Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой

Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой - тема автореферата по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Ошур, Лариса Юрьевна Благовещенск 2004 г.
Ученая степень
кандидат медицинских наук
ВАК РФ
14.00.43
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

ОШУР ЛАРИСА ЮРЬЕВНА

МУКОЦИЛИАРНЫЙ КЛИРЕНС И БРОНХИАЛЬНАЯ ПРОХОДИМОСТЬ ПРИ СТАНДАРТНОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Благовещенск - 2004

Диссертация выполнена в Государственном Учреждении Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Рохийской академии медицинских наук (директор-академик РАМН, профессор М.Т. Луценко)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Колосов В.П.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН ЛуценкоМ.Т.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Перельман Ю.М.

кандидат медицинских наук Путинцев Д.В.

Ведущая организация: Дальневосточный государственный

медицинский университет

Зашита состоится Жгода в^Тасов на заседании диссертационногб совета Д. 208.003.01. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурская государственная медицинская академия (675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 9.5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Амурской государствен но й медицинской академии (675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95).

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д. м. н., профессор Нарышкина СВ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА Бронхиальная астма

ГР Гиперреактивность дыхательных путей

ЖЕЛ Жиз ненная емкость легких

ИГКС Ингаляционные глюкокортикостероиды

ИВ Индекс воспаления

ИСИЛ Интенсивность сцинтиграфического изображения т( псих

МОС25 Максимальная объемная скорость выдоха на уровн г 25% ФЖЕЛ

МОС50 Максимальная объемная скорость выдоха на уровн; 50% ФЖЕЛ

МОС7, Максимальная объемная скорость выдоха на уровн г 75% ФЖЕЛ

МЦК Мукоцилиарный клиренс

МЦС Мукоцилиарная система

МЦН Мукоцилиарная недостаточность

ОФВ) Объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОСвыя Пиковая объемная скорость выдоха

ПСГ Пульмоносцинтиграфия

ПСВ Пиковая скорость выдоха

РФП Радиофармпрепарат

СГКС Системные глюкокортикостероиды

СИЧ Содержание ингалированных частиц

Технеций

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

ФВД Функция внешнего дыхания

цАМФ Циклический аденозинмонофосфат

РОС НАЦМЯАЛЫиЯ

миигам с«

Актуальность исследования. В последние годы во всем мире, в том числе и в России, прогрессивно увеличивается число больных страдающих БА (Федосеев .Б. и др., 1994; Чучалин А.Г., 1997; 3\йкова Т.Г. и др, 2000; Holgate S., 1991). Среди изрослого населения болезнь регистрируется от 4 до 8% случаев, чгсто имеет тяжелое течение, приводящее к инвалидизации больных молол ого возраста. В то же время, несмотря на значительные успехи в области диагностики и лечения этого заболевания, смертность при БА продолжает увеличиваться (Кириллов М.М. и др., 2002; FitzGerald J.M., MacklemP.T., 1995). Неблагоприятная динамика заболеваемости, тяжести течения и легальности, происходящие одновременно с увеличением потребления лекарственных препаратов больными БА, обусловливают постоянно растущее внимание ученых к проблемам этиологии, патогенеза, диагностики и терапии данного заболевания (Sistek D. et al., 2001).

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению причинных факторов, способных приводить к тяжелому течению обострения БА, предрасполагающи> к неконтролируемым проявлениям симптомов болезни. Быстропрогрессирующая астма, характеризуется как сложная или нестабильная астма, адекватно не отвечающая на стандартное лечение (Огородова Л.М. и др., 2001; Чучалин А.Г., 2001; Княжеская Н.П., 2002). В основе выделения нестабильной БА лежит феномен гиперреактивности (ГР). Именно воспалсние участвует в формировании гиперчувствительности и ГР бронхов - узлового звена патогенеза этого заболевания (Абросимов В.Н., Порядин Г.В.. 1994). Морфологическую и биохимическую основу ГР составляют изменения дыхательных путей, которые оцениваются как следствие аллергического хронического воспаления, вызванного продолжительна воздействием специфических (аллергических) и неспецифических (вирусно-бактериальная инфекция, поллютанты) факторов окружающей среды (Раков АЛ. и др., 2000; Солопов В.К., 2001; Шапорова НЛ., 2002). Воспалительная природа заболевания, проявляется в морфологичесь их изменениях стенки бронхов: инфильтрацией клеточными элементами, дисфункцией ресничек мерцательного эпителия, деструкцией эпителиальных клеток вплоть до десквамации, дезорганизацией основного вещества, гиперплазией и гипертрофией слизистых желез и бокаловидных клеток (Федосеев Г.Б., Услонцев Б.М., 1992; Логвиненко А.С., Короленко Л.П., 1999). Длительное течение воспаления приводит к необратимым морфофункциональным изменениям, характеризующимися резким утолщением базальной мембраны и склерозом стенки бронхов (Черняев АЛ., Самсонова М.В., 2001; Fredberg J.J., 2004). Описанные изменения способствуют формирозванию бронхообструктивного синдрома с нарушением бронхиальной проходимости за счет спазма гладкой мускулатуры (Reader J.F/ et at. 2003), воспалительного отека слизистой

оболочки бронхов, гипер- и дискринии бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса приводящих к развитию тяжелых форм БА (Масуев КА, 1997; AgeItoft Ь et я!., 2000).

К сожалению, до настоящего времени с клинической позиции не определена роль и место функционирования МЦС в моделировании бронхиальной проходимости на разных этапах фармакотерапевтического контроля БА. Не раскрыты механизмы формирования вторичной резистентности больных БА к стандартной базисной терапии с позиций оценки адекватности ответа со стороны бронхиальной проходимости и бронхиального МЦК. Решение указанных вопросов значительно расширяет наши представления об особенностях этиопатогенеза БА в условиях Дальневосточного региона, позволяет подвести теоретический фундамент для получения эффективного клинического контроля за симптомами астмы.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение функциональных особенностей мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости при стандартной базисной терапии для разработки способов контроля и прогнозирования течения бронхиальной астмы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить характер взаимосвязей мукоцилиарного клиренса и бронхиальной проходимости в зависимости от степени тяжести заболевания и в процессе стандартной базисной терапии.

2. На основании установленных взаимосвязей изучить возможность разработки способа диагностики мукоцилиарной недостаточности по спирографическим показателям.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ количественной оценки доли вклада МЦК в генез бронхиальной обструкции.

4. Определить прогностическую значимость мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии.

5. На основании полученных данных разработать способ прогнозирования резистентности к стандартной базисной терапии.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное изучение мукоцилиарного клиренса и вентиляционной функции легких в процессе 48 недель базисной стандартной терапии у больных с различной степенью тяжести заболевания. На основании установленных закономерностей разработан способ диагностики мукоцилиарной недостаточности по параметрам кривой «поток-объем» форсированного выдоха и способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генезе бронхиальной обструкции. Показана существенная роль мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии. С учетом установленных закономерностей разработан способ прогнозирования

нестабильного течения бронхиальной астмы.

Практическая ценность работы. Разработаны и внедрены:

-способ диагностики мукоцилиарной недостаточности (заявка на изобретение № 2004110729 от 08.04.2004г.);

-способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы (заявка на изобретение № 2004107936 от 17.03.2004г.);

-способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генез бронхиальной обструкции.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изучение ссобенностей функциональной взаимосвязи мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой позволяет существенным образом улучшить способы диагностики эффективности функционирования мукоцилиарного клиренса и мукоцилиарной недостаточности.

2. В формировани резистентности к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой существенная роль принадлежит мукоцилиарной недостаточности.

3. Изучение особенности функционирования мукоцилиарной системы в процессе 48 недель стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмы позволяет оптимизировать способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого совета ДНЦ ФПД СО РАМН (1999, 2000гг.); на научной конференции, посвященной Дню науки в России (Благовещенск, 1999). Результаты диссертации представлены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации в местной и центральной печати опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация содержит 47 таблиц и 7 рисунков. Библиографический список включает 158 работ отечественных и 12 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования. Обследование больных проводилось на базе пульмонологического отделения ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН с применением общеклинических, функциональных, рентгенологических, аллергологических, бронхологических, бактериологических, лабораторных и статистических методов. Обследовано 110 больных БА, в том числе 19 пациентов с атопической, 91 - со смешанной формами заболевания, в возрасте от 17 до 67 лет. Но половому признаку среди обследованных преобладали женщины - 64 (58.2%) человека, мужнин было 46 (41,8%). Контрольную группу практически здоровых людей в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст 32,9d;3,7 года) составили 19 человек.

Диагноз бронхиальной астмы верифицировался на основании критериев, принятых международным консенсусом ВОЗ (1995). Степень тяжести заболевания устанавливалась по критериям GINA (Global Initiative for Asthma., 2002).

В своей работе мы выделили 3 группы больных, соответственно, степени тяжести БА. В I группу, состоящую из 25 (22,7%) человек, включены больные с легкой персистирующей формой БА, II группа состояла из 51 (46,4%) больных со средней степенью тяжести БА и III группа - из 34 (30,9%) пациентов с тяжелым течением БА. Все пациенты получали базисную терапию в соответствии с пакетом Международного соглашения «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (1995). Пересмотр 2002 г.», основанную на ступенчатом или пошаговом подходе. Принцип поэтапного подхода к терапии подразумевает, что после достижения контроля БА, удерживающегося в течгние 3 месяцев, можно уменьшить терапию (ступень вниз), и ступень вверх если течение астмы ухудшается, то количество и частоту приема лекарств увеличивают (J.G. Aures, J.F. Miles, P.J. Barnes, 1998; CINA, 2002). В качестве препарата базисной терапии был использован ингаляционный глюкокоргикостероид 3-го поколения, «Будесонид форте» (фирмы «Glaxo Wellcome», Великобритания), обладающий высоким сродством к глюковортикоидным рецепторам и мощной противовоспалительной активностью.

У пациентов с тяжелым течением БА, в соответствии с отечественной формулярной системой, ИГКС сочетали с системными глюкокортикостероидами (СГКС). В качестве СГКС применяли преднизолон в среднесуточной дозе 0,5 мг/кг внутрь коротким курсом. Среднесуточная доза ИГКС (в пересчете на бекламетазон) для больных с легким персистирующим течением составила 250-500 мкг, для БА средней степени тяжести - 800-1200 мкг, для тяжелой формы -1400-2300 мкг.

В качестве бронхолитических препаратов использовали ßj-aromcTbi короткого действия (фенотерол, сальбутамол), комбинированный ингаляционный бронходилататор беродуал (фирма «Boehiinger Ingelheim», Германия) в кэличестве 4-6 доз/сут. или р2-агонист пролонгированного действия сальметерол (серевент) в суточной дозе 50 мкг, в два приема с интервалом 12 часов.

Больные обследовались в динамике патологического процесса: при первичном поступлении до назначения терапии, а затем через 12 и 48 недель лечения. В динамике после проведенного курса терапии было обследовано 97 (88,2%) болых. Основными причинами исключения больных явилась низкая комплаентность — 13 (11,8%). Все пациенты вели дневники самоконтроля, в которых отмечали количество дневных и ночных симптомов, использовании ингаляционного -агониста короткого действия, а так же результаты утреннего (7.00-8.00) и вечернего (19.00-20.00) ежедневного мониторинга ПОСвь,д, определяемого с помощью пикфлоуметра («Clement Clark'), Великобритания).

Контроль за течением бронхиальной астмы проводили по критериям Е. Bateman (2001), которые были дополнены параметрами МЦК, показателями функции внешнего дыхания и эндоскопической картиной. Пациенты, достигшие стандарта «хорошо контролируемой» астмы по критериям Bateman, составили группу больных со стабильной БА. Больные, с принципиально иным ответом на проводимую терапию, вошли в группу нестабильной БА.

Параметры функции внешнего дыхания изучались в динамике с использованием аппарата «Ultrascreen» («Эрих Егер», Германия). Полученные результаты выражались в абсолютных значениях и в процентах к должным величинам. Оценивались следующие показатели: ЖЕЛ, ФЖЕЛ,

ОФВ,, мос25, мос50, мсс75, посвыд.

С целью отделения реактивности дыхательных путей всем больным проводились бронходилатационные пробы с ингаляцией фенотерола (беротека) и холинолитического препарата ипратропиум бромида (атровента). Анализировались параметры кривой «поток-объём» форсированного выдоха до и после ингаляции фенотерола и ипратропиум бромида. Проба считалась положительной при величине прироста ОФВ1 равной или превышаюшей 15% от должной (Айсанов З.Р., 2003).

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки предусматривало полипозиционную широкоформатную флюорографию или рентгенографию легких в двух проекциях.

ЭКГ в 12 отведениях регистрировали по общепринятой методике. На основании данных литературы были выбраны наиболее информативные ЭКГ-признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ), по которым

проводился анализ (Клинико-функциональные критерии хронического легочного сердца и их использование во врачебно-трудовой экспертизе, 1990; Бережницкий М.Н. и др., 1991; Incalzi RA, etal., 1999).

Комплексное ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате «Aloka» SSD-1700 (Япония) в М, В и доплеровских режимах по стандартной методике (Мухарлямов Н.М., 1987) с использованием датчика с частотой 3,5 МГц. Гипертрофию ПЖ устанавливали при утолщении передней стенки ПЖ в диастолу больше или равной 0,5 см (5мм) согласно нормативам стандартных измерений в парастернальной позиции (Новиков Ю.К., 1998).

При поступлении в стационар и в динамике больные были обследованы с применением бронхоскопического метода, с использованием фибробронхоскопа фирмы «Olympus» (Япония) под местной анестезией Sol. Lidocaini 2% в количестве 10-15 ml. При интерпргтации эндоскопической картины руководствовались классификацией эндобронхитов по Lcmoine J. (1971) с уточнениями для определения интенсивности воспаления, внесенными Лукомский Г.И. с соавт. (1973, 1982). По распространенности выделяли односторонний, двусторонний, ограниченный или диффузный эндобронхит.

Исследование МЦС осуществляли радиологическим методом при помощи динамической пульмоносцинтиграфии, в качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали меченые технецием (99тТс) микросферы альбумина из стандартного набора ТСК-5 фирмы «Cea-Ire-Sorin» (Франция), активностью 200-250 МБк с исходным размером частиц 19-50 мкм. Ингаляция РФП проводилась в течение 3,0-3,5 мин. в режиме, однотипном для всех пациентов, при скорости воздушного попка 12 л/мин в условиях умеренно частого и неглубокого дыхания. Регистрацию и анализ качественных (визуальных) и количественных параметров и признаков сцинтигрированных изображений легких, осуществили с помощью гамма-камеры MB 9100-9101/А (Венгрия) и комплекса системы обработки данных ПЭВМ IBM 486 DX 2 сразу же после ингаляции микросфер альбумина, и через 1 час (Крамер Е.Ф., 1985; Кобылянский В.И., 1995; Линденбратен Л.Д., 2000).

Статистический анализ результатов исследования проводился на мини -ЭВМ PDP-11/23+ с помощью экспертной системы «Автоматизированная пульмонологическая клиника» (Ульянычев Н.В., 1993) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критериям Стьюдента (t) с использованием корреляционного и дискриминантного анализов. Сравнение частот альтернативного распределения признаков производили по критерию Х2.

Результаты исследования и их обсуждение. У больных БА по мере усугубления тяжести заболевания существенно изменяется легочная вентиляция (табл. 1).

Таблица 1

Показатели функции внешнего дыхания у больных БА, (М±т)

Показатели Контрольная группа, п=19 I группа, п=25 II группа, n=51 III группа, n=34

ОФВ,,% 'И,2010,25 91,54±3,24 Pi>0,05 66,89±2,84 p2<0,001 43,92+2,35 p3<0,001

ФЖЕЛ, % 108,61±1,50 107,85+3,56 Pi>0,05 89,13±3,2 p2<0,001 71,2+3,57 Рз<0,001

ЖЕЛ, % 112,00+1,52 107,08±3,07 Pi>0,05 89,2312,89 p2<0,001 75,0713,35 р3<0,001

МОС25, % 92,0614,44 64,18±4,02 р,<0,001 43,1413,64 p2<0,001 22,9512,05 p3<0,001

МОС50, % ,55,61+0,56 55,4613,02 Pi<0,001 39,0414,26 p2<0,001 16,7811,26 p3<0,001

МОС75, % .53,72+0,61 54,42+3,54 р,<0,001 37,29+3,9 p2<0,001 20,2411,41 p3<0,001

ПОС, % 93,614,8 91,00+3,60 Pi>0,05 77,812,87 p2<0,001 52,1913,9 p3<0,001

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и контрольной групп; ми; р2 - уровень значимости различий между II и контрольной группами; уровень значимости различий между III и контрольной группами.

По данным спирометрии форсированного выдоха, отмечено закономерное сужение параметров кривой «поток-объем» форсированного выдоха у больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА.

В сравнении с контролем во II группе, в среднем, достоверно снизились параметры ОФЕ,, (66,89±2,84%; р<0,001), ФЖЕЛ (89,13±3.2%; р<0,001), ЖЕЛ (89,23+2,89%; р<0,001), ПОС (77,8±2,87%; р<0,001), МОС25 (43,14±3,64%; р<0,001), MOCsj (39,04+4,26%; р<0,001), МОС75 (37,29±3,9%; р<0,001). Отмечено дальнейшее достоверное падение МОС25, МОС50, МОС75 (р<0,01) по сравнению с I группой.

По данным спирометрии, отмечается дальнейшее прогрессирование степени обструкции дыхательных путей у больных БА III группы.

В среднем у больных III группы, в сравнении с контролем и I группой, все вышеперечисленные показатели функции внешнего дыхания имели высокую достоверность различий (р<0,001).

Достоверный прирост скоростей форсированного выдоха (табл. 2, 3),

свидетельствующий об устранении или уменьшении степени бронхоспазма, отмечался при использовании фармакологических гроб с ингаляцией двух доз Рг-адреномиметического препарата - фенотерола (беротек) и холинолитического препарата ипратропиум бромида (атровент).

Таблица 2

Реакция дыхательных путей на ингаляцию |Згадреномиметика фенотерола (в % от исходного знамения)

Показатели I группа, п=25 II группа, n=:;i III группа, n=34

АОФВ, 18,73±3,98 28,29±4,76 Pi>0,05 41,95±6,00 Pi<0,05

ДПОС 17,18±3,78 28,75±5,19 Pi>0,05 38,39±6,08 Рг<0,05

AMOCjs 47,44±13,04 54,56± 10,33 Pi>0,05 7^-,19±13,58 Р2>0,05

ДМОС50 48,55± 10,47 66,19113,41 Pi>0,05 67,83± 12,73 р2>0,05

ДМОС75 36,89±11,98 77,88±23,29 Pi>0,05 80,40±17,92 Рг>0,05

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и [I группами;

р2 - уровень значимости различий между J и III группами,

Таблица 3

Реакция дыхательных путей на ингаляцию холинолитика ипратропиума бромида (в % от исходного значения)

Показатели I группа, п=25 II группа, п=>1 III ipynna, n=34

ДОФВ, 9,2±2,91 р!-2<0,01 32,9±7,04 Р2-3<0,01 39,7±9,01 р.-з<0,05

ДПОС 12,6±4,05 pi-2<0,05 32,9±6,21 Р2з<0,05 31,5±11,10 Рп>0,01

ДМОС25 24,4± 11,48 Pi-2<0,05 69,6±14,42 Рг.з<0,05 41,8±17,63 Рп>0,01

ДМОС50 23,0±5,63 Pi-2<0,05 17,0± 10,99 Р2-з>0,05 29,1 ±7,51 Р1-з<0,05

ДМОС75 19,9±6,0 р,.2<0,05 61,6±16,1 Р2-3<0,01 57,6±7,53 р,-з>0,05

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и [I группами;

Р2 - уровень значимости различий между II и III группами; рз- уровень значимости различий между I и III группами.

Частичная обратимость бронхиальной обструкции на всех стадиях заболевания отражает ключевую роль гиперреактивности дыхательных путей в формировании нарушений бронхиальной проходимости при БА. Сохранение бронходилатационной реакции в ответ на -адренергический стимул при среднетяжелой и тяжелой астме свидетельствует, что наряду с процессами ремоделирования бронхиальной стенки сохраняется мощный сократительный потенциал гладкой мускулатуры.

Обращает на себя внимание уменьшение медиаторной функции холинореактивных структур бронхиальной стенки по мере нарастания тяжести заболевания, что выразилось в исчезновении дилатационной реакции дистгльных бронхов на ингаляцию ипратропиума бромида у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы (табл. 3).

Выявленные коррелиционные взаимосвязи между приростом ОФВ| и скоростью МПК по данным динамической пульмоносцинтиграфии и бронходилятационной пробой с фенотеролом и ипратропиума бромидом, соответственно свидетельствуют о том, что не

только бронхиальная прсходимость, но и реактивность дыхательных путей оказывается непосредственно связанной с эффективностью мукоцилиарного клиренса. По мере снижения способности бронхов реагировать на адрено- и холиномедиаторные стимулы падает и скорость выведения частиц из их просвета, что отражает общность механизмов вегетативной регуляции этих процессов.

В формировании бронхиальной обструкции ведущую роль играло воспаление слизистой оболочки бронхов. Воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве по данным эндоскопического исследования выявлены у 102 из 110 обследованных больных БА, что составило 92,6%. Отмечено, что выраженность воспалительных изменений увеличивается в зависимости от степени тяжести заболевания.

Основные показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у здоровых лиц представлены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у здоровых лиц, (М±т)

Показатели п=19

СИЧ-центр, % 62,17±1,67

СИЧ-периферня, % 42,87+2,23

МЦК, % за 1 ч 1С 45,5±1,11

Скорость клиренса ингалированных "тТс-микросфер альбумина у

здоровых лиц равнялась 45,5± 1,11% за 1 час. У них же темпы устранения ингалированных частиц из просвета бронхов на проксимальном и дистальном уровнях достоверно различались и соответственно составляли 62,17+1,67% и 42,87±2,23% за 2 часа. Указанные особенности элиминации РФП свидетельствуют о том, что удаление чужеродных частиц из крупных бронхов более эффективно, чем из мелких.

С целью разработки количественных критериев мукоцилиарной недостаточности с учетом среднеквадратичного отклонения (5) оценивали статистические границы нормы для показателя МЦК. В соответствии с рекомендациями Н.Н. Канаева (1980), для показателя, изменения которого носят, как в нашем случае одностороннею направленноетъ, за диапазон нормы были взяты изменения, находящиеся в пределах М-1,655. При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу, диагностировали мукоцилиарную недостаточность.

Для степенной оценки мукоцилиарной недостаточности использовали следующие статистические критерии отклонения от нормального значения: отклонения в интервале 1,65-35 от среднего значения были отнесены к умеренной (I) степени МЦН, 35-55 - к значительной (II), свыше 55 - к резкой (III) степени (табл. 5).

Таблица5

Границы нормы и градации отклонения от нормы МЦК

Показатель Изменения МЦН

Отсутствуют Умеренные I степень Значительные II степень Резкие III степень

Менее 1,658 1,65-35 ' 3,0-56 Более 55

МЦК, % за 1 час Более 37,5 37,4-31,0 29,9-21,35 Менее 21,35

Из 110 обследованных больных БА МЦН отмечена у 101 (91,8%) пациента, в том числе I степени - в 21 (20,8%), II степени - в 33 (32,7%) и III степени - в 47 (46,5%) случаях. Выявлена зависимость выраженности МЦН от степени тяжести заболевания (х2=97,5; р<0,001), а также от степени интенсивности воспаления (х2=85,73; р<0,001). Коэффициент корреляции Чупрова А.А. (К) составил 0,4.

У больных БА установлена зависимость функционирования МЦК от формы заболевания. Мукоцилиарная недостаточность по разработанным нами количественным критериям, выявлена у 13 (63,4%) из 19 пациентов с атопической и у 88 (96,7%) из 91 со смешенной формой БА (РциФ^Об). При этом у больных атопической БА, в отличие от смешанной, наблюдалась преимущественно первая степень МЦН, соответственно, у 8 (61,5%) из 13

пациентов и 13 (14,8%) из 88 человек (Ртмф<0,05). При атопической БА отмечались менее выраженные изменения МЦК.

Определена зависимость с высокой степенью достоверности между степенями нарушений МЦК и функцией внешнего дыхания (х2=40,27; р<0,001). Однако величина этой связи оказалась невысокой, коэффициент корреляции Чупрова А.А. (К) составил 0,14. По всей вероятности, установленная зависимость носит нелинейный характер.

При анализе показателей ингаляционной пульмоносцинтиграфии угнетение МЦК у больных БА довольно четко прослеживалось, начиная с легкой степени тяжести (габл. 6).

Таблица 6

Показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у больных БА,

Показатели Контрольная группа, п=19 I группа п=25 II группа, п=51 III группа, п=34

СИЧ-центр, % 6:!,17±1,67 70,13±2,48 Pi>0,05 77,38±1,19 р2<0,001 80,81± 1,04 р2<0,001

СИЧ-периферия, % 4:!,87±2,23 27,17±2,83 р,<0,01 21,41±1,14 р2<0,001 17,62±0,94 р2<0,001

МЦК, % 4:i,57±l,Il 39,97±2,42 р<0,01 27,4± 1,71 р2<0,001 27Д±1,47 р2<0,001

ИСИЛ,% 1!!,45±1,24" 28,47*3,02 Pi<0,05 48,3±1,88 р2<0,001 51,39±1,73 Рг<0,001

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и контрольной

группами; рг - уровень значимости различий между II и контрольной группами; р3- уровень значимости различий между III и контрольной группами.

Следует отметить, что при легкой персистирующей БА нарушение функционирования мукоцилиарной системы и функции внешнего дыхания происходит преимущественно на уровне дистальных бронхов, о чем свидетельствует достоверное уменьшение фиксации РФП на периферии (р<0,01) и показателя МОС75, который оказался сниженным в большей степени (р<0,01). При эндоскопическом осмотре трахеобронхиального дерева выявляются гиперсекреция и отек слизистой бронхов.

Наиболее значительные нарушения функционирования МЦК характерны для тяжелого и среднетяжелого течения БА. Так, с возрастанием картины негомогенного распределения радиоактивного аэрозоля в легких, у больных II группы гревалирует фиксация РФП в центральной зоне (77,38± 1,19; р<0,001) и уменьшение его оседания на периферии (21,41+1,14; р<0,01). В такой ситуации скорость выведения ингалированных меченых

частиц альбумина из дыхательных путей во II группе достоверно снизилась (р<0,001), при этом МЦН регистрировалась всех Ш-х степеней, что характеризовало нарастание ремоделирования бронхиальной стенки и степени обструкции.

Во II группе чаще (86,3%) выявлялись значительные нарушения вентиляционной функции легких. Выявленные достоверные корреляции между ОФВ| и накоплением РФП в центральной зоне у больных БА II группы (г=-0,34; р<0,05) и на периферии (г=0,46; р<0,01) свидетельствуют о том, что, по мере нарастания бронхиальной обструкции, происходит ухудшение вентиляции периферических отделов легких. Проведенные исследования показали наличие тесной положительной корреляционной связи между спирометрическими показателями бронхиальной проходимости (ОФВ|, МОС75) и скоростью выведения радиофармпрепарата при динамической пульмоносцинтиграфии, отражающей мукоцилиарный клиренс (соответственно: г=О,53, р<0,01; г=0,36, р<0,05). Выявленные корреляции подтверждают тесную связь показателей скорости бронхиального МЦК и вентиляционной функции легких. При этом степень проникновения РФП в периферические отделы бронхиального дерева прямо зависела от показателей вентиляционной функции легких и тяжести течения БА.

При анализе зависимости изменений показателей МЦС от тяжести течения БА, установлено, что по мере утяжеления клинических проявлений обострения болезни, признаки диффузионного неравномерного отложения РФП в бронхиальной системе нарастали. У пациентов III группы нарушение поступления проникновения частиц РФП в просвет бронхиальной системы прогрессирует за счет выраженного воспалительного процесса и нарастания бронхообструктивного синдрома. Снижение активности мукоцилиарной системы в зависимости от уровня недостаточности поступления аэрозоля микросфер альбумина в бронхиальное дерево (центральная зона легких или периферические отделы) сопровождалось чаще всего П-Ш степенью МЦН. Снижение функционирования МЦК до 27,20±1,47 (р<0,001) на фоне персистирующего воспаления ведет к нарушению вентиляционной функции легких и бронхоспазму, выраженность которого тесно взаимосвязана со степенью гиперреактивности дыхательных путей.

При анализе корреляционных связей между показателями, характеризующими функциональное состояние МЦК и степенью нарушения ФВД, у больных БА с тяжелым течением более высокую степень достоверности носит положительная взаимосвязь с МЦК (г=0,74;

р<0,001), с СИЧ-периф. (г=0,48; р<0,01), с СИЧ-центр (г=0,79; р<0,001), что указывает на выраженность бронхиальной обструкции и резкое снижение вентиляции периферических отделов легких. В отличие от II группы, у

больных БА с тяжелым течение заболевания отмечается достоверная корреляция между ЖЕЛ и СИЧ-центр (г=0,59, р<0,01), между скоростью выведения РФП и МОС25 (г=0,87, р<0,001). Выявленные коррелятивные взаимосвязи подтверждают тесную связь показателей поступления, распределения и скорости выведения ингаляционных меченых микросфер альбумина из бронхиального дерева с показателями вентиляционной функции легких.

На основании выявленной корреляции, между степенью снижения ОФВ1 и степенью нарушения скорости выведения РФП, был разработан способ диагностики выраженности нарушений функции бронхиального МЦК и его доли вклада в формирование обструктивного синдрома. Способ выполняется в два этапа.

На первом - производится определение наличия у пациента бронхиальной обструкции путем спирографического измерения.

На втором этапе - оценивается МЦК радиоаэрозольным методом путем динамической ингаляционной пульмоносцинтиграфии.

Доля вклада измененного МЦК в формирование бронхиальной обструкции у конкретного пациента рассчитывается следующим образом:

Определяется прогнозируемая для данного уровня МЦК величина ОФВ1 по формуле:

ОФВ, (% от должной) = 57,36 + 0,58 (МЦК (%)

Вычисляется доля (в %) вклада нарушения МЦК в снижение ОФВ1 по формуле:

прогнозируемая ОФВ: - фактическая ОФВд х 100%

Воспроизводимость и клиническая адекватность результатов предлагаемого способа 86,5%.

Предложенный способ диагностики эффективности функционирования МЦК у больных бронхиальной астмой позволил идентифицировать генез бронхиальной обструкции, обусловленный изменением МЦК или другими факторами в 100% случаев из числа обследованных пациентов.

На основании выявленной корреляции между степенью снижения и степенью нарушения скорости выведения РФП с использованием дискриминантного анализа, проведенного в двух выборках пациентов бронхиальной астмы с отсутствием и наличием мукоцилиарной недостаточности, верифицированной по величине МЦК, был разработан способ диагностики мукоцилиарной недостаточности, основанный на анализе параметров кривой «поток-объем» форсированного выдоха, путем решения дискриминантного уравнения (Д):

Д =-28,723 хОФВ>.

Граничное значение дискриминантной функции составляет -83,30.

Мукоцилиарную недостаточность у больных с патологией органов дыхания диагностируют при Д больше граничного значения.

Разработанные способы позволяют решить довольно сложный клинический вопрос, касающийся трудностей количественной оценки степени выраженности нарушения функционального состояния бронхиального МЦК и доли этих изменений в сформировавшемся обструктивном синдроме. Такой подход дает возможность повысить качество контроля за течением заболевания и индивидуализировать корригирующую терапию на различных этапах формирования БА, путем улучшения дренажной функции бронхов и снятия обструктивного синдрома на основании целенаправленной фармакологической терапии.

В процессе динамического наблюдения за больными обнаружились определенные различия ответа на стандартную базисную терапию в изучаемой группе исходно однородных пациентов.

Анализ клинико-функциональных проявлений БА по параметрам количества дневных и ночных симптомов астмы, потребности в применении -агонистов и вариабельности в течение суток, показал наличие

довольно выраженных отличий в адекватности реакции на 48-недельный курс базисной терапии (табл. 7).

У 70 (72,2%) из 97 обследованных лиц по критериям Е. Ба1ешап (2001) установлено благоприятное течение астмы (группа А). Напротив, у других 27 (27,8%) пациентов отмечен неблагоприятный исход болезни в виде отсутствия существенной динамики исходных показателей в клинической характеристике (группа В).

Пациенты, достигшие стандарта «хорошо контролируемой» астмы по критериям Ба1ешап (2001), составили группу больных со стабильной БА. Больные с принципиально иным ответом на проводимую терапию, вошли в группу нестабильной БА.

Отмечена зависимость исхода лечения от степени тяжести заболевания (табл. 8).

Таким образом, нами было установлено, что при легкой персистирующей БА в 12,0% случаев отмечается неблагоприятное течение болезни, при среднетяжелой степени - в 29,5% и при тяжелом течение - в 39,3%.

У больных со стабильным течением БА при 48 недель базисной терапии наблюдалась более выраженная динамика улучшения бронхиальной проходимости (табл. 9).

Таблица 7

Динамика изменений клинико-функциональных показателей БА в процессе 48 недель базисной терапии, (М±т)

Показатели Исходные показатели Длительность наблюдения

12 недель 48 недель

Клинические группы Клинические группы

А, п = 70 в, п = 27 А, п = 70 в, п = 27

Приступы удушья днем (число/сутки) 6,1±1,4 0,610,1 р<0,05 4,912,1 р>0,05 Р1<0,05 0,110,1 р<0,05 4,311,9 р>0,05 р2<0,05

Приступы удушья ночью (число/ сутки) 1,511,3 0,2Ю,0 р<0,05 1,310,2 р>0,05 р,<0,05 0,0210,0 р<0,05 1,210,2 р>0,05 Р2<0,05

Потребность в (52-агонистах (ингаляций/ сутки) 4,911,1 0,710,1 р<0,05 4,2+0,8 р>0,05 Р1<0,05 0,1+0,0 р<0,05 4,310,9 р>0,05 Рг<0,05

ДПОС.ад, % 49,817,5 14,511,3 р<0,05 42,8+5,9 р>0,05 р,<0,05 5,910,9 р<0,05 37,5+5,5 р>0,05 Рг<0,05

Примечание: р - для обеих групп на всех этапах лечения по сравнению

с исходными показателями; р| - для группы А по сравнению с группой В через 12 недель терапии; р2 - для группы А по сравнению с группой В на момент окончания исследования.

Таблица 8

Эффективность применения базисной терапии у больных БА

Показатели эффективности I группа II группа III группа

Стабильное течение 22 (88,0%) 31 (70,5%) 17 (60,7%)

Нестабильное течение 3 (12,0%) 13(29,5%) 11(39,3%)

У пациентов со стабильным течением БА, по сравнению с нестабильным, достоверно увеличились показатели кривой «поток-объём» форсированного выдоха: ОФВ, (ргО.01), ФЖЕЛ (р2<0,05), ЖЕЛ (р2<0,05), МОС^ (р2<0,05).

Восстановление бронхиальной проходимости в группе пациентов со стабильным течением БА происходило за счет более выраженной регрессии воспалительных изменений в трахеобронхиальном дереве (табл. 10).

Таблица 9

Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных БЛ А- и B-групп, (М±ш)

Показатели Контрольная группа, п=19 Группа А, п=70 Группа В, п=27 Р> Р2

ОФВ,, % 94,20±0,25 67.5012.70 91,5013,52 40.9712.09 75,6813,53 <0,01 <0,01

ФЖЕЛ, % 108,6111,50 88.1813.60 110,5014,53 68.0612.84 96,4413,37 <0,05 <0,05

ЖЕЛ, % 112,00+1,52 85.4213.85 108,6414,29 71.1213.42 92,6813,29 >0,05 <0,05

МОС25, % 92,06+4,44 43.7713.52 76,4014,44 20.8411.98 47,8615,32 <0,05 >0,05

МОС50, % 85,61 ±0,56 42.3314.25 69,6713,28 15.4611.16 45,0014,99 <0,01 >0,05

МОС75,% 83,72±0,61 41.0013.91 66,9113,84 20.7911.57 43,8014,21 <0,05' <0,05

Примечание: в числителе показатели до начала лечения больных, в

знаменателе - через 48 нед. терапии; р, - достоверность различия между группами А и В до лечения; рг -достоверность различия между группами А и В через 48 недель.

Таблица 10

Эндоскопическая картина исходов 48-недельной стандартной базисной терапии -

' Клинические исходы лечения

Изучаемые показатели Группа А Контролируемая БА Группа В Резистентная БА

п 67 26

Нормальная картина бронхиального дерева 5 (7.5) 38 (56,7) ш

Степень интенсивности воспаления

I 18(26.9) 21 (31,3) 5 (19.2) 12(46,2)

II 39 (58.2) 8(11,9) 14 (53.8) 14 (50,0)

III 5 (7.5t 6(23,1)

Примечание: в числителе представлены исходные показатели, в знаменателе - после 48-недельной базисной терапии. В скобках указан процент.

Как следует из представленных в таблице данных, у больных контролируемой БА в 49,3% случаев применение стандартной базисной терапии позволило достигнуть ликвидации признаков обострения эндобронхита. У 26 (38,8%) пациентов отмечалась существенная положительная динамика с сохранением остаточных явлений обострения воспалительного процесса. У 3 (4,5%) больных, контролируемой БА, не получено изменений в эндоскопической картине эндобронхита.

При резистентной форме БА у всех пациентов при динамическом наблюдении выявлялись признаки обострения воспалительного процесса трахеобронхиального дерева. Частичная регрессия признаков обострения эндобронхита отмечена у 13 (50,0%) из 26 больных. У 1 (3,8%) больного по данным эндоскопического исследования наблюдалась отрицательная динамика.

При стабильной БА наблюдалась более выраженная динамика восстановления функции мукоцилиарной системы (табл. 11).

Таблица 11

Динамика функционирования МЦС у больных БА через 48-неделъ базисной терапии, (М±ш)

Группы больных СИЧ-центр, % СИЧ- периферия, % МЦК,% Частота изменения ИСИЛ (в%)

I II III

А 72,31+2.42 69,97+2,65 26,83+1,84 35,14±2,23 22,33±2,41 39,20+238 M 18,2 72.7 81.8 22,7 0,0

В 80,81+1,04* 78,10±1,00** 17,62+0.94* 21,01±0,93** 13,91±3.02* 27,4011,71** M 6,5 51,6 77,4 48,4 16,1

Контрольная группа 62,17±1,67 42,87+2,23 45,5±1,11

Примечание: в числителе показатели до начала лечения больных, в знаменателе - через 48 нед. терапии; *р<0,05 - уровень значимости между группами А и В до лечения; ** р<0,01 - уровень значимости между группами А и В через 48 недель лечения.

Полученные нами данные характеризуют обратимые механизмы обструкции дыхательных путей за счет подавления персистирующего воспалительного процесса, который приводит к структурным изменениям на всем протяжении бронхиального дерева у БА (Bousquet J. et al., 2000).

Ретроспективный анализ показал, что ответ на стандартную базисную терапию зависит от степени обструкции и функционального состояния

мукоцилиарной системы

В группе больных с нестабильным течением в исходном состоянии, по данным показателей ОФВ|, ФЖЕЛ, ЖЕЛ, МОС75 достоверно (р<0,05) наблюдались более выраженные обструктивные нарушения. Наиболее ярко это прослеживалось на параметрах ОФВ1 и МОС75 (рис. 1).

ОФВ1 мое 75

□ Стабильная БА ■ Нестабильная БА Рис. 1. Исходные характеристика функции внешнего дыхания у больных БА

По данным анализируемых показателей (СИЧ-центр, СИЧ-переферии, МЦК) у пациентов, с нестабильным течением БЛ, степень нарушений мукоцилиарной системы в исходном состоянии была достоверно (р<0,05) выше (рис. 2).

Рис. 2. Исходные характеристика МЦС у больных БА.

Мукоцилиарная недостаточность И-Ш степени, оказывала существенное

влияние на исходы лечения. Относительный риск формирования

резистентности у пациентов с МЦН И-Ш степени составил 5,3 = 9,7; р<0,01), атрибутный риск - 30 (табл. 12).

Следовательно, у 30% больных с МЦН П-Ш степени формирование

резистентности непосредственно связано с данным прогностическим фактором

Таблица 12

Результаты сопряженности исхода 48-недельной стандартной базисной терапии у больных БА в зависимости от Н-Ш степени МЦН

Прогностический Исход Всего

фактор Контролируемая Резистентная

астма астма

Мукоцилиарная

недостаточность

Н-Ш степени

Есть 42 25 67

Нет 28 2 30

Итого 70 27 97

Х2 = 9,7;р<0,01

На основании установленных закономерностей разработан способ прогнозирования резистентности к стандартной базисной терапии или нестабильного течения бронхиальной астмы путем решения дискриминантного уравнения (Д):

Д=-0,6 х МЦК,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой -15,51.

Нестабильное течение бронхиальной астмы прогнозируется при Д больше граничного значения, а при Д меньше -15,51 прогнозируется стабильное течение бронхиальной астмы. Точность прогноза составляет 87%.

Нежелательные эффекты лечения при использовании стандартной базисной терапии выявлены у 7 (6,4%) из НО больных. Из них у 1 пациента был кандидоз ротовой полости, у 6 - отмечались сухость и першение в горле при использовании ИГКС. Наибольшее количество побочных эффектов выявлено в III группе с использованием комбинации СГКС+ИГКС.

Таким образом, совокупность проведенных исследований позволяет рассматривать мукоцилиарную недостаточность как одну из важнейших составляющих в механизмах формирования резистентности к стандартной базисной терапии.

1. У больных бронхиальной астмой, степень выраженности несостоятельности функции мукоцилиарной системы, определяется, клиническими особенностями заболевания, коррелирует с активностью воспалительного процесса, тяжестью течения и является существенным

фактором нарушения бронхиальной проходимости.

2. Наличие корреляционной связи между OФB1 и МЦК позволяет диагностировать мукоцилиарную недостаточность с помощью решения дискриминантного уравнения.

3. Количественную оценку доли вклада измененного мукоцилиарного клиренса в формирование бронхиальной обструкции можно определить с помощью формулы, включающей ОФВ1 и МЦК.

4. Резистентность к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой зависит от тяжести заболевания, степени выраженности обструктивных нарушений и функционального состояния мукоцилиарной системы.

5. Мукоцилиарная недостаточность П-Ш степени является прогностическим фактором резистентности к стандартной базисной терапии, которую можно прогнозировать с помощью дискриминантного уравнения на основании измерения МЦК.

6. Использование в комплексном обследовании больных бронхиальной астмой параметров оценки функционирования мукоцилиарной системы существенным образом, оптимизирует, прогноз течения астмы, выбор базисной терапии и контроль её эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрить в клиническую практику в схему обследования и динамичного наблюдения за больными БЛ параметры оценки мукоцилиарной системы, что имеет существенное значение в определении прогноза течения астмы, выборе адекватной терапии и оценки ее эффективности.

2. С целью расширения возможности диагностики мукоцилиарной недостаточности в общеклинической практике путем оценки бронхиальной проходимости методом спирометрии рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -28,723 х ОФВР где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -83,30.

Мукоцилиарную недостаточность у больных бронхиальной астмой диагностируют при Д больше граничного значения.

3. С целью повышения точности количественной оценки доли вклада измененного МЦК в формировании бронхиальной обструкции у конкретного пациента рекомендуется использовать следующую формулу, которая включает в себя:

а) определение прогнозируемой для данного уровня МЦК величины

ОФВ| по формуле:

ОФВ,(% от должной) = 57,36 + 0,58 х МЦК(%);

б) вычисление доли (в %) вклада нарушения МЦК в снижение ОФВ| по формуле:

прогнозируемая ОФВ|- фактическая ОФВ| ,„„„,

ПЛП " X 100%

прогнозируемая ОФВ|

4. С целью улучшения диагностики резистентности к стандартной базисной терапии и прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -0,6хМЦК,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой -15,51. Нестабильное течение бронхиальной астмы прогнозируют при Д больше граничного значения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели мукоцилиарного клиренса и состояние р-адренергической рецепции у больных БА при различных вариантах медикаментозной терапии (Сообщение 1)//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-1999.-Вып.4.-СЛ2-16 (соавт. Пирогов А.Б., Лукьянов И.Н., Одиреев А.Н., Папов А.А.).

2. Мукоцилиарный клиренс: лабораторный маркер эффективности медикаментозной терапии бронхиальной астмы//Новые научные технологии в Дальневосточном регионе: Тез. докл.' III Дальневосточной регионарной конференции с Всероссийским участием, сентябрь, 1999.-Благовещенск, 1999.-С.86-87.

3. Предикторы терапевтически резистентных форм бронхиальной астмы к стандартной базисной терапии//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: Сборник резюме.-Санкт-Петербург,10-14 ноября 2003г.-№УП.90 (соавт. Одиреев А.Н., Пирогов А.Б., Луценко MX, Колосов В.П.).

4. Функция рецепторов глюкокортикоидных гормонов при терапии больных бронхиальной астмой фликсотидом и аколатом//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й:Сборник резюме.-Санкт-Петербург,10-14 ноября 2003 г.-№УП.87 (соавт. Одиреев А.Н., Пирогов А.Б.)

5. Роль и место несостоятельности мукоцилиарного клиренса трахеобронхиального дерева как маркера тяжелой бронхиальной астмы/ЛП Конференция молодых ученых России с международным участием: Сборник тезисов.-М: 20-24 января, 2004.-С.274.

6. Эффективность комбинированной терапии фликсотидом и аколатом в лечении неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы с позиций

патофизиологии рецепторов глюкокортикоидных гормонов//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-ВыпЛ6.-2004.-С.23-29. (соавт. Пирогов А.Б., Надточий Е.В., Одиреев А.Н., Лукьянов И.Н., Тюрикова Т.И.).

7. Особенности функционирования мукоцилиарной системы у больных бронхиальной астмой с различной чувствительностью к стандартной базисной терапии//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-Вып.17.-2004.-С.35-38. (соавт. Пироговым А.Б.)

8. Кинетика ингалированных аэрозолей и бронхиальный мукоцилиарный клиренс у больных бронхиальной астмой//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-Вып.17.-2004.-С. 18-24.

Отпечатано в типографии ЧП Торгунакова А А Усл п л 1,6 Тираж 100 экз Подписано к печати 22 11 04

 
 

Оглавление диссертации Ошур, Лариса Юрьевна :: 2004 :: Благовещенск

Список сокращений и обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Роль и место бронхиального мукоцилиарного клиренса в моделировании бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой

1.2. Эффективность различных режимов фармакотерапии в контроле бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой

Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика больных бронхиальной астмой

2.1. Методы исследования

2.1.1. Методика ингаляционной пульмоносцинтиграфии

2.1.2. Методика бронхоскопического исследования

2.1.3. Методы исследования вентиляционной функции легких

2.1.4. Методика статистического анализа

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных бронхиальной астмой

Глава 3. Сравнительная характеристика функционального состояния мукоцилиарной системы и вентиляционной функции легких у больных бронхиальной астмой

3.1. Особенности функционирования мукоцилиарной системы в зависимости от вентиляционной функции легких

3.2. Диагностика функционального вклада нарушений мукоцилиарного клиренса в генез бронхиальной обструкции

3.3. Диагностика мукоцилиарной недостаточности путем оценки бронхиальной проходимости

Глава 4. Клинико-функциональная характеристика эффективности стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой

4.1. Общие положения

4.2. Влияние базисной стандартной терапии на функциональное состояние мукоцилиарной стистемы и бронхиальной проходимости

4.3. Резистентность к стандартной базисной терапии

4.4. Прогнозирование резистентности к стандартной базисной терапии

Обсуждение результатов

 
 

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Ошур, Лариса Юрьевна, автореферат

Актуальность исследования. Проблемы патогенеза, диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА) продолжают волновать специалистов различных направлений, и в особенности пульмонологов. В последние годы во всем мире, в том числе и в России, прогрессивно увеличивается число больных, страдающих БА (Федосеев Г.Б. и др., 1994; Чучалин А.Г., 1997; Зуйкова Т.Г. и др., 2000; Holgate S., 1994). Среди взрослого населения болезнь регистрируется от 4 до 8% случаев, часто имеет тяжелое течение, приводящее к инвалидизации больных молодого возраста. В то же время, несмотря на значительные успехи в области диагностики и лечения этого заболевания, смертность при БА продолжает увеличиваться (Кириллов М.М. и др., 2002; FitzGerald J.M., MacldemP.T., 1995).

По данным разных авторов, смертность от БА, колеблется от 3,4 до 8,1%; от хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) - 18,6 на 100000 населения. В России этот показатель составил 31,9 на 100000 населения (Мартыненко Т.И., 2003). Неблагоприятная динамика заболеваемости, тяжести течения и летальности, происходящие одновременно с увеличением потребления лекарственных препаратов больными БА, обусловливают постоянно растущее внимание ученых к проблемам этиологии, патогенеза, диагностики и терапии данного заболевания (Sistek D. et al., 2001).

Особенности этиопатогенеза БА на территории Дальневосточного региона представляют довольно важную проблему, учитывая экстремальные климатические и экологические условия в сочетании с техногенными факторами различных его зон (Ландышев Ю.С., Ковшик В.И., 1997; Ландышев Ю.С., Леншин А.В., 2003). Анализируя статистические данные за последние годы, следует отметить рост инвалидизации больных БА, увеличение первичных случаев среди работоспособного населения, преобладание инфекционно -зависимой БА (Лысенко М.В. и др., 1998). Установлено, что на территории Дальневосточного региона БА в большинстве случаев регистрируется в виде среднетяжелой и тяжелой форм, со сниженной чувствительностью к стандартной базисной терапии за счет развития ранних процессов ремоделирования дыхательных путей (структурных морфофункциональных изменений на всем протяжении бронхиального дерева) в виде субэпителиального фиброза слизистой на фоне преобладания фиброза над воспалением. По данным выполненных исследований (М.Т.Луценко и др., 2002) риск формирования и прогрессирования картины ремоделирования бронхиального аппарата и, в конечном счете, развитие так называемой рефракторной (неконтролируемой) астмы, очень высок у пациентов БА при наличии стойкой недостаточности бронхиальной проходимости, особенно в дистальных отделах трахеобронхиального дерева на фоне только частично обратимых изменений структурной организации бронхиального мукоцилиарного комплекса.

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению причинных факторов, способных приводить к тяжелому течению обострения БА, предрасполагающих к неконтролируемым проявлениям симптомов болезни. Быстропрогрессирующая астма, характеризуется как сложная или нестабильная БА, адекватно не отвечающая на стандартное лечение (Огородова Л.М. и др., 2001; Чучалин А.Г., 2001; Княжеская Н.П., 2002). Нестабильная астма составляет одну из важных проблем по управлению этим заболеванием в условиях Дальневосточного региона с учетом имеющихся сведений о некоторых формах (чаще смешанная) БА с нарастанием необратимой бронхиальной обструкции и эмфиземы легких.

В основе выделения нестабильной БА лежит феномен гиперреактивности (ГР). Именно воспаление участвует в формировании гиперчувствительности и ГР бронхов - узлового звена патогенеза этого заболевания (Абросимов В.Н., Порядин Г.В., 1994). Морфологическую и биохимическую основу ГР составляют изменения дыхательных путей, которые оцениваются как следствие аллергического хронического воспаления, вызванного продолжительным воздействием специфических (аллергических) и неспецифических (вирусно-бактериальная инфекция, поллютанты) факторов окружающей среды (Раков A.JI. и др., 2000; Солопов В.Н., 2001; Шапорова H.JL, 2002). Воспалительная природа заболевания проявляется в морфологических изменениях стенки бронхов: инфильтрацией клеточными элементами, дисфункцией ресничек мерцательного эпителия (МЭ), деструкцией эпителиальных клеток вплоть до десквамации, дезорганизацией основного вещества, гиперплазией и гипертрофией слизистых желез и бокаловидных клеток (Федосеев Г.Б., Услонцев Б.М., 1992; Логвиненко А.С., Короленко Л.П., 1999). Длительное течение воспаления приводит к необратимым морфофункциональным изменениям, характеризующимися резким утолщением базальной мембраны и склерозом стенки бронхов (Черняев А.Л., Самсонова М.В., 2001). Описанные изменения способствуют формированию бронхообструктивного синдрома с нарушением бронхиальной проходимости за счет спазма гладкой мускулатуры, воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, гипер- и дискринии бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса (МЦК), приводящих к развитию тяжелых форм БА (Масуев К.А., 1997; Agertoft L. et al., 2000). Следует обратить внимание, что огромное влияние на обострение и характер течения БА оказывают клинико-погодные условия, в частности, низкие температуры (Казначеев В.П., 1980; Луценко М.Т. и др., 1981). Действительно, по мнению Луценко М.Т. и др. (1998) основным отрицательным действием низких температур считается обострение инфекционного процесса в дыхательных путях, выброс медиаторов аллергического воспаления, усиление перекисного окисления липидов в клеточных мембранах эпителия слизистой бронхов. Более того, на этом фоне повышается ГР, происходит ингибирование функционирования мукоцилиарной системы (МЦС) слизистой бронхов и нарастание дискринии (Ушаков В.Ф. и др., 1998; Луценко М.Т. и др., 2002). В такой ситуации вопросы особенности перестройки функционирования отдельных звеньев МЦК по обеспечению максимальной защиты трахеобронхиального дерева от повреждающих факторов полностью не изучены.

К сожалению, до настоящего времени с клинической позиции не определена роль и место функционирования МЦК в моделировании бронхиальной проходимости на разных этапах фармакотерапевтического контроля БА. Не раскрыты механизмы формирования вторичной резистентности больных БА к стандартной базисной терапии с позиций оценки адекватности ответа со стороны бронхиальной проходимости и бронхиального МЦК. Решение указаных вопросов значительно расширяет наши представления об особенностях этиопатогенеза БА в условиях Дальневосточного региона, позволяет подвести теоретический фундамент для получения эффективного клинического контроля за симптомами астмы.

Цели и задачи исследования. Целью работы явилось изучение функциональных особенностей мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости при стандартной базисной терапии для разработки способов контроля и прогнозирования течения бронхиальной астмы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить характер взаимосвязей мукоцилиарного клиренса и бронхиальной проходимости в зависимости от степени тяжести заболевания и в процессе стандартной базисной терапии.

2. На основании установленных взаимосвязей изучить возможность разработки способа диагностики мукоцилиарной недостаточности по спирографическим показателям.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ количественной оценки доли вклада МЦК в генез бронхиальной обструкции.

4. Определить прогностическую значимость мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии.

5. На основании полученных данных разработать способ прогнозирования резистентности к стандартной базисной терапии.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное изучение мукоцилиарного клиренса и вентиляционной функции легких в процессе 48 недель базисной стандартной терапии у больных с различной степенью тяжести заболевания. На основании установленных закономерностей разработан способ диагностики мукоцилиарной недостаточности по параметрам кривой «поток-объем» форсированного выдоха и способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генезе бронхиальной обструкции. Показана существенная роль мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии. С учетом установленных закономерностей разработан способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы.

Практическая ценность работы. Разработаны и внедрены: способ диагностики мукоцилиарной недостаточности (заявка на изобретение № 2004110729 от 08.04.2004г.); способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы (заявка на изобретение № 2004107936 от 17.03.2004г.); способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генез бронхиальной обструкции.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изучение особенностей функциональной взаимосвязи мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой позволяет существенным образом улучшить способы диагностики эффективности функционирования мукоцилиарного клиренса и мукоцилиарной недостаточности.

2. В формировании резистентности к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой существенная роль принадлежит мукоцилиарной недостаточности.

3. Изучение особенности функционирования мукоцилиарной системы в процессе 48 недель стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмы позволяет оптимизировать способы прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого совета ДНЦ ФПД СО РАМН (1999, 2000 гг.); на научной конференции, посвященной Дню науки в России (Благовещенск, 1999). Результаты диссертации представлены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации в местной и центральной печати опубликовано 8 научных работ.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой"

1. У больных бронхиальной астмой, степень выраженности несостоятельности функции мукоцилиарного клиренса, определяется, клиническими особеностями заболевания, коррелирует с активностью воспалительного процесса, тяжестью течения и является существенным фактором нарушения бронхиальной проходимости.

2. Наличие корреляционной связи между ОФВ1 и МЦК позволяет диагностировать мукоцилиарную недостаточность с помощью решения дискриминантного уравнения.

3. Количественную оценку доли вклада измененного мукоцилиарного клиренса в формирование бронхиальной обструкции можно определить с помощью формулы, включающей ОФВ] и МЦК.

4. Резистентность к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой зависит от тяжести заболевания, степени выраженности обструктивных нарушений и функционального состояния мукоцилиарной системы.

5. Мукоцилиарная недостаточность II-III степени является прогностическим фактором резистентности к стандартной базисной терапии, которую можно прогнозировать с помощью дискриминантного уравнения на основании измерения МЦК.

6. Использование в комплексном обследовании больных бронхиальной астмой параметров оценки функционирования мукоцилиарной системы существенным образом, оптимизирует, прогноз течения астмы, выбор базисной терапии и контроль её эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется внедрить в клиническую практику в схему обследования и динамичного наблюдения параметры оценки мукоцилиарной системы, что имеет существенное значение в определении прогноза течения астмы, выборе адекватной терапии и оценке ее эффективности. С целью расширения возможности диагностики мукоцилиарной недостаточности в общеклинической практике, путем оценки бронхиальной проходимости методом спирометрии, рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -28,723 хОФВь где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -83,30.

Мукоцилиарную недостаточность у больных бронхиальной астмой диагностируют при Д больше граничного значения.

С целью повышения точности количественной оценки доли вклада измененного МЦК в формировани бронхиальной обструкции у конкретного пациента, рекомендуется использовать следующую формулу, которая включает в себя: а) определение прогнозируемой для данного уровня МЦК величины OOBi по формуле:

ОФВ!(% от должной) = 57,36 + 0,58 х МЦК(%); б) вычисление доли (в %) вклада нарушения МЦК в снижение ОФВ \ по формуле: прогнозируемая ОФВ) - фактическая ОФВ1 х 100% прогнозируемая ОФВ1 С целью улучшения диагностики резистентности к стандартной базисной терапии и прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы, рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -0,6хМЦК, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой - 15,51. Нестабильное течение бронхиальной астмы прогнозируют при Д больше граничного значения.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ошур, Лариса Юрьевна

1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме//Тер. арх.-1994.-№11.-С.60-64.

2. Авдеев С.Н. Зафирлукаст новый антилейкотриеновый препарат для терапии бронхиальной астмы//Рус. мед. журнал.-1998.-Т.6,№21.-С.1010-1016.

3. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль р2-агонистов при лечении больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы//Тер. арх.-2000.-№12.-С.75-78.

4. Авдеев С.Н. Комбинированные ингаляционные препараты-новый подход к лечению бронхиальной астмы//Рус. мед. журнал.-2001.-Т.9,№21 .-С.940-944.

5. Авдеев С.Н., Адеева О.Е. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких//СопзШит medicum.-2001.-T.3,№3.-С.121-127.

6. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. Пролонгированные (32-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких//Соп8Шиш medicum.-2001.-Т.3,№3.-С.114-121.

7. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор//Клиническая медицина.-1995.-Т.73,№2.-С.9-12.

8. Айсанов З.Р. Исследование респираторной функции//Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/Под ред. акд. РАМН А.Г.Чучалина.-Атмосфера, 2003.-С.28-33.

9. Оценка с помощью корреляционного анализа обострения бронхиальной астмы и эффективности лечения/Э.Х.Анаев, А.Л.Черняев, А.В.Черняк, А.Г.Чучалин//Тер. арх.-1996.-№3.-С.55- 57.

10. Аристова Т.В., Колдкина О.Ф., Байдаков С.И. Эффективность ингакортав комплексной терапии больных бронхиальной астмой//Национальный крнгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Сборник резюме.-М., 1997.-№5.

11. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармокология и фармакотерапия//М.; Медицина, 1993.-С.220-223.

12. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Справочное руководство//М. -.«Универсум Паблишинг», 1996.-176с.

13. Оценка эффективности базисной терапии бронхиальной астмы по степени тяжести/Е.К. Бельтюков, И.В. Лещенко, А.Б. Берестецкий, Т.П. Полянская, О.Н.Ар1учинская//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 7-ой.-Москва, 2-5 июля, 1997.-№0009.

14. Бельтюков Е.К. Клинико-экономический анализ эффективности современной технологии ведения больных бронхиальной астмой в условиях локальной противоастматической програм-мы//Пульмонология.-2003.-№1.-С.85-89.

15. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы//Бронхиальная астма./Под ред. акд. РАМН А.Г.Чучалина.-Т.1.-1997.-С.400-423.

16. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института Сердца, Легкие, Кровь (США) и Всемирной организации здравоохранения/Пульмонология.-1996.-Приложение.- 165с.

17. Бронхология/Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г. и др.//М.: Медицина, 1973.-359 с.

18. Бронхопульмонология/Г.И.Лукомский, М.Л.Шулутко, М.Г .Виннер и др.//М.: Медицина, 1982.-400 с.

19. Клинико-морфологическая оценка эффективности будесонида у больных бронхиальной астмой/А.АБуткова, Л.И.Волкова, С.Р.Бутков, В.С.Богомяпсов//Тер.арх.-2003.-№8.-С.48-51.

20. Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г. Медицина, основанная на доказательствах: ингаляционные глкжокортикостероиды. Обзор по материалам «Cochrane Library»//Pyc. мед. журнал.-2002.-Т.10,№23.-С.1066-1069.

21. Волков В.Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма (метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении)//Томск: Сиб. мед. ун-т, 1996.-С. 146-202.

22. Гавалов С.М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности//СопзПшш medicum.-1999.-№l.-C.3-l 1.

23. Гельцер Б.И., Карпенко А.А. Цилиарная активность бронхов у здоровых лиц и влияние на нее некоторых фармакоагентов//Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР. №5058-И от 14.09.90.

24. Гельцер Б.И., Карпенко А.А. Оценка функционального состояния цилиарного аппарата дыхательных путей при патологии органов дыхания/ЛТробл. туб.-1990.-№11.-С.55-58.

25. Гельцер Б.И., Печатников JI.M. Цилиарная активность мерцательного эпителия дыхательных путей у больных острой пневмонией//Клин.мед.-1991.-№12.-С.35-37.

26. Гельцер Б.И. Механизмы развития цилиарной дисфункции дыхательных путей при неспецифических заболеваниях легких//Тер.арх.-1994.-№11.-С.56-59.

27. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. 1995 г. Пересмотр 2002 г./Под ред. акад. РАМН- А.Г.Чучалина.-М.: Издательство «Атмосфера», 2002.-160с.

28. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта//М.; Медицина, 1988.-С.288.

29. Голубев JI.A., Бабак СЛ., Григорянц Г.А. Антогонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы//те(П. ru1. Пульмонология», 1998.

30. Гуляев С.А., Гельцер Б.И. Анализ структуры рестничного движения//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 4-й: Сборник резюме.-М.;1994.-№985.

31. Диагностика нарушений функции мерцательного эпителия дыхательных путей при заболеваниях органов дыхания: Метод. рекомендации/С.А.Гуляев, Д.Н.Панфилов, Е.Я.Фрисман,

32. B.Г.Трущенков//Под редакцией Б.И.Гельцера.-Владивосток,1995.

33. Дидковский Н.А., Дворецкий Н.А. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях легких//М.: Медицина, 1990.-224с.

34. Особенности исследования мукоцилиарного транспорта у больных с хронической бронхолегочной патологией (модификация радиоизотопного метода)/Н.А.Дидковский, Л.И.Дворецкий, Т.Н.Копьева и др.//Пульмонология.-1992.-№ 4.-С.14-17.

35. Дорофиенко Н.Н. Морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхиального дерева у больных хроническим бронхитом//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-2000.-Вып.7.-С.55-59.

36. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокор-тикостероидов у больных бронхиальной астмой/А.В .Емельянов,

37. C.Э.Шевелев, В.И.Амосов, Б.А.Мурзин, С.А.Шубин//Пульмонология.-1999.-№1.-С.39-42.

38. Емельянов А.В., Елизарова Т.Е. Оценка эффективности и безопасности комбинированной ингаляционной терапии у больных бронхиальной астмой//Пульмонология.-2003.-№ 1 .-С.63-66.

39. Есипова И.К., Алексеевских Ю.Г. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различие возникающих в них воспалительных реакций//Арх. пат.-1994.-№4.-С.6-8.

40. Зайцев Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной ботанике//Л.: Наука, 1984.-424 с.

41. Зубцовская Н.Н., Беляева А.П., Трофимов В.И. Влияние гормонов эндокринных желез на проходимость бронхов//Физиологические патофизиологические механизмы проходимости бронхов/Под ред. Федосеева Г.Б.//Л.: Наука, 1984.-С.121-127.

42. Прогностические критерии эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов при нетяжелой бронхиальной астме/ В.А.Ильченко, С.С.Кольцун, С.А.Терпигорев, Т.В.Стоцкая, О.И.Слинченко, В.Ю.Лоскутов, Н.Р.Палеев//Клин. мед.-2003.-№1.-С.32-36.

43. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации//Новосибирск: Наука,1980.-С.191.

44. Канаев Н.Н. Критерии оценки показателей дыхания//Функциональные исследования дыхания в пульмонологической практике.-Л.: Медицина, 1976. С. 9-16.

45. Канаев Н.Н. Общие вопросы методики исследования и критерии оценки показателей дыхания//Руководство по клинической физиологии дыхания/Под ред. Шика Л.Л., Канаева Н.Н.-Л.: Медицина, 1980.-С.21-36.

46. Капишников А.В., Королюк И.Г. Клиническое значение оценки проницаемости легочного эпителия методом аэрозольной ингаляционной сцинтиграфии//Мед. радиол, и радиац. безопас.-1999.-Т.44,№2.-С.67-73.

47. Кахновский И.М. Бекламетазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы//Тер. арх.-1995.-Т.67,№3.-С.34-38.

48. Кокосов А.И., Герасин В.А. Руководство по пульмонологии//Под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева.-Л.;1984.- 94с.

49. Кокосов А.Н., Александрова Н.И. Диагностика и клиническая картина хронической обструктивной болезни легких, дифференциальный диагноз//Под ред. Кокосов А.Н.-СПб.:Издательство «Лань»,2002.-С. 148156.

50. Комплексная оценка эффективности ингакорта при лечении больных бронхиальной астмой/И.М.Кахновский, В.Ф.Маринин, А С.В.рхипова, Л.А.Сорокина, Г.К.Махнач//Тер. арх.-1998.-№9.-С.73-76.

51. Крамер Е.Ф. Место радионуклидных методов в оценке функции очищения дыхательных путей при легочной патологии//Мед.радиол.-1985.-№7.-С.66-70.

52. Клинико-функциональные критерии хронического легочного сердца и их использование во врачебно-трудовой экспертизе/Юбзорная информация/ЦБНТИ МСО РСФСР/ЛИ УВ ЭК.-М.,1990.-Вып.5.

53. Кобылянский В.И. Очистительная функция бронхиального эпителия//Цито логия. -1985 .-Т. 3 7,№3. -С .213 -215.

54. Кобылянский В.И. Отложение ингалированных веществ и регионарный мукоцилиарный клиренс при болезнях органов дыхания, коррекция нарушений: Автореф. дис. . д-ра мед. наук//СПб., 1995.-20с.

55. Функционально-морфологическое исследование мукоцилиарной системы на этапах болезни больных хроническим бронхитом/В.И.Кобылянский, А.Н.Кокосов, Д.Н.Чернякова, А.А.Пунин, Е.А.Сишкова//Тер.арх.-1997.-№3.-С.12-16.

56. Кобылянский В.И. Методы исследования мукоцилиарной системы: возможности и перспективы//Тер. арх.-2001.-№3.-С.73-76.

57. Ковалева В. Л., Чучалин А.Г., Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмой//Пульмоно логия.-1998.-№3 .-С.79-86.

58. Аколат — антогонист лейкотриенов, новый препарат для базиснойтерапии бронхиальной астмой/Н.А.Колганова, Г.Л.Осипова, Л.А.Горячкина и др.//Пульмонология.-1998.-№1.-С.79-87.

59. Коносов А.К. Мукоцилиарная недостаточность при ХОБЛ// Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких/Под ред. Коносова А.К.-СПб., 2002.-С.133-143.

60. Морфология и патогенез хронического бронхита/Т.Н.Копьева, Г.В.Бармина, А.В.Свищев, О.В.Макарова//Арх.патол.-1989.-№7.-С.83-87.

61. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения//Соп8Шит medicum.-2001.-T.3,№i2.-C.179-185.

62. Княжеская Н.П. Комбинированный препарат «Симбикорт» и его место в терапии бронхиальной астмы//Пульмонология.-2001.-№4.-С.118-122.

63. Княжеская Н.П. Тяжелая бронхиальная acTMa//Consilium medicum.-2002.-Т.4,№4.-С. 189-195.

64. Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы//Рус.мед.журнал,- 2002.-Т. 10,№5.-С. 1107-1116.

65. Княжеская Н.П., Потапова М.О. Глюкокортикостероидная терапия бронхиальной астмы//Пульмонология.-2003.-Т.5,№ 4.-С. 15-21.

66. Коносов А.К. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких//Спб.-2002.-288с.

67. Косарев В.В., Лотков B.C., Куклин А.С. Ингаляционные кортикостероиды в терапии бронхиальной астмы//Тер.арх.-2000.-№8.-С.59-61.

68. Кузнецова А.Г., Ларин Н.В., Иванов А.В. Методы диагностики некоторых патофизиологических механизмов бронхиальной обструкции//Тер.арх.-1996.-№3.-С.62-65.

69. Кузнецова В.К., Яковлева Н.Г. Особенности нарушений внешнего дыхания и функциональные методы его исследования/Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких/Под ред. А.Н.Кокосова//СПб.:

70. Издательство «Лань»,2002.-С. 168-176.

71. Ландышев Ю.С., Ковшик В.И. Распространенность аллергических и неспецифических заболеваний лёгких у рабочих северных леспромхозов Амурской области//Профессиональная астма и аллергия: Тез. Докладов 2-го международного симпозиума/С.-Пб., 1997.-С.22-23.

72. Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Нарышкина С.В. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и бронхов у больных бронхиальной астмой при различных патогенетических методах лечения//Издательство «Полисфера», Благовещенск, 1997.-С.240.

73. Ландышев Ю.С. Улучшение качества жизни при бронхиальной астме и аллергии/Юрганизация медицинской помощи, современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов/Издательство «Полисфера», Благовещенск, 1998.-С.5-12.

74. Руководство для практических врачей по современным методам диагностики, лечения и профилактики бронхиальной астмы (формулярная система)/Ю.С.Ландышев, В.А.Доровских, Н.В.Авдеева, О.И.Маркина//Издательство «Зея», Благовещенск, 2001.-90с.

75. Ландышев Ю.С., Леншин А.В. Руководство по пульмонологии//Благовещенск: ООО Издательская компания «РИО», 2003.-С.184.

76. Лаптева ИМ., Тишкова Е.А., Давытченко С.В. Эффективность длительных курсов ингаляционной кортикостероидной терапии у больных бронхиальной астмой//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 7-ой, Москва, 2-5 июля 1997.-№0067.

77. Лечение и профилактика заболеваний органов дыхания/Ушаков В.Ф., Ткачева С.И., Паламарчук П.Г., Решетникова Л.К.//СПб.-Благовещенск.: Изд. АОКС, 1998.-200с.

78. Лещенко И.В., Новикова Н.Д. Первый опыт применения аколата влечении бронхиальной астмы//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 8-й: Сборник резюме.-М.,1998.-П.-№144.

79. Лещенко И.В., Лившиц А.А. Критерии отмены длительного приема системных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой//Пульмонология.- 2002.-№2.-С.28-30.

80. Линденбратен Л.Д. Медицинская радиология//М.; 2000.-С.182-183.

81. Логвиненко А.С., Короленко Л.П. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении больных бронхиальной acTMoft//Consilium medicum.-1999.-№ 1 .-С. 12-16.

82. Луценко. М.Т., Ландышева И.В., Бородина Г.П. Адаптация респираторной системы к низким температурам//Адаптация респираторной системы.-Благовещенск, 1981.-С.24-30.

83. Влияние экологических техногенных факторов на характер течения НЗЛ/М.Т.Луценко, Ю.М.Перельман, Е.А.Дэвис и др.//Экологические аспекты пульмонологии: Тез. Докладов регионарной научно-практической конференции.-Благовещенск, 1994.-С.10-11.

84. Луценко М.Т. Состояние здоровья населения дальневосточного региона и факторы, его определяющие//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-1998.-Вып.1.-С.4-14.

85. Луценко М.Т., Бабцев Б.Е. Этиопатогенетические аспекты бронхиальной астмы в Дальневосточном регионе//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-1999.-Вып.4.-С.6-11.

86. Мукоцилиарная активность реснитчатого эпителия бронхов у больных бронхиальной астмой до и после лазеротерапии/М.Т.Луценко, В.Б.Приходько, А.Н.Одиреев, А.А.Галигберов//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-1999.-Вып.4.-С.49-53.

87. Луценко. М.Т., Кононенко В.И., Пирогов А.Б. Механизмы этиопатогенеза бронхиальной астмы//Новосибирск; Благовещенск,2002.-240с.

88. Масуев К.А. Эйкозаноиды и бронхиальная астма//Пульмонология.-1993.-№1.-С.78-83.

89. Масуев К.А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот со-3 класса на позднюю фазу аллергической реакции у больных бронхиальной астмой//Тер. арх .-1997. -№3. С. 31 -3 3.

90. Мартыненко Т.И. Оптимизация пульмонологической помощи в регионе с низкой плотностью населения//Автореф. дис.на д-р мед. наук.-2003.-28с.

91. Международные согласительные документы по проблеме диагностики и лечения астмы. Национальный институт сердца, легких и крови, США, июль 1997//Клин. фармакол. и терапия.-1998.-Т.7,№ 4.-С.11-15.

92. Молостова Т.Н. Эффективность применения пульмикорт турбухалера в лечении больных бронхиальной астмой//Пульмонология.-1994.-№2.-С.32-38.

93. Мухарлямов Н.М. Клиническая ультрозвуковая диагностика. Руководство для врачей//М.: Медицина, 1987.-Т. 1.-С 132-136.

94. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких//Новосибирск, 1979.-С. 12-25.

95. Овчаренко С.И., Шеянов М.В., Маколкин В.И. Факторы риска и пути предотвращения ранних неблагоприятных исходов бронхиальной астмы//Тер. арх.-1998-№3.-С.18-22.

96. Клиническое течение, внутренняя картина болезни и нозогенные реакции у больных бронхиальной астмой/С.И.Овчаренко, А.Б.Смулевич, М.Ю.Дробижев, Э.Н.Ищенко, И.А.Бевз//Тер. арх.-2001.-№3.-С.9-14.

97. Овчаренко С.И., Шеянов М.В., Маколкин В.И. Факторы риска и пути предотвращения ранних неблагоприятных исходов бронхиальной астмы//Тер. арх.-1998-№3.-С.18-22.

98. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких//Рус. мед. жур.-2002.-№7.-С.

99. Комбинированная терапия: современный подход к ведению пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой/JI.М.Огородова, О.С.Кобякова, Ф.И.Петровский, Ю.А.Петровская/УЛечащий врач.-2001.-№10.-С. 12-17.

100. Огородова Л.М., Астафьева Н.Г. Факторы риска acTMbi//Consilium medicum.-2001 .-Т.З ,№9.-С .1014-1021.

101. Сложная астма/Л.М.Огородова, Ф.И.Петровский, Ю.А.Петровская, О.С.Кобякова//Пульмонология.-2001 .-№ 1 .-С.94-100.

102. Мукоцилиарный клиренс в условиях нарушения адренорецепции при лечении аколатом больных бронхиальной астмой/А.Н.Одиреев, А.Б.Пирогов, В.Б.Приходько, И.Н.Лукьянов//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-2000.-Вып.7.-С.44-49.

103. Одиреев А.Н. Диагностическая ценность эндоскопического исследования трахеобронхиального дерева в оценке эффективности лечения больных бронхиальной астмой аколатом//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-2001 .-Вып.8.-С.54-59.

104. Одиреев А.Н. Клинико-морфофункциональные особенности мукоцилиарной системы у больных бронхиальной астмой при базисной противовоспалительной терапии//Автореф. дис.на кондидата мед. наук/Благовещенск, 2004.-26с.

105. Петров В.И., Смоленов И.В., Смирнов Н.А. Роль и место комбинированной терапии препаратом серетид (сальметерол/флутиказона пропионат) в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы)//Пульмонология.-2001.-№3.-С.99-106.

106. Состояние мукоцилиарного транспорта у больных хроническим бронхитом/В.Б.Приходько, М.Т.Луценко, В.А.Лалаян, М.М.Луценко//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 5-й: Сборник резюме. М.; 1995.-№1025.

107. Приходько В.Б. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки бронхов у больных хроническим бронхитом после лазерных бронхосанаций и применения препарата изотиарбамин: Автореф. дис.канд. мед. наук/Иркутск, 1996.-25с.

108. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Тюрикова Т.И. Функциональная характеристика дыхательной системы на этапах формирования бронхиальной астмы//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-2004.-Вып.17.-С.24-28.

109. Мукоцилиарный клиренс как маркер эффективности контроля базисной терапии больных бронхиальной астмой/А.Б.Пирогов, А.Н.Одиреев,

110. М.Т.Луценко, Б.Е.Бабцев//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-2002,-Вып.12.-С.28-32.

111. Ш.Платонов А.В., Луценко М.Т. Факторы, определяющие развитие бронхиальной астмы и пути коррекции этого заболевания//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-2004.-Вып.17.-С.7-10.

112. Пунин А.А. Состояние мукоцилиарного транспорта у больных острой пневмонией//Клин.мед.-1992.-№9-10.-С.34-36.

113. Раков А.Л., Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Цилиарная активность мерцательного эпителия у больных с инфекцией нижних дыхательных путей (пневмонией и острым бронхитом)//Пульмонология.-2000.-№1 С.57-62.

114. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитическая терапия при хроническом обструктивном бронхите//Хронические обструктивные заболевания легких/Под ред. акд. РАМН А.Г. Чучалин.-М.;ЗАО «Издательство БИНОМ», 1998.-С.275-291.

115. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Пути оптимизации ингаляционной глюкокортикостероидной терапии: субстанция, система доставки, пропеллент//Соп811штше(Исит.-2003.-Т.5,№4.-С.16-18.

116. Смоленов И.В., Смирнов Н.А. Естественное течение бронхиальной астмы//С onsilium medicum. -2001. -Т.З ,№9. -С .21 -27.

117. Солопов В.Н., Луничкина И.В. Мукоцилиарный транспорт при хроническом бронхите//Сов.мед.-1987.-№ 10.-С.3-6.

118. Солопов В.Н. Развитие представлении о системе мукоцилиарноготранспорта//Тер. арх.-1989.-Т.61,№3.-С.58-62.

119. Солопов В.Н. Астма-эволюция болезни//М.; 2001.-С.26-36.

120. Ингаляционная глюкокортикостероидная терапия больных бронхиальной астмой легкого течения. Влияние на воспаление и гиперреактивность/О.А.Суточникова, М.В.Самсонова, А.В.Черняк, А.Л.Черняев//Пульмонология.-1996.-№4.-С.21-27.

121. Суточникова О.А. Ингаляционные глюкокортикостероиды при лечении больных бронхиальной астмой//Бронхиальная астма/Под ред. акд. РАМН А.Г. Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.2.-С.254-268.

122. Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т.В. Метаболическая активность легких//Л., 1987.

123. Тисленко Л.Н., Терещенко Ю.А. Ингаляционный глюкокортикостероид флунизолид при лечении бронхиальной астмы//Пульмонология.-1999.-№ 1.-С.79-87.

124. Ульянычев Н.В. Автоматизированная система для научных исследований в области физиологии и патологии дыхания человека//Новосибирск: Наука, 1993.-246с.

125. Фассахов Р.С., Салиева Е.В. Применение флутиказона пропионата в лечении больных с тяжелыми формами бронхиальной астмы//Казанский мед.журн.-1998.-Т.79,№5-С.343-345.

126. Физиологические патофизиологические механизмы проходимости бронхов/Г.Б.Федосеев, С.С.Жихарёв, Т.Р.Лаврова и др.//Л.: Наука, 1984.-280с.

127. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма//Л.Медицина, 1988.-227с.

128. Федосеев Г.Б., Услонцев Б.М. Бронхиальная астма и бронхообструктивные синдромы//Клин. мед.-1992.-№5.-С.5-9.

129. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Горбенко П.П. Лечение и профилактикабронхиальной астмы//Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -1994.-№7.-С.39-44.

130. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов//СПб.:Мед.инф. агенство.-1995.-С.336.

131. Федосеев Г.Б. и др. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой//Тер.арх.-1998.-№8.-С.81-84.

132. Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации: рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях//К лин. ме дицина.-2000.-№9. С. 13 -14.

133. Хроническое легочное сердце/М.Н.Бережницкий, А.Ф.Киселёва, П.В.Бигарь и др.//Киев: Здоровье, 1991.-152с.

134. Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е., Сологуб Т.С. Изучение функции реснитчатого эпителия у больных муковисцидозом и хронической обструктивной болезнью легких//Пульмонология.-2001 .-№3.-С.53-56.

135. Морфология и цитология бронхиальной астмы/А.Л.Черняев, О.М.Гробова, М.В.Самсонова, А.Л.Зашихин//Бронхиальная астма/Под ред. акд. РАМН А.Г. Чучалина.-Т.1.-М.: Агар, 1997.-С. 10-51.

136. Черняев А.Л. Некоторые вопросы патогенеза и патологической анатомии бронхиальной астмы//Арх. патол.-1998.-№2.-С.63-69.

137. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и БА: сходства и различия//СопзШит-medicum.-2001 .-Т.3,№3.-С.108-114.

138. Черняк А.В., Пашкова Т.Л. Бронхиальная гиперреактивность: механизмы развития и ее изменения//Бронхиальная астма/Под ред. акд. РАМН Чучалина А.Г.-Т.1.-1997.-С.343-356.

139. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия//Тер.арх.-1994.-№3.-C.3-8.

140. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной acTMbi//Consilium medicum.-2000.-T.2,№ 10.-С.21-27.

141. Применение фиксированных комбинаций ИГКС и длительно действующих (32-агонистов в лечении бронхиальной астмы/А.Г.Чучалин, Е.Н.Калманова, З.Р.Айсанов, О.Ю.Стулова, М.В.БедаУ/Пульмонология.-2000.-№ 1 .-С.81 -85.

142. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма//М.;Издательский дом «Русский врач», 2001.-С. 109-116.

143. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы//Тер. арх.-2001.-№3.-С.5-9.

144. Чучалина А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы//М.: Медицина, 2002.-160 с.

145. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах.//Тер. арх.-2003 .-№3 .-С.73-75.

146. Шапорова H.JI. Механизмы формирования и методы коррекции кортикозависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой//Автореф. дис. . . .на д-р мед. наук.- 2002.-25с.

147. Шварцман Я.С., Хазасон Л.Б. Местный иммунитет//М.,1978.

148. Шмелев Е. И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких//В кн.: Хронические обструктивные болезни легких/Под ред. акд. РАМН А. Г. Чучалина.-М.,1998.-С.82-92.

149. Шмушкович Б.И. Бета-адренергическая рецепция у больных бронхиальной астмой. Механизмы десенситизации//Бронхиальная астма/Под ред. акд. РАМН А.Г. Чучалина.-Т.1.-М.:Агар,1997.-С. 118-134.

150. Шмушкович Б.И. Воспалительная природа морфологических и биохимических изменений дыхательных путей (неспецифической гиперреактивности) у больных бронхиальной астмой//Бронхиальнаяастма/Под ред. акд. РАМН А.Г. Чучалина.-Т.1.-М.:Агар,1997.-С. 199-242.

151. Цой А.Н. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов//Пульмонология.-1996.-№2.-С.85-90.

152. Цой А.Н. Преимущества и недостатки приспособлений для индивидуальной ингаляционной терапиию//Пульмонология.-1997.-№3.-С.71-74.

153. Цой А.Н., Бердникова Н.Г. Исследование профилактического эффекта аколата на бронхоспазм, провоцируемый аспирином/УНациональный конгресс по болезням органов дыхания, 8-й: Сборник резюме.-М., 1998.-1.-№175.

154. Цой А.Н., Гафуров М.С. Эффективность безопасность применения препарата пульмикорт турбохалер 1000 мкг/сутки у больных с БА, ранее не получавших ингаляционных глюкокортикостерои-дов//Пульмонология.-1999.-№1.-С.71-76.

155. Сравнение эффективности сопостовимых доз ингакорта, бекломета-изихейлера, флексотида-дискуса при последовательном их назначении больным бронхиальной астмой/А.Н.Цой, Ф.И.Абазова, М.С.Гафуров, О. А .Шор//Пульмоно л огия. -2000. -№2. -С .40-46.

156. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика стимуляторов бета-адренергических рецепторов//Пульмонология.-2001.-№4.-С.112-118.

157. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды: эффективность и безопасность//Рус. мед. журнал.-2001.-№9.-С.10-18.

158. Цой А.Н., Архипов В.В. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы//Рус. мед. журнал.-2001.-Т.9,№1.-С.20-28.

159. Agertoft L., Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide//Arch. Dis. Child.-1993.-Vol.69.-P. 130-133.

160. Agertoft L., Friberg M., Pedersen S. Switching asthma patinents from lowedose inhaled corticosteroids to lowe dose fluticasone or zafirlucast//J.Allergy, and Clin.Immunol.-2000.-Vol. 105,№1 .-P.260-265.

161. Adams N., Bestall J.M., Jones P.W. Inhaled beclomethasone versus budesonitde for chronic asthma (Cochrane Review)//In: The Cochrane Library. 1.2002.-0xtord: Update Software.-ab003530-20021.

162. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma/American Thoracic Society//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 162,№6.-P.2341-2351.

163. Aures J. G., Miles J. F., Barnes P. J. Brittle asthma//Thorax.-1998.-Vol.53.-P.315-321.

164. Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma//J. Allergy.-1989.-Vol.83,№6.-P.1013-1026.

165. Barnes P.J., Pedersen S. Efficacy and Safety of inhaled corticosteroids in asthma//Am. Rev. dis.-1993.-Vol. 148.-P. 1-26.

166. Barnes P.J. Beta-adrenergic receptors and their regulation//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1995.-Vol.l52.-P.838-860.

167. Barnes N. Treatment of mild asthma//Eur. Respir. Rev.-1996.-№6.-P.61-66.

168. Barnes P.J., Pedersen S., Buss W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New defelopment//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1998.-Vol.157,№3.-P.l-53.

169. Barnes P.J. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticos-teroids//Respir. Med.-2001.-Aug; 95. Suppl. B: S 12-16.

170. Bateman E.D., Bousquet J., Braunstein G.L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study//Eur. Respir. J.-2001.-Vol.l7.-P.589-595.

171. Bento A.M., Hershenson M.B. Airway remodeling: Potential contributions of subepithelial fibrosis and airway smooth muscle hypertrophy/hyperplasiato airway narrowing in asthma//Allergy Asthma Proc.-1998.-Vol. 19,№6.-P.353-358.

172. Lung inflammation and epithelial changes in a murine model of atopic asthma/D.I.Blyth, M.S.Pedrick, T.J.Savage, E.M. Hessel, D.Fattah//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1996.-Vol. 14.-P.425-438.

173. British Thoracic Society. The British guidelines on asthma management//Thorax.-1997.-Vol.52.-Suppl. 1 .-P. 1 -21.

174. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammatian and remodeling/J.Bousquet, P.K.Jeffery, W.W.Busse, M.Johnson, A.M.Vignola//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161,№5.- P. 17201745.

175. Buhl R., Farmer S. G. Current and Future Pharmacologic Therapy of Exacerbations in Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma//The Proceedings of the American Thoracic Society.-2004.-№1.-P.136-142.

176. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma/D. Bumbacea, D. Campbell, L. Nguyen, D. Carr, P.J. Barnes, D. Robinson, K.F. Chung//Eur. Respir. J.-2004.-Vol.24,№l.-P.122-128.

177. Busse W.W., Nelson J., Wolfe J. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma//J. Allergy Clin. Immunol.-1999.-Vol.103.- P.1075-1082.

178. Calhoun WJ. Summary of clinical trials with zafirlukast//Am. J. respir. Crit. Care Med.-1998.-Vol.l57.-P.238-246.

179. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on difficult/therapyresistant asthma//Eur. Respir. J.-1999.-Vol.l3.-P.l 198.

180. Beta agonists, inhaled steroids, and the risk of intensive care unit admissionforasthma/M.D.Eisner, T.A.Lieu, F.Chi, A.M.Capra, G.R.Mendoza, J.V.Selby, P.D.Blanc//Eur Respir J.-2001.-Vol.l7,№2.-P.233-240.

181. Fairfax A.J., Aubier M., Burgt J.Yanden. A high-potency steroid and a high-deposition steroid in the treatment of asthma: is there a difference is asthma control?//Allergy and Asthma Proc.-2001.-Vol.22,№4.-C.253-254.

182. Fredberg J.J. Airway smooth muscle in asthma. Perturbed equilibria of myosin binding//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol.l61.-P.158-160.

183. FitzGerald, J. M., Macklem P. T. Proceedings of a workshop on near fatal asthma//Can. Respir. J.-1995 .-Vol.2.-P.l 13-126.

184. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patiens with symptoms on existing inhaled corticosteroid/A.P.Greening, P.W.Ind, M.Northfield, G.Shaw//Lancet.-1994.-P.-219-344.

185. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. Publication 2701, 2003.

186. Holgate S.T. The 1992 Cournard Lecture. Asthma: past, present and future//Eur. Respir. Rev.-1993.-Vol.6.-P.1507-1520.

187. Holgate S.T. Is asthma inflammatory disease?//Eur. Respir. Rev.-1994,-Vol.4.-P.388-390.

188. Electrocardiographic signs of chronic cor pulmonale: a negative prognosticfinding in chronic obstructive pulmonary disease/R.A.Incalzi, L.Fuso, De Rosa M. et al.//Circulation.-1999.-Vol.99,№12.-P. 1600-1605.

189. Insel P.F., Wassermann S.I. Asthma: a disorder of adrenergic receptors?//FASEB J.-1990.-Vol. 4,№10.-P.2731-2736.

190. Jeffrey J. F. Bronchospasm and its biophysical basis in airway smooth muscle//Respir. Research.-2004.-Vol.5.-P.2-7.

191. Jeffery P.K. Comparative morphology of the airways in asthma and chronic obstructive pulmonary disease//Am.J. Respir. Crit. Care Med.-1994.-Vol.-150,(5 Pt 2).-S 6-13.

192. Cjrticj steroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary desease (Cochrane Review)/A.Jones, J.K.Fay, M.Burr, K.Hood, Roberts G. Inhaled//In: The Cochrane Library. 1.-2002,-Oxtord: Update Software.-ab003537-20021.

193. Johnson M. {3-Adrenoceptor//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1998.-Vol,-158,№5.-P.146-153.

194. Mast cell tryptase potentiates histamine-induced contraction in human sensitized bronchus/P.R.Johnson, F.J.Ammit, S.M.Carlin, C.L.Armour, G.H.Caughey, J.Black //Eur.Respir.J.-1997.-Vol.l0.-P.38-43.

195. Effect of salmeterol on human nasal epithelia cell ciliary beating: inhibition of the ciliotoxin, pyocyanin/K.Kanthakumar, D.R.Cundell, M.Johnson et al.//Br.J. Pharmacol.-1994,-Vol.-112,№2.P.493 498.

196. Simplifield assessment of fine aerosol distribution in human airways/B.L.Laube, J.M.Links, H.M.Wagner et al.//J. nucl. Med.-1998.-Vol.29,№6.- P.1057-1065.

197. Leung D.Y., Szefler S.J. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma//Clin. in Chest. Med.-1997.-Vol.l8,№3.-P.611-635.

198. Mechanisms of glucocorticoid resistant asthma/D.Y.Leung, de Castro M., S.J.Szefler, G.P.Chrousos//Ann. N. Y. Acad. Sci.-1998.-Vol.840.-P.735-746.

199. Leung D.Y., Spahn J.D.,Szefier S.J. Immunologic basis and management of steroid-resistant asthma//Allergy Asthma Proc.-1999.-№20.-P.9-14.

200. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma/L. A. L aitinen, M. H eino, A. L aitinen, T. К ava, T. H aahtela//Am. Rev. Respir. Dis.-1985.-Vol. 131.-P.599-606.

201. Laitinen A. Bronchial biopsies in the assessment of asthma and its treatment. Asthma Management. Topics for the 90s//A Symposium Report. Clinical Vision Ltd. Second edition.-1994.-P. 14-17.

202. Lemoine J. Les aspects bronchigec endoscopigues des asthmatigus adults//Ann. Oto -Laryngol.-1971 .-Vol.70.-P. 10-11.

203. Airways hyperresponsiveness in high school athletes/E.T.Mannix, M.A.Roberts, H.J.Dukes, C.J.Magnes, M.O.Farber//J. Asthma.-2004.-Vol.41,№5.-P.567-574.

204. Functional behavior of the beta-adrenergic receptor-adenylyl cyclase system in rabbit airway epithelium/J.A.Mardini, N.C.Higgins, S.Zhou et al.//Am. J.Respir. Cell. Mol. Biol.-1994.-Vol.ll,№3.-P.287-295.

205. Markham A., Adkins J.C. Inhaled salmeterol/fluticasone propinate combination. A pharmacoeconomic review of use in the management of asthma//Pharmacoeconomics.- 2000.-Vol. 105.-P. 162.

206. McFadden E.R. State the art Acute Severe asthma//Am. J. Respir. and Crit. Care Med.-2003 .-Vol. 168.-P.740-759.

207. Physical properties of sputum and respiratory function in chronic bronchial disease/T.C.Medici, S.Chodoch, S.Tahikava, N.Eslein//Bull. Physic. Path. Respir.-1973.-№ 9.-P.315-323.

208. Ciliated cell damage in the bronchial epithelium of asthmatics and non-asthmatics//S.Montefort, R. Djukanovic, S. T. Holgate, W. R. Roche.//Clin. Exp. Allergy.-1993.-VoL-23.-P. 185-189.

209. Effect of inhaled steroid on bone metabolism in the treatment of bronchial asthma/Y.Nadasaca, E.Fugita, K.Okawa et al.//Arerugi-Japanese J. of Allergology.-1994.-Vol 43. № 12. P. 1398-1404.

210. Effect of short-term treatment with inhaled corticosteroid on airway wall thickening in asthma/A.Niimi, H.Matsumoto, R.Amitani, Y.Nakano, H.Sakai, M.Talcemura, T.Ueda, K.Chin, H.Itoh, E.P.Ingenito, M.Mishima//Am. J. Med.-2004.-Vol.l,№116.-P.725-31.

211. National Heart, Lung and Blood Institute, National institutes of Health, Word Health Organization. Global Initiative for Asthma//Bethesda: NIH/NHLBI, 1998; publication number 96-3659B

212. NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication No. 02-3659. February 2002.-P.1-177

213. O'Byrne P.M. Inhaled corticosteroid therapy in newly detested mild asthma //Drugs.-1999.-Vol.58,№4.-P. 17-24.

214. O' Riordan T.G., Twang J., Smaldone G.C. Mucociliary clearance in adult asthma//Am. Rev. Reapir. Dis.-1992.-Vol.l46.-P.598-603.

215. Pathogenesis of Mucous Cell Metaplasia in a Murine Asthma Mode/J.R.Reader, J.S.Tepper, E.S.Schelegle, M.C.Aldrich, L.F.Putney, J.W.Pfeiffer, D.M.Hyde//Am. J. Pathol.-2003.-Vol.l6,№26.-P.2069-2078.

216. Fluticasone propionate/salmeterol combination versus adding montelukast to lowdose fluticasone/K.A.Rickard, N.L.Church, A.H.Emmett, K.Knobil//Allergy and Asthma Proc.-2001.-Vol.22,№ 4.-P.251-252.

217. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma/ R.A.Pauwels, C.G.Lofdahl, D.S.Postma, et al.//N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.337.-P.1405-1411.

218. The functional consequences of airway remodeling in asthma/P.D Pare., C.R.Roberts, T.R.Bai, B.J.Wiggs//Monaldi Arch. Chest. Dis.-1997.-Vol.52,№6.-P.9-596.

219. Airway permeability/C.G. Persson, M. Andersson, L. Greiff, C. Svensson, J.S. Erjefalt, F. Sundler, P. Wollmer, U. Alkner, I. Erjefalt, B. Gustafsson, M. Linden, M. Nilsson//Clin. Exp. Allergy.-1995.-Vol.-25.-P.807-814.

220. Effectiveness of a new salmeterol/fluticasone propionat (50/500mcg) combination inhaled in patients with reversible airways obstruction (abstract)/W.R.Pieters, K.O.Steinmetz, M.Aubier et al.//Eur. Resper. J.-1998.-Vol. 12, Suppl. 28.-P.35s.

221. Effect of inhaled glucocorticoids on IL-1 and IL-1 receptor antagonist (IL-lra) expression in athmatic bronchial epithelium/A. Sousa, C. Trigg, S. Lane, R. Hawksworth, J. Nakhosteen, R. Poston, T.Lee//Thorax.-1997.-Vol.-52.-P.407-411.

222. Sharek P.J., Bergman D.A., Duchatme F. Beclomethasone for asthma in children effects on linear growth (Cochrane Review)//In: The Cochrane Library. 1.2002. Oxford: Update Software. abOO 1282-20021.

223. Serum immunoglobulin E levels predict human airway reactivity in vitro/D.Schmidt, N.Watson, E.Ruehlmann, H.Magnussen, K.F.Rabe//Clin. Exp. Allergy.-2000.-Vol.30.-P.233-241.

224. Shrewsbury S., Pylce S., Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addiction of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA)//Brit. Med. J.-2000.-Vol. 320.-P.1368-1373.

225. Structural characterization of bronchial mucosal biopsies from healthy volunteers: a light and electron microscopical study/M.Soderberg, S.Hellstrom, S.Sadstrom et al.//Eur. Resper. J.-1990.-Vol.3.-P.261-266.

226. Suissa S, Blais L, Ernst P. Patterns of increasing beta-agonist use and the risk of fatal or near-fatal asthma//Eur. Respir J.-1994.-Sep;7(9).-P.1602-1609.

227. Leukotriene-antagonists prevents exaserbation of asthma during of high-dose inhaled corticosteroids/J.Tamaoki, M.Kondo, N.Sakai et al.//Am. J. Crit. Care Med.-1997.-Vol.l55.-P.1235-1240.

228. Torphy T.J. Beta-adrenoceptors, camp and airway smooth muscle relaxation: challengens to the dogma//Trends. Pharmacol. Sci.-1994.-Vol. 15,№ 10.-P.370-374.

229. Wijkamp F.P., Henricks P.A. Receptors in airway disease. Beta-adrenoreceptors in lung inflammation//Am. Rev. respir. Dis.-1990.-Vol. 141,№ 3.-P.145-150.