Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушение конечного этапа свертывания крови при гемофилии у детей

На правах рукописи

Тадыжекова Лариса Александровна

НАРУШЕНИЕ КОНЕЧНОГО ЭТАПА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ПРИ ГЕМОФИЛИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования АЛТАЙСКОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ МЕДИЦИНСКОМ УНИВЕРСИТЕТЕ МЗ РФ Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Белоусова Тамара Владимировна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия МЗ РФ»

Защита диссертации состоится 2-9 • 06- 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К 208.002.02. при ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета МЗ РФ» по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета.

Адрес библиотеки: 656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126

Автореферат разослан 2004 г.

доктор медицинских наук

Научный консультант:

Суворова Александра Владимировна Федоров Анатолий Васильевич

кандидат медицинских наук

Никонов Александр Михайлович

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор ^¡¿'»¿¿¿-¿¿¿¿¿г-б. Колесникова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на значительные успехи в лечении гемофилии, достигнутые с помощью заместительной терапии (высокоочищенные концентраты факторов свертывания крови VIII, IX, криопреципитат), качество жизни этих больных не может быть признано удовлетворительным.

Помимо посттравматической кровоточивости, обусловленной дефицитом факторов свертывания крови, у 10-12% больных отмечается спонтанная кровоточивость (З.С. Баркаган 1988, Ю. Н. Андреев 1983-2001). Выявлены нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (Е.Ф. Котовщикова, 1998), конечного этапа свертывания крови (В.Г. Бебешко, 1987; Г. А. Суханова, 1991, 2004; Е. В. Калашникова, 1994; Т.В. Батрак, 1999) и системы фибринолиза (М.Г. Голубева с соавторами 2001) у взрослых больных гемофилией.

Значительную проблему представляют, у больных с наследственными коагулопатиями отсроченные кровотечения и низкая регенераторная способность поврежденных тканей (А.В. Федоров, Л. 3. Баркаган, Б.В. Цайтлер, 1974, З.С. Баркаган, 1988, Ю.А. Андреев, 2001). Исследования взаимодействия коагуляционного, сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза и фибринолиза у больных с гемофилией, на фоне дисплазии соединительной ткани, начаты недавно и изучены недостаточно (Е.Ф. Котовщикова 1998; Г.А. Суханова, 2004). У детей исследования конечного этапа свертывания крови единичны, но и по ним можно судить, что нарушения гемокоагуляции на этом этапе сопровождаются клиническими проявлениями смешанного типа кровоточивости (О.И. Колесникова, 1999; Н.В. Шахова, 2000; И.Б. Воротников, 2003).

В связи с этим исследование механизмов кровоточивости, не связанных с дефицитом факторов свертывания крови, у детей больных гемофилией, является необходимым и актуальным. Своевременная диагностика и ранняя коррекция этих нарушений системы гемостаза, позволит не только повысить эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий, но и

РОС. национальная БИБЛИОТЕКА

предупредить раннюю инвалидизацию, а также улучшить качество жизни таких больных.

Цель работы

Установить роль нарушений конечного этапа свертывания крови и фибринолиза в возникновении геморрагического синдрома у детей, больных гемофилией.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние системы гемостаза у детей, больных гемофилией.

2. Выявить особенности нарушений конечного этапа свертывания крови и фибринолиза, определить их клиническое • значение у детей, больных гемофилией.

3. Изучить особенности клинического течения и показателей системы гемостаза у новорожденных и детей раннего возраста с гемофилией.

4. Обосновать целесообразность комплексной коррекции нарушений системы гемостаза у детей, больных гемофилией.

Научная новизна

Впервые установлены характер, механизм возникновения и диагностическая значимость нарушений конечного этапа свертывания крови у детей, больных гемофилией при сочетании с соединительно-тканной дисплазией. Впервые у детей, больных гемофилией выявлено угнетение системы фибринолиза по внутреннему механизму. Выявлена связь нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и конечного этапа гемокоагуляции с клиническим течением заболевания. Предложены методы комплексной коррекции нарушений гемостаза у детей, больных гемофилией на фоне дисплазии соединительной ткани, в том числе и при сочетании с врожденной и наследственной патологией.

Практическая значимость

Установлено клиническое значение нарушений конечного этапа свертывания крови при гемофилии у детей, и выявлена их диагностическая ценность как одного из критериев дисплазии соединительной ткани. Выявлены

4

особенности системы гемостаза при гемофилии у новорожденных, внедрена скрининговая система дифференциальной диагностики гемофилии у детей в неонатальном периоде и первом полугодии жизни. Комплексная коррекция выявленных комбинированных нарушений гемостаза у детей, больных гемофилией, позволила эффективно предупредить геморрагические осложнения при проведении объемных оперативных вмешательств планового и экстренного характера.

Внедрение в практику

В практику гематологического отделения Алтайской краевой клинической детской больницы внедрены: способ определения активности фактора XIII и скрининговая система дифференциальной диагностики гемофилии з неонатальном периоде и первом полугодии жизни, а также использование ядовых методик (эхитоксовое и анцистродоновое время) для выявления дисфибриногенемии.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и первичной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета МЗ РФ».

Апробация материалов. диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на научней конференции молодых ученых, посвященной 35-летию педиатрического факультета АРМУ (Барнаул 2001), конференции Первой Сибирской школы-семинара по проблемам диспансеризации, лечения и реабилитации больных гемофилией (Барнаул, 2002), Всероссийской конференции «Молодые ученые -медицине, Аспирантские рчтения-2003», (Самара, 2003), на итоговых научных конференциях АРМУ (Барнаул, 2001, 2002, 2003), на городских научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2002, 2003).

Основные положения, выносимые

1. Нарушения конечного этапа дисфибриногенемии и торможения

5

на защиту:

свертывания крови, в виде скорости полимеризации фибрин-

мономерных комплексов выявлены у всех детей, больных гемофилией с дисплазией соединительной ткани.

2. Для больных гемофилией на фоне дисплазии соединительной ткани характерны нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, в виде тромбоцитопатии с нарушением агрегационной функции тромбоцитов.

3. Фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани чаще выявляются у больных со спорадической формой гемофилии, чем при сегрегантной форме.

4. Нарушения ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина могут быть использованы в качестве диагностических критериев, для ранней диагностики дисплазии соединительной ткани у детей.

5. Угнетение системы фибринолиза по внутреннему механизму отмечается у 92% детей больных гемофилией, что нами расценивается как защитный механизм на кровоточивость.

6. Регенерация тканей у больных гемофилией, после оперативных вмешательств, при адекватной комплексной заместительной терапии в послеоперационном периоде, как правило, протекает первичным натяжением.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ в местной и центральной печати.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав с описанием характеристики обследованных больных и методов исследования, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы 242 источников (124 отечественных и 118 зарубежных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика и методы исследования больных гемофилией

Особенности течения гемофилии изучены у 133 детей в возрасте от 3 суток до 16 лет. С гемофилией А — 115 (у двоих детей ингибиторная форма), с гемофилией В — 18. Сегрегантная форма гемофилии установлена у 65 из 133 детей, а у остальных она была признана спорадической.

Комплексное исследование системы гемостаза, включало изучение: 1) коагуляционного звена гемостаза с использованием методов оценки конечного этапа свертывания крови: тест с ядом щитомордника по Л.П. Цывкиной и др. (1981), тромбиновое время по Biggs, Macfarlane (1962), время аутополимеризации мономеров фибрина (МФ) по А.Ш. Бышевскому (1985), время гетерополимеризации МФ по ГА. Сухановой и И.Г. Перегудовой (1991), активность фактора XIII по Н.В. Сидор, А.П. Момоту (2001), концентрации фибриногена по Clauss (1957), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968), протромбиновое время по Quik (1965), эхитоксовое время по З.С. Баркагану, Л.П. Цывкиной (1981), орто-фенантролиновый тест по В.А. Елыкомову, А.П. Момоту (1987), определение активности VIII, IX факторов свертывания крови по Soulier, Larrien в модификации Caen, Larrien, Samamma (1968), определение ингибитора VIII фактора по Kasper (1975).

2)Сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: подсчет тромбоцитов в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии по К.П. Зак и Н.И. Науменко (1962); агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, адреналином, коллагеном по Born/O'Brien (1962) в модификации В.Г. Лычева и О.И. Толочко (1974), Определение активности фактора Виллебранда по Evans, Osten (1977) в модификации О.А. Цигулевой, К.М. Бишевского, А.Г. Архипова (1978).

3) Системы фибринолиза: Xlla-зависимый лизис эуглобулинов по ГФ. Еремину и А.Г Архипову (1962), Спонтанный эуглобулиновый лизис по Kowarzyk, Buluk (1954), Лизис эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой по Cidron et al. (1978) в модификации В.Г. Лычева и А.Е.Дорохова (1981).

При обследовании больных гемофилией использовали инструментальные методы исследования ультразвуковое, эхокардиографическое, электрокардиографическое, рентгенографиическое

Таблица 1

Показатели системы гемостаза у здоровых детей (п=50)

Методы исследования X + 5 ± т Пределы нормальных колебаний (х±1.5)

Количество тромбоцитов в крови, 10 '9/л 258,2 44,8 6,4 191,0-325,4

Адгезия тромбоцитов, 8 % 26,8 _ 2,1 0,3 23,7-29,9

Индуцированная агрегация тромбоцитов АДФ, % 83,0 2,7 0.4 78,9-87,1

Адреналин, % 90,4 2,4 0,3 86,7-94,1

Коллаген, % 82,1 3,5 0,5 74,9-86,3

АПТВ, с 37,6 2,8 0,4 33,4-41,8

Протромбиновое время, с 15,6 0,7 0,1 14,6-16,7

Тромбиновое время, с 14,9 0,7 0,1 14,1-16,0

Эхитоксовое время, с 26,9 2,1 0,3 23,5-30,0

Анцистродоновое время, с 25,3 2,1 0,3 22,2-28,4

Аутополимеризация МФ, с 14,9 0,7 0,1 14,1-16,0

Гетерополимеризация МФ, с 11,0 1,4 0,2 8,9-13,1

Ортофенантроп/.новый тест, м кг/мл 38,7 0,5 1,5 33,0-44,4

ХШ-фактор, % 98,1 24,3 3,5 62-133

УШ-фактор, % 99,13 25,5 4,8 56,4-150

1Х-фактор, % 107,82 21,8 5 4,13 63,5-149

Фактор Виллебранда, % 100,1 9,2 1,3 88,3-111,9

Фибриноген, г/л 3,0 0,7 0,1 2,0-4,1

ХП-а зависимый лизис эуглобулинов, мин 6,2 1,4 0,2 4,1-8,3

Лизис эуглобулинового сгустка, индуцированный стрептокиназой, с 71,2 6,3 0,9 61,8-80,7

Спонтанный лизис, эуглобулинов, мин 200,8 1.9 2,7 172-229,6

Комплексное исследование системы гемостаза было проведено у 50 здоровых детей (21 мальчиков и 29 девочек) в возрасте от 1 года до 16 лет, которые составили контрольную группу Учитывая, что показатели гемостаза между возрастными группами (с 1 до 12 месяцев, 1-7 лет, 7-10 лет, 10-16 лет) не отличались (р>0,05), все дети были объединены в одну группу Результаты

лабораторного обследования контрольной группы подчиняются закону нормального распределения, более 70% результатов находятся в пределах Х±5. Всем детям проводилось исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и коагуляционного с оценкой конечного этапа свертывания крови, а также фибринолитической активности крови (табл. 1). Из контрольных групп полностью исключались дети с какой-либо патологией гемостаза и проявлениями кровоточивости.

Диагностика дисплазии соединительной ткани проводилась на основании фенотипического анализа (более пяти признаков) Т. И. Кадурина (2000), генеалогического анамнеза, исследования биохимического анализа мочи и суточной мочи на оксипролин.

Статистическая обработка результатов исследования

Для характеристики изучаемых совокупностей по количественным признакам, определяли следующие статистические показатели: среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение (SD), ошибку средней арифметической (т). Сравнение средних значение двух выборочных совокупностей (М1 и М2) проводили с определением критерия Стьюдента (t) и уровня значимости (р). Статистически достоверными считали различия, уровень значимости которых был р<0,05.

Корреляционный анализ проводился • с помощью вычисления коэффициента корреляции Пирсона. Достоверность коэффициента линейной корреляции оценивали по таблице критических значений при количестве степеней свободы (k=n-2 и уровне значимости

Использовался непараметрический метод - угловое преобразование Фишера (ф).Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под наблюдением находилось 133 ребенка с гемофилией, госпитализированных в гематологическое отделение Алтайской краевой клинической детской больницы с периода новорожденности до 16 лет. Диагноз

гемофилии устанавливался на основании анализа клинической картины заболевания, а также данных наследственного анамнеза и уровня дефицитных факторов свертывания крови.

Тип гемофилии и степень тяжести определяли по классификации З.С. Баркагана (1988): крайне тяжелая - уровень дефицитных факторов свертывания крови 0-1%, тяжелая - 1-2%, средняя степень - 2-5%, легкая -свыше 5%. Из 133 детей с гемофилией А было 115 (у двоих ингибиторная форма), с гемофилией В — 18. Распределение больных по степеням тяжести представлено на рис 1.

Гемофилия В (п=18)

□Легкая степень в Средне-тяжелая ШТяжелая В Крайне тяжелая

Гемофилия А (п=115) 44

□Легкая степень В Средне-тяжелая ШТяжелая В Крайне-тяжелая

Рис 1. Распределение больных гемофилией по степеням тяжести.

При анализе показателей системы гемостаза у больных гемофилией (табл. 2), нами отмечено достоверное удлинение АПТВ (р<0,001), что связано дефицитом факторов свертывания крови, а также умеренно повышенный уровень РФМК в плазме (р<0,05), обусловленный асептическим воспалением в суставах при гемартрозах.

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у больных гемофилией (Х±т).

Методы исследования X ±5 +т Х±т группы контроля

Тромбиновое время, с 13,9 1,8 0,2 14,9±0,1

Эхитоксовое время, с 27,2 4,8 0,7 26,9±0,3

Анцистроновое время, с 32,0* 6,9 1,1 25,3±0,3

Аутополимеризация МФ, с 18,5* 4,4 0,7 14,9 + 0,1

Гетерополимеризация МФ, с 1'3,02 2,1 0,3 11,0±0,2

XIII фактор, % 94,22 29,4 4,39 98,16+3,5

АПТВ, с 78,4* 18,6 2,6 37,6±0,4

Протромбиновое время, с 14,1 1,6 0,24 15,6±0,1

Фибриноген, г/л 3,4 0,8 0,1 3,0±0,1

РФМК в плазме, мкг/мл 52,3* 43,6 6,2 38,7±1,5

ХПа-зависимый фибринолиз, мин 17,9* 11,6 1.9 6,2+0,2

Эуглобулиновый лизис, мин 285 77,5 16,1 71,0+0,9

Лизис эуглобулинового сгустка, индуцированный стрептокиназой, с 117 47,6 9,9 200,8±2,7 •

Количество тромбоцитов, х109/л 297,5 54,77 9,25 258+6,4

Примечание: * - показатели достоверно отличающиеся от показателей контрольной группы, р<0,05.

Были получены также- результаты, нехарактерные для нарушений-коагуляционного гемостаза по внутреннему пути активации, так установлено достоверное удлинение времени свертывания по анцистродоновому тесту (р<0,05), при нормальных показателях в эхитоксовом тесте. При оценке неферментативной фазы конечного этапа свертывания крови были получены следующие результаты: достоверное замедление полимеризации мономеров фибрина в тесте аутополимеризации (р<0,001), при нормальной полимеризации с донорскими мономерами фибрина. Уровень активности фактора XIII у детей, больных гемофилией был снижен по сравнению с контрольной группой. Установлена депрессия Xlla-зависимого лизиса эуглобулинов.

При анализе показателей скорости полимеризации мономеров фибрина, отмечено, что у 21 ребенка замедлена только аутополимеризация, а у 10 детей

замедление в тестах ауто- и гетерополимеризации. С целью выявления причин, влияющих на скорость полимеризации мономеров фибрина, все больные гемофилией были разделены на 2 группы. Анализ клинической картины заболевания выявил, что у всех детей с измененной скоростью полимеризации МФ имеются фенотипические признаки

недифференцированной дисплазии соединительной ткани, причем от 7 до 10, что достаточно для ее верификации (Т. И. Кадурина, 2000 ).

Первую группу (п=21) составили больные с замедленной скоростью полимеризации мономеров фибрина, которая в свою очередь разделилась на две подгруппы: I подгруппа - с удлинением полимеризации, только в тесте аутополимеризации, II подгруппа - с замедлением полимеризации МФ в обоих тестах. Все больные первой группы имели клинические проявления дисплазии соединительной ткани. Вторая группа (п=27) это дети без изменения скорости полимеризации МФ. Клинически эти больные не имели признаков дисплазии соединительной ткани.

Наиболее часто встречались такие фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани: астенический тип конституции у 12 детей, нарушение осанки у 9, крыловидные лопатки у 5, готическое небо у 6. Келоидные рубцы отмечались у двоих больных. По данным эхокардиографии выявлены ложные хорды у 10 детей и пролапс митрального клапана. Кроме того, у большинства больных наблюдались множественные стигмы дисэбриогенеза.

Характеризуя клиническую картину гемофилии, у этой группы детей, можно отметить, что признаки дисплазии соединительной ткани чаще наблюдались у больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью гемофилии.

При генетическом консультировании установлено, что в группе больных с сегрегантной формой гемофилии у 6 больных из 18, а в группе со спорадической формой у 15 из 33 больных было выявлено более 5 фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани.

Вторую группу (без признаков дисплазии соединительной ткани) составили 27 детей с гемофилией, с крайне тяжелой формой - 2, с тяжелой - 10 детей, со средней степенью - 12, с легкой - 3 ребенка. У всех детей отмечался лишь гематомный тип кровоточивости.

Сочетание патологии усугубляло клиническое течение заболезания, так как, помимо гематомного типа кровоточивости, наблюдалась и спонтанная: носовые (16), десневые кровотечения (8), петехии на коже и гематурии (5).

Сравнительные данные показателей системы гемостаза у больных гемофилией с ДСТ и без ДСТ приведены в табл. 3.

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных детей гемофилией на фоне ДСТ и

без дисплазии соединительной ткани (ДСТ) Х±т.

Показатель 1 фуппа Больные с ДСТ, п=21 II группа Больные без ДСТ, п=27 р1-2

Тромбиновое время, с 14,15±0,4 13,7±0,3 >0,1

Протромбиновое время, с 13,62±0,7 12,2±0,9 >0,1

Эхитоксовый тест, с 26,03±1,6 26,7+0,7 >0,5

Анцистродоновый тест, с 31,3±2,2* 28,7+0,7 <0,05

Аутополимеризация МФ, с 20,58+0,6* 14,4+0,5 <0,001

Гетерополимеризация МФ, с 13,4+0,3 12,0+0,5 >0,05

Фибриноген, г/л 3,5±0,2 3,2+0,1 >0,05

РФМК в плазме, мкг/мл 59,3+9,4* 42,2±2,3 <0,05

АПТВ, с 80,1 ±2,5* 75,3+2,7 <0,5

XII! фактор, % 102,3±5,4 86,2+6,5 >0,5

Х!1-а зависимый лизис эуглобулинов, мин 12,3+1,2 14,1±1,2 >0,5

Примечание: » - достоверные различия между сравниваемыми группами, р<0,05.

Достоверные межгрупповые различия по показателям конечного этапа свертывания крови были следующие: достоверное удлинение времени в анцистродоновом тесте (р<0,05), при нормальном времени в эхитоксовом тесте у больных с дисплазией соединительной ткани. У больных этой группы замедление в анцистродоновом тесте сочеталось с достоверным торможением полимеризации собственных мономеров фибрина, в тесте аутополимеризации (р<0,001), при нормальной полимеризации донорских мономеров фибрина. Полученные результаты исследования нами были расценены, как аномалия молекулы фибриногена - дисфибриногенемия. При анализе остальных параметров достоверных отличий по тромбиновому времени и

протромбиновому времени выявлено не было. Активность фактора XIII достоверно не отличалась от показателей контрольной группы.

При анализе фибринолитической активности крови у больных гемофилией выявлена депрессия XIla-зависимого фибринолиза, независимо от наличия или отсутствия признаков дисплазии соединительной ткани.

Сочетанное замедление полимеризации мономеров фибрина в тестах ауто- и гетерополимеризации МФ было выявлено у двух братьев с гемофилией А, тяжелой степени и одного ребенка с ингибиторной формой гемофилии А, тяжелой степени. Торможение полимеризации МФ у первых двух пациентов, по-видимому, связано с высоким уровнем РФМК в плазме (170 мкг/мл), обусловленным обширными межмышечными гематомами, деформирующим артрозом локтевых суставов. Оба брата имели признаки дисплазии соединительной ткани.

Характеристика сосудисто-тромбоцитарных нарушений у больных гемофилией

Существует определенная взаимосвязь между конечным этапом свертывания крови и сосудисто-тромбоцитарным звеном гемостаза. Установлено, что фибрин-мономер способен вызывать реакцию высвобождения тромбоцитарных гранул, приводя к агрегации тромбоцитов. Под влиянием фибрин-мономера из тромбоцитарных гранул высвобождаются кислые фосфатазы, фактор-4 тромбоцитов. Кроме того, фибрин-мономер при высокой концентрации in vitro при одновременном применении с АДФ, ристомицином способен увеличить степень агрегации, а при низкой концентрации в сочетании с коллагеном снижает скорость тромбоцитарной агрегации (Т.В. Васильева, А.П. Момот, 2002).

В то же время, установлено, что биологически активные вещества, выделенные из тромбоцитов, могут влиять на конечный этап свертывания (по данным А.Н. Сидоркиной, В.Г. Сидоркина, М.В. Преснякова, 2003; А.И. Грицюка, 1994).

Сравнительный анализ клинических проявлений кровоточивости позволил нам выявить достоверные различия (р<0,001) по частоте носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из десен между больными

гемофилией с признаками ДСТ и без признаков дисплазии соединительной ткани

Сравнивая результаты исследования гемостаза у больных гемофилией, было отмечено, что у детей с дисплазией соединительной ткани имелись сочетанные нарушения, как в конечном этапе свертывания крови, так и в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза

И Гемофилия с ДСТ

100«|

агрегация на агрегация на агрегация на АДФ адреналин коллаген

Рис 2. Агрегационная функция тромбоцитов у больных гемофилией (р<0,05)

Отмечено более выраженное снижение индуцированной агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин, коллаген у больных гемофилией на фоне дисплазии соединительной ткани по сравнению с больными гемофилией без признаков дисплазии соединительной ткани Количество тромбоцитов достоверных отличий по сравнению с контрольной группой не имело у больных групп сравнения

Состояние системы гемостаза у детей больных гемофилией в период новорожденности и раннего возраста

Под нашим наблюдением находилось шесть детей, которым диагноз гемофилии был впервые установлен в периоде новорожденности и раннем детском возрасте (первые 3 месяца жизни) С гемофилией А - 4 детей,

15

гемофилией В - 2. Наследственный анамнез был отягощен у одного ребенка (дядя по линии матери страдает гемофилией А). У остальных детей наследственный характер гемофилии установить не удалось, что позволяет считать гемофилию у этих детей связанной с спорадической мутацией. Первыми симптомами заболевания были: пупочное кровотечение, кровотечения из мест инъекций и проколов кожи при взятии крови на анализ. Диагноз гемофилии этим детям устанавливался по предложенной нами скрининговой системе (АПТВ, ПТВ, анцистродоновому. и эхитоксовому тестам, позволяющим выявить дисфибриногенемию и диспротромбинемию).

В дальнейшем, у этих детей кровоточивость проявлялась в виде отсроченного пупочного кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, кровотечения из мест инъекции, межмышечных гематом. По результатам исследования конечного этапа свертывания крови у этих больных было отмечено замедление полимеризации МФ в тестах ауто- и гетерополимеризации, что, может быть, связано с заменой- фетального фибриногена на фибриноген взрослого, или с физиологически высоким уровнем РФМК в плазме у новорожденных. Установлено тормозящее влияние высоких концентраций РФМК на скорость полимеризации мономеров фибрина (г=+0,48)р<0,001.

У новорожденных, как и у более старших детей отмечалось угнетение фибринолитической активности по внутреннему механизму. Вышеперечисленные изменения сочетались с патологией сосудисто-тромбоцитарнсго звена, в виде тромбоцитопатий с нарушением агрегационной функции тромбоцитов.

Заместительная терапия у детей, больных гемофилией при хирургической патологии

При ранней диагностике гемофилии в неонатальном и раннем детском возрасте часто выявляется сопутствующая врожденная патология (врожденные пороки: сердца, сосудов, мочевыделительной системы, скелета и др.), которая требует проведения обширных хирургических вмешательств. При проведении таких оперативных вмешательств необходимо учитывать возможность значительной, неконтролируемой кровопотери, которая связана с наследственной или врожденной патологией других звеньев системы

16

гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного и конечного этапа свертывания крови). При подготовке к оперативному вмешательству следует учитывать, также особенности системы гемостаза новорожденных и детей первых месяцев жизни.

В нашем исследовании были проведены подбор и контроль заместительной терапии у 6 детей, больных гемофилией, подвергнутых различным хирургическим вмешательствам. Из них с гемофилией А - 3 (у одного ребенка ингибиторная форма гемофилии), с гемофилией. В - 3. Двое детей прооперированны в возрасте до 1-го года, один ребенок в - 1год 2 месяца и трое в более старшем возрасте. Трое детей прооперированны в экстренном порядке, трое - в плановом. Осложнение после оперативного вмешательства было только у одного ребенка и оно не носило геморрагического характера. Проведенные оперативные вмешательства представлены в табл. 4.

Таблица 4

Хирургические вмешательства у детей больных гемофилией.

№ больной/ диагноз Тип операционного вмешательства Возраст Характер заживления ран

1 К.И. Гемофилия А Микрохирургическое удаление внутримозговой гематомы теменно-височной области слева 9 мес. Вторичным натяжением

2 К. В. Гемофилия В Микрохирургическое удаление внутримозговой гематомы теменной области слева 1.5 мес. Первичным натяжением

3 р.д. Гемофилия В Операция Хайнса-Андерсена-Кучера 1г.2мес Первичным натяжением

4 С.Н. Гемофилия А Ингибиторная форма Баллонная ангиопластика коарктации аорты 6 лет Первичным натяжением

5 Ю.С. Гемофилия В Наложение шарнирно-дистракционного аппарата 10 лет Первичным натяжением

6 М.А. Гемофилия А Аппендэктомия Релапаратомия 7 лет Вторичным натяжением

Заживление послеоперационной раны вторичным натяжением, было отмечено у 2 детей, у которых не удалось достичь полной коррекции

нарушений системы гемостаза из-за недостаточной заместительной терапии. Заместительная терапия проводилась концентратами факторов VIII (Koate, Hemofil M), IX (Octanyne, Immunine), свежезамороженной плазмой, криопреципитатом. Терапия длилась до заживления операционной раны. Эффективность терапии контролировалась определением уровня дефицитных факторов свертывания и при помощи теста АПТВ. Всем детям проводилось комплексное исследование системы гемостаза, на протяжении всего операционного периода. Определялся уровень активности фактора XIII, который участвует в реализации регенераторных процессов (Б. А. Кудряшов, 1975; Д М. Зубаиров, 2000). Краткая характеристика концентратов факторов свертывания, используемых при оперативных вмешательствах представлена в табл. 5.

Таблица 5

Характеристика концентратов факторов свертывания, применявшихся у детей при хирургических вмешательствах.

Препара т Фактор Фактор Виллебра нда Кол-во введений Степень очистки Производитель

Koate DVI VIII содержит 2 раза . высокая Байер

Hemofil М VIII нет 2 раза самая высокая Бакстер

Immunirt е IX содержит 1 раз высокая. Иммуно

Octanyne IX содержит 1 раз высокая Октафарма

Примечание к таблице 5: Аллергических реакций на введение концентратов факторов не было.

Таким образом, эффективность хирургического лечения у детей, больных гемофилией, зависит от адекватности заместительной терапии, которая определяется не только клинически, но и лабораторно, с обязательным контролем таких параметров гемостаза, как уровень дефицитных факторов свертывания крови VIII, IX, а также АПТВ в динамике. Оптимальными являются значения по АПТВ на фоне заместительной терапии от 40 до 60 секунд. Контроль за заместительной терапией необходимо проводить до оперативного вмешательства, сразу по окончанию операции, далее перед

следующим введением фактора в первые двое суток, в последующие дни - на 3, 5 и 10 сутки, если нет кровоточивости.

При ингибиторной форме гемофилии, контроль за адекватностью заместительной терапии целесообразно проводить по следующим тестам: тромбиновое время, эхитоксовое время, анцистродоновое время, а также по уровням дефицитного фактора свертывания, ингибитора и показателям АПТВ.

При проявлении признаков микроциркуляторной кровоточивости необходимо дополнять лечение введением дицинона внутривенно.

Эффективное лечение детей, больных гемофилией, требующих хирургического вмешательства, может осуществляться в специализированном отделении многопрофильной клиники совместно хирургом и гематологом.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение конечного этапа свертывания крови, в виде дисфибриногенемии выявлено у 41% детей, больных гемофилией, на фоне дисплазии соединительной ткани.

2. У большинства детей, больных гемофилией, выявлена депрессия ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов.

3. Гемофилия на фоне дисплазии соединительной ткани протекает, как правило, в виде тяжелой или крайне тяжелой формы и характеризуется сочетанным типом кровоточивости (гематомным и микроциркуляторным).

4. У новорожденных и детей раннего возраста, больных гемофилией, наряду со сниженной свертывающей активностью крови замедлена скорость полимеризации фибрин-мономерных комплексов, что выявляется с помощью анцистродонового времени и тестов ауто- и гетерополимеризации МФ.

5. Высокодозная заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови {VIII и IX) у оперированных больных ускоряет полимеризацию мономеров фибрина и способствует полноценной регенерации поврежденных тканей.

6. У больных гемофилией со смешанным типом кровоточивости назначение активаторов адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов (дицинон, этамзилат) наряду с введением дефицитных факторов свертывания крови позволяет эффективно купировать геморрагический синдром.

19

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани у больных гемофилией необходимо исследование показателей конечного этапа свертывания крови (ауто- и гетерополимеризации МФ, анцистродонового времени) для выявления дисфибриногенемии.

2. Для больных с комбинированными нарушениями коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также конечного этапа свертывания крови рекомендуется комплексная коррекция гемостаза, включающая концентраты факторы свертывания крови (VIII, IX) и содержащие фактор фон Виллебранда (Иммунат) а также препараты активирующие агрегационную функцию тромбоцитов (дицинон, этамзилат).

3. У детей с ингибиторной формой гемофилии во время оперативных вмешательств достаточность заместительной терапии необходимо контролировать показателями анцистродонового и тромбинового тестов.

4. Всем новорожденным мальчикам с выраженным геморрагическим синдромом необходимо проводить дифференциально-диагностический скрининг с определением АПТВ, протромбинового времени, анцистродонового теста с целью ранней диагностики гемофилии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности клинического течения гемофилии у детей // Сб. науч. трудов, посвященных 35-летию педиатрического факультета АГМУ. - Барнаул, 2001, С. 185-186. (Соавт. Н.М. Хардина).

2. Показатели фибринолиза у детей больных гемофилией // Сб. статей. По материалам третьего конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2002, С. 67-68.

3. Клинические проявления гемофилии у детей с проявлениями дисплазии соединительной ткани // Омский научный вестник, 2002.-№19.- С.144-145 (Соавт. А В. Федоров, А В. Суворова, Н.И. Волоскова).

4. Нетрадиционные варианты кровоточивости при гемофилии у детей // Тромбоз, гемостаз и реология. -2002. - № 1.- С.132-134.

5. Использование отечественных ядовых диагностикумов для уточнение дефектов системы гемостаза у детей больных гемофилией// Сб. науч. Трудов. По материалам научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу», Барнаул, 2002, -С.141-143.

6. Возможности реабилитации детей с гемофилией // «Реабилитология».-Москва-2003. - С. 88-89 (Соавт. А. В.Федоров, О. И. Колесникова, А. М. Вайгель, В. И. Зайцев).

7. Коррекция геморрагического синдрома у ребенка с сочетаиной наследственной патологией гемостаза и диабетом I типа // Проблемы гематологии и переливания крови, 2003. - № 1. - С. 33-35 (Соаэт. А. В.Суворова, О. В. Назаркина, О. И; Колесникова, В. И. Зайцев).

8. Ранняя диагностика гемофилий.//Материалы VIII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии».-Москва.18-19 февраля 2003. - С. 358-359.

9. Состояние фибринолитической активности крови у детей, страдающих гемофилией / V Межрегиональная научно-практическая конференция посвященная 10-летию диагностического центра Алтайского края. // Сб. тезисов «Современные методы диагностики». - Барнаул, 2003 - С. 48-49 (Соавт. А. В. Федоров, А. В. Суворова, О. И. Колесникова).

10. Особенности конечного этапа свертывания крови у детей, больных гемофилией // Сб. тез. и докл. «Молодые ученые - Медицине» -Самара, 23-25 сентября 2003,- С.281-283.

11. Диагностическая ценность определения ауто и гетерополимеризации фибрин-мономеров у детей раннего возраста больных гемофилией // Сб. ст. По материалам пятой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь -Барнаулу».- Барнаул, 2003, —С.190-191.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГМУ Алтайский государственный медицинский университет

АДФ - аденозин дифосфорная кислота

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АПФМ - аутопопимериэация мономеров фибрина

БТП - бестромбоцитарная плазма

ГПФМ - гетерополимеризация мономеров фибрина

ДСП - дисплазия соединительной ткани

МФ - мономеры фибрина

НББад -антиген к вирусу гепатита В

НСМ - антиген к вирусу гепатита С

ПТВ - протромбиновое время

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

УЗИ - ультразвуковое исследование

Подписано в печать 26.05.2004. Формат 60*84 1/16. Усл.-печ. л.1,0. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100экз. Заказ 700. Типография ОАО "Алтайполиграфсервис": 656031, Барнаул, ул. Привокзальная, 29

»14 2 38