосфокиназ, процессов пе-

рекисного окисления липидов, биосинтеза простаноидов в сердечной мышце при ВПС у детей. Исследование этих процессов может иметь существенное теоретическое и практическое значение для разработка новнх критериев диагностики, принципов лечения и прогнозирования всходов у детей с врожденными пороками сердца. Системный подход при анализе патологических состояний миокарда является перспектш ним направлением в оптимизации предоперационной подготовки и веде няя послеоперационного периода у больных с врожденными пороками сердца.

Изучение этих вопросов определило актуальность проведенного исследования, которое связано с научно-исследовательской работой НИИ педиатрии АШ СССР: "Определить патогенетическое значение физиологически активных соединений и регуляторов метаболизма шока] да при неревматических кардаопатиях и артериальной гипертензии" (раздел 05.G6.H2).

Цель работы. Исследовать нарушения метаболизма миокарда при вроаденных пороках сердца у детей и обосновать возможности их коррекции при консервативной терапии этих заболеваний.

Задачи исследования:

1. Выявить изменения образования и выделения эндогенных простая оидов при вроаденных пороках сердца у детей.

2. Изучить содержание миоглобина в сыворотке крови у детей с врожденными пороками сердца при различных формах и степенях легочной гипертензии.

3. Определить динамику содержания некоторых специфических ферментов в плазме крови для оценки метаболических нарушений в миокарде у детей при вроаденных пороках сердца.

4» Установить типы изменений перекисного окисления липидов при врожденных пороках сердца у детей.

5. Обосновать методы коррекции метаболических нарушений в

миокарде при консервативном лечении врожденных пороков сердца у детей.

Научная новизна работы. Впервые в детской кардиологии с помощью современных методов изучены изменения гуморальных регуляторов при различных формах гемодшаыической перегрузки сердца у детей с его врожденными пороками. Работа является новым исследованием, посвященным комплексному анализу изменений кардиальных физиологически активных соединений в крови притекающей и оттекавшей от сердца при врожденных пороках у детей.

Впервые установлены взаимосвязи изменений кровообращения с уровнями изученных кардиальных регуляторов в крови аорты и коронарного синуса больных с врожденными пороками сердца. Получены новые данные, указывающие на зависимость адаптации сердца при его пороках от изменений образования и выделения эндогенных простано-цдов, миоглобина, активности креатинфосфокиназ и мембранных процессов перекисного окисления липидов у детей с врожденными пороками сердца.

Разработаны новые методы оценки характера повреждений миокарда и способы предоперационной подготовки при врожденных пороках зердца у детей на основе определения уровней простаяоидов, миогло-Зина, активности креатинфосфокиназы и миокврдиальноспецифичного !зофермента МВ КФК в крови, установлены возможности применения этих критериев для прогнозирования течения послеоперационного периода.

Доказано, что при легочной гипертензии, осложняющей течение юроков сердца, значительно уменьшено содержание простациклина в срови коронарного синуса и существенно нарушен биосинтез эндоген-шх простаноидов в ткани сердца детей с высокой легочной гипертен->ией.

Установлены определенные типы изменений процессов перекисно-

го окисления лжпвдов в мембранах эритроцитов у детей с врозденнн-ни пороками сердца.

Показана возможность метаболической и фармакологической коррекции функционального состояния сердца через систему кардиальных простаноидов с целью повышения образования кардиопротективннх про-станоидов при ШС у детей.

Доказано, что применение отечественного препарата фосфадена сопровождается увеличением синтеза простациклина, снижением выделения тромбоксана в коронарную кровь, уменьшением активности кре-атинфосфокиназы и степени миоглобинемии, что способствует улучшению функционального состояния шокарда в предоперационном периоде и позволяет существенно улучшить исходы оперативного лечения врожденных пороков сердца у детей.

Практическая значимость работы заклшается в разработке критериев диагностики повреждений миокарда и способов предоперационной подготовки детей с врожденными пороками сердца. Доказана целесообразность проведения в предоперационном периоде терапевтической коррекции метаболических нарушений миокарда с учетом их выраженности по уровню миоглобина, эндогенных простаноидов и активности специфического фермента - МВ КФК в крови.

Положительная динамика изученных регуляторов после терапевтической коррекции метаболических нарушений в миокарде при ВПС у детей позволяет рекомендовать применение фосфадена и ряда антиан-гинальных препаратов в подготовке больного ребенка перед операцие На этой основе разработаны принципы комплексной профилактики нару шений сердечной деятельности.

Установлено отсутствие отрицательных гемодинамикеских эффектов фосфадена и положительное влияние его на метаболизм миокарда, что позволяет широко использовать этот препарат для лечения нарушений кровообращения при врожденных пороках сердца у детей.

Внедрение в практику. Изучение содержания эндогенных проста-новдов и миоглобина, активности креатинфосфокиназ и процессов пе-рекисного окисления липидов в крови у детей с врожденными пороками сердца для улучшения диагностики метаболических нарушений миокарда, оценки эффективности их лечения и прогнозирования течения заболевания внедрено в кардиологическом отделении, лабораториях клинической биохимии и патофизиологии НИИ педиатрии АМН СССР, в отделении врожденных пороков сердца НИИ клинической и экспериментальной хирургии МЗ Казахстана, в 1-й городской детской клинической больнице г. Алма-Аты, лаборатории биохимии НИИ кардиологии МЗ Казахстана, на кафедре биохимии Алма-Атинского государственного медицинского института, лаборатории биохимии Института сердечнососудистой хирургии им. А.Н.Бакулева.

Основные положения диссертации включены в учебный курс для студентов педиатрических кафедр Алма-Атинского медицинского института, а также для ординаторов и аспирантов НИИ клинической и экспериментальной хирургии МЗ Казахстана.

По материалам диссертации получены авторское свидетельство на изобретение "Способ диагностики степени поражения миокарда при острой пневмонии у детей раннего возраста (ВНИИ ГПЭ М303936, 1986)" и положительные решения по заявке № 4821855/14 "Способ прогнозирования течения послеоперационного периода у детей с врожденными пороками сердца (1990)" и заявке № 4898578/14 "Способ предоперационной подготовки детей с врожденными пороками сердца (1991)".

Основные положения диссертации обсуждены на конференциях "Актуальные вопросы хирургии сердца и сосудов" (Алма-Ата, 1987), "Проблемы охраны здоровья матери и ребенка" (Алма-Ата, 1987), 1У Всесоюзной конференции "Кровоснабжение, метаболизм и функция органов при реконструктивных операциях" (Ереван, 1989), респуб-

ликанской конференции "Проблемы кардиохирургии г связи с динамизмом пороков сердца" (Новосибирск, 1989), Всесоюзном симпозиуме "Определение мкоглобина в биологических жидкостях" (Обнинск,1990) 1У съезде терапевтов Казахстана (Караганда, 1990), I съезде кардиологов Казахстана (Алма-Ата, 1991), Учредительном конгрессе Мех дународаого общества по патофизиологии (Москва, 1991).

Разработанные критерии-возникновения метаболических нарушений в миокарде при врожденных пороках сердца у детей и методы их коррекции на этапах консервативного лечения рекомендуется внедрять в кардиологических отделениях и специализированных кардио-хирургических отделах.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллнхгтрирована таблицами, рисунками.

Указатель литературы включает отечественных и работ зарубежных авторов.

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты клинико-биохимического исследования 292 детей в возрасте от I года до 16 лет, находивших ся на обследовании и лечении в отделении врожденных пороков сердца НИИ клинической и экспериментальной хирургии им. А.Н.Сызганова МЗ Казахстана (руководитель - доктор медицинских наук С.Д.Джоши-баев).

Среди обследованных детей мальчиков было 132 (45,2$), девочек - 160 (54,8$). Биохимические исследования проводились в лабораториях клинической биохимии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор М.И.Баканов) и патофизиологии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Х.М.Марков) НИИ педиатрии АШ

СССР. Забор проб крови у каждого пациента осуществлялся во время диагностической катетеризации полостей сердца. Зондирование полостей сердца на ангиографической установке фирмы Siemens - 1000 (Германия) выполнялось в отделе рентгенологических и ультразвуковых исследований (зав. отделом - доктор медицинских наук, профессор Ж.Х.Хамзабаев) НИИ клинической и экспериментальной хирургии МЗ Казахстана. Катетеризацию коронарного синуса (Кс) осуществляли с помощью катетера Uaoi (США).

Общую активность креатинфосфокиназы (КФК) определяли по методу Hosalky (1967) в модификации Szazle е.а. (1976) с помощью стандартных наборов фирмы " Boehringer " (Германия).

Для определения активности МВ-изофермента КФК (КФК MB) также использовали наборы фирмы " Boehringer " (Германия), содержавшие антитела против М-субъединиц креатинфосфокиназы.

Измерение активностей КФК и КФК MB проводили на анализаторе фирмы " Labaystems " (Финляндия) при 37 °С.

Концентрацию миоглобина в крови определяли энзимоиммунохими-ческим методом С.П.Смотрова и соавт. (1989).

Радиоиммунное определение уровней простаноидов в плазме крови прово,дили с помощью коммерческих наборов реактивов Института изотопов Академии наук Венгрии (ВНР), фирмы " Clinical Assays " (США). Изменения содержания ПГГ^ и ТКА2 оценивали по концентрации их стабильных метаболитов - 6-кето-ЮТ1оС и ТКБ? соответственно.

Артерио-венозный градиент (АВГ) концентраций изученных соединений рассчитывали (в %) по формуле:

АВГШ -- х ИХ*.

кав

где Кав - содержание ПН в крови аорты, К^ - концентрация ПН в плазме коронарной венозной крови.

Подсчет радиоактивности производили на полуавтоматическом жидкостном сцинтилляционном счетчике " Mark -3" фирмы " Nuclear Chloago" (США).

Исследование биосинтеза ПП^. в ткани мио-

карда проводили радиоизотопным методом с использованием меченой ^С-арахидоновой кислоты в качестве экзогенного субстрата в условиях tn vitro . В качестве объекта исследования использовались ткани ушка правого предсердия, биопсированные во время операций у наблюдавшихся детей.

Биологическим материалом для изучения процессов ПОЛ служили эритроциты. Исследование содержания продуктов ПОЛ (диеновые конь-югаты (ДК) и малоновый даальдегвд (МДА) и активности антиоксидант-ных ферментов (супероксидцисмутазы (СОД), каталазы) выполнялись с помощью современных спектрофотометрических методов.

Для определения МДА использовали реакцию с тиобарбитуровой кислотой (ТЕК) с последующим спектрофотометрированием при длинах волн 532 и 600 ны.

Определение коньюгированных гидроперекисей (диеновые коныо-гаты, ДК) и общей ангиокислительной активности (АОА) проводили по количеству образовавшегося йода из KI при действии перекиси водорода за минуту. Кроме того, у 160 больных детей использован новый комплекс методов, сущность которого заключается в последовательно определении в одной пробе эритроцитов содержания общего МДА, связанного МДА., процента связанного МДА от общего, интенсивности деградации (В.В.Банкова с соавт., 1988).

Референтную группу составили 12 практически здоровых детей в возрасте от 2 до 14 лет (средний возраст 9,2+1,2), поступивших в детскую клиническую больницу г. Алма-Аты с целью хирургического лечения гигромн кисти. Пробы крови у этих детей брали из локтевой вены при поступлении. Контрольные исследования с катетеризацией

коронарного синуса выполнены у 8 детей в возрасте от 2 до 16 лет (средний возраст 10+1,2 лет), поступивших в НИИ клинической и экспериментальной хирургии МЗ Казахстана для дифференциальной диагностики врожденного порока сердца.

Больные с врожденными пороками сердца с обогащением и обеднением малого круга кровообращения в предоперационном периоде получали курсовое лечение фосфаденом (фосфорный эфир 9-fi -Д-рибо-фуранозид аденина.) по 0,04 г внутримышечно 2 раза в день в течение недели (по 2 мл 2% раствора). Кроме фосфадена дети с пороками синего типа получали в клинических условиях обзидан (пропранолола гидрохлорид), который назначали в дозах 1,5-2,0 мг/кг/сутки. Эффект применения указанных препаратов оценивали как хороший, если в результате лечения устойчиво прекращались гипоксические приступы и не возникали их рецидивы.

Наряду с этим в лаборатории патофизиологии НИИ педиатрии АМН СССР проведено экспериментальное изучение влияния некоторых коронарораспгарятаях препаратов, на продукцию кардиального проста-циклина и функции сердца. Исследования выполнены на изолированном сердце 46 взрослых крыс массой 260-300 г линии Вистар.

Сердце перфузировали по модифицированной методике Лангевдор-фа при постоянном давлении 50 ми рт.ст. оксигенированным раствором Тироде. Вводили следующие фармакологические препараты: норад-реналин (Ю-6 М), изопреналин (Ю-5 г/мл), оксифедрин (Ю-5 г/мл), обзидан (10~® г/мл), дипиридамол (Ю-7 г/мл) и верапамил (10"® г/мл). Одновременно регистрировали скорость коронарной перфузии, силу и частоту сердечных сокращений с помощью физиографа ДМР-4В (США). Содержание простациклина в карциальном эфлюенте определяли методом суперфузии каскада гладкоыышечных тест-органов ( Vane , 1964).

Статистическая обработка и анализ всех полученных данных вы-

поднялись на компьютерах 1ВМ-РС-ХТ и " ЬаЪЪат " (США) с использованием пакетов прикладных статистических программ для медико-биологических исследований.

Результаты исследований и их обсуждение

Все обследованные дети с врожденными пороками сердца были распределены на группы в зависимости от 'типов гемодинамической перегрузки сердца (табл. I). При этом установлено, что у детей с врожденными пороками сердца обогащение малого крута кровообращения наблюдалось в 69,18/5 случаев (202), обеднение малого круга -в 28,08$ случаев (82 ребенка) и лишь в 2,74$? наблюдений (8 детей) не выявлено нарушений гемодинамики в малом кругу.

С учетом изменений отношения систолического давления в легочной и плечевой артериях, величин отношений между общелегочным и общепериферическим сопротивлением (0ЛС/0ПС) и лево-правого сброса у детей с врожденными пороквыи сердца и возросшим легочным кровотоком выделены больные с разными степенями легочной гипер-тензии (ЛГ) по классификации В.И.Бураковского и соавт. (1975).

С начальной степенью легочной гипертензии обследовано 107 де тей (56,6$ от всех больных о возросши« легочным кровотоком), с умеренной - 47 (24,3$) и 36 (19,1$) - с высокой ЛГ.

Дефект межжелудочковой перегородки (ДЩЩ у детей с пороками сердца, протекавшими с перегрузкой малого круга, составил 35,5$ наблюдений. Среди этих больных с начальной степенью легочной гипертензии было 27 детей (14,®?), с умеренной - 14 (7,4$), с высокой - 25 (13,3$). Сочетание дефекта межжелудочковой перегородки с открытым артериальным протоком было отмечено у 7 больных.

Открытый артериальный проток (ОАП) был выявлен у 49 больных (26$ среди ВПС с возросшим легочным кровотоком, причем начальная степень легочной гипертензии диагаостирована у 26 больных (14$,

Таблица I

Распределение обследованных детей с врожденными пороками сердца

Характеристика кровотока в малом круге кровообращения Формы пороков Число детей % от общего числа больных

I. Обогащение малого крута кровообращения Изолированный дефект мек-желудочковой перегородки Изолированный дефект межпредсердной перегородки 59 72 20,21 24,66

Открытый артериальный проток 49 16,78

ДОЖИ + ОАП ДОЖ + ОАП 7 2 2,39 0,69

ДОЛЕ с аномальным дренажем легочных вен 2 0,69

Аномальный дренаж легочных вен I 0,34

АВК Комплекс Эйзенменгера 3 7 1,03 2,39

Всего 202 69,18$

П. Обеднение кровотока малого круга кровообращения Стеноз легочной артерии СЛА + ДОШ Тетрада Фалло 26 3 45 8,90 1,03 15,42

Триада Фалло 7 2,39

Аномалия Эбштейна I 0,34

Всего 82 28,08

Ш. Гемодинамика в малом круге не нарушена Стеноз устья аорты Коарктация аорты 4 4 1,37 1,37

Всего 8 2,74 %

Сокращения: АВК - атриовентрикулярная коммуникация;

ДОЛ - дефект 'межжелудочковой перегородки; ДМПП - дефект межпредсердной перегородки; ОАП - открытый артериальный проток; СМ - стеноз легочной артерии.

умеренная - у 16 (8,5$), высокая - у 7 детей (3,75?).

Изолированный дефект межпредсердаой перегородки (ДШШ) установлен у 72 больных, что составило 38,2$ от всех больных с возросшим легочным кровотоком. Начальная степень ЛГ была выявлена у 53 больных (28%), умеренная - у 15 (7,4%), высокая - у 4 (2,1%). Сообщение между предсердиями в сочетании с другими аномалиями сердца было выявлено у 12 детей. У 3 детей с неполной формой ат-риовентрикулярной коммуникации были выявлены: начальная гипертен-зия у I, умеренная - у 2 больных. Синдром Эйзенменгера обнаружен у 7 детей (2,39 % от общего числа наблвдений).

Группу больных с обеднением кровотока малого крута кровообращения составили преимущественно дети с тетрадой Фалло (45) и изолированным стенозом легочной артерии (26). Сочетание последнего с ЯШ выявлено у 3 больных. Триада Фалло установлена у 7 дете) и у одного ребенка выявлена аномалия Эбштейна.

. У детей с изолированным стенозом устья аорты (4 больных) и с коарктацией аорты (4 больных) гемодинамика в малом круге была не нарушена.

Клиническая картина у всех обследованных детей с врожденными пороками сердца определялась формой порока и характером нарушений внутрисердечной гемодинамики и малого круга кровообращения. Отставание в физическом развитии отмечено у 32,7$ больных с ЛГ I степени, у 54,3$ - с ЛГ П степени и у 75$ детей с ЛГ Ш степени. Деформация грудной клетки в виде "сердечного горба" выявлена у 13$ детей с умеренной ЛГ и у 36$ больных с высокой легочной гипер-тензией. Гипертрофия правого желудочка установлена у- 31 больного (29$) с ЛГ I степени, у 18 детей (38$) с ЛГ П степени и у 24 больных (66$) с высокой легочной гшертензией. У обследованных больны: с ЛГ Ш степени часто выявлялись нарушения ритма сердца (36$) и гипоксия миокарда (22$),

В зависимости от степени легочной гшгертензии у детей с ВПС с обогащением малого круга кровообращения при умеренной ЛГ систолическое и диастолическое давление в легочной артерии увеличивалось в 1,6 раза, ОЛС - в 1,5 раза, а отношение ОЛС/ОПС - в 1,5 раза по сравнении с начальной ЛГ (Р < 0,05). При высокой ЛГ давление в легочной артерии повышалось соответственно в 2,9 и 3,2 раза, ОЛС увеличивалось в 5,2 раза, а отношение ОЛС/ОПС - в 4,2 раза по сравнении со значениями у детей с ЛГ I степени (Р < 0,001).

У больных с обеднением малого круга кровообращения установлено увеличение даастолического давления в правом предсердии в 2,1 раза, систолического и диастолического давления в правом желудочке в 4,4 и 2,3 раза соответственно, ОЛС - в Г,5 раза и отношения ОЛС/ОПС - в 6,4 раза по сравнению с указанными параметрами у детей без нарушений гемодинамики в малом круге. При этом минутный объем малого круга у 45 детей с тетрадой Фалло (3,02+0,3л/мин) был меньше минутного объема большого круга у этих больных (5,14+ 1,15 л/мин) на 41,3$. Очевидно, что сброс крови из правого желудочка в аорту обусловливал уменьшение минутного объема легочного кровотока, однако от этого существенно не увеличивался минутный объем большого крута кровообращения.

Таким образом, у детей с врожденными пороками сердца, имеющим артерио-венозннй шунт, обнаружены выраженные нарушения гемодинамики в виде избыточного диастолического наполнения левого желудочка при ОАП, правого желудочка - при ДЛШ, правого предсердия - при аномальном дренаже легочных вен. Установленное у этих больных высокое давление в легочной артерии определяет степень перегрузки и гипертрофии правого желудочка, а большой сброс крови через дефект сопровождается переполнением венозного русла малого круга кровообращения и объемной перегрузкой левого сердца, приводящим к формированию легочной гипертензии и гипертрофии ле-

вого желудочка и левого предсердия. При неполной и умеренной легочной пшертензии у обследованных детей, гемодинамические изменения имели функциональный характер и уменьшались при использовании сосудорасширяющих препаратов.

При определении аффектов таких препаратов в экспериментах на изолированном сердце нами установлено, что введение норадреналина гвдротартрата сопровождалось значительным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 35,6$ (Р < 0,05), силы изометрических сокращений (СИС) на 59,3$ (Р< 0,01) и скорости коронарной перфузии (СКП) - на 39,2$ (Р< 0,05) по сравнению с исходным уровнем. При этом обнаружено увеличение ввделения эндогенного кардиального простацикдтша на 47,8$ (Р< 0,05) по сравнению с контролем.

Инъекции изоцреналина и оксифедрина также сопровождались увеличением ЧСС на 12,2$ и 10,6$ (.? < 0,05), силы сокращений соответственно на 14,3$ и 19,5$ (Р< 0,05) и скорости коронарной перфузии на 3,9$ и 37,6$ (Р -¿1 0,05) по сравнению с исходным уровнем. Выделение простациклина сердцем повышалось соответственно на 34,7$ и 48,4$ (Р< 0,05) по сравнению с контролем. Несмотря на увеличение продукции ПГ^ сердцем после введения изопреналина нами не установлено существенной связи между изменениями скорости коронарной перфузии и выделением ПП^. В то время как изменения продукции простациклина после инъекции оксифедрина тесно коррелировали с изменениями скорости коронарной перфузии (г = 0,86, Р < 0,05). На основании этих данных можно полагать, что кардиаль-ные эффекты антиангинальных препаратов, являющихся бета-адреноак-тиваторами, реализуются с обязательным участием повышенной продукции простациклина в коронарном сосудистом русле. Введение в коронарную систему обзвдана (пропранолола гидрохлорида) вызывало урежение ЧСС на 37,1$ (Р< 0,03). Сила сокращений уменьшалась на 29,8$, а скорость коронарной перфузии снижалась на 26,6$ (Р<0,05)

по сравнению с исходным уровнем. Выделение простациклина при этом достоверно повышалось на 34,3$ (Р < 0,005) по сравнению с контролем. Такое увеличение выделения ПП2 определяется не только действием обзидана на миокард через бета-адренорецепторы, но и увеличением образования простациклина. Введение дипирвдамола сопровождалось урежением ЧСС на 13,1$ (Р< 0,05), выраженным повышением силы сокращений на 59,35? (Р< 0,001) и скорости коронарной перфузии сердца на 59,7$ (Р < 0,001) по сравнению с контролем. Выделение сердцем эндогенного простациклина увеличивалось на 57,85? (Р < 0,05).

Введение верапамила сопровождалось урежением ЧСС на 16,6$ (Р <£ 0,05), уменьшением силы сокращений на 24,4$ (Р < 0,05) и увеличением скорости коронарной перфузии сердца на 84,3$ по сравнению с исходным уровнем (Р< 0,001). Выделение простациклина сердцем после введения верапамила увеличивалось на 75,9$ по сравнению с контролем (Р < 0,001). Однако, несмотря на повышение скорости коронарной перфузии и выделения простациклина сердцем нами не выявлено существенной корреляции между этими параметрами {1 =0,38, Р < 0,05). Учитывая специфическое действие верапамила на транспорт кальция в миокарде, можно полагать, что стимуляция образования простациклина после введения верапамила связана с изменениями активности Са^+-зависимых фосфолипаз, которые могут изменять содержание предшественников биосинтеза простановдов и способствовать большему освобождению арахидоновой кислоты из фосфолшщдов мембран эндотелия коронарных сосудов. Проведенные исследования показали, что простациклин непосредственно вовлекается в реализацию фармакологических эффектов кардиотонических препаратов. Поэтому j детей с ВПС применение принципа селективной стимуляции эндоген-зого образования простациклина в сердце может быт£ одним из пер-зых путей коррекции метаболических нарушений в миокарде.

Прямые радиоизотопные исследования биосинтеза эндогенных кар диальных простаноидов миокардом детей с врожденными пороками серд ца показали, что продукция простациклина у больных с обогащением малого круга кровообращения и умеренной легочной гипертензией уменьшалась в 2 раза (Р < 0,01), а образование ПГД£ снижалось в 3,1 раза (Р< 0,01) по сравнение с уровнем у детей с начальной ле точной гипертенэией (табл. 2). Биосинтез ПГЕ2 и ПГФ^в ткани серд ца существенно не увеличивался при умеренной легочной пшертензии у больных с ВПС. При пороках сердца с обеднением малого круга образование б-кето-ГЕП^^, ПГЕ^, ПГФ2о£ значительно не отличалось от уровней у детей с БПС, осложненными легочной гипертензией. Только биосинтез П1Д2 в миокарде больных с синими пороками был уменьшен в 1,9 раза по сравнению с его уровнем у детей с начальной легочной гипертензией. Эти данные свидетельствуют о выраженном влиянии легочной гипертензии и кислородного снабжения миокарда на процессы продукции кардиальных простаноидов.

Вместе с тем наш впервые установлено, что курсовое лечение фосфаденом детей с врожденными пороками сердца в предоперационном периоде в значительной мере улучшает функциональное состояние миокарда и биосинтез эндогенных простаноидов (табл. 2). При атом у детей с начальной легочной гипертензией биосинтез простациклина увеличивался в 2,1 раза (Р< 0,001), а при умеренной легочной ги-пертензии - в 3,3 раза (Р < 0,001) по сравнению с уровнем его продукции до лечения фосфаденом. В отличие от незначительного повышения образования ПГЕ^ и ПН^ос У этих больных биосинтез миокардом ПГД2 также увеличивался в 2,4 раза (Р < 0,01) после терапии фосфаденом детей с умеренной легочной гипертензией.

У больных с пороками сердца с обеднением малого круга использование фосфадена способствовало увеличению биосинтеза миокардом ПГЕ2 - в 2,3 раза (Р< 0,001) и ШД2 - в 1,4 раза (Р<0,05;

Таблица 2

Биосинтез простаноидов (в % О.Р.) миокардом при врожденных пороках сердца у детей (М + « )

Формы пороков £шр'Г1Г<ры пгф^^ ППЬ^

I. С обогащением малого круга кровообращения:

а) начальная 10,82+1,50 14,2+2,1 9,4+2,48 30,4+3,63 легочная

б) умеренная легочная гипертензи

П. С обеднением малого круга

кровообращения 12,91+1,30 22,7+2,45заее12,1+2,74 21,2+1,93®

22,30+2,42*** 16,4+1,9 13,9+1,20 39,5+4,74

5,30+0,б00 10,9+1,9 5,7+0,96 9,9+2,4400

Г7,50+0,83®* 13,5+1,4 7,9+1,22 24,5+2,53*®*

8,90+2,67 9,8+1,80 10,6+3,41 15,4+1,92

Примечание: представлены данные в числителе - до лечения (п=5), в знаменателе - после терапии фосфаденом перед операцией (п=5).

Здесь и в табл. 3 звездочками обозначены уровни значимости различий показателей до и после лечения: я - Р < 0,05; хх -Р < 0,01; энх - Р< 0,001; кружками - уровни значимости различий показателей при начальной и умеренной легочной пшертензии: о - Р ^ 0,05; оо - Р <1 0,01.

У этих детей установлены тесные корреляции между биосинтезом про-стациклина и ПЕП^ и насыщением кислорода крови правого предсердия (х = 0,95, Р < 0,05) и = 0,74 (Р < 0,05) соответственно, а также выявлены умеренные отрицательные корреляции мезду биосинтезом простациклина, ПГЕ2 и ПГДз и сердечным индексом большого ( 1 = -0,80; -0,91; -0,54, Р< 0,05) и малого круга кровообраще-

ния ( 1 = -0,54; -0,56; -0,87, Р < 0,05). После лечения фосфаде-ном у детей с умеренной легочной гипертензией также выявлены значимые отрицательные корреляции между насыщением крови кислородом и биосинтезом в миокарде простациклина, Ш^ос» и ^2' ко'го' рые составили соответственно: и = -0,60; -0,95; -0,59; -0,36 (Р < 0,05). Умеренные отрицательные связи установлены также мевду биосинтезом простациклина, ПЙ^, ПГД2 и общим легочным сопротивлением у этих больных: г = -0,54; -0,51; -0,64 (Р < 0,05). Эти данные указывают на наличие определенного комплекса взаимосвязей изменений биосинтеза кардиальных простаноидов с характерными нарушениями кровообращения у обследованных больных. При благоприятном воздействии фосфадена на гемодинамику у детей с врожденными пороками сердца направленность и сила этих связей существенно не изменялись.

При радиоиммунном анализе уровней кардиальных простановдов в крови притекающей и оттекающей от сердца у больных с ЕПС и обогащением малого круга кровообращения установлено, что содержание 6-кето-1ГГО|^ в плазме крови аорты (Ав) уменьшалось в 1,8 раза (Р < 0,001) по сравнению с контролем и не изменялось в крови коронарного синуса (Кс) при I степени легочной гипертензии (табл. 3). При этом артерио-веио8НЫЙ градиент (АВГ) б-кето-ПГО-^ у этих больных (-147,2 + 5,2$) увеличивался в 4,2 раза (Р < 0,001) по сравнению с контролем (-35,0 + 1,6$). У детей с легочной гипертензией П-Ш степени содержание 6-кето-1Ш&|л в плазме крови Ав и Кс уменьшалось более чем в 2,2 раза, а уровень ТКБ2 снижался в 1,4 раза в крови Кс только у детей с ВПС при Ш степени легочной гипертензии (Р< 0,01). Артерио-венозный градиент ТКБ2 существенно не

изменялся у детей с ВПС и легочной гипертензией 1-Ш степени. По-

\

лученные данные свидетельствуют о зависимом от степени обогащения малого круга значительном уменьшении образования простациклина

таблица з

Динамика содержания кардиалышх простаноидов (нг/мл) в плазме крови детей с врожденными пороками сердца (М ±т )

Уровни простаноидов (нг/мл) в крови

Формы пороков

коронарного синуса.(Ко)

восходящей аорты (Ав)

6-кето-ПГФ

I оС

ТКБс

б-кето-ПК-^ ——

(усл.ед.)

6-кето-Пга

ТКБс

6-кето-ПК61л ——

(усл.ед.)

I. Пороки с обогащением малого круга кровообращения:

а) начальная ЛГ

б) умеренная ЛГ

0,40+0,04 0,89+0,12 0,59+0,06 О.гб+О.ОЗ33® 0,51+0,09 0,74+0,17

0,67+0,10° О,28+0,03х*

0,76+0,07°° же

в)'высокая ЛГ 0,26+0,03;

0,34+0,13

П. Пороки с обедне- 0,32+0,04:

нием малого, круга-=-

0,43+0,08

Ш. Референтная 0,54+0,07

группа

0,97+0,10 0,72+0,07

0,80+0,14

0,57+0,06заш

0,84+0,11

1,69+0,21^

1,28+0,17 0,84+0,04

0,72+0,07 0,41+0,06**

0,87+0,08 0,47+0,08 0,44+0,09

0,62+0,18

0,47+0,13 0,68^+0,11

0,42+0,04° 0,26+0,06а

0,38+0,07

0,19+0,03®®

0,24+0,12

0,28+0,03х*

0,39+0,05

0,44+0,05

0,60+0,07 0,55+0,11

0,71+0,12 0,52+0,08 0,66+0,07

0,68+0,11 0,80+0,12 0,49+0,08

0,70+0,09 0,53+0,08

0,64+0,12 0,48+0,13х 0,45+0,11

0,38+0,09 0,56+0,13 0,99+0,17

при патологической гипертрофии миокарда и легочной гипертензии -у детей с ВИС, указывают на выраженные нарушения его биосинтеза эндотелием легочных и коронарных сосудов и являются основанием для использования кардиопротекгивных простаяоидов или предшественников их биосинтеза при комплексной терапии пороков сердца. Существенное увеличение артерио-венозного градиента простациклина у больннх с начальной легочной гипертенаией указывает на повышенное выделение эндогенного простациклина при ВПС с обогащением малого круга кровообращения, что имеет определенное патогенетическое значение при адаптации сосудистого русла легких и сердца к формирующейся легочной гипертензии у детей.

Лечение фосфаденом обследованных больных с ВПС сопровождалось увеличением содержания простациклина (по б-кето-ПГФ^ л ) в крови коронарного синуса при начальной - в 1,6 раза (Р < 0,05) и при умеренной легочной гипертензии - в 2,7 раза (Р< 0,01) по сравнению с исходным уровнем. В плазме крови аорты также установлено повышение уровней простациклина после лечения фосфаденом, которые увеличивались соответственно в 1,7 раза - при начальной и в 1,4 раза - при умеренной легочной гипертензии (табл. 3). Важно отметить, что при высокой легочной гипертензии содержание простациклина в крови коронарного синуса и аорты у больных ВПС, получав ших фосфаден, существенно не отличалось от уровней до лечения. Эти изменения являются проявлением нарушенной метаболической функ ции легких и значительных структурных нарушений легочного сосудио того русла при высоких степенях легочной гипертензии у детей. С другой стороны, зависимые от выраженности легочной гипертензии изменения соотношений концентраций 6-него-ПГФ]-а/ТКБ2 в крови Кс поо .ле терапии фосфаденом: увеличение в 2,1 раза при умеренной легочной гипертензии (0,87+0,08 усл.еж. по сравнению с исходным - 0,41 0,06, Р 4 0,01) и отсутствие изменений при высокой легочной талер

тензии отражают, по-видимому, повреждающее воздействие нарушенного баланса эндогенных простаноидов на коронарное сосудистое русло и микроциркуляцию миокарда у этих больных.

При синих пороках сердца у детей установлено увеличение уровней тромбоксана в 2 раза в крови Кс (Р < 0,01) и в 1,4 раза в аорте, а также значимое уменьшение содержания простациклина в крови аорты и коронарного синуса по сравнению с контролем (табл. 3). При этом соотношение концентраций б-кето-ШФ^/ТКБз снижалось более существенно в крови аорты - в 2,6 раза (Р < 0,05) по сравнению с контролем, что свидетельствует о выраженном ингибирувдем действии постоянно нарастающей тканевой гипоксии на способность эндотелия продуцировать простациклин и повышенном образовании тромбоксана в коронарной крови у этих больных. Очевидно, что противоположная направленность изменений уровней этих соединений в крови детей с ЕПС синего типа может быть критерием повреждающего действия гипоксии на миокард. Лечение фосфаденом способствовало относительной нормализации изученных параметров в крови сердца, что указывает на положительное воздействие фосфадена при использовании в предоперационной подготовке этих больных.

Анализ изменений перекисного окисления липвдов у детей с врожденными пороками сердца проводили на основании исследований содержания общего и связанного малонового дяальдегпда (МДА) в мембранах эритроцитов, интенсивности деградации МДА (Д), общей антиокислительной активности (АОА) и у. части детей - диеновых конью-гатов (ДК). С этой целью обследовано 52 ребенка, из них 6 - до и после операции. 12 детей составили группу условного контроля (первая группа). С обогащением малого круга кровообращения был 31 ребенок (вторая груша) и 9 детей - с обеднением малого круга кровообращения (3 труппа). Исследования ПОЛ были проведены у детей до и после лечения фосфаденом. Указанные выше биохимические пока-

затели ПОЛ были определены в эритроцитах из артериальной, коронарной и периферической венозной крови.

При ВПС, осложненных легочной гипертензией установлены изменения перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов периферической крови больных детей. Содержание МДА. уменьшалось в зависимости от степени гипертензии на 27% при умеренной ЛГ и на 25$ - при высокой ЛГ, при этом в 1,5 раза увеличивалась антиокислительная активность, а также повышалась активность СОД и катала-зы соответственно в 1,3 и 1,9 раза при высокой легочной гипертен-зи* (рис. 1-2).

При пороках синего типа содержание МДА в мембранах эритроцитов периферической крови уменьшалось на 23$, увеличивался уровень диеновых коньюгатов на 41,2$, одновременно отмечалось достоверное увеличение активности СОД и каталазы - соответственно в 1,4 и 1,9 раза по сравнению с контролем (рис. 3).

Содержание общего МДА у детей контрольной группы было повышено в эритроцитах из крови коронарного синуса (Кс) по сравнению с эритроцитами артериальной (А) и венозной (В) крови. Во 2=й и 3=й группах больных содержание МДА было одинаково высоким во всех трех пробах эритроцитов.

Содержание связанного МДА в I труппе было выше в эритроцитах Кс по сравнении с А и В пробами. Во 2-й группе содержание связанного МДА было одинаково во всех пробах крови, тогда как в 3-й группе содержание связанного МДА было значительно ниже в Кс по сравнению с эритроцитами А и В (Р < 0,05).

Процент связанного МДА от общего был во всех группах ниже в эритроцитах из крови Кс, чем в А и В, однако, только в 3 группе это снижение оказалось существенным. В 3-й же группе процент связанного МДА был ниже и в эритроцитах артериальной крови на 22 %.

Интенсивность деградации МДА (Д) в I труппе была достоверно

6 мМ/л

30

20

■ю

_ мМ/л

тт

I

I

Рис. I. Динамика содержания МДА. и диеновых коныогатов в мембранах эритроцитов периферической крови детей с врожденными пороками сердца, осложненными легочной гинертензней

УСЛ.0Д.

Рис. 2. Изменения активности СОД и каталазы в мембранах эритроцитов периферической крови детей с врожденными пороками сердца при разных степенях легочной гипертензии

усл.ед.

МДА

иМ/л

го

ю

дк

Ш/л

30

сод

усл.ед. 1ЙЮ

к

300

200

Л

I

100 .

Каталаза

М 05

Рис. 3. Изменения некоторых параметров ПОЛ в мембранах периферической крови детей с врожденными пороками сердца синего типа

выше в эритроцитах Кс, что соответствовало повышению там МДА, поэтому соотношение Д/Г.'ПА оказалось во всех пробах эритроцитов одинаковым у этих детей. Во 2-й группе больных интенсивность деградации МДА была выше и в А и в Кс, что связано, очевидно, с повышением содержания МДА, поэтому соотношение Д/МДА было в Кс даже выше, чем в А. В 3-Й груше больных детей интенсивность деградации МДА была существенно снижена в эритроцитах из Кс по сравнению с аналогичными данными у детей группы условного контроля, в соответствии с этим уменьшалось и соотношение ДДЩА.

Величины антиокислительной активности (АОА) имели практически одинаковые значения в Кс, А и В у детей I группы; во 2 группе по сравнению с I АОА была увеличена в А и Кс, что также зависело соответственно от увеличения содержания МДА. В эритроцитах Кс у больных 2 группы соотношение АОАЖДА, т.е. антиокислительная защита (АОЗ), оказалось даже выше, чем в I группе. В 3 группе АОА уменьшалась во всех пробах эритроцитов.

Содержание коньюгированных гидроперекисей (ДК) во всех пробах эритроцитов I группы было одинаково уменьшено, во 2 группе содержание ДК было выше в А и ниже в Кс, а в 3 труппе во всех пробах эритроцитов отмечено повышенное содержание изученных диеновых коньюгатов. Следует отметить, что в.венозной крови величины АОА и АОЗ значительно выше, чем в артериальной. Это определяется, видимо, тем, что кислород артериальной крови, являясь сильнейшим прооксвдантом, может быть одной из причин существенно сниженной антиокислительной активности.

Таким образом, у детей Г группы эритроциты содержали в А и В меньше общего и связанного МДА, чем в Кс. Повышение уровня МДА в эритроцитах Кс сопровождалось одновременным значительным увеличением интенсивности деградации МДА, что является важным адаптационным клеточным фактором при циркуляторной и тканевой гипоксии у де-

тей. Учитывая, что в норме повышение перекисного окисления липи-дов, сопровождающееся повышением содержания МДА, влечет за собой и увеличение интенсивности его деградации, можно полагать, что в условиях патологии изменяется АОА и АОЗ. Однако АОА значительно не увеличивалась в эритроцитах Кс и поэтому соотношение А0АД1ДА, т.е. АОЗ оказалось наименьшим в пробах крови коронарного синуса больных детей. В связи с этим у детей I группы изменения были выражены прежде всего в Кс, но не в А и В,что позволяет адекватно оценивать локализованный характер изменений кислородного баланса эритроцитов крови коронарного синуса.

Во 2-й группе больных детей с обогащением малого круга кровообращения содержание МДА в А и В было столь же высоким, как и в Кс (как общей, так и связанной форм МДА). В А, так же как и в Кс, возрастала интенсивность деградации МДА, что также свидетельствует о наличии элементов компенсации гипоксических повреждений сердца на клеточном уровне. Можно полагать, что у этих больных постгипоксические мембранные нарушения имеют более распространенный и выраженный характер и отмечаются уже в других органах и тканях, так как изменения клеточного метаболизма выражены в эритроцитах аортальной и периферической венозной крови. Возможно, эти изменения на мембранном уровне в определенной мере зависят от особенностей течения пороков у обследованных детей и связаны с формированием легочной гипертензии. У больных 3-й группы, как и 2-й, содержание общего МДА было увеличено во всех трех пробах эритроцитов. Существенным нарушением ПОД у детей этой группы явилось резкое снижение уровня связанной формы МДА в эритроцитах Кс, а процент связанного МДА по отношению к общему значительно уменьшался в А и Кс. Это свидетельствует о более глубоких нарушениях метаболизма в сердечной мышце, обусловленных преимущественно мембранными повреждениями процессов связывания ВДА с белками и фосфолипи-

дами эритроцитоб и кардиомиоцитов. Значения Д и Д/МДА сохраняются высокими в А и В, но в Кс интенсивность деградации МДА резко снижалась, несмотря на высокий уровень МДА и повышенную концентрацию свободного МДА, который подвергается ферментативной деградации в крови, что является признаком выраженной дезадаптации мембранных механизмов у этих больных. Накопление ДК в эритроцитах больных детей с синими пороками указывает на повышение окисляемости липвдов и возможном в условиях тканевой гипоксии уменьшении интенсивности их метаболических превращений. Изменения АОА в эритроцитах детей 3-й группы были несущественны по сравнению с контролем.

Таким образом, наибольшие изменения метаболических процессов, связанных с процессами адаптации мембранных механизмов к гипоксии, выявлены наш у детей с синими пороками, с выраженным обеднением малого круга кровообращения.

На основании полученных данных об изменениях ПОЛ можно выявить следующие мембранные признаки влияния гипоксии: I) локализованный процесс без нарушений гемодинамики сопровождается изменениями клеточного метаболизма только в эритроцитах Кс, где повышены уровни общего и связанного МДА, а также снижена активность АОЗ; 2) распространенный процесс сопровождающийся формированием легочной гипертензии вследствие обогащения малого круга кровообращения характеризуется изменениями клеточного метаболизма не только в Кс, но и в А и В,особенно в эритроцитах аорты. У детей этой группы сохранятся значимые адаптационные связи (высокие соотношения Д/МДА и АОЗ выявлены в Кс, аорте и вене. При этом наименьшие значения АОА и АОЗ имеют эритроциты из аортальной крови; 3) при синих пороках можно предполагать гистотоксическое неспецифическое воздействие гипоксии. Так, повышение уровней МДА в А.и В вместе с Кс свидетельствует о распространенности нарушений на клеточном уровне и тканевых поражениях других органов и систем.

В отличие от детей 1-й и 2-й груш, у больных с синими пороками ярко выражена мембранная дезадаптация, особенно заметная в эритроцитах из Кс и менее - из крови вены. Для такой дезаптации характерно повышение содержания связанного МДА и повышение доли свободного МДА в А и особенно в Кс; б) значительное уменьшение Д и Д/МДА в Кс; в) уменьшение АОЗ в А, что свидетельствует об уменьшении защиты клеток от чрезмерного ПОЛ, способствующего повреждению мембран эритроцитов. Эти данные указывают на выраженные нарушения метаболизма лзпшдов и фосфолшщцов мембран не только в мышце сердца, но и в большинстве других тканевых систем организма больных детей при синих пороках. Очевидно, что выделение этих типов нарушений процессов ПОЛ у детей с врожденными пороками сердца может иметь диагностическое и прогностическое значение, поскольку позволит выявлять не только .динамику метаболических сдвигов при разных формах пороков, но и своевременно оценивать эффективность их консервативной терапии и степень восстановления адаптационных механизмов миокарда в предоперационном периоде у больных детей. Для оценки изменений изученных наш параметров ПОЛ в мембранах эритроцитов исследования выполняли в процессе лечения детей с ВПС отечественным препаратом - фосфаденом. Установлено, что лечение фосфаденом при локализованной форме мембранных нарушений не приводит к изменению содержания МДА, но снижает интенсивность его деградации. АОА мембран при этом не меняется.

При распространенной форме у детей 2-й группы лечение фосфаденом сопровождается уменьшением содержания МДА во всех трех пробах эритроцитов, особенно связанной формы МДА, что ведет к снижению процента связанного МДА в А и В. В этих пробах эритроцитов не снижается интенсивность деградации ВДА, что приводит к увеличению значений соотношения Д/МДА. Этот факт указывает на положительный эффект лечения фосфаденом. Однако в эритроцитах Кс препарат сни-

жал уровень Д, Д/ВДА и АОА. Уменьшение величин АОА и АОЗ было выражено также в эритроцитах А и В.

Наиболее значимое благоприятное действие оказывал фосфаден у больных 3-й группы. Лечение фосфаденом приводило к уменьшению содержания МДА во всех пробах эритроцитов (А, В и Кс). При этом уровни связанной его формы уменьшались менее существенно, что сопровождалось повышением процента связанного МДА в А и Кс. Однако в эритроцитах вены уровень связанного ВДА резко и, возможно, компенсаторно снижался, что указывает на неполную нормализацию метаболизма на клеточном уровне. При этом отмечено, что несколько возрастала в А и Кс деградация МДА и повышалось отношение Д/МДА в Кс. У этих больных была особенно отмечена эффективность использования фосфадена. В мембранах эритроцитов аорты больных резко уменьшались АОА и АОЗ, что свидетельствовало о меньшей защищенности клеток от повреждающего действия кислорода. Лечение фосфаденом существенно повышало АОА и АОЗ в Кс. Следовательно, применение фосфадена оказывает положительный эффект на сердце, что проявляется большей степенью выраженности благоприятных сдвигов ПОЛ в эритроцитах коронарного синуса. Нормализация многих изученных показателей метаболизма ПОЛ в эритроцитах, оттекающих от Кс у этих детей указывает на этот эффект, тогда как в эритроцитах А наблюдался неполный положительный эффект, а в В действие фосфадена было незначительным. В связи с этим, можно полагать, что фосфаден проявляет большее положительное действие в условиях гипоксии и, поэтому его применение особенно целесообразно у детей с врожденными пороками сердца синего типа с обеднением малого круга кровообращения.

При ВПС с обогащением малого круга кровообращения у детей выявлены такие значительные изменения содержания мио,глобина в крови аорты и коронарного синуса (табл. 4). Установлено, что динамика

Таблица 4

Динамика содержания миоглобина (нг/мл) в плазме крови детей с врожденными пороками сердца (М+га)

Формы пороков Уровни миоглобина в плазме крови (нг/мл)

коронарного вл-тчл I д-сЛ отношение

синуса (Кс) аорты Ш) Кс/Ав

(усл.ед.)

I. Пороки с обогащением ма- » лого круга:

а) начальная 38,85+6,20 41,82+3,05 1,11+0,26*®*

ЛГ 31,80+0,31 32,30+1,20° 1,04+0,12

б) умеренная 62,30+3,20 52,80+3,70 1,31+0,10**

ЛГ 54,20+1,30° 37,30+0,40° 1,48+0,21

в) высокая ЛГ 70,40+3,50®® 56,00+5,50 1,37+0,14

54,90+1,50° 47,00+1,30 1,16+0,18°

П. Пороки с 36,50+5,10 36,00+7,70** 1,31+0,21**

обеднением 32,40+1,20 31,00+1,36 1,03+0,14

малого круга

Ш. Референтная

группа 34,60+1,70 17,80+0,52 2,02+0,11

Примечание. В числителе представлены данные до лечения, в знаменателе - после терапии-фосфаден ом.

Здесь и в последующих таблицах звездочками обозначены уровни значимости различий по сравнению с референтной группой: х - Р4 0,05; ЗНЕ - Р< 0,001; о - то же по сравнению с показателями после лечения (Р<С 0,05).

содержания миоглойина в крови детей зависит от степени повышения давления в легочной артерии. При высокой легочной гипертензии содержание миоглобина в крови коронарного синуса и аорты увеличивалось соответственно в 2 и 3,2 раза по сравнении с контролем (Р< 0,001). У детей с ВПС синего типа концентрации йиоглобина в крови аорты повышались в 2 раза (Р0,01), в периферической вене - в 1,4 раза (Р < 0,05), а в коронарном синусе существенно не изменялись по сравнению с уровнем у детей референтной группы. При этом соотношение концентраций миоглобина в крови коронарного синуса и аорты (Кс/Ав) уменьшалось в 1,5 раза (Р < 0,01) по сравнению с контролем.

Аналогичные изменения соотношений уровней миоглобина в крови сердца установлены у детей с ВПС, осложненными легочной гипертен-зией с нарастанием гипертензии в малом круге кровообращения указанное соотношение концентраций миоглобина уменьшалось при начальной ЛГ в 1,8 раза (Р < 0,001), а при высокой - в 1,4 раза (Р < 0,001). При этой у больных детей с ВПС синего типа выявлены умеренные положительные корреляции между уровнем миоглобина в аорте и насыщением кислорода в легочной артерии ( 1 =0,5; Р < 0,05), а также минутным объемом большого круга кровообращения (1 =0,8; Р < 0,05) и общим легочным сопротивлением (2 =0,6; Р 0,05). У детей с ВПС, осложненными высокой легочной гипертен-зией, установлены умеренные отрицательные корреляции между уровнями миоглобина и показателями насыщения кислорода в крови правого предсердия ( ъ = -0,47; Р < 0,05) и правого желудочка ("2 = -0,66; Р< 0,05). Установленные изменения содержания миоглобина в крови притекающей и оттекающей от сердца у детей с ВПС свидетельствуют о повреждении сердечной мышцы в условиях нарастающей легочной гипертензии и гипоксии.

После терапии фосфаденом ВПС с обогащением малого круга кро-

вообращения нами установлено достоверное уменьшение уровней мио-глобина в крови аорты при начальной и умеренной ЛГ и в крови коронарного синуса при умеренной и высокой ЛГ по сравнению с его концентрациями до лечения (табл. 4). У детей с ВПС синего типа содержание миоглобина в крови аорты и коронарного синуса после лечения существенно не изменялось. У этих больных установлены тесные корреляции между содержанием миоглобина в крови коронарного синуса и давлением в правом предсердии - систолическим (*г- = 0,91; Р < 0,05) и даастолическим ( г = 0,84; Р < 0,05), а также в правом желудочке (1 =0,69; Р<0,05). Эти изменения взаимосвязей гемодинамических параметров с уровнями миоглобина в крови, наряду с ранее выявленными нарушениями, указывают на возможное диагностическое значение анализа миоглобина в предоперационном периоде у детей с ВПС синего типа.

Активность общей креатинфосфокиназы в крови детей с врожденными пороками сердца, осложненными легочной гшхертензией, увеличивалась с повышением давления в легочном сосудистом русле: при умеренной ЛГ - в 1,5 раза, при высокой ЛГ - в 1,9 раза по сравнению с контролем (табл. 5). Максимальное увеличение активности общей креатинфосфокиназы выявлялось в крови коронарного синуса при умеренной легочной гипертензии (табл. 5).

у детей с ВПС синего типа активность общей креатинфосфокиназы в крови аортн и коронарного синуса повышалась соответственно в 2,1 и 1,5 раза по сравнению с контролем (Р < 0,05). После лечения фосфаденом детей с ВПС и легочной гипертензией активность общей креатинфосфокиназы в крови аорты и коронарного синуса достоверно снижалась независимо от степени ЛГ и не отличалась от уровня у детей референтной группы. У больных с ВПС синего типа после лечения также отмечалась нормализация активности общей креатинфосфокиназы, что указывает на благоприятный, эффект терапии этих пороков

Таблица 5

Изменения активности общей креатинфосфокиназн (Е/л) в снворотке крови детей с врожденными пороками сердца (М+ т )

Формы пороков

Активность креатинфосфокиназн (Е/л) в крови

коронарного синуса (Кс)

аорты (Ав)

отношение , Кс/Ав ^ (усл.ед.)

I. Пороки с обогащением малого круга кровообращения

а) начальная ЛГ

б) умеренная ЛГ

в) высокая ЛГ

П. Пороки с обеднением малого круга

Ш. Референтная группа

140,88+5,31 116,65+3,8 1,23+0,06

10?,80+3,Об00 96,90+1,4900 1,13+0,09

161,31+23,3 112,85+5,6 1,46+0,20

108,34+2,9° 94,3+0,62° 1,16+0,11

104,54+7,7 142,32+13,6 0,85+0,13

109,81+2,4 105,60+1,60°° 1,05+0,07

135,92+17,06* 157,92+13,3* 1,02+0,16

99,80+0,98° 119,72+1,75° 1,01+0,06

91,25+12,0 75,63+3,2 1,24+0,20

в предоперационном периоде.

Изменения активности специфической МВ-креатинфосфокиназы в плазме крови при легочной гипертензии у детей с'ВПС также зависели от степени повышения давления в легочной артерии. Увеличение активности МВ-креатинфосфокиназы в крови аорты в 9,4 раза и в крови коронарного синуса - в 3,4 раза выявлялось при высокой легочной гипертензии (табл. 6).

Таблица 6

Изменения активности креатинфосфокиназы-МВ (В/л) в сыворотке крови детей с врожденными пороками сердца (М+л?)

Формы пороков

Активность КФК-МВ (Е/л) в крови

коронарного синуса (Кс)

аорты (Ав)

отношение Кс/Ав ; (усл.ед.)

I. Пороки с обогащением малого крута кровообращения а) начальная ЛГ 8,80+1,03 5,06+0,86* 1,65+0,35

8,62+0,21 4,40+0,22 1,97+0,26

б) умеренная ЛГ 16,31+0,66*® 10,77+1,07** 1,63+0,12

- 16,01+0,42 10,80+0,51 1,49+0,37

в) высокая ЛГ 20,62+2,91** 16,38+2,7*** 3,55+1,70

15,20+0,24 12,34+0,22 1,24+0,29

П. Пороки с обеднением малого круга кровообращения 16,92+3,26* 13,52+2,64* 1,23+0,40

6,07+0,35°° 9,80+0,22 0,72+0,22

Ш. Референтная группа 6,13+0,59 1,75+0,46 4,25+0,91

У больных с ВПС синего типа активность МВ-креатинфосфокина-зы в крови аорты увеличивалась в 7,7 раза, а в крови коронарного синуса - в 2,7 раза, что свидетельствует о выраженной гиперфер-ментемии МВ-креатинфосфокиназы независимо от типа врожденного порока сердца у детей. Следует отметить также наличие умеренной положительной корреляции между насыщением кислорода крови легочной артерии и активностью МВ-креатинфосфокиназы в крови коронарного синуса ( г = 0,70; Р < 0,05), а также отрицательной связи между

систолическим давлением в легочной артерии и активностью МВ-креа-тинфосфокиназы в крови коронарного синуса ( т. = -0,76; Р< 0,05) при ВПС синего типа.

После терапевтического применения фосфадена активность МВ-креатинфосфокиназы у больных с ВПС, осложненными легбчной гипер-тензией, существенно не уменьшалась. Достоверно снижалась активность МВ КФК только в крови коронарного синуса у детей с ВПС синего типа (в 2,8 раза по сравнению с уровнем до лечения, Р<0,01). Эти данные свидетельствуют о положительном действии фосфадена на поврежденный миокард при ВПС у детей.

Таким образом, проведенные исследования показали, что количественная оценка изменений регуляции сердечной деятельности при различных формах врожденных пороков сердца у детей путем определения концентраций миоглобина и кардиальных простаноидов в крови притекающей и оттекапцей от сердца, а также анализа изменений активности миокардиальноспецифичных ферментов, биосинтеза эндогенных тканевых простаноидов и мембранных процессов перекисного окисления липидов весьма важна для педиатрической кардиологии. Эти данные являются необходимой частью клинико-физиологических и биохимических исследований больных с врожденными пороками сердца и позволяют адекватно оценивать состояние регуляторных систем миокарда, формулировать представление о прогнозе лечения и его последующих этапах у детей. Фазовый характер изменений указанных соединений отражает их участие в процессах адаптации миокарда при различных формах врожденных пороков сердца у детей. Положительная динамика изученных регуляторов после терапевтической коррекции метаболических нарушений в миокарде является свидетельством улучшения функционального состояния сердца, что в определенной мере способствует улучшению прогноза при оперативной коррекции врожденных пороков сердца у детей.

ВЫВОДЫ

1. При врожденных пороках сердца у детей отмечаются существенные изменения образования и выделения миоглобина, креатинфос-фокиназ и эндогенных простаноидов, участвующих в метаболической регуляции функционального состояния сердца.

2. При врожденных пороках сердпд, осложненных легочной ги-пертензией, динамика содержания миоглобина в крови детей зависит от степени повышения давления в легочной артерии. При высокой легочной гипертензии содержание миоглобина в крови коронарного синуса и аорты увеличивается соответственно в 2 и 3,2 раза по сравнению с контролем. При врожденных пороках сердца синего типа содержание миоглобина в крови аорты увеличивается в 2 раза, в периферической крови - в 1,4 раза, в коронарном синусе существенно не изменяется. При этом соотношение концентраций миоглобина в крови коронарного синуса и аорты уменьшается в 1,5 раза, что указывает на выраженные повреждения сердечной мышцы.

3. Активность креатинфосфокиназы в крови детей с врожденными пороками сердца, осложненными легочной гипертензией, увеличивается с повышением давления в легочном сосудистом русле: при уме .ренной гипертензии - в 1,5 раза, при высокой - в 1,9 раза по срав нению с контролем. Максимальное увеличение активности общей креатинфосфокиназы выявляется в крови коронарного синуса при умеренной гипертензии. У детей с врожденными пороками сердца синего типа активность креатинфосфокиназы в крови аорты и коронарного синуса повышается соответственно в 2,1 и 1,5 раза.

4. Изменения активности специфической МВ-креатинфосфокина-зы в плазме крови при легочной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца также зависят от степени повышения давления в легочной артерии. Увеличение активности МВ-креатинфосфокиназы в

крови аорты в 9,4 раза и в крови коронарного синуса в 3,4 раза выявляется при высоких степенях легочной гипертензии. У больных с врожденными пороками сердца синего типа активность МВ-креатин-фосфокиназы в крови аорты увеличивается в 7,7 раз, а в крови коронарного синуса - в 2,7 раз, что указывает на существенное повышение активности МВ-креатинфосфокиназы в плазме крови аорты и коронарного синуса независимо от типа врожденного порока сердца.

5. У детей с легочной гипертензией П и Щ степени содержание простациклина в плазме крови аорты и коронарного синуса уменьшается более чем в 2,2 раза, уровень тромбоксана снижается в 1,4 раза в крови коронарного синуса только при Ш степени легочной гипертензии, осложняющей течение врожденного порока сердца у детей.

6. Биосинтез эндогенных простановдов в миокарде при врожденных пороках сердца с легочной гипертензией существенно зависит от ее величины. С увеличением степени легочной гипертензии биосинтез простациклина и простагландина Д2 в ткани сердца больных уменьшался соответственно на 51,2$ и 67,4$. При врожденных пороках сердца синего типа у детей биосинтез простациклина, простагландинов Е2 и $2лв ткани сердца не изменяется, а образование простагландина Д2 снижается на 50$, что указывает на большую выраженность нарушений биосинтеза кардаальных простаноидов при врожденных пороках сердца, осложненных легочной гипертензией.

7. При врожденных пороках сердца у детей действие фармакологических модуляторов (ангиадгинальные препарат) и фосфадена сопровождается увеличением биосинтеза простациклина в ткани сердца на 59,3$, а при синих пороках - повышением образования простагландина Е2 на 32$. Эти данные" указывают на возможность метаболической и фармакологической коррекции функционального состояния сердца через систему кардиальных простановдов с целью повышения образования кардиопротективных простановдов.

8. Динамика содержания миоглобина, эндогенных простаноидов и активности специфической МВ-креатинфосфокиназы свидетельствует о диагностической ценности этих показателей и обусловливает возможность их использования для прогнозирования интра- и послеоперационной сердечной недостаточности у больных с врожденными пороками сердца. Наиболее информативными критериями являются активность МВ-креатинфосфокиназы, динамика содержания простациклина, тромбоксана, простагладдина Е2 и миоглобина в крови коронарного синуса и аорты.

9. При врожденных пороках сердца, осложненных легочной ги-пертензией, изменяются процессы перекисного окисления липвдов в мембранах эритроцитов. Содержание малонового диальдещда уменьшается на 27% при умеренной легочной гипертензии и на 25% - при высокой, при этом в 1,5 раза увеличивается антиокислительная активность. При высокой легочной гипертензии повышается также активность супероксиддисмутазы и каталазы соответственно в 1,3 и 1,9 раза.

При пороках синего типа содержание малонового, диальдегвда в мембранах эритроцитов периферической крови уменьшается на 23$, уровень диеновых коньюгатов увеличивается на 41,2$, одновременно отмечается достоверное увеличение активности супероксиддисмутазы и каталазы соответственно в 1,4 и 1,9 раза.

10. При врожденных пороках сердца у детей выявляются тесные корреляции между изменениями параметров кардиальной гемодинамики, кислородного баланса сердца и динамикой содержания миоглобина, эндогенных простаноидов и показателями активности креатинфосфоки-назы, МВ-креатинфосфокиназы и процессов перекисного окисления ли-пидов в мембранах эритроцитов. Фазовый характер изменений указанных параметров отражает их участие в процессах адаптации миокарда при различных формах врожденного порока сердца у детей.

II. При врожденных пороках сердца у детей положительная динамика изученных регуляторов после терапевтической коррекции метаболических нарушений в миокарде является свидетельством улучшения функционального состояния сердца, стабильность нарушений этих показателей указывает на возможность неблагоприятного прогноза в интра- и послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕШШДАЦИИ

1. Данные о содержании эндогенных простаноидов, миоглобина, активности специфических кардиальных ферментов и перекисного окисления липвдов в крови аорты и коронарного синуса могут использоваться в качестве контрольных показателей при комплексном обследовании детей с врожденными пороками сердца.

2. На всех этапах наблюдения детей с врожденными пороками сердца необходимо проводить биохимическую оценку изменений биосинтеза кардиальных простаноидов, уровней миоглобинемии, активности миокардиальноспецифяческой креатинфосфокиназы МВ и процессов перекисного окисления липвдов для диагностики метаболических повреждений миокарда и прогноза течения пороков сердца при разных типах его гемодинамической перегрузки.

3. В период предоперационной подготовки больных с врожденными пороками сердца рекомендуется проводить терапевтическую коррекцию метаболических нарушений в миокарде с использованием фосфаде-на по 0,04 г 2 раза в день недельными курсами у детей с пороками, осложненными легочной гипертензией, а при пороках сердца синего типа следует использовать фосфаден в сочетании с обзидвном.

4. Положительное влияние фосфадена на метаболизм миокарда позволяет рекомендовать его использование после оперативной коррекции пороков сердца у детей. На этом этапе рекомендуется приме-

нение фосфадена и препаратов избирательно стимулирующих биосинтез кардиопротективных простаноидов, что способствует более эффективной реабилитации этих больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Клинические особенности пневмонии на фоне врожденных пороков сердца//Тез. науч.-практич. конф., посвящ. 20-летию ДПСБ

№ I г. Алма-Аты. - Алма-Ата, 1985. - С. 34 (соавт. З.И.Ста^евская, М.Э.Иванова).

2. Клинические, признаки сердечной недостаточности при острой пневмонии у детей//Тез. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию ДГКБ № I г. Алма-Ата. - Алма-Ата, 1985. - С. 35 (соавт. Р.Х.Сулее-в'а, С.Г.Сламбекова, Ж.М.Далеева).

3. Способ диагностики степени поражения миокарда при острой пневмонии у детей раннего возраста//Авт. свид-во № 1303936 Госком. СССР по делам изобрет. и открытий. - Г986. (соавт. Н.А.Барлыбаева, С.М.Плешкова, Р.Х.Сулеева).

4. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови у детей с врожденными пороками сердца//Акт. вопр. хирургии сердца и сосудов. - Алма-Ата, 1987. - С. 244-245 (соавт. С.Г.Щуратова, Ш.И.Ал-тынбеиова, Л.И.Кравченко).

5. Новые методы диагностики поражения сердца при острой пневмонии у детей//Патологин органов дыхания и реактивность организма. - Алма-Ата, 1987. - С. 19-23.

6. Лечение сердечно-сосудистой недостаточности у недоношенных детей//Сб. Пробл. охраны здоровья матери и ребенка. - Алма-Ата, 1987. - С. 28-30 (соавт. Н.А.Барлыбаева).

'7. О патогенезе сердечной недостаточности у новорожденных детей//Сб. Пробл. охраны здоровья матери и ребенка. - Алма-Ата, 1987. - С. 44-45 (соавт. Б.Ж.Картабаева, Л.И.Кравченко).

8. Гистохимическое изучение миоглобина в миокарде при сердечной недостаточности у детей раннего возраста//Сб. Патология сосудов и сердца. - Алма-Ата, 1987. - С. 205-208 (соавт. Л.И.Кравченко, С.В.Кравченко).

9. Гистохимия миоглобина при врожденных пороках сердца у детей//Сб. Патология сосудов и сердца. - Алма-Ата, 1988. -

С. 186-188 (соавт. С.Д.Джошибаев, С.М.Плешкова, С.Г.Щуратова).

10. Значение определения миоглобина и креатинфосфокиназы для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у детей при острой пневмонии//Педиатрия. - 1988. - № 4. - С. 33-36 (соавт. Н.А.Барлы-баева, С.М.Плешкова).

11. Сравнительное изучение миоглобина в миокарде при врожденных пороках сердца у детей//Кровоснабж., метаболизм и функция органов при реконструктивных операциях: Тез. 1У Всес. конф. - Ереван, 1989. - С. 24-25 (соавт. Н.Т.Ташпулатов, Е.К.Нушанов, И.Э. Белостоцкий, Н.А.Курзякова).

12. Медикаментозная терапия врожденных пороков сердца, осложненных высокой легочной шпертензией//Пробл. кардиохирургии в свя-

' зи с динамизмом пороков сердца. Тез. респ. конф. - Новосибирск, 1989. - С. 162-164 (соавт. Г.П.Попова, Н.А.Курзякова, А.А.Хамзин, А.А.Меныпукова).

13. Перспективы определения миоглобина в педиатрической практике //Сб. научн. тр. Определение миоглобина в биологических жидкостях. Клинич. значение. - Обнинск, 1990. - С. 50-53 (соавт. С.М.Плешкова, М.Х.Кыдырбаева).

14. Клиническое значение определения миоглобина в сыворотке крови при врожденных пороках сердца у детей//Сб. научн. тр. Определение миоглобина в биологических жидкостях. Клинич. значение. - Обнинск, 1990. - С. 53-57 (соавт. С.Д.Джошибаев, С.Г.Шуратова, А.Т.Ташпулатов, Е.К.Нугманов).

15. Кардаальные простаноиды при ишемическом повреждении миокарда/Дез. докл. 17 съезда терапевтов Казахстана. - Алма-Ата,

1990. - С. 220-221 (соавт. И.Е.Смирнов, Ю.А.Бунин, Е.П.Панченко).

16. Кардаальные простаноидн при острой ишемии миокарда// Здравоохр. Казахстана. - 1990. - № 2. - С. 24-26 (соавт. И.Е.Смирнов, А.Г.Зябкина).

17. Влияние некоторых антиангинальных препаратов на образование простациклина в сердце//3дравоохр. Казахстана. - 1990. -

Л 4. - С. 23-25 (соавт. И.Е.Смирнов).

18. Динамика содержания эндогенных простаноидов в плазме крови детей и взрослых//Здравоохр. Казахстана. - 1991. -13.-С. 35-38 (соавт. И.Е.Смирнов, А.Г.Зябкина, Е.В.Антонова).

19. Кардаальные простаноиды при патологической гипертрофии миокарда у детей с врожденными пороками сердца//Тез. Всес. научно-практич. конф. "Медицинская реабилитация при хронич. болезнях детей и детей-инвалидов". - Саратов, 1991. - С. 180 (соавт. И.Е. Смирнов, С.Д.Джошибаев).

20. Миоглобин и активность креатинфосфокиназы при легочной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца//Тез. Всес. на-учно-практич. конф. "Медицинская реабилитация при хронич. болезнях детей и детей-инвалидов". - Саратов, 1991. - С. 153.

21. Биосинтез и выделение кардиальных простаноидов при врожденных пороках сердца у детей//Вопросы кардиологии: Тез. докл. 1-го съезда кардиологов Казахстана. - Алма-Ата, 1991. - Т. 2. -С. 93 (соавт. И.Е.Смирнов, Г.Ф.Задкова).

22. Динамика содержания миоглобина и активность креатинфос-фокиназ у детей с врожденными пороками сердца//Вопросы кардиологии: Тез. докл. 1-го съезда кардиологов Казахстана. - Алма-Ата,

1991. - Т. 2. - С. 94.

23. Prostanoids(FNs) In the chronic physical overstrain of the heart in children// Abstr. Constituent Congress International Society for Pathophysiology. - Moscow,1991. - P. 84—85. ( with S.D.PolyalcovjI.E.Snimov.E.V.Antonova ).

21. Cardiac prostanoids (HI) in pulmonary hypertension(PH) in children with congenital heart disease// Absii. The scientific commitee I.S.H.H. XII European section meeting. -Leuven,Belgium. - 1991. - P. 324- ( with I.E.Smimov, and S.D. Dzoshibaev ).

Ml"n "3BteKTnKa" jr.-2,0 nei.n.~2,75 .__3aj<.1018, THp.1303K3.