Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Глюкокортикоидные рецепторы альвеолярных макрофагов при бронхиальной астме

РГб од 1 Д1:к 19^

на правах рукописи

СТОЦКАЯ Татьяна Васильевна

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АЛЬВЕОЛЯРНЫХ МАКРОФАГОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.00.43 - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 1998

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского

Научные руководители:

доцент, кандидат медицинских наук В. А. Ильченко; профессор, доктор медицинских наук П.П. Голиков.

Официальные оппоненты:

профессор, доктор медицинских наук В.П. Жмуркин; профессор, доктор медицинских наук B.C. Задионченко

Ведущее учреждение - Главный военный клинический госпиталь имени академика H.H. Бурденко

Защита диссертации состоится «_»_1998 года

в час. на заседании диссертационного совета Д.074.05.03 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

(Москва, 119881, Б.Пироговская ул., д.2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Зубовская площадь, д.1).

Автореферат разослан «_»_1998 года.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент С.И. Эрдес

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Бронхиальная астма в конце уходящего столетия стала одним из наиболее распространенных заболеваний человека (Биличенко Т.Н.,1997; Dodge R.R., Burrows В., 1980; Gregg I., 1986).

В последние десятилетия сложилось и получило обоснование представление о том, что в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит клеточная воспалительная реакция в дыхательных путях. Если в прошлом лечение астмы было преимущественно симптоматическим, направленным на купирование приступов удушья, то сейчас приоритет отдается базисной противовоспалительной терапии, основой которой являются глюкокортикостероиды (Ильченко В.А., 1990; Палеев Н.Р., 1994; Шмушкович Б.И., 1997; Barnes N.C., 1992; Breslm А.В.Х., 1993; Barnes P., 1995).

Создание и внедрение в практику новых препаратов и лекарственных форм гшококортикоидов, а также совершенствование терапевтической тактики позволили значительно уменьшить осложнения кортикостероидной терапии На первый план в настоящее время вышла проблема индивидуальной чувствительности больных к глюкокортикостероидам, причины которой пе ясны (Ляшко

B.Н., 1980, 1983; СасуБ.И., 1984; Мухин H.A., 1987; Carmichael J., 1981; Corrigan

C.J., 1991; Lane S.J., 1991, 1994; Adcock I.M., 1995).

Действие глюкокортикоидов реализуется через специфические цитоплазма-гические рецепторы в клетках-мишенях (Голиков П.П. 1981, 1988, 1989; Розен В.Б., 1986; Сергеев В.П, 1987; Brentani М.М., 1986; Corrigan C.J., 1992). В последние годы важная роль в патогенезе бронхиальной астмы отводится альве-элярным макрофагам (Яковлев М.Ю., 1991; Маянский Д.Н., 1995; Damon М., 1989; Fuller R.W., 1989; Chanez P., 1991, 1994). Они образуются из мопоциов периферической крови, приобретая в процессе дифференцировки более высокую чувствительность к глюкокортикоидам вследствие увеличения числа специфических рецепторов (De CaterinaR., 1993).

При бронхиальной астме изучалось состояние глюкокортакоидных рецепторов в клетках периферической крови, в том числе в моноцитах. Оно оказалось нормальным (Чеглакова Т.А., 1989; Прасолова Н.И., 1990; Чучалин А.Г., 1992; Lane S.J., 1991,1994).

Однако при некоторых заболеваниях легких, в частности, у больных идиопа-гическим фиброзируюхцим альвеолитом, при нормальном состоянии глюкокор-гакоидных рецепторов в клетках крови, было отмечено значительное снижение [ix количества в клетках, полученных из патологического очага - альвеолярных

макрофагах (Ozaki Т., 1982).

S.J. Lane и Т.Н. Lee (1991) показали, что при стероид-резистентной бронхиальной астме отсутствуют изменения в состоянии глкжокортикоидных рецепторов в моноцитах крови, но имеются нарушения стероидзависимых функций клеток. Эти данные указывают на то, что резистентность к глюкокортикоидам может быть связана с изменением функций моноцитов на посгрецепторном уровне.

Изложенные теоретические предпосылки побудили нас исследовать состояние глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярных макрофагах и стеровдзави-симую функцию этих клеток у больных бронхиальной астмой, а также оценит! их значение в реализации действия глюкокортикостероидов.

Цель исследования: изучить клиническую значимость состояния глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярных макрофагах при бронхиальной астме. Задачи:

1. Изучить обмен глюкокортиковдов при бронхиальной астме.

2. Оценить роль альвеолярных макрофагов в клеточной воспалительной реакции в дыхательных путях при бронхиальной астме.

3. Изучить плотность глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярных макрофагах при бронхиальной астме.

4. Изучить активность ангиотегоинпревращающего фермента в альвеолярньп макрофагах.

5. Оптимизировать способ индивидуальной оценки эффективности леченш больных бронхиальной астмой.

6. Выделить факторы, определяющие индивидуальную чувствительносп больных бронхиальной астмой к глюкокортикоидам.

Новизна исследования: Впервые изучено состояние глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярные макрофагах при бронхиальной астме; исследована стероидзависимая функци; альвеолярных макрофагов - синтез ангиотегоинпревращающего фермента npi бронхиальной астме; исследован ответ больных на глюкокортикоидную тера пию в зависимости от плотности глюкокортикоидных рецепторов в клетках эффекторах, полученных из очага воспаления, и показано, что индивидуальна; чувствительность больных бронхиальной астмой к глюкокортикоидам опредеяя ется, в частности, состоянием глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярны: макрофагах.

Практическая ценность работы

Результаты работы показывают различную чувствительность больных бронхиальной астмой к глюкокортикоидам, которая зависит, в частности, от шготно-;ти глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярных макрофагах, что исключает «пользование каких-либо стандартных схем лечения глюкокортикоидами.

Мониторинг функциональных параметров дыхания является наиболее чув-;твительным критерием оценки эффективности терапии больных бронхиальной 1стмой. При этом, наряду с регистрацией ОФВ1 или ПОС, необходимо измерение ФЖЕЛ, отражающей сопротивление не только центральных, но и периферических отделов бронхиального дерева.

Внедрение в практику.

Методика комплексной оценки эффективное™ лечения больных бронхиальной астмой с использованием суточного мониторинга функциональных параметров дыхания внедрена и используется в работе кардиопульмонологического эт деле кия МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, пульмонологического отделения городской больницы №2 г. Калининграда, терапевтического отделения городской больницы г. Ивантеевки.

По результатам работы опубликованы 2 пособия для врачей. Материалы диссертации доложены на Московском областном терапевтическом обществе, на Ш симпозиуме, посвященном проблемам клшшко-инструментальной диагностики в хирургии (21-22 сентября 1994 г., Москва).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации изложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции сотрудников кардиопульмонологического отделения МОНИКИ, кафедры терапии ФУВ МОНИКИ и кафедры пульмонологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР, имеющим государственную регистрацию № 01.9.70 007052, в рамках проблемы «Совершенствование современных методов комплексного лечения тяжелых форм бронхиальной астмы и хропического обструктивного бронхита».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 7 рисунками. Литературный указатель включает 216 источника, из них 153 - зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач нами было обследовано 55 больных 6poi хиальной астмой. В контрольную группу для получения материала бронхоалым олярного лаважа вошли 5 человек.

Всем больным проводился бронхоальвеолярный лаваж, исследовалась цитс грамма лаважной жидкости. Состояние глюкокортикоидных рецепторов альвеолярных макрофагах (AM) определялось радиологическим методом г модифицированной методике Т. Ozaki (1982) с использованием меченно1 тритием ацетонида триамцинолона. Активность ангнотешинпревращающе! фермента в альвеолярных макрофагах оценивалась спектрофотометрически методом, предложешшм П.П. Голиковым и Н.Ю. Николаевой (1993). KpoN этого, определяли утренний уровень кортизола сыворотки крови, суточну экскрецию 17-оксикортикостероидов, рассч1ггывали индекс «метаболизм; кортизола по методу P.C. Тишениной (1991), исследовали функцию внешне] дыхания.

Из 55-ти обследованных больных бронхиальной астмой 7 получали подце живающую терапию системными глюкокортикоидами, а остальные использов ли только Ргагонисты короткого действия. Распределение больных бронхиал ной астмой по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных бронхиальной астмой по возрасту и полу

Пол Возраст (в годах) Всего

15- 21- 31- 41- 51- 61- боль-

го 30 40 50 60 70 ных

Муж- 4 4 4 9 16 1 38

ской

Жен- 1 5 4 5 1 1 17

ский

Всего 5 9 8 14 17 2 55

Всем 48-ми больным бронхиальной астмой, не получавшим кортикостеро ды, в период обследования проводилась терапия препаратами теофиллина. 35-больным, у которых лечение теофшшином было недостаточно эффективным, дальнейшем назначали беклометазона дипропионат в суточной дозе 1 ООО мкг проводили комплексную оценку результатов лечения с использованием отечес венного портативного спирометра «Минитест».

Обработку и анализ полученных данных осуществляли на персональнс

компьютере с помощью электронной таблицы с базой данных EXCEL.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Функциональное состояние надпочечников, особенности клеточной воспалительной реакции в дыхательных путях, плотность глюкокортико-идных рецепторов и уровень ангиотензинпревращающего фермента в

альвеолярных макрофагах при бронхиальной астме При исследовании функционального состояния надпочечников нами было выявлено достоверное повышение уровня кортизола (р < 0,001) и суточной экскреции 17-ОКС (р < 0,01) у больных бронхиальной астмой (БА), не получавших глюкокортикоиды (ГК), по сравнению с контрольной группой (табл.2). Повышение уровня кортизола не сопровождалось адекватной активацией процессов микросомального гидроксилированкя, что выражалось в тенденции к снижению индекса «метаболизма» кортизола.

Таблица 2

Показатели кортизола, 17-ОКС и индекса «метаболизма» кортизола (М±т) у больных бронхиальной астмой, не получавших глюкокортикоиды

Группы Показатель

обследовашшх Кортизол 17-ОКС Индекс

(нМоль/л) (мкМоль/л сутки) «метаболизма» (усл.ед.)

Больные БА 741±40 21±1 0,7±0,06

(п=48) р < 0,001 р < 0,01 р > 0,05

Контрольная 356±22 19±1 1,0±0,20

группа (п=34)

р - различие с контрольной группой.

У 7-ми больных, длительно получающих кортикостероиды, отмечено снижение уровня кортизола сыворотки крови, которое зависело от дозы и длительности проводимой терапии.

Изучение цитограммы жидкости бропхоальвеолярного лаважа показало, что ее клеточный состав у больных бронхиальной астмой широко варьирует, отражая, по-видимому, динамичность клеточной воспалительной реакции, присущую этой патологии (табл. 3,4).

Таблица 3

Клеточный состав (М±т) бронхоальвеолярной лаважной жидкости больных бронхиальной астмой и пациентов контрольной группы

Группы обследованных Тип клеток (%)

AM Лимфоциты Нейтро-фшш Эозино-филы

Больные, не получавшие ГК (п=44) 75,4±3 ,85 7,9±1,0 2 11,3±2, 78 5,2±1Д5

Больные, получающие ГК (п-7) 78,1±6 ,90 13,1±4, 56 7,2±3,9 0 1,4±0,69

Контрольная 1руппа (ч=5) 90,1±3 ,77 6,5 ±2,47 2,6±0,9 4 0,8 ±0,48

Таблица 4

Вариабельность клеточного состава лаважной жидкости больных бронхиальной астмой и пациентов контрольной группы (минимум-максимум)

Группы обследованных Тип клеток (%)

AM Лимфоциты Нейтрофи-лы Эозино-филы

Больные, не получавшие ГК (п=44) 7,098,5 0-26,0 0-70,0 0-33,0

Больные, получающие ГК (п-7) 50,597,0 1,0-34,5 1,5-30,0 0-4,5

Контроль- 82,5- 1,0-12,0 1,0-4,5 0-2,0

ная ipynna 98,0

(п=5)

У больных бронхиальной астмой, не получавших гдюкокортикоиды, уста-овлена положительная корреляционная связь между теслом лимфоцитов и ислом эозинофилов (г = 0,65, р < 0,001) в жидкости бронхоальвеолярного аважа.

Всем 48-ми больным бронхиальной астмой, не получавшим глкжокортикои-;ы, в период обследования назначалась терапия препаратами теофиллипа в дозе 0-12 мг/кг/сутки для взрослых некурящих, в 1,5 раза выше - для курящих и 7-8 гг/кг/сутки - доя лиц старше 60 лег. У 11-ти пациентов лечение теофиллином :ривело к полному исчезновению симптомов бронхиальной астмы. Сравнитель-сый анализ цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа (табл. 5) у ¡ольных, по-разному реагирующих на лечение теофиллином показал достовер-юе увеличение числа эозинофилов при неполном клиническом эффекте теофил-¡ина и незначительное увеличение содержания нейтрофилов, указывая на юльшую выраженность клеточной воспалительной реакции в дыхательных [утях.

Таблица 5

Клеточный состав (М±т) бронхоальвеолярной лаважной жидкости больных бронхиальной астмой, леченных геофиллшюм

Группы больных Тип клеток (%)

AM Лимфоциты Нейтро-филы Эозино-филы

Больные с хорошей реакцией на теофиллин (п=9) 88,0±2, 89 6,5±1,82 3,8±1,25 1,6±0,60

Больные с неполным клиническим эффектом теофилина (н=35) 71,0+4, 89* 8,3±1,23 14,0±3,6 4 6,5±1,48 *

*- различие между группами достоверно (р < 0,05).

Состояние глюкокортикоидных рецепторов (ГКР) в альвеолярных макроф. гах исследовали у 39-ти больных бронхиальной астмой и 5-ти пациентов koj трольной группы (табл.6). Результаты, полученные нами в контрольной групп соответствуют данным литературы (Ozaki Т., 1982). У больных бронхиальнс астмой, получающих глюкокортикоиды, число рецепторов в альвеолярнь макрофагах оказалось сниженным. На снижение плотности рецепторов в кле ках при лечении системными кортикостероидами указывали и другие автор (Мачарадзе Д., 1989, Чеглахова 1989; Van Hal Р.Т., 1989). У больных бронхиал ной астмой, не получавших глюконортикоды, среднее значение числа связ! вающих мест в альвеолярных макрофагах не отличалось от нормы, однако имез место значительная их вариабельность (рис.1).

Таблица 6

Плотность глюкокортикоидных рецепторов (М±ш) в альвеолярных макрофага: больных бронхиальной астмой и контрольной группы

Грухшы Число ПСР % числа

ГКР в

обследован- Общее Число Число ядре к об-

ных число ГКР в ГКР в щему числу

ГКР в цитозо- ядре 1-го ГКР

1-м AM ле 1-го AM в 1-м AM

AM

Больные, не получавшие ГК (и = 32) 968±5 93 289±3 18 679±53 7 67

Больные, получающие ГК (и = 7) 585±8 56* 106±3 62 479±71 4 69

Контрольная группа (п = 5) 7595 ±1216 3054 ± 902 4541 ± 568 60

*- различие между группами больных бронхиальной астмой достоверно (р < 0,05).

Рис. 1. Глюкокортикоидные рецепторы альвеолярных макрофагов у больных бронхиальной астмой

Общее число ГКР в клетке (х 10^)

При исследовании уровня активности ангиотензинпревращагощего фермента (АГ1Ф) в альвеолярных макрофагах выявлено, что у больных бронхиальной астмой, не получавших глюкокортиконды, он был ниже, чем в контрольной группе, а прием глюкокортикоидов сопровождался его повышением, хотя различие было недостоверно (табл. 7). У больных, не получавших гшококорти-коиды, выявлена положительная корреляцияонная связь уровня активности ангиотензинпревращающего фермента с общим числом глюкокортикоидных рецепторов (г = 0,53, р < 0,05) и числом глюкокортикоидных рецепторов в ядрах клеток (г = 0,67, р < 0,01).

*

Таблица 7

Активность ангиотензинпревращающего фермента (М±щ) в альвеолярных макрофагах больных бронхиальной астмой и контрольной группе

Группы больных Активность АПФ (фМоль FAPGG-мин' '■клетка"1)

олышрде получавшие Кп=32) 3,4±0,53

ольнцрполучаюшие ГК п=7) 5,2±1,46

онтрольнанруппа (п=5) 4,6±0,74

Оцеика эффективности терапии беклометазона днпропионатом больны:

бронхиальной астмой

Нами использовалась комплексная оценка результатов лечения, которая пс зволила установить, что уровень «плато» эффекта по физиологическим параме' рам дыхания достигается позже, чем на основании субъективных ощущени больных и физикальных данных, т.е. функциональные показатели оказалис более чувствительными в оценке терапии. Помимо этого, среди наших нации тов были больные, у которых в ходе лечения наблюдался прирост только ФЖШ а ОФВ) не изменялся. Это связано с тем, что ОФВ] зависит от проходимое! преимущественно центральных внутригрудных дыхательных путей, а ФЖЕ является интегральным показателем, отражающим сопротивление как цетрал] ных, так и периферических отделов бронхиального дерева, где в основном локализуются воспалительный процесс и бронхиальная обструкция при бронх] альной астме. Данные результаты указывают на необходимость измерен! ФЖЕЛ, наряду с ОФВ1 или ПОС, при мониторинге функциональных показат лей дыхания в ходе лечения.

По результатам лечения ингаляционными глюкокортикоидами больные ра делились на три группы: I - с быстрым и полным эффектом, когда функционал ная и клиническая ремиссия достигались в течение 8-ми дней; II - с замедле ным, но полным эффектом, который достигался в сроки от 11 до 21 дня, и 1П -отсутствием полного эффекта в период пребывания в стационаре и при поел дующем амбулаторном наблюдении в течение 2-х месяцев. Анализ показал, ч эти группы больных не отличались между собой по возрасту, полу, возрас-начала заболевания (табл.8). В III группе оказались больные с астмой физич ского усилия (3 человека), пищевой непереносимостью (3 человека) и больные: которых бронхиальная астма сочеталась с необратимой бронхиальной обстру

шей (5 человек). Таким образом, в эту группу вошли пациенты с вариантами ¡аболевания, низкая эффективность глюкокортикоидов при которых известна.

Таблица 8

Характеристика групп больных бронхиальной астмой, выделенных по эффективности беклометазона дипропионата

Признак Группы больных

I (п=9) II(n=T5) hl(n-ll)

Возраст (в годах, М±т) 39,9± 4,37 45,0 ± 3.00 48,0 ± 3,00

Мужчины Женщины 8 1 13 2 11

Длительность болезни (в годах, М±т) 6,9 ± 2,55 ,0 ± 2,0 14,0 ± 4,00

Возраст качала заболевания (в годах, Mim) 32,9 ± 5,73 37,0 ± 4,00 33,0 ± 4,00

Атоническая сенсибилизация (%) 67 27 27

Эозинофилия крови (% от общего числа в группе больных) 43 53 20

Сопутствующая патология носа(%) 89* t 60 55

Отягощенный семейный анамнез (%) 33 27 27

Потребность в ß2-агонистах короткого действия до лечения (в баллах, М±т) 2,1 ± 0,20* ±0,28 ,5 ± 0,3

Время наступления «плато» эффекта (в днях, М±ш) 6,6 ± 0,06* 14,6 ± 0,83

* - различие между I и II группами достоверно (р < 0,05). и - различие между II и Ш группами достоверно (р < 0,05). 1" - различие между I и III группами достоверно (р < 0,05).

Особый интерес представляет сравнение больных, у которых эффект терапии беклометазона дипропионатом достигался в разные сроки. Так, в цитограмме бронхоальвеолярной лаважной жидкости отмечено достоверное увеличение

числа эозинофилов (р < 0,05) у больных I группы по сравнению с больными группы (табл.9). Однако, выраженная вариабельность клеточного состава жи, кости бронхоальвеолярного лаважа, выявленная в каждой группе (табл.10), i позволяет считать эозинофилию в лаважной жидкости надежным прогностич ским критерием эффективности лечения.

Таблица 9

Исходный клеточный состав (М±т) жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой

Тип клеток Группы больных

(%) I (п=9) II (п=10) III (п=8)

Лимфоци- 8,4 ± 2,57 7,6 ± 1,87 8,3 ±

ты 2,37

Эозино- 10,0 ± 2,90 3,7 ± 1,20 7,4 ±

филы * 4,18

AM 67,6 ± 75,2 ± 6,68 67,3 ±

10,17 11.49

Нейтро- 13,8 ±7,20 13,3 ± 5,77 16,6±

филы 7,55

*- различие у больных I и II групп достоверно (р < 0,05).

Таблица 10

Вариабельность различных типов клеток (минимум - максимум) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных астмой

Тип клеток Группы больных

(%) 1(п=9) II (п=10) Ш (п=8)

Лимфоциты 0 -24,5 0-26 0-19

Эозинофи- 0,5 - 23 0-14 0-33

лы

AM 7,5 - 96,5 17,5 - 97 7 - 98,5

Нейтрофи- 1-69 1 -70 0,5 - 60

лы

При определении зависимости сроков наступления эффекта терапии бек

яетазона дипропионатом от ряда факторов установлена отрицательная корреля-щонная связь сроков наступления эффекта с общим числом глюкокортикоид-шх рецепторов в альвеолярных макрофагах (г = - 0,74, р < 0,003), а также в их ¡арах (г = - 0,72, р < 0,01). Выявленное различие в числе специфических связывающих мест у больных с быстрым и замедленным эффектом терапии достовер-ю (р < 0,001) (табл. 11).

Таблица 11

Исходная плотность глюкокортюсоидных рецепторов и уровень активности ангиотензинпревращающего фермента (М±т) в альвеолярных макрофагах у больных бронхиальной астмой

Показатель Группы больных

1(п=7) II (п=8) III (п=6)

Общее число ГК в 1-м АМ 8685±45 7 Pi< 0,001 4203±5 20 9925±15 24 Р2< 0,001

Число ГКР в ци-тозоле АМ 2337±57 1 1619±5 58 3159±11 23

Число ГКР в ядре АМ 6348±71 7 pt <0,01 2585±5 08 6767±16 94 р2 < 0,01

% числа ГКР в ядре АМ от общего числа ГКР 73 62 68

Уровень АПФ (фМоль ГАРООмин" '•клетка"1) 5,18±1,0 8 Pi < 0,01 1,63±0, 61 5,55±1,1 3 Р2 < 0,01

pi - различие между 1 и II группами, рг - различие между И и III группами.

Определение уровня активности ангиотензинпревращающего фермента, показало достоверное снижение его во II группе больных по сравнению с I группой (табл. И).

Таким образом, сроки достижения эффекта при терапии глюкокортакоидами определяются состоянием глюкокортикоидных рецепторов в клетках-

эффекторах и особенностями клеточной воспалительной реакции в дыхательных путях: быстрый эффект лечения наблюдается при нормальном состоянии глюкокортикоидных рецепторов в альвеолярных макрофагах и более значительной эозинофилии лаважной жидкости, тогда как при замедленном эффекте терапии в лаважной жидкости преобладают макрофаги со сниженным числом глюкокортикоидных рецепторов, по-видимому, вследствие нарушения т тканевой дифференцировки

Влияние терапии беклометазона дипропионатом на функциональное состояние надпочечников, клеточный состав бронхоальвеолираон лаважной жидкости, плотность глюкокортикоидных рецепторов и уровень ангиотен-зинпревращающего фермента в альвеолярных макрофагах при бронхиальной астме

Терапия беклометазона дипропионатом в дозе 1000 мкг/сутки на протяженш 2-х-З-х недель наряду с клиническим эффектом приводила к достоверному (р < 0,01) снижению уровня кортизола сыворотки крови (с 788±67 до 587±3( нМоль/л) значения которого, однако, превышали норму (р < 0,01).

Изучение клеточного состава бронхоальвеолярной лаважной жидкости выявило достоверное снижение числа эозинофилов (р < 0,05) в ходе лечения (табл. 32).

Таблица 12

Влияние терапии беклометазона дипропионатом на клеточный состав (М±т) бронхоальвеолярной лаважной жидкости у больных бронхиальной

астмой

Тип До лечения После 2-х - 3-х не-

клеток (%) (п=10) дельной терапии (п=Т0)

Лимфо- 6,3 ± 1,27 5,8 ± 1,36

циты

AM 69,4 ± 9,97 83,8 ± 5,46

Эозино- 5,7 ±1,99 1,5 + 0,57 *

филы

Нейтро- 18,4 ±8,62 8,9 ±4,38

филы

* - различие с исходным значением достоверно (р < 0,05).

Исследование плотности глюкокортикоидных рецепторов и активности ан-отензинпревращающего фермента в альвеолярных макрофагах в ходе терапии показало достоверных изменений этих показателей, отмечена лишь тенден-[я к снижению числа глюкокортикоидных рецепторов и повышению стероид-висимой функции клеток (табл.13).

Таблица 13

лияние терапии беклометазона дипропионатом на плотность пнококортико-дных рецепторов и уровень ангиотепзгашревращающего фермента (М±ш) в альвеолярных макрофагах у больных бронхиальной астмой

Показатель До лечения Спустя 2-3 недели терапии

бщее число ГКР в 7516=Ы428 4956±1681

АМ (п=8)

[исло ГКР в цито- 1501± 365 1176± 225

золе АМ (п=8)

1исло ГКР в ядре 6015±1413 3780±1672

АМ (п~8)

> числа ГКР в ядре 80 76

от общего числа

ГКР и АМ

Уровень АПФ 3,25±1,24 5,03±1,35

(ФМоль

РАИЮ-мин

'■клетка"1)

Таким образом, клинический эффект лечения ингаляционными ппококорти-зидами сопровождается уменьшением выраженности клеточной воспалитель-эй реакции в дыхательных путях, снижением адаптационной гиперфункции эдпочечннков и повышением стероидзависимой функции альвеолярных мак-эфагов (увеличивается уровень ангиотензинпревращающего фермента).

Эффективность глюкокортикоидов при бронхиальной астме связана с со-гоянием ГКР в альвеолярных макрофагах, в значительной мере определяющих

и

индивидуальную реакцию больных на лечение. Снижение глюкокортикоидкс

рецепции в альвеолярных макрофагах является одной из причин уменьшен!

эффективности глюкокортикоидной терапии.

ВЫВОДЫ

1. При бронхиальной астме наблюдается адаптационное повышение функщ надпочечников, не сопровождающееся в большинстве случаев адекватю активацией процессов микросомалыюго гидроксилирования. Использован! ингаляционных глюкокортикоидов (беклометазона дипропионата в дозе 10( мкг/сутки) в течение 2-3 недель снижает гиперфункцию надпочечников.

2. При бронхиальной астме число глюкокортикоидных рецепторов в альвеоля пых макрофагах варьирует в значительных пределах.

3. Стероидзависимая функция альвеолярных макрофагов при бронхиалык астме, характеризующаяся активностью ангиотензипревращающего фермен в клетках, находится в прямой корреляционной зависимости с общей плота стью глюкокортикоидных рецепторов (г = 0,53, р < 0,05) и с числом рецепт ров в ядре клетки (г = 0,67, р < 0,01).

4. Эффективность лечения больных бронхиальной астмой ингаляционныг глюкокортикоидами в значительной мере зависит от общей плотности га кокортикоидных рецепторов в альвеолярных макрофагах (г = - 0,74, р 0,001) и плотности глюкокортикоидных рецепторов в ядрах клеток (г = - 0,7 р<0,01).

5. Мониторинг функциональных параметров дыхания является наиболее чувс вительным критерием оценки результатов лечения больных бронхиальн астмой. Наряду с регистрацией ОФВ! или ПОС, необходим моюпори ФЖЕЛ, отражающей сопротивление не только центральных, но и перифер ческих отделов бронхиального дерева

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. К лечению глюкокортикоидами больных бронхиальной астмой нужно подходить индивидуально, исключая использование каких-либо стандартных схем. При резистентности к глюкокортикоидам следует уточнить возможные ее причины. Так, среди резистентных к кортикостероидам пациентов могут быть больные с астмой физического усилия, с пищевой непереносимостью или больные, у которых бронхиальная астма сочетается с необратимой бронхиальной обструкцией.

. Контроль за лечением больных бронхиальной астмой желательно осуществлять с использованием мониторинга функциональных параметров дыхания, являющихся наиболее чувствительным критерием оценки эффективности терапии.

. При мониторинге функциональных показателей дыхания, наряду с регистрацией ОФВ; или ПОС, необходимо измерение ФЖЕЛ, характеризующей сопротивление не только центральных, но и периферических отделов бронхиального дерева.

Список работ, опубликованной но теме диссертации

. Факторы, определяющие эффективность терапии беклометазона дипропиона-том у больных бронхиальной астмой (в соавт. с Ильченко В.А., Голиковым П.П., Кольцуном С.С., Тишениной P.C., Романовым Г.А., Сгаршенбаум Л.В., Лоскутовым В.Ю.). 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 15-19 марта 1994. - Пульмонология. 1994. - Сборник резюме. -С. 51.

!. Методика мониторирования бронхиальной проходимости и ее клиническое значение (в соавт. с Ильченко В.А., Кольцуном С.С., Лоскутовым В.Ю.). Труды П1 симпозиума, посвященного проблемам клинико-ипструментальной диагностике в хирургии. Москва, 21-22 сентября 1994. - С. 136-137.

I. Индивидуальная чувствительность больных к глюкокортикоидам и гормоно-резистентность при бронхиальной астме (в соавт. с Палеевым Н.Р., Ильченко В.А., Голиковым П.П., Карандашовым В.И., Кольцуном С.С., Тишениной P.C., Юриной Т.М., Массарыпошм В.В., Стадниковым Л.А.). Терапевтический архив. - 1994, №12, С. 56-59.

4. Нарушение процесса микроеомального гидроксилирования эндогенно! кортизола при гнперадренокортицизме и при заболеваниях, в лечении коп рых используются глюкокортикоиды (в соавт. с Тишениной P.C., Валиулинс Д.С., Ильченко В.А.). Тезисы докладов III Российского национального koj гресса «Человек и лекарство». - Москва, 16-20 апреля 1996. - С.291-292.

5. Метаболизм эндогенного кортизола у больных бронхиальной астмой (в соаг с Ильченко В.А., Тишениной P.C., Валиулиной Д.С.). Шестой нациопальнь конгресс по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1-4 июля 1996. Пульмонология. - 1996. - Сборник резюме. - С. 24.

6. Клиническое значение определения особенностей метаболизма эндогенно кортизола при заболеваниях, в лечении которых используются синтетическ; глюкокортикоиды (в соавт. с Тишениной P.C., Ильченко В.А., Валиулшк Д.С.). Пособие для врачей. - 1996. - 19 с.

7. Клиническое значение мониторинга бронхиальной проходимости у больш бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом (в соавт. Палеевым Н.Р., Ильченко В.А., Кольцуном С.С., Лоскутовым В.Ю., Терпит ревым С.А.). Пособие для врачей - Москва, - 1998. - 20 с.