Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Нейромедиаторные аминокислоты и катехоламины при рассеянном склерозе

- £

^ На правах рукописи

АСКАРОВА

Лола Шавкатовна

НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ И КАТЕХОЛАМИНЫ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

(клинико-биохимическое исследование) 14.00.13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук.

Научный руководитель -доктор медицинских наук, профессор И.А.Завалишии

Научный консультант -доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник В.П.Бархатова Официальные оппоненты -доктор медицинских наук Т.Л. Демина доктор медицинских наук A.C. Кадыков

Ведущее учреждение -Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится_ " "_. _ 1997 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.06.01. при Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук по адресу: 123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан_""_. 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

С.Н.Иллариошкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза является одной из актуальных в современной неврологии. До настоящего времени остаются недостаточно изученными многие вопросы патогенеза рассеянного склероза, в дальнейших исследованиях нуждаются биохимические механизмы связи между иммунной и нервной системами, а также нейрохимические нарушения, лежащие в основе развития неврологического дефицита.

Необходимо отметить, что ведущее значение в развитии приводящих к неврологическому дефициту нарушений нейрональной трансмиссии в результате демиелинизации могут иметь изменения метаболизма нейротрансмитгеров. По современным представлениям, патология нейрональной трансмиссии, опосредуемой возбуждающими аминокислотами, в первую очередь глутаматом, а также биогенными аминами, в частности катехоламинами, может играть важную роль в развитии двигательных нарушений, которые являются характерными клиническими признаками рассеянного склероза. В настоящее вдемя показана нейротрансмиттерная гетерогенность пирамидного тракта и других цереброспинальных и интраспинальных проводящих путей, важной составной частью которых являются глутамат- и аспартатер-гические, а также норадренергические системы. Возбуждающие аминокислоты вовлекаются и в сегментарную рефлекторную активность, повышению которой придается ведущее значение в развитии спастич-ности, которая часто отмечается у больных рассеянным склерозом.

В то же время метаболизм нейротрансмитгеров при РС в настоящее время остается не изученным. Имеются лишь единичные сообщения о повышении норадреналина и дофамина в крови больных рассеянным склерозом.

Вместе с тем изучение нарушений сложного взаимодействия различных нейротрансмиттерных систем, участвующих в регуляции двигательных, мозжечковых, чувствительных, тазовых и других функций как на супраспинальном, так и на спинальном сегментарном уровне, очевидно, будет иметь решающее значение для выяснения ней-рофансмштерных механизмов патогенеза рассеянного склероза и разработки эффективного лечения неврологических нарушений, которые тяжело инвалидизируют больных.

Цель и задачи исследования. Целью работы являлось изучение роли нейротрансмиттеров в патогенезе рассеянного склероза и нарушениях нсйрональной трансмиссии, лежащих в основе развития неврологического дефицита.

Задачи исследования:

1. Изучение изменений уровня нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата, аспарагина, глутамина, глицина, таурина) и ка-техоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) в плазме крови и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом.

2. Изучение связи биохимических показателей с клиническими проявлениями заболевания - формой, течением болезни, а также степенью активности и преимущественной локализацией патологического процесса.

3. Выявление корреляций биохимических показателей с выраженностью различных неврологических симптомов (двигательных, мозжечковых, зрительных).

4. Уточнение возможной роли нейротрансмиттеров в биохимических механизмах связи между нервной и иммунной системами, а также в нейрохимических механизмах нарушения нсйрональной ней-ротрансмиссии и развитии неврологического дефицита.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований получены новые даные, свидетельствующие о нарушениях при рассеянном склерозе метаболизма определенных нейротрансмиттеров, сопровождающихся их повышенным высвобождением в экстрацеллю-лярное пространство, связи этих нарушений с патогенетическими механизмами болезни, а также о преимущественном вовлечении в развитие некоторых неврологических симптомов определенных нейро-трансмиттерных систем.

Показана роль экзайтотоксических механизмов в патогенезе болезни.

Впервые установлена связь между содержанием в спинномозговой жидкости основного возбуждающего нейротрансмиттера глутама-та и степенью активности, а также стадией демиелинизирующего процесса.

Важное теоретическое и практическое значение имеют новые данные о связи уровня возбуждающих аминокислот глутамата и ас-партата в спинномозговой жидкости с тяжестью определенных неврологических симптомов, в частности мозжечковых нарушений и зрительных расстройств.

Практическая значимость. Практическая значимость работы состоит в разработке критериев оценки активности процесса и возможном прогнозировании его течения, а также в определении новых подходов к лечению неврологических нарушений.

Теоретическая значимость. Работа имеет значение для уточнения сложных биохимических механизмов связи между нервной и им-муной системами, нарушение которых играет важную роль в патогенезе рассеянного склероза, а также для выяснения нейрохимических механизмов нарушений нейрональной трансмиссии в результате демие-линизации, лежащих в основе развития неврологического дефицита.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены:

1. На совместной конференции сотрудников биохимической лаборатории, лаборатории экспериментальной патологии нервной системы, нейроинфекционного и сосудистого отделений (г.Москва, 1997 г.).

2. На симпозиуме " Нейроиммунология на пороге XXI века" 25.05.95 г. (г. Санкт-Петербург).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 75 странице машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методов исследования, результаты исследований, обсуждение результатов) и выводов. Литературный указатель содержит 43 отечественных и 103 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 6 рисунками.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Клинический материал включает данные обследования 49 больных рассеянным склерозом.

Диагноз ставился на основании результатов оценки анамнеза, клинической картины заболевания с использованием данных неврологического и соматического статуса, комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.

В работе было проведено исследование содержания нейроме-диаторных аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой кислот, ас-нарагина, глутамина, глицина, таурина) и катехоламино! (норадреналина, адреналина и дофамина) в плазме крови и спинномозговой жидкости больных рассеянным склерозом.

В качестве контроля содержание катехоламинов в плазме крови исследовалось у 38; аминокислот - у 14 здоровых лиц соответствующего возраста. В спинномозговой жидкости в качестве контроля содержание нейрогрансмиттерных аминокислот и катехоламинов определялось у 20 пациентов в возрасте от 22 до 53лет без неврологических заболеваний, которым проводилась спинномозговая анестезия при оперативных вмешательствах по поводу переломов костей нижних конечностей (16 больных) или ущемления паховой грыжи (4 больных). В работе использован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуорометрической (аминокислоты) и электрохимической (катсхол а мины) де гек ци ей.

В группе больных рассеянным склерозом было 29 (59,2%) мужчин и 20 (40,8%) женщин, возраст больных колебался от 16 до 55 лет, преобладающее число больных было в возрасте от 21 до 40 лет. Средний возраст больных составил 32,8 ± 9,9 года. Раннее начало болезни -до 18 лет отмечено у 8 больных.

В зависимости от формы заболевания больные были разделены на 3 группы: у 39 больных (79,6 %) была цереброспинальная форма, у 8 (16,3 %) - церебральная и у 2 (4,1%) - спинальная форма болезни.

По характеру течения заболевания выделено 3 группы больных. С типичным ремиттирующим течением рассеянного склероза, характеризующимся чередованием обострений и ремиссий, было преобладающее количество больных 24 (49%).

Все больные с ремиттирующим течением находились в стадии обострения. На момент обследования продолжительность периода обострения колебалась от нескольких дней до 2-х месяцев. У 16 больных (32,6%) отмечено прогредиентиос течение рассеянного склероза. Отдельную группу составили больные с продолжительностью заболева-

ния не более 6 месяцев, то есть с дебютом рассеянного склероза - 9 (18,4%) человек.

Длительность заболевания до одного года отмечена у 16 (32,6%) больных, от одного года до 5 лет у 19 (38,8%) и более 5 лет - у 14(28,6%) больных.

При оценке тяжести клинической картины мы пользовались шкалой Куртцке (1976), позволяющей оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 8 системам, сумма баллов позволяла определить степень неврологического дефицита.

Математическая обработка результатов исследования проводилась на персональной ЭВМ типа IBM PC с использованием пакета программ "Statgraphics". Определение зависимостей между переменными проводилось с помощью корреляционных методов анализа. Использовались коэффициенты ранговой корреляции Кендала и Стью-дента. Достоверность различий между параметрами определялась методом Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

В нашей работе было проведено исследование содержания ней-ромедиаторных аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой кислот, аспарагина, глутамина, глицина, таурина) и катехоламинов (норадреналина, адреналина и дофамина) в плазме крови и спинномозговой жидкости больных рассеянного склероза.

В результате проведенных исследований в группе больных рассеянным склерозом были выявлены определенные изменения содержания нейротрансмитгеров в крови и спинномозговой жидкости по сравнению с контрольной группой.

При исследовании нейромедиаторных аминокислот отмечено достоверное повышение уровня аспарагина и глутамина в плазме кро-

Уровень аспарагина в крови в норме и у больных РС

Уровень глутамина в крови в норме и у больных РС

р

ос.З

Содержание норадреналина в СМЖ больных РС (М±а)

пг/мл

1404 120 100 804 60' 40200

110±41,6

контроль (п=20)

139±48,71 (р<0,05)

Щ

РС (п=49)

Содержание глутамата в СМЖ больных РС в зависимости от характера течения болезни (х±а)

М кг/мл 2 Г

Р

и.с.4

2,5 2 1,5-Г 1

0,5 0

/

■ контроль

□ дебют

□ прогредиентное течение а ремиттирующее течение

2,7+3,1 (р<0,05)

1,65±2,88

0,910,6

0,72±0,1

1

I

п=20

п=9

п=16

V

п=24

ви (рис. 1,2} и норадреналииа в спинномозговой жидкости (рис.3) по сравнению с контрольной группой. Отмечена также связь уровня определенных нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости с течением болезни. Гак, выявлена зависимость уровня глутамата в спинномозговой жидкости от течения заболевания, достоверно более высокое содержание глутамата п ликворе отмечалось у больных с ремит-тирующим течением в стадии обострения, более низкие его концентрации наблюдались у больных с прогредиентным течением заболевания, а при дебюте болезни содержание глутамата в спинномозговой жидкости практически не отличалось от нормальных цифр(рис.4). Заслуживают внимания полученные нами новые данные, которые показали достоверную связь между тяжестью некоторых неврологических симптомов и изменением содержания в спинномозговой жидкости определенных нейротрансмиттеров.

Так, была установлена прямая корреляционная зависимость уровня глутамата в спинномозговой жидкости от выраженности мозжечковых нарушений (рис.5).

Полученные нами новые данные, свидетельствующие об увеличении уровня глутамата в спинномозговой жидкости у больных с мозжечковыми нарушениями и достоверной корреляционной связи содержания глутамата с тяжестью поражения мозжечка, по всей вероятности, указывают на ведущую роль нарушения глутаматергической нейротрансмиссии в развитии мозжечковых симптомов. Учитывая, что, по имеющимся данным, глутамат выполняет функции возбуждающего иейротрансмитгера » афферентных мшистых и параллельных волокнах мозжечка, можно предполагать, что поражение именно этих систем участуег п развитии мозжечковой недостаточности при рассеянном склерозе.

Достоверное повышение в спинномозговой жидкости уровня другого возбуждающего нейротрансмиттера аспартата отмечалось у больных, в клинической картине которых имелись признаки ретро-бульбарного неврита. При этом показана прямая корреляционная связь между содержанием аспартата в спинномозговой жидкости и тяжестью зрительных нарушений (рис.6).

Эти данные могут свидетельствовать о значении аспартатерги-ческой нейротрансмиссии в функционировании зрительных систем, что представляет большой интерес и требует дальнейших исследований.

Наряду с этим не было отмечено корреляций всех исследуемых показателей с полом и длительностью заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о нарушениях при рассеянном склерозе метаболизма определенных нейротрансмиттеров , сопровождающихся их повышенным высвобождением в экстрацеллю-лярное пространство, связи этих нарушений с патогенетическими механизмами болезни, а также о преимущественном вовлечении в развитие некоторых неврологических симптомов определенных нейро-трансмиттерных систем.

В настоящее время доказанным является аутоиммунный механизм повреждения олигодендроцита и миелина при рассеянном склерозе, в реализации которого основную роль играют иммунокомпе-тентные клетки периферического и центрального происхождения (лимфоциты, макрофаги, микроглия, астроциты)- Основная роль в активации различных субпоиуляций Т и В клеток, микроглии, асгроци тов отводится цитокинам (интерлейкины, интерфероны, факторы нек роза опухоли, различные ростковые факторы), которые можно обо значить таким образом, как мессенджеры нейроиммунного взаимодей ствия.

Содержание глутамата в СМЖ у больных PC (М±а)

2,8±3,5 (р<0,05)

■ контроль

□ вся группа больных

□ грубая можечковая симптоматика

1,75±2,Э9

0,72±0,14

Л

I

п=16

п=49

7

п=16

р

ис б

Содержание аспартата в СМЖ у больных РС (М±ст)

контроль (п=20)

вся группа больных (л=49)

больные со зрительными нарушениями (п=22)

Повышенная продукция цитокинов в тканях может приводить к срыву системного или локального гомеостаза и лежать в основе различных патологических состояний. В настоящее время растет число данных, свидетельствующих о том, что эти молекулы играют ведущую роль в патогенезе рассеянного склероза - они регулируют аутоиммунные реакции и опосредуют повреждение миелина. Цитокины активируют также адгезивные молекулы и непосредственно участвуют в адгезии, влияя таким образом на проницаемость гемато-энцефалического барьера. Цитокины, обнаруживаемые в ЦНС, могут быть как периферического, так и центрального происхождения.

Наиболее изучена роль цитокинов как нейромодуляторов (а, возможно и нейротрансмиттеров) контроля центральной нервной системой различных системных реакций защиты при заболеваниях и повреждениях, а также как соединений, которые тормозят или опосредуют дегенеративные изменения или процессы восстановления в нервной ткани.

Важно отметить при этом, что одним из механизмов модулирования цитокинами церебральных функций является их влияние на центральные нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, ацетилхолин, различные нейропепти-ды. По данным Агпавоп В.(1995) на культуре нейронов показано, что фактор некроза опухоли ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров. Механизмы этого влияния являются сложными и окончательно не выяснены. Наряду с этим получены данные, свидетельствующие о том, что некоторые цитокины (интерлейкин 1р, фактор некроза опухоли) могут сами выполнять нейротрансмиттерные функции в определенных церебральных системах (Агпаэоп В., 1995). В связи с эт им можно предполагать, что при рассеянном склерозе, при котором цитокины, высвобождаемые макрофагами, могут попадать в спинномозго-

вую жидкость и непосредственно влиять на нейроны, этот механизм • наряду с патологией других нейротрансмиттеров - лежит в основе развития неврологических симптомов, которые не могут быть объяснены только демиелинизацией.

Результаты исследования цитокинов у больных рассеянным склерозом показали, наряду с повышением спонтанной активности интерферонов и фактора некроза опухоли в спинномозговой жидкости, увеличение продукции лейкоцитами крови интерферона-гамма и фактора некроза опухоли, наиболее выраженное при дебюте заболевания и нарастании неврологического дефицита, что подтверждает данные, свидетельствующие о роли -л их провоспалитсльных цитокинов в развитии демиелинизации и формировании иммунного ответа. Отмеченное при этом снижение интерферона альфа при дебюте заболевания может ставить вопрос о необходимости соответствующей им-мунокоррекции на ранней стадии патологического процесса(Хайдаров Б.Т., 1996г.).

При рассеянном склерозе астроциты, будучи антигенпрезенти-рующими клетками, наряду с олигодендроглией и миелином, сами могут служить мишенью для цитотоксичных Т-лимфоцитов. Последние могут вызывать нарушение метаболических систем в астроците, в том числе и системы активного захвата глутамата, тем самым потенциируя экзайтотоксические механизмы (Lubbin F., Marine J., 1992). Это согласуется и с нашими данными о повышении глутамата в ликворе при рассеянном склерозе, особенно у больных с ремиттирующим течением заболевания в стадии обострения. Тот факт, что при дебюте заболевания содержание глутамата в ликворе не отличается от контрольной группы, можно объяснить включением еще полноценных компенсаторных механизмов.

Помимо участия цитокинов в формировании иммунного ответа выявлена их способность активировать ряд клеточных ферментных систем, тем самым вмешиваясь в обмен активных биологических соединении, к которым относится ряд нсйропептидов, нейротрансмит-терных аминокислот и моноаминов.

В последние годы большое внимание уделяется возможному участию катехоламинов в патогенезе рассеянного склероза (Chelmiska-Shorr Е.,1994) . По мнению многих больных, а также неврологов, стресс провоцирует атаки болезни и ухудшает клинические симптомы при прогрессирующем ее течении, что свидетельствует о связи центральной нервной и иммунной систем. На основании существующих данных полагают, что эта связь может осуществляться двумя путями -через гормоны гипофиза и через периферические, а именно симпатические нервы, нейротрансмитгерные функции в которых, как известно, выполняет норадреналин. Нарушение функции симпатической нервной системы было отмечено у 52% больных рассеянным склерозом в исследованиях с использованием различных, в том числе биохимических TecTOB(Gallai V.et al.,1994). У больных с прогредиентной формой заболевания наблюдалось повышение норадреналина в кро-BH(Karaszewski J., Reder А.,1993). Эти наблюдения, также как и наши данные, свидетельствующие о повышении симпатической активности, заслуживают внимания в связи с идентификацией выраженной норад-ренергической иннервации как первичных, так и вторичных лимфоид-ных органов (Bellinger D.et al.,1992).

Большой интерес представляют работы, которые показали наличие p-адренорецепторов на различных клетках иммунной системы. При тгом самая большая плотность р-идренорецспторов отмечена на супрессорных СД8+СД28- Т-лимфоцитах (Bellinger D., 1992, Karaszewski J., 1993), что свидетельствует о влиянии катехоламинов,

секретируемых симпатической нервной системой, преимущественно н эту субпопуляцию лимфоцитов. У симпатэктомированных животны количество Р-адренорецепторов на лимфоцитах существенно повыш. лось, что объяснялось развитием денервационной гиперчувствител] ности клетками лимфоидной системы. Важно отметить, что наруци иию функциональной активности Т-супрессоров придается в насто: щее время важное значение в иммунных механизмах патогенеза раса янного склероза. Супрессорная функция СД8 Т-лимфоцитов резко п; дает при обострениях рассеянного склероза и снижена у больных хронически прогрессирующим его течением (Antel J.and all, 1986). Пр последней форме болезни отмечено значительное повышение (в 2,5 р; за) плотности Р-адренергических рецепторов на СД8+СД28- попул. ции Т-лимфоцитов, причем это повышение и основном касалось р цепторов, обладающих высоким сродством к норадренал) ny(CheImicka-Schorr Е., 1994).

Учитывая результаты этих и других исследований, а также п лученные нами данные, свидетельствующие о нарушении метаболизл определенных нейротрансмитгсров, можно предположить роль в и менении функции Т-супрессоров нарушения их норадренергическс регуляции, а также значение изменений сложного взаимодейст вия не ротрансмитгеров и цитокинов в развитии цитотоксической акти ности макрофагов крови, микроглиальных клеток и гибели олигоде дроглии - основных патогенетических факторов рассеянного склероз;

Хотя гематоэнцефалический барьер хорошо проницаем д глутамата и аспартата, концентрация их в мозге практически не зав сит от колебаний этих аминокислот в плазме в связи с действием мех питмон активном) обратном) чахшиа. В то же время содержание ш буждающих аминокислот в спинномозговой жидкости достаточ] точно отражает величину их внутримозгового компартмента. Извес

но, что нейропальнмп пул глутамата существенно перекрывает его глиальный пул как по величине, так и по проявлению различных метаболических нарушений. В качестве причин, приводящих к увеличению содержания глутамата в синаптической щели, а затем и в ликворе, могут служить повышенная способность к его выработке в глутама-тергических нейронах и/или нарушение механизмов его утилизации. Как отмечалось, глутамат поглощается не только астроцитами, но и олигодендроцитами, в которых превращение глутамата в кетоглута-рат происходит посредством фермента пируваткарбоксилазы. Уменьшение количества олигодепдроцигов и нарушение обменных процессов н них может вызывать увеличение содержания глутамата в синаптической щели при рассеянном склерозе.

Нарушения в системе обратного захвата нейротрансмиттеров из синаптической щели и соответственно повышение их уровня в спинномозговой жидкости могут вызываться также блокировкой белков пресинаптической мембраны аутоантителами и циркулирующими иммунными комплексами, количество которых резко возрастает при обострении процесса(\Уахтап Б.,1981). То есть в данном случае происходит нарушение в системе обратного захвата в самом нейроне, что приводит к формированию экзайтотоксического эффекта, гиперполяризации и дегенерации постсинаптической мембраны.

В свою очередь экзайтотоксические механизмы, связанные с возбуждением глутаматных рецепторов, приводят к избыточному образованию интермедиатов О, и развитию оксидантного стресса в ЦНС. Следует отметить, что все реакции воспаления, фагоцитоза происходят с образованием интермедиатов 0£. Это имеет особое значение при аутоиммунных процессах, где образование интермедиатов Ог происходит как на периферии (в макрофагах), так и в ЦНС (в микропши). Интермедиа™ Оги продукты перекисного окисления липидов способны

блокировать ряд ферментных систем, в частности, глутаматсинтетг в астроглии, тем самым, нарушая утилизацию глутамата и спосс ствуя его накоплению в синаптической щели.

Таким образом, сложное взаимодействие 2-х основных униве сальных биохимических механизмов - экзайтотоксичности и окисх тельного стресса, очевидно имеет важное значение в патогенезе рас< янного склероза.

И, наконец, изменения показателей метаболизма нейротра! миттеров могут иметь значение в развитии приводящих к невролог ческому дефициту нарушений нейрональной трансмиссии в результа демиелинизации. В пользу этого положения свидетельствует отмече ная нами связь между уровнем в спинномозговой жидкости опре; ленных нейротрансмиттеров и характером, а также тяжестью неврох гических симптомов.

Важное значение для выяснения нейрохимических механизм спастичности и других двигательных нарушений и разработки мет дов их фармакологической коррекции имеет изучение спинальных церебральных нейротрансмиттерных систем, участвующих в осуще< влении и регуляции движений, а также их взаимодействия, прежде в< го на спинальном уровне.

Установлено, что ключевая возбуждающая нейротрансмисс как в головном, так и в спинном мозге осуществляется в основ» аминокислотами глутаматом и аспартатом. При этом предполагает! что быстрое и медленное возбуждение генерируются разными nonyj циями глутаматных рецепторов; быстрое возбуждение опосредует квисквалатными и каинатными, а медленное потенциалзависимое в< буждение - NMDA- рецепторами (Cotman С., 1987).

В спинном мозге возбуждающие нейротрансмиттеры секрет руются из пресинаптических терминалей первичных афферентных (

стем, интернейронов, кортикоспинального тракта. На активность спинапьных интернейронов и мотонейронов влияют также глутамат- и аспартатергические системы проекционных нейронов ядер мозжечка, возможно идущие в составе руброспинального и ретнкулоспнналыюго путей (Oertel W., 1989). Предполагается, что глутамат высвобождается как первичными афферентными терминалями, так и интернейронами, а аспартат только интернейронами.

К настоящему времени получено большое количество данных, свидетельствующих о том, что эти возбуждающие аминокислоты вовлекаются в сегментарную рефлекторную активность, при этом показано, что полисинаптические рефлексы опосредуются NMDA-рецепторами, а моносинаптические - другими типами глутаматных ре-nenTopoB(DavidofTR., 1990).

Можно полагать в связи с этим, что блокирование спинальных постсинаптических глутаматных рецепторов может уменьшать гиперактивность рефлекторных реакций у больных со спастичностью. В экспериментальных моделях спастичности на животных антагонисты глутаматных рецепторов уменьшали полисинаптическую рефлекторную активность и снижали мышечный тонус (Watkins J., 1987). Однако применение этих соединений для лечения спастичности у больных требует дальнейших клинико-фармакологических исследований и, в первую очередь, создания соединений, обладающих селективным действием на спинальные сегментарные структуры без снижения сохранных двигательных возможностей.

В настоящее время остается недостаточно изученной роль мо-ноаминергических нейротрансмиттерных систем в патогенезе двигательных нарушений и, в частности, в развитии спастичности.

Нисходящие норадренергические проекции к спинному мозгу начинаются от locus coeruleus и клеток вентральной норадренерги-

ческой системы, расположенных в продолговатом мозге и варолиевом мосту, и окончиваются в сером веществе, включая мотонейроны, по всему длиннику спинного мозга. При этом наличие коллатералей це-рулоспинального пути в спинном мозге свидетельствует об относительно диффузном характере влияния норадренергических си-CTeM(Oertel W., 1987). Предполагается участие этих систем в различных спинальных как двигательных, так и чувствительных функциях. Получены данные, свидетельствующие о том, что терминали норадренерги-ческого пути образуют моносинаптические контакты на проксимальных отделах дендритов спинальных мотонейронов и оказывают облегчающий эффект на их активность (Holstege J., 1987). Показано, что норадреналин, высвобождаемый из терминалей супраспинальных норадренергических систем, активирует адренорецепторы а-1 и а-2, которые локализуются на интернейронах, терминалях основных афферентных путей и мотонейронах и могут опосредовать как возбуждение ( а-1 рецепторы), так и торможение ( а-2 рецепторы)(ОеПе1 W., 1987).

О роли норадренапина в нейрохимических механизмах спастич-ности свидетельствуют также данные о благоприятном влиянии на спастичность агониста а2-адренорецепторов тизанидина (сирдалуда), который, активируя а^-адренорецепторы, тормозит высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров из афферентных проекций и интернейронов. Посредством этого механизма тизанидин подавляет реактивность спинальных интернейронов и уменьшает полисинаптиче-ские спинальные рефлексы. Наряду с этим тизанидин может уменьшать облегчающее норадренергическое влияние на спинальные мотонейроны, действуя на тормозные а^-ауторецепторы норадренергических нейронов в locus coeruieus или их терминалей в спинном мозге (Davidoff R., 1990).

Имеются указания о возможной трансмиттерной роли адреналина в эфферентных проекциях к спинному мозгу от бульбоспиналь-ных нейронов ростровентрального отдела продолговатого мозга, а также о наличии дофаминергических систем в составе нигроретику-лярного пути.

Дальнейшее изучение нейротрансмиттерных нарушений, лежащих в основе развития различных неврологических симптомов при рассеянном склерозе, а также сложных и в настоящее время недостаточно выясненных механизмов связи между нейротрансмиттерами и цитокинами, очевидно, будет иметь решающее значение для выяснения патогенеза болезни и разработки новых подходов к ее лечению.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного исследования содержания нейро-трансмиттерных аминокислот и катехоламинов в биологических жидкостях больных рассеянным склерозом в целом по группе установлено повышение уровня норадреналина в спинномозговой жидкости, глу-тамина и аспарагина в плазме крови.

2. Выявленные изменения не зависили от пола и возраста больных, а также от длительности болезни, но были связаны с формой заболевания, преобладая при цереброспинальном варианте рассеянного склероза.

3. Установлена связь между концентрацией в спинномозговой жидкости глутамата и степенью активности, а также стадией демиели-низирующего процесса. Наиболее высокие уровни этой аминокислоты наблюдались при ремиттирующей форме болезни в стадии обострения, при дебюте содержание глутамата не отличалось от нормы, при прогредиентном его течении занимало промежуточное положение. Этот показатель можег быть использован в комплексе лабораторных методов диагностики рассеянного склероза.

4. Отмечена корреляционная зависимость уровня некоторых нейротрансмиттерных аминокислот в спинномозговой жидкости от выраженности определенных неврологических симптомов; в частности, высокие уровни глутамата в спинномозговой жидкости выявлены у больных со значительными мозжечковыми нарушениями, достоверное повышение концентрации аспартата имело место у больных с выраженными клиническими проявлениями ретробульбарного неврита.

5. Выявленные нарушения метаболизма ряда нейротрансмитте-ров, являясь вторичными, усугубляют течение патологического про-

цесса, прежде всего, по-видимому, за счет усиления нарушений нейро-иммунных взаимодействий и в результате возможной реализации эк-зайтотоксических механизмов по отношению к олигодендроциту, а также имеют отношение к формированию отдельных неврологических синдромов.

6. Полученные данные могут служить теоретическим обоснованием разработки новых подходов к лечению рассеянного склероза, направленных на уменьшение неврологического дефицита и основанных на фармакологической коррекции метаболизма нейротрансмит-теров.

Практические рекомендации.

Изучение нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе дает новый биохимический тест, что в комплексе с другими лабораторно-инструментальными методами может иметь значение в диагностике данного заболевания, а также в разработке новых подходов к фармакологической коррекции нейротрансмиггерных нарушений, лежащих в основе развития неврологического дефицита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимоотношения нервной и иммунной систем в патогенезе рассеянного склероза // В сб.: " Нейроиммунология на пороге XXI века". Материалы симпозиума. Санкт-Петербург, 1995.- С.35-37 (в со-авт.).

2. К патологии нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите // В сб.: " Нейроиммунология на пороге XXI века". Материалы симпозиума. Санкт-Петербург, 1995.- С. 39-40 (в со-авт).

3. Нейротрансми гтеры при боковом амиотрофическом склерозе и рассеянном склерозе II VII Всероссийский Съезд Неврологов (тезисы докладов). Нижний Новгород, 1995.- С. 118-119.

4. Патогенез демиелинизирующих заболеваний // Юбилейный сборник статей второй Самарской конференции невропатологов и нейрохирургов, посвященный 75-летию Самарской неврологической школы (часть II). Самара, 1995,- С. 32-41.

5. Современные направления в изучении патогенеза демиелинизирующих заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, 1995, в печати (в соавт.).

6. К патологии нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, в печати (в соавт.).