Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ)
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ)
На правах рукописи
003058
Проскокова Татьяна Николаевна
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ХАБАРОВСКОМ КРАЕ (ПОПУЛЯНИОННЫЙ, КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ, МОЛЕ^1ЯРНС1-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ)
14.00 13-нервные боледни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
003058166
Хабаровск - 200*7
Работа выполнена на кафедре неврологии и нейро^ ир> ин Дапьневосточного Государственною медицинского университет.] Федеральною агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Научный консультант
доктор медицинских наук профессор С Н Итяариошкин
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук, профессор
И А Зав.шишин Н В Федорова М А ЛоСюв
Ведущая организация
ГОУ ВПО Московская медицине!ая академия им И М Сеченова Росздрава
Защита диссертации состоится «22» 2007 г в 12 часов на -¡желании Диссертационного совета Д 001 006 01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской ак<шемни медицинских паук по адресу 125367 Москва, Волоколамское шоссе 80
С диссертацией можно ознакомиться в библчотеке ГУ ЛИИ неврологии РАМН
Автореферат разослан « <0 » О У 2007 г
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
С Н И париошкин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Наследственные заболевания нервной системы (НЗНС) составляют весомую долю в грузе моногенных заболеваний и в структуре неврологической патологии, особенно детского и юношеского возраста (Руденская Г Е, 1998, Иллариошкин С Н и др , 2002) Помимо высокой распространенности многих НЗНС, их медико-социальная значимость обусловлена тяжестью течения и высоким уровнем инвалидизации, существенным ограничением продолжительности жизни, фертильности, эффективное лечение разработано лишь для единичных заболеваний Особое значение поэтому приобретает генетическая профилактика, основанная на медико-генетическом консультировании (МГК)
НЗНС характеризуются чрезвычайным многообразием нозологических форм, генетической гетерогенностью и выраженным клиническим полиморфизмом, что затрудняет клиническую диагностику и МГК отягощенных семей В последние годы в связи со значительным прогрессом в области современных ДНК-технологий и новыми возможностями анализа молекулярных основ развития наследственных заболеваний изменились возможности МГК -стала возможной высокоточная пренатальная, преклиническая диагностика и диагностика гетерозиготного носительства мутаций (Горбунова В Н и др, 1997, 2002, Дадали ЕЛ, 1999, Иллариошкин СН, 2004) В связи с этим эпидемиологические исследования НЗНС в различных регионах страны и создание на этой основе региональных регистров НЗНС приобретает особую актуальность для практической неврологической и медико-генетической служб
В настоящее время накоплены данные о широком распространении наследственной неврологической патологии во многих странах мира, в том числе и на территории бывшего СССР (Поповьян МД, Дубинская ЕЕ, 1981, Вяткина СЯ, 1991, Перепелов АВ, 1997, Руденская ГЕ, 1998, Багыева ГХ, 1999, Барышникова Н В , 2002, Кириленко Н Б , 2004) На Дальнем Востоке, в частности, в Хабаровском крае распространенность, клинико-генетическое разнообразие и груз НЗНС изучены недостаточно, имеются лишь единичные работы, посвященные анализу отдельных клинических аспектов данной сложной группы заболеваний
(Хоменко ЕИ, 1993) Отсутствуют работы, посвященные анализу молекулярно-генетических основ НЗНС в Хабаровском крае
Исследование наследственной неврологической патологии в регионе представляет интерес и в связи с особенностями миграции населения на территорию края, его многонациональным составом (в том числе проживанием на территории края коренных народов Севера), наличием близко расположенных, многообразных по этническому составу Китая и Японии, особыми климатическими и экологическими условиями, низкой плотностью населения и большой удаленностью населенных пунктов друг от друга
Изучение вопросов распространенности и механизмов развития нейрогередитарных заболеваний в Хабаровском крае имеет приоритетное значение для развития неврологии, медицинской генетики, практического здравоохранения в крае
Цель исследования оценка распространенности наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае, анализ их генетической структуры и клинического полиморфизма, молекулярно-генетическая характеристика отдельных нозологических форм и разработка региональной системы медико-генетического консультирования отягощенных семей
Задачи исследования
1 Изучить особенности распространения наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае
2 Изучить клинико-генетические характеристики выявленных наследственных заболеваний нервной системы, их внутри-, межсемейный полиморфизм
3 Провести мутационный скрининг и прямую ДНК-диагностику в семьях, отягощенных наследственными заболеваниями нервной системы
4 Провести клинико-молекулярно-генетические сопоставления в отягощенных семьях
5 Составить регистр больных с наследственными заболеваниями нервной системы, ориентированный на ДНК-диагностику и медико-генетическоое консультирование
6 Оценить популяционные особенности разнообразия спектра наследственных заболеваний нервной системы, груза этих заболеваний с различным типом наследования, территориального их распределения в пределах Хабаровского края
Научная новизна работы
Впервые получены оценки распространенности и спектра наследственных заболеваний нервной системы для сельского и городского населения Хабаровского края, где популяционно-генетическое исследование ранее не проводилось Получены новые данные о клинико-генетическом разнообразии наследственных заболеваний нервной системы, выявлены атипичные, ранее неизвестные клинические варианты ряда наследственных заболеваний нервной системы (быстропрогрессирующий «церебральный» вариант СЦА2, сегрегация прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна с синдромом Крузона, дебют неврологической стадии гепатолентикулярной дегенерации с фокальных височных эпилептических припадков, дистрофинопатия с крампи, рецидивирующей миоглобинурией и пониженной толерантностью к физическим нагрузкам и др) Отмечено преобладание аутосомно-доминантных форм конечностно-поясных мышечных дистрофий (КПМД) над аутосомно-рецессивными, преобладание наследственных моторно-сенсорных невропатий (НМСН) II типа над НМСНI типа
Изучена взаимосвязь фенотипических особенностей аутосомно-доминантных атаксий, ювенильного паркинсонизма с характером мутаций в соответствующих генах
Установлено, что основу груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае составляют нервно-мышечные заболевания, заболевания с поражением экстрапирамидной системы и аутосомно-доминантнные спиноцеребеллярные атаксии, причем преобладает аутосомно-доминантная составляющая груза
Практическая значимость работы
Полученные оценки груза наследственных заболеваний нервной системы и его структуры важны для совершенствования системы специализированного неврологического наблюдения, медицинской и социально-реабилитационной помощи больным с наследственными заболеваниями нервной системы и их семьям
Создана основа регистров наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае, необходимых для эффективного медико-генетического консультирования (сформулированы конкретные рекомендации лицам из консультируемых семей, касающиеся возможности деторождения, прогноза потомства, возможности пренатальной диагностики и др)
Предложены рекомендации по медико-генетическому консультированию при наследственных заболеваниях нервной системы с учетом краевых особенностей
Расширены представления о фенотипическом спектре отдельных форм НЗНС, подтвержденных при ДНК-диагностике Новые данные о клинико-генетическом разнообразии наследственных заболеваний нервной системы имеют практическое значение как для медико-генетического консультирования, так и лечебно-диагностической работы неврологов и педиатров
Положения, выносимые на защиту*
1 Система долговременной регистрации и диспансерного наблюдения за отягощенными наследственной патологией нервной системы семьями, «поквартирный обход» является основой изучения особенностей распространения и клинико-генетических характеристик наследственных заболеваний нервной системы в изученном регионе
2 Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае характеризуются выраженным разнообразием - как с точки зрения широты нозологического спектра (суммарно 28 нозологических форм), так и с позиций значительного полиморфизма большинства форм, особенно спиноцеребеллярных атаксий, ювенильного паркинсонизма, наследственных моторно-сенсорных невропатий
3 Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае составляет 42,39 100 ООО населения, причем преобладает аутосомно-доминантная составляющая груза Половину груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае формируют три заболевания (группы заболеваний) наследственные моторно-сенсорные невропатии, спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Генгинггона
4 Молекулярно-генетическое тестирование при наследственных заболеваниях нервной системы является важным методом ранней и
преклинической диагностики, обеспечивая нозологическую верификацию и возможность осуществления первичной профилактики в отягощенных семьях В работе получен первый в Хабаровском крае опыт прямой ДНК-диагностики наследственных заболеваний нервной системы
5 В результате проведенного исследования создан регистр наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае Полученные данные о распространенности, спектре и клинических особенностях наследственных заболеваний нервной системы являются основой создания системы профилактики и диспансерного наблюдения за семьями, отягощенными наследственной патологией в Хабаровском крае
Апробация работы Материалы диссертации доложены на совместном заседании межкафедрального собрания Дальневосточного государственного медицинского университета (кафедры неврологии и нейрохирургии, психиатрии и медицинской психологии, кафедра психиатрии, неврологии и наркологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ДВГМУ) и НИИ охраны материнства и детства (Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Хабаровского филиала Сибирского отделения РАМН) Результаты работы докладывались и обсуждались на П1 Международном конгрессе молодых ученых (Томск, 2002), X Российско-Японском международном медицинском симпозиуме (Якутск, 2003), 35-м Международном Дунайском симпозиуме по нейронаукам (Белград, 2003), Всероссийской конференции по медицинской генетике (Москва, 2003), Региональной научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья детского и взрослого населения Дальневосточного региона» (2004), VI Дальневосточной международной конференции нейрохирургов и неврологов (Хабаровск, 2004), XII симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), 58-й Ежегодной встрече Американской Академии Неврологии (Сан-Диего, 2006), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006)
Публикации По материалам диссертации опубликованы 24 научные работы в отечественных и зарубежных изданиях
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, описания материалов и методов исследования, изложения и обсуждения полученных результатов (2 главы), выводов, списка литературы и приложения, обзор литературы представлен по разделам диссертации Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 29 рисунков Библиографический указатель включает 520 источников, в том числе 116 работ отечественных и 404 — зарубежных авторов
Автор выражает благодарность за помощь в выполнении молекулярно-генетического раздела работы старшему научному сотруднику нейрогенетического отделения ГУ НИИ неврологии РАМН кандидату медицинских наук С А Клюшникову и сотрудникам ДНК-лаборатории Медико-генетического научного центра РАМН (руководитель лаборатории - проф А В Поляков) Автор выражает также признательность зав кафедрой неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава профессору А М Хелимскому, сотрудникам Медико-генетической консультации ГУЗ Перинатального центра г Хабаровска С А Гончару и Н Б Дрозду за помощь в выполнении настоящего исследования
Список аббревиатур
АД - аутосомно-доминантный АР - аутосомно-рецессивный
АСВП - акустические стволовые вызванные потенциалы ЗВП - зрительные вызванные потенциалы
КПМД — конечностно-поясные прогрессирующие мышечные дистрофии
МГК - медико-генетическое консультирование
НЗНС - наследственные заболевания нервной системы
НМСН- наследственные моторно-сенсорные невропатии
ПМД - прогрессирующие мышечные дистрофии
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СРВ - скорость распространения возбуждения
СЦА - спиноцеребеллярные атаксии
ЦНС - центральная нервная система
ЭМГ - электромиография
ЭНМГ - электронейромиография
ЮП - ювенильный паркинсонизм
ЭБСР - информационный полиморфизм одноцепочечной ДНК
МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика обследованных больных и семей
В ходе медико-генетического исследования НЗНС в Хабаровском крае была изучена популяция общей численностью 1436,57 тыс человек (городское население - 1157,326 тыс, в том числе г Хабаровск - 583,072 тыс, г Комсомольск-на-Амуре - 281,035 тыс, сельское население - 279,244 тыс)
Для обследования были выбраны четыре группы наиболее распространенных моногенных НЗНС наследственные нервно-мышечные заболевания, наследственные экстрапирамидные заболевания, наследственные атаксии, наследственные спастические параплегии В исследование не включены врожденные пороки развития нервной системы, хромосомные синдромы, наследственные болезни обмена веществ, наследственные формы эпилепсии
Исследованы 609 больных НЗНС и 114 их клинически здоровых родственников, проживающих в Хабаровском крае, всего 723 человека Распределение больных по возрасту было следующим 0-10 лет - 49 больных, 1120 лет — 89 больных, 21-30 лет - 88 больных, 31-40 лет - 98 больных, 41-50 лет -136 больных, 51- 60 лет - 82 больных, 61-70 лет - 45 больных, 71-80 лет - 21 больной, 81-90 лет - 0 больных, 91-100 лет - 1 больная
Распределение больных по полу и основным группам НЗНС представлено в таблице 1
Таблица 1
Общая характеристика обследованных больных НЗНС
Пол Группы заболеваний
Нервно-мышечные заболевания Наследственные экстрапирамидные заболевания Наследственные атаксии Наследственные спастические параплегия Всего
Муж 247 50 49 13 359
Жен 141 66 33 10 250
Всего 388 116 82 23 609
Методы исследования
Для регистрации больных НЗНС использовались данные, полученные при анализе архивов неврологических стационаров, бюро МСЭК, медико-генетической консультации за период 1990-2005 гг
Посещены дома-икгернаты для детей-инвалидов, дома-интернаты для престарелых и психохроников Осуществлены поквартирные обходы больных (с предварительным уточнением места жительства больного через адресный стол, паспортные столы и регистратуры поликлиник) в гг Хабаровске, Комсомольске-на-Амуре, в 16 районах Хабаровского края, информация о больных в наиболее отдаленном районе - Охотском - получена по данным архива и районного невролога На каждого больного заполнялась медицинская карта, включающая паспортные, анамнестические данные, неврологический статус, обследовались все доступные родственники больных
Для уточнения диагноза использовались электрофизиологические, нейровизуализационные, молекулярно-генетические методы
Электромио- и электронейромиографнческое обследование (ЭМГ, ЭНМГ) проводилось на четырехканальном «Электронейромиографе-4» фирмы «Нейрософт» (г Иваново) ЭНМГ-исследование включало глобальную ЭМГ, определение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов, определение F-волны, игольчатую ЭМГ
Регистрация вызванных потенциалов проводилась на приборе «Электронейромиограф-4 с вызванными потенциалами» фирмы «Нейрософт» (г Иваново) Исследовались зрительные вызванные потенциалы на вспышку и шахматный паттерн, акустические стволовые вызванные потенциалы
Нейровизуализационные методы исследования включали компьютерную рентгеновскую и магнитно-резонансную томографию (КТ, МРТ) головного и спинного мозга
Молекулярно-генетический анализ семей с НЗНС проводился на базе ДНК-лабораторий нейрогенетического отделения ГУ НИИ неврологии РАМН и ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (г Москва) после получения информированного согласия больных и их родственников
Использовались базовые молекулярно-генетические методы исследования полимеразная цепная реакция (ПЦР), в тч мультиплексная, рестрикционный анализ, различные методики электрофореза в агарозном и полиакриламидных гелях, анализ конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК (БЗСР), прямое секвенирование, определение дозы гена методом количественной ПЦР в реальном времени (прибор АКА-32, фирма «8упЮ1», Москва) В совокупности исследованы 94 образца ДНК, в том числе 79 образцов ДНК больных с различными моногенными НЗНС из 57 семей и 9 образцов клинически здоровых родственников из обследуемых семей, принадлежащих к группе риска
Проведено выявление дупликаций гена РМР22 (локус 17р11 2-р12) при наследственной моторно-сенсорной невропатии (НМСН) 1А, методом мультиплексной амплификации осуществлялась диагностика носительства делений в гене дистрофина (локус Хр21) при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера (исследовались промоторная область гена дистрофина и экзоны 3, 6, 8, 13, 17, 19, 43, 44, 45, 48, 50, 52 и 60) Методом ПЦР-анализа диагностировалось увеличение числа копий тандемных САв-повторов в следующих генах 1Т15 (локус 4р1б 3) при болезни Гентингтона, А ТХЫ1 (атаксин-1, локус 6р22-23), АТХИ2 (атаксин-2, локус 12q24 1), АТХЫЗ (атаксин-3, локус 14q32 1), САСЫЫА4 (а1А-субъединица потенциал-зависимого кальциевого канала, локус 19р13), АТХЫ7 (атаксин-7, локус Зр12-21 1), РРР2К2В (регуляторная субъединица белковой фосфатазы РР2А, локус 5q31-33), ТВР (ТАТА-связывающий белок - фактор транскрипции, локус 6q27) при аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксиях, ЗВМА (андрогенный рецептор, локус 1 2) при бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди В протоколе «сверхдлинной ПЦР» определялось увеличение числа копий тандемных вАЛ-повторов в гене Пи)А/Х25 (локус 9qlЗ-q21) при болезни Фридрейха Методом ПЦР в реальном времени С^Мап протокол) проводился поиск структурных перестроек в гене РИКМ (паркин, локус РАКК2 на хромосоме 6q25 2-27) при ювенильном паркинсонизме Для выявления делеций 7-го, 8-го экзонов в гене ЯМА? (локус 5qlЗ) с целью ДНК-диагностики аутосомно-рецессивной проксимальной спинальной амиотрофии 1-Ш типов проводился стандартный йгсА и &//Ж1 рестрикционный анализ экзонных ПЦР-продуктов Поиск мутаций в генах АТР7В и 8Р04 у больных
гепатолентикулярной дегенерацией и наследственной спастической параплегией проводился с использованием ЭЗСР-анализа и прямого секвенирования образцов ДНК с измененной электрофоретической подвижностью
Математико-статистическин анализ Показатель распространенности НЗНС рассчитывался на 100 тыс населения (для Х-сцепленных НЗНС - на 100 тыс мужского населения)
Статистический анализ количественных показателей производился методами вариационной статистики с использованием 1-критерия Стьюдента, критерия х2 Обработка материала осуществлялась на персональном компьютере с использованием программы «Биостат»
РЕЗУЛЬТАТЫ II ОБСУЖДЕНИЕ
1. Распространенность НЗНС в популяции Хабаровского края
НЗНС в обследованных 17 районах и 7 городских округах (районах) Хабаровского края представлены широким спектром, включающим наследственные атаксии (аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Фридрейха, атаксия Луи-Бар), заболевания с преимущественным вовлечением экстрапирамимдных систем (ювенильный паркинсонизм, болезнь Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, ДОФА-независимая торсионная дистония), прогрессирующие мышечные дистрофии (дистрофинопатии - ПМД Дюшенна и Беккера, крампи с рецидивирующей миоглобинурией и пониженной толерантностью к физическим нагрузкам, конечностно-поясные мышечные дистрофии, лице-лопаточно-плечевая ПМД Ландузи-Дежерина, окуло-фарингеальная ПМД, офтальмоплегичеекая миопатия, врожденные структурные миопатии, ПМД Эмери-Дрейфуса, миотоническая дистрофия), спинальные амиотрофии (проксимальные спинальные амиотрофии детского возраста, дис-тальные формы, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди), наследственные мо-торно-сенсорные невропатии (НМСН I, П, V типов), миотония Томсена, наследственные спастические параплегии
Распределение нозологических форм по типам наследования было следующим аутосомно-доминантная (АД) патология - 452 пациента (74,2%),
аутосомно-рецессивная (АР) -49 больных (8,]%) (рис. 1).
108 больных (17,7%), Х-сцепленное наследование -
Х-с цеп пен на я
АД патология; 74,20%
АР патология; 17,70%
рецессивная; 8,10%
Рисунок 1. Распределение заболеваний по типам наследования.
Среди выявленных семей 130 представляли аутосомно-доминантные заболевания нервной системы (ЗЗЙ больных): 11 семьи с АД-СЦА (59 больных), 1 семья с доминантным типом наследования при ювенильном паркинсонизме (1 больная), 26 семей (52 больных) с болезнью Гентингтона, 4 семьи (К больных) с ДОФА-незаписимой торсионной дистонией, К семей (19 больных) с 1СПМД, 5 семей (9 больных) с НМД Лаядузи-Дежерина, 7 семей (16 больных) с миотонической дистрофией, 1 семья (4 больных) с Врожденной структурной мио питие й, 2 семьи (4 больных) с офтальмоплегической миоп атней, 1 семья {3 больных) с окулофарингеальной НМД, 15 ссмсй (54 больных) с НМСН 1 типа, 24 семьи (73 пациента) с НМСН II типа, 2 семьи (5 больных) с НМСН V типа, I семья (2 больных) с нсуточнёшшм типом НМСН, 4 семьи (10 больных) с миотопией Томсена, 7 семей (19 больных) с наследственной спастической параплегией.
Выявлены 12 семей (25 больных) с аутосомяо-рецессивной патологией: 3 семьи с проксимальной спинальной амиолрофией детского возрасла (6 больных), 7
семей с гепатолентикулярной дегенерацией (15 больных), 1 семья с ювенильным паркинсонизмом (2 больных), 1 семья с болезнью Фридрейха (2 больных) Также нами выявлены 5 семей с Х-сцепленным типом наследования (5 больных с ПМД Дюшенна и 1 больной с ПМД Беккера)
Таким образом, среди НЗНС в Хабаровском крае преобладает аутосомно-доминантная патология
Распространенность НЗНС на территории Хабаровского края оказалось неравномерной и варьировала от 8,33 до 70,61 на 100 000 населения, в среднем составляя 42,39 100 000 населения, что превышает полученные Г Е Руденской (1998) показатели распространенности для российских (24,50 100 000) и среднеазиатских популяций (19,60 100 000) в 1,7 раза и в 2,2 раза соответственно Общая распространенность НЗНС по районам и городским округам Хабаровского края представлена в таблице 2
В Тугуро-Чумиканском районе с населением 2860 человек НЗНС не выявлены Наиболее высокая распространенность НЗНС (свыше 50,00 100 000 населения) отмечается в г Хабаровске (Индустриальном, Железнодорожном, Краснофлотском и Центральном районах) и районах края — Ульчском, Вяземском, районе им Полины Осипенко, Охотском, в основном за счет больных семей с аутосомно-доминаотной патологией (НМСН I, II типов, доминантные атаксии) Самая высокая распространенность НЗНС (70,61 100 000 населения) выявлена в Индустриальном районе г Хабаровска, в котором сосредоточены основные промышленные предприятия города и отмечается наиболее неблагоприятная экологическая обстановка
Распространенность различных нозологических форм НЗНС в Хабаровском крае представлена в таблице 3
Наибольшая частота из всех НЗНС в Хабаровском крае, как и в других российских популяциях, характерна для НМСН (170 больных) Достаточно частыми были также болезнь Гентингтона (65 больных) и АД-СЦА (59 больных)
Распространенность нервно-мышечных заболеваний в Хабаровском крае составила 27,01 100 000 населения, что соответствует мировым показателям -25,0-30,0 100 000 населения, в среднем - 28,6 100 000 населения (Иллариошкин С Н и др, 2002) В рамках нервно-мышечных заболеваний распространенность
Общая распространенность НЗНС в Хабаровском крае (на 100 ООО населения)
Город, район Число больных Распространенность
Хабаровский край 609 42,39
г Хабаровск 344 59,00
Индустриальный район 146 70,61
Железнодорожный район 90 59,48
Краснофлотский район 48 55,21
Центр альный район 42 50,09
Кировский район 18 33,22
г Комсомольск-на-Амуре 81 28,82
Центральный район 50 26,08
Ленинский район 31 34,72
Хабаровский район 38 42,14
Комсомольский район 7 22,18
Амурский район 25 33,32
Совгаванский район 11 23,35
Ульчский район 13 54,33
Бикинский район 11 38,91
Ванинский район 11 26,04
район им Лазо 15 28,53
Николаевский район 8 18,89
Верхне-Буреинский район 13 39,10
Нанайский район 2 10,32
Солнечный район 3 8,33
Аяно-Майский район 1 30,57
Вяземский пайон 14 54,10
район им Полины Осипенко 4 60,90
Охотский район 8 66,57
наследственной моторно-сенсорной невропатии (НМСН) в Хабаровском крае составила 11,83 100 ООО населения При этом наблюдалось преобладание НМСН П типа (63,2 % больных) над НМСН I типа (36,8%), что является региональной особенностью популяции Хабаровского края, т к в российских популяциях доля НМСН I составляет 70,5-80,0 % (Федотов В П, 2000, Барышникова Н В, 2002) Таким образом, распространенность НМСН П типа в Хабаровском крае составила 11,15 100 000 населения, НМСН I типа-6,35 100 000 населения
Таблица 3
Распространенность НЗНС (по нозологическим формам) в популяции
Хабаровского края
Заболевание Распространенность (на 100 000 населения)
АД-СЦА 4,11
Болезнь Фридрейха 0,21
Другие наследственные атаксии 1,74
Болезнь Гентиштона 4,52
Гепатолентикулярная дегенерация 2,09
Торсионная дистония, ДОФА-независимая 0,63
Дистрофинопатии 5,47
Конечностно-поясные мышечные дистрофии (КПМД) 2,92
Плече-лопаточно-лицевая ПМД 1,39
ПМД Эмери-Дрейфуса 0,63
Миотоническая дистрофия 1,74
Спинальные амиотрофии 1-Ш типов 3,06
Наследственная моторно-сенсорная невропатия 11,83
Миотония Томсена 1,25
Наследственная спастическая параплегия 1,6
С точки зрения распределения по территории Хабаровского края, НМСН выявлена нами в 7 городских округах и 14 районах края (большинство больных - в гг Хабаровске, Комсомольске-на-Амуре, а также Амурском, Ульчском, Хабаровском районах) (рис 2)
• г. Хабаровск - 18,52
• г. Комсомольск - 4,98
■ Хабаровский район - 7,76
• Ванинский р-он -2,37
• Совгааанский р-он - 6,37
• Амурский р-он -16,00
• Николаевский р-он -2,36
• Бихинскнй р-он - 3,54 « Ульчский р-он - 33,43 а р-он им, Лазо - 5,70
• Верхнебуреинский р-он - 3,01
• Нанайский р-он - 5,16
■ Солнечный р-он - 5,53
• Анио-Майский р-он - 30,57 а Вяземский р-он - 15,46
• р-он им. П. Осилен ко-45,68
Хабаровский край - 11,83
Рисунок 2. Распространенность НМСН в Хабаровском крае.
Распространённость болезни Гентингтона (БГ) в Хабаровском крае (4,52 : 100 ООО населения! сопоставима с аналогичным показателем Астраханской области (4,60 : 100 ООО) и превышает значения распространённости данного заболевания в других областях и краях России (в Амурской, Архангельской, Вологодской, Костромской, Саратовской областях, Башкортостане, Краснодарском крае и др.) (Руленская Г.Е., ¡998), ЬГ зарегистрирована в 7 городских округах и 7 районах края. Выявляется отчётливое очаговое сосредоточение ПГ в гг. Хабаровске (Индустриальный, Центральный районы), Комсомольске-на-Амуре (Ленинский район), Амурском, Охотском, Ульчском районах (восточные и северные районы края) (рис. 3). Наиболее высокая распространённость БГ наблюдается в Индустриальном районе г. Хабаровска (13,54 ; 100 000), Охотском (8,32 : 100 000 ) и Ульчском районах (8,36 : 100 000).
г. Хабаровск - 7,72 г. Комсомольск — 2,13 Хабаровский район - 3,33 Комсомольский р-он-3,17 Совгааанский р-он - 4,24 Амурский р-он - 5,33 Охотский р-он - 8,32 Бикинский р-он — 3,54 Ульчский р-он - 8,36
Хабаровский край - 4,52
Рисунок 3. Распространенность БГ в Хабаровском крае.
Распространённость АД-СЦА и Хабаровском крае составила 4,11 : 100 000 населения (табл. 20, 28). что превышает имеющиеся данные по Нидерландам (2,80 - 3,80 на 100000 населения, ч среднем 3,00 : 100 000 населения) и Западной Норвегии (3,20 : 100 000 населения) (van der Warrenburg, 2002). Семьи с атаксиями зарегистрирована нами преимущественно на юго-востоке Хабаровского края (гг. Хабаровск, Комсомольск-на-Амуре; Вяземский, Хабаровский, Б яки некий, Ванинский, Со вгава некий районы), по одной семье и Охотском и Верхне-Буреинском районах на севере края (рис. 4), а суммарно - в 5 городских округах и 7 районах. Наиболее высокая распространенность АД-СЦА отмечена в Охотском и Вяземском районах (58,25 : 100 000 и 38,64 : 100 000 населения соответственно).
Распространённость болезни Фридрсй\а в Хабаровском крае составила 0,21 : 100 000 населения (табл. 3), что значительно ниже общероссийских показателей -0,40-1,67 : 100 ООО населения (МарковаЕ.Д., Магжанов Р.В., 19У0).
* г, Хабаровск - 2,74
■а г. Комсомольск - 3,36
♦ Хабаровский район - 5,54
♦ Ванимский р-он - 2,37
* Совгаванский р-он - 4,24
* Вяземский р-он - 33,64
♦ Охотский р-он - 58,25
* Бикииский р-он - 7,07
♦ Верхкебуреинскийр-он -18,05
Хабаровский край - 4,11
Рисунок 4. Распространенность АД-СЦА в Хабаровском крае.
Распространённость таких ИЗ НС, как гепатолентикулярная дегенерация (2,09 : 100 000), торсионная дистопия (0,63 : 100 000), ПМД Дюшенна (4,75 : 100 000), ПМД Кеккера (0,58 : 100 000), КПЦЦ (2,92 : 100 000), ПМД Ландузи-Дежерина (1,39 , 100 000), мнотоническая дистрофия (1,74 : 100 ООО), аутосомно-рецессивная проксимальная тиналъная амиотрофия 1-115 типов (3,06 : 1(50 000), миопгония Томссна, наследственная спастическая параплегия (1,6 : 100 000), не демонстрирует значимых межпопуляционных различий и соответствует результатам большинства эпидемиологических исследований в друг их популяциях. По данным нозологическим формам территориальное распределение оказалось неравномерным: гепато-лситикулярпая дегенерация встретилась в 5 городских округах (в г. Хабаровске - Индустриальный, Железнодорожный, Краснофлотский, Центральный районы; в г, Комсомольске-и а-А муре - Центральный район) и 7 районах края (в основном в Хабаровском, районе им. Лазо, Ван и иском); тюрсионная листания - лишь в 3 округах Хабаровска и Хабаровском районе; ПМД
- в 7 городских округах и 15 районах края с преимущественным накоплением больных в гг Хабаровске, Комсомольске-на-Амуре, Хабаровском, Бикинском, Амурском районах, районе им Лазо Спинальная амиотрофия встретилась в 6 городских округах и 7 районах края с сосредоточением пациентов в гг Хабаровске, Комсомольске-па-Амуре, миотония Томсена выявлена в 4 округах гг Хабаровска, Комсомольска-на-Амуре и в Николаевском районе, наследственная спастическая параплегия - в 6 городских округах (гг Хабаровск, Комсомольск-на-Амуре) и 2 районах (районе им Лазо и Хабаровском)
2. Клнннко-генетнческое разнообразие НЗНС
Детальный клинико-генеалогический анализ, проведенный по основным классификационным группам НЗНС, позволил нам выявить ряд фенотипических особенностей изученных заболеваний, а также впервые в популяции Хабаровского края установить молекулярную основу наиболее распространенных форм НЗНС
2 1. Прогрессирующие мышечные дистрофии Характерной особенностью ПМД Дюшенна в Хабаровском крае, согласно нашим наблюдениям, является частое сочетание мышечных симптомов с умственной отсталостью задержка психического развития отмечена более чем в половине случаев болезни (57,6%) У одного больного с ПМД Дюшенна наблюдалась атрофия дисков зрительных нервов и макулодистрофия, что соответствует лишь единичным наблюдениям в мире Выявлен также редкий вариант дистрофинопатий - крампи с миоглобинурией и пониженной толерантностью к физическим нагрузкам
Клинический полиморфизм в группе дистрофинопатий проявлялся также сегрегацией ПМД Дюшенна с синдромом Крузона в нанайской семье (предполагаемая частота сочетания АД-наследуемого синдрома Крузона и X-сцепленной рецессивной ПМД Дюшенна в человеческой популяции составляет менее 1 на 300 млн человек)
При молекулярно-генетическом скрининге гена дистрофина на хромосоме Хр21 у 2 больных выявлена деления 44 экзона, у 1 - делеция 47 экзона, у 1 -делеция 51-52 экзонов, у 3 пациентов с ПМД Дюшенна делеции экзонов гена дистрофина не обнаружены Это соответствует мировым данным (~60% случаев
выявления делений при мультиплексной ПЦР)
КПМД представлены 19 семейными случаями с АД наследованием (8 семей), 13 спорадическими случаями и 10 - с АР наследованием (преобладание АД форм -45,2%) По данным С Н Иллариошкина и др (2002), обычно АД формы КПМД составляют не более 10%
При ПМД Ландузи-Дежерина у 2 больных определялись атипичные варианты (лопаточно-перонеальная и лопаточно-плечевая формы), выявлена инфантильная форма ПМД Ландузи-Дежерина у больной с дебютом в 4 года, быстрым прогрессированием и прекращением нормальной ходьбы в 9 лет В 5 семьях с ПМД Ландузи-Дежерина наблюдался феномен антиципации - более раннее начало заболевания у детей (10,50 ± 4,95 года), чем у родителей (32,50 ± 4,95 года), р < 0,05
Среди 9 больных ПМД Эмери-Дрейфуса выявлен Х-сцепленный рецессивный тип наследования у 8 пациентов, АД тип - у 1 больной В типичных случаях заболевание характеризуется медленным прогрессированием (Мальмберг МА, 2000), но у 77,8% больных (7 пациентов) в популяции Хабаровского края отмечалось тяжелое течение заболевания с полным прекращением или значительным ухудшением ходьбы к среднему возрасту 20,00 ± 8,04 года
У больных миотонической дистрофией (16 пациентов) отмечался выраженный клинический полиморфизм с наличием легких и тяжелых форм заболевания У одной больной наблюдалась макулодистрофия сетчатки и килевидная грудная клетка, еще у одного пациента - стопы Фридрейха
Среди больных с врожденной структурной миопатией, окулофарингеальной и офтальмоплегической миопатиями преобладали семейные случаи с АД наследованием
2 2. Спинальные алшотрофии Данная группа представлена преимущественно АР проксимальной спинальной амиотрофией детского возраста I-III типов В 27,1% случаев имелась спинальная амиотрофия I типа, в 39,6% - II типа, в 25,0% - III типа На редкие формы (бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди и дистальная спинальная амиотрофия) пришлось 8,3% выборки больных
При ДНК-диагностике у 10 больных спинальной амиотрофией X—III типов
нами получено прямое молекулярное подтверждение мутации в локусе 5д112-qlЗ 3 выявлена гомозиготная делеция 7-го и 8-го экзонов гена У одной
больной данная делеция отсутствовала, что предполагает наличие точковых мутаций в гене 5МА' У одного больного подтвержден диагноз бульбоспиналытой амиотрофии Кеннеди число копий тандемных тринуклеотидных повторов САС в гене андрогенного рецептора превышает 38 (в норме - до 36)
2 3 Наследственные моторно-сенсорные невропатии
Наследственные невропатии представлены многочисленной группой НМСН (170 больных) Существенно преобладали АД формы (134 больных в 42 семьях, 32 изолированных случая, всего 166 больных) с высокой пенентрантностью и вариабельной экспрессивностью гена, доля пре/субклинических форм - 10,0%, АР форма диагностирована у 4 больных (2,4%), все случаи изолированные Несомненных Х-сцепленных вариантов не выявлено
У 8 больных (4,7%) диагностирована НМСН V типа, у 7 больных (4,1%) тип НМСН не уточнен (отказ от ЭМГ, проживание в отдаленном поселке края)
Наряду с характерной для НМСН широкой вариабельностью возраста начала, темпов течения и выраженности основной симптоматики, в части случаев выявлены атипичные клинические проявления у 6 больных (3,5%) отмечалась умственная отсталость (4 больных с НМСН II типа, 2 больных с НМСН V типа), у 1 больного - сочетание НМСН П типа с писчим спазмом
При сравнении клинической картины НМСН I и НМСН П выявлялось достоверное преобладание у больных НМСН типа I следующих клинических симптомов деформации стоп (р<0,05), снижения сгибательно-локтевых, разгибательно-локтевых, карпорадиальных и коленных рефлексов (р<0,001), преобладание умеренно выраженного дистального пареза ног (р<0,05), фасцикулярных подергиваний в мышцах плечевого пояса (р<0,01), статической атаксии (р<0,01), сенситивной атаксии (р<0,001) Достоверно преобладали постуральный тремор (р<0,01), нарушения поверхностной (р<0,01) и вибрационной чувствительности на верхних конечностях (р<0,001), а также нарушения поверхностной (р<0,01), проприоцептивной (р<0,001) и вибрационной (р<0,01) чувствительности на нижних конечностях у больных с НМСН I типа В данной группе больных чаще отмечались крампи по ночам (р<0,001), кифосколиоз
(р<0,05), раннее (до 5 лет) начало заболевания (р<0,001), атрофии мышц голеней, предплечий, области thenar и hypothenar (р<0,05), а также раннее (через 1-5 лет) присоединение поражения рук (р<0,001) При НМСНII чаще наблюдалось позднее начало болезни - старше 20 лет (р<0,01), доброкачественное течение заболевания (р<0,001) Таким образом, тщательный клинический анализ двух групп больных НМСН (I и II типов) в Хабаровском крае выявил более тяжелое течение заболевания у пациентов с НМСН I типа (демиелинизирующего)
При проведении стимуляционной ЭМГ у больных с НМСН I наблюдалось увеличение латентности и длительности М-ответов при стимуляции нервов верхних и нижних конечностей, снижение амплитуды М-ответа, более выраженное при стимуляции нервов в проксимальных отделах в сравнении с дистальными, снижение скорости распространения возбуждения (срединный нерв - 21,48 ± 7,36 м/с, локтевой нерв - 26,90 ± 6,07 м/с, малоберцовый нерв - 23,30 ± 4,26 м/с, болыпеберцовый нерв - 25,33 ± 5,97 м/с), увеличение резидуальной латентности (таблицы 4, 5)
У больных с НМСН II определялись нормальные амплитуды М-ответов при стимуляции нервов верхних конечностей, значительное снижение амплитуды М-ответов при стимуляции нервов нижних конечностей Показатели СРВ для нервов верхних и нижних конечностей были в норме (срединный нерв - 51,83 ± 9,11 м/с, локтевой нерв - 52,14 ± 8,19 м/с, малоберцовый нерв - 46,08 ± 8,91 м/с, болыпеберцовый нерв - 43,14 ± 11,80 м/с) (таблица 6)
Таким образом, для НМСН I, помимо характерного для данного типа невропатии снижения СРВ по нервам верхних и нижних конечностей, были выявлены признаки вторичного аксонального поражения нервов (демиелинизирующе-аксональное поражение) При НМСН II, помимо первичного аксонального поражения нервов, определялось вторичное снижение СРВ по нервал» нижних конечностей (аксонально-демиелинизирующее поражение)
При исследовании вызванных потенциалов выявлялось достоверное увеличение латентностей основных компонентов ЗВП на шахматный паттерн -Р50, N75, Р100, N145, Р200 (таблица 7), а также снижение амплитуды компонентов N75-P100, P100-N145 у больных НМСН I и II типов, что указывало на развитие демиелинизирующего и аксонального поражения зрительных путей
Показатели стимуляционной ЭМГ при НМСНI типа
Показатели НМСН IА НМСН1 неуточненные Всего
Срединный нерв Локтевой нерв Срединный нерв Локтевой нерв Срединный нерв Локтевой нерв
Латентнооь, мс дистальная проксимальная 9,77±3,17 20,6±6,95 6,79±2,54 20,04±2,7 8,62 ±4,18 18,88±4,51 6,78±4,52 15,85±6,5 9,08±3,80 19,52±5,51 6,79±3,80 17,31±5,74
Длит-ность, мс дистальная проксимальная 14,06±5,0 15,17±6,06 14,41±5,3 14,94±7,5 11,8 ±3,03 12,03±3,39 12,06±4,2 11,62±3,3 12,72±4,04 13,20±4,74 12,97±4,73 12,78±5,24
Амплитуда, мВ дистальная проксимальная 0,89 ±0,13 0,92 ± 0,57 1,89±0,66 1,27±0,90 1,66 ±0,81 1,34 ± 1,08 1,58±0,76 1,53±0,62 1,33 ±0,59 1,18 ±0,74 1,70 ± 0,65 1,44 ±0,71
СРВ, м/с 21,74± 9,08 19,86±6,5 21,34± 6,53 30,65±5,8 21,48 ±7,36 26,9 ± 6,07
Резидуальная латентность, мс 6,45 ±2,18 4,71± 1,71 7,13 ±4,40 4,66±2,83 6,83 ±3,53 4,68 ± 2,36
При исследовании ЗВП на вспышку отмечено достоверное увеличение латентностей основных компонентов Р1, N1, Р2, N2, РЗ (таблица 8) и снижение амплитуды компонентов >11-Р2 у больных НМСН I и II типов, что подтверждало наличие демиелинизирующе-аксонального поражения в зрительных путях
При исследовании АСВП у больных НМСН I типа определялось достоверное увеличение межпиковых интервалов Ш-У и 1-У (таблица 9), что указывало на демиелинизирующий процесс на понто-мезенцефальном уровне Снижение амплитуды волн АСВП выявлено у 78,6% больных НМСН I типа и у 71,4% больных НМСН П типа, показатели латентностей волн АСВП достоверно не отличались от нормы в обеих группах больных Данные АСВП свидетельствовали о демиелинизирующе-аксональном поражении периферических и центральных (стволовых) слуховых путей
Таблица 5
Показатели стимуляционной ЭМГ при НМСН I типа
Показатели НМСН 1 А НМСН 1 неуточненные Всего
Малоберцовый нерв Большеберцовый нерв Малоберцовый нерв Большеберцовый нерв Малоберцовый нерв Большеберцовый нерв
Латентность, мс дистальная проксимальная 14,53 ± 4,45 32,95 ± 2 62 11,47 ±5,14 26,10± 8,34 11,68 ±3,88 25 01 ±1,32 12,30 ±5,15 28,92 ± 6,25 13,10 ±4,16 30,30 ± 4,95 11,82 ±4,96 28,11 ±6 29
Длительность, мс дистальная проксимальная 14,46 ±6,65 9,83 ±3,36 10,74 ±5,51 6,65 ±2.31 9,17 ± 1,04 13,20 ±2.55 13,30 ±2,35 12 89 ±2,94 12,71 ± 6,60 11 51 ±3,12 11,81 ±4,50 11 85 ±3,66
Амплитуда, мВ дистальная проксимальная 0,31 ±0,17 0,20 ± 0,05 0,28 ±0,17 023 ±0,16 1,44 ±0,43 1,23 ±0,11 0 87 ± 0,20 0 44 ± 0,20 0,87 ± 0,29 0,71 ± 0,07 0,54 ±0,18 0,38 ±0,17
СРВ, м/с 28,55 ± 4,65 25,10 ±3,82 12,80 ±3,41 25,42 ± 7,05 23,30 ± 4,26 25,33 ± 5,97
Резидуальная латентность, мс 15,20± 4,10 3,48 ± 1,53 16,50 ±2,53 2,24 ± 0,47 15,63 ±3,00 2,86 ±0,88
Показатели стимуляционной ЭМГ у больных НМСН II типа
Показатели Срединный нерв Локтевой нерв Малоберцовый нерв Болыпеберцовый нерв
Латентность, мс дистальная проксимальная 3,94 ± 1,06 8,19 ±1,92 3,14 ± 1,34 8,08 ± 1,95 5,15 ±2,33 12,80 ±3,36 5,84 ±1,76 15,24 ±4,96
Длительность, мс дистальная проксимальная 12,83 ±3,26 13,07 ±3,03 13,48 ±4,27 13,46 ±4,07 11,12 ± 4,15 11,49 ±4,33 11,77 ±3,57 11,53 ±3,46
Амплитуда, мВ дистальная проксимальная 6,08 ±4,72 4,89 ±3,83 6,49 ±5,38 5,51 ±4,90 1,21 ±0,93 1,19 ±0,97 1,86 ± 1,71 2,07 ± 1,75
СРВ, м/с 51,83 ± 9,11 52,14±8,19 46,08 ±8,91 43,14 ± 11,80
Резидуальная латентность, мс 2,73 ± 1,03 1,78 ±0,72 3,36 ±1,33 3,00 ± 1,53
Таблица 7
Показатели латентностей (мс) основных компонентов ЗВП на шахматный паттерн у больных НМСН I и II типов
Основные компоненты НМСН I типа (п=42) НМСН П типа (п=64) Норма
Р50 66,89 ±10,88, р < 0,001 63,12 ± 10,92, р < 0,001 49,60 ± 5,70
N75 90,35 ± 13,33, р < 0,001 87,26 ± 15,39, р < 0,001 75,00 ±2,60
Р100 129,40 ± 34,73, р < 0,001 118,20 ±20,00, р < 0,001 100,30 ±3,20
N145 174,80 ±46,92, р < 0,001 159,90 ±23,01, р < 0,01 150,60 ±6,60
Р200 219,8 ±40,14, р < 0,001 209,30 ±29,87, р < 0,001 188,3 ±28,60
Показатели латеитностей (мс) основных компонентов ЗВП на вспышку у больных НМСНI и II типов
Основные компоненты НМСН I типа (11=20) НМСН II типа (п=18) Норма
Р1 73,05 ± 12,47, р < 0,001 71,86 ± 13,43, р<0,01 61,0 ±11,0
N1 101,5 ±22,21, р < 0,001 98,18 ±23,08, р <0,001 73,0 ±16,0
Р 2 128,80 ±31,20, р< 0,001 126,70 ±42,33, р <0,001 103,0 ± 15,0
N2 161,00 ±31,06, р < 0,001 157,10 ±44,46, р < 0,001 128,0 ±22,0
РЗ 197,70 ±28,35, р< 0,001 203,00 ±48,0, р< 0,001 162,0 ± 36,0
Таблица 9
Показатели латентностей, межпиковых интервалов (мс) АСВП при НМСН I и II типов
Параметры нмсн1 (п=28) нмсн II (п=56) Норма
I 1,54 ±0,30 1,56 ±0,21 1,70 ±0,15
II 2,56 ± 0,48 2,57 ±0,30 2,80 ±0,17
III 3,61 ±0,48 3,68 ± 0,33 3,90 ±0,19
IV 4,89 ±0,73 4,87 ±0,41 5,10 ±0,24
V 5,77 ± 0,73 5,64 ± 0,43 5,70 ± 0,25
VI 7,33 ±0,81 7,23 ± 0,70 7,30 ± 0,29
1-У 2,07 ±0,37 2,13 ±0,33 2,30 ±0,15
ш-у 2,18 ±0,53, р<0,01 1,99 ±0,33 1,90 ±0,18
1-У 4,25 ±0,68, р<0,05 4,12 ±0,43 4,00 ± 0,23
Таким образом, результаты исследования вызванных потенциалов у больных НМСН I и И типов подтверждают демиелинизирующе-аксональное поражение центральных (стволовых) проводящих путей Полученные нами данные демонстрируют, что вызванные потенциалы различных модальностей могут быть
ценным и информативным дополнительным методом верификации преимущественно демиелинизирующего или аксонального поражения при НМСН, что может иметь определенное дифференциально-диагностическое значение
В 8 семьях с НМСН I типа (35 больных) нами выявлена наиболее частая при данном типе мутация - дупликация локуса размером 1,5 млн пар оснований на хромосоме 17р11 2-12 (вариант невропатии НМСН 1А, или СМТ1А) В 7 семьях с НМСН II типа (35 человек) мутаций в локусе НМСН ПА на хромосоме 1р35—36 (ген Ро) не выявлено, по-видимому, данный молекулярный вариант НМСН П (СМТ 2А) в популяции Хабаровского края является редким, в отличие от большинства других изученных популяций мира (Иллариошкин С Н и др , 2002)
2 4 НЗНС с преимущественным вовлечением экстрапирамидных систем Нами были выявлены 12 случаев первичного паркинсонизма (5 мужчин, 7 женщин) с ранним началом симптомов, соответствующих диагностическим критериям ювенильного паркинсонизма (УокозЫ М, 2000) При детальном клинико-генетическом анализе данной формы в популяции Хабаровского края был выявлен ряд необычных и редких характеристик заболевания
Среди выявленных случаев ювенильного паркинсонизма (ЮП) были три семейных наблюдения - 2 сестры с АР типом наследования и 1 больная из семьи с АД типом наследования в 3 поколениях АД наследование ЮП представляет исключительную редкость и описано в мировой литературе в единичных случаях (Ынка\уа А е1 а1, 1996, Иллариошкин С Н , 2002)
По данным ВгошзоНе Е й а1 (2000), Ынка\уа А е1 а1 (1996), Ргагг^еИег Р Р е( а! (2002), при ЮП редко встречаются вегетативные изменения Нами выявлены вегетативные нарушения у 3 больных ЮП у 1 больного при атипичном остром начале ЮП, протекавшего под маской эпидемического энцефалита, выявлялись гиперсаливация и сальность лица, постепенное регрессировавшие, у одной больной с АД наследованием при прогрессировании паркинсонического синдрома выявлялись генерализованный тяжелый гипергидроз, запоры, задержка мочи, похудение на 20 кг, у другой больной по мере нарастания симптоматики отмечались повышенная потливость, сальность лица, задержка мочи
Общепринятыми являются факты медленного прогрессировали! ЮП и относительно благоприятного прогноза заболевания (Иллариошкин СН, 1998,
Иллариошкин СН и др , 2002, Nisipeanu Р et al, 1995, Ishikawa А et al, 1996, Lucking С В et al, 2001, Penquet M et al, 2001) Однако у 3 обследованных нами больных выявлено быстрое прогрессирование ЮП с тяжелой инвалидизацией, необходимостью постороннего ухода Оценка по шкале UPDRS (в стадиях on/off) у данных больных составила 55,67±13,05 / 70,67±10,21 балла, по шкале SCHWAB и ENGLAND (on/off) - 63,33±11,55 / 40,0±10,0 балла Необычным клиническим феноменом явилось также начало ЮП со стадии гемипаркинсонизма у троих больных (тогда как обычно ЮП характеризуется симметричным началом симптомов)
Клинический внутрисемейный полиморфизм ЮП у 2 сестер проявлялся различиями дебюта заболевания (дистония левой стопы с 2 лет у одной сестры и дрожание левой руки с 31 года у другой), клинической картины в развернутой стадии болезни (генерализованная дистония у первой сестры, дистония правой стопы у второй), реакцией на терапию L-ДОПА (отсутствие ДОПА-индуцированных дискинезий у первой, генерализованные хореические гиперкинезы как проявление ранних ДОПА-индуцированных дискинезий у второй) У обеих сестер при молекулярно-генетическом исследовании выявлена гетерозиготная деления 2-го, 3-го, 4-го экзонов гена PRKN (паркин)
У больной с АД наследованием ЮП выявлялась мультифокальная дистония блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая кривошея, дистония стоп и туловища Именно у данной больной выявлялись описанные выше выраженные вегетативные симптомы (в т ч диффузный гипергидроз) и тяжелое прогрессирование заболевания, при ДНК-диагностике обнаружена гетерозиготная делеция 9-го и 10-го экзонов гена паркина
У больного с острым началом ЮП, протекавшего под маской «эпидемического энцефалита», выявлена гетерозиготная делеция 6-го экзона гена паркина Наконец, еще у одной больной с дебютом ЮП в 39 лет, протекавшего с правосторонней гемидистонией, выявлена гетерозиготная делеция 2-го и 3-го экзонов гена паркина
Таким образом, мутации (преимущественно внутригенные экзонные перестройки) в гене PRKN были нами выявлены у 41,7% больных ЮП в популяции Хабаровского края Эта частота весьма велика, тогда как по данным литературы
частота поражения гена РЯКЫ при ЮП составляет обычно 15-18% (Ыик:а\уа А е1 а1,1996, Вгош5о11е Е й а1, 2000)
Клиническая картина болезни Гентингтона, гепатолентикулярной дегенерации и ДОФА-независимой торсионной дистонии у больных в популяции Хабаровского края демонстрировала отсутствие их гетерогенности Не выявлены случаи ДОФА-зависимой формы дистонии При болезни Гентингтона определялся феномен антиципации как при отцовской, так и при материнской передаче мутации (возраст начала заболевания у отцов - 44,77 ± 9,79 года, у потомства - 31,96 ± 8,57 года, р<0,001, возраст смерти отцов - 55,10 ± 11,44 года, детей - 41,21 ± 6,39 года, р<0,001, начало заболевания у матерей - 47,80 ± 10,96 года, у детей - 36,38 ± 14,28 года, р<0,05)
Впервые в популяции Дальневосточного региона при проведении ДНГК-диагностики у 3 человек выявлена экспансия САС-повторов в гене 1Т15 на хромосоме 4р16 3, что на молекулярном уровне подтвердило диагноз болезни Гентингтона, у 2 человек из группы риска носительство мутации было исключено Эти данные имеют большое значение в изучении региональных особенностей распространения мутаций, поскольку ранее было показана исключительная редкость болезни Гентингтона в территориально близких к Хабаровскому краю японской и китайской популяциях (Наус1еп М , 1998)
У 2 больных гепатолентикулярной дегенерацией выявлена гомозиготная мутация 11151069С1п в гене АТР7В на хромосоме 13ql4 3, у одного пациента-та же мажорная мутация Н151069С1п в гетерозиготном состоянии
Нами описан уникальный атипичный дебют неврологической стадии дрожательно-ригидной формы гепатолентикулярной дегенерации у больной 21 года в виде фокальных эпилептических припадков Наблюдалась симптоматическая медиобазальная височная эпилепсия с вегетативно-висцеральными припадками (эпигастральные и кардиальные пароксизмы с тоническим компонентом, высоким артериальным давлением, тахикардией, побледнением, гипергидрозом, мидриазом, полиурией) Припадки имели серийное течение с развитием эпилептического статуса, купированного внутривенным введением реланиума В последующем наблюдалась ремиссия припадков на фоне малых дозах финлепсина (200 мг/сутки)
2 5 Наследственные атаксии Клиническая картина и течение процесса у больных с атаксией-телеангиоэктазией Луи-Бар (2 случая) и болезнью Фридрейха (3 случая) соответствовали описанием классических фенотипов данных заболеваний
При исследовании АД-СЦА методами молекулярно-генетического анализа в Хабаровском крае идентифицированы 4 семьи с СЦА2 (мутация в локусе 12q24 1) и 2 семьи с СЦА1 (мутация в локусе 6р23), в 62,5% семей молекулярный тип АД-СЦА остался неуточненным Среди больных преобладали пациенты со 2-й стадией по шкале IAPS (Inherited Ataxia Progression Scale) - 42,4% больных Более чем у половины больных (52,5%) отмечались психические расстройства (снижение критики, депрессия, тревога, страх, алкоголизация, агрессивность, раздражительность, неряшливость, бред, галлюцинации)
В обследованных семьях нами были проанализированы попарно 7 случаев отцовской и 13 - материнской передачи мутантного гена Выявлена антиципация как при отцовской передаче мутантного гена СЦА (начало болезни у отцов в 43,00 ± 9,31 года, у детей - в 32,58 ± 8,81 года, р<0,05, разница 10,42 ± 0,50 года), так и при материнской передаче мутации (начало болезни у матерей в 50,11 ± 14,08 года, у детей-в 33,12 ±9,81 года, р<0,001, разница 16,99 ± 4,17 года)
Нами впервые в литературе описан быстропрогрессирующий «церебральный» вариант СЦА2 в семье с 3 больными (злокачественное течение с необычной мультисистемной клиникой) У пробанда заболевание началось в 48 лет с депрессии, бреда преследования, нарушений памяти с подострым развитием апатико-абулического синдрома и лобной деменции, присоединением мозжечковой атаксии, дизартрии, пирамидной симптоматики, писчего спазма, смерть наступила к исходу 2-го года болезни на фоне остро развившихся фокальных моторных припадков с вторичной генерализацией и нарастающего отека мозга Подобное заболевание наблюдалось у отца и родного брата
2. б. Наследственные спастические параплегии В данной группе больных преобладал АД тип наследования (19 больных из 7 семей) - 83%, АР и спорадические случаи составили по 8,5% Клинически преобладали «чистые» формы наследственной спастической параплегии (за исключением нарушений вибрационной и суставно-мышечной чувствительности в
стопах, выявленных у 4 больных, других сочетанных неврологических симптомов отмечено не было)
При молекулярно-генетическом исследовании 5 семей (15 больных) мутаций в локусе 8РС4, ассоциированном с наиболее распространенной в мире молекулярной формой наследственной спастической параплегии, выявлено не было Вероятно, форма 8Рв4 является редкой в популяции Хабаровского края
Таким образом, нами впервые проведен популяционный, клинико-генеалогический и молекулярно-генетический анализ наследственных заболеваний неравной системы в Хабаровском крае, установлены основные эпидемиологические и клинико-генеалогические характеристики, особенности груза нейрогередитарной патологии и распределения наследственных заболеваний нервной системы на отдельные нозологические группы (в том числе подтвержденные ДНК-тестированием) Нами получен первый в Хабаровском крае опыт прямой ДНК-диагностики наследственных заболеваний нервной системы и основанного на ней медико-генетического консультирования отягощенных семей Разработаны определенные алгоритмы медико-генетической помощи населению края и некоторые рекомендации региональным органам здравоохранения, связанные с первичной профилактикой наследственной неврологической патологии и уменьшением «генетического груза» в популяции Хабаровского края
33
выводы
1 Наследственные заболевания нервной системы в обследованных 7 городских округах и 17 районах Хабаровского края представлены широким спектром патологии, включающим 28 самостоятельных нозологических форм Большинство изученных заболеваний характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, отражающим как генетическую гетерогенность (наследственные моторно-сенсорные невропатии, конечностно-поясные мышечные дистрофии, наследственные спастические параплегии), так и вариабельность клинических проявлений в пределах генетически единой формы (гепатолентикулярная дегенерация, ювенильный паркинсонизм, миотоническая дистрофия)
2 Груз наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае в среднем составляет 42,39 100 ООО населения, что вдвое превышает средние показатели груза для других российских и среднеазиатских популяций Наиболее высокая распространенность наследственных заболеваний нервной системы отмечается в Индустриальном районе г Хабаровска (70,61 100 ООО населения)
3 Половина груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае приходится на три заболевания (группы заболеваний) наследственные моторно-сенсорные невропатии (самая частая нейрогередитарная патология), спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Гентингтона, относительно частыми являются также проксимальные спннальные амиотрофии детского возраста, дистрофинопатии (мышечная дистрофия Дюшенна), конечностно-поясные мышечные дистрофии
4 Структура отягощенности наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае, как и в большинстве популяций России, характеризуется более высокими значениями распространенности заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования (31,46 ± 2,10 на 100 000 населения) по сравнению с аутосомно-рецессивным (7,52 ± 0,75 на 100 000 населения) и X-сцепленным рецессивным (3,41 ± 0,44 на 100 000 населения) Это связано с особенностями формирования популяции и кпинико-генетическими характеристиками аутосомно-доминантных наследственных заболеваний нервной системы
5 В Хабаровском крае выявлен ряд особенностей распределения и удельного веса отдельных форм наследственных заболеваний нервной системы отмечено преобладание аутосомно-доминантных форм конечностно-поясных мышечных дистрофий над аутосомно-рецессивными (АД КПМД - 45,2%, АР КПМД - 23,0%, спорадические случаи - 31,0%), преобладание наследственных моторно-сенсорных невропатий П-го типа над 1-м типом (НМСН II выявлены у 63,2% больных, НМСН I - у 36,8%, показатели распространенности НМСН II составили 11,15 100 ООО населения, НМСН 1-6,35 100 000)
6 Получены новые данные о клинико-генетическом разнообразии наследственных заболеваний нервной системы, выявлены некоторые атипичные и ранее неизвестные клинические варианты, а также сочетанные формы патологии быстропрогрессирующий «церебральный» вариант СЦА2, дебют гепатолентикулярной дегенерации с парциальных височных эпилептических припадков, дистрофинопатия с крампи, рецидивирующей миоглобинурией и пониженной толерантностью к физическим нагрузкам, более тяжелое течение ювенильного паркинсонизма (у 25,0% больных) и мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса (у 77,8% больных), более легкое течение НМСН II типа в сравнении с НМСН I, сегрегация прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна с синдромом Крузона
7 У больных наследственными моторно-сенсорными невропатиями при исследовании зрительных и стволовых акустических вызванных потенциалов подтверждено наличие демиелинизирующе-аксонального поражения периферических и центральных отделов соответствующих анализаторов Полученные результаты демонстрируют, что вызванные потенциалы различных модальностей могут быть ценным и информативным дополнительным методом верификации типа поражения при наследственных моторно-сенсорных невропатиях, что может иметь определенное дифференциально-диагностическое значение
8 Проведенный молекулярно-генетический анализ позволил оценить структуру отдельных молекулярных форм наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае Показано, что в рамках аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий преобладающей является форма СЦА2 (локус на хромосоме 12q24 1), выявлена высокая встречаемость делеций в гене паркина
(локус РАКК2 на хромосоме бц25 2-27) На основе ДНК-анализа показана редкость 8РС4-формы наследственной спастической параплегии и СМТ2А-мутации (одна из форм НМСНII типа) в Хабаровском крае
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Высокая распространенность наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае диктует необходимость реализации ряда мер в региональной системе здравоохранения - таких, как усиление служб медико-генетического консультирования и санитарного просвещения с целью первичной профилактики наследственной неврологической патологии и уменьшения «генетического груза» в популяции Хабаровского края Создан регистр наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае
2 Получен первый в Хабаровском крае опыт прямой ДНК-диагностики аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, гепатолентикулярной дегенерации, ювенильного паркинсонизма, наследственных моторно-сенсорных невропатий, болезни Кеннеди, наследственноых спастических параплегий с информированием врачей-неврологов и генетиков о соответствующих возможностях медико-генетического консультирования Предложена модель для оказания медико-генетической помощи населению Хабаровского края
3 В популяции Хабаровского края при проведении молекулярно-генетического тестирования больных с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями в первую очередь нужно проводить поиск мутации СЦА2, при обследовании больных с ювенильным паркинсонизмом — анализ дозы гена паркина с исследованием структурных перестроек (в частности, делеций) Алгоритм молекулярной диагностики должен учитывать редкость в изученном регионе некоторых мажорных мутаций в кандидатных генах (таких как мутации 8Рв4 при спастической параплегии, СМТ2А при исследовании НМСН II типа и т д )
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
] Наследственные заболевания нервной системы у детей в Хабаровском крае (предварительное сообщение) // Науки о человеке Сб науч трудов III Международ конгресса молодых ученых и специалистов - Томск, 2002 - С 53-54 (в соавт )
2 Наследственная моторно-сенсорная невропатия I типа, аутосомно-доминантная форм//Дальневост мед журн -2002 -№3 —С 123-124
3 Сложности диагностики гепатолентикулярной дегенерации // Дальневост мед журн -2002 - № 3 -С 131
4 Редкие случаи наследственных заболеваний нервной системы у детей коренных народов Севера в Хабаровском крае // Якутия-2003 Сб науч трудов X Российско-Японского международ мед симпозиума - Якутск, 2003 -С 667 (в соавт)
5 Случай нейрофиброматоза типа 2 у подростка // Неврол журн - 2003 - № 5 — С 14-18 (в соавт)
6 The distribution of genetic forms of autosomal dominant spinocerebellar ataxias in Russian and Serbian populations // 35th International Danube Symposium for neurological sciences & continuing education Book of abstracts - Belgrade, 2003 P 128 (в соавт)
7 Генетические формы аутосомно-доминантных атаксий в российской и сербской популяциях // Матер Всероссийской конф по мед генетике / Мед генетика -2003 —№ 10 - С 421 (в соавт)
8 Быстропрогрессирующий «церебральный» вариант спиноцеребеллярной атаксии типа 2 И Неврол журн - 2003 - № 6 - С 30-33 (в соавт )
9 Autosomal dominant spinocerebellar ataxias m Russia the spectrum of genetic forms, DNA-testing and management of affected families // Mov Disord 2004 -Vol 19 (Suppl 9) -P 26-27 (в соавт )
10 Спиноцеребеллярные атаксии в Вяземском районе Хабаровского края // Дальневост мед журн -2004 -№ 1 -С 111-112 (в соавт)
11 Комплексное лечение и реабилитация больных с наследственными нейромышечными заболеваниями нервной системы II Дальневост мед журн - 2004 -№ 1 -С 109-110 (в соавт )
12 Трудности дифференциального диагноза наследственной невропатии у детей // Дальневост мед журн - 2004 - № 2 - С 65-67 (в соавт )
13. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России // Журн неврол и психиатрии им С С Корсакова - 2004 - № 8 - С 66-72 (в соавт )
14 Клинический полиморфизм спиноцеребеллярной атаксии 2 типа // VI Дальневост междунар конф нейрохирургов и неврологов Сб науч трудов — Хабаровск, 2004 - С 140-141 (в соавт )
15 Prevalence of progressive muscular dystrophy of children living m Khabarovsk région // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Médical Exchange Abstract (II) Supplement -Nngata, 2004 -P 181 (в соавт)
16 Клинические особенности прогрессирующих мышечных дистрофий (ПМД) у детей в Хабаровском крае // XII симпозиум Российско-Японского медицинского обмена Сб науч трудов - Красноярск, 2005 - С 275-276 (в соавт )
17 Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии в России спектр генетических форм, ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование отягощенных семей // Матер V съезда Российского общества медицинских генетиков, часть II / Мед генетика — 2005 — № 5 — С 203-204 (в соавт )
18 Практический опыт сбора информации о больных с наследственными заболеваниями нервной системы // Матер Науч -практ конф , посвященной 110-летию дорожной клинической больницы / Дальневост мед журн (Прилож ) - 2006 - № 1 - С 99-100 (в соавт )
19 Гепатолентикулярная дегенерация клиника, диагностика, лечение // Матер Науч -практ конф , посвященной 110-летию дорожной клинической больницы Дальневост мед журн (Прилож ) - 2006 - № 1 - С 97-98
20 Прогрессирующие аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии молекулярная диагностика, медико-генетическое консультирование
отягощенных семей в России и СНГ // IX Всероссийский съезд неврологов Сб науч трудов -Ярославль, 2006 - С 93(всоавт)
21 Структурные перестройки в гене паркине у больных с ранним дебютом паркинсонизма в российской популяции // IX Всероссийский съезд неврологов Сб науч трудов - Ярославль, 2006 - С 144 (в соавт)
22 Hepatolenticular degeneration Wilson-Konovalov disease // The 58th Annual Meeting of American Academy of Neurology Abstracts - San-Diego, 2006 (в соавт )
23 Структурные перестройки в гене паркинг (PARK2) у больных с паркинсонизмом молодого возраста//Мед генетика -2006 -№12 - С 22-26 (в соавт)
24 Парциальные эпилептические припадки как дебют неврологической стадии гепатолентикулярной дегенерации//Неврол журнал -2007 -№2 (в соавт)
Подписано а печать 27 03 2007 Формат 60x84/16 Ь\ мага снегурочка Тираж ЮОэкз Зака'5 К? 336
Издаге1ьскнн центр ГОУВПОДВГМУ 680000 г Хабарорс», ул Муравьева-Лмурского,35
Оглавление диссертации Проскокова, Татьяна Николаевна :: 2007 :: Москва
Список аббревиатур.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Наследственные нервно-мышечные заболевания.
1.1. 1. Прогрессирующие мышечные дистрофии.
1. 1. 1. 1. Х-сцепленные ПМД Дюшенна и Беккера дистрофинопатии).
1.1. 1.2. Конечностно-поясные ПМД.
1. 1. 1.3. Лице-лопаточно-плечевые ПМД.
1. 1. 1.4. Миотоническая дистрофия.
1.1. 1. 5. Офтальмоплегическая миопатия.
1.1.1.6. ПМД Эмери-Дрейфуса.
1.1. 1. 7. Окулофарингеальная ПМД.
1. 1.2. Спинальные амиотрофии.
1. 1. 2. 1. Проксимальные С А детского возраста.
1 1 ТТА ЛЛ
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список аббревиатур.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1. 1. Наследственные нервно-мышечные заболевания.f.
1. 1. 1. Прогрессирующие мышечные дистрофии.
-сцепленные ПМД Дюшенна и Беккера дистрофинопатии).
1. 1. 1.2. Конечностно-поясные ПМД.
1.1. 1.3. Лице-лопаточно-плечевые ПМД.
1. 1. 1.4. Миотоническая дистрофия.
1. 1. 1. 5. Офтальмоплегическая миопатия.
1.1.1.6. ПМД Эмери-Дрейфуса.
1. 1. 1. 7. Окулофарингеальная ПМД.
1. 1.2. Спинальные амиотрофии.
1. 1.2. 1. Проксимальные СА детского возраста.
1. 1. 2. 2. Дистальные СА.
1. 1. 2. 3. Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди.
1. 1.3. Наследственные моторно-сенсорные невропа
1. \.Т\:
Демйелинизирующие моторно-сенсорнъгё. невропатии.
1.2. Наследственные заболевания с преимущественным вовлечением экстрапирамидных систем.
1.2. 1. Ювенильный паркинсонизм.
1.2.2. Болезнь Гекгингтона.
1. 2. 3. Гепатолентикулярная дегенерация.
1. 2. 4. Торсионная дистония.
1.3. Наследственные атаксии.
1.3.1. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии.
1. 3. 2. Болезнь Фридрейха.
1.4. Наследственные заболевания с преимущественным вовлечением пирамидной системы (наследственные спастические параплегии).
1.5. Роль медико-генетического консультирования в неврологии.
Глава 2. Материал и методы исследования.
2. 1. Популяционно-географическая характеристика Хабаровского края. Историко-этническая справка.
2. 2. Сбор информации о больных.
2. 3. Общая характеристика обследованных больных.
2.4. Методы исследования.
2. 4. 1. Лабораторные и инструментальные методы обследования.
2. 4. 2. Молекулярно-генетический анализ.
2. 4.2.1. Анализ экспансии тринуклеотидных повторов.72 2. 4. 2. 2. ДНК-диагностика АР спинальных амиотрофий.
2. 4. 2. 3. ДНК-диагностика ПМД Дюшенна.
2. 4. 2. 4. ДНК-диагностика НМСНIA.
2. 4. 2. 5. ДНК-диагностика НМСН ПА.
2. 4. 2. 6. ДНК-диагностика ЮП.
2. 4. 2. 7. ДНК-диагностика ГЛД.
2. 4. 7. 8. ДНК-диагностика НСП.
2.4. 3. Статистический анализ.
Глава 3. Результаты исследования.
3.1. Наследственные нервно-мышечные болезни.
3. 1. 1. Прогрессирующие мышечные дистрофии.
3. 1. 1. 1. Дистрофинопатии.
3. 1. 1. 2. Конечностно-поясные ПМД.
3.1. 1. 3. ПМД Ландузи-Дежерина.
3. 1. 1.4. Миотонические дистрофии.
3. 1.1. 5. ПМД Эмери-Дрейфуса.
3. 1. 1. 6. Другие формы ПМД.
3. 1. 2. Спинальные амиотрофии.
3.1. 3. Наследственные моторно-сенсорные невропатии.
3.1.4. Миотония Томсена.
3.2. Наследственные заболевания с преимущественным вовлечением экстрапирамидных систем.
3. 2. 1. Ювенильный паркинсонизм.
3.2.2. Болезнь Гентингтона.
3. 2. 3. Гепатолентикулярная дегенерация.
3. 2. 4. Торсионная дистония.
3. 3. Наследственные атаксии.
3. 3. 1. АД спиноцеребеллярные атаксии.
3.3.2. Другие формы наследственных атаксий.
3.4. Наследственные спастические параплегии.
3.5. Нейрофизиологические исследования.
3. 5. 1. Электронейромиография.
3. 5. 2. Вызванные потенциалы.
3. 5. 2. 1. Зрительные вызванные потенциалы.
3. 5. 2. 2. Акустические стволовые вызванные потенции
3. 6. ДНК-диагностика.
Глава 4. Обсуждение результатов.
4. 1. Распространенность НЗНС в популяции Хабаровского края.
4. 2. Клинико-генетическое разнообразие НЗНС.
4. 2. 1. Прогрессирующие мышечные дистрофии.
4. 2. 2. Спинальные амиотрофии.
4. 2. 3. Наследственные моторно-сенсорные невропатии. 190 4. 2. 4. Наследственные заболевания с преимущественным вовлечением экстрапирамидных систем.
4. 2. 5. Наследственные атаксии.
4. 2. 6. Наследственные спастические параплегии.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Проскокова, Татьяна Николаевна, автореферат
Наследственные заболевания нервной системы (НЗНС) составляют весомую долю в грузе моногенных заболеваний и в структуре неврологической патологии, особенно детского и юношеского возраста (Руденская Г. Е., 1998; Иллариошкин С. Н. и др., 2002). Помимо высокой распространенности многих НЗНС их медико-социальная значимость обусловлена тяжестью течения и высоким уровнем инвалидизации, существенным ограничением продолжительности жизни, фертильности; эффективное лечение разработано лишь для единичных заболеваний. Особое значение поэтому приобретает генетическая профилактика, основанная на медико-генетическом консультировании (МГТС).
НЗНС характеризуются чрезвычайным многообразием нозологических форм, генетической гетерогенностью и выраженным клиническим полиморфизмом, что затрудняет клиническую диагностику и МГК.
В последние годы в связи со значительным прогрессом в области современных ДНК-технологий и новыми возможностями анализа молекулярных основ развития наследственных заболеваний изменились подходы к проведению МГК - стала возможной высокоточная пренатальная, преклиническая диагностика и диагностика гетерозиготного носительства (Горбунова В. Н. и др., 1997, 2002; Дадали Е. Л., 1999; Иллариошкин С. Н. и др., 2002). В связи с этим эпидемиологические исследования НЗНС в различных регионах и создание региональных регистров НЗНС приобретает особую актуальность для практической неврологической и медико-генетической служб.
В настоящее время накоплены данные о широком распространении наследственной неврологической патологии во многих странах мира, в том числе и на территории бывшего СССР (Поповьян М. Д., Дубинская Е. Е., 1981; Вят-кина С. Я., 1991; Перепелов А. В., 1997; Руденская Г. Е., 1998; Багыева Г. X., 1999; Барышникова Н. В., 2002; Кириленко Н. Б., 2004). На Дальнем Востоке, в частности в Хабаровском крае, проблема НЗНС, их распространенность, разнообразие изучены недостаточно, имеются лишь единичные работы, посвященные анализу отдельных клинических аспектов данной сложной группы заболеваний (Хоменко Е. И., 1993).
Исследование наследственной неврологической патологии в регионе представляет интерес и в связи с особенностями миграции населения на территорию края, его многонациональным составом (в том числе проживанием на территории края коренных народов Севера), наличием близко расположенных, многообразных по этническому составу Китая и Японии, особыми климатическими и экологическими условиями, низкой плотностью населения и большой удаленностью населенных пунктов друг от друга.
Изучение вопросов распространенности и механизмов развития нейро-гередитарных заболеваний в Хабаровском крае имеет приоритетное значение для развития неврологии, медицинской генетики, практического здравоохранения в крае.
Цель работы - оценка распространённости и груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае, анализ их генетической структуры и клинического полиморфизма, молекулярно-генетическая характеристика отдельных нозологических форм и разработка региональной системы медико-генетического консультирования отягощенных семей.
Задачи работы:
1. Изучить особенности распространения наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае.
2. Изучить клинико-генетические характеристики выявленных наследственных заболеваний нервной системы, их внутри-, межсемейный полиморфизм.
3. Провести мутационный скрининг и прямую ДНК-диагностику в семьях, отягощенных наследственными заболеваниями нервной системы.
4. Провести клинико-молекулярно-генетические сопоставления в отягощенных семьях.
5. Составить регистр больных с наследственными заболеваниями нервной системы, ориентированных на ДНК-диагностику и медико-генетическоое консультирование.
6. Оценить популяционные особенности разнообразия спектра наследственных заболеваний нервной системы, груза наследственных заболеваний нервной системы с различным типом наследования, территориального их распределения в пределах Хабаровского края.
Научная новизна.
Впервые получены оценки распространённости и спектра наследственных заболеваний нервной системы для сельского и городского населения Хабаровского края, где популяционно-генетическое исследование ранее не проводилось. Получены новые данные о клинико-генетическом разнообразии наследственных заболеваний нервной системы, выявлены атипичные, ранее неизвестные клинические варианты ряда наследственных заболеваний нервной системы (быстропрогрессирующий «церебральный» вариант СЦА2, сегрегация прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна с синдромом Крузона, дебют неврологической стадии гепатолентикулярной дегенерации с фокальных височных эпилептических припадков, дистрофинопатия с крампи, рецидивирующей миоглобинурией и пониженной толерантностью к физическим нагрузкам и др.). Отмечено преобладание аутосомно-доминантных форм КПМД над аутосомно-рецессивными, преобладание НМСН П типа над НМСН I типа.
Изучена взаимосвязь фенотипических особенностей аутосомно-доминантных атаксий, ювенильного паркинсонизма с характером мутаций в соответствующих генах.
Установлено, что основу груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае составляют нервно-мышечные заболевания, заболевания с поражением экстрапирамидной системы и аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии, причём преобладает аутосомно-доминант-ная составляющая груза.
Практическая значимость.
Полученные оценки груза наследственных заболеваний нервной системы и его структуры важны для совершенствования системы специализированного неврологического наблюдения, медицинской и социально-реабилитационной помощи больным с наследственными заболеваниями нервной системы и их семьям. Создана основа регистров наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае, необходимых для эффективного медико-генетического консультирования (сформулированы конкретные рекомендации лицам из консультируемых семей, касающиеся возможности деторождения, прогноза потомства, возможности пренатальной диагностики и др.).
Предложены рекомендации по медико-генетическому консультированию при наследственных заболеваниях нервной системы с учётом краевых особенностей.
Расширены представления о фенотипическом спектре отдельных форм НЗНС, подтвержденных при ДНК-диагностике. Новые данные о клинико-генетическом разнообразии наследственных заболеваний нервной системы имеют практическое значение как для медико-генетического консультирования, так и лечебно-диагностической работы неврологов и педиатров.
Положения, выносимые на защиту:
1. Система долговременной регистрации и диспансерного наблюдения за отягощенными наследственной патологией нервной системы семьями, «по-квартирный обход» является основой изучения особенностей распространения и клинико-генетических характеристик наследственных заболеваний нервной системы в изученном регионе.
2. Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае характеризуются выраженным разнообразием - как с точки зрения широты нозологического спектра (суммарно 28 нозологических форм), так и с позиций значительного полиморфизма большинства форм, особенно спиноцеребелляр-ных атаксий, ювенильного паркинсонизма, наследственных моторно-сенсорных невропатий.
3. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае составляет 42,39 : 100 ООО населения, причем преобладает аутосомно-доминантная составляющая груза. Половину груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае формируют три заболевания (группы заболеваний): наследственные моторно-сенсорные невропатии, спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Гентингтона.
4. Молекулярно-генетическое тестирование при наследственных заболеваниях нервной системы является важным методом ранней и преклинической диагностики, обеспечивая нозологическую верификацию и возможность осуществления первичной профилактики в отягощенных семьях. В работе получен первый в Хабаровском крае опыт прямой ДНК-диагностики ряда наследственных заболеваний нервной системы.
5. В результате проведенного исследования создан регистр наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае. Полученные данные о распространенности, спектре и клинических особенностях наследственных заболеваниях нервной системы являются основой создания системы профилактики и диспансерного наблюдения за семьями, отягощенными наследственной патологией в Хабаровском крае.
Заключение диссертационного исследования на тему "Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ)"
Выводы
1. Наследственные заболевания нервной системы в обследованных 7 городских округах и 17 районах Хабаровского края представлены широким спектром патологии, включающим 28 самостоятельных нозологических форм. Большинство изученных заболеваний характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, отражающим как генетическую гетерогенность (наследственные моторно-сенсорные невропатии, конечностно-поясные мышечные дистрофии, наследственные спастические параплегии), так и вариабельность клинических проявлений в пределах генетически единой формы (гепа-толентикулярная дегенерация, ювенильный паркинсонизм, миотоническая дистрофия).
2. Груз наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае в среднем составляет 42,39 : 100 ООО населения, что вдвое превышает средние показатели груза для других российских и среднеазиатских популяций. Наиболее высокая распространённость наследственных заболеваний нервной системы отмечается в Индустриальном районе г. Хабаровска (70,61 ; 100 ООО населения).
3. Половина груза наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае приходится на три заболевания (группы заболеваний): наследственные моторно-сенсорные невропатии (самая частая нейрогередитарная патология), спиноцеребеллярные атаксии, болезнь Гентингтона; относительно частыми являются также проксимальные спинальные амиотрофии детского возраста, дистрофинопатии (мышечная дистрофия Дюшенна), конечностно-поясные мышечные дистрофии.
4. Структура отягощенности наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае, как и в большинстве популяций России, характеризуется более высокими значениями распространенности заболеваний с ауто-сомно-доминантным типом наследования (31,46 ±2,10 на 100 000 населения) по сравнению с аутосомно-рецессивным (7,52 ± 0,75 на 100 000 населения) и Х-сцепленным рецессивным (3,41 ± 0,44 на 100 000 населения). Это связано с особенностями формирования популяции и клинико-генетическими характеристиками аутосомно-доминантных наследственных заболеваний нервной системы.
5. В Хабаровском крае выявлен ряд особенностей распределения и удельного веса отдельных форм наследственных заболеваний нервной системы: отмечено преобладание аутосомно-доминантных форм конечностно-поясных мышечных дистрофий над аутосомно-рецессивны м и (АД КПМД -45,2%, АР КПМД - 23,8%, спорадические случаи - 31,0%,); преобладание наследственных моторно-сенсорны х невропатий П-го типа над 1-м типом (НМСН II выявлены у 63,2% больных, НМСН I - у 36,8%, показатели распространенности НМСН П составили 11,15 : 100 000 населения, НМСН I - 6,35 : 100 000).
6. Получены новые данные о клиннко-генетическом разнообразии наследственных заболеваний нервной системы, выявлены некоторые атипичные и ранее неизвестные клинические варианты, а также сочетанные формы патологии: быстропрогрессирующий «церебральный» вариант СЦА2; дебют гепа-толентикулярной дегенерации с парциальных височных эпилептических припадков; дистрофинопатия с крампи, рецидивирующей миоглобинурией и пониженной толерантностью к физическим нагрузкам; более тяжелое течение ювенильного паркинсонизма (у 25,0% больных) и мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса (у 77,8% больных); более легкое течение НМСН II типа в сравнении с НМСН I; сегрегация прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна с синдромом Крузона.
7. У больных наследственными моторно-сенсорными невропатиями при исследовании зрительных и стволовых акустических вызванных потенциалов подтверждено наличие демиелинизирующе-аксонального поражения периферических и центральных отделов соответствующих анализаторов. Полученные результаты демонстрируют, что вызванные потенциалы различных модальностей могут быть ценным и информативным дополнительным методом верификации типа поражения при наследственных моторно-сенсорных невропатиях, что может иметь определенное дифференциально-диагностическое значение.
8. Проведенный молекулярно-генетический анализ позволил оценить структуру отдельных молекулярных форм наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае. Показано, что в рамках аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий преобладающей является форма СЦА2 (л о кус на хромосоме 12q24.1); выявлена высокая встречаемость делеций в гене паркина (локус PARK2 на хромосоме 6q25.2-27). На основе ДНК-анализа показана редкость SPG4-формы наследственной спастической параплегии и СМТ2А-мутации (одна из форм НМСН П типа) в Хабаровском крае.
Практические рекомендации
1. Высокая распространенность наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае диктует необходимость реализации ряда мер в региональной системе здравоохранения - таких, как усиление служб медико-генетического консультирования и санитарного просвещения с целью первичной профилактики наследственной неврологической патологии и уменьшения «генетического груза» в популяции Хабаровского края. Создан регистр наследственных заболеваний нервной системы в Хабаровском крае.
2. Получен первый в Хабаровском крае опыт прямой ДНК-диагностики аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, гепатолентикулярной дегенерации, ювенютьного паркинсонизма, наследственных моторно-сенсорных невропатий, болезни Кеннеди, наследственноых спастических па-раплегий с информированием врачей-неврологов и генетиков о соответствующих возможностях медико-генетического консультирования. Предложена модель для оказания медико-генетической помощи населению Хабаровского края.
3. В популяции Хабаровского края при проведении молекулярно-генетического тестирования больных с ау тосом но-дом и нантн ы м и спиноцере-беллярными атаксиями в первую очередь нужно проводить поиск мутации СЦА2, при обследовании больных с ювенильным паркинсонизмом - анализ дозы гена паркина с исследованием структурных перестроек (в частности, де-леций). Алгоритм молекулярной диагностики должен учитывать редкость в изученном регионе некоторых мажорных мутаций в кандидатных генах (таких, как мутации SPG4 при спастической параплегии, СМТ2А при исследовании НМСН II типа и т.д.).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Проскокова, Татьяна Николаевна
1. Аверьянов, Ю. Н. Миотубулярная миопатия Текст. / Ю. Н. Аверьянов, Н. П. Нечкина, Т. М. Маневич [и др.] // Невролог, журн. 2000. - № 2. -С. 30 - 34.
2. Аверьянова, Ю. Н. Миотубулярная миопатия Текст. / Ю. Н. Аверьянова, Н. П. Нечкина, Т. М. Маневич [и др.] // Невролог, журн. 2000. - № 2. - С. 30 - 34.
3. Багыева, Г. X. Наследственные заболевания нервной системы в Туркменистане (популяционный, клинико-генеалогический и молекулярно-генетический анализ) Текст.: дис. . канд. мед. наук / Багыева Гульба-хар Хаджаевна. М., 1999. - 136 с.
4. Бадалян, JI. О. Быстропрогрессирующая лице-лопаточно- плече-бедренно-перонеальная мышечная дистрофия с нейросенсорной тугоухостью Текст. / JI. О. Бадалян, П. А. Темин, К. Ю. Мухин [и др.] // Журн. невропатологии и психиатрии. -1991. № 9. - С. 5 - 8.
5. Бадалян, JI. О. Врожденная аутосомно-рецессивная семейная спастическая параплегия Текст. / JI. О. Бадалян, Р. У. Умаханов, П. А. Темин [и др.] // Журн. невропатологии и психиатрии. 1991. - № 8. - С. 97 - 99.
6. Бадалян, JI. О. Поздняя прогрессирующая рецессивная Х-сцепленная проксимальная спинальная и бульбарная амиотрофия Текст. / JI. О. Бадалян, П. А. Темин, Н. Н. Заваденко [и др.] // Журн. невропатологии и психиатрии. 1987. - № 11. - С. 1606 - 1609.
7. Бадалян, JI. О. X-сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии с ранним дебютом и контрактурами Текст. / JI. О. Бадалян, П. А. Темин, Н. Н. Заваденко // Журн. невропатологии и психиатрии. 1990. - № 3. -С. 123 -128.
8. Барышникова, Н. В. Клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы во Владимирской области Текст.: автореф.дис. . канд. мед. наук / Барышникова Наталья Владимировна М., 2002. - 25 с.
9. Большакова, Т. Ю. Фенотипический полиморфизм атрофической мио-тонии Текст. / Т. Ю. Большакова, А. Б. Гринштейн, Э. Г. Карпович [и др.] // Невролог, журн. 2000. - № 5. - С. 23 - 25.
10. Гайцхоки, В. С. Проблемы молекулярной генетики наследственных болезней Текст. / В. С. Гайцхоки // Вестник РАМН. 1996 - Jfe9.-C.8-14.
11. Гайцхоки, В. С. Сателлитные ДНК и болезни возможные механизмы. Тринуклеотидные повторы Текст. / В. С. Гайцхоки, Е. JI. Паткин // Генетика. - 2000. - Т. 36, № 7. - С. 869 - 886.
12. Гехт, Б. М. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний Текст. / Б. М. Гехт, JI. Ф. Касаткина, М. И. Самойлов [и др.]. -Таганрог : Изд-во ТРТУ. 1997. - 370 с.: ил.
13. Гинтер, Е. К. Популяционная география наследственных болезней Текст. / Перспективы медико-генетического консультирования. 1982. -С. 162- 186.
14. Гитер, П. Л. Распространенность и клинико-генетические особенности наследственных заболеваний нервной системы в Вологодской области Текст. / Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование. М.: Медицина. -1991. - С. 34 - 39.
15. Гнездицкий, В. В. Акустические стволовые и когнитивные вызванные потенциалы (Р300) у больных гепатолентикулярной дегенерацией Текст. / В. В. Гнездицкий, П. А. Федин, В. В. Полещук [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 2000. - № 2. - С. 31 - 35.
16. Гнездицкий, В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике Текст. / В. В. Гнездицкий. М. : МЕДпресс-информ. - 2003. - 264 с. : ил.
17. Горбунова, В. Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний Текст. / В. Н. Горбунова, В. С. Баранов. -СПб.: Спец. литература. 1997. - 287 с.: ил.
18. Горбунова, В. Н. Молекулярная неврология. В 5 ч. Текст. / В. Н. Горбунова, Е. А. Савельева-Васильева, В. В. Красилъников. СПб. : Интермедика. - 2000. 4.1. Заболевания нервно-мышечной системы. - 320 с.
19. Горбунова, В. Н. Молекулярные основы медицинской генетики Текст. / В. Н. Горбунова / под ред. Е. И. Шварца. СПб. : Интермедика. - 1999. -212 с.
20. Гринио, Л. П. Атлас нервно-мышечных болезней Текст. / Л. П. Гринио. М.: ООО Издательский дом АНС. - 2004. -168 с.: ил.
21. Гринпггейн, А. Б. К проблеме дистрофической миотонии Текст. / А. Б. Гринштейн, А. П. Горетов, Е. А. Белый // Журн. неврологии и психиатрии. 1993. - №5. - С. 17-19.
22. Гуринович, Ю. Н. По материалам XIV съезда Европейского неврологического общества (Часть П). Journal of Neurology. 2004. - Vol. 251, Suppl.l Текст. / Ю. H. Гуринович, И. А. Елагина, Н. Н.Коберская [и др.] // Невролог, журн. - 2005. - № 3. - С. 52 - 59.
23. Давиденков, С. Н. Клинические лекции по нервным болезням Текст. -Л.: Изд-во мед. литер. 1961. - 359 с.
24. Дадали, Е. JI. Генетическое изучение идиопатической торзионной дистонии в России Текст. / Е. JI. Дадали, Е. Д. Маркова, А. Н. Петрин [и др.] // Генетика. Т. 32, № 3. - С. 415 - 419.
25. Дадали, Е. JI. Диагностика спинальных амиотрофий Текст. / Е. JI. Дадали, Е. Г. Окунева, А. В. Перепелов // Рос. мед. журн. 1997. - № 2. -С. 22 - 24.
26. Дадали, Е. JI. Клинические характеристики наследственной моторно-сенсорной невропатии с мутациями в гене коннексина-32 Текст. / Е. JI. Дадали, В. П. Федотова, И. Я. Мерсиянова [и др.] // Невролог, журн.2001.-№6.-С. 13-17.
27. Дадали, Е. JI. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование Текст.: дис. . д-ра мед. наук / Дадали Елена Леонидовна. М., 1999. - 266 с.
28. Дамулин, И. В. Дистальная спинальная амиотрофии Текст. / И. В. Да-мулин, Э. А. Мхитарян, Л. В. Дубчак // Невролог, журн. 2002. - № 3. -С. 13-19.
29. Дамулин, И. В. Случай поздней мозжечковой атаксии у монозиготных близнецов Текст. / И. В. Дамулин, А. Ю. Лавров, Н. В. Кондарова [и др.] // Невролог, журн. 2002. - № 6. - С. 34 - 39.
30. Джибладзе, Д. Н. Дистальная форма спинальной амиотрофии взрослых с вторичными псевдомиотоническими нарушениями Текст. / Д. Н. Джибладзе, В. В. Конради, Е. Д. Маркова [и др. ] // Невролог, журн.2002.-№3,-С. 19-22.
31. Дуби некая, Е. Э. Атипичная спинальная амиотрофия взрослых Текст. / Е. Э. Дубинская, С. Я. Вяткина // Журн. неврологии и психиатрии. -1991.-№3.-С. 18-21.
32. Дубинская, Е. Э. Клинико-эпидемиологическая характеристика миото-ний в Саратовской области Текст. / Е. Э. Дубинская // Журн. неврологии и психиатрии. 1993. - №5. - С. 13 - 17.
33. Дубчак, JI. В. Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди Текст. / Л. В. Дубчак // Невролог, журн 1996. - № 3. - С. 28 - 32.
34. Екушева, Е. В. Наследственная спастическая параплегия Текст. / Е. В. Екушева, А. Б. Данилов // Журн. неврологии и психиатрии. 2002. - № 8. - С. 44 - 52.
35. Ершова, М. В. Молекулярные основы болезни Фридрейха Текст. / М. В. Ершова, С. Н. Иллариошкин // Журн. неврологии и психиатрии. -2003. -№ 2. -С. 61 -67.
36. Загоровская, Т. Б. Клинико-генетический анализ первичного паркинсонизма Текст.: дис. . канд. мед. наук. / Загоровская Татьяна Борисовна. -М„ 2002.- 118 с.
37. Загоровская, Т. Б. Семейные случаи ювенильного паркинсонизма Текст. / Т. Б. Загоровская, И. А. Иванова-Смоленская, Е. Д. Маркова [и др.] // Невролог, журн. 2001. - № 4. - С. 13 - 18.
38. Иванова-Смоленская, И. А. Молекулярно-генетический анализ новый этап в изучении наследственных заболеваний нервной системы Текст. / И. А. Иванова-Смоленская, Н. В. Верещагин, Е. Д. Маркова [и др.] // Вестник РАМН. - 1996. - № 4. - С. 6 - 10.
39. Иванова-Смоленская, И. А. Роль молекулярно-генетического анализа в клинической нейрогенетике Текст. / И. А. Иванова-Смоленская // Невролог. журн. 1998. - № 3. - С. 4 - 8.
40. Игнатова, Т. Висцеральные проявления болезни Вильсона-Коновалова (анализ 22 наблюдений) Текст. / Т. Игнатова, Н. А. Ильина, А. В. Попова [и др.] // Тер. архив. 2095. - № 6. - С. 23 - 26.
41. Игнатова, Т. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза Текст. / Т. Игнатова // Врач. 2004. - № 12.-С. 36-38.
42. Иллариошкин, С. Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии Текст. / С. Н. Иллариошкин, И. А. Иванова
43. Смоленская, Е. Д. Маркова. М.: Мед. информ. агенство. - 2002. - 591 с. : ил.
44. Иллариошкин, С. Н. Конформационные болезни мозга Текст. / С. Н. Иллариошкин. М.: Янус-К. - 2003. - 248 с.
45. Иллариошкин, С. Н. Молекулярная генетика наследственных дистони-ческих синдромов Текст. / С. Н. Иллариошкин, Е. Д. Маркова, Н. И. Миклина [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 2000 - № 8. - С. 60 -66.
46. Иллариошкин, С. Н. Молекулярные основы прогрессирующих мышечных дистрофий Текст. / С. Н. Иллариошкин, И. А. Иванова-Смоленская // Журн. неврологии и психиатрии. 1998. - № 10. - С. 55 - 61.
47. Иллариошкин, С. Н. Молекулярный анализ наследственных заболеваний нервной системы Текст. / С. Н. Иллариошкин // Вестник РАМН. -1999. № Ю. - С. 40 - 44.
48. Иллариошкин, С. Н. Наследственные заболевания нервной системы: сводный каталог генов и возможности ДНК-диагностики Текст. / С. Н. Иллариошкин // Невролог, журн. 1998. - № 6. - С. 44 - 49.
49. Иллариошкин, С. Н. Наследственные моногенные заболевания нервной системы: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления Текст.: дис. . д-ра мед. наук / Иллариошкин Сергей Николаевич,- М., 1997.-215 с.
50. Иллариошкин, С. Н. Прямая ДНК-диагностика аутосомно-рецессивной спинальной амиотрофии Текст. / С. Н. Иллариошкин, Н. И. Миклина, Т. И. Муравина [и др.] // Невролог, журн. 1998. - № 3. - С. 8-11.
51. Иллариошкин, С. Н. Спастическая атаксия как редкий клинический вариант болезни Фридрейха Текст. / С. Н. Иллариошкин, М. В. Ершова, С. А. Клюшников [и др.] // Невролог, журн. 2000. - № 1. - С. 40 - 43.
52. Иллариошкин, С. Н. Спиноцеребеллярная атаксия типа 6 (СЦА6) Текст. / С. Н. Иллариошкин, JI. В. Новикова, С. А. Юпошников [и др.] // Невролог, журн. 2002. - № 2. - С. 28-33.
53. Иллариошкин, С. Н. Стволовые акустические вызванные потенциалы при спиноцеребеллярных дегенерациях Текст. / С. Н. Иллариошкин, П. А. Федин, И. А. Иванова-Смоленская, [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 1992. - №4. - С. 22 - 27.
54. Иллариошкин, С. Н. Наследственные атаксии и параплегии Текст. / С. Н. Иллариошкин, Г. Е. Руденская, И. А. Иванова-Смоленская [и др.] -М.: МЕДпресс-информ. 2006. - 416 е.: ил.
55. Исмаилов, Ш. М. Молекулярно-генетический анализ наследственных-моторно-сенсорных нейропатий в Воронежской области Текст.: дис. . канд. мед. наук / Исмаилов Ш. М. М, 1999. - 119 с.
56. Казаков, В. М. Клинико-молекулярно-генетическая классификация мышечных дистрофий (научный обзор с комментариями) Текст. / В. М. Казаков // Невролог, журн. 2001. - № 3. - С. 47 - 52.
57. Карабанов, А. В. Анализ мутаций в гене АТР7 В и опыт прямой ДНК-диагностики при гепатолентикулярной дегенерации Текст. / А. В. Карабанов, И. В. Овчинников, С. Н. Иллариошкин [и др.] / Журн. неврологии и психиатрии. 2001. - № 4. - С. 44 - 47.
58. Кириленко Н. Б. Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Кириленко Н. Б. М., - 2004. - 23 с.
59. Колоколов, О. В. Проксимальные аутосомно-рецессивные формы спи-нальной мышечной атрофии Текст. / О. В. Колоколов, Г. К. Юдина, Н. Н. Соловых [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 2003. - № 8. - С. 66 - 68.
60. Кривопуск, М. Е. Клинико-зпидемиологические аспекты наследственных нервно-мышечных заболеваний в Краснодарском крае Текст. / М. Е. Кривопуск // Журн. невропатологии и психиатрии. 1991. - № 9. - С. 3-5.
61. Мальмберг, С. А. Аксональная моторная полиневропатия с гиперактивностью двигательных единиц Текст. / С. А. Мальмберг, A. JI. Куренков // Невролог, журн. 2002. - № 6. - С. 28-33.
62. Мальмберг, С. А. Атипичный вариант спастической параплегии Штрюмпеля у подростка Текст. / С. А. Мальмберг // Педиатрия. 1997. -№ 1. - С. 81-85.
63. Мальмберг, С. А. Возможности пренатальной диагностики при наследственных неврологических заболеваниях (по материалам журнала "Prenatal Diagnosis" за 1997-1998 гг.) Текст. / С. А. Мальмберг, О. Л. Мальмберг // Невролог, журн. -1999. № 5. - С. 57-61.
64. Мальмберг, С. А. Лице-лопаточно-плече-бедренная спинальная амио-трофия Текст. / С. А. Мальмберг, Е. Л. Дадали, Е. Б. Ильяшенко [и др.] // Невролог, журн. 1998. - № 2. - С. 22 - 25.
65. Мальмберг, С. А. Молекулярные основы врожденных миопатий (обозрение материалов зарубежных периодических изданий за 2003-2004 гг.) Текст. / С. А. Мальмберг, Е. В. Подагова // Невролог, журн. 2005. - № 1. - С. 50-55.
66. Мальмберг, С. А. Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса Текст. / С. А. Мальмберг, А. С. Петрухин, В. И. Широкова // Невролог, журн. 2000. -№ 1. - С. 34-40.
67. Мальмберг, С. А. Наследственная моторно-сенсорная невропатия V типа Текст. / С. А. Мальмберг, Е. JI. Дадали, JI. В. Дубчак // Невролог, журн. 1999. - № 1. - С. 16-21.
68. Мальмберг, С. А. Опыт комплексной диагностики, лечения и реабилитации при прогрессирующих миодистрофиях Дюшенна и Беккера у детей Текст. / С. А. Мальмберг, Е. Б. Ильяшенко, А. С. Петрухин [и др.] // Невролог, журн. 1999. - № 4. - С. 12 - 19.
69. Мальмберг, С. А. Синдром перонеальной мышечной атрофии у детей: подходы к дифференциальной диагностике Текст. / С. А. Мальмберг. // Невролог, журн. 1998. - № 4. - С. 12 - 15.
70. Маркова, Е. Д. Молекулярно-генетический анализ торсионной дистонии в России Текст. / Е. Д. Маркова, П. А. Сломинский, С. Н. Иллариошкин [и др.] // Генетика. 2000. - Т. 36, № 7. - С.952 - 958.
71. Маркова, Е.Д. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в различных популяциях Текст. / Е. Д. Маркова, Р. В. Магжанов // Журн. невропатологии и психиатрии. 1990. - № 9. - С. 113 - 119.
72. Надирова, К. Г. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта Текст. / К. Г. Надирова, А. А. Аринова. СПб. : Санкт-Петербургское мед. изд-во. - 2001. - 128 с.
73. Наследственные болезни в популяциях человека Текст. / под ред. Е. К. Гинтера. М.: Медицина. - 2002. - 304 с.
74. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей Текст. / под ред. Ю. Е. Вельтшцева, П. А. Темина. М. : Медицина. -1998. - 496 с.: ил.
75. Насыров, Э. М. Клинико-эпидемиологический анализ хореи Гентингто-на в Астраханской популяции Текст. / Э. М. Насыров, И. Н. Аламдаров [Текст] // Журн. неврологии и психиатрии. 1993. - №5. - С. 9 - 11.
76. Нейродегенеративные болезни и старение. Рук-во для врачей Текст. / Под ред. И. А. Завалишина, Н. Н. Яхно, С. И. Гавриловой. М. - 2001. -454 с.: ил.
77. Некрасова, Н. Ю. Частота мутации 35delG в гене коннексина-26 у детей, страдающих ранней детской нейросенсорной тугоухостью Текст. / Н. Ю. Некрасова, И. А. Шагина, А. Н. Петрин [и др.] // Мед. генетика. -2002.-Т. 1, № 6. С. 290-294.
78. Неретин, В. Я. Медико-генетическое консультирование при наследственных и врожденных болезнях нервной системы Текст. / В. Я. Неретин, Б. В. Агафонов, О. П. Сидорова. М.: Мед. - 2004. - 224 с.: ил.
79. Нестеров, JI. Н. К клинике, патогенезу и генеалогии наследственных спинальных прогрессирующих мышечных атрофий Текст. / JI. Н. Нестеров, Г. П.Сущева, С. Я. Вяткина [и др.] // Журн. невропатологии и психиатрии. 1984. - № 3. - С. 321 - 330.
80. Нестеров, JI. Н. Клинико-генеалогическая характеристика наследственных болезней нервной системы в Куйбышевской области Текст. / JI. Н. Нестеров, Г. П.Сущева, С. Я. Вяткина // Журн. невропатологии и психиатрии. 1978. - № 10. - С. 1506 - 1511.
81. Новикова, JI. В. Клинико-генетический анализ спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Новикова Л. В. М., 2002. - 28 с.
82. Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике Текст. / под. ред. В. В. Гнездицкого, А. М. Шамшиновой. М. : АОЗТ Антидор. - 2001. - 480 с. : ил.
83. Перепелов, А. В. Эпидемиологический и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в Мордовии Текст.: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. / Перепелов А. В. -М., 1997. 16 с.
84. Петрин, А. Н. Отягощенность популяциий наследственной патологией и региональное медико-генетическое консультирование Текст. / А. Н. Пегрин // Вестник РАМН. 1992. - № 4. - С. 30 - 34.
85. Платонов, Ф. А. Структура и распространенность наследственной мозжечковой атаксии в Якутии Текст. / Ф. А. Платонов, С. Н. Кононова, М. П. Гоголев // Невролог, журн. 2003. -№ 6.-С. 12-15.
86. Подагова, Е. В. Особенности диагностики псевдогипертрофических вариантов поясно-конечностных прогрессирующих мышечных дистрофий Текст. / Е. В. Подагова, Е. JI. Дадали, С. А. Мальмберг [и др.] // Невролог. журн. 2007. - № 1. - С. 24 - 28.
87. Поповьян, М. Д. Эпидемиология и клиника наследственных болезней нервной системы (по материалам Саратовской области) Текст. / М. Д. Поповьян, Е. Э. Дуби некая. Саратов : Изд-во Саратовского университета. - 1981. -168 с.
88. Рахимова, О. Поражения почек при болезни Вильсона-Коновалова Текст. / О. Рахимова, Т. Краснова, Т. Розина [и др.] // Врач. 2004. - № 10.-С. 29-32.
89. Роговина, Е. Г. Ювенильный паркинсонизм дистония Текст. / Е. Г. Роговина, Т. М. Маневич, И. П. Нечкина [и др.] // Невролог, журн. -1999.-№ 1.-С. 26-31.
90. Руденская, Г. Е. Наследственная моторно-сенсорная невропатия с X-сцепленным доминантным наследованием Текст. / Г. Е. Руденская, И. А. Шагина, Н. Н. Вассерман [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. -2001. -№ 10.-С. 8- 13.
91. Руденская, Г. Е. Наследственные болезни нервной системы в российских и среднеазиатских популяциях: клинико-генетико-эпидемиологи-ческое исследование Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Руденская Галина Евгеньевна. М., 1998. - 41 с.
92. Руденская, Г. Е. Популяционная генетика спинальных мышечных атрофии Текст. / Г. Е. Руденская, Р. А. Мамедова, А. Н. Петрин [и др.] // Генетика. 1996. - Т. 32,№ 3. - С. 425 - 431.
93. Скупченко, В. В. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Самарской области Текст. / В. В. Скупченко, Н. П. Новикова // Журн. неврологии и психиатрии. 2001. - № 9. - С. 49 - 53.
94. Тверская, С. М. ДНК-диагностика мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса Текст. / С. М. Тверская, Г. Е. Руденская, A. JI. Чухрова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 2003. - № 6. - С. 25 - 28.
95. Федотов, В. П. Кгшнико-генеалогический анализ наследственных мо-торно-сенсорных нейропатий в Воронежской области Текст.: дис. . канд. мед. наук / Федотов В. П. М, 2002. - 134 с.
96. Хатиашвили, И. Т. Тремор: современный взгляд на патогенез, клинические варианты и подходы к лечению (по материалам журнала Movement Disorders, 1998, Vol. 13, Suppl. 3) Текст. / И. Т. Хатиашвили // Невролог. журн. 1999. - № 3. - С. 53 - 59.
97. Хидиятова, И. М. Анализ CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы у больных миотонической дистрофией из Башкортостана Текст. / И. М. Хидиятова, Р. И. Фатхлисламова, Р. В. Магжанов [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 2002. - № 3. - С. 54 - 58.
98. Хоменко, Е. И. Эпидемиологические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы в Амурской области Текст. / Е. И. Хоменко // Журн. неврологии и психиатрии. 1993. - №5. - С. 11 - 13.
99. Щагина, И. А. Рецессивная скапулоперонеальная спинальная мышечная атрофия как аллельный вариант болезни Кугельберга-Веландер Текст. / И. А. Щагина, Е. JI. Дадали, С. А. Мальмберг [и др.] // Мед. генет. -2002.-№6.-С. 286-289.
100. Шишкин, С. С. Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных мнопатий Текст. / С. С. Шишкин, Н. И. Шаховская, И. Н. Крахмалева // Журн. неврологии и психиатрии. 2002.-№ 2. - С. 54-60.
101. Экстрапирамидные расстройства: Рук-во по диагностике и лечению Текст. / под ред. В. Н. Штока, И. А. Ивановой-Смоленской, О. С. Левина. М.: МЕДпресс-информ. - 2002. - 608 с.
102. Юдина, Г. К. Клинико-генетическая характеристика наследственных экстрапирамидных заболеваний в Саратовской области Текст. / Г. К. Юдина, Н. Н. Соловых, И. И. Шоломов // Журн. неврологии и психиатрии. 2005. -№ 5. - С. 52-55.
103. Юдина, Г. К. Наследственные мотосенсорные невропатии в Саратовской области Текст. / Г. К. Юдина, Е. А. Сирко, Е. А. Григорьева // Журн. неврологии и психиатрии. 2004. - № 10. - С. 62 - 66.
104. Юдина, Г. К. Редкие и атипичные формы спинальных мышечных атро-фий в Саратовской области Текст. / Г. К. Юдина, О. В.Колоколов // Журн. неврологии и психиатрии. 2005. - № 6. - С. 51 - 56.
105. Юдина, Г. К. Семейный случай болезни Галлервордена-Шпатца Текст. / Г. К. Юдина, И. И. Шоломов // Невролог, журн. 2003. - № 1. - С. 49 -50.
106. Юдина, Г. К. Случай спинальной мышечной атрофии с поражением мышц бедер и кисти Текст. / Г. К. Юдина, Е. А. Григорьева // Журн. неврологии и психиатрии. 2004. - № 9. - С. 58 - 59.
107. Юдина, Г. К. Спектр наследственных нервно-мышечных заболеваний в Саратовской области Текст. / Г. К. Юдина, Е. А. Сирко // Невролог, журн. 2004. - № 5. - С. 26 - 30.
108. Яхно, Н. Н. Наследственная миоклоническая дистония Текст. / Н. Н. Яхно, Ю. Н. Аверьянов, А. Б. Локшина [и др.] // Невролог, журн. 2002. -№3.-С. 26-30.
109. Яхно, Н. Н. Семейный случай болезни Мачадо-Джозефа Текст. / Н. Н. Яхно, Т. А. Янакаева, С. Н. Иллариошкин [и др.] // Невролог, журн. -1998.-№3,-С. 33-39.
110. Яхно, Н. Н. Ювенильный паркинсонизм Текст. / Н. Н. Яхно, А. И. Павлова, Е. Г. Роговина // Невролог, журн. 1996. - № 2. - С. 29 - 33,
111. Abele, М. The aetiology of sporadic adult-onset ataxia Text. / M. Abele, K. Berk, L. Schuls [et al.] // Brain. 2002. - Vol. 125, № 5. - P. 361 - 368.
112. Adamec, J. Iron-dependent self-assembly of recombinant yeast frataxin: implications for Friedriech ataxia Text. / J. Adamec, F. Rusnak, W. G. Owen [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, № 3. - P. 549 - 562.
113. Adams, C. Clinical and molecular analysis of a pedigree of Southern Italian ancestry with spinocerebellar ataxia type 2 Text. / C. Adams, S. Starkman, S.-M. Pulst // Neurology. 1997. - Vol. 49, № 4. - P. 1163 - 1166.
114. Adler, С. H. Differential diagnosis of Parkinson's disease Text. / С. H. Adler // Med. Clinics North Amer. 1999. - Vol. 83, № 2. - P. 349 - 364.
115. Ahmed, A. Rupture of the spleen as the initial manifestation of Wilson's disease Text. / A. Ahmed, E. R. Feller // Amer. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91,№7. -P. 1454- 1455.
116. Anderson, J. H. Spinocerebellar ataxia in monozygotic twins Text. / J. H. Anderson, P. S. Christova, X. Tingdong [et al.] // Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, №12.-P. 1945-1951.
117. Anouti, A. Diagnostic testing in movement disorders Text. / A. Anouti, W. C. Roller // Neurolog. Clinics. -1996. Vol. 14, № 1. - P. 169 -179.
118. Antonellis, A. Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V Text. / A. Antonellis, R. E. Ellsworth, N. Sambuughin [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -2003. Vol. 72. - P. 1293 - 1299.
119. Autere, J. M. Familial aggregation of Parkinson's disease in a Finnish population Text. / J. M. Autere, J. S. Moilanen, V. V. Myllyla [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Vol. 69, № 1. - P. 107 - 109.
120. Bansal, D. Defective membrane repair in dysferlin-deficient muscular dystrophy Text. / D. Bansal, K. Miyake, S. S. Vogel [et al.] // Nature. 2003. -Vol. 423.-P. 168- 172.
121. Barbieri, F. Adult-onset familial laryngeal abductor paralysis, cerebellar ataxia, and pure motor neuropathy Text. / F. Barbieri, M. T. Pellecchia, E. Esposito [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 10. - P. 1412 -1414.
122. Barbosa, E. R. Parkinson's disease Text. / E. R. Barbosa, J. C. P. Limongi, J. L. Cummings // Psychiatr. Clinics North Amer. 1997. - Vol. 20, № 4. - P. 769 - 787.
123. В arietta, M. R. Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emeiy-Dreifuss muscular dystrophy
124. Text. / M. R. Barletta, E. Ricci, G. Galuzzi et al.] 11 Am. J. Hum. Genet. -2000. Vol. 66, № 4. - P. 1407 - 1412.
125. Bax, R. T. Cerebral manifestation of Wilson's disease successfully treated with liver transplantation Text. / R. T. Bax, A. Hassler, W. Luck [et al.] // Neurology. 1998. - Vol. 51, № 3. - P. 863 - 864.
126. Benkea, Th. Repetitive speech phenomena in Parkinson's disease Text. / Th. Benkea, C. Hohensteina, W. Poewea [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Vol. 69. - P. 319 - 324.
127. Bennett, C. L. Molecular pathogenesis of hereditary motor, sensory and autonomic neuropathies Review article. [Text] / C. L. Bennett, P.F. Chance // Curr. Opin. Neurol. 2001. - Vol. 14, № 5. - P. 621 - 627.
128. Benson, K. F. CAG repeat expansion in autosomal dominant familial spastic paraparesis: novel expansion in a subset of patients Text. / K. F. Benson, M. Horwitz, J. Wolff [et al.] // Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol.7, № 11. - P. 1779 - 1786.
129. Benton, C. S. Molecular and clinical studies in SCA7 define a broad clinical spectrum and the infantile phenotype Text. / C. S. Benton, R. de Silva, S. L. Rutledge [et al.] // Neurology. 1998. - Vol. 51, № 4. - P. 1081 - 1086.
130. Berardelli, A. Pathophysiology of chorea and bradykinesia in Huntington's disease Text. / A. Berardelli, J. Noth, P. D. Thompson [et al.] // Mov. Disor. 1999. - Vol. 14, № 3. - P. 388 - 340.
131. Berger, J. Leukodystrophies: recent developments in genetics, molecular biology, pathogenesis and treatment Review article. [Text] / J. Berger, H. W. Moser, S. Forss-Petter // Curr. Opin. Neurol. 2001. - Vol. 14, № 3. - P. 305 -312.
132. Berghella, V. Successful pregnancy in a neurologically patient impaired woman with Wilson's disease Text. / V. Berghella, D. Steele, T. Spector [et al.] // Amer. J. Obstetr. Gynecol. 1997. - Vol. 176, № 3. - P. 712 - 714.
133. Bialy-Golan, A. Penicillamine-induced bullous dermatoses Text. / A. Bialy-Golan, S. Brenner // J. Amer. Academy Dermatol. 1996. - Vol. 35, № 5. - P. 732 - 740.
134. Bird, T. D. Approaches to the patient with neurogenetic disease Text. / T. D. Bird //Neurol. Clin. 2002. - Vol. 20, № 3. - P. 619 - 626.
135. Blake, D. J. Function and genetics of dystrophin and distrophin-related proteins in muscle Text. / D. J. Blake, A. Weiz, S. E. Newey [et al.] // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 291 - 329.
136. Blindauer, K. Myoclonus and its disorders Text. / K. Blindauer // Neurol. Clin. 2001. Vol. 19, № 3. - P. 723 - 734.
137. Boerkoel, C. F. Periaxin mutations cause recessive Dejerine-Sottas neuropathy Text. / C. F. Boerkoel, H. Takashima, P. Stankiewicz [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 2. - P. 325 - 333.
138. Boghen, D. Apraxia of lid opening: a review Text. / D. Boghen // Neurology. 1997. - Vol. 48, № 6. - P. 1491 - 1493.
139. Boriani, G. Clinical relevance of atrial fibrillation/flutter, stroke, pacemaker implant, and heart failure in Emery-Dreifuss muscular dystrophy Text. / G. Boriani, M. Gallina, L. Merlini [et al.] // Stroke. 2003. - № 34. - P. 901 -907.
140. Brandt, J. Trinucleotide repeat length and clinical progression in Huntington's disease Text. / J. Brandt, F. W. Bylsma, R. Cross [et al.] // Neurology. -1996. Vol. 46, № 2. - P. 527 - 531.
141. Brever, G. J. Penicillamine should not be used as initial therapy in Wilson's disease Text. / G. J. Brever // Mo v. Disor. 1999. - Vol. 14, № 4. - P. 551 -554.
142. Brever, G. J. Recognition, diagnostic and treatment management of Wilson's disease Text. / G. J. Brever // Proceed. Society Experiment. Biology Medicine. 2000. - Vol. 223. - P. 39 - 46.
143. Brever, G. J. Transplant livers in Wilson's disease for hepatic, not neurologic, indications Text. / G. J. Brever, F. Askari // Liver Transpl. 2000. - Vol. 6, № 5. - P. 662 - 664.
144. Brever, G. J. Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease Text. / G. J. Brever // Expert. Opin. Pharmacother. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 1473 - 1477.
145. Brewer, G. J. Diagnosis of Wilson's disease: an experience over three decades Text. / G. J. Brewer // Gut. 2002 - Vol. 50. - P. 136.
146. Brewer, G. J. Transplant livers in Wilson's disease for hepatic, not neurologic, indications Text. / G. J. Brewer, F. Askari // Liver Transpl. 2000. -Vol. 6, № 5. - P. 662 - 664.
147. Brkanac, Z. A new dominant spinocerebellar ataxia linked to chromosome 19ql3.4-qter Text. / Z. Brkanac, L. Bylenok, M. Fernandez [et al.] // Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, № 8. - P. 1291 - 1295.
148. Broussolle, E. 18F.-dopa PET study in patients with juvenile-onset PD and parkin gene mutations [Text] / E. Broussolle, С. B. Lacking, N. Ginovart [et al.] // Neurology. 2000. - Vol. 55, № 6. - P. 877 - 879.
149. Buhmann, C. Dopaminergic response in parkinsonian phenotype of Machado-Joseph disease Text. / C. Buhmann, A. Bussopulos, M. Oechsner // Mov. Disor. 2003. - Vol. 18, Issue 2. - P. 219 - 221.
150. Burk, K. Cognitive deficits in spinocerebellar ataxia type 1, 2 and 3 Text. / K. Buric, C. Globas, S. Bosch [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 250, № 2. -P. 207-211.
151. Burke, R. E. Postnatal developmental programmed cell death in dopamine neurons Text. / R. E. Burke // Ann. New York Acad. Sci. 2003. - Vol. 991. -P. 69-79.
152. Cardoso, F. Dystonia and dyskinesia Text. / F. Cardoso, J. Jankovic // Psy-chiatr. Clinics North Amer. 1997. - Vol. 20, № 4. - P. 821 - 833.
153. Castilla-Higuero, L. Acute hepatitis after starting zinc therapy in a patient with presymptomatic Wilson's disease Text. / L. Castilla-Higuero, M. Ro-mero-Goneez, E. Suarez [et al.] // Hepatology. 2000. - Vol. 32, № 4, pt 1. -P. 877.
154. Cellini, E. A family with spinocerebellar ataxia type 8 expansion and vita-mine E deficiency ataxia Text. / E. Cellini, S. Piacentini, B. Nacmias [et al.] // Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59. - P. 1952 - 1953.
155. Cellini, E. Clinical and genetic analysis of hereditary and sporadic ataxia in Central Italy Text. / E. Cellini, P. Forleo, B. Nacmias [et al.] // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 56, Issue 3 - 4. - P. 363 - 366.
156. Cellini, E. Genetic and clinical analysis of spinocerebellar ataxia type 8 repeat expansion in Italy Text. / E. Cellini, B. Nacmias, P. Forleo [et al.] // Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58, № 11. - P. 1856 - 1859.
157. Chalk, С. H. Acquiered peripheral neuropathy Text. / С. H. Chalk // Neurology. 1997. - Vol. 15, № 3. - P. 501 - 528.
158. Chan, E. Y. W. A new mechanism for spinocerebellar ataxia involving mutations in protein kinase С Text. / E. Y. W. Chan // Clin.Genet. 2003. - Vol. 64, Issue l.-P. 3.
159. Cheng, J. T. Clinical evidence of genetic anticipation in adult-onset idiopathic dystonia Text. / J. T. Cheng, A. Liu, J. Wasmuth [et al.] // Neurology. 1996. - Vol. 47, № 1. - P. 215 - 219.
160. Cholfin, J. A. The SCA12 mutation as a rare cause of spinocerebellar ataxia Text. / J. A. Cholfin, M.-J. Sobrido, S. Perlman [et al.] // Arch. Neurol. -2001,-Vol. 58,№ 11.-P. 1833- 1835.
161. Choudhry, S. CAG repeat instability at SCA2 locus: anchoring CAA interruptions and linked single nucleotide polymorphisms Text. / S. Choudhry, M. Mukerji, A. K. Srivastava [et al.] // Hum. Molec. Genet. 2001 - Vol. 10, №21.-P. 2437-2446.
162. Chroni, E. Acute, progressive akinetic-rigid syndrome induced by neuroleptics in a case of Wilson's disease Text. / E. Chroni, N. P. Lekka, E.Tsibri [et al.] //Neuropsychiatr. 2001. - Vol. 13, № 4. - P. 531 - 532.
163. Chung, M.-Y. A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA22) linked to chromosome Ip21-q23 Text. / M.-Y. Chung, Y.-C. Lu, N.-C, Cheng [et al.] // Brain. 2003. - Vol. 126, № 6. - P. 1293 - 1299.
164. Colcher, A. Other parkinson syndromes Text. / A. Colcher, T. Simyni // Neurol. Clin. 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 629 - 649.
165. Cuthbert, J. A. Wilson'sdisease update of a systemic disorder with protean manifestations Text. / J. A. Cuthbert // Gastroenterol. Clinics. 1998. - Vol. 27, №3.-P. 655-676.
166. Day, J. W. Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum Text. / J. W. Day, K. Ricker, J. F. Jacobson [et al.] // Neurology. -2003. Vol. 60, № 4. - P. 657 - 664.
167. Demirkinan, M. Neurologic presentation of Wilson disease without Kayser-Fleisher rings Text. / M. Demirkinan, J. Jankovic, R. A. Lewis [et al.] // Neurology. 1996. - Vol. 46, № 4. - P. 1040 - 1042.
168. Devos, D. Clinical features and genetic analysis of a new form of spinocerebellar ataxia Text. / D. Devos, S. Schraen-Maschke, I. Vuillaume [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 2. - P. 234 - 238.
169. Dichgans, M. Spinocerebellar ataxia type 6: evidence for a strong founder effect among German families Text. / M. Dichgans, L. Schols, J. Herzog [et al.] //Neurology. 1999. - Vol. 52, № 4. - P. 849 - 851.
170. Dichgans, M. Spinocerebellar ataxia type 6: evidence for a strong founder effect among German families Text. / M. Dichgans, L. Schols, J. Herzog [et al.] //Neurology. 1999. - Vol. 52, № 4. - P. 849 - 851.
171. Dionisi-Vici, C. Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population: a national retrospective survey Text. / C. Dionisi-Vici, C. Rizzo, A. B. Burlina [et al.] // J. Pediatr. 2002. - Vol. 140, № 3. - P. 321 - 327.
172. Donaldson, К. M. Ubiquitin-mediated sequestration of normal cellular proteins into polyglutamine aggregates Text. / К. M. Donaldson, W. Li, K. A. Ching [et al.] // Med. Sci. 2003. - Vol. 100, № 15. - P. 8892 - 8897.
173. Duranda, F. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine Text. / F. Duranda, J. Bernuana, E. Giostrab [et al.] // Gut. 2001. - Vol. 48. - P. 849 - 852.
174. Durig, J. S. Ocular motility in genetically defined autosomal dominant cerebellar ataxia Text. / J. S. Durig, J. C. Jen, J. L. Dancer [et al.] // Amer. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 133, Issue 5. - P. 718 - 721.
175. Dwork, A. J. Dominantly inherited, early-onset parkinsonism: neuropathology of a new form Text. / A. J. Dwork, C. Balmaceda, E. A. Fazzini // Neurology. 1993. - Vol. 43, № 1. - P. 69 - 74.
176. Dyck, P. J. Hereditary motor and sensory neuropathies with diaphragm and vocal cord paresis Text. / P. J. Dyck, W. J. Litchy, S. Minnerath [et al.] // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 35. - P. 608 - 615.
177. Early detection of non-compliance in Wilson's disease by consecutive copper determination in cerebrospinal fluid Letter to the editor. [Text] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Vol. 69. - P. 701 - 702.
178. Einum, D. D. A novel central nervous system enriched spinocerebellar ataxia type 7 gene product Text. / D. D. Einum, A. M. Clark, J. J. Townsend [et al.] // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60, № 7. - P. 97 - 103.
179. Erkan, T. A. Y. Wilson disease manifested primarily as amenorrhea and accompanying thrombocytopenia Text. / T. A. Y. Erkan, I. G. D. E. M. Ak-tuglu, T. U. F. A. N. Kutlu [et al.] // J. Adoles. Healthy. 2002. - Vol. 31, Issue 4. - P. 378 - 380.
180. Fahn, S. Description of Parkinson's disease as a clinical syndrome Text. / S. Fahn // Ann. New York Acad. Sci. 2003. - Vol. 991. - P. 1 -14.
181. Felice, K. J. Adult-onset MLD: a gene mutation with isolated polyneuropathy Text. / K. J. Felice, M. Gomez Lira, M. Natowicz [et al.] // Neurology -2000. Vol. 55, № 7. - P. 1036 - 1039.
182. Fernandez, M. Late-onset SCA2: 33 CAG repeats are sufficient to cause disease Text. / M. Fernandez, M. E. McClain, R. A. Martinez [et al.] // Neurology. 2000. - Vol. 55, № 4. - P. 569 - 572.
183. Ferneisz, G. Wilson disease in two consecutive generations: an exceptional family Text. / G. Ferneisz, L. Szenui, P. Ferencic [et al.] // Amer. J. Gastroenterology. 2001. - Vol. 96, Issue 7. - P. 2269 - 2271.
184. Fidziaska, A. Architectural abnormalities in muscle nuclei: ultrastructural differences between X-linked and autosomal dominant forms of EDMD Text. /
185. A. Fidziaska, I. Hausmanova-Petrusewicz I I J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 210, Issue 1-2.-P. 47-51.
186. Filla, A. Early-onset autosomal dominant dementia with extrapyramidal features, and epilepsy Text. / A. Filla, G. De Michele, S. Cocozzs [et al.] // Neurology. 2002. - Vol. 58, № 6. - P. 922- 928.
187. Fink, J. K. Hereditary spastic paraplegia Review article. [Text] / J. K. Fink // Neurol. Clin. 2002. - Vol. 20, № 3. - P. 711 - 726.
188. Fink, J. K. Hereditary spastic paraplegia: advances in genetic research Text. / J. K. Fink, T. Heiman-Patterson, T. Bird [et al.] // Neurology. 1996. - Vol. 46, № 6. - P. 1507- 1514.
189. Firneisz, G. Hypersomnia in Wilson's disease: an unusual symptom in an un-ususal case Text. / G. Firneisz, F. Szalay, P. Halasz [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2000. - Vol. 101. - P. 286 - 288.
190. Firneisz, G. Postcremation diagnosis from an electric shaver Text. / G. Firneisz, J. A. Wollerb, P. Ferencic [et al.] // Lancet. 2001. - Vol. 358, Issue 9275. - P. 34.
191. Foltynie, T. The genetic basis of Parkinson's disease Text. / T. Foltynie, S. Sawcer, C. Brayne [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. - Vol. 73,№4.-P. 363-370.
192. Foncke, E. M. J. Hereditary myoclonus-dystonia associated with epilepsy Text. / E. M. J. Foncke, C. Klein, J. H. Т. M. Koelman [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 12. - P. 1988 - 1990.
193. Fontaine, B. A new locus for autosomal dominant pure spastic paraplegia on chromosome 2q24-q34 Text. / B. Fontaine, C. S. Davoine, A. Durr [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66, № 2. - P. 702 - 707.
194. Foroud, Т. Heterozygosity for a mutation in the parkin gene leads to later onset Parkinson disease Text. / T. Foroud, S. K. Uniacke, L. Liu [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 796 - 801.
195. Friedman, J. Dystonia and its disorders Text. / J. Friedman, D. G. Standaert // Neurol. Clin. 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 681 - 705.
196. Frucht, S. A 32-year-old man with progressive spasticity and parkinsonism Text. / S. Frucht, S. Fahn, К. M. Shannon [et al.] // Mov. Disor. 1999. -Vol. 14,№2. -P. 350-357.
197. Fukazawa, T. Spinocerebellar ataxia type 1 and familial spontaneous pneu-motorax Text. / T. Fukazawa, H. Sasaki, S. Kikuchi [et al.] // Neurology. -1997. Vol. 49, № 5. - P. 1460 - 1462.
198. Fukutabee, T. Homozygoses Machado-Joseph disease presenting as REM sleep behaviour disorder and prominent psychiatric symptoms Text. / T. Fukutabee, H. Shinotoh, H. Nishino [et al.] // Europ. J. Neurol. 2002. - Vol. 9, Issue 1. - P. 97.
199. Furman, B. Wilson's disease in pregnancy: five successful consecutive pregnancies of the same woman Text. / B. Furman, A. Bashini, A. Wiznitzer [et al.] // Europ. J. Obstetr. Gynecol. Reproduct. Biology 2001. - Vol. 96, Issue 2. - P. 232 - 234.
200. Furtado, S. SCA-2 presenting as parkinsonism in an Alberta family. Clinical, genetic, and PET findings Text. / S. Furtado, M. Farmer, Y. Tsuboi [et al.] // Neurology. 2002. - Vol. 59, № 10. - P. 1625 - 1627.
201. Gabreels-Festen, A. A. Autosomal recessive form of hereditary motor and sensory neuropathy type I Text. / A. A. Gabreels-Festen, F. J. Gabreels, F. G. Jennekens [et al.] // Neurology. 1992. - Vol. 42, Issue 9. - P. 1755 -1761.
202. Gaffhey, D. Wilson's disease: laboratory diagnosis and acute and presymp-tomatic monitoring Text. / D. Gaflney, G. S. Fell, D. St. J. O'Reilly // J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 807 - 812.
203. Galvuoa, R. Triplet repeats, RNA secondary structure and toxic gain-of-function models for pathogenesis Text. / R. Galvuoa, L. Mendes-Soaresa, J. Cumaraa [et al.] // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 56, Issue 3 - 4. - P. 191 -201.
204. Caspar, C. Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation: a world wide haplotype study Text. / C. Gasprt, I. Lopes-Cendes, S. Hayes [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 2. - P. 523 - 528.
205. Gellera, C. Very late onset Friedreich ataxia without cardiomyopathy is associated with limited GAA expansion in the X25 gene Text. / C. Gellera, D. Pareyson, B. Castellotti [et al.] // Neurology. -1997. Vol. 49, № 4. - P. 1153 -1155.
206. Gelleria, C. SCA phenotypes in Italian families with autosomal-dominant cerebellar ataxia (ADCA) Text. / C. Gelleria, A. Brusco, A.Castucci [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Suppl. to Vol.71, № 4. - P. 506.
207. Georgion, N. Differential clinical and motor control functionin a pair of monozygotic twins with Huntington's disease Text. / N. Georgion, J. L. Bradshaw, E. Chin [et al.] // Mov. Disor. 1999. - Vol. 14, № 2. - P. 320 -325.
208. Geschwind, D. H. Spinocerebellar ataxia type 6. Frequency of the mutation and genotype-phenotype correlations Text. / D. H. Geschwind, S. Perelman, A. Figuero [et al.] //Neurology. 1997. - Vol. 49, № 5. - P. 1247 - 1251.
209. Giagheddu, M. Comparison of MRI, EEG, EPS and ECD-SPECT in Wilson's disease Text. / M. Giagheddu, G. Tamburini, M. Piga [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2001. - Vol. 103, Issue 2. - P. 71.
210. Gibb, W. R. G. New pathologic observation in juvenile onset parkinsonism with dystonia Text. / W. R. G. Gibb, H. Narabayashi, M. Yokochi [et al.] // Neurology. -1991. Vol. 41, № 6. - P. 820 - 822.
211. Gilman, S. The spinocerebellar ataxias Text. / S. Gilman // Clin. Neuro-pharmacol. 2000. - Vol. 23, № 6. - P. 296 - 303.
212. Oilman. The spinocerebellar ataxias Review. [Text] / Oilman, Sid 11 Amer. Academy Neurology Ann. Meeting. San Deigo. - 2000. - Vol. 23, № 6. - P. 296-303.
213. Goetz, C. G. Treatment of tremor and dystonia Text. / C. G. Goetz, S. S. Horn // Neurol. Clin. 2001. - Vol. 19, № 1. - P. 129 - 144.
214. Gorry, M. C. Crouzon syndrome: mutations in two spliceoforms of FGFR2 and a common point mutation shared with Jackson-Weiss syndrome Text. / M. C. Gorry, R. A. Preston, G. J. White // Hum. Mol. Genet. 1995. - Vol. 4, №8.-P. 1387- 1390.
215. Grewal, R. P. Clinical features and ATTCT repeat expansion in spinocerebellar ataxia type 10 Text. / R. P. Grewal, M. Achari, T. Matsuura [et al.] // Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, № 8. - P. 1285 - 1290.
216. Gua, M. Oxidative-phosphorilation defects in liver of patients with Wilson's disease Text. / M. Gua, J.-M. Coopera, P. Butlerc [et al.] // Lancet. 2000. -Vol. 356, Issue 9228. - P. 469 - 474.
217. Guida, S. Complete loss of P/Q calcium channel activity caused by a CACNA1A missens mutation carried by patients with episodic ataxia type 2 Text. / S. Guida, F. Trettel, S. Pagnutti [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 3. - P. 759 - 764.
218. Guidetti, D. Epidemiological survey of X-linked bulbar and spinal muscular atrophy or Kennedi disease, in the province of Reggio Emilia, Italy Text. / D. Guidetti, R. Sabadini, A. Ferlini [et al.] // Eur. J. Epidemiol. 2001. Vol. 17,№6.-P. 587-591.
219. Guillen-Navarro, E. A new form of complicated hereditary spastic paraplegia with cataracts, atretic ear canals and hypopegmentation Text. / Clin. Neurol. Neurosurg. 1998. - Vol. 100, № 1. - P. 64 - 67.
220. Guttman, M. Current concepts in the diagnosis and management of Parkinson's disease Text. / M. Guttman, S. J. Kish, Y. Furukawa // Canad. Med. Associat. 2003. - Vol. 168, № 1. - P. 293 - 301.
221. Haberal, M. Liver transplantation for Wilson's cirrhosis: one center experience Text. / M. Haberal, G. Moraya, H.Karakayalia [et al.] // Transpl. Proceed. 1999. - Vol. 31, Issue 8. - P. 3160 - 3161.
222. Haddad, M. S. Huntington's disease Text. / M. S. Haddad // Psychiatr. Clinics North Amer. 1997. - Vol. 20, № 4. p. 791 - 802.
223. Hahn, Si H. Pilot study of mass screening for Wilson's disease in Korea Text. / Si H. Hahn, S. Y. Leea, Y.-J. Jangb [et al.] // Molec. Genet. Metabolism. 2002. - Vol. 76, Issue 2. - P. 133 - 136.
224. Hamilton, S. S. Evaluation of clumsiness in children Text. / S. S. Hamilton // Amer. Fam. Physician. 2002. - Vol. 66, № 8. - P. 1435 - 1440.
225. Han, F. Mutations in the c-sarcoglycan gene found to be uncommon in seven myoclonus-dystonia families Text. / F. Han, A. E. Lang, L. Racacho [et al.] //Neurology. 2003. - Vol. 61, № 2. - P. 244 - 246.
226. Hanemann, С. O. Transient, recurrent white matter lesions in X-linked Char-cot-Marie-Tooth disease with novel connexin 32 mutation Text. / С. O. Hanemann, C. Bergmann, J. Senderek [et al.] // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60. - P. 605 - 609.
227. Hardy, J. Genes and parkinsonism Text. / J. Hardy, M. R. Cookson, A. Singleton // Lancet Neurology. 2003. - Vol. 2, № 4. - P. 221 - 228.
228. Hedera, P. Phenotypic analysis of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia linked to chromosome 8q Text. / P. Hedera, S. DiMauro, E. Bonilla [et al.] //Neurology. 1999. - Vol. 53, № 1. - P. 44 - 50.
229. Hedera, P. Spastic paraplegia, ataxia, mental retardation (SPAR). A novel genetic disorder Text. / P. Hedera, S. Rainier, X. P. Zhao [et al.] // Neurology. 2002. - Vol. 58, № 3. - P. 411 - 416.
230. Hedera, P. White matter changes in Wilson disease Text. / P. Hedera, G. J. Brewer, J. K. Fink // Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, №. - P. 866 - 867.
231. Heintz, N. Ataxin-1 regulators in the spotligth Text. / N. Heintz // Disease. -2003. Vol. 301, № 5629, Issue 4. - P. 59 - 60.
232. Hepatolenticular degeneration (Wilson disease) Text. / J. H. Menkes. P. 543 547 in: Merrit's neuri\ology - 10th ed. / editor, L. P. Rowland. - 2001. -1002 p.
233. Hereditary ataxias Text. / S. B. Bressman, T. Lynch, R. N. Rosenberg -chapter 107. P. 645 - 655 in: Merrit's neurology - 10th ed. / editor, L. P. Rowland. -2001. - 1002 p.
234. Higgins, D. S. Chorea and its disorders Text. / D. S. Higgins // Neurol. Clin. 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 707 - 722.
235. Hilker, R. Positron emission tomographic analysis of the nigrostriatal dopaminergic system in familial parkinsonism associated with mutations in the parkin gene Text. / R. Hilker, C. Klein, M. Ghaemi [et al.] // Ann. Neurol. -2001.-Vol. 49.-P. 367.
236. Hobson, G. M. Mutations in noncoding regions of the proteolipid protein gene in Pelizaeus-Merzbacher disease Text. / G. M. Hobson, A. P. Dans, N. C. Stowell [et al.] // Neurology. 2000. - Vol. 55, № 8. - P. 1089 - 1096.
237. Holmes, S. F. SCA12: an unusual mutation leads to an unusual spinocerebellar ataxia Text. / S. F. Holmes, E. O. Hearn, C. A. Ross [et al.] // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 56, Issue 3 - 4. - P. 397 - 403.
238. Huntington disease / S. Fahn. P. 659 - 662 in: Merrit's neuriVology - 10th ed. / editor. L. P. Rowland. - 2001. - 1002 p.
239. Huynh, D. P. Expansion of the polyQ repeat in ataxin-2 alters its Golgi localisation, disrupts the Golgi complex and causes cell death Text. / D. P.
240. Huynh, H.-T. Yang, H. Vakharia et al. // Hum. Mol. Genet. 2003 . - Vol. 12, №13.-P. 1485- 1496.
241. Ikeda, K. Machado-Joseph disease with retinal degeneration and dementia Text. / K. Ikeda, S. Kubota, Y. Isashiki [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2001. - Vol. 104, Issue 6. - P. 402.
242. Ikeda, Y. Molecular and clinical analysis of spinocerebellar ataxia type 8 in Japan Text. / Y. Ikeda, M. Shizyka, M. Watanabe [et al.] // Neurology. -2000. Vol. 54, № 4. - 745 - 751.
243. Inzelberg, R. Camptocormia, axial dystonia and parkinsonism: phenotypic heterogeneity of a parkin mutation Text. / R. Inzelberg, N. Hattori, P. Nisipeanu [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 8. - P. 1393 - 1394.
244. Ishikawa, A. Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism Text. / A. Ishikawa, S. Tsuji // Neurology. 1996. - Vol. 47, № 1. - P. 160 - 165.
245. Ishikawa, A. Dementia and delirium in 4 patients with Machado-Joseph disease Text. / A. Ishikawa, M. Yamada, K. Makino [et al.] // Arch. Neurol. -2002. Vol. 59, № 11. - P. 1804 - 1808.
246. Ishikawa, K. Cytoplasmic and nuclear polyglutamine aggregates in SCA6 Purkinje cells Text. / K. Ishikawa, K. Owada, K. Ishida [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 12. - P. 1753 - 1756.
247. Izumi, Y. SCA8 repeat expansion: large CTA/CTG repeat alleles are more common in ataxia patients, including those with SCA6 Text. / Y. Izumi, H.
248. Maruyama, M. Oda et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 704 -709.
249. Jacobson, R. D. Approach to the child with weakness or clumsiness Text. / R. D. Jacobson // Pediatr. Clinics North Amer. 1998. - Vol. 45, № 1. - P. 145 -167.
250. Jardim, L. B. Machado-Joseph disease in South Brazil: clinical and molecular characterization of kindreds Text. / L. B. Jardim, M. L. Pereira, I. Silveira [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2001. - Vol. 104, Issue 4. - P. 224.
251. Jardim, L. Searching for modulating effects of SCA2, SCA6 and DRPLA CAG tracts on the Machado-Joseph disease (SCA3) phenotype Text. / L. Jardim, I. Silveira, M. L. Pereira [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2003. - Vol. 107, Issue 3.-P. 211.
252. Jayasundara, R. Proton MR spectroscopy of basal ganglia in Wilson's disease: case repirt and review of literature Text. / R. Jayasundara, A. K. Sa-hanib, S. Gaikwadc [et al.] // Magn. Res. hnag. 2002. - Vol. 20, Issue 1. - P. 131-135.
253. Jen, J. Loss-of-function EA2 mutations are associated with impaired neuromuscular transmission Text. / J. Jen, J. Wan, M. Graves [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 57, № 10. - P. 1843 - 1848.
254. Johnston, H. M. The floppy weak infant revisited Text. / H. M. Johnston // Brain and Development. 2003. - Vol. 25, Issue 3. - P. 155 - 158.
255. Jonasson, J. Expression of ataxin-7 in CNS and non-CNS tissue of normal and SCA7 individuals Text. / J. Jonasson, A.-L. Strum, P. Hart [et al.] // Acta Neuropathol. 2002. - Vol. 104, № 1. - P. 29 - 37.
256. Jordanova, A. Mutations in the neurofilament ligth chain gene (NEFL) cause early onset severe Charcot-Marie-Tooth disease Text. / A. Jordanova, P. De Jonghe, C. F. Boerkoel [et al.] // Brain. 2003. - Vol. 126, № 3. - P. 590 -597.
257. Kageyama, Т. Coexistence of expanded CAG repeats in the MJDla and DRPLA genes Text. / T. Kageyama, T. Oeda, T. Imura [et al.] // Neurology. 2000. - Vol. 54, № 1. - P. 265 - 266.
258. Kakar, R. Clinical and genetic analyses of CMT1B in a Nigerian family Text. / R. Kakar, W. Ma, A. Dutra [et al.] // Muscl. Nerve. 2003. - Vol. 27, Issue 5. - P. 628 - 630.
259. Kanai, K. Muscle cramp in Machado-Joseph disease. Altered motor axonal excitability properties and mexiletine treatment Text. / K. Kanai, S. Kuwa-bara, K. Arai [et al.] // Brain. 2003. - Vol. 126, № 4. - P. 665 - 679.
260. Kaye, E. M. Update on genetic disorders affecting white matter Text. / E. M. Kaye // Pediatr. Neurol. 2001. - Vol. 24, Issue 1. - P. 11 - 24.
261. Kennerson, M. L. Dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth neuropathy maps to chromosome 19pl2-pl3.3 Тест. / M. L. Kennerson, D. Zhu, R. J. M. Gardner [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69, № 4. - P. 883 -888.
262. Kim, B.-C. Spinocerebellar ataxia type 7 without retinal degeneration: a case report Text. / B.-C. Kim, M.-K. Kim, K.-H. Cho [et al.] // J. Korean Med. Sci. 2002. - Vol. 17. - P. 577 - 579.
263. Klein, C. A major locus for myoclonus-dystonia maps to chromosome 7q in eight families Text. / C. Klein, K. Schilling, R. J. Saunders-Pullman [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, №> 5. - P. 1314 - 1319.
264. Klein, C. J. The gene for HMSN2C maps to 12q23-24: a region of neuromuscular disorders Text. / C. J. Klein, J. M. Cunningham, E. J. Atkinson [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 7. - P. 1151 -1156.
265. Klein, C. Parkin deletions in a family with adult-onset, tremor-dominant parkinsonism: expanding the phenotype Text. / C. Klein, P. P. Pramstaller, B. Kis [et al.] // Ann. Neurol. 2000. - Vol. 48. - P. 65 - 71.
266. Knopman, D. Progressive familial leukodystrophy of late onset Text. / D. Knopman, J. H. Sung, D. Davis // Neurology. 1996. - Vol. 46, № 2. - P. 429-433.
267. Koeppen, A. H. The hereditary ataxias Text. / A. H. Koeppen // J. Neuropath ol. Exp. Neurol. 1998. - Vol. 57, № 6. - P. 531 - 543.
268. Koh, S. H. Spinocerebellar ataxia type 6 and episodic ataxia type 2 in a Korean family Text. / S. H. Koh, H. T. Kim, S. H. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. 2001. - Vol. 16, № 6. - P. 809 - 813.
269. Kolettis, P. N. Genetic disease in adults Text. / P. N. Kolettis // Urol. Clin. North Am. 2003. - Vol. 30, № 1. - P. 153 - 160.
270. Komatsu, H. Hepatic copper concentration in children undergoing living related lever transplantation due to Wilsonian fulminant hepatic failure Text. / H. Komatsui, T. Fujisawa, A. Inui [et al.] // Clin. Transpl. 2002. - Vol. 16, Issue 3.-P. 227.
271. Komeichi, K. Twenty CAG repeats are sufficient to cause the SCA6 pheno-type Text. / K. Komeichi, H. Sasaki, I. Yabe [et al.] // J. Med. Genet. -2001.-Vol. 38.-P. 38.
272. Kozuka, N. Homozygosity mapping of Portuguese and Japanese forms of ataxia-oculomotor apraxia to 9pl3, and evidence for genetic heterogeneity Text. / N. Kozuka, P. Mendonca // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 2. - P. 501 - 508.
273. Kruger, R. Familial parkinsonism with synuclein pathology. Clinical and PET studies of A30P mutation carries Text. / R. Kruger, W. Kuhn, K. L. Leenders [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 10. - P. 1355 - 1362.
274. Kukull, W. A. Dementia epidemiology Text. / W. A. Kukull, J. D. Bowen // Med. Clin. North Amer. 2002. - Vol. 86, № 3. - P. 573 - 590.
275. Kuoppamki, M. Slowly progressive cerebellar ataxia and cervical dystonia: clinical presentation of a new form of spinocerebellar ataxia? Text. / M. Kuoppamki, P. Giuti, N. Quinn [et al.] // Mov. Disor. 2003. - Vol. 18, Issue 2. - P. 200 - 206.
276. Kuruvilla, A. Post cremation diagnosis Text. / A. Kuru villa // Lancet. -2001. Vol. 358, Issue 9292. - P. 1554.
277. La Spada, A. R. Polyglutamines placed into context Text. / A. R. La Spada, J. P. Taylor // Neuron. 2003. - Vol. 38. - P. 681 - 684.
278. Laccone, T. A recurrent expansion of a maternal allele with 36 CAG repeats causes Huntington disease in two sisters Text. / T. Laccone, W. Christian // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66, № 3. - P. 1145 - 1148.
279. Lamperti, C. Cerebellar ataxia and coenzyme Q10 deficiency Text. / C. Lamperti, A. Naini, M. Hirano [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 7. -P. 1206 - 1208.
280. Le Piraa, F. Cognitive findings in spinocerebellar ataxia type 2: relationship to genetic and clinical variables Text. / F. Le Piraa, G. Zappalub, R. Sapo-naraa [et al.] //Neurol. Sci. 2002. - Vol. 201, Issue 1 - 2. - P. 53 - 57.
281. Leavitt, B. P. Wild-type huntingtin reduces the cellular toxicity of mutant huntihgtin in vivo Text. / B. P. Leavitt, J. A. Guttman, J. G. Hodgsm [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 2. - P. 313 - 324.
282. Lee, M. S. Oculogyri crises an initial manifestation of Wilson's disease Text. / M. S. Lee, I. D. Kim, С. H. Lyoo [et al.] // Neurology. -1999. Vol. 52,№8.-P. 1714-1715.
283. Lee,W. Y. Frequency analysis and clinical characterization of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6 and 7 in Korean patients Text. / W. Y. Lee, D. K. Jin, M. R. Oh [et al.] // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60. - P. 858 - 863.
284. Legal, A. A second locus for an axonal form of autosomal recessive Char-cot-Marie-Tooth disease maps to chromosome 19ql3.3 Text. / A. Legal, B. Morera, G. D. Valla [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 1. -P. 269 - 274.
285. Lemmers, R. J. L. F. D4F104S1 deletion in facioscapulohumeral muscular dystrophy Text. / R. J. L. F. Lemmers, M. Osborn, T. Haaf [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 61, № 2. - P. 178 - 183.
286. Leroy, E. Deletions in the parkin gene and genetic heterogenity in a Greek family with early onset Parkinson's disease Text. / E. Leroy, D. Anas-tasopoulos, S. Konitsiotis [et al.] // Hum. Genet. 1998. - Vol. 103, № 4. -P. 424 - 427.
287. Lesca, G. Infantile ascending hereditary spastic paralysis (IAHSP) Text. / G. Lesca, E. Eymard-Pierre, F. M. Santorelli [et al.] // Neurology. 2003. -Vol. 60. - P. 674 - 682.
288. Lewis, R. A. Motor unit number estimate of distal and proximal muscles in Charcot-Marie-Tooth disease Text. / R. A. Lewis, D. R. Fuerst, M. F. Shy [et al.] // Muscl. Nerve. 2003. - Vol. 28, Issue 2. - P. 161 -167.
289. Lhatoo, S. D. Very late onset Friedreich's disease presenting as spastic tetraparesis without ataxia or neuropathy Text. / S. D. Lhatoo, D. G. Rao, N. M. Kane [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 12. - P. 1776 - 1777.
290. Licht, D. J. Juvenile dentatorubral-pallidoluysian atrophy: new clinical features Text. / D. J. Licht, D. R. Lynch // Pediatr. Neurol. 2002. - Vol. 26, №1. - P. 51-54.
291. Liebeskind, D. S. Faces of giant panda and her cub: MRI correlates of Wilson's disease Text. / D. S. Liebeskind, S. Wong, R. H. Hamilton // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. - Vol. 74. - P. 682.
292. Lin, K.-P. Peripheral neuropathy of Machado-Joseph disease in Taiwan: a morphometric and genetic study Text. / K.-P. Lin, B.-W. Soong // Eur. Neurology. 2002. - Vol.48, № 4. - P. 210 - 217.
293. Lincoln, S. Parkin-proven disease Text. / S. Lincoln, J. Wiley, T. Lynch [et al.] //Neurology. 2003. - Vol. 60, № 10. - P. 1605 - 1610.
294. Lindsey, J. C. Mutation analysis of the spastin gene (SPG4) in patients with hereditary spastic paraparesis Text. / J. C. Lindsey, M. E. Lusher, C. J. McDermott [et al.] // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37, № 10. - P. 759 - 765.
295. Liptak, G. S. The child who has severe neurologic impairment Text. / G. S. Liptak // Pediatr. Clinics North Amer. 1998. - Vol. 45, № 1. - P. 123 - 142.
296. Liu, M. Kayser-Fleischer ring as the presenting sign of Wilson disease Text. / M. Liu, E. J. Cohena, G. J. Brewer [et al.] // Amer. J. Ophthalmol. -2002. Vol. 133, Issue 6. - P. 832 - 834.
297. Liu, M. Practical problems and management of seating through the clinical stages of Duchenne's muscular dystrophy Text. / M. Liu // Arch. Phys. Med. Rehabilit. 2003. - Vol. 84,Issue 6. - P. 818 - 824.
298. Lorenzetti, D. The expansion of the С AG repeat in ataxin-2 is a frequent cause of autosomal dominant spinocerebellar ataxia Text. / D. Lorenzetti, S. Bohlega, H. Y. Zoghbi // Neurology. 1997. - Vol. 49, № 4. - P. 1009 -1013.
299. Louis, E. D. Clinical characteristics of essential tremor: data from a community-based study Text. / E. D. Louis, B. Ford, K. J. Wendt [et al.] // Mov. Disor. 1998. - Vol. 13, № 5. - P. 803 - 808.
300. Louis, E. D. Dystonia in Huntington's disease: prevalence and clinical characteristics Text. / E. D. Louis, P. Lee, L. Quinn [et al.] // Mov. Disor.1999. Vol. 14, № 1. - P. 95 - 101.
301. Lu, C.-S. Dopa-responsive parkinsonism phenotype of spinocerebellar ataxia type 2 Text. / C.-S. Lu, J.-H. Wu Chou, T.-C. Yen [et al.] // Mov. Disor. 2002. - Vol. 17, Issue 5. - P. 1046 - 1051.
302. Luca,P. Massive hepatic haemosiderosis in Wilson's disease Text. / P. Luca, L. Demelia, S. Lecca [et al.] // Histopathology. 2000. - Vol. 37, Issue 2. - P. 187.
303. Lucking, С. B. Pseudo-dominant inheritance and exon 2 triplication in a family with parkin gene mutations Text. / С. B. Lucking, V. Bonifati, M. Periquet [et al.] //Neurology. 2001. - Vol. 57, №5. - P. 924 - 927.
304. Lupski, J. R. DNA diagnostics for Charcot-Marie-Tooth disease and related inherited neuropathies Text. / J. R. Lupski // Clin. Chem. 1996. - Vol. 42. - P. 995 - 998.
305. Mahjneh, I. A distinct phenotype of distal myopathy in a large Finnish family Text. /1. Mahjneh, H. Haravuori, A. Paetau [et al.] // Neurology. 2003. -Vol. 61, №1.-P. 87-92.
306. Majumdar, R. A novel delition mutation within the carboxyl terminus of the copper-transporting ATPase gene causes Wilson disease Text. / R. Majumdar, M. A. Jumah, S. A. Rajeha [et al.] // Neurol. Sci. 2000. - Vol. 179, Issue 1-2.-P. 140- 143.
307. Makharia, G. K. Wilson's disease with neuropsychiatry manifestations and liver disease but no Kayser-Fleischer ring Text. / G. K. Makharia, B. Nandi, P. K. Gard [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. 2002. - Vol. 35, № 1. -P. 101 - 102.
308. Manson, A. J. An ambulatory dyskinesia monitoring Text. / A. J. Manson, P. Brown, J. D. O'Sullivan [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2000. Vol. 68, № 2. - P. 196 - 201.
309. Margolis, R. L. A disorder similar to Huntington's disease is associated with a novel CAG repeat expansion Text. / R. L. Margolis, E. O'Hearn, A. Rosenblatt [et al.] // Ann. Neurol. 2001. - Vol. 50, № 6. - P. 373 - 380.
310. Margolisa, R. L. Expansion explosion: new clues to the pathogenesis of repeat expansion neurodegenerative disease Text. / R. L. Margolisa, C. A. Ross // Trends Molec. Med. 2001. - Vol.7, Issue 11. - P. 479 - 482.
311. Martinez Murillo, F. Genetic localization of a new locus for recessive familial spastic paraparesis to 15ql3-15 Text. / F. Martinez Murillo, H. Kobaya-shi, E. Pegoraro [et al.] // Neurology. 1999. - Vol. 53, № 1. - P. 50 - 56.
312. Maruyama, H. Difference in disease free survival curve and regional distribution according to subtype of spinocerebellar ataxia: a study of 1286
313. Japanese patients Text. / H. Maruyama, Y. Izumi, H. Morino [et al.] // Amer. J. Med. Genet. 2002. - Vol. 114,Issue 5. - P. 578 - 583.
314. Matsumura, R. Frequency of spinocerebellar ataxia mutations is the Kinki district of Japan Text. / R. Matsumura, N. Fatumura, N. Ando [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2003. - Vol. 107, Issue 1. - P. 38.
315. Matsumura, R. Late-onset spinocerebellar ataxia type 2: 33 CAG repeats are sufficient to cause disease Text. / R. Matsumura, N. Futamura // Neurology. 2001. - Vol. 57, № 3. - P. 566.
316. Matsuura, T. Spinocerebellar ataxia type 10 is rare in populations other than Mexicans Text. / T. Matsuura, L. P. W. Ranum, V. Volpini [et al.] // Neurology. 2002. - Vol. 58, № 6. - P. 983.
317. McCormack, M. L. Frataxin point mutation in two patients with Friedreich's ataxia and unusual clinical features Text. / M. L. McCormack, R. P. Gutt-mann, M. Schumann [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. -Vol. 68, № 5. - P. 661 - 664.
318. McDermott, C. J. Paraplegia gene analysis in hereditary spastic paraparesis (HSP) pedigrees in Northest England Text. / C. J. McDermott, R. N. Dayaratne, J. Tomkins [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 4. - P. 467 -471.
319. McEntagart, M. Localization of the gene for distal hereditary motor neuropathy VII (dHMN-VII) to chromosome 2ql4 Text. / M. McEntagart, N. Norton, H. Williams [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 5. -P. 1270 - 1276.
320. McLaughlin, M. E. Ocular findings in spinocerebellar ataxia 7 Text. / M.
321. E. McLaughlin, T. P. Dryja // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120, № 5. P. 655 - 659.
322. McLeod, M. Bladder dysfunction in Duchenne muscular dystrophy Text. / M. McLeod // Arch. Dis. Child. 2003. - Vol. 88. - P. 347 - 349.
323. Mcmonagle, P. The prevalence of "pure" autosomal dominant hereditary spastic paraparesis in the island of Ireland Text. / P. Mamonagle, S. Webb, M. Hutchinson // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. - Vol. 72, №1. -P. 43 - 46.
324. Menichella, D. M. Connexins are critical for normal myelination in the CNS Text. / D. M. Menichella, D. A. Goodenough, E. Sirkowski [et al.] // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23, № 13. - P. 5963 - 5973.
325. Milner, К. K. Mood and anxiety syndromes in emergency psychiatry Text. / K.K. Milner, T. Florence, R. L. Glick // Psychiatr. Clinics North Amer. -1999. Vol. 22, № 4. - P. 755 - 775.
326. Mitra, S. Pathologic case; a child with facial and proximal limb weekness Text. / S. Mitra, R. A. Prayson, N. R. Friedman // Arch. Pathol. Labor. Med. 2002. - Vol. 127, № 6. - P. 755 - 756.
327. Miyoshi, Y. A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to chromosome 8q22.1-24.1 Text. / Y. Miyoshi, T.Yamad, M. Tani-mura [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 57, № 1. - P. 96 - 100.
328. Monte, T. L. Use of fluoxetine for treatment of Machado-Joseph disease: an open-label study Text. / T. L. Monte, C. R. M. Rieder, A. B. Tort [et al.] // Acta Neurol. Scand. 2003. - Vol. 107, Issue 3. - P. 207.
329. Moretti, P. Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) presenting with ophthal-moparesis and developmental delay in infancy Text. / P. Moretti, M. Blazo,
330. F. Garcia et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Suppl. to Vol. 71, № 4. - P. 259.
331. Mori, H. Pathologic and biochimical studies of juvenile parkinsonism linked to chromosome 6q Text. / H. Mori, T. Kondo, M. Yokochi [et al.] // Neurology. 1998. - Vol. 51, № 3. - P. 890 - 892.
332. Morrow, M. J. Maculopathy in spinocerebellar ataxia type 7 Text. / M. J. Mottow, A. B. Zinn, T. Tucker [et al.] // Neurology. 1999. - Vol. 53, № 1. -P. 244.
333. Moseley, L. Incidence of dominant spinocerebellar and Friedreich triplet repeats among 361 ataxia families Text. / L. Moseley, K. A. Benzow, L. J. Schut [et al.] //Neurology. 1998. - Vol. 51, № 6. - P. 1666 - 1671.
334. Moseley, R. H. Evaluation of abnormal liver function tests Text. / R. H. Moseley // Med. Clinics North Amer. 1996. - Vol. 80, № 5. - P. 887 - 902.
335. Mouradian, M. M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson's disease Text. / M. M. Mouradian // Neurology. 2002. - Vol. 58, № 2. - P. 179- 185.
336. Mouradian, M. M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson's disease Text. / M.M. Mouradian // Neurology. 2002. - Vol. 58,№2. -P. 179- 185.
337. Mrissa, N. Linkage to chromosome 13ql 1-12 of an autosomal recessive cerebellar ataxia in a Tunisian family Text. / N. Mrissa, S. Belal, C. Ben // Neurology. 2000. - Vol. 54, № 7. - P. 1408 -1414.
338. Munoz, E. Dentatorubropallidoluysian atrophy in a Spanish family: a clinical, radiological, pathological, and genetic study Text. / E. Munoz, M. Milo, A. Sanduz [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. - Vol. 67,№6. -P. 811-814.
339. Muroza, E. Intranuclear inclusions, neuronal loss and С AG mosaicism in two patients Text. / E. Muroza, M. J. Reyb, M. Miluc [et al.] // Neurol. Sci. 2002. - Vol. 200, Issue 1 - 2. - P. 19 - 25.
340. Nach-Manoff, D. В. Hereditary ataxia with sensory neuronopathy: Biemond's ataxia Text. / D. B. Nach-Manoff, R. A. Segal, D. M. Dawson [et al.] // Neurology. 1997. - Vol. 48, № 1. - P. 273 - 275.
341. Nagaoka, U. A gene on SCA4 locus causes dominantly inherited pure cerebellar ataxia Text. / U. Nogooka, M. Takashima, K. Ishikawa [et al.] // Neurology. 2000. - Vol. 54, № 10. - P. 1971 - 1975.
342. Nakamura, K. SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein Text. / K. Nakamura, S.-Y. Jeong, T. Uchihara [et al.] // Hum. Molec. Genet. 2001 - Vol. 10, №14. -P. 1441 -1448.
343. Namekawa, M. Choreiform movements in spinocerebellar ataxia type 2 Text. / M. Namekawa, Y. Takiyama, Y. Ando [et al.] // J. Neurol. Sci. -2001. Vol. 187, Issue 1-2. - P. 103 - 106.
344. Neystat, M. a-synuclein expression in substancia nigra and cortex in Parkinson's disease Text. / M. Neystat, T. Lynch, S. Przedborski [et al.] // Mov. Disor. 1999. - Vol. 14, № 3. - P. 417 - 422.
345. Nicholla, D. J. Wilson's disease presenting in a family with an apparent dominant history of tremor Text. / D. J. Nicholla, P. Ferencic, C. Pollic [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001. - Vol. 70. - P. 514 - 516.
346. Niiyam, T. Diagnosis of dystrophinopathy by skin biopsy Text. / T. Nii-yam, I. Higuchi, S. Sacoda [et al.] // Muscle Nerve. 2002. - Vol. 25, № 3. -P. 398-401.
347. Nisipeanu, P. Autosomal-recessive juvenile parkinsonism in a Jewish Yemenite kindred: mutation of parkin gene Text. / P. Nisipeanu, R. Inzelberg, S. C. Blumen [et al.] // Neurology. -1999. Vol. 53, №7. - P. 1602 - 1604.
348. Nisipeanu, P. Parkin gene causing benign autosomal recessive juvenile parkinsonism Text. / P. Nisipeanu, R. Inzelberg, S. Abo Mouch [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 56, №11. - P. 1573 - 1575.
349. Norreel, J. С. Close relationship between motor impairments and loss of functional motoneurons in a Charcot-Marie-Tooth disease type IA model Text. / J. C. Norreel, L. Vinay, M. Fontes [et al.] // Neurosci. 2003. - Vol. 116, Issue 3.-P. 695-703.
350. Nowaczyk, M. J. M. Immunoablation does not delay neurologic progression of X-Iinked adrenoleukodystrophy Text. / M. J. M. Nowaczyk, E. F. Saunders, L. Tein [et al.] // J. Pediatr. 1997. - Vol. 131, № 3. - P. 453 - 455.
351. Numakura, C. Screening of the early growth response 2 gene in Japanese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1 Text. / C. Numakura, E. Shirshata, S. Yamashita [et al.] // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 210, Issue 1-2.-P.61 -64.
352. Ogawa, M. Cycloserine for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration Text. / M. Ogawa, H. Shigeto, T. Yamamoto [et al.] // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 210, Issue 1-2. - P. 53 - 56.
353. Ohata, Т. A-16C-T substitution in the 5-prime UTR of the puratrophin-gene is prevalent in autosomal dominant cerebellar ataxia in Nagano Text. / T. Ohata, K. Yoshida, H. Hamanoue [et al.] // J. Hum. Gen. 2006. - Vol. 51.-P. 461-466.
354. O'Hearn, E. SCA-12: tremor with cerebellar and cortical atrophy is associated with a CAG repeat expansion Text. / E. O'Hearn, S. E. Holmes, P. C. Calvert [et al.] //Neurology. 2001. - Vol. 56, № 3. - P. 299 - 303.
355. Okamoto, Y. Autosomal dominant palatal myoclonus and spinal cord atrophy Text. / Y. Okamoto, H. Mitsuyama, M. Jonosono [et al.] // J. Neurol. Sci. 2002. - Vol. 195, Issue 1. - P. 71 - 76.
356. Oldridge, M. Mutations in the third immunoglobulin domain of the fibroblast growth factor receptor-2 gene in Crouzon syndrome Text. / M. Oldridge, А. О. M. Wilkie, S. F. Slaney // Hum. Mol. Genet. 1995, - Vol. 40.-P. 1077- 1082.
357. Oliveira, S. A. Association study of parkin gene polymorphisms with idiopathic Parkinson disease Text. / S. A. Oliveira, W. R. Scott, M. A. Nance [et al.] // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60, № 7. - P. 975 - 980.
358. Oliver, A. M. Polymicrobial septic arthritis in a patient with Wilson's disease Text. / A. M. Oliver, J. W. Baddley, S. L. Bridges [et al.] // Ann. Rheum. Disease. 2003. - Vol. 62. - P. 693 - 694.
359. Oliveri, R. L. The parkin gene is involved in late-onset Parkinson's disease Text. / R. L. Oliveri, M. Zappia, G. Annesia [et al.] // Neurology. 2001. -Vol. 57, № 2. - P. 359 - 362.
360. Oliveri, R. L. The parkin gene is involved in late-onset Parkinson's disease Text. / R. L. Oliveri, M. Zappia, G. Annesia [et al.] // Neurology. 2001. -Vol. 57,№2.-P. 359-362.
361. Orr, H. T. SCA1 molecular genetic: a history of a 13-year collaboration against glutamines Text. / H. T. Orr, H.Y. Zoghbi // Hum. Molec. Genet. -2001 Vol. 10, № 20. - P. 2307 - 2311.
362. Panas, M. Episodes of generalized weakness in two sibs with the C164T mutation of connexin 32 gene Text. / M. Panas, M. Kalfakis, C. Karadinas [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 57, № 10. - P. 1906 - 1908.
363. Pang, J. T. Neuronal intranuclear inclusions in SCA2: a genetic, morpho-/ logical and immunohistochemical study of two cases Text. / Brain. 2002.-Vol. 125, №3,-P. 656-663.
364. Pareyson, D. Does СМТ IA homozygosity cause more severe disease with root hypertrophy and higher CSF proteins? Text. / D. Pareyson, D. Testa, M. Marlin [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № ю. - P. 1721 - 1722.
365. Pashankar, D. Jaundice in older children and adolescents Text. / D. Pa-shankar, R. A. Schreiber // Pediatr. Rev. 2001. - Vol. 22, № 7. - P. 219 -226.
366. Patel, A. D. Wilson disease Text. / A. D. Patel, M. Bozdech // Arch. Ophthalmol. 2001. - Vol. 119. - P. 1556 - 1557.
367. Patel, P. I. Friedriech ataxia: from GAA triplet-repeat expansion to frataxin deficiency Text. / P. I. Patel, G. Isaya // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69,№ 1. - P. 15-24.
368. Paulson, H. Ataxia and hereditary disorders Text. / H. Paulson, Z. Am-mache // Neurol. Clin. 2001. - Vol. 19, № 3. - P. 759 - 782.
369. Paulson, H. L. Diagnostic testing in neurogenetics. Principles, limitations, and ethical considerations Text. / H. L. Paulson // Neurol. Clin. 2002. -Vol. 20, № 3. - P. 627 - 643.
370. Paulson, H. Yet another spinocerebellar ataxia will it ever end? Text. / H. Paulson // Lancet Neurology. 2002. - Vol. 1, № 6. - P. 471.
371. Pay ami, H. SCA2 may present as levadopa-responsive parkinsonism Text. / H. Payami, J. Nutt, S. Gancher [et al.] // Mov. Disor. 2003. - Vol. 18, Issue 4. - P. 425 - 429.
372. Pirker, W. Chronic thalamic stimulation in a patient with spinocerebellar ataxia type 2 Text. / W. Pirker, C. Back, W. Gerschlager [et al.] // Mov. Disor. 2003. - Vol. 18, Issue 2. - P. 222 - 225.
373. Рорре, М. The phenotype of limb-girdle muscular dystrophy type 21 Text. / M. Poppe, L. Cree, J. Bourke [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 8. -P. 1246-1251.
374. Posas, H. D. Riluzole therapy in Huntington's disease Text. / H. D. Posas, W. J. Koroshetz, B. G. Jenkins [et al.] //Mov. Disor. 1999. - Vol. 14, № 2. -P. 326-330.
375. Pramstaller, P. Parkin mutation in a patient with hemiparkinsonism-hemiatrophy: a clinical, genetic and PET study Text. / P. Pramstaller, G. Kenig, K. Leenders [et al.] // Neurology. 2002. - Vol. 58, №5. - P. 808 -810.
376. Prella, M. Haemolytic onset of Wilson's disease in a patient with homozygous truncation of ATP7B at Argl319 Text. / M. Prella, K. Buccalu, J.-D. Horisberger [et al.] // Brit. J. Haemotology. 2001. - Vol. 114, Issue 1. - P. -230.
377. Prelle, A. Clinical, morphological and immunological evaluation of six patients with dysferlin deficiency Text. / A. Prelle, M. Sciacco, L. Tancredi [et al.] // Acta Neuropathol. 2003. - Vol. 105, Issue 6. - P. 537 - 542.
378. Ragno, M. Broadend Friedreich's ataxia at phenotype after gene cloning. Minimal GAA expansion causes late-onset spastic ataxia Text. / M. Ragno, G. De Michele, F. Cavalcanti [et al.] // Neurology. 1997. - Vol. 49, № 6. -P.1617 - 1720.
379. Rampoldi, L. Clinical features and molecular basis of neuroacanthocytosis Text. / L. Rampoldi, A. Danek, A. P. Monako // J. Molec. Med. 2002. -Vol. 80, №8.-P. 475-491.
380. Rantamki, M. Adult-onset autosomal recessive ataxia with thalamic lesions in Finnish family Text. / M. Rantamki, R. Krahe, A. Paetau [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 57, № 6. - P. 1043 - 1049.
381. Ranum, L. P. W. Dominantly inherited, non-coding microsatellite expansion disorders Text. / L. P. W. Ranum, J. W. Day // Curr. Opin. Genet. Dev. -2002.-Vol. 12.-P. 266-271.
382. Ravid, S. Acute onset of infantile spinal muscular atrophy Text. / S. Ravid, L. Topper, L. Eviator // Pediatr. Neurol. 2001. - Vol. 24, № 5. - P. 371 -372.
383. Rawal, N. New parkin mutations and atypical phenotypes in families with autosomal recessive parkinsonism Text. / N. Rawal, M. Periquet, E. Loh-mann [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 8. - P. 1378 - 1381.
384. Reb, U. Spinocerebellar ataxia type 3 (Machado-Joseph disease): severe destruction of the lateral reticular nucleus Text. / U. Reb, R. A. I. de Vos, C. Schultz [et al.] II Brain. 2002. - Vol. 125, № 9. - P. 2115 - 2124.
385. Reid, E. A locus for autosomal dominant "pure" hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 19ql3 Text. / E. Reid, A. M. Dearlove, O. Osborn [et al.] H Amer. J. Genet. 2000. - Vol. 66, № 2. - P. 728 - 732.
386. Reid, E. Autosomal dominant spastic paraplegia: refind SPG8 locus and additional genetic heterogeneity Text. / E. Reid, A. M. Dearlove, M. L. Whiteford [et al.] // Neurology. 1999. - Vol. 53, № 8. - P. 1844 -1849.
387. Reilly, M. M. Genetic neuromuscular disease Text. / M. M. Reilly, M. G. Hanna // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2002. - Vol. 73. - P. 12.
388. Richfield, E. K. Selective loss of striatal preprotachykinin neurons in a phenocopy of Huntington's disease Text. / E. K. Richfield, J. P. Vonsattel, M.E. MacDonald [et al.] // Mov. Disor. 2002. - Vol. 17, № 2. - P. 327 -332.
389. Riordan, S. M. The Wilson's disease gene and phenotypic diversity Text. / S. M. Riordan, R. Williams // Hepatology. 2001. - Vol. 34, Issue 1. - P. 165-171.
390. Robertson, W. M. Wilson's disease Text. / W. M. Robertson // Arch. Neurol. 2000. - Vol. 57. - P. 276 - 277.
391. Rogers, Т. A novel locus for autosomal recessive peripheral neuropathy in the EGR2 region on 10q23 Text. / T. Rogers, D. Chandler, D. Angelcheva [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, № 3. - P. 664 - 671.
392. Rogers, T. A novel locus for autosomal recessive peripheral neuropathy in the EGR2 region on 10q23 Text. / T. Rogers, D. Chandler, D. Angelcheva [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, № 3. - P. 664 - 671.
393. Rosas, H. D. Evidence for more widespread cerebral pathology in early Huntington's disease: an MRI-based morphometric study Text. / H. D. Rosas, W. J. Koroshetz, Y. I. Chen [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, №10.-P. 1615- 1620.
394. Rosenblatt, A. Neuropsychiatry of Huntington's disease and other basal ganglia disorders Text. / A. Rosenblatt, I. Leroi // Psychosomatics. 2000. -Vol. 41.-P. 24-30.
395. Rosenblatt, A. Patients with features similar to Huntington's disease, without CAG expansion in huntingtin Text. / A. Rosenblatt, N. G. Ranen, D. C. Rubinsztein [et al.] // Neurology. 1998. - Vol. 51, № 1. - P. 215 - 219.
396. Ross, G. W. The diagnosis and differential diagnosis of dementia Text. / G. W. Ross, J. D. Bowen // Med. Clin. North Amer. 2002. - Vol. 86, № 3. - P. 455-476.
397. Roza, A. L. Genetic ataxia Text. / A. L. Roza, T. Ashizawa // Neurol. Clin. 2002. - Vol. 20, № 3. - P. 727 - 757.
398. Rudnik-Schoneborn, S. Classical infantile spinal muscular atrophy with SMN deficiency causes sensory neuropathy Text. / S. Rudnik-Schoneborn, H. H. Goebel, W. Schlote [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 2. - P. 983-987.
399. Rueter, I. Late onset levodopa-responsive Huntington's disease with minimal chorea masquerading as parkinson plus syndrome Text. /1. Rueter, M. Т. M. Ни, Т. C. Andrews [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. -Vol. 68, №2.-P. 238-241.
400. Ruiza, P. J. G. Movement disorders in hereditary ataxias Text. / P. J. G. Ruiza, D. Mayob, J. Hernandeza [et al.] // J. Neurol. Sci. 2002. - Vol. 202, Issue 1 - 2. - P. 59 - 64.
401. Saka, E. Circling seizures in a case with Wilson's disease Text. / E. Saka, B. Elibol, S. Saygi // Clin. Electroencephalogr. 1999. - Vol. 30, № 3. - P. 118-121.
402. Salviati, L. Cytochrome С oxydase deficiency due to a novel SC02 mutation mimics Werdnig-Hoffmann disease Text. / L. Salviati, S. Sacconi, M.M. Rasalan [et al.] // Arch. Neurol. 2002. - Vol. 59, № 5. - P. 862 - 865.
403. Sanchez-Albisua, I. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson's disease in childhood Text. /1. Sanchez-Albisua, T. Garde, L. Hierro [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. - Vol. 31, №1. - P. 93.
404. Scheffler, H. Best practice guidelines for molecular analysis in spinal muscular atrophy Text. / H. Scheffler, J. M. Cobben, G. Matthijs [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 9, № 7. - P. 484 - 491.
405. Scheig, R. Evaluation of tests used to screen patients with liver disorders Text. / R. Scheig // Primary Care; Clinics Office Practice. 1996. - Vol. 23, № 3. - P. 551 -560.
406. Schilsky, M. L. Population screening for Wilson's disease Text. / M. L. Schilsky, B. Shneider // Pediatr. 2002. - Vol. 140, № 2. - P. 614.
407. Schmidt, G. N. Acute heart failure during spinal surgery in a boy with Duchenne muscular dystrophy Text. / G. H. Schmidt, M.-A. Burmeister, C. Lilje [et al.] // Brit. J. Anaesth. 2003. - Vol. 90, № 6. - P. 800 - 804.
408. Schulte, T. Neurophysiological findings in SPG4 patients differ from other types of spastic paraplegia Text. / T. Schulte, B. Miterski, C. Bornke [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 9. - P. 1529 - 1532.
409. Schumacher, G. Liver transplantation in neurologic Wilson's disease Text. / G. Schumacher, K. P. Platza, A. K. Muellera [et al.] // Transpl. Proceed. -2001. Vol. 33, Issue 1-2. - P. 1518 - 1519.
410. Seijo-Martinez, M. Unusual clinical findings and complex III deficiency in a family with myotonic dystrophy Text. / M. Seijo-Martinez, M. Castro del Rio, Y. Campes [et al.] // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 208, Issue 1-2. - P. 87 -91.
411. Selimoglu, M. A. Plasma and liver carnitine status of children with chronic liver disease and cirrhosis Text. / M. A. Selimoglu, S. Aydogdu, R. W. Yagci [et al.] // Pediatr. Int. 2001. - Vol. 43, № 4. - P. 391 - 395.
412. Senderek, J. Mutation of the SBF2 gene encoding a novel member of the myotubular family, in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4B2/11 pi 5 Text. / J. Senderek, C. Bergmann, S. Weber [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2003. Vol. 12, № 3. - P. 349 - 356.
413. Seniw, J. Cognitive functioning in neurologically symptomatic and asymptomatic forms of Wilson's disease Text. / J. Seniw, T. Back, J. Gajda [et al.] // Mov. Disor. 2002. - Vol. 17, Issue 5. - P. 1077 - 1083.
414. Sethi, K. D. Dystonia in spinocerebellar ataxia type 6 Text. / K. D. Sethi, J. Jancovic // Mov. Disor. 2002. - Vol. 17, Issue 1. - P. 150 - 153.
415. Severa, R. N. Diffusion MR Imaging changes associated with Wilson disease Text. / R. N. Severa // Amer. J. Neuroradiol. 2003. - Vol. 24. - P. 965 -967.
416. Shakil, A. O. Fulminant hepatic failure Text. / A. O. Shakil, G. V. Ma-zariegos, D. J. Kramer // Surg. Clinics North Amer. 1999. - Vol. 79, № 1. -P. 77-101.
417. Sharma, N. Inherited movement disorder Text. / N. Sharma, D. G. Stan-daert // Neurol. Clin. 2002. - Vol. 20, № 3. - P. 759 - 778.
418. Shiono, Y. Iron accumulation in the liver of male patient with Wilson's disease Text. / Y. Shiono, S. Wakusawa, H. Hayashi [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, № 11. - P. 3055 - 3057.
419. Silveira, J. High germinal instability of the (CTG)n at the SCA8 locus of both expanded and normal alleles Text. / J. Silveira , J. Alonso, L. Gui-maraes [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66, № 3. - P. 830 - 840.
420. Sinke, P. I. Clinical and molecular correlations in spinocerebellar ataxia type 6. A study of 24 Dutch families Text. / P. Sinke, E. F. Ippel, С. M. Diepstraten [et al.] // Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58, № 11. - P. 1839 -1844.
421. Skordis, L. A. Characterisation of novel point mutations in the survival motor neuron gene SMN in three patients with SMA Text. / L. A. Skordis, M. G. Dunckley, L. Burglen [et al.] // Hum. Genet. 2001. - Vol. 108, № 4. - P. 356 - 357.
422. Sobrido, M.-J. SCA8 repeat expansions in ataxia, a contraversial association Text. / M.-J. Sobrido, J. A. Cholfin, S. Perlman [et al.] // Neurology. -2001. Vol. 57, № 7. - P. 1310 - 1312.
423. Song, J.-M. A single determination of liver copper concentration may misdiagnose Wilson's disease Text. / J.-M. Song, M.-D. Chen // Clin. Biochemistry. 2000. - Vol. 33, Issue 7. - P. 589 - 590.
424. Srivastava, S. SMN2-deletion in child-onset spinal muscular atrophy Text. / S. Srivastava, M. Mukherjee, I. Pamgrahi [et al.] // Am. J. Med. Genet. -2001,-Vol. 10, №3.-P. 198-202.
425. Sternlieb, I. Wilson's disease and pregnancy Text. /1. Sternlieb // Hepatol-ogy. 2000. - Vol. 31, № 2. - P. 531 - 532.
426. Stevanin, G. Clinical and molecular features of spinocerebellar ataxia type 6 Text. / G. Stevanin, A. Durr, G. David [et al.] // Neurology 1997. - Vol. 49, № 5. - P. 1243 - 1246.
427. Stevanin, G. Clinical and MR I findings in spinocerebellar ataxia type 5 Text. / G. Stevanin, A. Herman, A. Brice [et al.] // Neurology 1999. - Vol. 53,№6.-P. 1355 - 1357.
428. Storey, E. A new autosomal dominant pure cerebellar ataxia Text. / E. Storey, R. J. M. Gardner, M. A. Knight [et al.] // Neurology. 2001. - Vol. 57, №10.-P. 1913-1915.
429. Stracciani, A. Effect of liver transplantation on neurological manifestation in Wilson disease Text. / A. Stracciani, A. Tempestini, A. Borghi [et al.] // Arch. Neurol. 2000. - Vol. 57. - P. 384 - 386.
430. Subramony, S. H. Ethnic differences in the expression of neurodegenerative disease: Machado-Joseph disease in Africans and Caucasians Text. / S. H. Subramony, D. Hernandez, A. Adam [et al.] // Mov. Disor. 2002. - Vol. 17, Issue 5.-P. 1068- 1071.
431. Sutchiffe, R.O. Liver transplantation for Wilson disease: long-term results and quality-of-life assessment Text. / R. O. Sutchiffe, D. D. Maguire, P. Muiesan [et al.] // Clin. Transpl. 2003. - Vol. 75, № 7. - P. 1003 - 1006.
432. Suzukia, S. Recovery of severe neurologic manifestations of Wilson's disease after living-related liver transplantation: a case report Text. / S. Suzukia, Y. Sato, T. Ichidab [et al.] // Transpl. Proceed. 2003. - Vol. 35, Issue l.-P. 385-386.
433. Svenson, I. K. Identification and expression analysis of Spanish gene mutations in hereditary spastic paraplegia Text. /1. K. Svenson, A. E. Ashley-Koch, P. C. Gaskell [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68, № 5. -P. 1077 - 1085.
434. Tagawa, K. Protein and gene analyses of dysferlinopathy in a large group of Japanese muscular dystrophy patients Text. / K. Tagawa, M. Ogava, K. Kawabe [et al.] // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 211, Issue 1-2. - P. 23 - 28.
435. Takahashi, R. Parkin and endoplasmic reticulum stress Text. / R. Takaha-shi, Y. Imai, N. Hattori [et al.] // Ann. New York Acad. Sci. 2003. - № 991.-P. 101 - 106.
436. Takahashi, T. Dysferlin mutations in Japanese Miyoshi myopathy Text. / T. Takahashi, M. Aoki, M. Tateyama [et al.] //Neurology. 2003. - Vol. 60, № 11.-P. 1798- 1804.
437. Takahashi, T. Familial juvenile parkinsonism: clinical and pathologic study in a family Text. / T. Takahashi, E. Ohama, S. Suzuki [et al.] // Neurology. 1994. - Vol. 44, № 3, part 1. - P. 437 - 441.
438. Takashima, H. Gap junction protein betal (GJB1) mutations and central nerves system symptoms in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease Text. /
439. H. Takashima, М. Nakagawa, F. Umehara et al. // Acta Neurol. Scand. -2003. Vol. 107, Issue 1. - P. 31 - 37.
440. Talbot, K. Spinal muscular atrophy Text. / K. Talbot, К. E. Davies // Semin. Neurol. 2001. - Vol. 21, №2. - P. 189 - 197.
441. Tamagoki, A. Segregation of a pure form of spastic paraplegia and NOR insertion into Xqll.2 Text. / A. Tamagoki, M. Shima, R. Tomita [et al.] // Amer. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 94, № 1. - P. 5 - 8.
442. Tan, E.-K. Tardive and idiopathic oromandibular dystonia: a clinical comparison Text. / E.-K. Tan, J. Jankovic // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2000. Vol. 68, № 2. - P. 186 - 190.
443. Tardiff, K. Unusual diagnoses among violent patients Text. / K. TardifF // Psychiatr. Clinics North Amer. 1998. - Vol. 21, № 3. - P. 567 - 575.
444. Tavares, F. M. V. A. Cyproterone for hypersexuality in a psychotic patients with Wilson's disease Text. / F. M. V. A. Tavares // Austral. New Zealand J. Psychiatry. 2000. - Vol. 34, Issue 5. - P. 878.
445. Teive, H. A. Hereditary spastic paraplegia associated with thin corpus callo-sum Text. / H. A. Teive, F. M. Iwamoto, M. V. Delia Coletta [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. 2001. - Vol. 59, № 3-B. - P. 790 - 792.
446. Teive, H. A. Machado-Joseph disease versus hereditary spastic paraplegia: case report Text. / H. A. Teive, F. M. Iwamoto, С. H. Camargo [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. 2001. - Vol. 59, № 3-B. - P. 809 - 811.
447. Teumissen, L. L. Disease course of Charcot-Marie-Tooth disease type 2. A 5-year follow-up study Text. / L. L. Teumissen, N. C. Notermans, H. Franssen [et al.] // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60. - P. 823 - 828.
448. Thobois, S. Orofacial dyskinesia in a patient with primary biliary cirrhosis: a clinicopathological case report and review Text. / S. Thobois, P. Giraud, P. Debat [et al.] // Mov. Disor. 2002. - Vol.17, Issue 2. - P. 415 - 419.
449. Tomiyasu, H. The brainstem and thalamic lesions in dentatorubralpallido-luysian atrophy: an MRI study Text. / H. Tomiyashu, F. Yoshii, Y. Ohnuki [et al.] // Neurology. 1998. - Vol. 50, № 6. - P. 1887 - 1890.
450. Topisirovic, I. Genetic and clinical analysis of spinocerebellar ataxia type 8 repeat expansion in Yugoslavia Text. / I. Topisirovic, N. Dragaevic, D. Savic [et al.] // Clin. Genet. 2002. - Vol. 62, Issue 4. - P. 321.
451. Verhoeven, K. Localization of the gene for the intermediate form of Char-cot-Marie-Tooth to chromosome 10q24.1-q25.1 Text. / K. Verhoeven, M. Villanova, A. Rossi [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69, № 4. -P. 889 - 894.
452. Verhoeven, K. Mutations in the small GTP-ase late endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-Tooth type 2B neuropathy Text. / K. Verhoeven, P. De Jonghe, K. Coen [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72.- P. 722 727.
453. Vidaud, D. Misdiagnosis revealed by genetic linkage analysis in a family with Wilson disease Text. / D. Vidaud, B. Assouline, P. Lecoz [et al.] // Neurology. 1996. - Vol. 46, № 5. - P. 1485 - 1486.
454. Vig, P. J. S. Calcium homeostasis and spinocerebellar ataxia-1 (SCA-1) Text. / P. J. S. Vig, S. H. Subramony, D. O. McDaniel [et al.] // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 56, Issue 3 - 4. - P. 221 - 225.
455. Vihola, A. Histopathological differences of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and PROMM/DM2 Text. / A. Vihola, G. Bassez, G. Meola [et al.] //Neurology. 2003. - Vol. 60, № 11. - P. 1854 - 1857.
456. Vincent, J. B. Unstable trinucleotide-repeat region on chromosome 13 implicated in spinocerebellar ataxia: a common expansion locus Text. / J. B. Vincent, M. L. Neves-Pereira, A. D. Paterson [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -2000.-Vol. 66,№3.-P. 819.
457. Vinci, P. Overwork weakness in Charcot-Marie-Tooth disease Text. / P. Vinci, C. Esposito, S. L. Perelli [et al.] // Arch. Phys. Med. Rehabil. 2003.- Vol. 84, Issue 6. P. 825 - 827.
458. Vucic, S. CMT with pyramidal features Text. / S. Vucic, M. Kennerson, D. Zhu [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 2. - P. 696 - 699.
459. Vuillaume, J. A new locus for spinocerebellar ataxia (SCA21) maps to chromosome 7p21.3-pl5.1 Text. / J. Vuillaume, D. Devos, S. Schraen-Maschke [et al.] // Ann. Neurol. 2002. - Vol. 52, № 5. - P. 666 - 670.
460. Vuillaume, J. Absence of unidentified CAG repeat expansion in patients with Huntington's disease-like phenotype Text. / J. Vuillaume, P. Meynien, S. Schraen-Maschke [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. -Vol. 68, №5.-P. 672-675.
461. Walker, R. H. Autosomal dominant chorea-acanthocytosis with polygluta-mine-containing neuronal inclusions Text. / R. H. Walker, S. Morgello, B. Davidoff-Feldman [et al.] // Neurology. 2002. - Vol. 58, № 7. - P. 1031 -1037.
462. Walshe, J. M. Penicillamine: the treatment of first choice for patients with Wilson's disease Text. / J. M. Walshe // Mov. Disor. 1999. - Vol. 14, № 4. - P. 545 - 550.
463. Wang, K. Impairment of recognition of disgust in Chinese with Huntington's or Wilson's disease Text. / K. Wang, R. Hoosainb, R.-M. Yange [et al.] // Neuropsychologia. 2003. - Vol. 41, Issue 5. - P. 527 - 537.
464. Watt, N. T. The response of neurons and glial cells to elevated copper Text. / N. T. Watt, N. M. Hoopera // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 55, Issue 2. - P. 219-224.
465. Webb, S. Two families with autosomal recessive spastic paraplegia, pigmented maculopathy, and dementia Text. / S. Webb, V. Patterson, M. Hutchinson // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1997. - Vol. 63, № 5. - P. 628 -632.
466. White, К. D. Clinical and pathologic findings in hereditary spastic paraparesis with spastin mutation Text. / K. D. White, P. G. Ince, M. Lusher [et al.] // Neurology. 2000. - Vol. 55, № 1. - P. 89 - 94.
467. Wicklund, M. P. The limb-girdle muscular dystrophies: genetic and pheno-typic definition of a disputed entity Text. / M. P. Wicklund, D. Hilton-Jones // Neurology. 2003. - Vol. 60, № 8. - P. 1230 - 1231.
468. Wilder-Smitha, E. Spinocerebellar ataxia type 3 presenting as an DOPA-responsive dystonic phenotype in a Chinese family Text. / E. Wilder-Smitha, E. K. Tanb, H. Y. Lawc [et al.] // J. Neurol. Sci. 2003. - Vol. 213, Issue 1-2.-P. 25-28.
469. Wilkinson, P. A. A clinical and genetic study of SPG5A-linked autosomal recessive hereditary spastic paraplegia Text. / P. A. Wilkinson, A. H. Crosby, C. Turner [et al.] // Neurology. 2003. - Vol. 61, № 2. - P. 235 -238.
470. Williams, E. J. Kayser-Fleischer-like rings in alcoholic liver disease: a case report Text. / E. J. Williams, D. Gleeson, J. L. Barton [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 15, № 1. - P. 91 - 93.
471. Wilson, D. C. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children Text. / D. C. Wilson, M. J. Phillips, D. W. Cox [et al.] // J. Pediatr. 2000. -Vol. 137.-P. 719-722.
472. Wong, M. Transient hydrocephalus as a presenting sign associated with adrenoleukodystrophy Text. / M. Wong, A. Shaibani, В. C. Lee // Neurology. 1999. - Vol. 52, № 2. - P. 424.
473. Worth, P. E. Spinocerebellar ataxia type 12 is rare in the United Kindom Text. / P. E. Worth, N. W. Wood // Neurology. 2001. - Vol. 56, № 3. - P. 419-420.
474. Wu, Z.-Y. Molecular diagnostic and prophylactic therapy for pre symptomatic Chinese patients with Wilson's disease Text. / Z.-Y. Wu, M.-T. Lin, S.-X. Murong [et al.] // Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60, № 5. - P. 737 - 741.
475. Zehlke, C. Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1): phenotype genotype correlation studies in intermediated alleles Text. / C. Zehlke, A. Dalski, Y. Hellenbroich [et al.] // Europ. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10, № 3. - P. 204 - 209.У