Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Некоторые особенности обмена натрия у женщин, больных гипертонической болезнью



од

На правах рукописи

БОЛЬШАКОВА Ольга Олеговна

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА НАТРИЯ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06. - кардиология

Автореферат

диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика ИППавлова.

Научный руководитель:

академик РАМН, профессор В.А.Алмазов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.О.Нестерко,

доктор медицинских наук, профессор Б.Б.Бондаренко.

Ведущая организация:

Институт физиологии имени академика И.П.Павлова РАН.

Защита состоится 13 января 1997 года в _часов иа заседании

диссертационного совета Д.074.37.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 197089, улица Л.Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Т.В.Антонова

Актуальность проблемы

Изучение патогенеза гипертонической болезни занимает одно из центральных мест в современной кардиологии. Однако все исследования проводятся, как правило, или у мужчин, или в смешанных популяциях. Тем не менее известно, что эпидемиология, патогенез и клинические проявления гипертонической болезни пммот ряд особенностей у женщин по сравнению с мужчинами. Установлено, что жеппщны болеют гипертонической болезнью чаще, чем мужчины [Rywik К., 1975; Giles W.H. et al., 1994; Kaplan N.M., 1995], причем частота возникновения этого заболевания резко возрастает в периоде постменопаузы [Елисеева Н.А., 1983; Giles W.H. et al., 1994]. У женщин часто выявляются признаки задержки натрия и воды в организме, что проявляется отечным синдромом, а также отмечается хронологическая связь между подъемами давления и приемами большого количества поваренной соли или жидкости. У них чаще наблюдаются гипертонические кризы "отечного" или "водно-солевого" типов. Наиболее ярко эти изменепия выражены у жешцин, находящихся в постменопаузе [Кушаковский М.С., 1982, 1995].

Эти данные дают возможность предположить, что в патогепезе гипертонической болезни у этой группы больных важную роль играют ионы натрия.

Установлено, что большое значение в патогенезе гипертонической болезни имеют нарушения транспорта натрия, обусловленные патологией клеточных мембран [Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987; Постнов Ю.В., 1993], а также нарушение транспорта ионов натрия на уровне почечных канальцев [De Wardener Н.Е., MacGregor G.A., 1980, 1983]. Основным регулятором активного транспорта патрия через клеточные мембраны, в том числе, и на уровне проксимальных почечных канальцев, является №,К-АТФаза [Лишко В.К., 1977; Doucet К., 1992].

Однако данные, касающиеся изучения особенностей обмена патрня у женщин по сравнению с мужчинами, немногочисленны [Бритов А.Н. и соавт., 1991; Persky V. et al., 1990; Adams-Campbell L.L. et al, 1993]. Работы же, в которых была бы учтена функциональная активность половых желез у женщин, как здоровых, так и больных гипертопической болезпыо, в литературе практически отсутствуют.

Цель исследования

Оценить показатели обмена натрия и влияние на него различных факторов, в том числе, функциональной активности половых желез, у жешцин, больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить у здоровых женщин и у больных гипертонической болезнью с различной функциональной активностью половых желез содержание натрия и активность Иа.К-АТФазы в эритроцитах, суточную экскрецию натрия с мочой и реабсорбцшо натрия в проксимальных канальцах почек.

2. Определить концентрацию альдостерона в плазме крови у здоровых людей и у больных гипертонической болезнью.

3. Охарактеризовать показатели центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью и сопоставить их с показателями обмена натрия.

4. Оценить зависимость исследуемых показателей от различных факторов (пола, возраста, длительности заболевания, наличия ожирения, а у женщин - и от функциональной активности половых желез).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

У женшин, больных гипертонической болезнью, активность Ка,К-АТФазы и суточный натрийурез ниже, а концентрация ионов натрия в эритроцитах ц уровень альдостерона в плазме крови выше, чем у мужчин с аналогичной стадией гипертонической болезни.

Активность ИаД-АТФазы у жешцин зависит ог функциональной активности половых желез и. коррелирует с уровнем прогестерона: она ниже у жешцип, находящихся в постменопаузе, а в репродуктивном периоде четко зависит от фаз менструального цикла.

Для жешцин, больных гипертонической болезнью, находящихся в ностменонаузе, характерно более высокое содержание натрия в эритроцитах и более высокие значения концентрации альдостерона в плазме, а также самые низкие показатели суточного натрийуреза и сравнительно низкие значения активности №,К-АТФазы по сравнению с аналогичными показателями у женщин репродуктивного периода и у мужчин. У жешцин в ностменопаузе обнаружены и более высокие показатели общего периферического сосудистого сопротивления. Эти патогенетические особенности гипертонической болезни у женщин в ностменонаузе являются теоретической предпосылкой для предпочтительного использования салуретиков и периферических вазодияататоров уже па первом этапе лечения.

Научная новизна работы

При исследовании активности Ыа.К-АТФазы у здоровых жешцин впервые установлена зависимость этого показателя от функциональной активности половых желез и фаз менструального цикла и корреляция активности Иа,К-АТФазы с уровнем прогестерона.

У женщин с гипертонической болезнью, находящихся в постменопаузе выявлены отличия показателей обмена натрия от аналогичных параметров у женщин репродуктивного периода и у мужчин: содержание внутриклеточного натрия у них существенно выше, а активность Иа.К-АТФазы ниже.

Практическая ценность

Выявленные у женщин в постменопаузе, больных гипертонической болезнью, высокое содержание внутриклеточного натрия, низкая активность Ыа,К-АТФазы и высокая концентрация альдостерона в плазме по сравнению с этими показателями у женщин репродуктивного периода и у мужчинам объясняют особенности патогенеза и клиники гипертонической болезни у данного контингента больных (большую частоту отечного синдрома, гипертонических кризов "водно-солевого" типа и гипокинетического типа кровообращения). Результаты исследования создают предпосылки для широкого использования салуретиков и периферических вазодилататоров в качестве патогенетически обоснованной терапии гипертонической болезни у жсгашн в периоде половой инволюции.

Апробация и реализация работы

Результаты работы внедрены в практику ТМО N38 Санкт-Петербурга, а также в учебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова и кафедры клипической биохимии и лабораторной диагаостики Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. По результатам диссертации опубликованы три печатные работы.

Структура работы

Диссертация состоит го введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 208 иностранных источников. Работа изложена иа 102 страницах печатного текста, нз пих 77 страпцц основного текста, содержит 25 таблиц и 14 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 82 больных гипертонической болезнью (60 женщин и 22 мужчины). Возраст больных гипертонической болезнью варьировал от 32 до 58 лет (средний возраст 46,8+2,1 года). Среди женщин 23 находились в репродуктивном периоде и 37 - в постменопаузе. Длительность заболевания составила от 3 до 25 лет и в среднем равнялась 15,4±3,0 года. Цифры артериального давления у больных гипертонической болезнью колебались в пределах: систолического - от 160 до 220 мм рт. ст. (в среднем 173,8+5,0 мм рт. ст.), диастолического - от 95 до 120 мм рт. ст. (в среднем 108,7+4,1 мм рт. ст.). 52 женщины и 19 мужчин относились к груше с умеренной артериальной гипертензией, у 8 женщин и 3 мужчин имелась тяжелая артериальная гипертензня.

Контрольную группу составили 39 практически здоровых человека, (13 мужчин и 26 женщин) в возрасте 25 до 58 лет (в среднем 39,0+4,1 лет).

Активность Ыа,К-АТФазы определяли па спектрофотометре СФ-46 по уровню прироста неорганического фосфата.

Реабсорбцию ионов натрия в прокспмальпых канальцах ночек оценивали по клиренсу экзогенного лития.

Концентрация альдостерона, прогестерона и эстрадиола в плазме крови исследовали радиоиммунными методами с использованием реактивов фирмы "5опп" (Италия).

Определение концентрации натрия и калия в эритроцитах проводилось с помощью плазменно-змиссношюго анализа на атомно-адсорбци-онном спектрофотометре.

Показатели центральной гемодинамики изучали методом радиокардиографии с 131Д-хшшураном.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

При исследовании активности натрий-транспортирующих систем у здоровых лиц и больных гипертонической болезнью, выявлен ряд особенностей этих параметров у женщин по сравнению с мужчинами, а также у женщин с различной функциональной активностью половых желез.

Активность ИаД-АТФазы в группе здоровых женщин в целом по группе составила 1,534+0,809 ммоль Р^/час/мл Эр, и была ниже, чем у здоровых мужчин (2,337+0,476 ммоль Р^час/мл Эр, р<0,01).

Учитывая эти результаты, а также литературные данные о возможном влиянии на обмен натрия уровня половых гормонов, проводилось изучение активности Иа.К-АТФазы у здоровых женщин репродуктивного периода в различные фазы менструального цикла. Было выявлено, что в фолликулиновую фазу активность фермента составила 1,513 ±0,568 ммоль Р^/час/мл Эр, а в лютеиновуго - 2,065+0,683 ммоль Р}/час/мд Эр (р<0,05). То есть активность Иа.К-АТФазы была достоверно выше в лютеиновую фазу менструального цикла по сравнению с фолликулиновой (рис. 1).

Мм РУч/ил Эр

Рис. 1. Активность Ка,К-АТФа?,ы и уровень прогестерона в различные фазы менструального цикла у здоровых женщин.

Обнаружено также, что у здоровых женщин репродуктивного периода этот показатель составил 1,934±0,300 ммоль Р^/час/ш Эр, а у женщин в постменопаузе 0,934±0,326 ммшп> Р;/час/мл Эр (р<0,01). То есть у женщин в ностменояаузе активность Ыа,К-АТФазы достоверно мже.

Выявлена положительная корреляционная связь между активностью ИаД-АТФазы и уровнем прогестерона у здоровых женщин как в репродуктивном периоде, так и в постменопаузе (г=0,66, р<0,05).

Таким образом, обнаружена четкая зависимость между активностью Ыа,К-АТФазы и функциональной активностью половых желез у здоровых женщин.

При анализе активности Иа.К-АТФазы у больных гипертонической болезнью бьшо обнаружено следующее: у женщин, больных гипертонической болезнью, отмечена более высокая активность Иа,К-АТФазы по сравнению со здоровыми (1,869+0,287 и 1,534±0,375 ммоль Р;/час/мл Эр соответственно, р<0,05). При этом у них сохранялась зависимость активности фермента от функциональной активности половых желез: у женщин репродуктивного периода она составила 2,232+, 146 ммоль Р;!час/мл Эр, у жешцин в постменопаузе - 1,387+,353 ммоль Р;/час/мл Эр (р<0,05). В группе мужчин отсутствовало достоверное различие значений активности Ыа,К-АТФазы у больных гипертонической болезнью по сравнению со здоровыми (2,494+0,361 и 2,337+0,476 ммоль Р^час/мл Эр соответственно, р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Активность Ка,К-АТФазы в эритроцитах здоровых лиц и больных гипертонической болезнью (ГБ)

Группы В целом Мужчины Женщины Р

Здоровые 1,801±0,643 2,337±0,47б 1,534±0,375 <0,01

N 39 13 26

Больные ГБ 2,067±0,520 2,494±0,361 1,869±0,287 * <0,05

N 56 16 40

* - различия между здоровыми лицами и больными ГБ достоверны (р<0,05).

Основным фактором, влияющим на активность Кта,К-АТФазы, является концентрация внутриклеточного натрия. Содержание натрия в эритроцитах больных гипертонической болезнью было выше по сравнению со здоровыми лицами: 9,37±0,58 и 6,52+0,73 ммоль/л клеток соответственно (р<0,05). При этом наиболее высокая концентрация ионов натрия в эритроцитах определялась у женщин, больных гапертониче-ской болезнью, находящихся в постменопаузе - 10,25+1,34 ммояь/л клеток, что было выше, чем у женщин репродуктивного периода (8,57+1,17 ммоль/л клеток, р<0,05) и у мужчин (8,63±0,87 ммоль/л клеток, р<0,05).

Возможно, более высокие значения активности Иа.К-АТФазы у женщин, больных гипертонической болезнью, по сравнению со здоровыми обусловлены компенсаторными механизмами вследствие более высокой концентрации внутриклеточного натрия.

Поскольку Ыа,К-АТФаза регулирует реабсорбцшо ионов натрия в проксимальных канальцах почек, нами проводилось определение ре-абсорбции натрия в этом отделе нефрона по клиренсу экзогенного лития. В группе здоровых лип: клиренс лития был ниже у жешпип по сравнению с мужчинами (17,37±6,4б и 25,57+2,90 мл/мин соответственно, р<0,01). Наиболее низкие значения этого показателя были у здоровых женщин в постменонаузе по сравнению с женщинами репродуктивного периода: 11,16+1,69 и 20,30±2,26 мл/мин, соответственно (р<0,05), то есть уровень реабсорбщш натрия (величина, обратно пропорциональная клиренсу лития) был выше в этой подгруппе (табл. 2).

Таблица 2

Почечный клиренс экзогенного лития у здоровых лиц н у больных гипертонической болезнью

Группы В целом Мужчины Женщины Р

Здоровые 19,05±3,01 25,57±2,90 17,37±6,4б <0,01

N 31 10 21

Больные ГБ 29,71±5,81 * 32,09±3,15 * 28,11±5,73 * >0,05

N 26 9 17

* - различия достоверны между здоровыми лицами и больными ГБ (р<0,01).

Таким образом, реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек была выше у женщин, чем у мужчин, а наиболее высокие значения этого показателя обнаружены у здоровых женщин в постменопаузе.

У больных гипертонической болезнью клиренс экзогенного лития был выше, чем у здоровых людей (29,71 ±5,81 и 19,05±3,01 мл/мш соответственно, р<0,01). При этом существенных различий в величине клиренса лития между мужчинами, женщинами репродуктивного периода и женщинами в постменопаузе не было выявлено (32,09±3,15, 29,57 ±3,56, 28,45±5,12 мл/мнн соответственно, р>0,05). Таким образом, реабсорбция натрия у больных гипертонической болезнью была ниже, чем у здоровых лиц, и зависимости этого показателя от пола не выявлялось.

Выявленные изменения могут быть объяснены с позиций мембранной теории патогенеза гипертонической болезни, а также данных, полученных в настоящей работе: поступление натрия из просвета почечного канальца в клетки эпителия осуществляется за счет разницы концентраций этого иона по разные стороны клеточной мембраны. Согласно нашим данным, содержание внутриклеточного натрия больных гипертонической болезнью достоверно выше, чем у здоровых людей, особенно в подгруппе женщин, находящихся в постменопаузе. У этих же больных отмечаются и самые низкие значения активности Ыа.К-АТФазы - фермента, рейдирующего "выкачивание" ионов натрия из эпителиальных клеток в интерстициальное пространство. По нашему мнению, в определенной мере снижение проксимальной реабсорбции натрия может быть объяснено указанными изменениями.

Однако, несмотря на более низкую реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, мы выявили и более низкие величины суточного натрийуреза у больных гипертонической болезнью по сравнению со здоровыми лицами (3,7±0,8 и 4,7±0,4 г/сутки соответственно, р<0,05), причем самые низкие значения натрийуреза определялись у женщин, больных гипертонической болезнью, находящихся в постменопаузе. При этом содержание натрия в эритроцитах больных гипертонической болезнью было выше, а уровень натрия в плазме не отличался от этих показателей в контрольной группе. Обнаруженные изменения могут быть следствием увеличения реабсорбции натрия в других участках нефрона, в частности, в собирательных протоках.

Основным регулятором реабсорбции натрия на уровне собирательных протоков является альдостерон [Брин В.Б., 1989, Kern D.C., 1993]. При исследовании концентрации альдостерона в плазме было обнаружено, что самые высокие значения этого показателя выявлены у женщин, больных гипертонической болезнью, находящихся в постменопаузе.

Концентрация альдостерона в плазме крови у них бьиа достоверно выше, чем у женщин репродуктивного периода и у мужчин (199,2±8,6, 154,4+19,6 и 174,0+21,0 нг/мл соответственно) (табл. 3). Как известно, антагонистом альдостерона на уровне собирательных протоков почек является физиологический натрийуретик прогестерон. У женщин в постменопаузе отмечались наиболее низкие значения концентрации прогестерона (0,2+0,1 нг/мл), что обусловлено естественным угасанием функции яичпиков.

Таблица 3

Концентрация альдостерона в плазме крови у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью (с учетом функциональной активности половых желез)

Группы В целом С учетом функциональной активности половых желез

Здоровые женщины (N=20) 1бб,2±22,9 1. Репродуктивный период (N=12) 178,0±2б,1 2. Постменопауза (N=8) 154,4±19,б

Женщины, больные ГБ (N=16) 189,7±10,9 3. Репродуктивный период (N=7) 180,2±13,3 4. Постменопауза (N=9) 199,2±8,6

Р <0,05 Р(2,4)<0,01

Таким образом, можно предположить, что у женщин в постменопаузе усиление реабсорбции натрия происходит па уровне собирательных протоков в следствие нарушения соотношения между альдостеро-ном и прогестероном, что в свою очередь может приводить к повышению внутриклеточного содержания натрия, наиболее значительно выраженному именно у этой группы больных.

Параллельно с повышением содержания натрия в эритроцитах, возможно, происходит увеличение его уровня в тадкомышечных клетках сосудов, что ведет к повышению сосудистого тонуса. Исходя из этого, мы сопоставили исследуемые показатели обмена натрия с параметрами центральной гемодинамики. При этом обнаружено, что у женщин, боль-пых гипертонической болезнью, общее периферическое сосудистое сопротивление бьшо выше, чем у мужчин с аналогичной стадией заболевания (1897,2±121,2 и 1456,9+139,7 динхсмхс'5 соответственно, р<0,05).

У женщин, больных гипертонической болезнью, выявлена зависимость величины общего периферического сосудистого сопротивления от функциональной активности половых желез: наиболее высокие значения данного показателя определялись у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного периода (2294,2± 141,5 и 1756,7 ±47,9 соответственно, р<0,05). У жешцин репродуктивного периода была выявлена тенденция к более высоким значениям ударного объема, частоты сердечных сокращений, минутного объема кровообращения и сердечного индекса по сравнению с женщинами в постменопаузе (соответственно 82,8+8,2 и 77,5+4,6 мл, р>0,05; 68,4+3,5 и 65,2+3,5 уд/мин, р>0,05; 5,563+0,263 и 4,816±0,388 л/мин, р>0,05 и 3110,7+194,4 и 2823,3±246,4 мл/мицхм2, р>0,05).

Таким образом, при изучении некоторых показателей обмена натрия у женщин в зависимости от функциональной активности половых желез, был выявлен ряд особенностей, характерных для жешцин, больных гипертонической болезнью, находящихся в постменопаузе. Им были свойственны: наиболее высокая концентрация внутриклеточного натрия, самая низкая активность Иа,К-АТФазы, высокая концентрация альдостерона в плазме. Эта особенности сочетались с наиболее высокими показателями общего периферического сосудистого сопротивления.

ВЫВОДЫ

1. Активность №,К-АТФазы в эритроцитах здоровых женщин ниже, чем у мужчин, н зависит от функциональной активности половых желез. В репродуктивном периоде активность фермента зависит от фаз менструального цикла: она выше в лютеиновую фазу, чем в фолликули-новую. В постменопаузе активность Иа.К-АТФазы ниже, чем в репродуктивном периоде.

2. У женщин, больных гипертонической болезнью, активность Ыа,К-АТФазы выше, чем у здоровых жешцин. При этом у женщин в постменопаузе активность фермента ниже, чем у женщин репродуктивного периода.

3. Концентрация ионов натрия в эритроцитах у больных гипертонической болезнью выше, чем у здоровых лиц. Наиболее высокое содержание натрия выявлено в эритроцитах женщин, больных гипертонической болезнью в постменопаузе.

4. Реабсорбция натрия в проксимальных капальцах почек у больных гипертонической болезнью ниже, чем у здоровых лиц, и не коррелирует с уровнем активности ИаД-АТФазы.

5. Концентрация альдостерона в плазме крови у женщин, больных гипертонической болезнью в постменопаузе выше, чем у здоровых. У жепщин репродуктивного периода и у мужчин, больных гипертонической болезнью, концентрация альдостерона в плазме не отличается от величины этого показателя у здоровых людей.

6. Показатели центральной гемодинамики у женщин, больных гипертонической болезнью, характеризовались более высокими значениями общего периферического сосудистого сопротивления по сравнению с мужчинами.

7. Обнаружена четкая зависимость изучаемых показателей у жен-щип, больных гипертонической болезнью, от функциональной активности половых желез: в постмепопаузе отмечаются наиболее высокое содержание внутриклеточного натрия, высокая концентрация альдостерона в плазме, высокие показатели общего периферического сосудистого сопротивления и самые низкие значения активности Иа.К-АТФазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокое содержание внутриклеточного натрия, низкая активность Иа.К-АТФазы и высокий уровень общего периферического сосудистого сопротивления у жешцип в постменопаузе по сравнению с мужчинами и женщинами репродуктивного периода позволяют рекомендовать широкое применение диуретиков и периферических вазодилататоров в качестве патогенетически обоснованной гипотензивной терапии у жепщин в постменопаузе.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сравнительная эффективность лечения энапом и энапом-Н больных гипертонической болезнью/ Материалы научной конференции "Клиническая медицина". - Калининград, 1995. - С.55-56 (совместно с Н.П.Масловой, Е.И.Барановой., Е.ВЛебедевой).

2. Активность №,К-АТФазы у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью/ Материалы научной конференции "Клиническая лабораторная диагностика: состояние и перспективы". - СПб, 1996. - С.106 (Совместно с Н.П.Масловой, Е.И.Барановой).

3. Суточная экскреция и проксимальная реабсорбция натрия в почках у больных гипертонической болезнью/ Там же. - С.175-177 (совместно с Н.П.Масловой, Е.И.Барановой, О.А.Беркович).