Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Маркеры функции эндотелия на фоне включения pFOX ингбитора в состав комплексной терапии больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени

На правах рукописи

ЕВТИХОВА ЕВГЕНИЯ АНДРЕЕВНА

МАРКЕРЫ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ НА ФОНЕ ВКЛЮЧЕНИЯ рГОХ ИНГБИТОРА В СОСТАВ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 НОЯ 2014

Тюмень - 2014

005555362

005555362

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, доцент

Трошина Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Омск Нечаева Галина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Челябинск Миронов Владимир Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Уральский государственный ме-

дицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

Защита состоится «ФС-к?& ¿Д/ 2014 г. в /Т ~30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России и на сайте www.tyumsma.ru.

Автореферат разослан «_» октября 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Василькова Т. Н.

ВВЕДЕНИЕ

Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, при соответствующем лечении можно добиться уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — предшествует возникновению сахарного диабета (СД) 2-го типа и болезней, в основе которых лежит атеросклероз (ИБС, инфаркт миокарда, церебральный инсульт), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности (Оганов Р. Г., 2004). Частота НАЖБП при сахарном диабете колеблется от 34 до 74%, а при сочетании сахарного диабета с ожирением достигает фактически 100% (То1тап К. в. е1 а1., 2006). Согласно современным представлениям, НАЖБП служит суррогатным маркером высокого сердечно-сосудистого риска, это хронический воспалительный тромбофили-ческий процесс (Драпкина О. М., 2013).

В современной концепции патогенеза НЖБП одно из ведущих мест занимает инсулинорезистентность тканей, что еще раз доказывает неразрывную связь понятий МС и НЖБП. Одной из гипотез является предположение о том, что первичным дефектом, лежащим в основе инсулинорезистентности, является дисфункция эндотелия.

Одним из объединяющих НАЖБП и сердечно-сосудистые события фактором, возможно, является развивающаяся митохондриальная дисфункция — типовой патологический процесс - как гепатоцитов, так и кардиомиоцитов. В ряде работ показано, что митохондриальные дисфунции играют важную роль в патогенезе НАБЖП. Рассматриваются подходы к коррекции этого заболевания миокардиальными цитопротекторами (Драпкина О. М., 2012). Одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротек-торную функцию (Стаценко М. Е., 2012). Цель исследования

Охарактеризовать эффективность включения рРох ингибитора (мельдо-ний) в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкоголыюй жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев. Задачи исследования

1. Изучить структуру неалкогольной жировой болезни печени и выраженность фиброза по данным эластометрии (РЛпБсап) у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена.

2. Провести сравнительный анализ уровня трансаминаз и параметров липид-ного обмена у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена в зависимости от выраженности фиброза печени и оценить эффективность включения рРох ингибитора в состав комплексного лечения.

3. Изучить влияние назначения ррох ингибитора в состав комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень индекса инсулинорезистентности НОМА-ГО, концентрацию маркеров системного воспаления ТЫР-а, 1Ь-6 .

4. Определить динамику показателей эндотелина-1 и эндотелий - зависимой вазодилятация у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне применения ррох ингибитора (мельдоний) в составе комплексной терапии.

5. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм назначения мельдония в комплексной терапии больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП.

Научная новизна исследования

В проведенном нами исследовании установлено, что у больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена НЖБП выявляется в 92% случаев по данным ультразвукового исследования, с наличием фиброза печени по данным эластометрии в 59% случаев, преимущественно в стадии Р1-Р2. Высокий процент формирования фиброза печени не зависит от вида ранних нарушений углеводного обмена.

Показано, что формирование фиброза печени у больных с МС и РНУО сопровождается высоким уровнем маркеров системного воспаления и нарушениями параметров функции эндотелия.

Получены новые данные, свидетельствующие, что применение ррох ингибитора (мельдоний) в составе комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени позволяет улучшить параметры углеводного и липидного обменов, снизить уровень маркеров системного воспаления и оказывать положительное влияние на показатели функции эндотелия.

Практическое значение работы

На основе полученных данных о высоком проценте формирования фиброза печени у больных с МС и РНУО рекомендуется проводить данной категории больных дополнительно эластометрию для определения формирования фиброзных процессов в печени. Определение уровня ТЫР-а , 1Ь-6, а также параметров функции эндотелия: эндотелина-1 и эндотелий-зависимой вазодилята-ции позволит определить дополнительные маркеры прогрессирования НЖБП и критерии формирования высокого сердечно-сосудистого риска. Рекомендуется использовать в составе комплексной терапии пациентов с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НЖБП цитопротектора - мельдоний, оказывающий дополнительное положительное влияние на углеводный, липидный обмен и функцию печени, снижающий некотые прараметры системного воспаления и улучшающий показатели функции эндотелия.

Для практического здравоохранения разработан алгоритм назначения ррох ингибитора - мельдоний в составе комплексной терапии больных с МС и ран-

4

ними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП в стадии стеа-тоза в целях своевременной дополнительной коррекции факторов воспаления и формирования эндотелиальной дисфункции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с МС и РНУО формируется фиброз печени практически в 60% случаев, не зависящий от вида нарушений углеводного обмена.

2. Формирование фиброзного процесса в печени у больных с МС и РНУО имеет зависимость с уровнем маркеров системного воспаления и нарушением функции эндотелия.

3. Применение рРох ингибитора-мельдоний в составе комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и РНУО в ассоциации с неалкогольной жировой болезнью печени позволяет улучшить параметры углеводного и липидного обменов, снизить уровень маркеров системного воспаления и оказывать положительное влияние на параметры функции эндотелия. Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2011 г.), на 22 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии, (г. Лондон, 2012 г.), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2014». Рассмотрение работы состоялось 22 сентября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 112 отечественных и 160 иностранных источников. Работа содержит 21 таблицу и 19 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 109 пациентов с МС (ВНОК 2009) и РНУО в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза, в возрасте от 37 до 59 лет. Медиана возраста составила 47,5 (42-49) лет

Критерии включения - наличие МС (ВНОК, 2009), объем талии (ОТ) более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин, в сочетании с 2-я из нижеперечисленных параметров: ар-

термальная гипертония АД >130/85 мм рт. ст.; повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л; снижение содержания ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л; глюкоза в плазме крови натощак в пределах от >5,6 до <6,1 ммоль/л;

- нарушение гликемии натощак (НГН) - глюкоза в плазме крови натощак 5,6-6,1 ммоль/л и/или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л.

Специальные методы исследования

Инсулин, фактор некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкин-6 (IL-6), эндо-телин-1 (ЕТ-1).

Метод твердофазного иммуноферментного анализа (биохимический анализатор «Multiscan» ThermoLabSystems, США).

Эндотелий зависимая вазодилятация - исследование плечевой артерии (Acusón "Sequoia -512", USA) с помощью линейного датчика с частотой 7 МГц, направление плоскости сканирования было строго перпендикулярно продольной оси сосуда и сосудистой стенки, за нормальные значения принимали показатели прироста дилатации артерии, после компрессии на 10 % и более. Определение выраженности фиброза печени.

Эластомегрия - Fibroscan (Echosens, Франция), измеряемый объем печени в 200-300 раз больше, чем объем образца биоптата. Выполнялось 10 измерений на глубине 25-65 мм от поверхности кожи. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани и позволяет выявить ранние стадии формирования фиброза. Морфологическая оценка стадии фиброза оценивалась по системе «METAVIR»:

- F0 - отсутствие фиброза;

- Fl - портальный фиброз без септ;

- F2 - портальный фиброз в сочетании с единичными септами;

- F3 - портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек;

- F4 - цирроз печени. Инструментальные методы

УЗ-исследование печени (критерии стеатоза (Accuvix V20 Prestige): ди-стальное затухание эхосигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени, увеличение эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка.

Критерии исключения из исследования:

НАЖБП в стадии стеатогепатита (повышение уровня трансаминаз: АЛТ, ACT более чем в два раза от уровня рекомендуемых значений);

- возраст старше 60 лет;

- верифицированная ишемическая болезнь сердца;

- перенесенные ранее вирусные гепатиты;

- токсические (алкогольные - 8 и более баллов по вопроснику AUDIT, употребление более 40 г этанола в сутки), лекарственные (употребление лекарственных препаратов, имеющих гепатотоксический потенциал), врожденные метаболические заболевания печени;

- быстрое похудание, парентеральное питание более 2 недель; описторхоз-ная инвазия;

- хронические заболевания ЖКТ в сопровождении нарушенной функции всасывания (синдром мальабсорбции);

- отказ от участия в исследовании.

Второй этап исследования - комплексная терапия с использование p-FOX ингибитора — мельдоний (Милдронат «Grindex» Латвия — 1000 мг/сут) с 6-ти месячным проспективным наблюдением пациентов с МС в ассоциации с РНУО и НАЖБП только в стадии стеатоза.

Протокол исследования графически представлен на рисунке 1.

Скрининг пациентов обратившихся к эндокринологу в Многопрофильную клинику ТюмГМА

Рис 1. Протокол исследования

Работа выполнена в соответствии с этическим стандартам Комитета по экспериментам на человеке с соблюдением требований Хельсинской декларации 1975 года и требованиям Постановления Межпарламентской Ассамблеи государств - участников Содружества Независимых Государств от 18 ноября

2005 г. № 26-10 «О модельном законе «О защите прав и достоинства человека в биомедицинских исследованиях в государствах - участниках СНГ».

Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях.

Методы статистического анализа

Статистическая обработка материалов исследования осуществлялась с использованием программы STATIST1CA 10. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, учитывая непараметрический характер распределения данных использовались методы непараметрической статистики. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и значений 25-75 перцентиля - Me (Q1-Q3). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в двух независимых группах использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом При сравнительном анализе трех и более групп по количественным признакам использовался критерий Краскел-Уоллиса. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена Относительный риск и отношение шансов рассчитывалось с построением четырехпольных таблиц и анализом 95% доверительного интервала. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

По результатам клинических и биохимических методов исследования установлено, что в структуре НАЖБП у пациентов с MC и ранними нарушениями углеводного обмена преобладает жировой гепатоз, регистрируемый у 74,15% случаев (109/147). Данные больные имели не более 2-х норм отклонение трансаминаз.

После проведения эластометрии печени по протоколу Fibroscan установлено, что у пациентов с MC, ранними нарушениями углеводного обмена и НАЖБП только в 36,7% (52/142) отсутствуют признаки фиброза печени, что соответствует стадии фиброза F0 по классификации Metavir.

При оценке структуры фиброза печени у пациентов исследуемой группы, по данным эластометрии, установлено преобладание фиброза в стадии F 1-2, что составляет 49%. При этом доля пациентов без признаков фиброза в группе с НАСГ в 2 раза ниже, чем у пациентов с жировым гепатозом (рис. 2).

НАЖБП в стадии стеатоза НАСГ

Рис. 2. Структура фиброза печени (Metavir) у пациентов с метаболическим синдромом, ранними нарушениями углеводного обмена в зависимости от стадии НАЖБП

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза, критерий / (Chi square).

Статистически значимых различий в структуре НАЖБП (стеатоз и/или НАСГ) и выраженности фиброза печени в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена (НГН и/или НТГ) У пациентов с МС не выявляется, с наличием тенденции к более выраженному повреждению печени в группе с НТГ.

Анализ уровня трансаминаз показал, что у пациентов с НЖБП прогресси-рование степени фиброза печени ассоциируется со статистически значимым (р<0,05) ростом концентрации преимущественно АЛТ и ГГТП.

Сравнительный анализ параметров липидного профиля у пациентов с МС и НАЖБП в стадии стеатоза, в зависимости от выраженности фиброза в ткани печени свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между группами по концентрации ОХС, ЛПВП, ЛПНП, Ano А, и Ano В, на фоне значимого роста концентрации ТГ при прогрессировании стадий фиброза печени (р<0,05). При этом, при наличии изменений, соответствующих стадии F2j| наблюдается отчетливая тенденция (р>0,05) к уменьшению концентрации ЛПВП и Ano А|, на фоне незначимого повышения ЛПНП. Отмечены различия (р<0,05) между группами по КА (рис. 3), в зависимости от степени фиброза, с максимальным значением в стадии фиброза F2-4, тогда как значимых различий по соотношению АпоВ/Апо Ai получено не было.

Апо В/Апо Al, у.е.

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 -0

0,94

0,9

0,91

4

3,88

к

КА*, у.е

4,12

i

4,25

h

FO

F 1

F 2-4

FO F 1

F 2-4

Рис.3.

Коэффициент атерогенности и соотношение АпоВ/Апо А, у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП, в зависимости от выраженности фиброза печени Примечание: *-р<0,05 критерий Краскел-Уоллиса.

В группе больных с МС, получавших метформин совместно с p-FOX ингибитором, масса тела и ИМТ снизились на 4,87 (2,2-7,2)%, ОТ на 6,36 (1,1-8,5)%, ОБ на 3,1 (0,5-7,1)% и соотношение ОТ/ОБ на 3,37 (0,1-4,8)%. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния включения милдроната в состав комплексного лечения пациентов с МС и РНУО в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза на антропометрические параметры (рис. 4).

Анализ динамики концентрации трансаминаз (рис. 5), показал, что у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в сочетании с МС и РНУО получавшим метформин, статистически значимо снижается концентрация ACT (р<0,05) и AJIT (р<0,05). В группе больных, получавших метформин в сочетании с p-FOX ингибитором, относительно исходных уровней, статистически значимо снижается не только концентрация ACT (р<0,05) и АЛТ (р<0,05), но и ГГТП (р<0,05).

У больных, получавших метформин, масса тела и ИМТ снизились на 4,56 (1,3-7,4)%, ОТ на 4,9 (0,6-7,5)%, ОБ на 3,30 (0,4-6,5)% и соотношение ОТ/ОБ на 1,66 (0-4,2)%.

При сравнительном анализе липидного профиля пациентов (рис. 6) установлено, что у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в сочетании с МС и РНУО, получавшим метформин, статистически значимо снижается концентрация ОХС (р<0,05), ЛППН (р<0,05) и ТГ, что приводит к статистически значимому уменьшению медианы КА, тогда как содержание ЛПВП практически не изменилось. При оценке динамики параметров липидного профиля на фоне медикаментозной коррекции отмечается снижение атерогенных фракций липидов, что согласуется с фактами многочисленных исследований. Статистически значимое снижение КА и ЛПНП отмечается в группе пациентов дополнительно получавших милдронат.

□ Метформин

■ Метформин ^ Милдронат

Рис. 4. Относительная динамика антропометрических параметров на фоне комплексного лечения (по результатам 6-ти месячного проспективного наблюдения)

1,2 □ Метформин ■ Метформин + Милдронат

ГАСАТИ 5 ЯШ АлАТН -2,6 ГГ 1 I

-6,7 ш 1

-5,2

-12,2 -8,3 -9,5 -9,8

5,0 0,0 % -5,0 -10,0 -15,0

Рис. 5. Относительная динамика активности трансаминаз на фоне комплексного лечения (по результатам 6-ти месячного проспективного наблюдения)

□ Метформин

■ Метформин + Милдронат '

Рис. 6. Относительная динамика параметров липидного профиля на фоне комплексного лечения (по результатам 6-ти месячного проспективного наблюдения)

По данным М. Carrol, 2005, в качестве наиболее атерогенной фракции ли-пидов необходимо рассматривать не повышенную концентрацию ЛПНП и уровень КА, а снижение уровня ключевого транспортного белка Ano A¡.

При сравнительном анализе концентрации транспортных белков установлено, что в группе больных, получавших метформин 850 мг/сут в сочетании с милдронатом 1000 мг/сут, отмечено статистически значимое повышение Ano Аь что приводит к более выраженному снижению коэффициента Ano В/Апо А, (рис. 7). Механизмом, объясняющим липидснижающий эффект мельдония, может быть способность препарата влиять на обмен карнитина в печени с последующей активизацией процессов окисления жирных кислот в ней (Rassou F., 2005) и снижением уровня липопероксидов в крови (Стаценко М. Е., 2010). Кроме этого, Мельдоний уменьшает интенсивность липопероксидации и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса (Гордеев И. Г., 2009).

15,0 10,0 5,0 % 0,0 -5,0 -10,0 -15,0

12,7

2,7

А ПО Al А ПО В -0,8 АпоВ/Апо Al

-1,2 ■

ВИЗ -11,9

□ Метформин

■ Метформин + Милдронат

Рис. 7. Относительная динамика концентрации транспортных белков на фоне комплексного лечения (по результатам 6-и месячного проспективного наблюдения)

При исследовании параметров углеводного обмена до назначения медикаментозной терапии отмечается статистически значимое увеличение уровня инсулина и индекса НОМА у пациентов в стадии фиброза Р2-4. Число больных с выраженной ИР преобладает у пациентов в стадии фиброза Р2-4, что составляет 85% (рис. 8).

У больных, дополнительно получавших милдронат, статистически снижался ИР НОМА не только относительно исходной группы, но и группы сравнения (табл.1).

На фоне этого медиана концентрации НЬА1с не различалась в зависимости от степени выраженности фиброза (р>0,05). При исследовании уровня инсулина

и расчете значений индекса ИР (НОМА-ГО.) критерий Краскел-Уоллиса показал статистически значимые различия между группами (р<0,05).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% -30% -20% 10% 0%

68,9

77,4

84,9

22,6

FO Fl

■ HOMA-IR < 2,7 □ HOMA-IR > 2,72

11S,1* I

F2-4

Рис. 8. Доля больных MC и НАЖБП с инсулинорезистеитностыо, в зависимости от степени выраженности фиброза печени

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза, критерий х* (Chi square).

Таблица 1

Параметры углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП, в зависимости от выраженности фиброза печени

Параметры MC + РНУО + НАЖБП в стадии стеатоза (п=109) KW-H test

F0(n=45) F,(n=31) F2-4 (n=33)

Глюкоза, м моль/л 5,61 (5,4-5,99) 5,69 (5,6-6,0) 5,7 (5,56-6,0) p>0,05

HbAlc, % 6,2 (5,51-6,6) 6,16 (5,7-6,42) 6,11 (5,7-6,36) p>0,05

Инсулин, нг/мл 20,3 (11,1-26,2) 22,9* (17,7-23,6) 21,6* (18,2-25,1) p<0,05

Индекс НОМА IR 5,07 (2,6-6,9) 5,79* (3,6-6,2) 5,47* (4,0-6,4) p<0,05

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой без фиброза (Fn), двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney, KW-H test — критерий Краскел-Уоллиса.

Назначение метформина в комплексе с немедикаментозным вмешательством у пациентов с МС, РНУО и НАЖБП в стадии стеатоза сопровождается снижением концентрации глюкозы венозной плазмы натощак, уровня пост-прандиальной гликемии, концентрации НЬА1с, инсулина, индекса НОМА III (рис. 9). Динамика аналогичных параметров в группе с дополнительным назначением милдроната была более выраженной.

О -5

-ю -15 -20

%

-25 -30 -35 -40 -45

Рис. 9. Относительная динамика антропометрических параметров на фоне комплексного лечения (по результатам 6-ти месячного проспективного наблюдения)

Анализ концентрации маркёров воспаления в зависимости от степени фиброза печени до проведения медикаментозного вмешательства показал повышение уровня провоспалительных цитокинов (СРБ и ТЫР-а), с наиболее значимым повышением уровня ИЛ-6 (табл. 2).

При исследовании концентрации провоспалительных цитокинов отмечен прогрессивный рост содержания ТЫР-а и 1Ь-6 по мере увеличения стадии фиброза печени (р<0,05), максимальный уровень содержания данных цитокинов отмечен у пациентов с МС и ранними нарушениями углеводного обмена со стадией фиброза печени Р3_4

Метформин оказывал положительное влияние на снижение уровня маркёров системного воспаления, но в группе с дополнительным назначением милдроната было получено достоверно более выраженное снижение ИЛ-6. Высокая антиишемическая эффективность р-РОХ ингибиторов (мельдоний) продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии, (исследования М1Ь88, М1Ь88 I, М1Ь88 И) (Огегуе V., 2010). По мнению М. Е. Стаценко (2012), одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротекторную функцию, однако до настоящего

14

Глю <озз| Постпрандиальная гликемия НЬА1(|| Инс 53 пета Индекс 1 ном/ 1-- . 1К

и [__ 1 I ■ J 3,37 ^^ щ

-10 -8,7 -9,38

1 -13,6 -15,12 -13,44

—

1 -3( _ -4?

-31,98

-39,92' 4

□ Метформин ■ Метформин + Милдронат

времени нет четкого понимания об эффектах милдроната на состояние эндотелия и уровень маркеров его дисфункции у пациентов с НАЖБП в ассоциации с РНУО.

Таблица 2

Концентрация маркеров воспаления у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП, в зависимости от выраженности фиброза печени

Параметры MC + РНУО + НАЖБП в стадии стеатоза (п=109) KW-H test

Fo(n=45) Fi (n=31) F-м (n=33)

Фибриноген, мг/дл 467,6 (298,5-511,1) 472,6 (300,4-523,6) 452,5 (279,5-508) p>0,05

СРБ, мг/л 1,98 (1,56-3,59) 3,68* (2,9-4,23) 4,6* (3,5-5,65) p<0,05

TNF-a, пг/мл 296,3 (121,1-2321,3) 328,5 (174,7-396,7) 401,3* (353,1-416,4) p<0,05

IL-6, пг/мл 5,43(4,5-7,1) 6,7 (2,43-9,54) 15,3* (8,6-19,6) p<0,05

Примечание: *-р<0,05 по сравнению с 1-й группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitnev, KW-H test - критерий Крас-кел-Уоллиса.

При изучении параметров функции эндотелия выявлено, что нарастание признаков фиброза печени сопровождается выраженными изменениями параметров эндотелиальной дисфункции. Так в группе пациентов в стадии фиброза F2-4 наблюдается значимое повышение уровня эндотелина 1 и снижение прироста диаметра плечевой артерии. Сравнительный анализ концентрации ЕТ-1 показал различия между группами с различной степенью выраженности фиброза печени (р<0,05). Максимальное содержание ЕТ-1 отмечено у пациентов с фиброзом в стадии F2-4 - 3,1 (2,0-4,3)/л, что также статистически значимо выше аналогичного параметра группы без эластометриче-ских признаков фиброза.

Сравнительный анализ результатов ультразвукового исследования диаметра плечевой артерии и линейных параметров кровотока в пробе с компрессией у пациентов с MC РНУО и НАЖБП в стадии стеатоза свидетельствуют, что при отсутствии исходных различий (р>0,05) в индексе резистентности сосудов (ИРС) после компрессии отмечены более высокие значения данного параметра в группе с фиброзом печени в стадии F2-4 (р<0,05) (табл. 3). Аналогичные особенности фиксировались и по абсолютным значениям соотношения скорости к диаметру (S/D). После компрессии значения данных параметров возросли практически в 2 раза, значимо различаясь по группам (р<0,05).

Таблица 3

Параметры эндотелий-зависимой вазодилятации у пациентов с НАЖБП в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена, в зависимости от стадии фиброза печени Ме((2)-<3з)

Показатель 1 группа F0 (п=29) 2 группа Fl-2 (п=28) 3 группа F3-4 (п=10) K-W test

Исходно ИРС, у. е. 0,78 (0,69-0,9) 0,8 (0,71-0,9) 0,82 (0,73-0,89) р>0,05

ИРС после компрессии, у. е. 0,62 (0,57-0,75) 0,66 (0,6-0,8) 0,7* (0,6-0,84) р<0,05

Исходно S/D, у. е. 5,6 (4,3-6,9) 5,7 (4,1-6,6) 5,4 (4,1-6,8) р>0,05

S/D после компрессии, у.е. 9,9 (6,2-12,1) 10,1 (6,2-12,1) 12,1* (6,2-12,1) р<0,05

Прирост диаметра, % 6,9 (5,7-7,9) 5,9* (5,0-7,2) 5,7* (4,9-6,1) р<0,05

Примечание: * -р<0,05 по сравнению с 1-й группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney, KW-H test - критерий Крас-

кел-Уоллиса.

Полученные нами данные свидетельствуют, что у большинства пациентов с НАЖБП на фоне МС в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена регистрируется снижение эндотелий-зависимой вазодилятации (прирост диаметра < 10%), что свидетельствует о наличии ЭД.

Исследование относительной динамики маркеров дисфункции эндотелия, по данным 6-ти месячного наблюдения, свидетельствуют, что у пациентов с НАЖБП и МС с РНУО формирование и прогрессирование фиброза печени ассоциируется с прогрессированием дисфункции эндотелия, что характеризуется статистически значимым повышением концентрации ЕТ-1 (р<0,05), более высоким уровнем ИРС после компрессии (р<0,05) и значимо меньшим приростом диаметра плечевой артерии (р<0,05) при определении эндотелий-зависимой вазодилятации (рис. 10).

Использование милдроната в составе комплексного лечения сопровождалось более выраженным положительным эффектом на биохимические маркеры дисфункции эндотелия (ЕТ-1) и способствовало увеличению прироста эндотелий-зависимой вазодилятации более чем в 2 раза, относительно использования немедикаментозной коррекции в сочетании с метформином.

Полученные данные позволяют рекомендовать милдронат, по 1000 мг/сут пациентам с МС и РНУО в ассоциации НАЖБП в стадии стеатоза, не только в качестве гепатопротектора, но и как средство, имеющее дополнительный эффект на снижение атерогенности липидного профиля, уменьшение ИР, снижение концентрации некоторых провоспалительных цитокинов (1Ь-6) и уменьшение дисфункции эндотелия, что имеет большое потенциальное значение для

снижения риска прогрессирования атеросклероза и развития осложнений ССЗ (рис.11).

20 ю о

% -10 -20 -30 -40

17,6

- 8/8

- ¿ж Прирост диаметра

-17,26

-28,57

О Метформин

I Метформин + Милдронат

Рис. 10. Относительная динамика параметров липидного профиля на фоне комплексного лечения (по результатам 6-и месячного проспективного наблюдения)

Оценка антропометрических показателей: (рост, вес, ИМТ, ОТ) Ожирение абдоминальное

Оценка функции печени (ACT, АЛТ, ГГТП), липидного спектра (ОХ, ЛП8П, ЛПНП, ТГ), углеводного обмена (тест толерантности к глюкозе), УЗИ печени Метаболический синдром с нарушениями углеводного обмена и НЖБП

Эластометрия (фиброскан) Метаболический синдром с нарушениями углеводного обмена и НЖБП с наличием фиброза печени

эзвд эндотелин-1, IL-6 Риск прогрессирования фиброза печени выраженный сердечно-сосудистый риск

Комплексная терапия:

1. Изменение образа жизни (снижение массы тела, дозированная физическая нагрузка)

2. Метформин

3. Мельдоний (милдронат 1000мг в сутки) в течение 6 месяцев

Рис. 11. Алгоритм назначения рБох ингибитора - мельдоний в состав комплексной терапии больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена с НАЖБП

выводы

1. У пациентов с МС и РНУО в 96,6% случаев выявляется ультразвуковые признаки НАЖБП, преимущественно в стадии стеатоза - 74,2%, при этом признаки фиброза печени при проведении эластометрии выявляются в 59,6%, преимущественно в стадии F1 и F2 в 79,7%, с отсутствием зависимости частоты фиброза от вида ранних нарушений углеводного обмена.

2. Формирование фиброза печени у больных с МС и РНУО ассоциировано с повышением уровня маркеров системного воспаления, с наиболее значимым значением IL-6, наряду с повышением показателей эндотелина-1 и снижением параметров эндотелий-зависимой вазодилятации.

3. При применении цитопротектора-мельдоний в составе комплексной терапии пациентов с МС и РНУО, в ассоциации с НЖБП получили значимое снижение уровня ACT и ГГТП, уровня индекса инсулинорезистентности НОМА IR, повышение Ano Ai и снижение индекса Ano В/Апо A¡, относительно больных с применением метформина.

4. Включение pFox ингибитора - мельдоний 1000мг в сутки в состав комплексной терапии в течение 6 месяцев больным с МС и РНУО с наличием НЖБП оказывает дополнительное влияние на снижение уровня IL-6.

5. Применение pFox ингибитора-мельдоний в составе комплексной терапии больных с МС и РНУО с наличием НЖБП приводит к значимому снижению уровня эндотелина-1 и улучшению показателей эндотелий-зависимой вазодилятации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с МС и РНУО необходимо проводить эластометрию для раннего выявления формирования фиброза печени.

2. В целях определения дополнительных факторов прогрессирования НЖБП и сердечно-сосудистого риска необходимо определять уровень IL-6, эндотелина-1 и параметров эндотелий-зависимой вазодилятации.

3. Назначение pFox ингибитора-мельдоний 1000мг в сутки в течение 6 месяцев в состав комплексной терапии больных с МС и РНУО с наличием НЖБП позволит улучшить параметры функции печени, углеводного и ли-пидного обменов, снизить некоторые показатели системного воспаления и улучшить параметры функции эндотелия.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Применение Метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени/ Трошина И. А, Чеснокова J1. В, Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н. // Материалы Всероссийского конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010». Тюмень, 2010. С. 71-72.

2. Неалкогольная жировая болезнь печени, как компонент метаболического синдрома / Трошина И. А., Курская А. Г., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Чеснокова J1. В., Медведева И. В., Багиров Р. Н. // Медицинская наука и образование Урала. 2011. № 10 (88). С. 104-111.*

3. Динамика метаболитов оксида азота и эндотелина-1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря / Трошина И. А., Киянюк Н. С., Журавлева Т. Д., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 36.

4. Уровень метаболитов оксида азота, эндотелина-1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. И Материалы VI национального конгресса терапевтов (г. Москва, 23-25 ноября 2011 г.). М., 2011. С. 14.

5. Влияние метформина на метаболические параметры больных с метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Чеснокова JI. В., Трошина И. А.// Материалы VI национального конгресса терапевтов (г. Москва, 23-25 ноября 2011 г.). М„ 2011. С. 51.

6. Изменение спектра липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Трошина И. А. // Материалы VI национального конгресса терапевтов, (г. Москва, 23-25 ноября 2011 г.).М, 2011. С. 52.

7. Коррекция Метформином метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом / Трошина И. А., Евлочко Н. В., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н. // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии». М., 2011. С. 19.

8. Спектр липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Журавлева Т. Д., Киянюк Н. С., Трошина И. А. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. Тюмень, 2011. С. 14.

9. Влияние Амлодипина и Небивалола на агрегационную функцию тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом / Трошина И. А., Гончарова М. В., Евлочко Н. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н. // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии». М., 2011. С. 11-12.

10. Метформин в коррекции метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом / Чеснокова JI. В., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Трошина И. А. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 47.

.11. Сидорова, Е.А. Изменение показателей липидного спектра у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом на фоне немедикаментозной коррекции / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Сборник материалов XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2012. С. 52.

12. Новые находки в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени / Чеснокова JI. В., Кичигина О. Н„ Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Курская А. Г., Трошина И. А. // Медицинская наука и образование Урала. 2012. Т. 13. № 1.С. 185-189.*

13. Возможности немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 12.

14. Использование цитопротектора Милдронат в комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и жировым гепатозом / Трошина И. А., Гончарова М.В., Сидорова Е. А. // Journal of Hypertension. London (UK). 2012. С. 286.

15. Уровень липидов и липопротеидов крови у пациентов с метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н., Трошина И. А. // Материалы VII Всероссийского конгресса «Артериальная гипертония: от AJI. Мясниковадо наших дней». М., 2012. С. 32.

16. Применение метформина у больных с метаболическим синдромом / Чеснокова Л. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н., Трошина И. А. // Материалы VII Всероссийского конгресса «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясниковадо наших дней». М., 2012. С. 49.

17. Применение цитопротектора Милдронат в комплексной коррекции больных с метаболическим синдромом / Трошина И. А., Сидоррова Е. А., Ки-янюк Н. С., Журавлева Т. Д., Гончарова М. В. // Материалы VII Всероссийского конгресса «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней». М., 2012. С. 50.

18. Возможности немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Медицинская наука и образование Урала. 2013. Т. 14. № 1 (73). С. 97-99. *

19. Маркеры функции эндотелия и pF-ингибитор у больных с метаболическим синдромом и НЖБП / Евтихова Е. А, Чеснокова Л. В., Петрова Ю. А. // Медицинская наука и образование Урала. 2014. № 3. С. 14-19. *

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

НЬА1с - гликозилированный гемоглобин

- интерлейкин

ТИБ - фактор некроза опухолей

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

Апо-А - аполипопротеиды А

Апо-В - аполипопротеиды В

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглутаминтранспептидаза

ГИ - гиперинсулинемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ЖГ - жировой гепатоз

ждп - жировая дистрофия печени

ИБС - ишемическая болезнь сердца

имт - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРС - индекс резистентности сосудов

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

лпнп - липопротеины низкой плотности

лпонп - липопротеины очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

мт - масса тела

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НГН - нарушение гликемии натощак

нтг - нарушение теста толерантности к глюкозе

ОБ - объем бедер

ОВ - относительная вероятность

ОТ - объем талии

охс - общий холестерин

пол - перекисное окисление липидов

РНУО - ранние нарушения углеводного обмена

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТКИМ ОСА - комплекс «интима-медиа» общей сонной артерии

ФР - фактор риска

ЧСС - частота сердечных сокращений

Щф - щелочная фосфатаза

ЭКМ - экстрацеллюлярный коллагеновый матрикс

pFOX - блокирующий парциальное окисление СЖК

S/D - отношение скорости к диаметру

ЕВТИХОВА ЕВГЕНИЯ АНДРЕЕВНА

МАРКЕРЫ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ НА ФОНЕ ВКЛЮЧЕНИЯ рРОХ ИНГБИТОРА В СОСТАВ КОМПЛЕСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.10.2014 г Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 1464. Типография ООО «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 'Л. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-8