Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Синдромы дисфункции нейромедиаторных систем в процессе восстановления сознания после тяжелой черепно-мозговой травмы

На правах рукописи

005060204

АЛЕКСАНДРОВА Евгения Владимировна

СИНДРОМЫ ДИСФУНКЦИИ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ В ПРОЦЕССЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ СОЗНАНИЯ ПОСЛЕ ТЯЖЁЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

14.01.18 - нейрохирургия 14.01.11- нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

3 О МАЙ 2013

Москва 2013

005060204

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко РАМН

Научные руководители:

Академик РАН и РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Потапов Александр Александрович Зайцев Олег Семёнович

Официальные оппоненты:

Пирадов Михаил Александрович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Научного центра неврологии РАМН

Шагинян Гия Гарегинович

Доктор медицинских наук, руководитель клиники нейрохирургии НУЗ ЦКБ №2 имени Н.А.Семашко ОАО «РЖД»

Ведущая организация:

Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени проф. АЛ. Поленова Минздрава РФ

Защита состоится «25» июня 2013 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.025.01 Научно-исследовательского института нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко РАМН по адресу: 125047, г. Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко РАМН и на сайте института www.nsi.ru

Автореферат разослан мая 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.025.01,

/V л/:...--

Доктор медицинских наук, профессор г Черекаев Василий Алексеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ

В связи с расширением возможностей нейрореанимации и нейрохирургии повсеместно снижается летальность пострадавших от тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [Лихтерман Л.Б., 2000; Sosin DM et al., 1991]. Однако, до сих пор ЧМТ остается основной причиной смерти и инвалидизации трудоспособного населения (в возрасте до 44 лет) [Коновалов А.Н. и соавт., 1998-2002; Крылов В.В. и соавт., 2008; Непомнящий В.П. и соавт., 1998; Яковенко И.В., 2008]. У 36% пациентов после травмы длительное время сохраняется коматозное состояние или один из вариантов посткоматозных бессознательных состояний [Зайцев О.С., 2011]. Растет количество пациентов с посттравматическими психическими нарушениями [McAllister TW, 1992; Arciniegas DB et al., 2000]. Всё более остро встаёт проблема сокращения длительности синдромов угнетённого сознания, коррелирующей с полнотой последующего восстановления психической деятельности и трудоспособности [Зайцев О.С., 2010]. В современной нейротравматолопш определяющий вклад в изучение структурно-функциональных механизмов восстановления сознания и других функций мозга вносят методы нейровизуализации, позволяющие выявить очаговые и диффузные повреждения мозга, изменения кровотока в отдельных структурах мозга, качественно и количественно оценить сохранность проводящих путей с помощью их трехмерной реконструкции, а в ряде случаев провести анализ биохимических изменений (MP-спектроскопия) и функциональных перестроек организации нейронных сетей (функциональная МРТ) [Корниенко В.Н. и соавт., 2009; Пронин И.Н. и соавт., 2012; Захарова Н.Е. и соавт., 2013; Haacke ЕМ et al., 2010; Laureys S. et al., 2012]. Относительно мало внимания уделяется изучению нейромедиаторных нарушений при ЧМТ, основную массу исследований по этой проблеме составляют экспериментальные работы, которые не носят системного характера и требуют дальнейшего обобщения, переосмысления и проверки в клинических условиях.

Поддержание уровня сознания, регуляция внимания и цикла сон-бодрствование обеспечивается восходящей активирующей системой ствола головного мозга, включающей в себя ядра глутаматергической, норадренергической, дофаминергической, холинергической, серотонинергической и других нейромедиаторных систем [Horn AK, 2005; Jones BE, 2003; Marrocco RT, et al., 1994; Parvizi J. et Damasio A, 2003]. Известно, что нарушение функций этих систем мозга отмечается уже через несколько часов после ЧМТ, а длительность этих нарушений зависит от тяжести травмы, повреждения определенных структур мозга. У человека травма определенных структур мозга (холинергических ядер переднего мозга и их корковых проекций) может приводить к формированию хронического холинергического дефицита [Murdoch I et al., 1998, 2002; Dewar D et al., 1996]. Вероятно, нейротравма приводит также к первичному или вторичному повреждению моноаминергических систем [McAllister TW et al., 2004]. Так, в 1980 г. F.Plum и J.Posner показали, что причиной развития коматозного состояния у человека является повреждение ретикулярной формации ствола в определенной области: от верхней трети моста до верхней границы среднего мозга. Данная область ствола анатомически соответствует расположению источников норадренергических (locus coeruleus) [Moore RY and Bloom FE, 1979; Smiley JF et al., 1999], глутаматергических (nucleus parabrachialis) [Alden M et al., 1994; Bester H et al., 1999], холинергических (nuclei dorsolaterals покрышки моста) [Muller CM et al., 1993; Steriade M et al., 1988] и серотонинергических (nuclei raphe) [Moore RY and Bloom FE, 1979] волокон, проецирующихся в кору головного мозга. Эти данные были подтверждены при МРТ и патологоанатомическом исследованиях головного мозга погибших пациентов с ишемическими и геморрагическими инсультами ствола [Parvizi J. et Damasio A., 2003], согласно результатам которого коматозное состояние сопровождалась выраженными (в отдельных случаях изолированными) повреждениями в

3

верхней части моста, при этом наиболее длительные коматозные состояния развивались при двустороннем повреждении ствола на этом уровне. Согласно данным других исследователей [Schiff ND et al., 2002], поддержанию длительного вегетативного состояния способствуют выраженные рострокаудальные повреждения, затрагивающие парамедианные структуры ствола с двух сторон и часть (или весь) парамедианный таламус. В отдельных работах [Adams JH et al., 2000; Jennett В et al., 2001; Graham DI, 2005] было показано, что, помимо парамедианной части ствола, обязательными структурами, поврежденными при вегетативном состоянии, являются таламус или глубинные отделы белого вещества полушарий, или и то, и другое.

Таким образом, глубина и продолжительность расстройств сознания при тяжелой ЧМТ определяется локализацией очагов повреждения в той или иной анатомической структуре мозга (преимущественно ствола, подкорковых структур), каждая из которых осуществляет регуляцию функций мозга посредством определенной нейромедиаторной системы. Разобщение полушарий большого мозга, ствола и подкорковых структур при тяжелой ЧМТ предполагается лежащим в основе многих неврологических и психических нарушений, в частности затяжных расстройств сознания [Лихтерман Л.Б. и соавт., 1990].

В ряде работ доказано наличие выраженной дисфункции различных нейромедиаторных систем мозга при ЧМТ [Пясецкая М.В., 1986; Mcintosh ТК, 1994; Mcintosh ТК et al., 1998; McAllister TW et al., 2004]. Показано, что острый период травмы сопровождается гиперактивацией нейротрансмиттерных систем, особенно глутаматергической, которая, как считается, принимает основное участие в процессах нейротоксичности. Избыточное количество нейромедиаторов постепенно снижается в течение первых недель после травмы [Markianos M et al., 1992, 1996], однако точные временные рамки этого процесса не определены. .

В настоящее время показано, что для восстановления сознания после ЧМТ эффективно применение дофаминомиметических, глутаматергических [Goldstein DS et al., 2003; Hamill RW et al., 1987; Higashi К et al., 1986; McAllister TW, 1992] или холиномиметических средств [Woolf NJ et al., 2011]. Однако, до сих пор отсутствуют четкие рекомендации по использованию специфичных нейромодуляторных препаратов, влияющих на ту или иную медиаторную систему мозга, для каждого этапа восстановления сознания с учетом патофизиологических механизмов самой травмы мозга и последующих процессов восстановления [Warden DL et al., 2006; McAllister TW, 2008; Bales JW et al., 2009; Зайцев O.C., 2010]. Также на сегодняшний день нет четких описаний клинических (неврологических и психических) особенностей течения травматической болезни мозга, ее реакции на нейрохирургические вмешательства с позиций преимущественного поражения тех или иных нейромедиаторных систем.

Таким образом, важное значение приобретает поиск коррелятов выраженности и направленности нейротрансмиттерной дисфункции мозга, в качестве которых можно предложить оценку неврологических и психических функций в динамике наряду с мониторингом нейромедиаторов (катехоламинов, их метаболитов, глутамата) в плазме крови и ликворе с учетом локализации очагов повреждения в тех или иных нейромедиаторных системах головного мозга.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности восстановления сознания и двигательных функций после тяжелой травмы головного мозга с учётом клинических, нейровизуализационных данных и динамики уровней нейромедиаторов в крови.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Выделить при тяжелой " травме мозга клинические синдромы дисфункции основных нейромедиагорных систем, участвующих в обеспечении сознания и двигательных функций (глутаматергической, холинергической, дофаминергической, норадренергической), сопоставить эти синдромы с уровнями нейромедиаторов в крови, данными неГфовизуализации, изучить их динамику с учетом консервативного и нейрохирургического лечения, оценить прогностическое значение.

2. Определить нейроанатомические и нейромедиаторные основы посттравматических бессознательных состояний, различных видов нарушения двигательных функций, темпа их восстановления и исхода тяжелой ЧМТ с помощью данных магнитно-резонансной томографии о повреждении основных нейромедиаторных систем ствола и подкорковых структур мозга.

3. Изучить взаимосвязь локализации повреждения мозга (ствола, подкорковых структур, лобных долей) по данным методов нейровизуализации с активностью симпато-адреналовой системы в остром периоде тяжелой ЧМТ, оцененной по соотношениям уровней норадреналина/адреналина и норадреналина/дофамина в плазме крови.

4. Изучить динамику катехоламинов (норадреналина, дофамина, адреналина) плазмы крови на этапах восстановления сознания после тяжелой травмы мозга с учетом вида повреждения мозга (диффузного аксонального, очагового, смешанного), вовлечения глубинных структур и лобных долей мозга.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На основе теоретических представлений о нейромедиаторах, участвующих в физиологии двигательных путей, впервые выделены клинические синдромы дисфункции глутаматергической системы, уточнены клинические проявления дисфункции холинергической и дофаминергической систем при тяжелой травме мозга. Проанализированы динамика выделенных синдромов нейромедиаторных дисфункций, их нейроанатомические основы, изменение под действием нейрохирургического и консервативного лечения и влияние на исход тяжелой травмы мозга.

Впервые показана взаимосвязь повреждения определенных отделов ствола (моста в проекции холинергических ядер, центральной покрышечной области среднего мозга) и сочетанного повреждения подкорковых структур мозга (неостриатума, Палеостриатума и таламуса) с темпом восстановления сознания при тяжелой травме мозга.

Впервые проведен детальный анализ влияния повреждения отдельных нейромедиаторных подкорковых (наружного и внутреннего сегментов бледного шара, таламуса, хвостатого ядра, ядра Мейнерта) и стволовых (проекции холинергических, дофаминергических, норадренергических ядер) структур на развитие и течение неврологической симптоматики, в результате которого выделены структуры мозга, повреждение которых ассоциировано с развитием гипокинезии, гиперкинезов, транзиторного или длительного повышения мышечного тонуса при травме мозга.

Выделены разные варианты динамики норадреналина и дофамина в бессознательных состояниях и после восстановления сознания - катехоламиновая десинхронизация и синхронизация, проанализированы их изменения при наличии внутричерепной гипертензии, психомоторного возбуждения, вегетативных пароксизмов.

Выявлена зависимость реакции симпато-адреналовой системы (САС) в первые сутки после тяжелой травмы мозга от повреждения основных центральных регуляторных структур симпатической системы (ствола и лобных долей) в рамках синдрома ретикуло-фронтального разобщения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложенная комплексная динамическая клиническая, нейровизуализационная и нейрохимическая оценка пациентов с тяжелой ЧМТ позволяет судить о реакции мозга на травматическое повреждение, течении травматической болезни и ее прогнозе. Выделенные клинические синдромы нейромедиаторной дисфункции являются патогенетической основой для дальнейшей разработки индивидуальной, целенаправленной нейромодуляторной терапии, обеспечивающей коррекцию нейромедиаторных нарушений, от которых зависит скорость восстановления сознания, двигательных функций, исход тяжелой ЧМТ. Эти синдромы, наряду с данными мониторинга катехоламинов, могут использоваться для оценки эффективности проводимых лечебных (консервативных и нейрохирургических) мероприятий.

Выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии нарушения нейроанатомических структур, лежащих в основе формирования затяжных бессознательных состояний, различных вариантов двигательных нарушений после тяжелой ЧМТ, позволяют прогнозировать течение травматической болезни мозга.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинические синдромы дисфункции нейромедиаторных систем мозга (глутаматергической, холинергической, дофаминергической) при тяжелой ЧМТ имеют различную нейроанатомическую основу и прогноз.

2. Затяжное бессознательное состояние при травме мозга ассоциировано как с повреждением ствола, так и сочетанным повреждением подкорковых структур мозга: неостриатума, палеостриатума и таламуса.

3. Разные этапы восстановления сознания после тяжелой ЧМТ характеризуются различными вариантами динамики уровней норадреналина и дофамина в плазме крови: катехоламиновой десинхронизацией на этапе бессознательного состояния и на этапах восстановленного сознания, протекающих с эпизодами психомоторного возбуждения или вегетативными пароксизмами; катехоламиновой синхронизацией, отмечающейся вслед за регрессом бессознательных состояний, а также на этапе бессознательного состояния, сопровождающегося эпизодическим повышением внутричерепного давления.

4. Изменение активности нейромедиаторного звена симпато-адреналовой системы (уровней норадреналина и дофамина) в процессе восстановления сознания и активация симпато-адреналовой системы в ответ на травму в остром периоде зависят от наличия повреждения как ствола, так и лобных долей головного мозга.

5. В остром периоде тяжелой травмы мозга, сопровождающейся выраженной внутричерепной гипертензией, требующей агрессивного хирургического лечения (декомпрессивных операций, удаления внутричерепных гематом), отмечается преимущественно синдром холинергической недостаточности. Наличие этого синдрома в остром периоде также ассоциировано с развитием в отдаленном периоде травмы гидроцефалии, требующей проведения шунтирующих операций.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Результаты работы в качестве докладов были представлены на: XXV Национальном симпозиуме по нейротравме (Канзас-сити, США, 2007), I Международном конгрессе «Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга: междисциплинарный подход» (Москва, 2008), VII Национальной Российской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2008), студенческой

конференции молодых ученых (Новосибирск, 2008), Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009), Международной конференции по последним достижениям в „ нейротравматологии (ICRAN) (Санкт-Петербург, 2010), Международном симпозиуме по нейротравме (INTS) (Шанхай, Китай, 2011), Международном симпозиуме по травме мозга (IBIA) (Эдинбург, Шотландия, 2012), XXX Национальном симпозиуме по нейротравме (NNS) (Феникс, США, 2012), III Международном конгрессе «Восстановление сознания и психической деятельности после травмы мозга» (Москва, 2012), Совместной научно-практической конференции Университета Кеннесо (KSU, Джорджия, США, 2012), на проблемной комиссии «черепно-мозговая травма» в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН 5 апреля 2013 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них журнальных статей - 5, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК, - 3, в материалах съездов и конференций - 23, в главах книг - 1.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 313 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, библиографического указателя и приложения. Первую главу составляет обзор литературы. Вторая посвящена характеристике обследованных пациентов и методам исследования. В остальных главах приводятся результаты собственных исследований. В заключении полученные в работе результаты анализируются в сопоставлении с данными литературы. Диссертация включает 45 таблиц и 65 рисунков. Библиографический указатель состоит из 514 источников (56 отечественных и 458 зарубежных).

ОБСЛЕДОВАННЫЕ ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 165 пострадавших с тяжёлой ЧМТ (<7 баллов по шкале комы Глазго -ШКГ) в возрасте от 12 до 72 лет (в среднем 32,8±12,8), находившихся на лечении в отделениях нейротравмы и нейрореанимации НИИ Нейрохирургии за период с августа 2005 по октябрь 2012 гг. В обследованной выборке было 123 мужчины (74,5%) и 42 женщины (25,5%). В остром периоде (до двух недель после ЧМТ) поступили 140 пострадавших (84,8%). Поражение мозга, как правило, было многокомпонентным. Первичное очаговое (у большинства пострадавших - множественное) и/или диффузное повреждение во многих наблюдениях сочеталось с субарахноидальным кровоизлиянием и/или вторичным поражением мозга вследствие отека, гипоксии, смещения.

Оценку тяжести ЧМТ осуществляли в соответствии с принятыми критериями [Коновалов А.Н. и соавт., 1998-2002]. Для оценки глубины комы использовалась шкала комы Глазго (ШКГ) [Teasdale G. et al., 1974]. Исходы ЧМТ оценивали по шкале исходов Глазго (ШИТ) [Jannet WB, Plum F„ 1972].

Психическое состояние пострадавших оценивалось в соответствии с представлениями о стадиях восстановления сознания Доброхотовой Т.А. (1985). Для большинства видов статистического анализа стадии укрупнялись до четырех основных этапов: I - бессознательные состояния - БС (кома, вегетативное состояние, акинетический или гиперкинетический мутизм), завершающийся появлением выполнения простых инструкций; II - угнетенное сознание с крайне ограниченным контактом - УГС с ОК (мугизм с пониманием речи, дезинтеграция речи), завершающийся появлением полноценного речевого или письменного контакта; III - дезинтегрированное сознание - ДС (амнестическая спутанность, переходные амнестические синдромы), завершающийся восстановлением ориентировки; IV - ясное (восстановленное) сознание - ЯС (в начале этапа с грубыми когнитивными и эмоционально-волевыми расстройствами).

Оценка неврологического статуса включала динамическое исследование рефлексов ствола головного мозга, функций черепных нервов, мышечной силы (по пяти-балльной шкале), мышечного тонуса, сухожильных и периосталъных рефлексов, вегетативных, чувствительных, координаторных, речевых расстройств. На основе этих данных оценивался преимущественный уровень поражения и формировался синдром двигательных нарушений, включавший в себя сторонносгь (тетра-, лево-/правосторонний), преимущественный характер (пирамидный/экстрапирамидный), изменения мышечного тонуса (гипо-, нормо-, гипертония), сухожильных и периостальных рефлексов (повышение, снижение, отсутствие, норма).

Среди данных нейромониторинга, проводившегося всем пациентам с тяжёлой ЧМТ, поступавшим в институт в остром периоде, при анализе принимались во внимание наличие внутричерепной гипертензии, нарушений гемодинамики, гипертермии.

Концентрации катехоламинов (КА) (норадреналина - НА, дофамина - ДА, адреналина - АН) и аминокислот (глутамата, аспартата) в плазме крови, взятой из периферической вены у всех пациентов, были измерены методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим (для КА) и флуоресцентным (для аминокислот) детекторами. Период между двумя исследованиями крови составлял в остром периоде 1 день, в подостром - около 1 недели. Всего было проведено 1158 исследований.

Для оценки топографии структурных повреждений головного мозга использовались данные методов нейровизуализации: компьютерной томографии (KT), проведенной всем пациентам при поступлении, спиральной KT (10 пациентам), магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режимах Т1, Т2, FLAIR (92 пациента), из них дополнительно в режимах градиентного эха (Т2* или SWAN) (43 пациента). Спиральная KT проводилась на томографах Brillíance-6 и LightSpeed-16. МРТ проводилась на томографах с напряженностью магнитного поля 1.5Т (Signa Excite, GE) и 3.0Т (Signa HDxt, GE).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. и 8.0 (Statsoft, USA). Во всех случаях были использованы непараметрические критерии. Для оценки зависимостей применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена, для анализа качественных признаков - критерий Фишера, для сравнения двух зависимых наблюдений - критерий Уилкоксона, двух независимых наблюдений -критерий Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Во всех случаях распределение отличалось от нормального, поэтому данные представлялись в виде медианы и квартилей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ I. КЛИНИКО-НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ЧМТ

Изучив данные литературы, можно сделать вывод, что нейромедиаторной основой регуляции мышечной силы, тонуса, стволовых и спинальных рефлексов является баланс между глутаматом и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) (главным образом, на уровне коры, спинного мозга), ацетилхолином и дофамином (главным образом, на уровне подкорковых структур). Большинство двигательных трактов, активирующих холинергические мотонейроны передних рогов спинного мозга, следствием чего является сокращение определенных групп мышц, используют в качестве нейромедиатора глутамат. Учитывая этот факт, было сделано предположение, что гиперактивация тех или иных глутаматергических трактов в условиях травматического повреждения мозга, приводящая к гиперстимуляции мотонейронов спинного мозга, неврологически проявляется парезом с гипертонусом сгибателей и повышением сухожильных рефлексов (при преимущественной активации кортикоспинального, руброспинального, латерального ретикулоспинального трактов); парезом с гипертонусом разгибателей и повышением сухожильных рефлексов

(при преимущественной активации медиального ретикулоспинального тракта); повышением сухожильных рефлексов, патологическими рефлексами и клонусами на фоне нормального мышечного тонуса; децеребрационной/декортикационной ригидностью. Перечисленные клинические проявления были объединены под термином «синдром глутаматергической избыточности (СГИ)» (таблица 1).

При выраженном структурном повреждении или функциональном нарушении основных глутаматергических трактов (кортикоспинального, руброспинального), активность мотонейронов снижается, повышается активность ГАМК-ергических интернейронов, что приводит к формированию так называемого «синдрома глутаматергической недостаточности (СГН)», клинически характеризующегося парезом с повышением тонуса разгибателей и снижением сухожильных рефлексов; парезом со снижением тонуса мышц конечностей и повышением сухожильных рефлексов. Также этот синдром может проявляться угнетением различных стволовых рефлексов, реализующихся через глутаматергическую систему (рефлекторный взор вверх, корнеальные, окулоцефалические рефлексы) и дисконъюгированными параличами взора (таблица 1). У части пострадавших отмечались в равной степени признаки и недостаточной, и избыточной активации глутаматергической системы, поэтому они были отнесены в отдельную группу с синдромом глутаматергической диссоциации (СГД).

У ряда пациентов в неврологической картине выявлялись «вялые» тетрапарезы (с низким мышечным тонусом, низкими или нормальными сухожильными рефлексами), гипотония жевательных мышц, которые сопровождались вялой фотореакцией, тахикардией, гипертермией, сухостью кожных покровов и гипотонией желудочно-кишечного тракта. Подобная клиническая картина описана ранее при отравлении холинолитическими ядами [Александрова Т.В., 2008; Faivre А et al, 2012], после проведения анестезии препаратами с центральным холинолитическим эффектом [Kulka PJ et al., 2004; Brown DV et al., 2004]. Также подобная симптоматика отмечается при миастеническом синдроме [Сепп Е.К., 2008], синдроме Гийена-Барре [Пирадов М.А., 2003], т.е. при патологиях, связанных с поражением периферической нервной системы, нервно-мышечного аппарата, где основным нейромедиатором является ацетилхолин. Это позволило предположить наличие у пациентов с подобными симптомами дисфункцию холинергической системы и назвать данный вариант клинической симптоматики «синдромом холинергической недостаточности» (СХН) (таблица 1).

В ряде случаев вышеописанные основные синдромы дисфункции нейромедиаторных систем сочетались с признаками дисфункции дофаминергической системы: «синдромом дофаминергической недостаточности» (СДН) (таблица 1), характеризовавшегося клинической картиной так называемого посттравматического паркинсонизма (повышением мышечного тонуса по пластическому типу, тремором покоя, гипо-/олигокинезией, гипомимией, дистонией, формированием эмбриональной позы, гиперсаливацией, сальностью кожных покровов) [Шток В.Н. и соавт., 2002; Nayemouri Т., 1985; Bhatt М et al., 2000] и «синдромом дофаминергической избыточности» (СДИ), характеризовавшегося наличием гиперкинезов, дискинезий, продуктивной психопатологической симптоматики (бреда, галлюцинаций), психомоторного возбуждения, которые ранее были описаны при передозировке дофаминергических препаратов [Левин О.С. и соавт., 2002; Преображенская И.С., 2010].

Неврологический статус был детально оценен у 88 пациентов (57 мужчин и 31 женщина) в остром периоде (1-15 сутки, в среднем 5,8±3,7 сутки), у 70 пациентов (46 мужчин и 24 женщины) в подостром периоде травмы (18-70 сутки, в среднем 30,4±12,7 сутки) (рисунок 1).

СДН и СДИ являются дополнительными синдромами нейромедиаторных дисфункций мозга, поскольку выявляются, главным образом, на фоне синдромов нарушения трансмиссии глутамата (СГИ и СГН). Они значительно чаще проявлялись в

9

подостром периоде травмы (31,4%), чем в остром (14,8%) (р=0,01). СДИ был представлен психомоторным возбуждением (N=10, 50%), тремором конечностей (N=6, 30%), стереотипными гиперкинезами (N=4, 20%). Он отмечался, главным образом, на фоне СГИ (N=11, 50%), реже - на фоне СГД (6 случаев, 27%), СГН (N=4, 18%), у 1 пациента СДИ развился на фоне отсутствия клинических признаков дисфункции других нейромедиаторных систем. СДН был представлен пластичным гипертонусом конечностей (N=8, 53,3%), тремором покоя (N=7, 46,7%) и отмечался чаще также на фоне СГИ (N=7, 46,7%), СГН (N=5, 33,3%) и СГД (N=3,20%).

Таблица 1. Основные отличительные признаки клинических синдромов

Нейромедиаторные синдромы Тонус Сухожильные, периостальные, патологические рефлексы Другие признаки

Синдром глутаматергической избыточности (СГИ) | по спастическому типу М ДецереЬрационная/ декортикационная ригидность

Синдром глутаматергической недостаточности (СГН) I т Угнетение стволовых рефлексов, дисконъюгированные параличи взора

Синдром холинергической недостаточности (СХН) 1 1 Снижение фотореакций, тахикардия, гипотония кишечника, сухость кожных покровов, гипертермия

Синдром дофаминергической недостаточности (СДН) | по пластическому типу ш 1ремор покоя, дистония, слюнотечение, сальность кожных покровов, эмбриональная поза

Синдром дофаминергической избыточности (СДИ) т Стато-кинетический тремор, др. гиперкинезы, акатизия, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации

0%

| - повышение, I - снижение, Ф - не изменены. 100% 80% 60% 40% 20%

22,7 1 ' 2,8 20

34,1. 21 4

45,7

36,4 1

I

о холинергическая недостаточность 0 глутаматергическая

недостаточность 0 глутаматергическая

диссоциация □ глутаматергическая избыточность

острый период подострыи (N=88) период (N=70) Рисунок 1. Выявляемость основных , клинических синдромов дисфункции нейромедиаторных систем (в %) в остром и подостром периодах тяжелой ЧМТ.

У 62 пациентов (23 женщины и 39 мужчин) синдромы нейромедиаторной дисфункции были оценены в динамике: в остром и подостром периодах травмы. СГИ и СГН в остром периоде травмы не переходят в СХН, в то время как СХН острого периода сменялся в подостром периоде на СГИ. СГД носил переходный характер между СГН, СГИ

и отсутствием признаков дисфункции глутаматергической системы, что объясняет более частую встречаемость СГИ и СГН в остром периоде, а СГД - в подостром периоде травмы.

Таким образом, в результате проведённого анализа были выделены три основных синдрома нейромедиаторных нарушений (СГИ, СГН, СХН) и два дополнительных (СДН и СДИ). Также был выделен переходный СГД между СГН, СГИ и отсутствием клинических проявлений дисфункции глутаматергической системы. С течением времени эти синдромы трансформируются, что указывает на преимущественно функциональный характер выделенных синдромов и свидетельствуют о том, что они являются результатом формирования функционально новых патологических систем на основе взаимодействия сохранных нейромедиаторных структур мозга. Обнаружена ассоциация СХН с БС. Этот факт подтверждает гипотезу, что ацетилхолин является одним из ключевых нейромедиаторов для восстановления сознания. Как известно, холинергическая система обеспечивает до 90% стволовых проекций к таламусу (одной из ключевых структур бодрствования) и способна поддерживать активность коры головного мозга даже в отсутствии моноаминергических влияний [Bogen JE et al., 1995; Schiff ND 2008]. Следовательно, БС в остром периоде тяжелой ЧМТ чаще (чем в подостром периоде) ассоциированы с недостаточностью функции холинергической системы мозга.

Экстрапирамидные нарушения выявлялись у 14,8-31,4% пациентов (в зависимости от периода ЧМТ), что соответствует данным литературы [Krauss Ж et al., 1996], где частота подобных нарушений после ЧМТ составила 22,6%. Следует отметить, что СДН не выявлялся на фоне СХН, что подтверждает наличие антагонистических взаимоотношений между холинергической и дофаминергической системами мозга, отмеченных на уровне базальных ядер и некоторых отделов коры [Zhang ZW et al., 2010; Acquas E et al., 1998]. Ha этом основана и эффективность применения холинолитических препаратов при заболеваниях, связанных со снижением дофаминергической трансмиссии (таких как болезнь Паркинсона) [Pisani А et al., 2003]. Подобная особенность взаимодействия данных нейромедиаторных систем обосновывает нежелательное одномоментное применение препаратов с дофаминомиметической и холиномиметической активностью при ЧМТ.

Ранее уже предпринимались попытки выделения синдромов дисфункции нейромедиаторных систем при ЧМТ. В частности, были описаны два синдрома - СХН и СДН [Зайцев О.С., 2011; Челяпина М.В., 2012]. Однако в предыдущих работах под термин СХН попадала клиническая симптоматика и холинергической и глутаматергической недостаточности, а под термин СДН г синдром глутаматергической избыточности, что, возможно, являлось причиной низкой эффективности направленной нейромодуляторной терапии у ряда таких пациентов. Еще ранее Угрюмов М.В. (1974) выделил четыре формы тяжелой ЧМТ, две из которых (диэнцефальная и мезенцефало-бульбарная) по ряду симптомов схожи с СХН, а третья (экстрапирамидная) - с СДН.

Таким образом, в настоящей работе впервые в синдромологию нейромедиаторных нарушений введена роль глутаматергической системы, проведено разделение схожих между собой СХН и СГН. Показано, что СДН и СДИ не имеют самостоятельного значения, отмечаются чаще на фоне синдромов дисфункции нейротрансмиссии глутамата.

Уровни аминокислот (глутамата и аспартата) в крови были проанализированы при четырех синдромах нейромедиаторных нарушений (всего 73 сопоставления): 1) СХН -N=24 (21 мужчина и 3 женщины) (32,9%), 2) СГН - N=19 (26%) (8 мужчин и 11 женщин), 3) СГД - N=9 (12,3%) (6 мужчин и 3 женщины), 4) СГИ - N=21 (28,8%) (15 мужчин и 6 женщин). Уровни глутамата и аспартата в крови значимо коррелировали с неврологической оценкой глутаматергической дисфункции, проводившейся в день взятия анализа крови (rs=0,65, р«0,05 и rs=0,35, р=0,01, соответственно) (рисунок 2). В среднем уровень глутамата у пациентов с СГД был в 4 раза выше, чем у пациентов с СГН, а у пациентов с СГИ - в 2 раза выше, чем у пациентов с СГД. Уровень глутамата был

значительно (в 9 раз) выше у пациентов с СГИ по сравнению с СГН (р«0,05) и в 3 раза выше, чем при СХН (р=0,03). Следует отметить, что уровни глутамата в норме у мужчин в несколько раз выше, чем у женщин, что было отмечено и у обследованных пациентов. Учитывая данный факт, анализ уровней глутамата при разных синдромах проводился также отдельно в группах мужчин и женщин, при этом выявленные закономерности сохранялись.

-Х-

с г

I

■ Медиана ¡23 25%-75% ~Г" Мин-Макс

Рисунок 2. Уровни глутамата и аспартата в крови при различных неврологических синдромах нейромедиаторных нарушений. СХН - синдром холинергической недостаточности, СГН - синдром глутаматергической недостаточности, СГД - синдром глутаматергической диссоциации, СГИ - синдром глутаматергической избыточности. * -значимые различия между группами.

Таким образом, уровни в крови глутамата, являющегося основным возбуждающим нейромедиатором ЦНС, отражают выраженность неврологических проявлений глутаматергической дисфункции, что является подтверждением гипотезы об определяющей роли активности нейромедиаторных систем (в частности глутаматергической) в развитии выделенных клинических синдромов.

Значение, медикаментозной седации. Поскольку фармакологические препараты, используемые с целью седации в остром периоде травмы, оказывают влияние на уровни иейротрансмитгеров в центральной нервной системе, было проанализировано влияние длительности медикаментозной седации на развитие неврологических проявлений нейромедиаторных нарушений. В исследуемой выборке пациентов для седации использовались пропофол, фентанил, в редких случаях тиопентал натрия. В данный анализ были включены 49 пациентов (34 мужчины и 15 женщин), у которых неврологическая оценка проводилась в остром периоде травмы (1-14 сутки). Длительность седативной терапии составила от 1 до 13 суток (в среднем 4,4±3,2 суток). У пациентов с СХН и СГН в остром периоде ЧМТ (N=31) длительность медикаментозной седации была несколько больше, чем у пациентов с СГД и СГИ (N=18) (р=0,14). Следует отметить, что в данной выборке неврологический осмотр через несколько часов после отключения от седации проводился только у 18 пациентов (36,7%), у остальных этот период был более 1 суток, что могло повлиять на низкую достоверность полученных результатов.

Таким образом, длительная седация пропофолом и/или фентакилом может способствовать развитию СХН и СГН, сохраняющихся у ряда пациентов более суток. Такие эффекты седативных препаратов вполне ожидаемы, если учесть, что пропофол, действуя на уровне коры и подкорковых структур, усиливает ГАМК-ергическую активность интернейронов,, подавляющих активность глутаматергических пирамидных клеток [Nelson LE et al., 2002; Hemmings HC et al., 2005], а фентанил, действуя на уровне ствола головного мозга, уменьшает холинергическую нейротрансмиссию ретикулярной формации моста [Brown EN et al., 2010]. Кроме того, согласно клиническим

исследованиям, снижение уровня сознания под влиянием пропофола может быть преодолено введением физостигмина, который потенцирует холинергическую активность в коре [Меигй Р е1 а1., 2000]. Следовательно, при неврологическом осмотре необходимо иметь ввиду, что после отключения от длительной седации могут отмечаться синдромы нейромедиаторной недостаточности медикаментозной этиологии.

Прогностическое значение синдромов дисфункции нейромедиаторных систем.

Выявлена большая частота неблагоприятных исходов (1-2 балла по ШИТ) при СХН по сравнению с СГН (р=0,009 и р=0,05 через 3 и 6 месяцев, соответственно) и СГИ (р=0,001 и р=0,06 через 3 и 6 месяцев, соответственно). Частота благоприятных исходов (4 и 5 баллов по ШИГ) через 6 месяцев после травмы была несколько выше у пациентов с СГИ по сравнению с СГН (р=0,07) и СХН (р=0,13) (таблица 2). Следует отметить, что поскольку большинство умерших в остром периоде травмы пациентов были неврологически обследованы в атонической коме, которая клинически соответствует СХН, среди пациентов с этим синдромом отмечалась наибольшая частота неблагоприятных исходов. Однако частота длительного вегетативного состояния через 6 месяцев после травмы также была значимо выше у пациентов с СХН, чем у пациентов с СГН и СГИ.

Таблица 2. Виды исходов через 3 и 6 месяцев при основных неврологических синдромах нейромедиаторных нарушений__

Вид исхода (по ШИГ) Через 3 месяца (N=86) Через 6 месяцев (N=51)

СХН N=21 СГН N=30 СГИ N=35 СХН N=12 СГН N=20 СГИ N=19

Смерть (1 балл) 5 (23,8%) 1 (3,3%) 1 (2,9%) 0 0 0

Вегетативный статус (2 балла) 4 (19%) 2 (6,7%) 1 (2,9%) 4 (33,3%) 1 (5%) 1 (5,3%)

Тяжелая инвалидизация (3 балла) 6 (28,6%) 21 (70%) 23 (65,7%) 3 (25%) 11 (55%) 5 (26,3%)

Умеренная инвалидизация (4 балла) 6 (28,6%) 6 (20%) 10 (28,5%) 3 (25%) 6 (30%) 9 (47,4%)

Хорошее восстановление (5 баллов) 0 0 0 2 (16,7%) 2 (10%) 4 (21,1%)

Принятые сокращения: СХН - синдром холинергической недостаточности, СГН - синдром глутаматергической недостаточности, СГИ - синдром глутаматергической избыточности. Жирным шрифтом выделены преобладающие виды исходов при каждом синдроме.

Таким образом, правомерность выделения изучаемых синдромов подтверждается и их прогностическим значением. Повышение глутаматергической трансмиссии в остром периоде травмы, несмотря на широко известный эксайтотоксичный эффект глутамата [Lynch DR., 1994], не оказывало негативного влияния на исход в ближайшие б месяцев. В настоящее время пересматривается роль повышенного глутамата как отрицательного фактора при ЧМТ, на первый план выводится его влияние на процессы нейропротекции и нейрорегенерации [Hardingham and Bading, 2010]. Несмотря на повышение концентрации глутамата в остром периоде травмы, активность его NMDA-рецепторов в первые часы по экспериментальным данным оказывается сниженной, что, по-видимому, препятствует развитию механизмов эксайтотоксичности [Biegon et al., 2002; Friedman et al., 2001]. В ряде контролируемых клинических исследований доказана неэффективность блокаторов глутаматных рецепторов в качестве нейропротекторных агентов [Fisher 1998; Maas et al., 1999; Narayan et al., 2002]. Более того, в экспериментальных работах показано нейропротективное действие стимуляторов NMDA-рецепторов при травме [Biegon et al.,

13

2004; Adeleye A et al., 2010] и ишемии мозга [Dhawan J et al., 2011]. В клиническом исследовании показана эффективность применения при ЧМТ Д-циклосерина - частичного агониста глицинового сайта связывания NMDA-рецептора [Kleine RA et al., 2012].

И. НЕЙРОАНАТОМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИНДРОМОВ ТЯЖЕЛОЙ ЧМТ

Анатомические основы синдромов дисфункции нейромедиаторных систем. В

настоящей работе проводилась детальная топографическая оценка очагов повреждения в подкорковых структурах (бледном шаре, хвостатом ядре, таламусе), отделах ствола головного мозга (среднем мозге, мосте и продолговатом мозге) и мозжечке у пациентов с СХН (N=13), СГН (N=21), СГИ (N=25) в остром периоде ЧМТ. У пациентов с СХН и СГН отмечались в основном двусторонние повреждения ствола, тогда как в группе с СГИ -преимущественно односторонние (р=0,01). Повреждение подкорковых структур примерно с одинаковой высокой частотой встречалось при СХН и СГН и значительно реже - при СГИ (р=0,03 и р=0,04, по сравнению с СХН и СГН соответственно). При СХН преобладали двусторонние повреждения подкорковых структур, при СГИ - односторонние (р=0,04).

С помощью дискриминантного статистического анализа были выделены структуры мозга, повреждение которых играет определяющую роль в разделении групп пациентов с различными синдромами нейромедиаторной дисфункции. Наибольший вклад в разделение групп внесли повреждения хвостатого ядра и бледного шара (главным образом, его внутреннего сегмента). Повреждение бледного шара явно преобладало при СГН и СХН и практически не встречалось при СГИ (р=0,0004 и р=0,04, соответственно). Повреждение хвостатого ядра отмечалось преимущественно при СХН по сравнению с СГИ (р=0,003) и СГН (р=0,03).

Рисунок 3. Наиболее распространенные повреждения глубинных структур при основных синдромах дисфункции нейромедиаторных систем мозга по данным MPT (T2-FLAIR): А -повреждение хвостатого ядра и бледного шара при синдроме холинергической недостаточности, Б - повреждение бледного шара при синдроме глутаматергической недостаточности, В - отсутствие повреждения подкорковых структур мозга при синдроме глутаматергической избыточности.

Таким образом, более распространенные повреждения подкорковых структур и ствола головного мозга характерны для СХН, что, вероятно, является причиной более высокой частоты неблагоприятных исходов при данном синдроме. При наиболее благоприятном с точки зрения прогноза СГИ чаще отмечались односторонние повреждение ствола, реже обнаруживались очаги в подкорковых структурах. Для СХН характерно более частое повреждение определенных подкорковых структур, в частности хвостатого ядра и внутреннего сегмента бледного шара. Важно также отметить, что внутренний сегмент бледного шара является ключевой тормозной структурой, через

которую импульсы из двух путей двигательной регуляции (прямого и непрямого) поступают к таламусу. Его активация ингибирует таламус, что приводит к повышению мышечного тонуса и затруднению двигательной активности [Obeso JA, 2008; Smith Y et al., 2009]. Следовательно, при повреждении этой структуры, что часто отмечается при СХН и СГН, отсутствует влияние базальных ядер на повышение мышечного тонуса, что способствует формированию мышечной гипотонии, характерной для СХН.

Пациенты с СДН отличались от остальных более частым повреждением бледного шара (главным образом, наружного его сегмента), скорлупы и таламуса. Следует отметить, что по данным литературы, посггравматический паркинсонизм формируется при повреждении не только черной субстанции и передней покрышечной области [Krauss JK et al., 1995] (ядер дофаминергической системы), но и их проекционных структур - бледного шара [Koeda Т et al., 1998] или и хвостатого ядра, и бледного шара [Doder M et al., 1999]. Важно, что для СДН, в отличие от СХН, был характерен совершенно другой профиль анатомических повреждений. Данная особенность, возможно, объясняет отмеченную ранее несочетаемость этих неврологических синдромов друг с другом.

Двигательные нарушения при повреждении нейромедиаторных структур мозга. В анализ были включены 43 пациента (29 мужчин, 14 женщин) с тяжёлой ЧМТ, которым было проведено МРТ головного мозга в стандартных режимах (TI, Т2, FLAIR) и режимах SWAN/T2* GRE, DWI, что позволило оценить ишемические и мелкие геморрагические очаговые повреждения в основных нейромедиаторных структурах мозга, среди которых оценивались: наружный и внутренний сегменты бледного шара (GPe, GPi) (преимущественно ГАМК-ергические нейроны), хвостатое ядро (NC) и скорлупа (Put) (преимущественно ГАМК- и холинергические нейроны), таламус (преимущественно глутаматергические нейроны), среди стволовых структур - область голубоватого пятна (LC) (норадренергические нейроны), вентральная покрышечная область (VTA) и черная субстанция (SN) (главным образом, дофаминергические нейроны) и латеродорзальная покрышечная область (LDT) моста, педункулопонтинная покрышечная область (РРТ) моста, ядро Мейнерта (MN) (холинергические нейроны).

Все пациенты были разделены на четыре группы в соответствии с неврологической симптоматикой, развившейся в течение месяца после травмы: 1) гипертонус без гиперкинезии (11 человек, 26%), 2) гипертонус+гиперкинезия (10 человек, 23%), 3) гипотонус+гиперкинезия (9 человек, 21%), 4) гипотонус+гипокинезия (3 человека, 7%) и нормотонус+нормокинезия (10 человек, 23%).

При синдромах, сопровождавшихся мышечной гипертонией, значительно чаще присутствовали повреждения наружного сегмента бледного шара (р=0,009) и области моста в проекции холинергических ядер (РРТ и LDT) (р=0,04) (рисунки 4 и 5).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

в Гипертония в Гипотония

К!

LC VTA SN LDT РРТ MN Gpi Gpe Put NC Tha

Рисунок 4. Частота повреждения различных подкорковых и стволовых структур мозга у пациентов с повышением (N=21) и без повышения мышечного тонуса (N=22). LC -голубоватое место, VTA - центральная область покрышки среднего мозга, SN - черная субстанция, LDT - латеро-дорзальное тегментарное ядро, РРТ - педункуло-понтийное

ядро, MN - ядро Мейнерта, GPi - внутренний сешент бледного шара, GPe - наружный сегмент бледного шара, Put - скорлупа, NC - хвостатое ядро, Tha - таламус. * - значимые различия между группами.

Значительно чаще у пациентов с длительным мышечным гипертонусом (более 3 месяцев) отмечались очаги в области скорлупы (р=0,05), причем чаще присутствовали сочетанные повреждения скорлупы и наружного сегмента бледного шара (54,5%) или сочетанные повреждения черной субстанции и скорлупы (45,5%) (рисунок 5).

Рисунок 5. Подкорковые и стволовые структуры мозга, наиболее часто повреждающиеся при тяжелой ЧМТ, сопровождающейся повышением мышечного тонуса по данным МРТ (SWAN): А - повреждение моста в проекции холинергических ядер при транзиторной мышечной гипертонии; Б - повреждение наружного сегмента бледного шара при транзиторной мышечной гипертонии; В - сочетанное повреждение скорлупы и наружного сегмента бледного шара при длительной мышечной гипертонии.

Наличие гиперкинезов было ассоциировано с повреждением скорлупы (р=0,03), внутреннего сегмента бледного шара (р=0,06). Причем, у пациентов с тремором/акатизией значительно чаще присутствовали очаги в области наружного сегмента бледного шара (р=0,01), несколько чаще - в области холинергических (р=0,08) и дофаминергических ¿=0,11) ядер ствола, скорлупе (р=0,14). При гипо/нормокинезии значительно чаще выявлялись сочетанные повреждения вентральной покрышечной области среднего мозга и черной субстанции (р=0,03).

Таким образом, мышечный гипертонус после травмы мозга развивается преимущественно на фоне повреждения ГАМК-ергических базальных ядер и области моста в проекции холинергических ядер. Повреждение глутаматергических структур (таламуса) и холинергических ядер переднего мозга ассоциировано с синдромами мышечной гипотонии. Известно, что холинергические ядра в области моста выполняют функцию выключения мышечного тонуса во время фазы REM-сна [Chase МН, 2008], поэтому их повреждение может приводить к нарушению регуляции мышечного тонуса в сторону его повышения. Гиперкинетические синдромы ассоциированы с повреждение тормозных ГАМК-ергических (пачеостриатума) или ГАМК/холинергических (неостриатума) структур, гипокинезия - с повреждением структур дофаминергической системы. В литературе описано, что снижение активности внутреннего сегмента бледного шара [Filion М et al., 1991; Lozano AM., 2000], поражение хвостатого ядра [Lazzarino LG et a;., 1991] могут лежать в основе патогенеза гиперкннетических синдромов. Известно, что гипокинезия является одним из основных клинических проявлений болезни Паркинсона, в основе которой лежит дегенерация преимущественно дофаминергических нейронов черной субстанции. Таким образом, полученные данные о связи посттравматической гипокинезии с повреждением дофаминергических структур подтверждают участие этих

отделов мозга в регуляции произвольности и скорости движений и обосновывают необходимость применения у таких пациентов дофаминомиметических препаратов.

Длительность бессознательных состояний при повреждении нейромедиаторных структур мозга. У 8 из 43 пациентов наблюдался затяжной (более 60 суток, 85,5± 34,9 суток) выход из БС (комы, вегетативного статуса, акинетического мутизма). У всех 8 пациентов отмечались очаги в стволе, причем у 7 из них очаги были двусторонними. У пациентов с длительностью БС менее 60 суток (17,3± 9,4 суток) двусторонние очаги в стволе отмечались лишь в 40% случаев, т.е. реже, чем при большей длительности БС (р=0,01). У пациентов с затяжным БС часто присутствовали повреждения базальных ядер (наружного и внутреннего сегмента бледного шара (р=0,02), хвостатого ядра (р=0,003)). Во всех наблюдениях отмечались сочетанные повреждения трёх подкорковых структур: палеостриатума (наружного или внутреннего сегмента бледного шара), неостриатума (хвостатого ядра или скорлупы) и таламуса. Среди пациентов с транзиторным БС сочетанные повреждения подкорковых структур отмечались только у 7 (20%), т.е. реже, чем при затяжном (р=0,001). Длительность БС при наличии сочетанного повреждения трех подкорковых структур (палеостриатума, неостриатума и таламуса) была несколько выше, чем при повреждении подкорковых структур в других сочетаниях (р=0,13) и значимо выше, чем при интактности последних (р=0,02) (рисунок 6). Более длительное БС отмечалось также при повреждении медиальной части таламуса по сравнению с интактным таламусом (р=0,03).

У пациентов с диффузным аксональным повреждением (ДАЛ) головного мозга (N=31) кома была более длительной при наличии очагов в центральной покрышечной области (р=0,02), проекции холинергических ядер моста (РРТ или LDT) (р=0,02), таламусе, особенно медиальной его части (по сравнению с повреждением немедиальной части (р=0,007) и интактным таламусом (р=0,001)) (рисунок 7).

Причины комы и посткоматозных расстройств сознания при различных патологиях мозга находятся в центре внимания многих исследований [Plum F et Posner JB, 1980; Laureys S et al., 2006; Patrick PD et al., 2006]. Ранее было показано, что кома при стволовых инсультах ассоциирована с повреждением глутаматергических (орального и парабрахиального), норадренергических (LC), холинергических (латеро-дорзального и педункулопонтийного), серотонинергических (ядра шва) ядер покрышки моста [Parvizi et

Рисунок 6. Характерный для затяжных бессознательных состояний паттерн сочетанного повреждения трех групп подкорковых структур мозга (палеостриатума, неостриатума и таламуса). А - мужчина, 28 лет, длительность комы - 11 суток, бессознательного состояния - 62 суток; Б - женщина, 18 лет, длительность комы - 6 суток, бессознательного состояния - 58 суток; В - женщина, 21 год, длительность комы - 23 суток, бессознательного состояния - 60 суток.

Damasio., 2003]. Ряд авторов считают, что именно повреждение области парабрахиального ядра или его проекций к основанию переднего мозга является причиной комы и длительных БС [Fuller et al., 2011].

повреждение холинергические ядра ствола (PPT. LDT)

интактность

повреждение Центральная покрышечная область

Рисунок 7. Длительность комы при повреждении подкорковых и стволовых структур мозга.

Рисунок 8. Повреждение структур мозга, ассоциированных с длительной комой: центральной покрышечной области среднего мозга (А), проекции холинергических ядер моста (Б), медиального таламуса (В), а также длительным бессознательным состоянием (сочетанное повреждение таламуса, скорлупы и бледного шара) у пациента 22 лет с диффузным аксональным повреждением мозга IV степени (кома - 40 суток, бессознательное состояние - 75 суток).

Таким образом, в настоящее время становится очевидным, что причиной коматозных состояний, обусловленных патологией мозга, является повреждение тех отделов ствола, где локализуются ядра нейромедиаторных систем мозга, участвующих в поддержании уровня бодрствования. К сожалению, детальная оценка повреждения каждого ядра ввиду их многочисленности, плотности расположения и малых размеров практически невозможна с помощью неинвазивных методов нейровизуализации. В настоящей работе была проведена оценка повреждения ствола в проекции наиболее крупных ядер норадренергической, холинергической и дофаминергической систем благодаря их расположению в разных отделах ствола достаточно далеко друг от друга. Полученные данные об ассоциации длительности посттравматической комы при ДАП с повреждением ствола в проекции холинергических ядер моста, центральной покрышечной области среднего мозга (локализация ядер и волокон ретикулярной формации) подтверждают вышеописанные данные других исследователей, полученные на модели стволового инсульта [Ранга е1 Оатавю., 2003], о ключевой роли этих стволовых структур в патогенезе коматозных состояний, обусловленных повреждением головного мозга.

Согласно результатам настоящего исследования, затяжное БС ассоциировано не только с повреждением ствола, но также отмечается на фоне сочетанного повреждения как минимум трёх ингибиторных и возбуждающих подкорковых структур мозга, которые включают в себя холинергические (неостриатум), ГАМК-ергические (неостриатум и палеостриатум) и глутаматергические (таламус, неостриатум) нейроны. В настоящее время существует ряд нейротрансмиттерных теорий, предположительно объясняющих формирование различных устойчивых БС. Одна из них - гипотеза «срединных связей» («mesocircuit») [Shift" et al., 2010], которая основана на нарушении функции дорзального пути, ключевыми структурами которого являются таламус и глутаматергические нейроны неостриатума. Другая нейротрансмиттерная гипотеза - дофаминовая - основывается на частом прямом или косвенном повреждении восходящих и нисходящих путей дофаминергической системы при ЧМТ [Bales et al., 2009]. Обе гипотезы сходятся на роли в генезе БС подкорковых структур мозга, в том числе таламуса. Известно, что центральный (медиальный) таламус, с одной стороны, иннервируется холинергическими, серотонинергическими и норадренергическими афферентами восходящей активирующей системы ствола головного мозга [Schiff ND., 2008], а с другой стороны, - нисходящими глутаматергическими проекциями от коры лобных долей. Считается, что эти восходящие и нисходящие влияния на центральный таламус модулируют уровень бодрствования [Nagai Y et al., 2004; Van der Werf YD et al., 2002], что подтверждается полученными в настоящей работе данными о влиянии повреждения медиального таламуса на длительность комы и БС в целом. В то же время, тесная связь нейронов медиального таламуса, получающих импульсы по восходящим волокнам ретикулярной формации ствола, с неостриатумом и палеостриатумом позволяет предположить немаловажное участие последних двух структур в поддержании уровня бодрствования. Эту гипотезу подтверждают полученные в настоящей работе / данные об ассоциации сочетанного повреждения таламуса, неостриатума и палеостриатума с развитием посттравматических затяжных БС.

III. АКТИВНОСТЬ СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ТРАВМЫ МОЗГА

Повреждение ствола, подкорковых структур, лобных долей головного мозга и уровни катехоламинов плазмы крови. В анализ были включены 34 пациента (9 женщин и 25 мужчин) с тяжёлой ЧМТ в возрасте 31,8± 13,8 лет. Всем пациентам было проведено МРТ исследование головного мозга и определены уровни КА в остром периоде ЧМТ (1-3 сутки) в условиях отсутствия вазопрессорной и инотропной фармакологической поддержки.

У пациентов без повреждения ствола (N=8) по сравнению с группой пациентов с повреждением ствола (N=26) отмечалась тенденция к повышению соотношения НА/АН (р=0,15). Уровни АН не отличались между двумя обследованными группами, а уровень НА был выше у пациентов с интактным стволом (р=0,07).

Пациенты с сочетанным двусторонним повреждением лобных долей и ствола (N=12) имели самые высокие уровни ДА и АН и самые низкие значения коэффициентов НА/АН и НА/ДА в остром периоде тяжёлой ЧМТ. Более низкое соотношение НА/АН у них было обусловлено не только более низким уровнем НА, но и повышением уровня АН. У пациентов с отсутствием сочетанного повреждения лобных долей и ствола (N=9) отмечались значительно более высокие уровни НА и повышенное соотношение НА/АН. У пациентов с повреждением дофаминергических ядер среднего мозга (черной субстанции и вентрального ядра покрышки) отмечались значимо более низкие уровни ДА в крови и более высокие значения коэффициента НА/ДА в остром периоде травмы по сравнению с уровнями ДА у пациентов без повреждения последних (р=0,02). Отмечалась тенденция к более низкому содержанию ДА в крови и повышению коэффициента НА/ДА с увеличением выраженности повреждения дофаминергических ядер среднего мозга.

19

Повреждение подкорковых структур (таламуса- 13 пациентов, бледного шара - 18 пациентов, хвостатого ядра - 7 пациентов) не оказывало значимого влияния на уровни КА и активацию симпатической системы в первые трое суток после травмы.

Таким образом, анализ активности центрального (симпатического) или периферического (адрено-медуллярного) звена симпатической системы в 1-3 сутки после тяжёлой ЧМТ показал ее связь с повреждением ключевых регуляторных структур мозга -ствола и лобных долей мозга. Активация симпатической системы в ответ на травму при повреждении лобных долей и ствола головного мозга характеризуется преимущественной активацией периферического (адреналового) звена симпатической системы с повышением уровней АН, ДА и снижением коэффициента НА/АН. При интактности ствола мозга активируется преимущественно центральное (норадреналовое) звено симпатической системы, проявляющееся повышением уровня НА и соотношения НА/АН.

Вероятно, для активации центрального звена симпатической системы, необходима сохранность стволовых структур. Известно, что регуляция центрального звена симпатической системы осуществляется посредством взаимодействия лобных долей с норадренергическим центром моста. Периферическое звено симпатической системы также имеет свой центральный регуляторный центр, расположенный в продолговатом мозге [Li YW et al., 1992]. Можно предположить, что такое расположение регуляторного центра обусловливает его большую сохранность при травме ввиду более редкого первичного повреждения продолговатого мозга или его несовместимости с жизнью. Поэтому, у выживших пациентов с повреждениями ствола более вероятны повреждения центрального звена, и, следовательно, протекание ответа на травму через активацию периферического звена симпатической системы, что было отмечено в обследованной выборке пациентов. В работе Пясецкой М.В. (1986) у пациентов с тяжелой ЧМТ повреждение срединно-стволовых структур мозга сопровождалось выраженной кратковременной активацией симпатической системы, которая также происходила преимущественно за счёт периферического звена с выраженным повышением экскреции АН.

Полученные данные имеют важное значение для дальнейшего изучения нейрогуморальных механизмов при травматической болезни мозга, поскольку разные пути активации симпатической системы запускают различные патогенетические механизмы нейроиммунного и гормонального ответов на травму и могут оказывать разное влияние на ее течение и исход.

Вероятно, отмеченное снижение уровня ДА в крови в первые сутки после травмы при повреждении дофаминергических структур мозга отражает в целом снижение дофаминергической трансмиссии в условиях повреждения дофаминергических нейронов на фоне нарушения гематоэнцефалического барьера. Полученные данные могут служить обоснованием назначения таким пациентам дофаминомиметических препаратов. Показано, что такая терапия оказывается наиболее эффективной для восстановления сознания именно у пациентов с повреждением дофаминергических структур мозга по данным MPT [Matsuda и соавт., 2005]. Кроме того, есть работы, указывающие на снижение уровней свободного ДА в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [Tohgi Н et al., 1991] и моче [Kott et al., 1971] у пациентов на развёрнутых стадиях болезни Паркинсона, при которой происходит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции. Причем, снижение уровня ДА в ЦСЖ коррелирует с тяжестью заболевания, выраженностью ригидности, акинезии и деменции [Tohgi Н et al., 1993].

IV. ВОССТАНОВЛЕНИЕ СОЗНАНИЯ И ДИНАМИКА КАТЕХОЛАМИНОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ЧМТ

Поскольку НА и ДА являются нейромедиаторамн активирующей системы мозга и симпатической нервной системы, был проведён анализ их совместных изменений на каждом этапе восстановления сознания. В результате данного анализа впервые были

20

выявлены два варианта динамики в плазме крови уровней НА и ДА в процессе восстановления сознания: КА - десинхронизация и КА-синхронизация. В бессознательных состояниях отмечались разнонаправленные изменения уровней НА и ДА (отрицательная корреляция), которые были определены как КА - десинхронизация. При появлении у пациентов признаков выполнения инструкций, попыток к речи (процессов, требующих участия коры мозга), КА - десинхронизация в большинстве случаев сменялась КА-синхронизацией и положительной корреляцией между НА и ДА.

Можно предположить, что изменение характера динамики НА и ДА не случайно, а обусловлено постепенным, последовательным восстановлением функций ствола, подкорковых структур мозга и, в последнюю очередь, коры (особенно интегративного взаимодействия её лобных отделов). Важно отметить, что для нейромедиаторных процессов, происходящих в коре лобных долей (в отличие от подкорковых структур), характерно наличие единого механизма синаптического обратного захвата для НА и ДА [Stahl SM, 2003], что обусловливает одновременное присутствие указанных нейротрансмиттеров при активации этой структуры мозга. Кроме того, кора лобных долей, посредством взаимодействия с норадренергическим центром ствола - LC, регулирует активность симпатической нервной системы [Aston-Jones G., 2005; Coull JT., 1994], которая имеет в своём составе норадренергические и дофаминергические волокна [Bell С., 1987] и является основным источником НА и, в ряде случаев, ДА в крюви. Таким образом, возможно, смена КА-десинхронизации на синхронизацию обусловлена изменением активности LC при включении лобных долей мозга в регуляцию симпатической нервной системы после выхода из бессознательного состояния.

Однако не у всех пациентов БС сопровождалось КА-десинхронизацией, а повышение уровня сознания - КА-синхронизацией. У части пациентов КА-десинхронизация выявлялась после выхода из БС в тех случаях, если отмечались эпизоды психомоторного возбуждения или вегетативные пароксизмы. У большинства пациентов на фоне повышенного внутричерепного давления в период бессознательного состояния отмечалась КА-синхронизация, которая сменялась КА-десинхронизацией при регрессе внутричерепной гипертензии. Полученные данные свидетельствуют об ассоциации внутричерепной гипертензии с КА-синхронизацией. По данным литературы известно, что повышение ВЧД приводит к активации симпатической системы и увеличению уровней КА в крови [Shanlin RJ et al., 1988]. Показано, что развитие вегетативных пароксизмов у пациентов с ЧМТ сопровождается повышением в крови преимущественно НА и АН [Shiozaki, 1993]. Повышение ВЧД у пациентов с гидроцефалией также ассоциировано с более высокими уровнями КА [Rudolph С et al., 2004]. Таким образом, на динамику КА в плазме крови и активность симпатической нервной системы могут оказывать влияние некоторые патологические состояния, такие как вегетативные пароксизмы, эпизоды психомоторного возбуждения, повышение внутричерепного давления. Причём для вегетативных пароксизмов и психомоторного возбуждения это влияние десинхронизирующее, тогда как для повышенного ВЧД - синхронизирующее.

V. ЛЕЧЕБНЫЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ СОСТОЯНИЕ СОЗНАНИЯ И НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ

Хирургическое лечение. Из 165 обследованных пациентов в остром периоде были оперированы 87 (53%) пострадавших, из которых 20-ти (23%) потребовалось повторное хирургическое вмешательство. Основными видами хирургических операций были декомпрессивные трепанации, удаление внутричерепных гематом и их сочетания. Оценка по ШКГ, длительность комы и БС не различались среди оперированных и неоперированных пациентов. Выявлено, что СХН в остром периоде чаще отмечался у пациентов с повторными хирургическими вмешательствами, чем у пациентов, перенесших

одну операцию (р=0,04) или лечившихся консервативно (р=0,006). Наоборот, СГИ чаще выявлялся у пострадавших, которым не потребовалось хирургическое лечение по сравнению с теми, кому были необходимы повторные операции (р=0,08) (таблица 3).

Таблица 3. Распространенность основных синдромов нейромедиаторной дисфункции в остром периоде ЧМТ у оперированных и неоперированных пациентов _

Синдромы: Без операций N=78 Однократные операции N=67 Повторные операции N=20

холинергической недостаточности 10,9%* 28,6%* 50%*

глутаматергической недостаточности 41,3% 22,9% 25%

глутаматергической диссоциации 4,3% 11,4% 8,3%

глутаматергической избыточности 43,5% 37,1% 16,7%

* - значимые различия.

У 17 из 165 пациентов (10%) в отдаленном периоде травмы (от 43 до 514 суток) в связи с развитием гидроцефалии было проведено вентрикуло-перитонеальное шунтирование (ВПШ). Отчетливое повышение уровня сознания отмечено у 9 (52,9%) из 17 оперированных пациентов. Согласно данным неврологического осмотра 60% пострадавших имели СХН, 30% - СГИ и 10% - СГД. Шунтирующие операции оказались эффективными в плане повышения уровня сознания для всех пациентов с СГИ и только для двух пациентов с СХН.

Таким образом, СХН в остром периоде тяжелой ЧМТ чаще отмечается у пациентов, имеющих показания к проведению хирургического вмешательства. Также наличие СХН в остром периоде ассоциировано с большей частотой формирования в отдаленном периоде травмы гидроцефалии, требующей проведения ВПШ, и меньшей эффективностью последней.

В целом, полученные данные вполне объяснимы в контексте прогностической значимости выделенных клинических синдромов. Так, СХН является прогностически наименее благоприятным, поскольку ассоциирован не только с двусторонним повреждением глубинных структур мозга, но и с развитием внутричерепной гипертензии и дислокации мозга на фоне выраженного Диффузного отека, формирования внутричерепных гематом с масс-эффектом, т.е. развитием ситуаций, требующих нейрохирургического вмешательства.

Фармакологическая нейромодуляторная терапия. Оценивалась эффективность проведенных курсов нейромодуляторной (направленной на изменение активности нейромедиаторных систем мозга) терапии на повышение уровня сознания при том или ином клиническом синдроме нейромедиаторной дисфункции у 94 пациентов в возрасте 32,5±13,6 лет (26 женщин и 68 мужчин).

У 66 пациентов (70%) восстановление сознания произошло без добавления к базовой и симптоматической терапии нейромодуляторных препаратов, еще 7 пациентов (7%) остались в персистирующем ВС. У оставшихся 21 пациента (22%) эффективным оказалось использование различных групп нейромодуляторных препаратов. У 7 из них (33%) выход из БС произошел на фоне холиномиметических препаратов (нейромидина 4060 мг/сутки, церепро 1000-2000 мг/сутки), у 5 человек (24%) - на фоне ГАМК-ергических препаратов (фенибута до 2000-2250 мг/сутки и пантогама в дозах до 500-750 мг/сутки), у 4 пациентов (19%) - на фоне дофаминомиметического препарата (накома до 750 мг/сутки), у 4 пациентов (19%) - на фоне использования блокатора глутаматных рецепторов с сопутствующим дофаминергическим эффектом (ПК-мерца 100-400 мг/сутки).

У 28 пациентов, потребовавших применения нейромодуляторной терапии для ускорения восстановления сознания, было проведено 48 курсов (24 неэффективных и 24 эффективных). При сравнительной оценке эффективности направленной (назначенной в

соответствии с синдромами СХН, СГН, СГИ, СДН) и ненаправленной нейромодуляторной терапии показано, что эффективность направленной терапии значительно выше и составляет 74% против 34% при ненаправленном лечении (р=0,02).

Анализ показал, что при СХН в качестве направленной терапии необходимо использовать препараты с холиномиметической активностью (ипидакрин, холина альфосцерат) или ГАМК-ергический препарат с холинергическим эффектом (гопантенат кальция); при СГД - ГАМК-ергические (гидрохлорид аминофенилмасляной кислоты) или дофаминергические препараты (леводопа); при СГИ - антиглутаматергические препараты (амантадина сульфат или хлорид), в случае его варианта (с нормотонией и гиперрефлексией) - холиномиметические препараты (ипидакрин, холина альфосцерат). При СГН в целом эффективность терапии была невысока (33%), что, возможно, обусловлено отсутствием на момент проведения исследования в нашем распоряжении препарата, направленного на повышение глутаматергической трансмиссии.

Таким образом, полученные результаты четко указывают на необходимость подбора нейромодуляторной терапии в соответствии с клиническим синдромом преимущественной нейромедиаторной дисфункции для ускорения восстановления сознания при тяжелой травме мозга.

ВЫВОДЫ

1. Тяжелая черепно-мозговая травма приводит к различным паттернам повреждения нейромедиаторных структур мозга, что проявляется изменениями уровней нейромедиаторов, лежащих в основе неврологической симптоматики.

2. При тяжелой черепно-мозговой травме выделены три основных неврологических синдрома нейромедиаторных нарушений (глутаматергической избыточности, глутаматергической недостаточности и холинергической недостаточности) и дополнительные синдромы (дофаминергической избыточности и недостаточности), имеющие функциональный характер и изменяющиеся с течением времени.

3. Выявленный в остром периоде травмы синдром холинергической недостаточности прогностически неблагоприятен, ассоциирован с выраженной внутричерепной гипертензией, требующей проведения декомпрессивных операций, и с возникновением в отдаленном периоде травмы нарушений ликвородинамики, требующих проведения шунтирующих операций. Синдром глутаматергической избыточности, напротив, прогностически наиболее благоприятен.

4. Синдромы нейромедиаторных нарушений имеют разную нейроанатомическую основу:

• для синдрома холинергической недостаточности, в отличие от синдрома глутаматергической избыточности, характерны очаги в области бледного шара, хвостатого ядра.

• для синдрома глутаматергической недостаточности по сравнению с синдромом глутаматергической избыточности характерны очаги в области внутреннего сегмента бледного шара.

• для синдрома дофаминергической недостаточности характерно наличие очагов в наружном сегменте бледного шара, скорлупе и таламусе.

5. В основе каждого неврологического симптома двигательных нарушений (мышечной гипертонии и гипотонии, гипер- и гипокинезии) и формирования затяжного бессознательного состояния после тяжелой черепно-мозговой травмы лежат различные паттерны повреждения нейромедиаторных структур мозга.

6. При травме мозга существует два варианта динамики уровней катехоламинов в плазме крови: катехоламиновая десинхронизация и катехоламиновая-синхронизация.

• Бессознательное состояние характеризуется катехоламиновой десинхронизацией с отрицательной корреляцией между норадреналином и дофамином.

• При регрессе бессознательного состояния происходит смена катехоламиновой десинхронизации синхронизацией с положительной корреляцией между норадреналином и дофамином.

• Катехоламиновая десинхронизация выявляется после выхода из бессознательного состояния, если отмечаются эпизоды психомоторного возбуждения или вегетативные пароксизмы.

• Катехоламиновая-синхронизация отмечается в бессознательном состоянии, сопровождающемся эпизодическим повышением внутричерепного давления.

7. Локализация очагов повреждения независимо от вида травмы мозга оказывает влияние на изменение уровней норадреналина и дофамина в процессе восстановления сознания:

• в наблюдениях с двусторонним поражением лобных долей головного мозга повышение уровня дофамина в плазме крови предваряет или совпадает с выходом из угнетенного сознания; при других локализациях регресс угнетенного сознания сопровождается снижением дофамина.

• при наличии повреждения ствола головного мозга отмечаются более высокие уровни норадреналина в плазме крови не только в бессознательном состоянии, но и в дальнейшем вплоть до восстановления словесного контакта.

8. Активация симпато-адреналовой системы в ответ на травму в острейшем периоде зависит от повреждения определенных структур мозга:

• преимущественная активация периферического (адреналового) звена симпатической системы отмечается при повреждении лобных долей и ствола головного мозга и сопровождается повышением уровня адреналина, дофамина и снижением коэффициента норадреналин/адреналин.

• наиболее низкие уровни дофамина в крови отмечаются при двустороннем повреждении среднего мозга в области дофаминергических ядер (черной субстанции и вентральной области покрышки).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ускорения восстановления сознания у ряда пациентов с тяжелой ЧМТ может быть рекомендована нейромодуляторная терапия, которая должна быть подобрана индивидуально в соответствии с клиническим синдромом, нейрохимическими и нейровизуализационными данными.

2. При синдроме холинергической недостаточности для повышения уровня сознания могут быть использованы препараты с холинергической активностью (ипидакрин, холина альфосцерат) и ГАМК-ергический препарат с холинергическим эффектом -гопантенат кальция;

3. При синдроме глутаматергической диссоциации целесообразно применять ГАМК-ергические (гидрохлорид аминофенилмасляной кислоты) и дофаминомиметические препараты (леводопа);

4. При синдроме глутаматергической избыточности могут быть использованы антиглутаматергические препараты (амантадина сульфат), а в случае его варианта (с нормотонией-гиперрефлексией) - холинергические препараты (ипидакрин, холина альфосцерат).

5. Следует избегать одномоментного назначения групп препаратов с дофаминомиметической и холиномиметической активностью.

6. Для определения сохранности регуляции функций симпатической системы со стороны лобных долей и ствола головного мозга желателен мониторинг уровней катехоламинов плазмы крови с вычислением коэффициентов НА/АН и НА/ДА, позволяющими

выявить преимущественное звено активации симпатической системы в остром периоде тяжелой ЧМТ и провести специфическую корригирующую терапию.

7. Для прогностической оценки восстановления сознания и двигательных функций после тяжелой травмы мозга целесообразно проведение МРТ с обязательным включением режима SWAN (SWI) для выявления геморрагических очагов в стволе и подкорковых структурах мозга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Alexandrova Е., Tenedieva V. Zaitsev О., Potapov A., Voronov V., Vorobyov Yu. Plasma norepinephrine and dopamine level changes during recovery of consciousness in patients with damaged deep brain structures due to severe TBI. И Journal of neurotrauma. - Vol.24. -№7. - 2007. - P. 1264.

2. Aleksandrova E.V., Zaitsev O.S., Tenedieva V.D., Potapov A.A., Vorobev Ju.V., Zakharova N.E., Parfenov A.L. Norepinephrine and dopamine significance in process of consciousness recovery after severe traumatic brain injury. // Mental recovery after traumatic brain injury: a multidisciplinary approach. Conference materials. - Moscow. - 2008. - P. 17.

3. Александрова E.B., Зайцев O.C., Тенедиева В.Д., Воробьев Ю.В. Катехоламины плазмы крови в процессе восстановления сознания при травматическом повреждении глубинных структур головного мозга. // VII Поленовские чтения. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - Санкт-Петербург. - 2008. - С.35.

4. Александрова Е.В., Тенедиева В.Д., Зайцев О.С., Воробьев Ю.В. Роль катехоламинов плазмы крови в процессе восстановления сознания при тяжелой черепно-мозговой травме. // Материалы XLVI Международной научной студенческой конференции,-Новосибирск.-2008.-С.4-5.

5. Зайцев О.С., Потапов А.А., Шарова Е.В., Корниенко В.Н., Захарова Н.Е., Тенедиева

B.Д., Александрова Е.В., Кравчук А.Д., Гаврилов А.Г., Охлопков В.А., Соколова Е.Ю., Челяпина М.В. Психические нарушения у пострадавших с травматическим поражением глубинных структур мозга. II V съезд нейрохирургов России. Материалы съезда.-Уфа,-2009.-С.38-39.

6. Зайцев О.С., Шарова Е.В., Захарова Н.Е., Александрова Е.В,, Окнина Л.Б., Романова

H.В., Тенедиева В.Д., Ураков С.В., Челяпина М.В., Шухрай В.А. Нейропсихиатрический анализ проблемы реинтеграции сознания после тяжелой травмы мозга.//Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» — Москва. -2009. -

C.97.

7. Зайцев О.С., Потапов А.А., Захарова Н.Е., Парфенов А.Л., Александрова Е.В., Шарова Е.В., Челяпина М.В. Восстановление психической деятельности после затяжного постгравматического вегетативного состояния. Н Всероссийская научно-практическая конференция «Инновационные технологии реабилитации инвалидов в Российской Федерации». - Казань. - 2009. - С.76-79.

8. Александрова Е.В., Тенедиева В.Д., Зайцев О.С., Потапов А.А., Воробьев Ю.В., Кравчук А.Д. Мониторинг катехоламинов плазмы крови в процессе восстановления сознания у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой. // Труды Национального конгресса «Неотложные состояние в неврологии». - Москва. - 2009. - С.350.

9. Зайцев О.С., Потапов А.А., Шарова Е.В., Захарова Н.Е., Максакова О.А., Александрова Е.В., Челяпина М.В. Комплексная реабилитация пострадавших с психическими расстройствами вследствие тяжелой черепно-мозговой травмы. // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2009. - Т. XLI. - № 4. -С.18-21.

10. Zaitsev О., Potapov A., Zakharova N., Komienko V., Sharova Е., Chelyapina М., Alexandrova Е., Tenedieva V., Kravchuk A., Okhlopkov V., Shakhnovich V., Kudijavtsev

I. Recovery of consciousness in patients with traumatic damage to the brainstem and subcortical structures. // ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied aspects. Book of abstracts-2010. - P.41-42.

11. Alexandrova E., Zaitsev 0., Tenedieva V, Potapov A., Zakharova N., Vorobjiov Y. Plasma norepinephrine and dopamine in process of consciousness recoveiy in patients after severe traumatic brain injury.//ICRAN-2010. Neurotrauma: basic and applied aspects. Book of abstracts.-2010.-P.45.

12. Зайцев O.C., Меликян 3.A., Потапов A.A., Микадзе Ю.В., Захарова Н.Е., Ураков С.В., Шарова Е.В., Александрова Е.В., Кравчук А.Д., Гаврилов А.Г. Психопатология травмы глубинных мозговых структур. // XV съезд психиатров России 9-12 ноября 2010 г. (материалы съезда). - М.; ИД «Медпрактика-М» - 2010. -С.279-280.

13.Александрова Е.В., Зайцев О.С., Тенедиева В.Д., Потапов А.А., Захарова Н.Е., Кравчук А.Д., Ошоров А.В., Соколова Е.Ю., Шухрай В.А., Воробьев Ю.В. Катехоламкны плазмы крови в процессе восстановления сознания у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2011 - Т. 111. - №3. - С.58-63.

14. Зайцев О.С., Челяпина М.В., Гриненко О.А., Александрова Е.В., Охлопков В.А., Гаврилов А.Г., Ураков С.В., Потапов А.А. Оптимизация психофармакотерапии после тяжелой черепно-мозговой травмы. // Ж. «Доктор.Ру». - 2011. - №4 (63). - С.60-63.

15. Alexandrova Е., Tenedieva V., Zaitsev О., Zakharova N., Potapov A., Vorobyov Y. Plasma catecholamine monitoring and consciousness recovery in patients after severe traumatic brain injury. // Abstracts from the 10th International Neurotrauma Symposium (INTS).-2011.-Shanghai, China. - Journal of neurotrauma.-Vol. 28. - A-56.

16. Alexandrova E., Tenedieva V., Sychev A., Tenedieva N. Zaitsev O., Zakharova N., Gavrilov A., Okhlopkov V., Kravchuk A., Potapov A. Gender dimorphism and oxidative stress in patients with severe traumatic brain injur)'- H 29 Annual National Neurotrauma Symposium.-Florida.-Journal of Neurotrauma. -2011.-A-44.-P.109.

17. Tenedieva V., Sychev A., Alexandrova E., Trubina I., Tenedieva N., Shamaeva H., Zaharova N., Voronina I., Potapov A. Pathogenetic mechanisms for neuroprotection by neurosteroids in TBI. // Journal of Neurotrauma. -2011. -A-4, 0-08.

18.Alexandrova E., Zaitsev O., Tenedieva V., Vorobiev Yu., Sychev A., Sokolova E., Zakharova N., Gavrilov A., Okhlopkov V., Kravchuk A., Potapov A. Consciousness recoveiy after severe traumatic brain injury: neuromediator and neuroanatomical correlates. // Brain Injury,-IBIA.- Edinburgh, Scotland - 2012. - P.374.

19.Alexandrova E., Zakharova N., Zaitsev O., Tenedieva V., Vorobiov Yu., Sokolova E., Sychev A., Oshorov A., Polupan A., Gavrilov A., Potapov A. Neuromediator structures damaging in clinical evaluation of severe traumatic brain injury. // Journal of Neurotrauma.-2012.-Vol.29.-№.10.-D.18. (30th National Neurotrauma Symposium, Phoenix, USA).

20. Alexandrova E., Zaitsev O., Vorobiov Yu., Tenedieva V., Sokolova E., Zakharova N., Sychev A., Oshorov A., Polupan A., Potapov A. Neurotransmitter mechanisms of consciousness recovery. // Basic and applied aspects of mental recovery after traumatic brain injury: a multidisciplinary approach. Materials of the Illrd international conference. -Moscow.- 2012. -P.16-17.

21.Зайцев O.C., Александрова E.B., Челяпина M.B., Гриненко О.А. Психофармакотерапия в нейрореабилитации. // Материалы Международной научно-практической конференции по нейрореабилитации в нейрохирургии. Казань 2012 С. - 105-106.

22.Захарова Н.Е., Потапов А.А., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Ошоров А.В., Сычев А.А., Александрова Е.В., Фадеева Л.М., Такуш С.В., Полупан А.А. Особенности регионарного мозгового кровотока, показателей внутричерепного и церебрального перфузионного давления при тяжелой травме мозга. // Ж. "Лучевая диагностика и терапия". - 2012.-№3.-С.79-91.

23.Zakharova N„ Potapov A., Komienko V., Pronin I.. Zaytsev О., Gavrilov A., Kravchuk A., Oshorov A., Sychov A., Alexandrova E., Fadeeva L., Takush S., Polupan A. Perfusion CT study of brain stem blood flow in patients with traumatic brain injuries// Журнал «Neuroradiology». Springer-Verlag, Berlin- Heidelberg. -2012. - Vol.54. - suppl.l.-P.136.

24. Захарова Н.Е., Потапов А.Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Ошоров A.B., Сычев A.A., Александрова Е.В., Фадеева Л.М., Такуш С.В.' Полупан A.A.. Нейровизуализация структурных и гемодинамических нарушений при тяжелой черепно-мозговой травме. // Материалы Сибирского международного нейрохирургического форума. ICRAN 2012 - Новосибирск, 2012. - с.173.

25.Potapov A., Zakharova N., Kornienko V., Pronin I., Zaitsev О., Gavrilov A., Kravchuk A Oshorov A., Sychev A., Alexandrova E., Fadeeva L„ Takush S. Clinical value of DT-MRI and CT-perfusion in severe traumatic brain injury (TBI) // 3rd International congress of the Asia-Oceania Neurotrauma Society, 10th Annual International Congress of Academy for Multidisciplinary Neurotraumatology. - Taiwan, 2012. - p. 15.

26. Захарова H.E., Пронин И.Н., Потапов A.A., Корниенко B.H., Зайцев О.С., Гаврилов А.Г., Кравчук А.Д., Ошоров A.B., Сычев A.A., Александрова Е.В., Фадеева JI.M., Такуш С.В.' Полупан A.A. Количественная и качественная оценка состояния проводящих путей головного мозга с помощью диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии в норме и при, диффузных аксональных повреждениях. // Ж. "Лучевая диагностика и терапия". - 2012.-№3.-С.92-Ю8.

27. Tenedieva V., Alexandrova Е., Sichev A., Vorobiev Yu„ Voronov V., Zakharova N„ Piskunov

A., Potapov A.. Humoral and neurotransmitter mechanisms in severe brain injury// J of Neurotrauma.-2012.-Vol.29.-№. 10.-A. 18. (National Neurotrauma Symposium, Phoenix, USA).

28. Потапов A.A., Коновалов A.H., Кравчук А.Д., Корниенко В.Н., Лихтерман Л.Б., Зайцев О.С., Пронин И.Н., Щекутьев Г.А., Воробьев Ю.В., Гаврилов А.Г., Еолчиян CA Захарова Н.Е., Непомнящий В.П., Охлопков В.А., Ошоров A.B., Сычев A.A., Тенедиева

B.Д., Александрова Е.В. и др. Черепно-мозговая травма: фундаментальные проблемы и клинические решения// «Современные технологии и клинические исследования в нейрохирургии»/ Под редакцией акад. А.Н.Коновалова.-М., ИП «Т.А.Алексеева», 2012.-Том1.-С.159-265.

29. Alexandrova Е., Zakharova N., Zaitsev О., Sokolova Е., Sychev А„ Oshorov А„ Potapov А. Neuroanatomical base of posttraumatic unconsciousness and movement disorders. 3rd International Congress on Neurobiology, Psychopharmacology & Treatment Guidance (Thessaloniki, Greece, 2013).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АН - адреналин.....

АКМ - акинетический мутизм БС - бессознательное состояние ВПШ - вентрикуло-перитонеальное шунтирование

ВС - вегетативное состояние

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ДА-дофамин ■

ДАП - диффузное аксональное

повреждение

ДР - дезинтеграция речи

ДС - дезинтегрированное сознание

КА - катехоламины

КТ - компьютерная томография

МПР - мутизм с пониманием речи

МРТ - магнитно-резонансная

томография

НА - норадреналин „ . ■. : .. СГД - синдром глутаматергической диссоциации

СГИ - синдром глутаматергической' избыточности

СГН - синдром глутаматергической недостаточности

СДИ - синдром дофаминергической избыточности

СДН - синдром дофаминергической

недостаточности

СХН - синдром холинергической

недостаточности

СНС - симпатическая нервная система

УГС — угнетённое сознание

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ШИГ - шкала исходов Глазго

ШКГ - шкала комы Глазго

LC - Locus Coeruleus (голубоватое место)

PPN - педункуло-понтийное ядро

LDT - латеро-дорзальное тегментарное

ядро

GPi -внутренний сегмент бледного шара GPe - наружный сегмент бледного шара Put - Putamen (скорлупа) NC - Nucleus Caudatus (хвостатое ядро) VTA - Ventral Tegmental Area (центральная область покрышки) MN - Meynert Nucleus (ядро Мейнерта) SN - Substantia Nigra (черная субстанция)

Подписано в печать: 17.05.2013 Тираж: 150экз. Заказ №979 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru