Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии - тема автореферата по медицине
Блажиевич, Ирина Анатольевна Новосибирск 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии

На правах рукописи

БЛАЖИЕВИЧ ИРИНА АНАТОЛЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, КОМОРБИДНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ГЕМОФИЛИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2009

003482074

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Поспелова Татьяна Ивановна Зоренко Владимир Юрьевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Журавская Эмилия Яновна

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства

Защита состоится «_»_ 2009 г. в __ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52, тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. П. Дробышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лечение больных гемофилией, а также их социальная адаптация представляют большую проблему во всем мире. Это продиктовано тяжестью данного заболевания, высокой стоимостью лечения, с одной стороны, и наличием реальной возможности сохранить жизнь этим пациентам, обеспечить ее высокое качество, получив взамен продукцию их интеллектуального потенциала, необходимую для общества, с другой.

Под термином «гемофилия» понимают врожденные коагулолатии, обусловленные дефицитом или молекулярными аномалиями какого-либо фактора свертывания крови. По данным 3. С. Баркагана [1988], в этой группе заболеваний наиболее часто встречаются: гемофилия А (87 - 92 %), гемофилия В (8 -13 %), гемофилия С (1 -2 %).

Клинические проявления гемофилии ярко описаны в работах 3. С. Баркагана [1988], I. М. N1185011 [1976, 1999], Ю. Н. Андреева [2006], Е. И. Буевича [1997], в руководствах по гематологии под редакцией А. И. Воробьева [1985, 2005], в руководстве «Гематология детского возраста», под редакцией Н. А. Алексеева [1998]. Для гемофилии характерен гематомный тип кровоточивости. Спонтанно или в результате незначительных травм возникают кровоизлияния в суставы с формированием хронических гемофилических артрозов, постепенно развивается ограничение движений в суставах, что приводит к инва-лидизации больного. Кроме того, нередко возникают почечные кровотечения, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, забрюшинные, межмышечные гематомы, кровоизлияния в кожу. При черепно-мозговых травмах возможно развитие внутричерепных гематом. Кровотечения способствуют развитию нарушений со стороны жизненно важных органов и систем. Так, В. Ю. Петров, Г. И. Сосков, Т. Г. Плахута [2002] у 61,9 % пациентов с почечными кровотечениями на фоне гемофилии выявили гипотонию чашечно-лоханочной системы почек, а у 19 % - гидронефроз. В работах Л. М. Кудрявцевой, О. П. Плющ [2002], указано, что у 20 % больных гемофилией встречаются мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит. Д. В. Федоров, Е. И. Буевич [2000] описывают повреждение почечных канальцев на фоне кальциурии, которая имеет место у больных гемофилией на фоне остеопороза. Также этими авторами указывается на роль энзимурии в формировании гемофилической неф-ропатии. И. Б. Снегирева-Давыденко, О. П. Плющ и соавт. [2002] показали, что более 80 % больных гемофилией, которые ранее получали лечение криопреци-

\

питатом, страдают хроническим вирусным гепатитом С, а в ряде случаев хроническим вирусным гепатитом В + С. Исследованиям патологии сердечнососудистой системы у больных гемофилией посвящены работы И. А. Тенцовой, В. А. Атопкова, С. В. Модел [2002]. При этом у большинства больных гемофилией одновременно имеется несколько заболеваний, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения и прогнозе.

Повторяющиеся кровотечения нередко приводят к развитию коморбидно-сти. По определению А. Б. Смулевич [2006], коморбидность - это сосуществование у одного пациента двух или более синдромов (транссиндромальная коморбидность) или заболеваний (транснозологическая коморбидность), патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени (хронологическая коморбидность).

Кроме того, выделяются сочетанные и сопутствующие заболевания. Со-четанные заболевания - это одно или несколько заболеваний, имеющихся у больного, которые, находясь в различных патогенетических взаимоотношениях, утяжеляют течение основного заболевания, способствуют развитию серьезных осложнений или летального исхода, тогда как по отдельности каждое из этих заболеваний не могло бы привести к подобным осложнениям и летальному исходу. Сопутствующее заболевание представляет собой нозологию, которая этиологически и патогенетически не связана с основным заболеванием, не оказывает существенного влияния на его течение и не имеет значения в танато-генезе.

Благодаря эффективной организации оказания гемостатической помощи, проведению профилактической гемостатической терапии, большинство больных гемофилией в развитых странах мира активно участвуют в социальной жизни: учатся, работают, занимаются спортом, имеют семьи [Nilsson I. М., 1999]. Однако и там смертность среди больных гемофилией в 2 раза выше, чем в популяции в целом [Johnson et al, 1985; Rosendoal et al, 1989], что связано как с основным заболеванием, так и с его осложнениями. В материалах XXIII конгресса Всемирной федерации гемофилии, который состоялся в Гааге в 1998 г., сказано: «Чиновники и экономисты многих стран не считают профилактику приемлемым стандартом терапии гемофилии. Поэтому исследования, учитывающие соотношение клинического эффекта и финансовых затрат, остаются очень актуальными». Работы ряда зарубежных и отечественных авторов посвящены вопросам разработки оптимальных и экономичных протоколов лечения больных гемофилией [Nilsson I. М., 1999; Аледорт JI. М., 1998; Чер-

нов В. М., Румянцев А. Г. и соавт., 2002 и др.].

В нашей стране 30 декабря 2005 г. Заместителем Министра здравоохранения и социального развития РФ В. И. Стародубовым был утвержден Протокол ведения больных «Гемофилия». Но, несмотря на большие затраты на проводимое лечение, оптимальная система оказания медицинской помощи больным гемофилией до конца не отработана. Отсутствуют адекватное диспансерное наблюдение и обследование, оказание необходимой плановой медицинской помощи, программы реабилитации данных больных. В результате у больных гемофилией часто развиваются спонтанные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы, тяжелая гемофилическая артропатия, формируются коморбидность и серьезная сочетанная патология, что в итоге приводит пациентов к инвалидизации, а в особо тяжелых случаях наступают летальные исходы. Таким образом, проблема оптимизации оказания медицинской помощи больным гемофилией является актуальной. Указанное и послужило темой настоящего исследования.

Цель работы. Изучить клинические особенности, коморбидность гемофилии и дать фармакоэкономическую оценку эффективности лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности, частоту и структуру госпитализаций, осложнений гемофилии на современном этапе.

2. Проанализировать частоту встречаемости сопутствующих заболеваний и коморбидности у пациентов с гемофилией различной степени тяжести.

3. Дать фармакоэкономическую оценку проводимому лечению коморбидности и осложнений гемофилии.

Научная новизна. Впервые проведен анализ особенностей течения гемофилии, структуры и частоты встречаемости коморбидности у больных гемофилией в г. Новосибирске и Новосибирской области. Изучена частота и структура осложнений гемофилии среди больных тяжелой и среднетяжелой формами данного заболевания, причины госпитализации пациентов до начала профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения. Проанализирована частота встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний среди больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии. Выявлена наиболее часто встречающаяся патология (хронический вирусный гепатит С, заболевания желудка и 12-перстной кишки, почек, хроническая железодефи-цитная анемия, артериальная гипертензия), требующие дополнительного обследования больных и индивидуального подбора лечения. Проведен фармако-

экономический анализ, включающий VEN-, ABC-, частотный анализ, эффективности профилактической гемостатической терапии у больных гемофилией на всей территории Новосибирской области. Показано, что в период проведения профилактической гемостатической терапии у пациентов значительно уменьшилось количество спонтанных кровотечений, в связи с чем резко сократилось количество госпитализаций в гематологические стационары и число обращений в поликлинику. Это привело к значительному уменьшению финансовых затрат на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи больным гемофилией.

Практическая значимость. Анализ особенностей течения гемофилии, структуры и частоты встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний у больных гемофилией до начала профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения показал значительное уменьшение количества кровотечений и числа экстренных госпитализаций больных в стационары, а также существенную экономию денежных средств на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи данным пациентам в период проведения профилактической гемостатической терапии, что свидетельствует о клинической и экономической эффективности проводимого лечения. Расчет фармакоэкономической эффективности дорогостоящего лечения дает возможность проведения экспертной оценки частоты и сроков госпитализации данной категории больных. Выявление высокой частоты встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний (хроническая желе-зодефицитная анемия, патология почек, артериальная гипертензия, патология органов желудочно-кишечного тракта, хронический вирусный гепатит) диктует необходимость проведения расширенного обследования больных гемофилией, согласно утвержденным стандартам медицинской помощи больным при перечисленных заболеваниях, и своевременного лечения выявленной патологии. Это позволит предупредить развитие серьезных осложнений, улучшить качество жизни пациентов и снизить инвалидизацию.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации, касающиеся коморбидной, сочетанной и сопутствующей патологии у больных гемофилией, используются в лечебном процессе в гематологических отделениях Новосибирского областного центра для лечения больных гемофилией и болезнью Виллебранда. Для раннего выявления этих заболеваний проводится расширенное обследование пациентов, согласно утвержденным стандартам оказания медицинской помощи, с последующим индивидуальным под-

бором лечения. Материалы, касающиеся анализа особенностей течения гемофилии, структуры и частоты встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний, результаты VEN-, ABC- и частотного анализа лечения коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний у больных гемофилией, клинико-экономического анализа профилактической гемостатической терапии используются в учебном процессе на кафедре гематологии и трансфу-зиологии НГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Профилактическая гемостатическая терапия уменьшает количество кровотечений и экстренных госпитализаций в стационары больных гемофилией, в результате чего значительно снижаются затраты на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи данным пациентам, изменяется структура финансовых затрат на лекарственные средства, используемые при оказании стационарной помощи больным гемофилией.

2. У больных гемофилией имеется высокая частота встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний, что требует дополнительного обследования этих больных и проведения лечения выявленной патологии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной конференции по диагностике и лечению геморрагических диатезов (Новосибирск, 2007), на межрегиональной конференции «Актуальные проблемы педиатрии и гемостазиологии» (Новосибирск, 2008), на II Сибирской конференции по гематологии «Баркагановские чтения» (Барнаул, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 5 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнау-ки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из следующих разделов: введение, глава 1 «Обзор литературы», глава 2 «Характеристика больных, материал и методы исследования», результаты собственных исследований, глава 3 «Особенности течения гемофилии у больных с различной степенью тяжести заболевания, частота и причины госпитализации пациентов в гематологические стационары», глава 4 «Коморбидность, сочетанные и сопутствующие заболевания у больных гемофилией», глава 5 «Сравнительный анализ финансовых затрат и эффективности лечения больных гемофилией», глава 6 «Обсуждение результатов собственных исследований», заключение, выводы, практические рекомендации, спи-

сок литературы. Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 44 таблицами. Библиография включает работы 76 отечественных и 102 зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета.

В Новосибирском областном центре для лечения больных гемофилией и болезнью Виллебранда на конец 2006 года под наблюдением находилось 95 взрослых пациентов с гемофилией. Проведен анализ амбулаторного и стационарного лечения 74 взрослых пациентов (77,9 % от общего числа взрослых больных), которые в период 2001 - 2006 гг. имели госпитализации в гематологические стационары. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Среди обследуемых пациентов в возрасте 15 - 20 лет было 12 чел., 21 -30 лет - 27 чел., 31 -40 лет - 17 чел., 41 - 50 лет - 10 чел., 51 - 60 лет - 8 чел. Средний возраст обследуемых составил 35,5 лет. Врожденный дефицит VIII

фактора свертывания крови (гемофилия А) имели 70 чел. (94,6 %) и 4 (5,4 %) -врожденный дефицит IX фактора свертывания крови (гемофилия В).

Тяжелую форму гемофилии (уровень активности VIII (IX) фактора - 02 %) имели 29 госпитализированных пациентов (39,2 %), 40 пациентов (54,1 %) - среднетяжелую форму (уровень активности VIII (IX) фактора - 2,1-5 %) и 5 пациентов (6,7 %) - легкую форму гемофилии (уровень активности VIII фактора > 5 %).

Проанализированы медицинские карты стационарного больного (форма 003), медицинские карты амбулаторного больного (форма 025/у). Учитывались частота и виды кровотечений, степень поражения суставов, причины госпитализаций больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии до начала профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения, наличие коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний. Данные о стоимости проведенного обследования и лечения пациентов, расходных материалов, питания, мягкого инвентаря, оплаты работы медицинского персонала получены из бухгалтерской документации.

Всем пациентам проведено общеклиническое обследование, исследование системы гемостаза, включающее определение уровня активности VIII и IX факторов свертывания крови и ингибиторов к ним, рентгенологическое и ультразвуковое исследования плечевых, локтевых, коленных, голеностопных суставов. Отдельным пациентам (при наличии показаний) проводилось рентгенологическое исследование тазобедренных суставов. Всем больным проведены рентгенологическое исследование органов грудной клетки и ультразвуковое исследование брюшной полости. В случае наличия у пациента черепно-мозговой травмы, а также эпилепсии, проводились ядерно-магнитно-резонансная и рентгеновская компьютерная томографии головного мозга, электроэнцефалография, эхо-энцефалоскопия, осмотр глазного дна.

При выявлении анемического синдрома для уточнения диагноза проводилось определение уровня сывороточного железа, латентной железо связывающей способности сыворотки, ферритина, витамина В и, среднего диаметра и осмотической стойкости эритроцитов, общего билирубина и его фракций, выполнялись реакция Кумбса, определение тепловых и холодовых антиэритроци-тарных антител. По показаниям выполнялись фиброэзофагогастродуоденоско-пия (ФЭГДС), ирригоскопия (либо фиброколоноскопия), ректороманоскопия.

Для выявления патологии сердечно-сосудистой системы проведены исследования липидного спектра, электролитов в сыворотке крови, электрокар-

диографическое и ультразвуковое исследования сердца.

При наличии почечных кровотечений, дизурических расстройств, повышенного артериального давления, изменений в общем анализе мочи дополнительно выполнены: проба по Нечипоренко, посев мочи на микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам, определение уровня мочевины, креатинина, скорости клубочковой фильтрации, ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря.

Для уточнения характера патологических изменений в печени, желудке и 12-перстной кишке проведено определение маркеров вирусных гепатитов В и С, общего билирубина и его фракций, аланинаминотрансферазы (AJIT), аспарта-таминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тимоловой пробы, ФЭГДС, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Фармакоэкономический расчет. Был произведен расчет прямых затрат на стационарное и амбулаторное лечение пациентов в гематологических стационарах и поликлиниках до начала профилактического лечения концентратами факторов свертывания крови и в период его проведения, согласно методике, предложенной П. А. Воробьевым, М. В. Авксентьевой и др. [2004]. Проанализированы причины госпитализаций и прямые затраты на стационарное и амбулаторное лечение больных тяжелой, среднетяжелой и легкой формами гемофилии до начала профилактического лечения концентратами факторов свертывания крови и на фоне его проведения.

Средняя годовая стоимость стационарного лечения больных гемофилией определялась следующим образом: средняя стоимость 1 койко-дня умножалась на среднегодовое количество койко-дней стационарного лечения.

Средняя стоимость 1 койко-дня включала в себя: средние затраты на медикаменты, компоненты крови (криопреципитат, свежезамороженная плазма, эритроцитарная масса), физиотерапевтическое лечение, расходные материалы, диагностические исследования (лабораторные, инструментальные, рентгенологические, ультразвуковые), среднюю заработную плату обслуживающего медицинского персонала (врачи, средний и младший медперсонал), средние расходы на мягкий инвентарь и питание пациента.

Средние годовые затраты на амбулаторно-поликлиническую помощь определялись следующим образом: средняя стоимость 1 посещения врача умножалась на среднее число посещений больным гемофилией в год.

Средняя стоимость 1 посещения врача включала: средние затраты на ди-

агностические исследования (лабораторные, рентгенологические, ультразвуковые, инструментальные), криопреципитат, расходный материал, среднюю заработную плату обслуживающего медицинского персонала (врачи, средний и младший медицинский персонал).

Для определения средних затрат на стационарное лечение больных гемофилией были проанализированы, методом случайной выборки, медицинские карты стационарного больного (форма 003) 50 пациентов (67,6 % от общего числа госпитализированных больных гемофилией) с различными формами гемофилии, получавших различное лечение в гематологических стационарах с 2001 по 2006 год. Всего 637 госпитализаций (70 % от общего количества госпитализаций больных гемофилией за 6 лет). При подсчете средней стоимости госпитализации были использованы цены на лекарственные препараты, немедикаментозные виды лечения (физиотерапия, хирургическое лечение), виды различного обследования, расходные материалы, стоимость питания, средний уровень заработной платы обслуживающего больничного персонала на начало 2007 г. При подсчете расходов на лечение были учтены не только непосредственные расходы на криопреципитат и свежезамороженную плазму, но также на эритро-цитную массу, которая применялась при лечении тяжелой острой постгеморрагической анемии, на лечение осложнений и других заболеваний (артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и пр.). Аналогично были подсчитаны расходы на обследование пациентов.

Для определения структуры затрат в гематологических стационарах на лекарственные средства, до начала профилактической гемостатической терапии и на фоне ее проведения, были проведены VEN-, ABC- и частотный анализы в каждый из указанных периодов.

VEN-анализ представляет собой распределение медицинских технологий и лекарственных средств по степени их значимости: V (vital) - жизненно необходимые, Е (essential) - важные, N (non-essential) - второстепенные препараты.

ABC-анализ - это распределение медицинских технологий (либо лекарственных средств) на 3 группы, в зависимости от доли затрат на каждую из технологий (либо на группу лекарственных препаратов), в общей структуре расходов. В группу А входят медицинские технологии (либо группа лекарственных препаратов), на долю которых пришлось 80 % всех затрат, в группу В - медицинские технологии (либо лекарственные средства), финансовые издержки на которые составили 15 % затрат, в группу С - технологии (либо лекарственные

средства), финансовые издержки на которые составили 5 % от общих затрат.

и

ABC-анализ позволяет сделать вывод о структуре затрат на лечение, определить приоритеты и целесообразность финансовых вложений в ту или иную медицинскую технологию (либо в приобретение конкретных лекарственных средств).

Частотный анализ - это ретроспективная оценка частоты применения какого-либо лекарственного средства (или медицинской технологии). Вместе с учетом затрат на каждый вид лекарственного средства (или медицинской технологии) частотный анализ позволяет видеть, как используются финансовые затраты: на дорогие, но редкие виды лечения, либо на дешевые, но массовые.

При проведении VEN-, ABC- и частотного анализов были учтены все случаи госпитализаций больных гемофилией в стационар (всего 910 госпитализаций).

Статистические методы исследования. Математическая обработка результатов исследования проведена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ статистической обработки медицинской информации «BIOSTAT for Windows», версия 4.03 и электронных таблиц «Microsoft Excel ХР». Для оценки достоверности различий полученных данных были использованы непараметрический критерий Пирсона - х-квадрат, коэффициент корреляции - г, критерий Мак-Нимара. Метод линейной регрессии и корреляции использовался для оценки достоверности различий частоты встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний среди больных тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии, среднего количества заболеваний, приходящихся на 1 больного тяжелой и среднетяжелой гемофилией, а также для сравнения финансовых затрат на оказание медицинской помощи в данных группах больных в периоды: до начала профилактической гемостатической терапии и во время ее проведения. Сравнение частот бинарных признаков проводилось с помощью критерия х-квадрат. При сравнении динамики частоты кровоизлияний в суставы у больных гемофилией до начала профилактической гемостатической терапии и на фоне ее проведения использовался критерий Мак-Нимара. При оценке частоты встречаемости различных заболеваний у больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии достоверной считалась частота встречаемости при коэффициенте р< 0,001. При оценке среднего количества других заболеваний, приходящихся на 1 больного тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии, достоверным считался результат при r = 1 и р< 0,001. Результат оценки частоты кровотечений у больных гемофилией до начала проведения профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения считался достоверным при р< 0,001. Соотношение финансовых затрат на ока-

зание медицинской помощи больным гемофилией до начала профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения считалось достоверным при г — 1 ир <0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группах больных тяжелой и среднетяжелой формой заболевания

В группе больных тяжелой формой гемофилии находилось 29 пациентов, из них 27 - с гемофилией А (93,1 %) и 2 - с гемофилией В (6,9 %). В группе больных среднетяжелой формой заболевания наблюдалось 40 человек, из них: с гемофилией А - 38 (95 %) и с гемофилией В - 2 (5 %). Возрастной состав пациентов представлен в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии по возрасту

Возраст пациентов Тяжелая форма гемофилии Среднетяжелая форма гемофилии

Абс. % Абс. %

15-20 лет 7 24,1 3 7,5

21-30 лет 7 24,1 18 45

31-40 лет 7 24,1 8 20

41-50 лет 7 24,1 5 12,5

51-60 лет 1 3,6 6 15

До начала проведения профилактической гемостатической терапии в группе больных тяжелой формой гемофилии у 11 чел. (37,9 %) выявлено наличие ингибитора к дефицитному фактору свертывания: к VIII фактору - у 10 пациентов, к IX фактору - у 1 пациента. По уровню ингибитора пациенты распределились следующим образом: 0-5 ВЕ - 7 чел. (63,6 %), > 5 ВЕ - 4 чел. (36,4 %). В группе больных среднетяжелой гемофилией ингибитор к VIII фактору свертывания крови выявлен у 14 чел. (35 %): 0-5 ВЕ - у 5 чел. (35,7 %), > 5 ВЕ -у 9 чел. (64,3%).

У всех пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии имелись кровоизлияния в суставы и межмышечные гематомы. На втором месте по частоте встречаемости были почечные кровотечения: в группе с тяжелой формой гемофилии - у 23 чел. (79,3 %), а в группе со среднетяжелой - у 21 чел. (52,5 %). Желудочные кровотечения чаще встречались среди больных тяжелой

13

гемофилией: 9 пациентов (31,0 %). В группе больных среднетяжелой гемофилией желудочные кровотечения были отмечены у 6 чел. (15,0 %). Всем пациентам с желудочным кровотечением была выполнена ФЭГДС, во время которой выявлены язвы желудка и 12-перстной кишки, синдром Маллори-Вейса. Кровотечения после экстракции зубов отмечены среди пациентов обеих сравниваемых групп: в группе больных тяжелой формой заболевания - у 7 чел. (24,1 %) и в группе со среднетяжелой - у 11 чел. (27,5 %). У 7 пациентов с тяжелой гемофилией (24,1 %) имелись посттравматические внутричерепные кровоизлияния, в том числе: у 2 - субарахноидальное кровоизлияние, у 1 - кровоизлияние в вещество головного мозга. Забрюшинные гематомы были выявлены у 6 пациентов с тяжелой формой гемофилии, что составило 20,7 %, и у 7 пациентов - со среднетяжелой формой (17,5 %). Кишечное кровотечение отмечено у 6 чел. (20,7 %) с тяжелой гемофилией. Носовые кровотечения несколько чаще отмечались среди больных среднетяжелой гемофилией: 6 чел. (15 %) против 3 чел. (10,3 %) с тяжелой формой заболевания. У 1 пациента с тяжелой гемофилией (3,5 %) был диагностирован гемоторакс, полученный в результате травмы.

В связи с рецидивирующими кровоизлияниями в крупные суставы у всех больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии имелась хроническая гемофилическая артропатия с нарушением функции суставов различной степени выраженности. Степень поражения суставов у больных гемофилией оценивалась по полученным рентгенологическим и клиническим данным, при этом использовалась классификация остеоартрозов Э. 3. Новиковой [1967]. Поражение различных суставов у пациентов данной группы представлено в таблице 2.

Таблица 2

Частота и структура поражения суставов у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии

Пораженные суставы Тяжелая форма гемофилии Среднетяжелая форма гемофилии

Абс. % Абс. %

Локтевые 29 100 39 97,5

Коленные 28 96,6 25 62,5

Голеностопные 17 58,6 12 30

Плечевые 7 24,1 4 10

Тазобедренные 6 20,7 6 15

В обеих сравниваемых группах чаще встречались гемофилические остео-артрозы II степени: 27 случаев в группе больных тяжелой формой гемофилии и 42 случая в группе со среднетяжелой формой заболевания (плечевые, локтевые,

тазобедренные, коленные, голеностопные суставы). Гемофилические остеоарт-розы III степени (локтевые и коленные суставы) чаще отмечались среди больных тяжелой формой гемофилии: 20 случаев против 12 в группе со среднетяже-лой гемофилией, IV степени (локтевые и коленные суставы) отмечены в 2 случаях в каждой группе больных. Остеоартрозы I степени выявлены в 1 случае в группе больных тяжелой гемофилией и в 2 случаях в группе больных среднетя-желой формой заболевания (плечевой, локтевой суставы).

При развитии значительных кровотечений пациенты госпитализировались в гематологические стационары. Часть пациентов, проживающих в сельских районах Новосибирской области, при развитии нетяжелых кровотечений получала гемостатическую терапию сухим криопреципитатом либо свежезамороженной плазмой в условиях центральных районных больниц. Городским пациентам при небольших кровотечениях криопреципитат вводился в амбулаторных условиях. При тяжелых кровотечениях пациенты госпитализировались в гематологическое отделение МУЗ «ГКБ № 2».

Причины госпитализаций в гематологические стационары пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии до начала профилактического лечения концентратами факторов свертывания (с 2000 по 2004 год) представлены в таблице 3.

Таблица 3

Причины госпитализаций в гематологические стационары пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии до начала проведения профилактической гемостатической терапии

Тяжелая форма Среднетяжелая

гемофилии форма гемофилии

Причина госпитализации Среднее количест- Среднее количество

во случаев в год случаев в год

Абс. % Абс. %

Кровоизлияния в суставы 25 26,6 34 24,8

Обострение хронических гемартрозов 9 9,6 12 9,6

Желудочное и кишечное кровотечение 7 7,4 6 4,8

Почечное кровотечение 15 16,0 12 9,6

За брюшинные гематомы 3 3,2 5 4,0

Подкожные и межмышечные гематомы 19 20,2 30 24,0

Другие кровотечения 3 3,2 12 9,6

Экстракция зубов 3 3,2 5 4,0

Плановое оперативное лечение 2 2,1 1 0,8

Ургентное хирургическое вмешательство 3 3,2 2 1,6

Плановое лечение хронических 5 5,3 9 7,2

гемартрозов

Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных легкой формой заболевания

В группе больных легкой формой гемофилии было 5 человек. Все пациенты данной группы имели врожденный дефицит VIII фактора свертывания крови, то есть гемофилию А. По возрастному составу пациенты распределились следующим образом: 21-30 лет - 3 чел., 31—40 лет - 1 чел., 41-50 лет - 1 чел. Чаще всего у данных пациентов отмечались кровотечения после экстракции зубов (4 чел.), подкожные и межмышечные гематомы (3 чел.), у 3 пациентов были кровоизлияния в суставы и у 2 - желудочное кровотечение. У 1 пациента наблюдались носовые кровотечения, у 1 - кишечное кровотечение и у 1 - забрю-шинная гематома после травмы. Поражение суставов было отмечено у 3 человек: локтевых суставов - в 2 случаях, тазобедренных - в 2 случаях, коленных -в 3 случаях. Гемофилические остеоартрозы I степени были отмечены в 6 случаях, III степени - в 1 случае. У 2 пациентов поражение суставов отсутствовало. Частота различных кровотечений у 2 пациентов отмечалась 1 раз в квартал, у 1 пациента - 1 раз в 6 месяцев и у 2 пациентов - реже 1 раза в год. При развитии кровотечений оказание медицинской помощи было аналогичным оказанию в подобных ситуациях пациентам с тяжелой формой гемофилии.

Основные причины госпитализации в гематологические стационары в группе больных легкой формой гемофилии А были следующими: кровоизлияния в суставы - 1 случай в год, желудочное и кишечное кровотечение - 2 случая в год, забрюшинные гематомы - 1 случай в год, подкожные и межмышечные гематомы - 1 случай в год, другие кровотечения - 3 случая в год, плановое оперативное лечение - 1 случай в год, другие причины - 1 случай в год.

Среднее количество госпитализаций в год в гематологические стационары, приходящихся на одного пациента с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии, было сравнимо и составило 2,75 и 2,53 соответственно. В группе больных легкой формой гемофилии среднее количество госпитализаций в год, приходящихся на 1 пациента, составило 1,4.

Профилактическое лечение концентратами факторов свертывания крови в группе больных тяжелой гемофилией с 2005 г. получали 25 пациентов (86,2 %), 4 человека отказались от лечения. В группе больных среднетяжелой гемофилией профилактическую гемостатическую терапию получали 29 человек (72,5 %), у которых отмечались наиболее тяжелые и частые кровотечения. В группе с легкой формой гемофилии профилактическое лечение концентратами VIII фак-

тора проводилось 1 пациенту в связи с выявлением у него менингиомы крыла основной кости и проведением оперативного лечения.

Таким образом, до начала профилактической гемостатической терапии пациенты сравниваемых трех групп чаще всего госпитализировались в гематологические стационары по экстренным показаниям. Основными причинами для госпитализации были различные кровотечения. Реже больные госпитализировались для планового оперативного лечения, консервативного лечения хронической гемофилической артропатии.

Коморбидность, сочетанные и сопутствующие заболевания у больных

гемофилией

Проведен сравнительный анализ структуры и частоты встречаемости различных заболеваний среди пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии. Из таблицы 4 видно, что в группе больных тяжелой гемофилией другие заболевания встречались чаще, чем в группе со среднетяжелой (г = 0,9607; р< 0,0001). Количество различных заболеваний, приходящихся на 1 больного тяжелой формой гемофилии, составило 2,3, а на 1 больного среднетяжелой формой заболевания - 1,8. При этом достоверность различий по частоте встречаемости какой-либо конкретной патологии в сравниваемых группах в большинстве случаев была низкой, за исключением мочекаменной болезни (МКБ), которая достоверно чаще встречалась в группе больных тяжелой формой гемофилии (р < 0,001) и была диагностирована у 20,7 % пациентов, в то время как в группе со среднетяжелой гемофилией МКБ была выявлена у 2,5 % пациентов, что, по-видимому, связано с более частыми почечными кровотечениями у больных тяжелой гемофилией.

При изучении частоты встречаемости различных заболеваний у больных гемофилией выявлено, что на первом месте стоит хронический вирусный гепатит, который был отмечен у 91,3 % больных (в группе с тяжелой гемофилией -у 96,55 %, а в группе со среднетяжелой гемофилией - у 87,5 % пациентов). Это значительно превышает частоту встречаемости данного заболевания в популяции. По данным И. Л. Шаханиной, О. И. Радуто [2001], в России распространенность хронического вирусного гепатита С составляет 150,8 случаев на 100000 населения (0,15 %), а хронического вирусного гепатита В - 152,4 случая на 100000 населения (0,15 %). На втором месте по частоте встречаемости была патология желудка и 12-перстной кишки (выявлено всего у 33,3 % больных, из

Таблица 4

Частота и структура коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний у больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии

Заболевания В целом по группе Тяжелая форма гемофилии (1) п=29 Среднетяжелая форма гемофилии •■ (2) п=40

Абс. % Абс. % Абс. %

Хронический вирусный 62 89,9 27 93,1 35 87,5

гепатит С

Хронический вирусный 1 1,4 1 3,45 0 0

гепатит В + С

Желчнокаменная болезнь 2 2,9 1 3,4 1 2,5

Хронический геморрой 2 2,9 2 6,8 0 0

Хроническая обструктив-ная болезнь легких 1 1,4 1 3,4 0 0

Хронический необструк-тивный бронхит 2 2,9 0 0 2 5

Рак почки 1 1,4 0 0 1 2,5

Гипоплазия почки 1 1,4 0 0 1 2,5

Хронический пиелонеф- 12 17,4 7 24,1 5 12,5

рит

МКБ 7 10,1 6 20,7 1 2,5 (р,.2< 0,001)

Посттравматическая эпи- 1 1,4 1 3,4 0 0

лепсия

Артериальная гипертензия 17 24,6 8 27,6 9 22,5

Патология желудка и 12- 23 33,3 12 41,4 11 27,5

перстнои кишки

Наследственная гемолити- 2 2,9 0 0 2 5

ческая анемия

АИГА 2 2,9 1 3,4 1 2,5

Врожденный порок сердца 2 2,9 0 0 2 5

них в группе с тяжелой гемофилией - у 41,4 %, со среднетяжелой - у 27,5 % пациентов): хроническая язва желудка и 12-перстной кишки, синдром Маллори-Вейса, хронический гастрит. Указания на высокую частоту встречаемости патологии желудка и 12-перстной кишки у больных гемофилией имеются в работе В. С. Шавлохова и Н. И. Коняшиной [2002]. На третьем месте - хроническая железодефицитная анемия (ЖДА), которая выявлена у 27,5 % среди больных гемофилией, в том числе в группе с тяжелой формой заболевания - у 34,5 %, со среднетяжелой - у 22,5 % больных, что также превышает частоту встречаемости хронической ЖДА среди мужского населения развитых стран. По данным ВОЗ, хроническая ЖДА встречается у 3 % мужчин, проживающих в развитых

странах, и у 46 % мужчин, проживающих в развивающихся странах. Причиной развития хронической ЖДА были различные повторные кровотечения на протяжении многих лет (кровоизлияния в суставы, почечные кровотечения, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и др.). Наиболее часто встречалась хроническая ЖДА легкой степени тяжести (41,7 % среди всех больных хронической ЖДА). ЖДА тяжелой степени отмечена у 1 больного тяжелой формой гемофилии (причина: частые почечные кровотечения, эпизоды развития забрюшинных гематом) и у 2 больных легкой (причина: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, осложненная кровотечением). Частота встречаемости хронической ЖДА в группах больных тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии была сопоставима: по 8 человек в каждой группе. Латентный дефицит железа встретился у 3 пациентов (1-е тяжелой и 2 - со среднетяжелой формой гемофилии). Среди больных с анемическим синдромом, кроме хронической ЖДА, были выявлены аутоиммунная гемолитическая анемия (2 пациента), наследственный микросфероцитоз (2 пациента), сочетание хронической ЖДА с хронической витамин В^-дефицитной анемией (2 пациента). Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения более глубокого обследования больных в случае выявления у них анемического синдрома. Это необходимо для уточнения характера анемии и правильного подбора лечения.

На четвертом месте по частоте встречаемости оказалась артериальная ги-пертензия (выявлена всего у 24,6 % больных гемофилией, в том числе среди больных тяжелой формой гемофилии — у 27,6 %, среди больных со среднетяжелой гемофилией - у 22,5 %). Хотя этот показатель является высоким, он не превышает показатели распространенности артериальной гипертензии в популяции. Так, по данным Н. В. Тепловой и Н. Н. Тепловой [2005], 39,2 % мужчин в России страдают артериальной гипертензией. На пятом месте по частоте встречаемости - мочекаменная болезнь (МКБ), которая выявлена у 10,1 % больных гемофилией, в том числе у 20,7% больных с тяжелой формой и у 2,5 % больных со среднетяжелой гемофилией. Выявленный показатель распространенности МКБ среди больных гемофилией является высоким. Согласно литературным данным, в развитых странах МКБ страдает примерно 4 % населения [Seftel А., Resnick М. G., 2006].

В основе развития артериальной гипертензии у больных гемофилией, по-видимому, лежит известный механизм, описанный рядом авторов [Brod G., Bahlmarm G. et ah, 1983; Михайлов А. А., Кутырина И. M., 1995 и др.], в котором

значимую роль играют: воспалительный процесс в почках, нарушение почечной гемодинамики, ишемия почек, повышение активности ренина. Почечные кровотечения и наличие конкрементов в почках способствуют развитию воспалительного процесса, в результате чего развивается склерозирование межуточной ткани, склероз сосудов, нарушение почечной гемодинамики, ишемия почек, гиперплазия клеток юкстагломерулярного комплекса (ЮГК), повышение активности ренина и артериальная гипертензия.

У пациентов с артериальной гипертензией были выявлены и другие заболевания, которые могли являться причиной повышения АД: врожденный порок сердца, злокачественное новообразование головного мозга, черепно-мозговые травмы в анамнезе.

Дополнительное обследование больных артериальной гипертензией, выявило, что у 11 чел. (64,7 %) имелись изменения на глазном дне, соответствующие гипертонической ангиоретинопатии (5 пациентов с тяжелой, 5 со средне-тяжелой и 1 с легкой формой гемофилии). У всех пациентов были проанализированы электрокардиограммы за период с 2001 по 2006 год. У 4 чел. (23,5 %) выявлено отклонение электрической оси сердца влево, у 13 (76,5 %) - различные нарушения в проводящей системе сердца и у 15 (88,2 %) - признаки метаболических изменений в миокарде. Ни у одного из обследуемых пациентов не было выявлено нарушение липидного обмена. Для лечения артериальной ги-пертензии использовались ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), метопролол, индапамид. Выявленные заболевания у больных гемофилией были распределены на коморбидность, сочетанные и сопутствующие.

В группу «Коморбидность» отнесены: МКБ, хронический пиелонефрит, артериальная гипертензия, хроническая ЖДА, так как развитие этих заболеваний патогенетически связано с повторными почечными кровотечениями (а при формировании хронической ЖДА - и другими кровотечениями) на фоне гемофилии.

В группу «Сочетанные заболевания» отнесены: рак почки, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки; синдром Маллори-Вейса; аутоиммунная и наследственная гемолитическая анемия, хронический геморрой, так как эти заболевания способны встраиваться в патогенез течения гемофилии, способствовать развитию осложнений основного заболевания (в виде тяжелых кровотечений) и участвовать в танатогенезе.

К сопутствующим заболеваниям отнесены: хронический вирусный гепатит минимальной степени активности, посттравматическая эпилепсия, хрони-

ческий необструктивный бронхит, гипоплазия почки, хронический гастрит, прочие заболевания. Заболевания этой группы не связаны с гемофилией этиологией и патогенезом, не оказывают влияние на ее течение и не участвуют в тана-тогенезе.

Таким образом, проведенное исследование показало, что больные гемофилией представляют собой высокую группу риска по развитию хронического вирусного гепатита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, МКБ, хронического пиелонефрита, хронической ЖДА, артериальной гипертензии. Объем обследования больных гемофилией должен быть расширен с целью активного выявления коморбидных заболеваний, согласно утвержденному стандарту оказания медицинской помощи при соответствующей патологии.

Сравнительный анализ финансовых затрат

Проведен клинико-экономический анализ финансовых затрат в группе больных, получающих профилактическую гемостатическую терапию с 2005 г. Группа представлена 25 пациентами с тяжелой формой гемофилии и 29 - со среднетяжелой. При анализе причин и среднегодового количества случаев госпитализаций пациентов в периоды до начала профилактической гемостатиче-ской терапии и во время ее проведения выявлено, что в период профилактической гемостатической терапии среднегодовое количество случаев госпитализации пациентов по причине кровоизлияний в суставы, уменьшилось в группе больных тяжелой формой гемофилии в 1,7 раза (с 25 до 15), а в группе со среднетяжелой гемофилией - в 3,8 раза (с 34 до 9) в год; по поводу обострения хронических гемартрозов уменьшилось в группе с тяжелой гемофилией в 4,5 раза (с 9 до 2) в год, а в группе со среднетяжелой - в 5 раз (с 10 до 2) в год; значительно уменьшилось количество госпитализаций, связанных с желудочными и кишечными кровотечениями: у больных тяжелой гемофилией в 7 раз (с 7 до 1), а у больных среднетяжелой гемофилией - в 4 раза (с 4 до 1) в год; в связи с почечными кровотечениями снизилось в 15 раз (с 15 до 1) в группе больных тяжелой гемофилией и в 4,5 раза (с 9 до 2) - в группе со среднетяжелой; по причине забрюшинных гематом не отмечено ни в одной из сравниваемых групп пациентов; по поводу подкожных и межмышечных гематом уменьшилось в 5 раз (с 10 до 2) в группе больных тяжелой формой гемофилии и в 10 раз (с 20 до 2) - в группе со среднетяжелой гемофилией; по причине других видов кровотечений количество госпитализаций в год снизилось в обеих группах до нуля. Больные

чаще стали поступать для проведения планового лечения.

На фоне профилактической гемостатической терапии у больных значительно уменьшилась частота кровоизлияний в суставы: уменьшилось количество больных с еженедельными, 2-3 раза в месяц кровоизлияниями в суставы и увеличилось количество больных с более редкими - 1 раз в квартал (80 % в группе с тяжелой гемофилией и 37,4 % - в группе со среднетяжелой) и 1 раз в 6 месяцев (49 % пациентов в группе со среднетяжелой гемофилией) (табл. 5).

Таблица 5

Частота кровоизлияний в суставы у больных тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии до начала профилактической гемостатической терапии

и на фоне ее проведения

Частота кровоизлияний в суставы До начала профилактической гемостатической терапии На фоне профилактической гемостатической терапии

Тяжелая форма гемофилии Среднетяжелая форма гемофилии Тяжелая форма гемофилии Среднетяжелая форма гемофилии

1 раз в неделю 14 пациентов (56 %) 3 пациента (10,2 %) 0 1 пациент (3,4 %)

2-3 раза в месяц 10 пациентов (40 %) 20 пациентов (69,4 %) 0 1 пациент (3,4 %)

1 раз в месяц 1 пациент (4%) 6 пациентов (20,4 %) 4 пациента (16%) 1 пациент (3,4 %)

1 раз в квартал 0 0 20 пациентов (80 %) И пациентов (37,4 %)

1 раз в 6 месяцев 0 0 1 пациент (4%) 14 пациентов (49 %)

1 раз в год 0 0 0 1 пациент (3,4 %)

Среднегодовое количество госпитализаций уменьшилось в группе больных тяжелой гемофилией в 2,2 раза (с 62,2 до 28) и в группе со среднетяжелой -в 3,3 раза (с 97,65 до 29,3). Средняя длительность лечения снизилась в группе больных тяжелой формой гемофилии с 13,9 до 9,9 дней, а в группе со среднетяжелой гемофилией - с 10,3 до 10,1. Экономия денежных средств на стационарное лечение составила в группе больных тяжелой формой гемофилии 67,9 % в год и в группе со среднетяжелой гемофилией - 70,6 % в год от предыдущих затрат, что в денежном эквиваленте составило 627609,66 рублей и 758489 рублей соответственно.

Результат проведенного АВС-анализа показал, что в период профилактической гемостатической терапии уменьшилось количество наименований ле-

карственных средств, используемых для лечения больных в стационаре с 69 до 27 наименований. Если до начала профилактики кровотечений в группу «А» входило 15 наименований лекарственных препаратов, на которые было затрачено 80,8 % финансовых средств, то в период профилактического лечения - 5. До начала профилактической гемостатической терапии наибольшая доля затрат приходилась на трамадол (17,1 %), второе место занимали затраты на дицинон (14,6 %), третье - затраты на нутризон (9,65 %), четвертое - на реланиум (8,5 %). Чаще всего пациенты получали дицинон (14,4 %), реланиум (13,8 %), трамадол (13,6%). В период профилактической гемостатической терапии наибольшие денежные затраты были сделаны на тиенам (33,4 %), на втором месте -затраты на дицинон (14,2 %), на третьем - затраты на сульперазон (13,5 %). С наибольшей частотой назначались: дицинон (14,2 % пациентов), ципрофлокса-цин (6,5 % пациентов).

В группу «В», до начала профилактической гемостатической терапии, входило 24 наименования лекарственных препаратов, доля затрат на которые составила 15,03 % от общей денежной суммы. В период проведения профилактического лечения количество наименований лекарственных препаратов этой группы уменьшилось до 4 (затраты составили 14,7 %). Во время профилактической гемостатической терапии также уменьшилось количество наименований лекарственных препаратов, входящих в группу «С»: с 30 до 18. Денежные затраты на препараты этой группы до начала профилактической терапии составили 4,15 %, а в период ее проведения - 4,6 % от общих затрат.

Таким образом, в период проведения профилактической гемостатической терапии произошло изменение процентного соотношения затрат на основные группы лекарственных препаратов: уменьшение доли затрат на анальгетики, се-дативные и психотропные лекарственные средства (с 29,75 % до 6,46 %) и увеличение затрат на антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, гипотензивные средства (с 31,3 % до 68,26 %), уменьшение доли затрат на прочие лекарственные препараты (с 34,15 % до 17,58 %). Это означает, что пациенты стали получать лечение по поводу коморбидных, сочетанных и сопутствующих заболеваний. При этом УЕЫ-анализ показал, что доля препаратов, входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ПЖНВЛС), существенно не изменилась: 63,8 % - до начала профилактической гемостатической терапии и 59,26 % - в период ее проведения.

Выполненное исследование показало, что основными факторами экономии денежных средств на стационарное лечение являются: уменьшение количе-

ства ежегодных госпитализаций, средней длительности лечения и финансовых затрат на анальгетики, седативные и психотропные средства.

В период проведения профилактической гемостатической терапии изменилась структура затрат на оказание амбулаторно-поликлинической помощи больным тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии. Исчезли затраты на криопреципитат и расходные материалы, необходимые для его введения, в связи с этим уменьшилась стоимость одного посещения гематолога. Среднее количество обращений пациента к врачу-гематологу сократилось в 3 раза. Затраты на амбулаторно-поликлиническую помощь пациентам с тяжелой и среднетяжелой формами гемофилии в период проведения профилактической гемостатической терапии уменьшились на 619033,2 р. (88,3 %). Экономия затрат на оказание амбулаторно-поликлинической помощи произошла за счет: уменьшения среднемесячного количества обращений больного в поликлинику с 3 до 1, ликвидации финансовых затрат на криопреципитат и расходные материалы, уменьшения средней стоимости 1 посещения поликлиники. Общая экономия на стационарном и амбулаторном лечении больных гемофилией составила 1970934,1 рублей в год.

Настоящее исследование также показало, что рецидивирующие кровотечения у больных гемофилией приводят к развитию коморбидности: мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита, артериальной гипертензии, хронической железодефицитной анемии. Кроме этого у больных гемофилией часто встречаются такие сочетанные и сопутствующие заболевания, как язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, синдром Маллори-Вейса, хронический гастрит, хронический вирусный гепатит. Наиболее часто коморбидность, сочетанные и сопутствующие заболевания выявляются у больных тяжелой формой гемофилии. Так, количество коморбидных заболеваний, приходящихся на 1 пациента с тяжелой формой гемофилии, составило 1,1 против 0,6 в группе больных среднетяжелой формой гемофилии (г = 0,97, р = 0,005), а количество сочетан-ных и сопутствующих заболеваний, приходящихся на 1 пациента с тяжелой гемофилией, составило 2,3 против 1,8 в группе больных среднетяжелой формой заболевания. Это диктует необходимость проведения дополнительного обследования больных гемофилией для своевременной диагностики указанных заболеваний и подбора адекватного лечения.

Профилактика развития кровотечений у больных гемофилией одновременно профилактирует развитие коморбидности. Кроме того, профилактическая гемостатическая терапия с использованием концентратов дефицитных факторов

свертывания позволила добиться ощутимой экономии финансовых затрат на стационарное и амбулаторно-поликлиническое лечение.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями течения гемофилии на современном этапе является высокая частота встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний (особенно у больных тяжелой формой гемофилии), требующих дополнительного обследования пациентов и своевременного назначения адекватного лечения.

2. До начала профилактической гемостатической терапии основными причинами госпитализаций в стационар и формирования коморбидности были повторные кровотечения, в структуре которых наиболее часто встречались кровоизлияния в суставы, подкожные и межмышечные гематомы, почечные и желудочные кровотечения.

3. У большинства (82,4 %) больных гемофилией с артериальной гипертен-зией выявлена патология почек (МКБ, хронический пиелонефрит), что позволяет говорить о ее значимой роли в развитии артериальной гипертензии.

4. В структуре анемического синдрома у больных гемофилией преобладает хроническая железодефицитная анемия, на долю которой приходится 83,3 %.

5. Проведение профилактической гемостатической терапии больным гемофилией дает экономию денежных средств на стационарное и амбулаторное лечение за счет уменьшения числа госпитализаций, средней длительности лечения, числа обращений больных в поликлинику, а также снижения финансовых затрат на анальгетики, седативные и психотропные средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с часто встречающимися коморбидностыо, сочетанными и сопутствующими заболеваниями у больных гемофилией, необходимо проведение расширенного объема обследования данных пациентов с целью уточнения диагноза и своевременного проведения лечения, согласно стандартам, утвержденным Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации,

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Блажиевич И. А. Анемический синдром у больных гемофилией / И. А. Блажиевич, Т. И. Поспелова // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -Т. 7.-С. 13-14.

2. Синдром артериальной гипертензии у больных гемофилией / И. А. Блажиевич, Т. И. Поспелова, В. Н. Сибирцева, Е. Ю. Якимова // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т. 54, № 1. - С. 25.

3. Блажиевич И. А.Терапевтические проблемы больных гемофилией / И. А. Блажиевич, Т. И. Поспелова // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -Т. 7.-С. 9-10.

4. Блажиевич И. А. Результаты проведения профилактической гемоста-тической терапии у взрослых больных гемофилией в Новосибирской области (по материалам Новосибирского областного центра для лечения больных гемофилией и болезнью Виллебранда) / И. А. Блажиевич, Т. И. Поспелова // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7. - С. 15-19.

5. Блажиевич И. А. Синдром артериальной гипертензии у больных гемофилией / И. А. Блажиевич, Т. И. Поспелова // Бюллетень сибирской медицины. -2008.-Т. 7.-С. 11-12

6. К вопросу о диагностике мегалобластных анемий / М. М. Дегтярева, И. А. Блажиевич, Н. П. Домникова, Е. Ю. Якимова, И. В. Лепехина, В. И. Некипелова //Сб. Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Новосибирск, 2001. - С. 255-256.

7. Применение гипербарической оксигенации при лечении болезни Ран-дю-Ослера / Л. П. Бахарева, М. М. Дегтярева, И. А. Блажиевич, Л. А. Бахарев //Сб. Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний. - Новосибирск, 1997.-С. 121-122.

8. Синдром артериальной гипертензии у больных гемофилией / И. А. Блажиевич, Т. И. Поспелова, В. Н. Сибирцева, Е. Ю. Якимова, Г. Ю. Ушакова //Сб. Актуальные проблемы профилактической медицины. -Новосибирск, 2008. - С. 135-136.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - артериальное давление

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ЖДА - железодефицитная анемия

МЕ - международная единица

МКБ - мочекаменная болезнь

НГА - наследственная гемолитическая анемия

ТФЗ - тромбоцитарный фактор 3

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фактор Виллебранда

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

югк - юкстагломерулярный комплекс

ВЕ - Бетесда единица

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного Технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс: (383) 346-08-57 формат 60x84 1\16, объем 1.75 п.л., тираж 130 экз. заказ № 393 подписано в печать 19.10.09 г.

 
 

Оглавление диссертации Блажиевич, Ирина Анатольевна :: 2009 :: Новосибирск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: СОВРЕМЕННОЕ

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ТЕЧЕНИИ ГЕМОФИЛИИ И

КОМОРБИДНОСТИ.

1.1. Гемофилия: распространенность, причины развития, классификация.

1.2. Клинические проявления и диагностика гемофилии.

1.3. Лечение гемофилии.

1.4. Коморбидность, сочетанные и сопутствующие заболевания у больных гемофилией.

1.5. Клиническая и экономическая оценка эффективности лечения гемофилии.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Материал и методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕМОФИЛИИ У БОЛЬНЫХ

С РАЗНОЙ СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧАСТОТА И ПРИЧИНЫ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ В ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

СТАЦИОНАРЫ.

3.1. Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных тяжелой формой заболевания.

3.2. Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных среднетяжелой формой заболевания.

3.3. Структура, частота осложнений и особенности течения гемофилии в группе больных легкой формой заболевания.

ГЛАВА 4. КОМОРБИДНОСТЬ, СОЧЕТАННЫЕ И СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.

4.1. Структура заболеваний, частота их встречаемости в группах больных тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФИНАНСОВЫХ ЗАТРАТ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Блажиевич, Ирина Анатольевна, автореферат

Актуальность темы. Лечение больных гемофилией, а также их социальная адаптация представляют большую проблему во всем мире. Это продиктовано тяжестью данного заболевания, формированием у больных гемофилией коморбидности, а также сочетанной и сопутствующей патологии, высокой стоимостью лечения, с одной стороны, и наличием реальной возможности сохранить жизнь этим пациентам, обеспечить ее высокое качество, получив взамен продукцию их интеллектуального потенциала, необходимую для общества, с другой.

Под термином «Гемофилия» понимают врожденные коагулопатии, обусловленные дефицитом или молекулярными аномалиями какого-либо фактора свертывания крови. По данным З.С. Баркагана [1988], в этой группе заболеваний наиболее часто встречаются: гемофилия А (87-92%), гемофилия В (8-13%), гемофилия С (1-2%).

Клинические проявления гемофилии ярко описаны в работах З.С. Баркагана [1988], I.M. Nilsson [1976, 1999], Ю.Н. Андреева [2006], Е.И. Буевича [1997], в руководствах по гематологии, под редакцией А.И. Воробьева [1985, 2005], в руководстве «Гематология детского возраста», под редакцией Н.А. Алексеева [1998]. Для гемофилии характерен гематомный тип кровоточивости. Спонтанно или в результате незначительных травм возникают кровоизлияния в суставы с постепенным формированием хронических гемофилических артрозов, постепенно развивается ограничение движений в суставах, что приводит к инвалидизации больного. Кроме того, нередко возникают почечные кровотечения, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, забрюшинные, межмышечные гематомы, кровоизлияния в кожу. При черепно-мозговых травмах возможно развитие внутричерепных гематом. Кровотечения способствуют развитию нарушений со стороны жизненно важных органов и систем. Так, В.Ю. Петров, Г.И. Сосков, Т.Г.

Плахута [2002] у 61,9% пациентов с почечными кровотечениями на фоне гемофилии выявили гипотонию чашечно-лоханочной системы почек, а у 19% - гидронефроз. В работах JI.M. Кудрявцевой, О.П. Плющ [2002] указано, что у 20% больных гемофилией встречаются мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит. Д.В. Федоров, Е.И. Буевич [2000] описывают повреждение почечных канальцев на фоне кальциурии, которая имеет место у больных гемофилией на фоне остеопороза. Также этими авторами указывается на роль энзимурии в формировании гемофилической нефропатии. И.Б. Снегирева-Давыденко, О.П. Плющ и соавт. [2002] показали, что более 80% больных гемофилией, которые ранее получали лечение криопреципитатом, страдают хроническим вирусным гепатитом «С», а в ряде случаев хроническим вирусным гепатитом «В+С». Исследованиям патологии сердечно-сосудистой системы у больных гемофилией посвящены работы И.А. Тенцовой, В.А. Атопкова, С.В. Модел [2002]. При этом у большинства больных гемофилией одновременно имеется несколько заболеваний, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения и прогнозе.

Повторяющиеся кровотечения нередко приводят к развитию коморбидности. По определению А.Б. Смулевич [2006], коморбидность -это сосуществование двух или более синдромов (транссиндромальная коморбидность) или заболеваний (транснозологическая коморбидность) у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по-времени (хронологическая коморбидность).

Кроме того, выделяются сочетанные и сопутствующие заболевания. Сочетанные заболевания - это одно или несколько заболеваний, имеющихся у больного, которые, находясь в различных патогенетических взаимоотношениях, утяжеляют течение основного заболевания, способствуют развитию серьезных осложнений или летального исхода, тогда как по отдельности каждое из этих заболеваний не могло бы привести к подобным осложнениям и летальному исходу. Сопутствующее заболевание представляет собой нозологию, которая этиологически и патогенетически не связана с основным заболеванием, не оказывает существенного влияния на его течение и не имеет значения в танатогенезе.

Изучению коморбидной, сочетанной и сопутствующей патологии у больных гемофилией посвящены работы ряда отечественных авторов. В работах JI.M. Кудрявцевой, О.П. Плющ [2002] указано, что у 20% больных гемофилией встречаются мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит. В.Ю. Петров, Г.И. Сосков, Т.Г. Плахута [2002] у 61,9% пациентов с почечными кровотечениями на фоне гемофилии выявили гипотонию чашечно-лоханочной системы почек, а у 19% - гидронефроз. И.Б. Снегирева-Давыденко и соавт. [2002] показали, что более 80% больных гемофилией, которые ранее получали лечение криопреципитатом, страдают хроническим вирусным гепатитом «С», а в ряде случаев хроническим вирусным гепатитом «В+С». Исследованиям патологии сердечно-сосудистой системы у больных гемофилией посвящены работы И.А. Тенцовой, В.А. Атопкова, С.В. Модел.

В связи с частыми кровотечениями, выраженными нарушениями двигательной функции суставов, коморбидности и сочетанной патологии в большинстве случаев больные гемофилией являются инвалидами 1-2 группы и не принимают участие в общественно-полезном труде. Те немногие инвалиды, которые продолжают работать, вынуждены часто оформлять лист временной нетрудоспособности на период лечения по поводу очередного кровотечения. Благодаря эффективной организации оказания гемостатической помощи, проведению профилактической гемостатической терапии, большинство больных гемофилией в развитых странах мира активно участвуют в социальной жизни: учатся, работают, занимаются спортом, имеют семьи [I.M. Nilsson, 1999]. Однако и там смертность среди больных гемофилией в 2 раза выше, чем в популяции в целом [Johnson et al, 1985; Rosendoal et al, 1989]. В материалах XXIII конгресса Всемирной федерации гемофилии, который состоялся в Гааге в

1998 г., сказано: «Чиновники и экономисты многих стран не считают профилактику приемлемым стандартом терапии гемофилии. Поэтому исследования, учитывающие соотношение клинического эффекта и финансовых затрат, остаются очень актуальными». Работы ряда зарубежных и отечественных авторов посвящены вопросам разработки оптимальных и экономичных протоколов лечения больных гемофилией [I.M. Nilsson, 1999; Л.М. Аледорт, 1998; В.М. Чернов и соавт., 2002 и др.].

В нашей стране 30 декабря 2005г. Заместителем Министра здравоохранения и социального развития РФ В.И. Стародубовым был утвержден Протокол ведения больных «Гемофилия». Но несмотря на большие затраты на проводимое лечение, оптимальная система оказания медицинской помощи больным гемофилией до конца не отработана. Отсутствуют адекватное диспансерное наблюдение и обследование, своевременное оказание необходимой плановой и экстренной медицинской помощи, программы реабилитации данных больных. В результате у больных гемофилией часто развиваются спонтанные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы, тяжелая гемофилическая артропатия, формируются коморбидность и серьезная сочетанная патология, что в итоге приводит пациентов к инвалидизации, а в особо тяжелых случаях наступают летальные исходы.

Таким образом, проблема оптимизации оказания медицинской помощи больным гемофилией является актуальной. Указанное и послужило темой настоящего исследования.

Цель работы. Изучить клинические особенности, коморбидность гемофилии и дать фармакоэкономическую оценку эффективности лечения. значительному уменьшению финансовых затрат на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи больным гемофилией.

Практическая значимость. Анализ особенностей течения гемофилии, структуры и частоты встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний у больных гемофилией до начала профилактической гемостатической терапии и в период ее проведения показал значительное уменьшение количества кровотечений и числа экстренных госпитализаций больных в стационары, а также значительную экономию денежных средств на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи данным пациентам в период проведения профилактической гемостатической терапии, что свидетельствует о клинической и экономической эффективности проводимого лечения. Расчет фармакоэкономической эффективности дорогостоящего лечения дает возможность проведения экспертной оценки частоты и сроков госпитализации данной категории больных. Выявление высокой частоты встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих, заболеваний (хроническая железодефицитная анемия, патология почек, артериальная гипертензия, патология органов желудочно-кишечного тракта, хронический вирусный гепатит) диктует необходимость проведения расширенного обследования больных гемофилией, согласно утвержденным стандартам медицинской помощи больным при перечисленных заболеваниях, и своевременного лечения выявленной патологии. Это позволит предупредить развитие серьезных осложнений (желудочное кровотечение, почечное кровотечение, геморрагический инсульт и др.), улучшить качество жизни пациентов и снизить инвалидизацию.

Положения, выносимые на защиту:

1. Профилактическая гемостатическая терапия уменьшает количество кровотечений и экстренных госпитализаций в стационары больных гемофилией, в результате чего значительно снижаются затраты на оказание стационарной и амбулаторно-поликлинической помощи данным пациентам, изменяется структура финансовых затрат на лекарственные средства, используемые при оказании стационарной помощи больным гемофилией.

2. У больных гемофилией имеется высокая частота встречаемости коморбидных, сочетанных и сопутствующих, заболеваний, что требует дополнительного обследования этих больных и проведения лечения выявленной патологии.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности, коморбидность и эффективность терапии гемофилии"

147 ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями течения гемофилии на современном этапе является высокая частота встречаемости коморбидности, сочетанных и сопутствующих заболеваний (особенно у больных тяжелой формой гемофилии), требующих дополнительного обследования пациентов и своевременного назначения адекватного лечения.

2. До начала профилактической гемостатической терапии основными причинами госпитализаций в стационар и формирования коморбидности были повторные кровотечения, в структуре которых наиболее часто встречались кровоизлияния в суставы, подкожные и межмышечные гематомы, почечные и желудочные кровотечения.

3. У большинства (82,4%) больных гемофилией с артериальной гипертензией выявлена патология почек (МКБ, хронический пиелонефрит), что позволяет говорить о ее значимой роли в развитии артериальной гипертензии.

4. В структуре анемического синдрома у больных гемофилией преобладает хроническая железодефицитная анемия, на долю которой приходится 83,3%).

5. Проведение профилактической гемостатической терапии больным гемофилией дает экономию денежных средств на стационарное и амбулаторное лечение за счет уменьшения числа госпитализаций, средней длительности лечения, числа обращений больных в поликлинику, а также снижения финансовых затрат на анальгетики, седативные и психотропные средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с часто встречающимися коморбидностью, сочетанными и сопутствующими заболеваниями у больных гемофилией, необходимо проведение расширенного объема обследования данных пациентов с целью уточнения диагноза и своевременного проведения лечения, согласно стандартам, утвержденным Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

149

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Блажиевич, Ирина Анатольевна

1. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Маслова Н.Р. и др. Регуляция артериального давления в норме и при патологии. — Л.: Наука, 1983.-160 с.

2. Андреев Ю.Н. Хирургическое лечение осложнений гемофилии// Хирургическое лечение заболеваний системы крови/ Под ред. O.K. 3. Гаврилова, Ф.М. Гроздова.-М.: Медицина, 1981.-С. 200-260.

3. Андреев Ю.Н. Многоликая гемофилия.-М.: Ньюдиамед, 2006.

4. Андреева Т.А., Бряскина Н.Л., Гефен Н.Г. Влияние длительной трансфузионной заместительной терапии на функцию печени больных гемофилией// Новое в клинической и экспериментальной гематологии.-Л. 1983. - С. 42-44.

5. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии // Руководство по кардиологии/Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1982. — Т.4-С. 65-101.

6. Арабидзе Г.Г. Злокачественная артериальная гипертония // Кардиология. 1985. - № 1.-С. 5-11.

7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Изд-е 2-е.-М.: Медицина, 1988.-С. 160-216,235-248.

8. Баркаган З.С., Буевич Е.И. Современные методы терапии и реабилитации больных гемофилией с иммунными ингибиторами антигемофилических факторов// Гематология и трансфузиология.-1996.- Т.41, №5.- С. 8-11.

9. Ю.Баркаган З.С., Федоров Д.В., Буевич Е.И. Значение энзимурии при гемофилической нефропатии// Гематология и трансфузиология.- 2000.-Т.45, № 4.-С. 18-20.

10. П.Баркаган З.С., Федоров В.В., Буевич Е.И., Федоров Д.В. Патогенетические основы и лучевая диагностика гемофилических синовитов и артропатий// Проблемы гематологии и переливания крови,- 1999.-№ З.-С. 5-10.

11. П.Баркаган З.С., Тарасова Н.И., Толочко О.И., Плавинская Н.Я. Гематурический синдром при гемофилии — особенности его формирования, течения и терапии// Терапевтический архив.- 1977.-№ 8.-С. 99-106.

12. Баркаган З.С., Чанцев А.В. Изменение состава и свойств суставного содержимого при гемофилических артропатиях в процессе локальной инвазивной терапии// Терапевтический архив.- 1994.-Т. 66, №7.-С. 194197.

13. Бракманн X. Антитела к фактору VIII у пациентов с гемофилией А// Материалы XXVI конгресса международного общества переливания крови.- 2000.- Вена.-С. 26-28.

14. Брюханов А.В., Михальков Д.Ф., Федоров Д.В. Значение УЗИ и тепловидения в диагностике гемофилических артропатий// Вопросы лучевой диагностики.- Барнаул, 1985.-С. 57-58.

15. Буевич Е.И., Котовщикова Е.Ф. и др. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных гемофилией// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии- 2008.-Т. 7, № 1.- С. 26-28.

16. Вдовин В.В., Свирин П.В., Шиллер Е.Э. Лечение гемофилии А у детей концентратами фактора VIII в домашних условиях// Вопросы гематологии и переливания крови.-2002.-№ 1.-С. 12-13.

17. Воробьев А.И. (ред.). Руководство по гематологии.- М.: Ньюдиамед, 2005.-Том З.-С. 47-71.

18. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ.- М.: Ньюдиамед.- 2004.- С. 202-254.

19. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. — М.: Ньюдиамед, 2001. С. 7-157.

20. Гартер Г. Патофизиология гипертензии/ЯТочки и гомеостаз в норме и при патологии/Под ред. С. Клар/Пер. с англ. М.: Медицина, 1987. -С.279-312.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1999.

22. Демидова Н.В., Боборыкина Т.Н., Коняшина Н.И. Биохимическая диагностика поражений печени у больных гемофилией// Гематология и трансфузиология.- 1989.-№ 6.- С. 18-20.

23. Демидова Н.В., Боборыкина Т.Н., Коняшина Н.И. Особенности функционального состояния печени при гемофилии// Гематология и трансфузиология,- 1989.-№ 2.- С. 24-26.

24. Дмитриев В.В., Борисенок М.Б., Волкова Л.И., Быданов О.И. Формирование ингибиторов к фактору VIII у детей с тяжелой гемофилией А// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2008.- Т. 7, № 1.-С. 17-20.

25. Епифанов Н.С., Садков С.А., Ноговицын Б.В. Профилактика и лечение осложнений, возникающих в результате гемартрозов у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови.- 1976.-№ 1.-С. 13-17.

26. Жильберт М. Осложнения гемофилии: суставы// Материалы XXVI конгресса международного общества переливания крови.- 2000.- Вена.-С. 29-31.

27. ЗО.Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина, 1981. - С. 40128.31 .Каспер К. Наследственные нарушения свертывающей системы крови и их ведение// Материалы XXIV конгресса всемирной федерации гемофилии.- 2000. Монреаль.-С. 11-25.

28. Кокс Д., Снелл Э. Прикладная статистика. Принципы и примеры.-Ь.: Мир, 1984.

29. Коняшина Н.И., Шавлохов B.C., Гржимоловский А.В. Профилактика рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови-2002.-№ 1.- с. 42-43.

30. Кудрявцева Л.М., Плющ О.П. Причины гематурии у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови.- 2002.- № 1.-С. 48.

31. Кузьмин Д.С. Рентгенологические исследования в диагностике осложнений гемофилии// Хирургия- 1972.- № 8.-С. 42-46.

32. Кутырина И.М., Рогов В.А., Лившиц Н.Л., Тациевский В.А. патофизиологические особенности артериальной гипертонии при хронических нефритах/ЛГер.арх. 1987. - № 11. - С. 75-80.

33. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты вирусной этиологии//Тер. архив. 1988. - № 2. - С. 3-7.

34. Мамонов В.Е., Зоренко В.Ю. Использование препарата Haemoctin SDHsпри эндопротезировании коленного сустава у больного тяжелой формой гемофилии А// Проблемы гематологии и переливания крови.-2005.- № 2.-С. 33-34.

35. Материалы XXIII конгресса всемирной федерации гемофилии.- 1998.-Гаага.-С. 2-29.

36. Международная статистическая классификация блезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. В 3 томах. ВОЗ, Женева, 1995.

37. Насонов Е.Л., Бурлев В.А., Голосова Т.В. и др. Аутоиммунный компонент у больных хроническим активным гепатитом и его связь с выявлением поверхностного антигена гепатита В//Тер. арх. 1977. - № 6.-С. 84-89.

38. Нильссон И.М. Гемофилия. С.-П.: Рубеж, 1999.

39. Плющ О.П., Лихачева Е.А. и др. Амбулаторное лечение больных в условиях гемофилического центра// Гематология и трансфузиология.-1986.-№9.-С. 34-38.

40. Плющ О.П., Копылов К.Г. Амбулаторное лечение больных гемофилией и болезнью Виллебранда// Гематология и трансфузиология.-2002.-№ 3. -С. 30-34.

41. Плющ О.П. Новые принципы амбулаторно-поликлинического лечения больных гемофилией: автореферат дис. Д-ра мед. наук.- М., 1983.

42. Подымова С.Д. Хронический гепатит. М.: Медицина, 1975. - 278 с.

43. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1993. - С.198-385

44. Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике.-Л.: Медицина, 1975.

45. Руководство по нефрологии/Под ред.И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 1995.

46. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях.-М.: Гэотар-мед, 2001.- С. 53-61.

47. Серов В.В., Варшавский В.А., Ковтун Т.И., Куприянова JI.A. Морфогенез дистрофии нефроцитов//Арх. Пат.-1983.-Вып. 1.-С. 25-33.

48. Снегирева-Давыденко И.Б., Плющ О.П., Хаметова Р.Н., Шлаин В.А. Особенности клинико-коагулологического статуса гетерозиготных носителей гемофилии А//Гематол. и трансфузиол. 1988. - № 2. - С.7-10.

49. Стандарт медицинской помощи больным с наследственным дефицитом фактора свертывания крови VIII, дефицитом фактора свертывания крови IX, болезнью Виллебранда// Приказ МЗ и CP РФ.- № 705.14.11.2007.

50. Стандарт медицинской помощи больным артериальной гипертонией// Приказ МЗ и CP РФ.- № 254.- 22.11.2004.

51. Стандарт медицинской помощи больным с мочекаменной болезнью// Приказ МЗ и CP РФ.- № 378.- 03.06.2005.

52. Стандарт медицинской помощи больным железодефицитной анемией// Приказ МЗ и CP РФ.-№ 169 от 28.02.2005.

53. Стандарт медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией// Приказ МЗ и CP РФ.- № 248.- 22.11.2004.

54. Стандарт медицинской помощи больным язвой желудка и двенадцатиперстной кишки// Приказ МЗ и CP РФ.-№ 241.- 22.11.2004.

55. Стренев Ф.В. Изменение работоспособности больных железодефицитной анемией под влиянием кратковременной терапии препаратами железа// гематол. и трансфузиол. 1988. - № 2- С. 35-37.

56. Суворов А.Н., Садков С. А., Толстолуцкая Т.О. Повышение доступности и качества медицинской лекарственной помощи больным гемофилией в Удмуртской Республике// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2008.- Т. 7, № 1.-С. 34-37.

57. Тарасов К.Е., Беликов В.К., Фролова А.И. Логика и семиотика диагноза (методологические проблемы). М.: Медицина, 1989. - 272с.

58. Тенцова И.А., Атопков В.А., Модел С.В. Состояние сердечнососудистой системы у больных гемофилией/УПроблемы гематологии и переливания крови. 2002. - № 1. — С. 86.

59. Терапия/Пер. с англ./Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Гэотар, 1996. — С. 1138.

60. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях.- М., 1976.

61. Федоров Д.В., Буевич Е.И. Применение хелаторной терапии при гемофилических артропатиях// Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины.- М., 2001.-С. 120-121.

62. Федоров Д.В., Буевич Е.И. особенности поражения почек у больных гемофилией// Урология и нефрология.- 1998.- № 6.-С. 9-12.

63. Федоров Д.В., Климова Е.Е. Ферментные маркеры повреждения канальцев почек при различной степени выраженности нарушения метаболизма костной ткани у больных гемофилией// Сибирский медицинский журнал.- 2007.-№ 4.-С. 72-76.

64. Царегородцев Г.И., Кротков Е.А., Боголюбов В.М. О понятии нозологической формы заболевания//Тер. архив. 1976. - № 1. — С. 5563.

65. Чазов Е.И. Основные принципы диагностики: методология диагноза в современной клинике//Тер. арх. 1981. - № 5. - С. 3-8.

66. Чемис А.Г. Синовэктомия коленного сустава у детей, больных гемофилией// Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии.-С.-П., 1995.-С. 149-150.

67. Чернов В.М., Лобанова Е.В., Румянцев А.Г. Экономическое обоснование стоимости специализированной медицинской помощи детям и подросткам, больным гемофилией/ЛГематология и трансфузиология.-2002.- № 3.- С. 34-38.

68. Чернов В.М., Румянцев А.Г. Актуальные проблемы гемофилии в исследованиях российских ученых (аналитический обзор литературы)//

69. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2008.-Т. 7, № 1.-С. 5-15.

70. Шавлохов B.C., Коняшина Н.И. Диагностика язвенной болезни у больных гемофилией// Проблемы гематологии и переливания крови.-2002.-№ 1.-С. 98.

71. Шхвацабая И.К. Гипертоническая болезнь//Руководство по кардиологии/Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1982. - Т.4. - С.5-65.

72. Щерба М.М., Петров В.Н., Рысс Е.С. и др. Железодефицитные состояния. JL: Наука, 1975. - 267с.

73. Addiego J.E., Kasper С., Abildgaard С. et al. Increased frequency of inhibitors in African America haemophilia A patients//Blood. 1994. - Vol. 84, №1.-P. 239 Abstract.

74. Aledort L.M. Economic aspects of haemophilia care//Haemophilia/ 1999. -№5.-P. 216-219.

75. Algiman M., Dietrich G., Nudegger U. et al. Natural antibodies to factor VIII (antihemophilic factor) in healthy individuals//Proc Natl Acad Sci USA.-1992.- № 89.-P. 3795-3799.

76. Ando R., Saito H., Tareuchi J. Factors that affect oxygen affinity of hemoglobin in chronic hemodialysis patients//Nephron.-1987,-Vol. 46. P. 268-272.

77. Ansaldi F., Torre F., Bruzzone B.M. et al. Evaluation of a new hepatitis С virus sequencing assay as a routine method for genotyping//J.Med. Virol. -2001.-Vol. 63.-P. 17-21.

78. Anson D.S., Choo K.H. et al. The gene structure of human antihaemophilic factor IX// The EMBO J. 1984.- № 3.-P. 1053-60.

79. Astermark J. Treatment of the bleeding inhibitor patient//Semin. Thromb. Hemost. 2003. - Vol. 29, № 1. - P. 77-86.

80. Bagnolesi P., Campassi C., et al. Hemophilic arthropaty and radiology// Bactiol. Med. (Torino). 1993.-№ 85.-P. 28-33.

81. Baker S.I. Nutritional anemia a major controllable public health problem// Bull. Wld. Hlth. Org. - 1978. - Vol. 56. - P. 31-53.

82. Baunin C., Railhac G.G. et al. MR imaging in hemophilic arthropathy// Eur. J. Pediatr. Surg.-1991. Vol. 1, № 6.- P. 358-363.

83. Bernstein D.E., Jeffers L. et al. Recombinat factor Vila correct prothrombin time in cirrhotic patients: A preliminary study// Gastroenterology/- 1977.-№ 113. P. 1930-1937.

84. Berry D.A. Interim analyses in clinical trials: classical vs. Bayesian approaches// Stat. Med. 1985. - Vol. 4. -p. 521-526.

85. Blatt P.M., Menach D., Roberts H.R. A survey of the effectiveness of prothrombin complex cjncentrates in controlling hemorrhage in patients with hemophilia and anti-Factor VIII antibodies//Thromb. Haemost. 1980, Vol. 44.-P. 39-42.

86. Bommer J., Rugel M., Schoeppe W., Brunkchorst R. Dose related effects of recombinant human erythropoietin on erythropoiesis. Results of multicenter trail//Contr. Nephrol. 1988. Vol.66. - P.85-93.

87. Bretler D.B., Forsberg A.D. et al. Factor VIIIC concentrate purified from plasma using monoclonal antibodies Human studies// Blood.- 1989.-№ 73.-P. 1859-63.

88. Brinkhous K.M., Hemker H.C. (Eds.). Handbook of Hemophilia// Amsterdam: Excerpta Medica, 1975.

89. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C//Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 1449-57.

90. Bourliere M., Penaranda G., Renou C. et al. Validation and comparison of indexes or fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis С patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies//J. Viral Hepatol in press.

91. Brod J., Bachlmann J., Cachovan M., Pretschner P. Development of hypertension in renal disease//Clin. Science. 1983. - Vol. 64. - № 2. - P. 141-152.

92. Cadranel J.F., Rufat P., Degos F. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of French Association for the Study of Liver (AFEF)// Hepatology. 2000. -Vol. 32.-P. 477-81.

93. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and Liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C// Gastroenterology. — 2005. Vol. 128. - P. 343-50.

94. Chang T.J., Mohamed S., Hambleton J. Hemophilic arthropathy: considerations in management//Am Podiatr. Med. Assoc. 2001. - Vol. 91. -P. 406-14.

95. Dienstag J.L. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C//Hepatology. -2002.-Vol. 36.-P. 152-60.

96. Dimichele D. and Negrier C. A retrospective postlicensure survey of FEIBA efficacy and safery//Haemophilia. 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 352362.

97. Dundar S., Zulficar В., Kavakli K., et al. A cost evaluation of treatment alternatives in mid-to-moderate bleeding episodes in haemophilia patients with inhibitors in Turkey//J. Med. Econom. 2005. - № 8. - P. - 45-54.

98. Elwood P.C. Evaluation of the clinical importance of anaemia//Amer. J. clin. Nutr. 1973. - Vol. 26. - P. 958-964.

99. Erikson R.K., Fenge C., Lidner-Olsson E. et al. The manufacturing process for B-Domain deleted recombinant factor VIII// Semin. Hematol.-2001.-Vol. 38 (2).- Suppl. 4.-P. 24-31.

100. Erlemann R., Wortler K., Diagnostic imaging of hemophilic osteoarthropaty// Ortoped.- 1999.-Vol. 28, № 4.- P. 320-340.

101. Fay P.J. Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action//Blood Rev. 2004. - Vol. 18. - P. 1-15.

102. Fay P.J., Jenkins P.V. Mutating factor VIII: lessons from structure to function/ZBlood Rev. 2005. - Vol. 19. - P. 15-27.

103. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model//Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 986-92.

104. Franchini M., RossetiG., Tagliaferri A et al. The natural history of chronic hepatitis С in a cohort of HIV-negative Italian patients with hereditary bleeding disorders//Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 1836-40.

105. Fried M.W. Management of hepatitis С in the haemophilia patient//Am J. Med.-1999.-Vol.107.-P. 85-9.

106. Fulcher C.A., De Graaf Mahoney S., Roberts J.R. et al. Localization of human factor VIII inhibitor epitopes to two polypeptide fragments// Proc Natl Acad Sci USA.-1985.- № 82.-P.-7728-7732.

107. Fulcher C.A., De Graaf Mahoney S., Zimmerman T.,S. Factor VIII inhibitor IgG subclass and factor VIII polypeptide specificity determined by immunoblotting/ZBlood.-1987.-Vol. 65, № 5.- P. 1475-1480.

108. Gamble J.G., Bellan J., Rinsky et al. Arthropathy of the ancle in hemophilia//Bone Joint Surg. Am. 2001. - Vol. 73. - P. 1008-15.

109. Gill F.M. The natural history of factor VIII inhibitors in patients with haemophilia A//Prog. Clun. Biol. Res. 1984. - Vol. 150. - P. 19-29.

110. Goudemand J., Lairian Y., Calvez T. Risk of inhibitirs in haemophilia and the type of factor replacement//Curr.Opin.Hematol. 2006. - Vol. 13. - P. 316-22.

111. Guermazi S., Ben Abid H., Meddeb B. et al. Antiphospholipid inhibitors in haemophiliac patients// Haemophilia.- 2004.- № 6.- P. 282.

112. Hakobyan N., Kazarian Т., Jabbar A.A. et al. Pathobiology of haemophilic synovitis. I. Overexpression of mdm2 oncogene//Blood. 2004. - № 104. -P. - 2060-4.

113. Halfon P., Bourliere M., Penaranda G. et al. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis С virus//Comp. Hepatol. 2005. - Vol. 4. - P. 6.

114. Hills M., Armitage P. The two-period cross-over clinical trial//Br. J. Clin. Pharmacol. 1979. - Vol. 8.- P. 7-20.

115. Hilgartner M., Aledort L., Andes A. et al. Efficacy and safety of vaporheated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients// Transfusion. 1990. - Vol. 30. - P. 626-30.

116. Hooiveld M.J.J, Rosendoal G., Jacobs K.M.J et al. Initiation of degenerative joint damage by experimental bleeding combined with loading of the joint//Atributis Rheum. 2004. - № 50. - P. -2024-31

117. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L., Charlotte F., Benhamou Y., Poynard Т., for the MULTIVIR С group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study//Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1069-75.

118. Poynard Т., Munteanu M., Imbert-Bismut F. et al. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C//Clin. Chem. 2004. - Vjl. 50. - P. 1344-55.

119. Ingerslev J. Haemophilia. Strategies for the treatment of inhibitor patients//Haematologica. 2000. - Vol. 85, № Ю. - P. - 15-20.

120. Kasper C.K., Aledort L.M., Counts R.B. A more uniform measurement of factor VIII inhibitors//Tromb. Diath. Haemorrh.-1975.-№ 34. P. 869-872.

121. Kaufman R.J., Wasley L.C., Dorner A.J. Synthesis, processing, and secretion of recombinant human factor VIII expressed in mammalian cells//!. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. - P. 6352-62.

122. Kelley K.C. An introduction to gene therapy// Haemophilia.- 2000.-№ 6.-Suppl. l.-P. 110-114.

123. Larcher V.Chronic active hepatitis and related disorders//Clin. Gastroent. -1986.-Vol. 15, № l.-P. 173-198.

124. Latta H., Fligiel S. Mesangial fenestrations sieving, filtration, and flow//Lab. Investig.- 1985.-Vol. 52.-№ 6.-P. 591-598.

125. Lee C., Dusheico G. The natural history and antiviral treatment of hepatitis С in haemophilia//Haemophilia. 2002. - Vol. 8. - P. 322-9.

126. Le Calvez S., Thabut D., Messous et al. The predictive value of fibrotest vs. APRI for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C//Hepatology. -2004.-Vol. 39.-P. 862-3.

127. Lechmann H., Hunstman R.G. Man's haemoglobins. Amsterdam-Oxford//North. Holland Publ. 1974. - 478 p.

128. Liu S.S., White W.L., Johnson P.S., Gauntt C. Hemophilic pseudotumor of the spinal canal. Case report// J. Neurosurg. 1988. - Vol. 69. - P. 624-7.

129. Lorenzo J.L, Lopez A. et al. Incedence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia A: the importance of age at start of therapy// Haemophilia.-2000.- № 6.-P. 293-294.

130. Lofqvist Т., Petersson C., Nilsson I.M. et al. Radioactive synoviorthesis in pathients with hemophilia with factor inhibitor//Clin Orthop. 1997. - Vol. 343.-P. 37-41.

131. Lollar P., Parker E.T. Structural basis for the decreased procoagulant activity of human factor VIII compared to the porcine homolog//J. Biol. Chem.-1991.-Vol. 266.-P. 12481-6.

132. Luc J.V., Lin J.C., Kasper C.K. et al. Orthopaedic management of hemophilic arthropathy//Champan's Orthopaedic Surgery, 3rd edn. -Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. P. 3595-616.

133. Maor Y., Bashari D., Kenet G. et al. Non-invasive biomarkes of liver fibrosis in haemophilia patients with hepatitis C: can you avoid liver biopsy?//Haemophilia. 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 372-379.

134. Manucci P.M. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disoders: the first twenty years// Haemophilia, 2000. № 6.-Suppl. 1.- P. 6067.

135. Manucci P.M., Coloimbo M. Virucidal treatment of clotting factor concentrates//Lancet. 1988. - Vol. 2. - P. 782-5.

136. McMahon C., Pilkington R., Shea E.O. et al. Liver biopsy in Irish hepatitis C-infected patients with inherited bleeding disorders//Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 109. - P. 354-9.

137. Miranda A.J., Correira A. et al. Chemical synivectomy with rifampicin for chronic synovitis in haemophilie patients// Haemophilia.- 1998.- Vol.4, № 3.- P. 207-209.

138. Myers R.P., Benhamou Y., Imbert-Bismut F. et al. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis С co-infected patients//AIDS. 2003. - Vol. 17. - P. 721-5.

139. Negrier C., Hay C.R.M. The treatment bleeding in hemophilic patients with inhibitors with recombinant factor Vila// Semin. Thromb.Hemost.-2000.- Vol. 26, № 4.- P. 407-412.

140. Negrier C., Goudemand J., Sultan Y., Bertrand M. et al. Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX inhibitors//Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. -P. 1113-9.

141. Panatopoulos J., Hanslik-Schnabel В., Wanivenhaus A. et al. outcome of surgical cjncepts in haemophilic arthropathy of the hindfoot//Haemophilia. -2005.-Vol. 11.-P. 468-71.

142. Peake I. The molecular basis of haemophilia A// Haemophilia.- 1998.- № 4.- P. 346-349.

143. Penner J.A. Haemophilic patients with inhibitors to factor VIII or IX: variables affecting treatment response//Haemophilia. 2001. - Vol. 7. — P. 103-8.

144. Poynard T. Diagnosis method of inflammatory or cancerous disease using the biochemical markers//United States Patent no. US 6,631,330 Bl, 2003.

145. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups//Lancet. 1977. - Vol. 349. - P. 825-32.

146. Pollak E., Muhlan H., Von Mackensen S., Bullinger M. The Haemo-Qol Index: developing a shot measure for health-related quality of lifeassessment in children and adolescent with haemophilia/ZHaemophilia.-2006.-Vol. 12, № 4.- P. 384-392.

147. Radossi P., Baggio R., Petris U. et al. Intra-articular ryfamycin in haemophilic arthropathy// Haemophilia. 2003. - Vol. 9. - P. 60-3.

148. Regev A., Berho M., Jeffers et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection// Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vjl. 97. - P. 2614-8.

149. Repesse Y., Lacroix-Desmazes S., Woolta B. Immune Response to Factor VIII in patients with Hemophilia A// Haemophilia.-2007.- Vol. 15, № 3.- P. 3-7.

150. Roberts H.R. Future developments in the treatment of haemophilia B// Haemophilia.- 1995.- № 1.- Suppl. 3.- P. 32-35.

151. Rodrigues-Merchan E.C. Common orthopedic problems in haemophilia// Haemophilia.- 1999.- № 5.- Suppl. 1.- P. 53-60.

152. Rodrigues-Merchan E.C. The Haemophilic Joints: New Perspectives// Oxford: Blackwell, 2003.

153. Rodrigues-Merchan E.C. The haemophilic ancle//Haemophilia. -2006.-Vol.12, №4.-P. 337-344.

154. Rosing J., van Rijn J.L., Bevers E.M. et al. The role of activated human platelets in prothrombin and factor X activation//Blood. 1985. - Vol. 65. -P. 319-32.

155. Saab S., Cho D., Quon D.V. et al. Same day outpatient transjugular liver biopsies in haemophilia//Haemophilia. 2004. - Vol. 10. - P. 727-31.

156. Scheiflinger F., Doscal M., Rosing J., Kerschbaumer R.J. Enhancement of the enzymatic activity of activated coagulation factor IX by anti-factor IX antibodies// Thromb. Haemost. 2008. - Vol.6, № 2. - P. 315-322,

157. Seef L.B. Diagnosis, therapy and prognosis of viral Hepatitis//Hepatology: A textbook of liver disease/Ed. D. Zakim, Th. Boyer. -Philadelphia, 1982.-P. 872-911.

158. Seef L.B., Hollinger F.B. kitef^H.J. et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type С hepatitis: a National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study//Hepatology. 2001. - Vol.33. - P. 455-63.

159. Senn S. Statistical Issues in drug Development. -N.Y.: John Wiley and Sons. 1997.

160. Thompson A.R. Gene therapy for the haemophilia// Haemophilia.- 2000.-№6.- Suppl. l.-P. 115-119.

161. Triger D.R. Prognosis and treatment of chronic cholestatic liver disease//Acta gastroend. Belg. 1987. - Vol. 10, № 3. P. 354-360.

162. Valentino L.A., Hacobyan N., Kazarian T. et al. Experimental haemophilic synovitis: rationale and development of a murine model of human factor VIII deficiency//Haemophilia. 2004. -Vol. 10. - P. -280-7.

163. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J. et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C//Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 518-26.

164. Yee T.T., Griffioen A., Sabin C.A. et al. The natural history of HCV in cohort of haemophilic patient infected between 1961 and 1985//Gut. 2000. -Vol. 47.-P. 845-51.