Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Метаболические факторы формирования пневмонии у лиц с наркотической зависимостью

На правах рукописи

Белоглазова Светлана Ивановна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПНЕВМОНИИ У ЛИЦ С НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ

14 00 43 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

п||;||||||||»1Н111

003161742

Владивосток 2007

РлГкна выполнена в ГОУ ВГ10 «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентству по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хасина Майя Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Кропотов Александр Валентинович

доктор медицинских наук, Лучанинов Эдуард Викторович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «13» ноября 2007 года в 10 00 часов на заседании диссертационного совета К 208 007 02 при ГОУ ВПО «Владивостокский 1 осударственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 690990, г Владивосток, пр Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета (корпус 3)

А в I ореферат разослан «11» октября 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ^"'е^сг^еЛ/-^ Шмыкова И И

Введение

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие в нашей стране значительно увеличилось количество больных наркоманиями, состоящих на учете в наркологических диспансерах Даже по самым благоприятным прогнозам рост заболеваемости сохранится [В А Козлов с соавт, 2005] При этом следует учесть, что выявляемость больных наркотической зависимостью в десять раз ниже истинной распространенности этого заболевания [В Ф Егоров с соавт, 1998, И Т Анохина, 1998] В структуре заболеваемости наркоманиями использование наркотических веществ группы опиоидов в РФ составляет от 50 до 60% [Р В Бисалиев с соавт, 2006, ЛД Михалева с соавт, 2004, ПД Шабанов, ОЮ Штакельберг, 2001] Потребление наркотиков сопровождается, как показано в работах последних лет, развитием соматической патологии, которая является одной из причин высокой смертности лиц с наркотической зависимостью [ТЫ Дудко с соавт, 2005, НА Бохан, 2003, Т Todaka, 2000] Наименее освещенный аспект этой проблемы -заболевания дыхательной системы недостаточно изучено влияние наркотиков на метаболизм легких и патогенез различных бронхолегочных заболеваний, развивающихся на фоне наркотической зависимости Вместе с тем известно, что у 24 % больных наркоманией выявляются тяжелые поражения легких [L. Gabutti, G Mombelli, 1996] В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению нереспираторных функций легких (НФЛ) и их роли в патогенезе неспецифических заболеваний бронхолегочной системы Нереспираторные функции включают в себя метаболическую, терморегулирующую, синтетическую, экскреторную, антитоксическую, барьерную, очистительную, транспортную и некоторые другие [Г В Трубников с соавт, 2002, М А Хасина, Б И Гельцер, 1998] Большой объем метаболической активности легких связан с анаболизмом и катаболизмом сурфактанта [Е Н Нестеров, Г Н Паневская, 2000, В В Ерохин, 2000, Luo Zi-Qiang, 1995], который, как показано в многочисленных, преимущественно экспериментальных исследованиях, является мишенью для воздействия неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов, к числу которых относятся и наркотические вещества. Есть основания предполагать, что нарушения НФЛ у лиц с наркотической зависимостью связаны с развитием эндогенной интоксикации и нередко предшествуют развитию бронхолегочной патологии, формируя неблагоприятный «метаболический фон» в респираторной системе, снижения ее резистентности [РВ Бисалиев, 2007, Бишаева с соавт, 2007, Е А Лужников, 2005] Глубокое изучение отдельных метаболических функций легких и метаболических проявлений эндогенной интоксикации поможет выявить их нарушения, что, возможно, найдет применение в прогнозировании и диагностике бронхолегочной патологии у данной категории больных, даст ответ на некоторые вопросы патогенеза и позволит определить патогенетически обоснованные подходы к биохимической коррекции, оптимизирующей профилактику неспецифических заболеваний легких у больных наркоманией

Цель исследования

Определить характер метаболических нарушений в легких на фоне хронической наркотической интоксикации и показать возможность их немедикаментозной коррекции в группах риска развития легочной патологии

Задачи исследования

1 Изучить метаболические проявления эндогенной интоксикации в разные периоды наркотической зависимости период активного употребления наркотика, ранний постабстинентный период, поздний постабстинентный период

2 Изучить состояние метаболических процессов в легких на фоне хронической наркотической интоксикации в разные периоды заболевания

3 Провести анализ взаимосвязи формирования патологии легких у лиц с наркотической зависимостью с характером метаболических изменений в

легких

4 Показать возможность немедикаментозной коррекции дисметаболических расстройств в бронхолегочной системе у лиц с наркотической зависимостью

Научная новизна

Впервые у лиц с опиоидной наркотической зависимостью проведено комплексное изучение состояния метаболических процессов в легких в период острой интоксикации, ранний и поздний постабстинентный периоды заболевания Исследован комплекс биохимических показателей, характеризующих состояние обмена углеводов, белков, липидов, пуринов, процессов ПОЛ и АРА и выраженности цитолитических процессов в бронхолегочной системе

Показано, что наиболее напряженным периодом дисметаболических проявлений в легких является ранний постабстинентный период

Впервые по данным изменений метаболизма в легких у лиц с НЗ в разные периоды заболевания выявлены наиболее информативные показатели, по которым рассчитаны индексы прогнозирования пневмонии

Дополнены, появившиеся в последние годы данные о развитии в организме больных наркоманией эндогенной интоксикации, как проявления глубоких метаболических нарушений преимущественно в период абстиненции и являющейся одним из звеньев патогенеза опийного абстинентного синдрома.

Впервые показана динамика эндогенной интоксикации согласно разным периодам заболевания (острая интоксикация, ранний и поздний постабстинентный период)

Впервые для коррекции дисметаболических расстройств в бронхолегочной системе у лиц с наркотической зависимостью использовано ингаляционное введение экстракта солодки уральской

Впервые для коррекции эндогенной интоксикации у лиц с наркотической зависимостью на этапе постабстинентных состояний использовано энтеральное введение экстракта солодки уральской и хитозана

Практическая значимость работы

На основании наиболее информативных маркеров, выявленных при проведении биохимических исследований конденсата выдыхаемого воздуха разработана модель пневмонии у лиц с наркотической зависимостью, позволяющая прогнозировать у больных опийной наркоманией индивидуальный риск развития патологии, формировать контингент риска из числа больных на любом этапе лечения наркотической зависимости, проводить адекватную немедикаментозную профилактику формирования пневмонии у лиц с наркотической зависимостью и контролировать эффективность лечебно-профилактических мероприятий

Проведена оценка метаболических маркеров эндогенной интоксикации на всех этапах заболевания, позволяющая проследить динамику патологического процесса на фоне наркотической зависимости

Данные о значительных проявлениях эндотоксикоза у больных опийной наркоманией в ранний постабстинентный период позволяют обосновать необходимость включения методов детоксикации в базисную терапию на этапе постабстинентных состояний

Основные положения, выносимые на защиту

1 Хроническая наркотическая интоксикация сопровождается развитием эндогенной интоксикации, являющейся проявлением дисметаболических расстройств в организме, которые могут инициировать формирование органной патологии

2 Дисметаболические расстройства имеют выраженные проявления в бронхолегочной системе и являются важным звеном патогенеза тяжелой пневмонии у ряда больных наркоманией

3 Нарушения метаболизма имеют динамику, связанную с периодом заболевания, и наиболее выражены в ранний постабстинентный период

4 Коррекция метаболических аномалий в период их максимально ярких проявлений возможна немедикаментозными средствами с антитоксическими, антиоксидантными и гепатотропными эффектами

Реализация работы

Способ прогнозирования риска развития пневмонии у лиц с наркотической зависимостью внедрен в клиническую практику Приморского краевого наркологического диспансера

Материалы исследования включены в программу практических занятий и лекционный курс клинических интернов и ординаторов Владивостокского государственного медицинского университета

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I, III, IV, V Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2000, 2002, 2003, 2004), VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов» (Санкт-Петербург, 2003), 12, 13 и 14 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002, 2004, Санкт-Петербург, 2003), XI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тенерифе, Канарские острова, Испания, 2006) Работа обсуждена и одобрена на заседании междисциплинарного этического комитета при ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава 19 марта 2007 года, на проблемной комиссии "Внутренние болезни, клиническая фармакология и фармакология" ВГМУ 3 октября 2007г

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 16 научных работах

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками Список литературы включает 143 отечественных и 110 работ зарубежных авторов

Характеристика материалов и методов исследования

Нами обследовано 150 больных с опиоидной наркотической зависимостью в возрасте от 17 до 26 лет, поступивших на лечение в Краевой наркологический диспансер г Владивостока (главный врач Михалева JIН) При постановке диагноза синдрома зависимости от опиоидов руководствовались международной классификацией психических и поведенческих расстройств X пересмотра (1994) Всем пациентам был установлен диагноз «Синдром зависимости от опиоидов Активная зависимость Средняя стадия» Контингент обследуемых с опиоидной зависимостью выбран по общности факта внутривенного употребления самодельных наркотиков из растительного опийного сырья в среднесуточной дозе на момент обследования 1-4 грамма опия-сырца в течение 3-6 лет, а также состоянию опийного опьянения на момент исследования

Контрольную группу составили 40 практически здоровых лиц мужского пола из числа студентов Владивостокского медицинского университета в возрасте от 18 до 26 лет Критериями отбора явилось полное отсутствие каких-либо проявлений патологии органов дыхания на момент обследования, хронических и наследственных заболеваний органов и систем, а также наличие в анамнезе ОРВИ не чаще 2 раз в год за последние 2 года

Все обследованные были разделены на 6 групп Первая группа - здоровые лица, вторая группа - 30 пациентов с наркотической зависимостью в период острой интоксикации (при поступлении в стационар, до начала лечения), третья группа -30 пациентов с наркотической зависимостью в ранний постабстинентный период (после проведения фармакологической детоксикации и купирования острого синдрома отмены, 7-10 день после отмены наркотика), четвертая группа включала 90 пациентов с наркотической зависимостью в поздний постабстинентный период (30-40 дней после отмены наркотика) Данная группа была разделена на 3 подгруппы 4А - 30 лиц с наркотической зависимостью, получавшие базисную терапию в соответствии со стандартами (Модели протоколов) лечения наркологических больных на этапе постабстинентных состояний, 4Б - 30 больных, в качестве дополнительного лечения получавшие курс терапии экстрактом солодки уральской Экстракт из корней солодки уральской (Glycyrrhiza Uralensis Fisch) готовили в лаборатории лекарственных растений Горно-таежной станции ДВО РАН способом перколяции 1 1 на 40% водно-спиртовом растворе согласно требованиям Государственной фармакопеи СССР (1968) Препарат вводили ингаляционно с помощью ультразвукового аппарата «Муссон — 1М» Доза введения экстракта на одну ингаляцию составляла - 2,5 мл Продолжительность процедуры - 7 минут, курс аэрозольтерапии - по 1 сеансу в течение 14 дней 4В группа - 30 больных, получавшие экстракт солодки уральской (ЭСУ) по 5 мл в день, натощак в утренние часы, и хитозан по 2 капсулы (400 мг) 2 раза в день между приемами пищи в течение 14 дней Использовали препарат хитозана (крусхитозан) - производитель ООО «Биополимеры», г Партизанск (Сан эпид заключение № 77 99 03 928 Б 000605 12 03 от 25 12 2003, ТУ 9283-174-00472012-03 Патент РФ № 2123269) Осложнений и побочных эффектов при проведении дополнительной терапии зарегистрировано не было

Метаболические функции легких оценивали по данным исследования органоспецифической жидкости - конденсата выдыхаемого воздуха, что наиболее приемлемо в наркологии в связи с неинвазивностью методики и возможностью многократного получения материала Изучены показатели ПОЛ во фракции нейтральных и фосфолипидов ненасыщенные липиды, первичные продукты ПОЛ (диеновые кетоны), вторичные продукты ПОЛ (кетодиены, сопряженные триены), показатель общей АРА Для определения продуктов липопероксидации использовали метод И А Волчегорского в модификации Б С Хышиктуева (1996), общую антирадикальную активность определяли методом Глевинда в модификации С В Бестужевой (1985) Показатели количественного содержания ферментов АСАТ, АЛАТ, ГГТП, ЩФ, белкового обмена ОБ, альбумины, мочевина, углеводного обмена глюкоза, лактат, ЛДГ, липидного

обмена триглицериды, холестерин, пуринового обмена - мочевая кислота исследовали на автоматическом биохимическом анализаторе "Cobas mira" фирмы "Hoffman La Roche" (Швейцария) на базе биохимической лаборатории МЗ ГУ ДВОМЦ

В качестве возможных маркеров эндогенной интоксикации у лиц с НЗ определяли содержание лактата, ЛДГ, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, креатинина, билирубина в крови, продуктов ПОЛ в КВВ Изучали показатели, характеризующие работу основного органа детоксикации - печени тимоловая проба, мочевина, креатинин, ферменты АСАТ, АЛАТ, ЩФ, ГГТП Исследования выполняли на базе биохимической лаборатории Краевого наркологического диспансера г Владивостока с использованием наборов реактивов ЗАО « Вектор-Бест» и CREA-Kinetic, Biosub TG (Biocon, Германия) Изучали лабораторные критерии, характеризующие вторичную токсическую аутоагрессию олигопептиды средней молекулярной массы в моче (МСМ) методом А Бабеля в модификации В С Камышникова [В С Камышников, 2000] Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) определяли в периферической крови методом Я Я Кальф-Калифа [Я Я Кальф-Калиф, 1941]

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с использованием пакета прикладных программ (ШШ) Statistica 6 0 [Юнкеров В И, 2001] Использовали методы описательной статистики, рассчитывали коэффициенты линейной корреляции Пирсона, применяли дисперсионный анализ, множественный регрессионный анализ

Результаты исследования и их обсуждение

Есть основания предполагать, что хроническая наркотическая интоксикация является причиной развития метаболических нарушений в организме, которые нередко предшествуют формированию органной патологии, в том числе бронхолегочной [В Д Москаленко, 2007, Р В Бисалиев, 2007] Нами проанализированы биохимические показатели сыворотки крови и мочи лиц с НЗ в разные периоды заболевания

В период острой интоксикации обнаружено увеличение в сравнении со здоровыми уровня таких классических показателей ЭИ, как лактат в крови на 13% (р< 0,05), МСМ в моче на 88% (р< 0,05) Так же отмечено повышение содержания ЩФ на 56% (р< 0,05), что вероятно связано с нарушением углеводного и энергетического обмена у лиц с НЗ Известно, что фермент является ключевым, в обеспечении глюкозного гомеостаза, в частности процесса гликогенолиза

В раннем ПАП наблюдается дальнейшее достоверное повышение указанных показателей лактата, МСМ и щелочной фосфатазы на 58%, 45% и 21% соответственно, что свидетельствует о нарастании метаболических проявлений ЭИ (рис 1) На этом фоне начинает нарастать тимоловая проба и АЛАТ, среднее значение которых составило (5,2±0,3) ЕД и (0,8±0,09) ммоль/л соответственно

Поздний ПАП характеризуется некоторым снижением уровня лактата, МСМ и ЩФ в сравнении с ранним периодом, однако остается высоким в сравнении с периодом острой интоксикации на 7% (р> 0,05) , 15% (р> 0,05) и 22% (р< 0,05) соответственно.

250 200 150 100 50 о

—»— ЩФ ■— лактат * - МСМ I

Рис. 1. Показатели ЭИ у лиц с НЗ в разные периоды заболевания, в %

Таким образом, токсическое действие наркотиков сопровождается серьезными метаболическими сдвигами в организме, подключением механизмов ЭИ, выявленными на всех этапах наркотической зависимости с максимальными проявлениями в ранний ПАП.

Известно, что подавление тканевого дыхания и активация процессов ПОЛ являются основными путями реализации воздействия опиоидов на клеточном и молекулярном уровнях [Сибирева О.Ф., Чудакова О.М., 1998]. Мишенью свобободных радикалов выступают липиды клеточных мембран, в связи с этим следует ожидать значительную активности процесса ПОЛ в легких, являющихся «большой клеточной мембраной организма» и обладающих потенциальным субстратом окисления - сурфактантом.

В легких лиц с опиатной наркотической зависимостью в стадии острой интоксикации выявлено существенное изменение всех показателей, отражающих состояние системы ПОЛ - АРА (табл.2). Уровень первичных продуктов ПОЛ повышен в 5,4 и 4,6 раза во фракции нейтральных и фосфолипидов соответственно по сравнению со здоровыми, что свидетельствует об активном процессе пероксидации в мембранных структурах легких. Появление вторичных продуктов ПОЛ наряду с понижением АРА в 1,6 раза доказывает несостоятельность антиоксидантной системы, связанную с истощением факторов антипероксидной защиты у лиц с НЗ. Содержание ненасыщенных липидов в КВВ повышено в 3 и 1,9 раза во фракции нейтральных и полярных липидов, что объясняется отщеплением ненасыщенных жирных кислот от фосфолипидов с образованием лизоформ последних в условиях тканевой гипоксии, активации фосфолипазы А2 и повышенного переокисления. Известно, что лизоформы фосфолипидов являются дополнительными мембранодеструктивными компонентами и факторами активации фосфолипаз.

В ранний постабстинентный период, после проведения фармакологической детоксикации и купирования опийного абстинентного синдрома, выявлено

здоровые острая ранний ПАП поздний ПАП

интоксикация

дальнейшее достоверное увеличение в КВВ первичных продуктов ПОЛ во фракции нейтральных и полярных липидов. Наиболее значимо, на 93% (р<0,001), изменяется уровень диеновых коньюгатов гидроперекисей во фракции нейтральных липидов Отмечено также повышение вторичных продуктов ПОЛ во фракции нейтральных липидов на 79 % (р < 0,001), менее значимо но достаточно интенсивно увеличивалось относительное содержание вторичных продуктов в полярных липидах - на 10% (р > 0,05) Выявлено дальнейшее снижение АРА, что возможно объясняет высокий уровень ПОЛ в ранний постабстинентный период Данное положение не противоречит мнению ряда авторов, выявивших подобные нарушения системы ПОЛ-АОЗ в крови больных опийной наркоманией [Л Ф Панченко, 1998, Ю Л Шевченко, 2000] Выявленное снижение АОЗ на фоне более выраженной активации ПОЛ, возможно, свидетельствует о патологическом (дезадаптивном) характере процесса липопероксидации в легких в ранний постабстинентный период

Таблица 2.

Показатели ПОЛ-АРА (М±ш) в легких здоровых и лиц с наркотической зависимостью в разные периоды заболевания

Показатель ffl/мл) Группа 1 Здоровые лица (п=40) Группа 2 Лица с Н3 в период острой интоксикации (п = 30) Группа 3 Лица с Н3 в ранний ПАП (п = 30) Группа 4А Лица с НЗ, поздний ПАП, базисная терапия (п = 30)

Нейтральные липиды

Ненасыщенные липиды (Е220) 0,174+0,017 0,521+0,043* 0,540+0,016 0,346+0,010'

Диеновые конъюгаты (Е232) 0,047+0,003 0,254+0,025* 0,446±0,014** 0,239+0,008-

Кетодиены, сопряженные триены (Е278) не определяется 0,127+0,011* 0,243±0,010** 0,113+0,007-

Полярные липиды

Ненасыщенные липиды (Е220) 0,430+0,031 0,848+0,063* 0,625+0,012** 0,618+0,016

Диеновые конъюгаты (Е232 0,064±0,003 0,295+0,025* 0,397+0,008** 0,302+0,008-

Кетодиены, сопряженные триены (Е278) не определяется 0,249+0,023* 0,213+0,004** 0,217+0,004

АРА 0,021 ±0,001 0,013+0,0009* 0,009±0,0005** 0,01+0,001

Примечание

1 * - различия между группой 1 и группой 2 достоверны, уровень значимости р<0,05,

2 ** - различия между группой 2 и группой 3 достоверны, уровень значимости р<0,05,

3 • - различия между группой 3 и группой 4А достоверны, уровень значимости р<0,05,

В поздний постабстинентный период, после проведения традиционной терапии, у лиц с НЗ все параметры ПОЛ в КВВ оставались значительно повышенными. Однако, в сравнении с ранним ПАЛ, выявлено достоверное снижение степени ненасыщенности липидов, первичных и вторичных продуктов ПОЛ во фракции нейтральных липидов, что вероятно свидетельствует о снижении активности фосфорилазы А2 в условиях общего снижения активности ПОЛ Высокий уровень ненасыщенных липидов во фракции полярных липидов свидетельствует о продолжающемся повреждении клеточных мембран и значительных нарушениях липидного обмена в легких, сформированных в период активной наркотизации и сохраняющихся в поздний ПАП Снижение на 24% (р<0,05) первичных продуктов ПОЛ во фракции полярных липидов связано с их активным окислением до вторичных продуктов, высокий уровень которых не имеет достоверных различий с ранним постабстинентным периодом Низкий уровень АРА свидетельствует о неспособности компенсировать процесс ПОЛ в поздний постабстинентный период

Таким образом, выявлено снижение активности антиоксидантной системы на фоне значительно повышенного уровня показателей ПОЛ у лиц с наркотической зависимостью на всем протяжении заболевания с максимальными проявлениями в ранний ПАП

Установлено достоверное изменение показателей всех видов обмена в легких лиц с НЗ в сравнении со здоровыми (табл 3) Наиболее яркие нарушения связаны с перестройкой в условиях тканевой гипоксии углеводного обмена в направлении стимуляции анаэробного гликолиза и гликогенолиза, что проявляется достоверным увеличением количества лактата (в 11,6 раза), лактатдегидрогеназы (в 6,9 раза) и глюкозы (в 2 раза) в КВВ Высокая активность ЩФ, обеспечивающей глюкозный гомеостаз, и повышение содержания фермента ГТТП, осуществляющего транспорт аминокислот через клеточную мембрану, вероятно, связаны с активацией глюконеогенеза в условиях белкового катаболизма и истощения депо гликогена Данное предположение косвенно подтверждается увеличением в 13,6 раза количества цитоплазматического фермента АлАТ, участника глюкозо-аланинового цикла и митохондриального АсАТ Многократное, в 20 раз по сравнению со здоровыми, повышение уровня мочевой кислоты, по всей видимости, связано с ее антиоксидантными свойства, и позволяет рассматривать этот показатель в качестве маркера воздействия опиатов на систему органов дыхания Ферментемия, как показано в публикациях последних лет [ИМ Рослый, 2003], возникает при изменении функциональных констант жизнедеятельности и рассматривается с двух позиций адаптивная и биохимически бессмысленная (истинный цитолиз) С нашей точки зрения, полученные нами сведения о степени выраженности изменений количества ферментов в КВВ в период острой наркотической интоксикации, скорее всего, свидетельствуют об адаптивном характере этого процесса и соответствуют понятию «наркоманического гомеостаза» [Чернобровкина Г В , 2001]

В ранний ПАП более чем в 2 раза увеличивается количество ферментов различной субклеточной локализации - АсАТ, АлАТ, ГТТП, а также холестерина, что подтверждает нарушение проницаемости клеточных мембран

вплоть до цитолиза Нарушение за счет этого аэрогематического барьера и пропотевание плазмы крови с низкомолекулярными белками во внесосудистое пространство, затем в просвет альвеол и бронхов, проявляется повышением в КВВ на 25% (р<0,01) уровня общего белка Изменения углеводного обмена в условиях нарастающей гипоксии и гипоэнергетического кризиса метаболизма сопровождаются дальнейшим увеличением на 15% (р<0,01) количества лактата и на 12% (р<0,01) ЛДГ (ТаблЗ) Существенная активация процессов ПОЛ, снижение антирадикальной защиты, образование лизофосфолипидов в легких в ранний ПАП сопровождается развитием цитолитических процессов и свидетельствует об дезадаптивном характере метаболических изменений в легких в указанный период

В поздний ПАП у лиц с НЗ все биохимические параметры КВВ, за исключением мочевины и глюкозы оставались значительно повышенными, а некоторые даже увеличивались в сравнении с периодом острой интоксикации (табл 3) Последнее касается ферментов АСАТ и ГГТП, уровень которых превысил показатели острой интоксикации в 2,1 и 2,5 раза соответственно Выявленные изменения характерны и для холестерина, содержание которого увеличено в 2,6 раза Все это свидетельствует о продолжающемся процессе повреждения аэрогематического барьера и незавершенности процессов восстановления метаболических функций легких

Таблица 3

Биохимические показатели (М±т) состава конденсата выдыхаемого воздуха здоровых и лиц с наркотической зависимостью в разные периоды

заболевания _

Показатель Группа! Здоровые лица (п = 40) Группа 2 Лица с НЗ в период острой интоксикации (и = 30) Группа 3 Лица с НЗ в ранний ПАП (п = 30) Группа 4А Лица с НЗ в поздний ПАП (п = 30)

АСАТ, МЕ/Л 0,597±0,013 1,742±0,094* 6,б57±0,147** 3,657±0,115*

AJIAT, МЕ/Л 0,467±0,014 б,314±0,134* 2,285±0,077** 2,228±0,072

ГГТП, МЕ/Л 0,244±0,01б 1,514±0,111* 3,771±0,130** 3,800±0,200

ЩФ, МЕ/Л 1,147±0,061 2,657±0,081* 3,142±0,083** 2,600±0,084*

ОБ, г/л 0,23б±0,012 0,591±0,011* 0,765±0,010** 0,402±0,007*

Ал, г/л 0,164±0,011 0,404 0,007* 0,284±0,010** 0,202±0,009*

М, ммоль/л 0,303±0,003 1,042± 0,022* 0,486±0,007** 0,347±0,004»

МК, ммоль/л 0,004±0,0002 0,083±0,001* 0,077±0,002** 0,044±0,003*

Гл, ммоль/л 0,136±0,005 0,280±0,007* 0,268±0,007** 0,155±0,005*

ЛДГ, МЕ/Л 2,205±0,125 15,342±0,178* 17,085±0,299** 14,485±0,170*

Лк, ммоль/л 0,060±0,001 0,7б1± 0,011* 0,874+0,025** 0,686±0,012-

ХЛ, ммоль/л 0,004±0,0003 0,015±0,0001* 0,043+0,002** 0,043±0,001

Примечание

1 * - различия между группой 1 и группой 2 достоверны, уровень значимости р<0,05,

2 ** - различия между группой 2 и группой 3 достоверны, уровень значимости р<0 05,

3 • - различия между группой 3 и группой 4А достоверны уровень значимости р<0 05.

Степень выраженности выявленных изменений в легких, индуцированные опиатами, позволяет утверждать, что длительное (3-6 лет) употребление наркотиков опиоидного ряда приводит к формированию качественно иного уровня метаболизма в бронхолегочной системе с максимальными изменениями в ранний ПАП, что может рассматриваться как предрасполагающий фон для развития заболеваний органов дыхания

Сравнительный анализ результатов исследования КВВ описанных нами выше и полученных ранее С А Двинской (2004) у больных пневмонией на фоне наркотической зависимости, позволил выявить однонаправленность изменений для всех изученных показателей (табл 4)

Таблица 4

Сводная таблица некоторых биохимических показателей состава конденсата выдыхаемого воздуха(М±ш) здоровых, лиц с НЗ в период острой интоксикации и больных пневмонией на фоне наркотической зависимости в разгар заболевания

Показатель (Д/мл) Группа1 Здоровые лица (п = 40) Группа 2 Лица с НЗ в период острой интоксикации (п » 30) Группа больных пневмонией на фоне нз (п = 30)

Нейтральные липиды

Диеновые кокьюгаты (Е232) 0,047±0,003 0,254±0,025* 0,879±0,060**

Кетодиены, сопряженные тоиены (Е278) не определяется 0,127±0,011* 0,931±0,067**

Полярные липиды

Диеновые конъюгаты (Е232) 0,064+0,003 0,295+0,025* 1,070+0,150**

Кетодиены, сопряженные триены (Е278) не определяется 0,249±0,023* 0,521±0,035**

АРА 0,021+0,001 0,013+0,0009* 0,017±0,0009**

АСАТ, МЕ/Л 0,597±0,013 1,742±0,094* 2,400±0,250**

ЩФ, МЕ/Л 1,147±0,061 2,657±0,081* 4,500±0,450**

ОБ, г/л 0,23б±0,012 0,591±0,011* 0,800±0,080**

Альбумины, г/л 0,164±0,011 0,404 0,007* 0,780± 0,075**

МК, ммоль/л 0,004±0,0002 0,083±0,001* 0,016±0,001**

Глюкоза, ммоль/л 0,13б±0,005 0,280±0,007* 0,540±0,053**

Лактат, ммоль/л 0,060±0,001 0,761± 0,011* 1,400+0,140**

Примечание

1 * - различия между группой 1 и группой 2 достоверны, уровень значимости р<0,05,

2 ** - различия между группой 2 и группой больных пневмонией на фоне наркотической зависимости достоверны, уровень значимости р<0,05, Данные по группе больных пневмонией на фоне НЗ приведены по результатам Двинской С А

Это может отражать единство механизмов формирования патологических процессов в легких, связанных с тканевой гипоксией, эндотоксикозом и энергодефицитным состоянием, характерньм и для НЗ и имеющих более глубокий характер при развитии воспаления Для выявления связи между пневмонией у лиц с НЗ и метаболическими изменениями в легких проведен корреляционный анализ с вычислением коэффициента парной корреляции Пирсона (г) Установлена прямая корреляционная зависимость, различаемая только по своей силе - прямая сильная корреляционная связь пневмонии с первичными (Е232/н и Е232/п) и вторичными (Е278/н и Е278/п) продуктами ПОЛ в нейтральных и полярных липидах (г=0,92, г=0,94, г=0,93, г=0,87, соответственно, р<0,001), АСАТ, ЩФ, ОБ, Ал, Гл, Лк (г=0,75, г=0,86, г=0,83, г=0,96, г=0,91, г=0,98 соответственно, р<0,001), умеренная - с факторами АРА (г=0,4, р<0,01), мочевиной(М) и AJIAT (г=0,67, г=0,54 соответственно, р<0,001) Обратная сильная корреляционная связь - между пневмонией и содержанием МК (г=0,96, р<0,001) Результаты анализа дают основания рассматривать выявленные изменения в качестве факторов способствующих формированию пневмонии Для выделения наиболее значимых факторов и определения их степени влияния на параметр-отклик (пневмония), проведен множественный регрессионный анализ с использованием прямой пошаговой процедуры Основной задачей регрессионный анализа является построение уравнения регрессии, связывающее зависимую переменную, в нашем случае пневмонию у лиц с НЗ, с независимыми, в роли которых выступают изучаемые параметры метаболизма Для построения уравнения регрессии (модели пневмонии) мы выбрали разные композиции используемых показателей продукты ПОЛ (1) и другие показатели биохимического состава КВВ (2)

>У1=0,61+0,39ХХЕ2з2/„+0,41ХХЕ278/н+0,ЗЗХХЕ232/п.................................(1)

>У2=0,44+0,02ХХасат+0,ЗЗХХал-3,28ХХмк+0,45ХХГл+0,48ХХлк..............(2)

У - прогнозируемое значение параметра - отклика, так называемый индекс прогнозирования пневмонии у лиц с наркотической зависимостью В нашем исследовании значение параметра-отклика принято за 2 балла X - значения факторов Полученные модели информативны, коэффициенты множественной детерминации R2 у) =0,95 и R2v2 =0,98, и значимы (р=0,00001) Коэффициенты регрессии моделей также являются значимыми и достоверными (р<0,001) Знак перед коэффициентами модели указывает на прямую и/или обратную (мочевая кислота) связь факторов с параметром-откликом. Вклад факторов, включенных в модель, составляет 95% для У1 и 98% для У2, неучтенные (случайные) факторы вносят соответственно 5% и 2%, что говорит об информационной способности моделей Степень влияния факторов (Kj) на изучаемый параметр рассчитан по величине стандартизованных коэффициентов регрессии BETA Согласно полученным моделям наибольшее влияние на формирование пневмонии имеет

фактор Е278/н =37,3%), затем факторы Е232/п и 232/н (К, =29,2% и 28,5% соответственно), лактат (К, =32,8%), мочевая кислота (К, =23,5%), глюкоза =13,5%) и альбумин (К, =13,5%), АСАТ (К, =14,4%)

Проведен расчет показателя прогнозирования пневмонии для лиц с НЗ на разных этапах лечения Максимальный риск развития патологии легких у лиц с НЗ наблюдается в ранний ПАП (табл 5)

Таблица 5

Средние показатели прогнозирования пневмонии (М±ш) у лиц с наркотической зависимостью в разные периоды заболевания

Показатель Группа2 ГруппаЗ Группа4а Группа больных

лица с НЗ в период лица с НЗ в ранний лица с НЗ в поздний пневмонией на фоне

острой интоксикации ПАП ПАП НЗ

У1 0,852±0,008 1,013±0,008 0,850±0,005 1,677±0,021

У2 0,826±0,008 0,953±0,015 0,901±0,005 1,479±0,007

Построенная модель позволяет прогнозировать индивидуальный риск развития бронхолегочной патологии у лиц с НЗ, формировать контингент риска из числа наркоманов в любом периоде заболевания, проводить адекватную профилактику и контролировать эффективность лечебно-профилактических мероприятий Отбор контингента для проведения профилактических мер следует проводить с учетом индивидуального коэффициента прогнозирования пневмонии, при значениях у >1,0 По нашим данным у 19 пациентов из 30 обследованных в ранний ПАП (63%) индивидуальнай коэффициент прогнозирования превысил единицу Индексы прогнозирования (У] и У2), рассчитанные для разных композиций могут использоваться в зависимости от возможностей лаборатории

Высокий риск развития пневмонии в ранний ПАП, обосновывает актуальность поиска эффективных средств для коррекции метаболических сдвигов в легких В качестве корректора нами выбран экстракт солодки уральской, обладающей выраженной антиоксидантной и глюкокортикоидной активностью Ее препараты оказывают также адаптогенное, противострессорное противовоспалительное и антитоксическое действие, лишены токсичности, что очень важно в условиях хронической наркотической интоксикации У больных получавших ингаляции солодкой уральской, состав КВВ в период клинического выздоровления значительнее приближался к норме, в сравнении с группой, принимавшей только традиционное лечение, что подтверждают рассчитанные индексы прогнозирования (табл 6)

Таблица 6

Сводная таблица некоторых биохимических показателей состава конденсата выдыхаемого воздуха (М±ш) здоровых, лиц с наркотической зависимостью получавших базисную терапию, ингаляции ЭСУ и применение ЭСУ и

хитозана

Показатель (Д/мл) Грутша1 Здоровые лица (п = 40) Лица с НЗ в поздний постабстинентный период

Группа4А Базисная терапия (п = 30) Группа 4Е Ингации ЭСУ (п = 30) Группа 4В ЭСУ и хитозан (п = 30)

нейтральные липиды

Ненасыщенные липиды (Е220) 0,174+0,017 0,346+0,010* 0,249+0,010** 0,296+0,006-

Диеновые конъюгаты (£2321 0,047±0,003 0,239±0 008* 0,077+0,002** 0,190+0,009-

Кетодиены, сопряженные триены (Е278) не определяется 0,113+0,007* 0 035+0,001** 0,068+0,003-

полярные липиды

Ненасыщенные липиды (Е220) 0,430+0,031 0,618+0,016* 0,376+0,008** 0,446+0,012-

Диеновые конъюгаты (Е232 0,064+0,003 0,302+0,008* 0,073+0,002** 0,273+0,007-

Кетодиены, сопряженные триены (Е278) не определяется 0,217+0,004* 0,063+0,001** 0,099+0,005-

АРА 0,021 ±0,001 0 010+0.001* 0,022+0,0008** 0,016+0,010-

АСАТ, МЕ/Л 0,597±0,013 3,657+0,115* 1,342+0,081** 1,340+0,094-

АЛАТ, МЕ/Л 0,4б7±0,014 2,228+0,072* 1,457+0,085** 1,546+0,042-

ГТТП, МЕ/Л 0,244±0,016 3,800+0,200* 1,400+0,102** 2,100+0,025-

ОБ, г/л 0,236±0,012 0,402+0,007* 0,340+0,064** 0,400+0,062

Ал, г/л 0,164±0,011 0,202+0,009* 0,284+0,003 0,228+0,003

МК, ммоль/л 0,004±0,0002 0,044+0,003 0,023+0,010** 0,038+0,003

Гл, ммоль/л 0,136±0,005 0,155+0,005 0,124+0,012** 0,190+0,012

Лк, ммоль/л 0,060±0,001 0,686+0,012* 0,345+0,010** 0,452+0,010-

У1 0,649±0,001 0,850+0,005* 0,679+0,001** 0,779+0,001-

У, 0,582±0,0048 0,901+0,009* 0,664+0,006** 0, 714+0,003-

Примечание

1 * - различия между группой4А и группой здоровых достоверны, уровень значимости р<0,05,

2 ** - различия между группой 4А и 4Б достоверны, уровень значимости р<0,05,

3 • — различия между группой 4А и 4В и достоверны, уровень значимости р<0,05

Уровень ненасыщенных липидов, первичных и вторичных продуктов ПОЛ во фракции полярных липидов снизилось в 1,6, 4,1 и 3,4 раза соответственно, во фракции нейтральных липидов эти показатели уменьшились в 1,3; 3 и 3,1 раза Снизились индексы окисления первичных и вторичных продуктов ПОЛ в обеих фракциях в среднем в 2 раза Уровень первичных продуктов и антирадикальная активность достигли уровня здоровых лиц В то же время у больных, получавших общепринятое лечение, эти же показатели ПОЛ не только не имели четкой

тенденции к снижению, как показано выше, а увеличивались, а АРА продолжала снижаться Кроме того, достоверно снизилась активность исследуемых ферментов АсАТ в 2,7 раза, ГГТП в 2,4 раза Несколько в меньшей степени, но достаточно значимо снизилась активность АЛАТ и ЛЛГ (в 1,5 и 1,3 раза соответственно) Выявлено значительное, более чем в 2 раза снижение лактата Эти эффекты связаны как с прямым антиокислительным свойством солодки, в состав которой входят флавоноиды, так и с кортикоидным действием глицирретиновой кислоты, которая освобождается при гидролизе глицирризиновой кислоты, проявляя эффект действия кортизола, под влиянием которого нормализуется метаболическая активность сурфактантной системы легких Итак, ингаляционное использование экстракта солодки уральской способствует формированию дополнительных звеньев в цепи антиоксидантной защиты легких

Полученные результаты о накоплении продуктов метаболической интоксикации в различные периоды наркотической зависимости послужили основанием для поиска эффективных и безопасных средств немедикаментозной детоксикации В качестве такого средства нами был выбран хитозан, обладающий хорошими детоксикационными свойствами, проявляющий гепатопротекторную и антиоксидантную активность [Сгребнева М Н, 2006].

Сочетанное энтеральное применение хитозана и ЭСУ снизило показатели эндогенной интоксикации МСМ на 32% (р<0,05), лактата на 24% (р<0,05), активность ЩФ снизилась на 8% (р>0,05) Оказало подавляющее влияние на основные стадии развития процесса ПОЛ в легких Количество ненасыщенных липидов, первичных и вторичных продуктов ПОЛ во фракции нейтральных липидов снизилось в 1,9, 2,4, 2,6 раза соответственно, во фракции фосфолипидов эти показатели уменьшились в 1,5, 1,6 и 2,1 раза Количество исследуемых ферментов в КВВ достоверно снизилось, в сравнении с периодом активного употребления АсАТ в 5,1 раза, ГТТП в 2 раза, АЛАТ-1,5раза Количество показателя анаэробного метаболизма — лактата, снизилось в 1,9 раза

Полученные данные открывают новые перспективы оптимизации терапии и возможного использования этих препаратов в клинической практике

Выводы

1 Хроническая наркотическая интоксикация сопровождается расстройствами метаболизма и формированием эндогенной интоксикации, увеличением уровня лактата, молекул средней массы и продуктов перекисного окисления липидов Применение экстракта солодки уральской и хитозана корректируют нарастающие метаболические проявления эндотоксикоза

2 Нарушение метаболических функций легких на фоне наркотической и метаболической интоксикации характеризуется активацией процесса перекисного окисления липидов, снижением антирадикальной активности, нарушением проницаемости клеточных мембран Изученные особенности сопоставимы с таковыми при пневмонии у лиц с наркотической зависимостью

3 Наиболее информативными показателями критических нарушений метаболизма в легких являются первичные и вторичные продукты перекисного окисления липидов фракции нейтральных липидов, первичные продукты перекисного окисления липидов фракции полярных липидов, АСАТ, альбумины, мочевая кислота, глюкоза, лактат

4 Уровень эндогенной интоксикации и метаболических расстройств в бронхолегочной системе различен в разные периоды наркотической зависимости (острая интоксикация, ранний и поздний постабстинентный период) и наиболее высок в ранний постабстинентный период

5 По выявленным нарушениям метаболизма в легких с использованием регрессионного анализа разработана модель пневмонии у лиц с наркотической зависимостью, с помощью которой можно производить отбор контингента с высоким риском развития патологии легких

6 Применение метаболических корректоров антиоксидантного, антитоксического, гепатотропного действия (солодка уральская ингаляционно, солодка уральская и хитозан энтерально) может снизить эндогенную интоксикацию и риск развития пневмонии у лиц с наркотической зависимостью

Практические рекомендации

1 При обследовании лиц с наркотической зависимостью следует определять в конденсате выдыхаемого воздуха активность фермента АСАТ, альбуминов, содержание лактата, мочевой кислоты и глюкозы, уровень продуктов перекисного окисления липидов, антирадикальную активность и рассчитывать индекс прогнозирования заболеваний легких

2 Индекс прогнозирования > 1,0 балла свидетельствует о необходимости подключения средств профилактики пневмонии В качестве таких средств рекомендуем использовать ингаляционное применение экстракта солодки уральской

> Эффективный курс аэрозольтерапии экстрактом солодки

уральской включает 1 сеанс ежедневно, в течение 14 дней из расчета 2,5 мл экстракта, изготовленного способом перколяции 1 1 на 40% водно-спиртовом растворе согласно требованиям Государственной фармакопеи, разведенного непосредственно перед ингаляцией в два раза дистиллированной водой 3. Нарастание метаболических признаков эндогенной интоксикации может

быть корректировано энтеральным применением экстракта солодки уральской по 5 мл 1 раз в день в утреннее время и хитозана 400 мг (2 капсулы) 2 раза в день между приемами пищи в течение 14 дней

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Изменение интенсивности перекисного окисления нейтральных липидов и фосфолипидов в легких у лиц с наркотической зависимостью / С А Двинская, С И Белоглазова, А Б Панова, А С Чех // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тезисы докл

III Тихоокеан науч -практ конф студентов и молодых ученых с междунар участием (25 апреля 2002г) - Владивосток, 2002 - С 3

2 Состояние перекисного окисления липидов и антирадикальной активности в легких у лиц с наркотической зависимостью / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова, А Б Панова // Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее часто встречающихся форм патологии Применение принципов доказательной медицины в лабораторной диагностике тезисы докл науч -практ симпозиума - Клинич лаб диагностика - 2002 - № 9 -С 40

3 Исследование конденсата паров выдыхаемого воздуха для оценки интенсивности перекисного окисления липидов и антирадикальной активности в легких у наркоманов / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова, А Б Панова, ТН Лемешко // Новые медицинские технологии в Дальневосточном регионе тезисы докл V регионарной науч-практ конф (ЗОянваря - 1февр 2002г) - Хабаровск, 2002 - С 101

4 Хасина, М А Ферментативная оценка степени метаболической реабилитации бронхолегочной системы при неспецифических заболеваниях легких / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова// Проблемы медицинской энзимологии тезисы докл Всероссийской науч конф (28-31мая 2002г) -М, 2002. - С 224-225

5 Процессы свободнорадикального окисления в легких при наркотической зависимости / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова, Н С Журавская // XII Национальный конгресс по болезням органов дыхания сб резюме (11-15 ноября 2002г) — М, 2002 - С 262

6 Хасина, М А Показатели метаболической реабилитации бронхолегочной системы при неспецифических заболеваниях легких / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова // XII Национальный конгресс по болезням органов дыхания сб резюме (11-15 ноября 2002г) — М , 2002 — С 234

7 Двинская, С А Биохимический состав конденсата выдыхаемого воздуха у лиц с наркотической зависимостью / С А Двинская, С И Белоглазова, Л В Шилова // Актуальные проблемы медицины и биологии сб науч работ - Томск, 2003 -С23-24

8 Влияние небулайзерной терапии солодкой уральской на процессы перекисного окисления липидов в легких при наркотической зависимости / С А Двинская, С И Белоглазова, М А Хасина, М В Палагина, Н Н Максименко //Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения тезисы VII Международного съезда — СПб, 2003 — С 171-174

9 Двинская, С А Интенсивность анаэробных процессов в легких у лиц с наркотической зависимостью / Двинская С А, Белоглазова С И, Артюкова О А //XIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания тезисы докл (10-14 ноября, 2003г ) - СПб , 2003 - С 21

10 Способ профилактики заболеваний легких у лиц с наркотической зависимостью / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова, М В Палагина // XIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания сб резюме (10-14 ноября, 2003г ) - СПб , 2003 - С 255

11 Конденсат паров выдыхаемого воздуха в оценке степени метаболической реабилитации бронхолегочной системы при неспецифических заболеваниях легких / М А Хасина, С А Двинская, С И Белоглазова, М Ю Хасина, Т Ф Пучинская//Клинич лаб диагностика -2004 -№5 -С 15-17

12 The nebulaizer correction of carbohydrate metabolism m the lung of drug-addicted patients / M A Khasina, S I Beloglazova, О A Artykova, T N Lemeshco, S A Dvmskaia // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Exchange 2004.-Nngata, 2004 -P 405

13 Влияние солодки уральской на углеводный обмен в легких лиц с наркотической зависимостью / М А Хасина, С И Белоглазова, Т Н Лемешко, О А Артюкова // XIV Национальный конгресс по болезням органов дыхания сб резюме (12-15 июня 2004г) - М, 2004 - С 378

14 Лемешко, ТН Влияние небулайзерной терапии солодкой уральской на процессы перекисного окисления липидов в легких при наркотической зависимости / ТН Лемешко, С И Белоглазова, НАВахрушев // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тезисы докл V Тихоокеан науч -практ конф студентов и молодых ученых с междунар участием (25 апреля 2004г ) — Владивосток, 2004 — С 4

15 Эффективность солодки уральской в профилактике легочной патологии у лиц с наркотической зависимостью / СИ Белоглазова, М А Хасина, С А Двинская, Н Н Максименко // Тихоокеан мед журн - 2006 - № 2 - С 48 -51

16 Хасина, МА Метаболическая профилактика пневмонии у лиц с наркотической зависимостью / М А Хасина, С И Белоглазова, О А Артюкова // Материалы XI Междунар конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тенерифе, Канарские острова, Испания 22 — 29 апреля 2006 года) [Электронный ресурс] - Режим доступа www Tenenfe2006@mail ru

Список сокращений

Ал - альбумин, АлАТ - аланинаминотрансфераза, АРА - антирадикальная активность, АсАТ - аспартатаминотрансфераза, ГТТП -гаммаглютамилтранспептидаза, Гл - глюкоза, ДК - диеновые конъюгаты гидроперекисей, КД - кетодиены, КВВ — конденсат выдыхаемого воздуха, ЛДГ -лактатдегидрогеназа, М - мочевина, МК - мочевая кислота, Лк - лактат, НЗ -наркотическая зависимость, ПАП - постабстинентный период, НЛ -нейтральные липиды, НФЛ - нереспираторные функции легких, ОБ - общий белок, ПОЛ - перекисное окисление липидов, СТ - сопряженные триены, ТГ -триглицериды, ФЛ - фосфолипиды, ХЛ - холестерин, ЩФ -щелочная фосфатаза, ЭСУ - экстракт корней солодки уральской, ЭИ- эндогенная интоксикация

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю -Майе Александровне Хасиной, доктору медицинских наук, профессору кафедры биологической химии ВГМУ, взявшей на себя труд по руководству диссертационной работой Автор искренне благодарит коллектив кафедры биохимии ВГМУ за советы и помощь при выполнении работы, а также сотрудников Приморского краевого наркологического диспансера, института медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМН, биохимической лаборатории Дальневосточного окружного медицинского центра за всестороннюю помощь в организации исследования

Белоглазова Светлана Ивановна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПНЕВМОНИИ У ЛИЦ С НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ

Автореферат

Подписано в печать 10 10 2007г Уел печ л 1,0 Уч изд л 1,0 Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ № 312

Отпечатано в типографии «БАЛС» Лицензия ПД№ 20-0035 г Владивосток

Актуальность работы.

В последнее десятилетие в нашей стране значительно увеличилось количество больных наркоманиями, состоящих на учете в наркологических диспансерах. Даже по самым благоприятным прогнозам рост заболеваемости сохранится [57]. При этом следует учесть, что выявляемость больных наркотической зависимостью в десять раз ниже истинной распространенности этого заболевания [79, 6]. В структуре заболеваемости наркоманиями использование наркотических веществ группы опиоидов в РФ составляет от 50 до 60% [14, 73, 135]. Потребление наркотиков сопровождается, как показано в работах последних лет, развитием соматической патологии, которая является одной из причин высокой смертности лиц с наркотической зависимостью [142, 56, 241]. Наименее освещенный аспект этой проблемы - заболевания дыхательной системы: недостаточно изучено влияние наркотиков на метаболизм легких и патогенез различных бронхолегочных заболеваний, развивающихся на фоне наркотической зависимости. Вместе с тем известно, что у 24 % больных наркоманией выявляются тяжелые поражения легких [179]. В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению нереспираторных функций легких (НФЛ) и их роли в патогенезе неспецифических заболеваний бронхолегочной системы. Нереспираторные функции включают в себя метаболическую, терморегулирующую, синтетическую, экскреторную, антитоксическую, барьерную, очистительную, транспортную и некоторые другие [127, 128, 78]. Большой объем метаболической активности легких связан с анаболизмом и катаболизмом сурфактанта [80, 40, 153], который, как показано в многочисленных, преимущественно экспериментальных исследованиях, является мишенью для воздействия неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов, к числу которых относятся и наркотические вещества. Есть основания предполагать, что нарушения НФЛ у лиц с наркотической зависимостью связаны с развитием эндогенной интоксикации и нередко предшествуют развитию бронхолегочной патологии, формируя неблагоприятный «метаболический фон» в респираторной системе, снижения ее резистентности [14, 37, 69]. Глубокое изучение отдельных метаболических функций легких и метаболических проявлений эндогенной интоксикации поможет выявить их нарушения, что, возможно, найдет применение в прогнозировании и диагностике бронхолегочной патологии у данной категории больных, даст ответ на некоторые вопросы патогенеза и позволит определить патогенетически обоснованные подходы к биохимической коррекции, оптимизирующей профилактику неспецифических заболеваний легких у больных наркоманией.

Цель работы

Определить характер метаболических нарушений в легких на фоне хронической наркотической интоксикации и показать возможность их немедикаментозной коррекции в группах риска развития легочной патологии.

Задачи исследования

1. Изучить метаболические проявления эндогенной интоксикации в разные периоды наркотической зависимости: период активного употребления наркотика, ранний постабстинентный период, поздний постабстинентный период.

2. Изучить состояние метаболических процессов в легких на фоне хронической наркотической интоксикации в разные периоды заболевания.

3. Провести анализ взаимосвязи формирования патологии легких у лиц с наркотической зависимостью с характером метаболических изменений в легких.

4. Показать возможность немедикаментозной коррекции дисметаболических расстройств в бронхолегочной системе у лиц с наркотической зависимостью.

Научная новизна

Впервые у лиц с опиоидной наркотической зависимостью проведено комплексное изучение состояния метаболических процессов в легких в период острой интоксикации, ранний и поздний постабстинентный периоды заболевания. Исследован комплекс биохимических показателей, характеризующих состояние обмена углеводов, белков, липидов, пуринов, процессов ПОЛ и АРА и выраженности цитолитических процессов в бронхолегочной системе.

Показано, что наиболее напряженным периодом дисметаболических проявлений в легких является ранний постабстинентный период.

Впервые по данным изменений метаболизма в легких у лиц с НЗ в разные периоды заболевания выявлены наиболее информативные показатели, по которым рассчитаны индексы прогнозирования пневмонии.

Дополнены, появившиеся в последние годы данные о развитии в организме больных наркоманией эндогенной интоксикации, как проявления глубоких метаболических нарушений преимущественно в период абстиненции и являющейся одним из звеньев патогенеза опийного абстинентного синдрома.

Впервые показана динамика эндогенной интоксикации согласно разным периодам заболевания (острая интоксикация, ранний и поздний постабстинентный период).

Впервые для коррекции дисметаболических расстройств в бронхолегочной системе у лиц с наркотической зависимостью использовано ингаляционное введение экстракта солодки уральской.

Впервые для коррекции эндогенной интоксикации у лиц с наркотической зависимостью на этапе постабстинентных состояний использовано энтеральное введение экстракта солодки уральской и хитозана.

Практическая значимость работы

На основании наиболее информативных маркеров, выявленных при проведении биохимических исследований конденсата выдыхаемого воздуха разработана модель пневмонии у лиц с наркотической зависимостью, ji позволяющая: прогнозировать у больных опийной наркоманией индивидуальный риск развития патологии; формировать контингент риска из числа больных на любом этапе лечения наркотической зависимости; проводить адекватную немедикаментозную профилактику формирования пневмонии у лиц с наркотической зависимостью и контролировать эффективность лечебно-профилактических мероприятий.

Проведена оценка метаболических маркеров эндогенной интоксикации на всех этапах заболевания, позволяющая проследить динамику патологического процесса на фоне наркотической зависимости.

Данные о значительных проявлениях эндотоксикоза у больных опийной наркоманией в ранний постабстинентный период позволяют обосновать необходимость включения методов детоксикации в базисную терапию на этапе постабстинентных состояний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническая наркотическая интоксикация сопровождается развитием эндогенной интоксикации, являющейся проявлением дисметаболических расстройств в организме, которые могут инициировать формирование органной патологии.

2. Дисметаболические расстройства имеют выраженные проявления в бронхолегочной системе и являются важным звеном патогенеза тяжелой пневмонии у ряда больных наркоманией.

3. Нарушения метаболизма имеют динамику, связанную с периодом заболевания, и наиболее выражены в ранний постабстинентный период.

4. Коррекция метаболических аномалий в период их максимально ярких проявлений возможна немедикаментозными средствами с антитоксическими, антиоксидантными и гепатотропными эффектами.

Реализация работы

Способ прогнозирования риска развития пневмонии у лиц с наркотической зависимостью внедрен в клиническую практику Приморского краевого наркологического диспансера.

Материалы исследования включены в программу практических занятий и лекционный курс клинических интернов и ординаторов Владивостокского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I, III, IV, V Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2000; 2002; 2003, 2004); VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов» (Санкт-Петербург, 2003); 12, 13 и 14 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002, 2004; Санкт-Петербург, 2003); XI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тенерифе, Канарские острова, Испания, 2006). Работа обсуждена и одобрена на заседании междисциплинарного этического комитета при ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава 19 марта 2007 года, на проблемной комиссии "Внутренние болезни, клиническая фармакология и фармакология" ВГМУ 3 октября 2007г. Материалы диссертации опубликованы в 16 научных работах.

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 143 отечественных и 110 работ зарубежных авторов.

Выводы

1. Хроническая наркотическая интоксикация сопровождается расстройствами метаболизма и формированием эндогенной интоксикации, увеличением уровня лактата, молекул средней массы и продуктов перекисного окисления липидов. Применение экстракта солодки уральской и хитозана корректируют нарастающие метаболические проявления эндотоксикоза.

2. Нарушение метаболических функций легких на фоне наркотической и метаболической интоксикации характеризуется активацией процесса перекисного окисления липидов, снижением антирадикальной активности, нарушением проницаемости клеточных мембран. Изученные особенности сопоставимы с таковыми при пневмонии у лиц с наркотической зависимостью.

3. Наиболее информативными показателями критических нарушений метаболизма в легких являются первичные и вторичные продукты перекисного окисления липидов фракции нейтральных липидов, первичные продукты перекисного окисления липидов фракции полярных липидов, АСАТ, альбумины, мочевая кислота, глюкоза, лактат.

4. Уровень эндогенной интоксикации и метаболических расстройств в бронхолегочной системе различен в разные периоды наркотической зависимости (острая интоксикация, ранний и поздний постабстинентный период) и наиболее высок в ранний постабстинентный период.

5. По выявленным нарушениям метаболизма в легких с использованием регрессионного анализа разработана модель пневмонии у лиц с наркотической зависимостью, с помощью которой можно производить отбор контингента с высоким риском развития патологии легких.

6. Применение метаболических корректоров антиоксидантного, антитоксического, гепатотропного действия (солодка уральская ингаляционно, солодка уральская и хитозан энтерально) может снизить эндогенную интоксикацию и риск развития пневмонии у лиц с наркотической зависимостью.

Практические рекомендации

1. При обследовании лиц с наркотической зависимостью следует определять в конденсате выдыхаемого воздуха активность фермента АСАТ, альбуминов, содержание лактата, мочевой кислоты и глюкозы, уровень продуктов перекисного окисления липидов, антирадикальную активность и рассчитывать индекс прогнозирования заболеваний легких.

2. Индекс прогнозирования > 1,0 балла' свидетельствует о необходимости подключения средств профилактики пневмонии. В качестве таких средств рекомендуем использовать ингаляционное применение экстракта солодки уральской:

Эффективный курс аэрозольтерапии экстрактом солодки уральской включает 1 сеанс ежедневно, в течение 14 дней из расчета 2,5 мл экстракта, изготовленного способом перколяции 1 : 1 на 40% водно-спиртовом растворе согласно требованиям Государственной фармакопеи, разведенного непосредственно перед ингаляцией в два раза дистиллированной водой.

3. Нарастание метаболических признаков эндогенной интоксикации может быть корректировано энтеральным применением экстракта солодки уральской по 5 мл 1 раз в день в утреннее время и хитозана 400 мг (2 капсулы) 2 раза в день между приемами пищи в течение 14 дней.