Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Метаболизм глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников у больных бронхиальной астмой и его изменение при лечении кортикостероидными препаратами

"га 2. "12 91

Министерство Здравоохранения РСФСР . Алтайский государственный медицинский институт

на правах рукописи

ЫАРШ'ИА НИНА СЕРГЕЕВНА ..

Метаболизм глюкокортикоидных гормонов ' коры.надпочечников у больных бронхиальной астмой и его изменение при лечении кортикостероидныш препаратами.

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

БАРНАУЛ 1991 год

Работа выполнена в Институте физиологии и патологии дыхания СО АМН СССР (директора- академик АШ СССР, профессор М.Т. Луценко) ив Благовещенском медицинском институте (ректор — профессор В.А. Доровскис)

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Ю.С. Ландашев

Официальные оппоненты: доктор медишнских наук,

профессор Г.В. Треников

доктор медицинских' наук, профессор Тетенев

Ведущая организация - Всесоюзный научно-исследовательский институтпульмонологии МЗ СССР

Защита состоится .реуабря' 1991 г. в -/Р часов

на заседании специализированного совета К 084.25.02 при Алтайском медицинском институте (656099 , г. Барнаул, ул. Ленина 40 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского медицинского института.

Автореферат -разослан " /Ф' ноября .1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандадат медицинских наук

С.Ю.ТЬтюников

"" 7Д-Л • • . 3

КГС£рГ?Ц!.-:Г, " v У •■'.. ; , ..."

~~ "i Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы В настоящее время проблема бронхиальной астмы является одной из актуальнейших в пульмонологии. Эпидемиологические исследования.бронхиальной астмы в СССР пока- ■ зали, что в последние 30-40 лет болезнь стала довольно распространенной и в 'структуре заболеваемости занимает 3-4 место (А.Г. Чу-чалин, 1985). В 80-е годы произошли изменения в окружающей среде, вызвавшие дальнейший рост числа больных бронхиальной астмой» Стали описываться эпидемические вспышки бронхиальной астмы в городах, в Которых расположены производства с'биотехнологическими процессами (А.Г. Чучалин, IS89). С,увеличением^количества больных бронхиальной астмой происходит утяжеление течения заболевания, постоянно увеличивается количество больных, нуждающихся в терапии кортикостероидными препаратами. Несмотря на достигнутые в последнее время успехи в исследовании патогенеза бронхиальной астш,. течение заболевания нередко носит неуклонно прогрессирующий характер, приводит к ранней инвалидизации больных. Все это делает проблему бронхиальной астмы не только медицинской, но и социальной, требующей дальнейших исследований патогенеза, разработки новых методов лечения.

В развитии бронхиальной астмы большое значение- придается кейроэндокринным нарушениям (В.И,.Пыцкий, .1969, 1976; И.Г. Да-ниляк, 1972; Н.И. Зубцовская, 1981; B.C. Ландьшев, 1981, 1985; В.Л. Трофимов, .1985; А.£. Ьунятян,- 1971;. Г.Б.. Федосеев, 1978, 1981 и др.). При изучении глюкокортикоидной функции коры надпочечников большинство авторов указывают на снижение её активности у больных бронхиальной астмой. Однако механизм развития глюкокор-тикоидной недостаточности при бронхиальной астме до настоящего времени недостаточно ясен. До конца не изучены .вненадпочечкико-вые механизмы глюкокортикоидной недостаточности:, транскортиновои. а•также вследствие нарушения метаболизма глшокортикокдкых гормонов, которые могут приводить к развитии вторичной, внена.--почечниковой глюкокортикоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования являлось: комплексное изучение функционального состояния глюкокортикоидной Функции коры надпочечников и метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных с различными формами и степенью тяжести. бронхиальной астмы для разработки патогенетических методов лечения и способов терапевтической коррекции выявленных изменений. .

Для достижения указанной цели были поставлены задачи:

1. Изучить глюкокортикоидную функцию коры надпочечников и её резервные возможности у больных бронхиальной астмой.

2. Изучить особенности метаболизма (ед - кортикостероидов при различных Формах и степенях тяжести бронхиальной астмы.

3. Изучить.особенности нарушения глюкокортикоидной Функции коры надпочечников и метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных бронхиальной астмой при лечении глкжокортикоидными препаратами.

. 4. Обосновать рациональные способы терапевтической коррекции нарушений глюкокортикоидной Функции коры надпочечников у больных бронхиальной астмой. :

Научная новизна-и практическое значение. Комплексом биохимических и.радиоиммунологических исследований глюкокортикоидной Функции коры надпочечников у больных с различными формами бронхиальной астмы в, зависимости от степени тяжести, фазы заболевания» методов лечения, установлено, что бронхиальная астма развивается на Фоне относительной глюкокортикоидной недостаточности транскортинового типа, а. также вследствие нарушенного . метаболизма глюкокортикоидных гормонов, а именно: преобладания свободных Форм кортизола и кортизона над метаболизированными, преобладания фракций Г7-0КС, обладающих проминералкортикоидными свойствами: В, ТНВ, А, ДОК над глюкокортикоидными фракциями, увеличения II- дезоксикортизола - предшественника кортизола, свидетельствующем о нарушении стероидогенеза в коре надпочечников. Эти нарушения усиливаются по мере прогрессировал»! бронхиальной астш, а также усугубляются присоединением глюко-

кортикоидной недостаточности надпочечникового генеза.

2. Впервые установлено влияние различных методов кортикостэ-роидной терапии на состояние глшокортикоидной функции коры надпочечников и метаболизм глюкокортикоидных гормонов у больных бронхиальнойяастмой. При этом выявлены наиболее существенные нарушения стероидогенеза и метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных, принимающих глякокортикоиды постоянно в поддерживающих дозах и при лечении пролонгированным глакокортикоидным препара-■ том кеналог - 40. '

Практическое значение исследований состоит в разработке жтода коррекции нарушений глюкокортикоидной функции коры надпочечников и метаболизма глюкокортикоидных гормонов-у больных бронхиальной астмой. Для этого предложен комплекс препаратов, обладающих антиоксидантной активностью и природные адаптогены: альфа-токоферол, аскорбиновая кислота и настойка аралии маньчжурской.. Этот метод лечения внедрен в хШЩ СО АМН СССР, областной клинической больнице и больнице водздравотдела г. Благовещенска. В специализированных, аллергологическом и пульмонологическом отделениях Амурской областной клинической больницы с целью определения функционального состояния глюкокортцкоидной Функции коры надпочечников и метаболизма глюкокортиковдных гормонов у больных бронхиальной астмой внедрено проведение исследований 11-ОКС и связывающей способности транскортина в плазме крови, экскреции - кортикостероидов с суточной мочой и исследование кортизола и АКГГ в ,сыворотке крови 'радиоиммунным методом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных бронхиальной астмой-.-установлены, закономерные фазные нарушения гипофизарно-надпочечниковой системы, непосредственно зависящие от особенностей клинико-патогенетического варианта, степени тяжести заболевания и проводимого лечения.

2. У больных бронхиальной астмой на ранних этапах становления заболевания наблюдается увеличение функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой системы.

3. У больных с тяжелым, неуклонно прогрессирующим течением бронхиальной астмы установлено снижение уровня свободных и

связанных Il-OKC в алазш крови и уменьшение почечной экскреции Г7-0КС. Одновременно отмечается увеличение содержания активных фракций кортикостёрона и нарушение периферического метаболизма • кортизола. ■'. : ;

4. Изменение содержания кортикостероидов и их производных у больных брошшальной астмой,; получавших глакокортикоидше препараты, зависит От длительности их применения, вида назначаемого гормонального препарата, тяжести заболевания.

б. Включение в комплексное патогенетическое, лечение больных бронхиальной астмой корригирующей.терапии альфа-токоферолом, аскорбиновой кислотой и арализй маньчжурской вызьшает улучшение глюкокортикоидной функции коры надпочечников, оказывает положительное влияние: на метаболизм кортикостероидных горюнов.

Апробация работы. 'Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании областного научного общества терапевтов (196?; 1990), на конференции молодых.ученых (г. Благовещенск, 1988), на Республиканской научно-практической конференции врачей-пульмонологов (г. Барнаул, 1985), на 1-ом съезде пульмонологов ' Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера (г. Благовещенск,1986).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в И печатных работах. .

Объем'и структура диссертации../ Диссертационная работа изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включившего 278 наименований, из них 182 отечественных и 96 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 23.таблицами и 7 рисунками. .

: Содержание.работы

Материалы и методы исследования. Для оценки функционального состояния глюкокортикоидной функции коры надпочечников и . метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных бронхиальной астмой былопроведено исследование кортизола и АК1Г в сыворотке крови радиоиммунным методом, 11-ОШ и связывающей способности транскортина (ССТ) э плазме периферической крови флуорометри-ческим методом Де Моо«, модифицированным 1.В. Давлихиной,

И.Я. Усватовой, А.«. Бунятян CI96?)'. ССТ определялась по' методу А.Ф. Бунятян и др.' Л371). Для изучения метаболизма глюкокорти-коидных гормонов применялся метод тонкослойной хроматографии I7-0KC на слликагеле, разработанный К.В. Дружининой (1965) и модифицированный В.Е. Вельтищевым, Л.Б. Лебедев™, р.А. Барашковым (1965",' 1966), позволяющий определять в моче стероидные гормоны : кортизол (F), кортизон IE), кортикостерон Ш), их предпественники: И-дезоксикортизол. 45), П-дегидрокортикостерон ЛП-ДОК), дззоксикортико'стерон CA), и метаболиты - тетрагидро-производные: TriT, THE, ТНВ, ТНЗ. .

В работе представлены.результаты исследований кортизола, АКГГ, II-CMC, CCT и эксреции С^- кортикосгероидов в динамике у I4Q больных бронхиальной астмой в возрасте от 16 до 66 лет, а также у .49 здоровых, людей аналогичного возраста.

Клиническая характеристика.больных» Под наблюдением находилось 140 больных бронхиальной астмой, из них у 126 диагностирована инфекционно-эависимая бронхиальная астма и у 14 - атоническая. Среди больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой у 12 наблюдалось легкое течение заболевания, у 45 - средней тяжести, у 69 - тяжелое. Среди больных атонической бронхиальной астмой у 9 отмечалось легкое.течение заболевания,' у 5,- средней тяжести. Мужчин было 58, женщин - 82. Наиболее часто появлению первого приступа удушья, предшзствовали обострение хронического бронхита-в 55$, острая' пневмония - в &fo, ÖP3 - в грипп-.в Щ, переохлаждение - в &fo случаев. Подавляющее число обследованных больных при поступлении находились в состоянии обострения основного заболевания, и только 4 из них - в состоянии ремиссии. Среди сопутствующих заболеваний, наиболее.часто встречались ИБС — 1заболевания желудочно-кишечного тракта - 25,ОЙ, гипертоническая болезнь 1-П стадии -. Щ>. Сопутствующие заболевания были в фазе, ремиссия, характеризовались довольно легким течением и не оказывали существенного влияния;на состояние больных.

Все больные перед поступлением в клинику проходили комплексное обследование в областном аллергологйческом кабинете.Наряду с тщательным. физикальным обследованием в "условиях специализированного пульмонологического, отделения у больных проводились клинические и биохимические исследования крови, анализы мочи,

мокроты» исследование функции внешнего дыхания с помошыо спирографии и пневмотахометрии, ренгенологическое исследование органов грудной клетки в 2-х проекциях, ЭйГ, бронхоскопия, нормальная функция внешнего дыхания, чаще выявлялась у больных с атопической бронхиальной астмой. При инфекционна-завйоыойбронхи-альной астме нарушения ФВД в большей степени, имели обструктивный характер и прямо пропорционально-соответствовали степени тяжести заболевания. При эндоскопическом исследовании бронхиального дерева у обследованных больных был выявлен диффузный эндоб-

ронхит с интенсивностью воспаления 1-11: степени. У •35,'?% больных : с атопической бронхиальной астмой был выявлен аллергический , эндобронхиг.

При исследовании АКГГ в сыворотке крови нами не выявлено статистически достоверных.различий .у,больных в зависимости от формы и степени тяжести бронхиальной астмы. Содержание кортизола у больных БАМ' в фазе обострения было несколько повышено, у : больных БАСТ имело тенденцию «.снижению в основном за счет уменьшения содержания кортизола у больных с инфекционно-зависимой формой заболевания...

У больных ВАТТ содержание кортизола было значительно снижено (?<0,001) (табл. I).

Для определения вненадпочечниковой транскортиковой глшокор-тикоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой определялось содержание 11-0КС свободных и связанных с транскортином, а также ССТ.Хгабл. 2). Следует отметить, что в.целом показатели суммарных 11-0Й1 соответствовали содержанию кортизола у обследованных больных, определенного'paдаoиммJ,нныIЛ ,методом. При анализе содержания П-ОКС выявлено, что:у больных БАЙТ повышение суммарных 11-0НС происходило преимущественно за счет свободных, биологически активных глюкокортикоидов (Р* 0,001), в то время.как у больных ЬяСТ выявлялось повышение, только связанных, функционально неактивных форм гормонов (Р<0,05), а содержание свободных И-ОгС оставалось в пределах нормы.' Вместе с тем, у больных БМТ и ВАСТ в приступкый период выявлялось значительное повышение.СС1 (Р<0,05, Рс0,001 соответственно), что обуславливало развитие у них транскортиновой глюкокортикоидной недостаточности. У боль-пых ьАТТ содержание суммарных И-ОКС было снижено (Р<0,05), а

'Уровень кортизола и у больных бронхиальной астмой в.зависимости от форда и тяжести заболевания

«орма

заболевания

¡Сортизол 1ммоль/л)

>Цг'ГГ имоль/л)

обострение

рем и с с и я обострение

ЬАЛТ

ВДСТ

БАГГ

¡Здоровые

тк

инфекдионно-зависимая

п » 6

ЛБА.

п-в

инфекционно-зависимая

инфекциониб-завпсишя

' п-54

¿3?,4+36,0 р'0,05

2ЬУ,0+31,И р>0,05

323,0+44,0

р^О.ОЬ

ккО,0+21,3 р-0,СЬ

144.9 р<6,001

250,15+15,0

2ЪЗ,0+2У,9

Р'0.05 р^й.Об

306,7+46,3

Р'0,06 р^О.Об

£50,0+39,4

р-0.05 рГ<3,05

211.4+29,3 р>О,06 ргб,05

157, 0+31,16

рЛ.01

Р170,05

2о,32+16,4Ь р>0,0о

33,12+12,И р-0,05

33,41+27,17 р>0,05

44,17+13,42 р?0,0о

39,28+15,60 р'О.Оо

45,37+4,70 ;

СО

Таблица 2

■

Содержание 11-ОКС и ССТ у больных бронхиальной астмой в зависимости от тяжести заболевания (нмоль/л.)

Фаза обострения ваза ремиссии

связанные свободные суммарные ССТ связанные свободные суммарные ССТ

БАЛТ 627,55+ 183,07+; 810,62+ 786^ 530,6СЬ 100,56± 630,3% 692,00+

п-13 +53,89" ¿24,17 ¿59,61 +31,95 ¿26,95 ¿26,39 ¿18,06

Р >0,05 <0,001 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р1 >0,05 <0,001 <0,01 <0,01

БАСТ '759,78± 9I,б7¿ 851,46¿ 950,08¿ 542,54+ III, 653,66± 779,5^

п=25 ¿63,06 ¿14,17 +60,28 ¿49,45 ¿28,34 ¿11,40 +33,34 +35,56

Р <0,05 >0,05 <0,02 >0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р1 <0,001 >0,05 <0,01 <0,01

ВАТТ 462,81± 93^ 556,71+ . 732,5^ 523,93¿ 106,12± 630,33± 750,0^

п-26 ¿33,06 ¿11,95 ¿33,34 ¿39,45 ¿33,34 +11,67 ¿38,34 ¿58,89

Р <0,05 >0,05 <0,05- >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р1 >0,05 >0,05 • >0,05 >0,05

Здоровые 581,99£ 91,40+; 673,11+ 670,89+

¿49,45• ¿18,61 ¿48,34- ¿43,34' 1-1 ■ V о

CCI была значительно нияэ, чем в предыдущих двух группах, что рассматривалось как компенсаторно-приспособительная реакция, в результате которой достигалось обеспечение организма биологически активных«.гормонами при низком их содержании.

Но результата.4 исследования суммарных 17-ОйС в суточной моче у больных бронхиальной астмой выявлены циклично-фазовые изменения глвкокортикоидной функции коры надпочечников. Причем у больных БАСТ при повкзешш содержания в периферической крови суммарных II-OKC выявлено снижение суточной экскреции суммарных 17-0пС, • что объяснялось повышенной потребностью.организма в глюкокорти-коидных гормонах в приступкый период бронхиальной астмы. При исследовании метаболизма I7-ütfG у больных ЬМТ наблюдалось увеличение свободных форм F и tí CP<0,05), однако в большей степени возрастали фракции 17-0Ы2, обладающие проминералокортикоидными свойствами: В, ТНВ, А, ДОгС (P¿ 0,01). При анализе соотношения отдельных фракций 17-OríD выявилось преобладание TnF над Ttltí (PO.OOI), снижение коэффициента ь+ТпЕД+ТИГ ÍP<O.OOI), что указывало на существенное преобладание кортизола и его метаболитов над кортизоном и его производными. У больных ЬАСТ указанные нарушения были более выражены: отмечалось общее снижение суммарных 17-0Ж в основном за счет уменьшения TriiL (,Р< 0,001). Вместе с этим отмечалось значительное повышение экскреции, праминералокортикои' - . да с суточной мочой, на что указывало снижение коэффициента ОЬС/ ДОЙС до 2,02+0,12 /К - 4,51+ 0,22, F¿0,001/.У больных данной групйы выявлялось повышение экскреции фракции 5 /Р<0,001/, что косвенно указывало на нарушение стероидогенеза в коре надпочечников . Наиболее выраженные ; нарушения в биосинтезе и метаболизме глюкокортикоидных гормонов наблюдались у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы. У них отмечалось снижение суммарных I7-CKC как в преступном, так и во внеприступном периоде /Р<0,02; Р<0,01 соответственно/. В общей суше I7-0X значительно преобладали фракции прошнералокортикоидов, .что приводило к выраженному снижении коэффициента ОпС/ДОпИ /Р< 0,001/. Преобладание фракции S над F /Р<0,01/ указывало на нарушение стероидогенеза в коре надпочечников, наиболее выраженное у.данной группы больных. Во внеприступном периоде указанные нарушения не восстанавливались и не имели тенденции к нормализации. ■-.'.•.

При изучении,коррелятивных взаимоотношений выявлена прямая.' линейная зависимостьуровня' Одр от ДОКС."Коэффициент корреляции был достаточно высок во . всех клинических группах: у больных одИ' -0,75, при ЬаСТ - 0,69, при ЬЛЦТ - 0«,?7.

Таким образом, у больных бронхиальной астмой выявлены нарушения глюкокортикоидной функции коры надпочечников и метаболизма глюкокортикоидных гормонов,/выражавщиеся в замедлении перехода ^ в Е, нарастании предшественников Г , уменьшении содержания глвко-кортикоидных'И':нарастаниипроминералокортикоидных соединений в общей суше 17-ОКС. Данные нарушения; обнаружены на ранних стадиях заболевания и значительно усугублялись по мере нарастания тяжести ' бронхиальной астмы. . '

Современное течение бронхиальной астш характеризуется зна- .-чительным учащением тяжелых случаев, требующих неотложного, а нередко и постоянного -применения глюкокортикостероидов /А.Г.Чу-чалин, 1984/. Поскольку глюкокортикостероиды тормозят синтез фосфолипидных медиаторов /лейкотриенов, простагландинов, тромбок-сана, троыбоцитактивирующего фактора/ на уровне освобождения ' арахидо.новой кислоты, то их фармакологическое действие является кеспецифическим, Что объясняет широкий спектр их применения к многочисленные побочные действия и осложнения. ^;,;ею1циеся в настоящее время схемы применения глхжокортикостероидов обоснованы только эмпирически. Различные мнения о действии глюкокортикоидов' при бронхиальной астме 'требуют углубленного изучения этой сложной проблемы. . .'■/'.;

Для уточнения' влияния глюкокортикоидной терапии на биосинтез' и !.:стаболиз!.; гормонов ко^ надпочечников обследовано 126 больньос.".. бронхиальной.-астмой. Ьэ -'них• ЬАЛТ;-диагностирована у 12, ЬАСТ - у 45, ЬЖ". у 69 -человек. Наиболее высокие показатели сухарных 17-0гС были установлены у больных, ;не лечившихся ранее! глакокорти-костероидаг.м. Содержание , суммарных 17у них раввдлось 1,05 ккмоль/сут, /лонтроль - 7,69+0,31 мкмоль/сут./. ¿¿риисследо-, вании особенностей метаболизма глюкокортикоидных гормонов у больных данной группы выявлены, нерезко выраженные нарушения:'.¿ниже- .-' ние глюкокортикоидных фракций' и повышение содержание проминерало-кортикоидов в общей сумме Х7-0КС. Коэффициент СШС/ДОКС составил 2,2:5+0,19 /К = 4,51+0,22/. Наблюдалось преобладание предаествен-

пиков кортизола над кортизолом, а также- - гметаболитов кортизола над метаболитами кортизона. После лечения предкиэолоном в виде 10-20 -дневных курсов в суточной дозе 20-30 мг также не было отмечено'изменений в содержании • суг/марных 17-ОлС. Наблюдалось 'улучшение б соотношении фракций- увеличение глюкокортикоидкых соединений. Содержание предшественников кортизола-несколько уве- -.личиватось, что указывало на ухудшение стеридогенеза в коре-надпочечников.

Ьолее выраженные изменения глюкокортикоидной функции отмечались у больных, приникавших глюкокортикоиды постоянно в течение от I года до 3-х лет. У них обцее содержание 17-0гС было низким -5,41+0,49 мю-юль/сут. (?<0,001). Связывающая способность транскор-тина оказалась увеличенной до 896,74+106,12 нмоль/л. После лечения у больных сохранялось значительное преобладание проминрралокорти-коидов над глюкокортикоидш.:,'!.: При пробе Лабхарта отмечалось снижение как наличных,, так и потенциальных резервов коры надпочечников. Наиболее значительные нарушения в биосинтезе и метаболизме глюкокортикоидкых гормонов наблюдались у больных, которым, назначался препарат кекалог - 40. .После лечения данным препаратом у больных наблюдались более выраженные нарушения в.соотношении отдельных фракция. Коэффициент ОяС/ДОаС составил 1,68+0,14, что .свидетельствовало о самом низком содержании гормонов с глзококортияоидгагми свойства;.™ и. значительном-преобладаний- проминералокортикоидов. йаряду с - этим -замедлялось .превращение' кортизола в кортизон, уве- . •' личиеалось содер-кание предшественников кортизола.. .

У больных бронхиальной астмой,-для лечеюи которых применялся ••ингаляционный- тлюкокорти'коидкый- препарат .беклометазона - дипропи-* окат, содержание суммарных 17-01-С до лечения составляло 7,08+0,35 мкмсль/сут. Коэффициент ОхС/ДОКС бьш. равен .2,19+0,21. Отмечалось нарушение метаболических превращений 17-0пС в виде увеличения содержания' свободных'фракций гормонов,: преобладания метаболитов кортизола над. метаболитам кортизона. После проведенного курса 'лечения беклометазоном - дипропионатом содержание суммарных 17-0Я} составило 7,42+0,55 мхмоль/сут.,; отмечалось улучсение соотношения .фракций 17-ОгЕ; прирост глюкокортикоидных й снижение проминерало-кортикоидкых соединений. Коэффициент 0КС/Д0лС разнялся 3,19+0,26. Остановлено снижение предшественников кортизола, что указывало на. улучшение стероидогенеза в коре надпочечников. Таким образ о«, к а.'/и не выявлено отрицательного влияния беклометазона-дипропипата

на стероидогенез и метаболизм глюкокортикоидных гормонов у больных бронхиальной астмой.

До настоящего времени научно не разработаны критерии прог- . позирования вероятности и быстроты развитая побочных действий и осложнений глюкокортйкоидной терапии. Однако на основании ряда клинических симптомов можно судить о том, как будет перекоситься . гормональная терапия. К факторам риска следует отнести: избыточную массу тела, климактерический период, полиморфше аллергические реакции эндо- и•экзогенного характера, начальные реакции .организма на перзичное введение гормональных препаратов. Следует также учитывать и влияние нафармакокинетику глюкокортикоидов таких факторов, как пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, поряжения печени и почек.

Все указанные факторы риска наряду с определением исходного Функционального состояния надпочечников необходимо обязательно учитызать с целью выработки оптимального подхода к рациональной Фармакотерапии 'глакокортикоидами•и-её оочетании с другими методами лече ник. '

¡Исследования патогенеза бронхиальной астмы, проводимые в последние годы, показали важную роль в развитии заболевания повышения процессов свободкорадикального окисления в организме и нарушения вследствие этого .структурно-функциональной организации клеточных момбрак (В.Г. Аматуни, ЯЛ. Сафарян, 1966; В.И. Оле-хнобич и соавт., 1£й£). По данным В.Г. 'Аматуни и соазт. (1993, накопление липоп>?рекис«?р в мембранах сказывается на механизме активного транспорта Са через мембрану и, таким образом, может сказывать влияние на процесс дегрануляции тучных клеток, з настоящее вр»?.я существует мнение, что защитное действие антпоксидактов при экстремальных воздействиях связано не только с их способностью угнетать реакции ПОЛ в органах-ми'ленях, ко и с торуожением генерализованной нейроэндокринной реакции организма (.•■•еерсон ¿.3. 19(31, «Херсон Ф.З.- и соавт. 1979). Лз результатов исследований В.к\ Куликова (1965( следует, что продуктам ПОЛ принадлежит важная-роль в регуляциии метабол»-«-.чес-. к'.;х процессов в надпочечниках, часть из которых,1 например синтез кортикострроидов, протекает с активным участием цитохрома р-450. . Очевидно, геиопротеиды среди других соединений/являются наиболее чувствительны.'.«к продуктам ПОЛ. Полученные результаты при введении антиоксидантов животным на фоне стрессовых воздействий

свидетельствуют о том, что регуляторные эффекты антиоксидантов, проявляющиеся на уровне целостного организма, во многом обусловлены их регулирующим воздействием на эндокринный статус организма в целом и активность метаболических процессов в надпочечниках, в частности.

Длл коррекции выявленных нарушений глюкокортикоидной функции коры надпочечников и метаболизма глвкокортикоидных гормонов мы использовали комплекс препаратов, обладающих антиоксидантной активностью и адалтогенными свойствами: токофзрола-ацетат, аскорбиновую кислоту и настойку аралии маньчжурской.

Аралия маньчжурская относится кхруппе природных адаптогенов, которые известны своей способностью повышать общую неспецифическ^та резистентность к разнообразным фактора!/: физической, химической и биологической природы СИ. И. Бреилан; 1957, 1968). Механизм действия адаптогенов связан с регуляцией острых и хронических стресс-реакций СИ.В..Дардымов, 1982). Кроме того, установлено, что в биологическом действии адаптогенов известкую роль могут играть антиокислительныэ и антирадикальные свойства гликозидов из этих растений СИ.И, Брехман, В.А. Гоненко, 1968, ТХОР Д.Ф. 1955)_.

Аскорбиновая кислота по1,мш .широко известие воздействий на тканевой обмен и проницаемость капилляров,- участвует в биосинтезе стероидных гормонов. Благодаря наличию в молекуле диеиоль-ной группы С-СОИ^ОН-) она обладает сильно выраженными восстановительными свойствами и вследствие этого восстанавливает окисленную форму токоферола Стокоферилл-хинон) а восстановленный, тем самым потенцируя его биологический и антирадикальный эффект.

Лечение больных данными препаратами проводилось в комплексе с традиционным патогенетическим и симптоматическим лечением. Обследованы 24 больных бронхиальной астмой, них БлЛТ - 7 чел., БАС? - 10, БА1Т - 7. В качестве контроля использованы больные с аналогичным течением заболевания, которым проводилась традиционная терапия. Больным с тяжельн.! течением бронхиальной аст;.а альфа-токоферола по 1,0 мл 20% раствора назначали внутршшшэчно в течении 5 дней, затем 3-4 инъекции по 1,0 мл делали через день, после чего в течение 10-15 дней по 10 капель 3 раза в день. Аскорбиновую кислоту в течение 5 дней вводили внутривенно по 5,0 мл Щ раствора, после чего переводили на прием в таблетках

или пороаках по. 0,3 3 раза в дань. Больным ЪлСТ альфа-токо^рол ' в течение о дней вводили внутришп:ечно - т 1,0 затем с течение : 15-20 дней по Ю капель 3 раза в день перорально. .Аскорбиновую-'кислоту назначали по 0,3 3 раза в день. При БАдТ "витамин £ Щ» больше получали ? каплях по.Ю. капель .3 раза в.день, аскорбино- У вуа кислоту - по 0,3. З раза в дзнь. -частоЯка.аралии всем больным'-; ■назначалась по 30 капель 2 раза в деньЧутром и.в обед)..-

Эффективность лечения -'оценивалась ,ка основании клинического наблюдения за состоянием .больных, по изменена) сшрографичзсклх •показателей О^В, пробы- Т;йфло,', лнгэмотахо-:9три-

дак:гых,-:а- та;зе по 'состоянию глэкокортяновдюЯ - .функция. корн падпочзчникоэ' и.', метаболических превращений глвкокортикоидэв до и после.лечения.. . ■

Анализ клинических проявлений заболевания, а также состояние жтабол;:з:.:а глэкокортакоидных- гормонов после проведенного комплексного лечения с включением в терагою витамина 2, аскорбиновой кислоты и настойки аралии показал лучпиз. результаты'по сравнен!® ; с группой больных,'лечиз^хся по -общепринятой методике.-После проведенного курсового лечения данным датодоы быстрее улучшалось самочувствие больных, исчезали одаззка,- свистящие -хрипы в легких, быстрее купировались приступы удуаья.•

У больных ¡¿АЯЕ происходила практически полная нормализация метаболизма 17-ОКС. Но сразие:-аш с -контрольным-.возрос- коэффициент.

до. 0,^,06 чв контроле,0,83+0*,04). Увеличивался биосинтез сксихортикостсроидоз £ корз. надпочечников''и снижалось образова-ни": дезоксизординений, копфгициект СКС/дОШ составил 4,25+0,29 . ;-з контроле 3,61+0,21). Снижался -коэффициент ¿/Т до 1,16+0,15

контроле 1,39+0,09), что косвенно свидетельствовало об улучшении стероида генеза в коре надпочечников. Эти изменения были статистически недостоверны, поскольку и в контрольной группе отклонения от нормы были .'небольшая.

При ЬдСТ'улучшение стеромдогенеза и метаболических превра-, щоний кортикостсроидов выражалось в снижении, уровня проминероло-кортикоидных фракций и увеличении количества '.глюкокортикоидных соединений, на что указывало возрастание коэффициента ОЙС/ДОЛ до 3,1<3+0,15 лв контроле 2,53+0,17 Р^0,001). ¡Наряду с этим уменьшалось ' количество, свободных фракций. Р и Е. и увеличивалось

количество их тетрагидропроизводных, на что .указывало снижение по сравнению с контролем коэффициента до 0,25+0,02

С? <0,001). " ■ . у

При ВАШ' также наблюдались улучшения в содержании отдельных фракций 17-ОдС, хотя не столь значительные, как при ВАДТ и ВАС!'. Коэффициент ОлС/ДОКС составил 2,67+0,16, он существенно отличался от контрольной гругаы(в контроле 1,02+0,12 Р< 0,001). Уменьшение коэффициента ГДпЕ* до 0,43+0,02 (Р<0,01), а также коэффициента ТИРДНЕ до 0,42нр,0о (Р < 0,01) свидетельствовало .об улучшении мэтаболизма кортизола у больных БАХ1 по сравнению с контролем. Практически нормализовался коэффициент Е/ГНЕ СР<0,02), а также уменьшалось количества свободных фракций Г и Е и увеличивалось количество метаболизйрованных, на что указывало снижение коэффициента Р+Е СР<0,001), своб./связ. СР<0,001), : ТНГ+ТНЗ

что также свидетельствовало о положительном влиянии антиоксидант-ной терапии на метаболизм глэкокортикоидных гормонов у больных ВАТТ. Вследствие проводимой терапии 5 из'7 гормонозависимых больных удалось уменьшить суточную поддерживающую дозу кортикостеро-идных препаратов на 2,5-5,0 иг. Среднее пребывание больных в стационаре уменьшалось ка 3,5 суток.

Б Ы ВОД Ы

1. У больных бронхиальной астмой установлены закономерные нарушения гипофизарно-надпочечникоаой системы, непосредственно, зависящие от особенностей клинико-патогенетического варианта, степени тякести заболевания и проводимого лечения.

2. У больных бронхиальной астмой на ранних этапах становления заболевания наблюдается увеличение функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой системы, что обусловлено ее участием в реализации эндокринного ответа на,эмоциональный стресс в пристушшй перюд заболевания.

3. У больных с тяжелая, неуклонно-прогрессирующим течением бронхиальной астмы установлено снижение уровня свободных и связанных 11-ОКС в плазме крови и уменьшение'почечной экскреции Х7-0КС. Одновременно отмечается увеличение содержания активных фракций кортикостерона, нарушение периферического метаболизма кортизола прямо пропорционально тяжести легочко-сердечной недостаточности и степени гипоксии. '.-.:'.'..■

4. Механизм развития гипофункции коры надпочечников у больных бронхиальной астмой сложен и включает в себя как надлочечниковые, так и вненадпочечкиковые факторы. К первым относится угнетение биосинтеза глюкокортикоидов в надпочечниках, ко вторым - повышение связывающей способности транскор-тина и нарушение периферического метаболизма гормонов со сдвигом в сторону преобладания проминералокортикоидов.

5. Лечение глюкокортикостероидами закономерно вызывает у больных бронхиальной астмой угнетение биосинтеза и изменение

метаболизма глюкокортикостероидных 'горлонов, степень выраженности этих нарунзний во многом зависит от принимаемых первоначальных доз и вида кортикостероидаого препарата, длительности лечения и индивидуальной чувствительности больного. Особенно ' выраженное угнетение биосинтеза и нарушение метаболизма гла-кокортикоидов вызывает кеналог- 40, в то время как бекломе-тозона-дипропионат при ингаляционном, введении не оказывает отрицательного влияния на функциональное состояние коры надпочечников.

' 6. Тяжелое, неуклонно прогрессирующее'течение патологического процесса при-.бронхиальной-астме и наличие симптомов гипокортицизма. служат показаниями к; проведению терапии корти-костероидами. Включение в комплексное лечение больных бронхиальной астмой корриирующей терапии - альфа-токоферолом, аскорбиновой кислотой и настойкой аралии маньчжурской вызывает улучшение глюкокортикоидной функции кора надпочечников, оказывает положительное влияние на метаболизм.гордонов и тем самым позволяет снизить поддеряиваащуо дозу кортикостероидных препаратов.

Практические рекомендации

1. Для выявления нарушений функции гипофизарно-надрсчеч-никовой системы у больных бронхиальной астмой необходимо исследовать содержание кортизола и АКТГ в сыворотке крози радиоиммунным'методом. .

2. С целью выявления вненадпочечникоЕЫХ механизмов глюкокортикоидной недостаточности у больных бронхиальной

астмой необходимо исследовать содержание 11-ОЙС и ССТ в плазме' крови флуорометрическим методом, а также -спектр С^ц- - кортико-стероидов методом тонкослойной хроматографии.

3. Включение альфа-токоферола, аскорбиновой кислоты и настойки аралии маньчжурской в комплексное лечение больных : бронхиальной астмой вызывает улучшение■глякокортикоидной функции коры надпочечников, положительно влияет нэ метаболизм кортикостероидных гормонов.

4. В фазу обстрения"~ЬАТТ показано назначение: токоферола ацетата по 1,0 30е? р-ра внутримышечно в течение 5 дней, затем 3-4 инъекции по 1,0 через день, после чего в течение 10-15 дней' по Ю капель 3 раза в день. Аскорбиновую кислоту в течение 5 дней вводить внутривенно по 5,0 р-ра, после чего в таблетках или порошках по 0,3 3 раза в день.

вольным с ЬАСТ показано назначение токоферола ацетата в течение о дней внутримышечно по 1,0 ЗОЙ р-ра, затем в течение 15-20 днеЛ по Ю капель 3 раза в день. Аскорбиновую кислоту назначать по 0,3 3 раза в день. .

ьольным ЬлДТ показано назначение токоферола ацетата по 10 капель 3 раза в день 30^ р-ра, аскорбиновой кислоты по 0,3 3 раза в день перорально. йасто.Чку аралии больным бронхиальной астмой назначать по 30 капель 2 раза в день Сутром и в обед).

Список опубликованных работ по тема диссертации

1. Состояние глюкокортикоидной функции коры надпочечников у.больных с атопической и инфекцконно-аллергической бронхиальной астмой.

• Тезисы докл. И Амурской областной научно-практической консб. 1987г.,

с. 24-¿h ■ .

2. Особенности нейро-эедокринной регуляции и метаболизм гормонов у больных-бронхиальной астмой - В кн. Механизмы патогенеза и методы профилактики заболеваний легких.

Благовещенск, 1987, с. 5-12 (в соавт.с й.С. Ландышевым, rt.A. Третьяковой, ,.A.ri. i-азилсБой и др.)

3. II-0KD и связывающая способность транскортина-у больных' бронхиальной астмой- ......

В кн.: Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Благовещенск, 1985, с..ЗЗ-Зо

4. Метаболизм глюкокортикоидных-гормонов коры надпочечников при бронхиальной астме.

В кн. Актуальные проблеш диагностикиси лечении заболеваний . внутренних органовБлаговещенск, 1985,, с. о8-ь9 .

5. Изменение глюкокортикоидной функции коры надпочечников и метаболизма глюкокортикоидных гормоноз у больных бронхиальной астмой под влиянием кортикостероидной терапии.

В сб. "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов", Благовещенск,.-1У89, с. 70-72

6. Особенности метаболизш глюкокортикоидных гормонов у больных бронхиальной астмой.

В кн. "Здоровье человека в Сибири". Тезисы краевой научно-практической конф. Красноярск, 1286 с. 243-2*5.

? Роль коры надпочечников в патогенезе бронхиальной астмы и экспериментального трихинеллеза";

Благовещенск 1991 г. с. 145 Совместно с ¿>.С. Ландышевым, А.Н. Шавиловой, A,il. Третьяковой и др.

8.. Роль эндокринной системы в патогенезе бронхиальной астма. ■ :

Сборник научных работ 1-го съезда пульмонологов Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера, Благовещенск, 1986, 154-155 (совместно с '¡U.C. Ландышевым, A.d. йавиловой и др).

9. Глюкокортикоидная и андрогенная функция коры надпочечников у больных бронхиальной астмой.

Тезисы Республиканской конференции: " гЬвые методы диагностики и реабилитации больных неспецифическиш заболеваниями легких"

г. ьарнагл» 1935, т. I., стр. 1П-П2 \ (.совместно с Й.С.. Ланды-иоьым и «.л. ¡-ав иловой)

10. Влияние глюкокортшсоидной терапии на функциональное состояние пшофизарно-надпочечниковой и овариапьной системы у больных бронхиальной астмой.. Юбилейный Сборш1к научных работ, посвящен!ш1Я 1Ш-летию кафедры факультетской терапии Тюменского медицинского института. •• *. . .

Томск, 1991 (принята в печать).

11. Влияние эмоционального стресса на эндокринную систему у больных бронхиальной астмой. ....

Сб. научных трудов:. "Актуальные проблемы клинической пульмонологии и фтизиатрии" - г. ьлаговещенск , стр. оО-С>4 (.совместно с ь.С. ¿ацдьпгевым и др.). ., '