Автореферат диссертации по медицине на тему Кровосбережение в детской кардиохирургии
О'
На правах рукописи
Купряшов Алексей Анатольевич
КРОВОСБЕРЕЖЕНИЕ В ДЕТСКОЙ КАРДИОХИРУРГИИ 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
9 АВГ 2012
Москва - 2012
005046602
Диссертационная работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им.
A.Н. Бакулева» РАМН.
Научный консультант
доктор медицинских наук,
академик РАН и РАМН Бокерия Л.А
Официальные оппоненты:
Саитгареев Ринат Шакирьянович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика
B.И.Шумакова» Минздрава) цразвития РФ, руководитель отдела кардиохирургии, трансплантации сердца и легких
Коростелёв Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Институт хирургии им. А.В.Вишневского» Минздравсоцразвития РФ, главный научный сотрудник отделения кардиохирургии
Селиваненко Внлор Тимофеевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», руководитель отделения кардиохирургии
Ведущая организация: Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр хирургии им. академика Б.В.Петровского» РАМН
Защита диссертации состоится "12" октября 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.001.015.01 при Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН (121552, Москва, Рублёвское шоссе, 135, конференц-зал № 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального Государственного бюджетного учреждения «Научный Центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН.
Автореферат разослан " " _2012 г.
Учёный секретарь Диссертационного Совета,
доктор медицинских наук Д.Ш. Газизова
I. Общая характеристика работы
Актуальность темы исследования.
Кровотечения, наряду с такими эпидемиологически значимыми осложнениями операций на сердце как недостаточность кровообращения, отёк мозга и инфекции, запуская множество патологических каскадов (циркуляторная и гемическая гипоксия, шок, трансфузионные реакции), способны влиять на прогноз и результаты лечения кардиохирургических больных.
Особое внимание уделяется кровосбережению в педиатрической и, особенно, неонатальной кардиохирургии, что связано не только с высокой чувствительностью маленьких пациентов к кровопотере, но и массой факторов, способных её усугубить в ходе и после операции. Это и функциональная незрелость системы гемостаза, преимущественно характеризующаяся низкой концентрацией факторов свёртывания, и различные коагулопатии новорождённых, и изменения в системе крови, обусловленные врождённым пороком сердца: тромбоцитопения и уменьшение агрегации тромбоцитов, снижение уровня факторов свёртывания, ускорение метаболизма фибриногена, снижение активности антитромбина III с одновременным снижением соотношения антитромбин III/протромбин и т.д., а также технические факторы: выраженная гемодилюция, глубокая гипотермия, нередко в сочетании с остановкой кровообращения, сложные внутрисердечные процедуры с использованием большого количества инородных материалов, повторные и этапные операции, высокая зависимость плазменной концентрации гепарина от объема заполнения аппарата искусственного кровообращения (ИК).
Всё выше сказанное обуславливает высокую кровопотерю, сопровождающую оперативные вмешательства в детской кардиохирургии, величина которой колеблется от 15 до 110 мл/кг, а частота кровотечений достигает 35%. Геморрагические осложнения, наряду с условиями проведения ИК, предопределяют большую потребность в переливании
препаратов крови, достигающую в течение первых суток 155 мл/кг (включая препараты крови, необходимые для заполнения аппарата ИК).
Таким образом, дети составляют особый контингент кардиохирургических больных, вопросы кровосбережения у которых требуют особого рассмотрения. Поиск мер уменьшения кровопотери должен вестись как в направлении предупреждения геморрагических осложнений путем изучения исходных конституциональных, кардиологических и биохимических факторов риска и внедрения превентивных мероприятий, так и оптимизации хирургического гемостаза за счёт разработки оперативных приёмов, основанных на понимании механических свойств сопоставляемых тканей, рациональном и дифференцированном использовании местных гемостатических средств, а также обоснованной терапии кровотечений. Объединение этих составляющих в единую систему мероприятий и формирует понятие стратегии кровосбережения.
Цель исследования: на основании изучения предсуществующих, интра- и послеоперационных факторов риска разработать стратегию уменьшения периоперационной кровопотери в ходе хирургических вмешательств, выполняемых в условиях ИК у детей.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие
задачи:
1. Изучить степень влияния педиатрических и кардиологических факторов на риск развития послеоперационных кровотечений и предложить
методы их преодоления.
2. Изучить степень влияния оперативных факторов на риск развития интра- и послеоперационных кровотечений и предложить способы их преодоления.
3. Изучить степень влияния условий проведения ИК на риск развития интра- и послеоперационных кровотечений и предложить способы их преодоления.
4. Изучить гемостатическуго эффективность и безопасность применения апротинина у детей.
5. Определить предсказательную ценность изменений лабораторных параметров гемостаза на величину послеоперационной кровопотери.
6. Изучить влияние операций, проводимых в условиях ИК, на систему фибринолиза у детей; провести сравнительный анализ активации системного и топического фибринолиза в ходе кардиохирургических вмешательств.
7. Предложить алгоритм профилактических и лечебных мероприятий уменьшения периоперационной кровопотери в ходе хирургических вмешательств, выполняемых в условиях ИК, у детей.
Научная новина исследования.
Настоящее исследование объединило в себе наблюдение за более чем 1200 пациентами с врожденными пороками сердца в возрасте от 0 до 14 лет, которое позволило выявить предикторы развития периоперационных кровотечений, а также факторы, влияющие на величину кровопотери и потребность в переливании препаратов крови.
Изучена взаимосвязь между исходными состояниями, определяющими функциональный статус свертывающей системы крови и обусловленными возрастными особенностями, основным заболеванием или сопутствующей патологией, и риском развития геморрагических осложнений.
Изучены хирургические предпосылки развития интра- и послеоперационных кровотечений, представлена роль консенсуса «биологическая ткань-хирург-шовный материал» в обеспечении гемостаза, обоснована необходимость сочетания традиционных и дополнительных местных гемостатических мероприятий, а также необходимость к дифференцированному выбору последних.
Определены наиболее вероятные мишени в системе свертывания крови для большинства ИК-ассоциированных факторов агрессии. Тем самым,
представлена наиболее полная из существующих на данный момент картина коагуляционных нарушений, характерных для экстракорпоральной перфузии у детей.
Произведена оценка роли гиперфибринолиза в развитии геморрагических осложнений, изучены механизмы его активации в ходе и после операций с ИК у детей, сопоставлена активность системного и
топического фибринолиза.
Для всех звеньев системы гемостаза определены пороговые значения лабораторных показателей, преодоление которых сопровождается увеличением кровопотери.
Дана оценка гемостатической эффективности и безопасности применения апротинина в детской кардиохирургической практике.
Впервые в отечественной литературе представлено обоснование комплексного подхода уменьшения периоперационной кровопотери, предполагающего необходимость предоперационной подготовки и интраоперационной протекции системы свертывания крови, исходя из существующих у данного больного предикторов геморрагических осложнений. Также, исходя из полученных результатов и путем объединения различных лабораторных методик, модифицированы существовавшие ранее алгоритмы диагностики и лечения постперфузионных кровотечений, за счет чего достигается большие прецизионность и эффективность терапии.
Объём исследования, а также широта рассматриваемых вопросов, являются наибольшими в Российской Федерации из работ, посвященных кровосбережению при операциях с ИК у детей. В мировой литературе исследования, анализирующие аналогичный опыт, являются единичными.
Практическая значимость.
С учётом выявленных исходных и интраоперационных факторов риска развития периоперационных геморрагических осложнений у детей после коррекции врожденных пороков сердца в условиях ИК определен комплекс превентивных кровосберегающих мероприятий, предполагающий
предоперационную подготовку свёртывающей системы крови больного и рациональную ее протекцию в ходе оперативного вмешательства. Определено место применения топических средств обеспечения гемостаза. На основании сопоставления величины кровопотери и лабораторных параметров системы гемостаза предложен алгоритм дифференцированной терапии послеоперационных кровотечений. Обоснована возможность и целесообразность местного применения аналогов лизина в комплексе лечебных гемостатических мероприятий.
Реализация протоколов предупреждения кровопотери и лечения кровотечений способствует повышению качества лечения, оптимизации организационных и экономических показателей лечебного процесса у детей с врожденными пороками сердца.
Положения, выносимые на защиту.
1. Кандидаты на операцию с ИК нуждаются в дооперационной стратификации риска геморрагических осложнений и на её основании проведении предоперационной гемостатической подготовки.
2. Уменьшение кровопотери может быть достигнуто за счет оптимизации анестезиологических и перфузионных мероприятий, направленйых на протекцию системы свертывания, дополненных применением средств топического гемостаза.
3. Лечение послеоперационных геморрагических осложнений должно базироваться на лабораторной оценке состояния системы гемостаза, выявлении ключевых звеньев патогенеза кровотечения и дифференцированного применения фармакологических и трансфузионных средств.
4. Местный гиперфибринолиз, превалируя над системным, в состоянии обуславливать величину кровопотери, что предопределяет необходимость воздействия на него за счет топического применения антифибринолитиков.
5. Применение апротинина с гемостатической целью у детей эффективно и безопасно.
Реализация результатов исследования.
Основные научные положения, сформулированные в диссертации, используются в повседневной практике отделений хирургического лечения больных с врожденными пороками сердца, отдела реанимации и интенсивной терапии, лабораторий анестезиологии и искусственного кровообращения ФГБУ НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН и рекомендуются в клиническую практику других кардиохирургических и кардиологических центров. По материалам диссертации подготовлены к изданию два учебных пособия для врачей на темы «Основные направления предупреждения и лечения кровотечений в детской кардиохирургии» и «Контроль над фибринолизом после операций с искусственным кровообращением у детей». Подана заявка на изобретение №2011146427 «Способ топического лечения гиперфибринолитических кровотечений в кардиохирургии».
Апробация работы.
Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (2010), V Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (2011), Всероссийской научно-практической конференции «Интеграция в лабораторной медицине» (2012), XVI Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (2012), заседании Ассоциации сердечнососудистой хирургии 19 апреля 2012 года. Диссертация апробирована 25 января 2012 года на объединенной конференции отделений хирургии детей раннего возраста с ВПС, экстренной хирургии новорожденных и детей первого года жизни с ВПС, хирургии детей старшего возраста с ВПС, неонатальной интенсивной кардиологии, хирургического лечения заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией, отделов клинической лабораторной диагностики и реанимации, интенсивной терапии
и анестезиологии, лаборатории искусственного кровообращения и группы экспресс-диагностики ОРИТ ФГБУ НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН.
Сведения о полноте публикаций.
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, включая 16 статей в центральных журналах, полностью отражающих содержание диссертации.
Объём и структура диссертации.
Диссертация написана на русском языке, изложена на 340 страницах текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 46 отечественных и 447 зарубежных источников. Работа содержит 59 таблиц и 31 рисунок.
II. Основное содержание работы Клиническая характеристика материала
В исследование включен 1261 больной с врождённым пороком сердца в возрасте от 0 до 14 лет, которым последовательно в течение одного календарного года было выполнено 1285 операций в условиях РЖ.
К моменту операции средняя продолжительность жизни больных составляла 37,3±43,2 месяцев (Ме 16 месяцев). Вес тела в среднем был равен 9,5±7,7 кг и колебался от 2 до 86 кг. У новорождённых и грудных детей было выполнено 576 операций, что составило 44,8% от общего числа вмешательств.
В исследовании представлен весь возможный спектр врождённых пороков сердца. Среднее значение АпБШИе-Бсоге было равно 7,6±2,8.
Повторные операции, выполнявшиеся на фоне адгезивного процесса в полости перикарда и требовавшие кардиолиза, а не редко и рестернотомии, предприняты в 152 (11,8%) наблюдениях.
ИК в среднем продолжалось на протяжении 94,4±66,5 (Ме 78 минут). При этом средняя температура в прямой кишке составляла 28,8±3,2°С и колебалась от 18,2 до 35,7°С. Аорта пережималась в 1202 случаях в среднем
на протяжении 49,7±36,0 (Ме 40) минут. В 632 (49,2%) наблюдениях выполнялась ультрафильтрация.
Дизайн исследования
По дизайну исследование ретроспективное нерандомизированное когортное. Конечными точками исследования являлись интраоперационные кровотечения и кровопотеря, послеоперационные кровотечения и кровопотеря, потребность в переливаниях препаратов крови, потребность в дополнительном хирургическом гемостазе, время интраоперационного гемостаза.
На дооперационном этапе рутинно осуществлялся общий (с подсчетом числа эритроцитов и тромбоцитов, определением концентрации гемоглобина и гематокритного числа) и биохимический (с определением концентрации общего бежа, глобулинов, мочевины, креатинина) анализы крови, а также коагулограмма, включавшая протромбиновое (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое времена (АЧТВ), концентрацию фибриногена. Исходный газовый и кислотно-щелочной состав крови оценивался на операционном столе после интубации трахеи больного и его вентиляции газово-кислородной смесью с различной фракцией кислорода. Этот факт побудил нас рассматривать всех больных с насыщением артериальной крови кислородом менее 90% и с ра02 менее 100 мм рт.ст. как случаи с артериальной гипоксемией. Из рутинно выполняемых в послеоперационном периоде исследований в анализе использовались некоторые биохимические (мочевина, креатинин, аспартатаминотрасфераза и аланинаминотрансфераза), а также коагуляционные (ПВ, АЧТВ, тромбиновое и рептилазное времена, концентрацию фибриногена, D-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов) показатели и число тромбоцитов.
В дополнение к рутинным методикам 23 пациентам в послеоперационном периоде предпринято расширенное изучение состояние системы гемостаза, включавшее оценку активности плазминогена и а2-антиплазмина, антитромбина III и протеинов С и S, фактора Виллебранда,
концентрации тканевого активатора плазминогена (ТАП), ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа (ИТАП) и их комплекса, 4-ого тромбоцитарного фактора, а также выполнение тромбоэластограммы (ТЭГ). Для этих анализов использовали венозную кровь пациентов, забранную тотчас после завершения операции и через 3 часа. Активность фибринолиза оценивали также в раневом отделяемом, полученном из дренажа полости перикарда.
Анализ эффективности и безопасности применения апротинина требовал формирования групп сравнения, исходя из следующих посылок. Превентивное применение апротинина, под которым мы понимаем любое введение препарата до завершения ИК, производилось в 944 наблюдениях (группа ИО). С лечебными целями в постперфузионном периоде он использовался в 225 случаях, в 37 из которых с профилактическими целями препарат не применялся (группа ПП). В послеоперационном периоде как с целью коррекции нарушений системы гемостаза, так и влияния на системный воспалительный ответ апротинин употреблялся в 513 наблюдениях, в 62 из которых он не вводился ни на каком из предыдущих этапов лечения (группа ПО). В 242 случаях апротинин не применялся ни разу в течение всего госпитального периода (группа К). Последняя группа выполняла функцию контроля. Влияние апротинина на гемостаз оценивалось по ранее представленным конечным точкам.
Результаты исследования
Кровотечения осложнили ход 25 (1,9%) операций. В раннем послеоперационном периоде геморрагические осложнения отмечены в 140 случаях (10,9%). Дополнительный хирургический гемостаз был выполнен 9 (0,7%) из 1270 пациентов без экстракорпорального обхода сердца. Периоперационные геморрагические осложнения являлись независимыми предикторами летального исхода: интраоперационные кровотечения увеличивали вероятность смерти в 6,4 раза (р<0,0001), послеоперационные -в 13,3 раза (р<0,0001).
и
Влияние демографических, педиатрических и кардиологических факторов на развитие периоперапионных геморрагических осложнений.
Интраоперационные кровотечения возникали преимущественно у более старших пациентов с более сложными врожденными пороками сердца (.Aristotle-score 9,l±2,6vs 7,4±2,8, р=0,002), нередко предполагающих этапное хирургическое лечение.
Величины интраоперационной кровопотери и потребности в переливаниях эритроцитарной массы (ЭМ) и свежезамороженной плазмы (СЗП) находились в достоверной слабой положительной связи с демографическими показателями и не зависели от тяжести порока сердца. На фоне дооперационного использования ацетилсалициловой кислоты объем кровопотери возрастал с 2,5 до 8,9 мл/кг (р=О,О02). Использование N0 приводило к увеличению потребности в переливаниях СЗП с 17 до 40 мл/кг (р=0,022), а парентеральных нитратов - ростом трансфузий ЭМ с 30 до 59 мл/кг (р=0,053). Исходная потребность в искусственной вентиляции легких была сопряжена с переливанием больших количеств СЗП (р=0,04).
Тромбоцитарная масса (ТМ) и криопреципитат в постперфузионном периоде достоверно чаще применялась у пациентов с более сложными врождёнными пороками сердца. Демографические параметры и исходный отягощенный кардиологический анамнез не оказывал существенного влияния на потребность в переливаниях этих препаратов за исключением исходного применения ацетилсалициловой кислоты, которое сопровождалось увеличением частоты применения ТМ с 7,6% до 42,1% (р=0,0/б).
Интраоперационные кровотечения чаще возникали или операции сопровождались большей кровопотерей, а также большей потребностью в переливаниях в постперфузионном периоде СЗП у пациентов с исходной артериальной гипоксемией и эритроцитозом.
Кроме того, развитие интраоперационных кровотечений (р=0,018), а также тенденция к росту интраоперационной кровопотери отмечались на
фоне больших значений креатинина. Сопоставление лабораторных параметров свёртывания крови у пациентов со значениями креатинина менее и более 40 мкмоль/л выявило у вторых достоверно большие величины ПВ (р=0,004), более низкие показатели числа тромбоцитов (р=0,015), а также тенденцию к меньшей концентрации фибриногена (р=0,07). У пациентов с интраоперационными кровотечениями существовала тенденция к большим исходным значениям АЧТВ, а также положительная слабая корреляция между этим показателем и объёмом перелитой ЭМ.
Пациенты с послеоперационными кровотечениями и без таковых не имели демографических различий.
Достоверно чаще послеоперационный период осложнялся кровотечением у пациентов, которые находились на искусственном вскармливании с первого месяца жизни (р<0,0001). В три раза реже кровотечения возникали у детей с сопутствующими генетическими синдромами.
Лёгочная гипертензия не оказывала влияния на частоту возникновения кровотечений. Напротив, артериальная гипоксемия достоверно увеличивала риск развития геморрагических осложнений, при этом значение ра02 было более чувствительным для их предсказания. Среднее значение Aristotle-score в опытной группе было выше (р<0,0001), чем в контроле.
Применение нитратов и оксида азота на дооперационном этапе сопровождалось достоверным увеличением числа кровотечений. Напротив, использование препаратов простагландина Е2, ацетилсалициловой кислоты и гепарина ни как не было связано с риском геморрагических осложнений.
Ни у одного новорождённого или грудного ребёнка, у которого проводилась предоперационная гемостатическая подготовка викасолом, не отмечено кровотечений. Среди остальных 382 пациентов первого года жизни, которые достоверно не получали данного препарата, геморрагические осложнения встретились в 67 (17,5%) наблюдениях, однако эти различия не были статистически значимыми.
При создании однофакторной логистической модели выявлено, что то или иное значение -на возникновение послеоперационного кровотечения оказывают величина Aristotie-score (р<0,0001), исходные значения ра02 (р=0,003), применение нитратов (ОШ=7,6, р=0,047) и N0 (ОШ=7,4, р -0,049) до операции и, в меньшей степени, раннее прекращение или отсутствие грудного вскармливания (0Ш=1,023, р=0,07) и сопутствующие генетические синдромы (0111=0,283, р=0,09). При использовании многофакторной модели прогностическое значение на развитие кровотечения после коррекции врождённого прока сердца сохранялось лишь в отношении Aristotle-score (р=0,003).
Максимальная послеоперационная кровопотеря отмечена у пациентов первых трех месяцев жизни (р=0,029). В дальнейшем, по мере взросления и увеличения веса пациентов отмечалось уменьшение величины кровопотери. Кроме того на её объем влияли морфологическая сложность порока (г=0,334, р<0,0001), а, следовательно, объём оперативного вмешательства, и тяжесть состояния пациента (на что указывали увеличение кровопотери при гиперкапнии и ацидозе), а также исходная артериальная гипоксемия (г=-0,24, р<0,0001).
Потребность к переливанию препаратов крови находилась в связи со значением Aristotle-score и уровнем артериальной гипоксемии. При этом синюшные больные отличались меньшими числом тромбоцитов (р=0,002) и концентрацией фибриногена (р=0,097) и большими величинами международного нормализованного отношения (р=0,029) и АЧТВ (р=0,034). Исходное снижение активности протромбинового комплекса сопровождалось увеличением объема послеоперационных гемотрансфузий. Потребность в использовании ТМ возрастала по мере увеличения значений АЧТВ (г=0,239, р=0,001), роста исходных значений креатинина (г=0,20б, р=0,005) и намечалась незначительная тенденция к переливанию большего количества доз препарата у больных с меньшим исходным количеством
тромбоцитов. Рост применения криопреципитата отмечен на фоне увеличения маркеров почечной дисфункции (гКПт„на=0,265, р<0,0001).
Пациентов, находящихся на искусственном вскармливании с 1 месяца жизни, характеризовала большая кровопотеря (р=0,032) и потребность в переливаниях препаратов крови, и особенно СЗП (р=0,007). Они имели достоверно большие значения Aristotle-score. Кроме того, на фоне тенденции к меньшим значениям белка и глобулинов плазмы в целом дети с искусственным вскармливанием уступали пациентам, находящимся на грудном вскармливании, в уровне фибриногена (р=0,024).
Таким образом, анализ исходных демографических, педиатрических и кардиологических предикторов геморрагических осложнений выявил, что наибольший риск их возникновения присущ новорожденным или грудным детям, младенцам, находящимся на искусственном вскармливании, пациентам со сложным врождённым пороком сердца (Aristotle-score более 8), больным с артериальной гипоксемией и эритроцитозом, с уровнем креатинина более 40 мкмоль/л и содержанием фибриногена менее 2,5 г/л, а также получавшим в дооперационном периоде антитромботические препараты и нитраты.
Влияние хирургических факторов на развитие периоперапионных геморрагических осложнений.
Интраоперационные кровотечения и кровопотеря.
Источники интраоперационных кровотечений представлены в таблице
1.
В 14 (56,0%) из этих случаев вмешательства были повторными, требовавшими кардиолиза, что было выше (р<0,0001), чем в группе больных, свободных от кровотечений. Среди наблюдений интраоперационных кровотечений достоверно большим был стаж хирурга (р=0,012). Случаи с данным осложнением чаще требовали повторного начала ИК (р<0,0001). Среди больных с кровотечениями достоверно чаще в ходе операции выполнялось рассечение (выходящее за рамки необходимого для
подключения аппарата ИК) того или иного магистрального сосуда или левого желудочка (таблица 2). Чаще такие операции заканчивались бивентрикулярным обходом сердца (р=0,033) или отсроченным ушиванием
грудины (р=0,005).
Таблица 1.
_Источники интраоиерационных кровотечений._
Источники Количество наблюдений Доля, %
предсердия 6 24
лёгочные артерии 5 20
аорта 3 12
открытый артериальный проток/системно-лёгочный анастомоз 2 8
лёгкие/гемоторакс 2 8
левый желудочек 1 4
коронарные артерии 1 4
системные вены 1 4
большие аорто-лёгочные коллатеральные артерии 1 4
диффузная кровоточивость на фоне нарушений в системе гемостаза 3 12
Всего 25 100
Величина кровопотери во время операции увеличивалась у пациентов с повторными операциями с 2,4 до 4,2 мл/кг (р<0,0001).
Таблица 2.
Влияние рассечения сердца и магистральных сосудов на развитие _интраоперационного кровотечения.__
Факторы Случаи кровотечений (п=25) Случаи без кровотечений (п=1260) Р
Выделение ОАП/СЛА 8 (32%) 430 (34,1%) 0,993
Рассечение ПЖ 5 (20%) 271 (21,5%) 0,949
Рассечение ЛА 16 (64%) 347 (27,5%) <0,0001
Рассечение ЛЖ 3 (12%) 12 (0,95%) <0,0001
Рассечение аорты 10 (40%) 171 (13,6%) <0,0001
Рассечение ЛП 1 (4%) 33 (2,6%) 0,839
ОАП - открытый артериальный проток, СЛА - системно-легочный анастомоз, ПЖ-правый желудочек, Л А - лёгочная артерия, ЛЖ -левый желудочек, ЛП - левое предсердие
Время, необходимое для достижения гемостаза и сопряженное с интраоперационной кровопотерей (г ^0,45, р<0,0001), возрастало при повторных операциях (г=-0,23, р=0,001). при выполнении лёгочной артериотомии (г=-0,234, р=0,001) и по мере увеличения времени ИК (г=0,23, р=0,001).
В многофакторной модели наиболее значимым хирургическим предиктором интраоперационных кровотечений является повторная операция (ОШ=4,91, р=0,009).
Послеоперационные кровотечения и кровопотеря.
Частота реторакотомии и кардиолиза в группе послеоперационных кровотечений составила 24,3%, тогда как в контроле 16,4% (р=0,027). Сравнение исходных лабораторных параметров гемостаза первичных и повторных больных выявили наличие достоверных различий в количестве тромбоцитов (р=0,018) и величине МНО (р=0,009).
В группе послеоперационных кровотечений большим был стаж хирурга (р<0,0001), чаще требовались повторное подключение аппарата ИК (р<0,0001), существенно чаще выполнялись рассечения аорты (р<0,0001) или лёгочной артерии (р<0,0001), использовался бивентрикулярный обход сердца (р<0,0001) и превентивная пролонгированная стернотомия (р<0,0001).
Величина послеоперационной кровопотери увеличивалась: при вскрытии желудочков сердца или лёгочной артерии, по мере увеличения продолжительности ИК (г=0,368, р<0,0001) и углубления гипотермии (г=-0,361, р<0,0001).
Время ИК (р=0,06) и уровень гипотермии (р=0,021) являлись наиболее значимым интраоперационными предикторами послеоперационных кровотечений на основании многофакторной логистической модели.
Факторы, определяющие потребность в дополнительном хирургическом гемостазе.
Хирургический гемостаз был выполнен 9 (0,7%) из 1270 пациентов без обхода сердца. Шестерым повторная операция была предпринята в течение
первых двух суток, трём остальным - на 6-8 сутки после операции, В качестве источника'кровотечения в двух случаях ранних реторакотомий рассматривались мягкие ткани, потребовавшие дополнительной электрокоагуляции или лигирования сосудов. В остальных четырёх случаях источник кровотечения выявлен не был. Поздние реторакотомии носили, вне всякого сомнения, травматический характер, и были обусловлены ранением внутренней грудной артерии или перикарда временными эпикардиальными электродами.
Было отмечено, что большинство показателей гемостаза у пациентов с ранними реторакотомиями отличалось от нормальных: ПВ было равно 15,3±2,7 с (р=0,029 по сравнению с нормой), АЧТВ - 87,2±46,8 с (р=0,021), тромбиновое время - 18,2±3,1 с, рептилазное время - 20,8±4,0 с, фибриноген 2,3±0,4 г/л, РФМК- 8,1±2,8 мг/дл, тромбоциты 121,8±37,6 (р=0,001).
Интраоперационными предикторами потребности в хирургической остановки кровотечения в послеоперационном периоде являлось аортотомия в ходе операции {ОШ=5,171, р=0,02) и применение во время ИК ультрафильтрации (0111=4,827, р=0,053).
Таким образом, можно утверждать, что на вероятность развития периоперационных кровотечений и величину периоперационной кровопотери наибольшее значение оказывают три хирургических фактора, связанных, так или иначе, между собой: повторный характер операции, необходимость рассечения магистральных сосудов, продолжительность и условия проведения искусственного кровообращения.
Интраоперационное кровотечение способно оказывать влияния на систему свёртывания крови, и, прежде всего, на состояние тромбоцитарного звена гемостаза, И, таким образом, существует тесная связь между интра- и послеоперационными кровотечениями, а, следовательно, адекватная профилактика и грамотная терапия первых способна ограничить возникновение вторых.
Увеличение риска послеоперационных кровотечений у пациентов с повторными операциями может быть обусловлено как большим количеством потенциальных источников кровотечения за счет интимного предлежания и фиксации сердца к грудине, адгезивного процесса в полости перикарда, так и исходными нарушениями гемостаза. Последние могут быть связаны с фармакологическими влияниями или объясняться комплексом патологических иммунных и биохимических процессов, лежащих в основе гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Влияние искусственного кровообращения на развитие периоперапионных
На основании выявленных в исследовании закономерностей в зависимости от повреждающего механизма были определены следующие пути нарушения гемостаза во время ИК.
1. Контактная активация, реализуемая через XII фактор, обуславливает тромбинообразование с потреблением факторов свёртывания преимущественно внутреннего пути (гик-:лчтв=0,298, р<0,0001, г!!К:Ст,„=0,555, р=0,011). С другой стороны, она же вызывает активацию тромбоцитов, сопровождающуюся их потреблением и снижением функциональной активности, что находит отражение в связях продолжительности ИК с числом тромбоцитов (г=-0,584, р<0,0001) и плотностью сгустка по данным ТЭГ (г=-0,567, р=0,011). При этом связи со временем перфузии оказываются более тесными, чем со временем пережатия аорты, что может указывать на ведущую роль именно контактной активации.
Уменьшения контактной активации может достигаться за счет модификации контуров аппарата ИК (минимизация контура, контуры с биосовместимым покрытием) и фармакологическое ингибирование тромбина.
2. Повреждение эндотелия, развивающееся, в первую очередь, за счет ишемически-реперфузионного повреждения органов и воспалительного ответа и сопряженное с периодом ишемии миокарда, обуславливает, во-
первых, экспрессию на нем тканевого фактора и активацию внешнего пути свертывания, соответственно, с дополнительным образованием тромбина и потреблением факторов внешнего пути (гЛо:ПВ=0,253, р<0,0001, гАоШ:СПх=0,378, р^ 0,111). С другой стороны, этому процессу может предшествовать высвобождение из эндотелиоцитов ингибитора пути тканевого фактора, который также определяет скорость внешнего каскада свертывания. Последний механизм особенно значим в условиях гепарин-вызванной гемофилии, поскольку аффинность ингибитора пути тканевого фактора к фактору Ха в присутствии данного протеогликана резко возрастает, что может обуславливать некоторое влияние ишемии миокарда и на активность внутреннего каскада.
Во-вторых, повреждение эндотелия сопровождается появлением в токе крови тромбомодулина, комплекс которого с тромбином вызывает активацию протеина С. В-третьих, экспонирование субэндотелиального фактора Виллебранда вызывает адгезию и активацию тромбоцитов с экспрессией ОрНЬ/Ша на их поверхности и развитием агрегации с потреблением плазменного пула этого компонента свёртывания. Развивающийся на фоне продолжающейся активации тромбоцитарного звена дефицит фактора Виллебранда (гАо:ФВ=-0,473, р=0,142) может обуславливать нарушение ретракции кровяного сгустка, снижение его механической прочности и повышение его чувствительности к фибринолизу, что находит отражение в отрицательной корреляционной связи фактора Виллебранда и продуктов деградации фибриногена (г=-0,59; р=0,056). И наконец, высвобождение из эндотелиоцитов ТАП, а также многочисленные косвенные (например, тромбин-опосредованные) влияния предопределяют активацию системы фибринолиза, которая проявлялась потреблением плазминогена по мере увеличения времени ишемии миокарда.
Риск развития эндотелий-зависимых нарушений свёртывания крови резко возрастает после первого часа ишемии миокарда. Более длительное пережатие аорты требует проведения дополнительных кровосберегающих
мероприятий. Коррекция рассматриваемых нарушений свёртывания крови в постперфузионном периоде требует применения ингибиторов сериновых протеаз, способных влиять на активность протеина С и системы фибринолиза, а также криопреципитата, способного компенсировать плазменный дефицит фактора Виллебранда.
3. Развитие тромбинемии вследствие стимуляции обоих путей свертывания обуславливает инициацию системы протеина С. Известно, что снижение его уровня в плазме сопряжено с ростом активированного протеина С и, следовательно, отражает рост антикоагулянтной активности крови. Отмеченный при этом рост протеина Б, объясняемый его высвобождением из связи с С4Ь-связывающим белком, так же свидетельствует об активации естественных антикоагулянтов, которая может быть дополнительным «активным» фактором постперфузионной кровоточивости. Уменьшение антикоагулянтной активности крови, обусловленной активацией системы протеина С на фоне тромбинемии, может быть достигнуто за счет применения ингибиторов сериновых протеаз. Однако эффективного влияния апротинина на эту систему можно ожидать при дозах, обеспечивающих концентрацию препарата в плазме не менее 200 КИЕ/мл.
4. Выше перечисленные процессы не могут не затронуть и системы фибринолиза. К пусковым её факторам, с одной стороны, могут быть отнесены компоненты «контактной фазы», поскольку ХНа и Х1а факторы свертывания и калликреин способны непосредственно активировать плазминоген, а последний, кроме того, и его урокиназный активатор. С другой - рост концентрации тромбина под влиянием как внутреннего, так и, особенно, внешнего пути приводит к активации ТАП. С третьей - рассечение тканей в ране вызывает повышение уровня одноцепочечной урокиназы в медиастинальной крови, предположительно выбрасываемой клетками в месте повреждения, реинфузия в аппарат ИК которой может играть роль дополнительного триггера фибринолиза. Эти теоретические рассуждения в
целом подтверждаются нашими результатами, которые демонстрируют снижение активности плазминогена по мере увеличения времени ИК (г=-0,616, р=0,043). Однако это отражение активации фибринолиза не сопровождается ростом его маркёров, что связано с динамикой активности а2-антиплазмина (г=0,451, р=0,164) по мере пролонгации перфузии, источником которого, по-видимому, являются тромбоциты.
5. Бесспорно негативное влияние гипотермии на гемостаз, главным образом реализуемое через тромбоцитарное звено. Снижение числа тромбоцитов по мере снижения температуры тела показано в многочисленных исследованиях, в том числе и нашем. Второй мишенью гипотермии является система фибринолиза. Однако это воздействие не линейно, оно минимально при проведении искусственного кровообращения в условиях умеренной гипотермии и возрастает как в случаях поверхностного, так и глубокого охлаждения больного. В качестве меры уменьшения кровопотери, можно рекомендовать увеличение доли нормотермических перфузий, проведение которых должно сопровождаться применением антиф ибрино литиков.
6. Основной мишенью гемодилюции является этап стабилизации тромба фибрином. Снижение концентраций фибриногена, фактора Виллебранда и, возможно, XIII фактора по мере увеличения первичного объёма заполнения может обуславливать не только уменьшение количества образующегося фибрин-мономера, но, что важнее, затруднять его полимеризацию и образование связей с клеточными элементами (тромбоцитами, эндотелием, межклеточным матриксом), уменьшать устойчивость к фибринолизу. Именно низкой стабильностью фибринового сгустка можно одновременно объяснить худшие его механические свойства и большие значения маркёров фибринолиза при меньших значениях гематокрита. Заметим, что синхронные связи, одновременно выявленные между первичным объёмом заполнения, дозами ЭМ и СЗП с параметрами гемостаза, в целом отражают влияния, присущие гемодилюции.
7. Несмотря на ожидания, мы не смогли показать серьезного количественного влияния дозы гепарина на послеоперационное состояние коагуляционного гемостаза: она мало влияла на показатели основных лабораторных тестов и время реакции ТЭГ. Её увеличение сопровождалось ростом потребления антитромбина III и 4-ого тромбоцитарного фактора, некоторой активацией фибринолиза, удлинением времени коагуляции, снижением плотности сгустка и угла а. Причины этого могут быть скрыты не только в очевидных взаимодействиях (как, например, с антитромбином III и 4-ым тромбоцитарным фактором), но и в формировании связей гепарина с фибриногеном, определяющих развитие неферментативного фибринолиза, или фактором Виллебранда, способных влиять на агрегацию тромбоцитов.
8. Постперфузионная дисфункция печени, находящая свое отражение в уровне трансаминаз, может быть причиной, с одной стороны, дефицита некоторых прокоагулянтов, с другой - недостаточной скорости элиминации антикоагулянтов.
Совокупное влияние всех рассмотренных факторов обуславливает увеличение периоперационной кровопотери по мере увеличение периода ишемии миокарда, глубины гипотермии, степени гемодилюции и т.д. Поскольку время ИК интегрирует в себе практически все остальные параметры перфузии, оказывает влияние в той или иной степени на величину интра- и послеоперационной кровопотери, объём гемотрансфузий, то эта величина может рассматриваться в качестве независимого предиктора развития геморрагических осложнений, а перфузии длительностью более 150 минут требуют оптимизации гемостатических мероприятий (рисунок 1).
Наряду с такими хорошо известными влияниями ИК на гемостаз как контактная активация, искусственная гемофилия или гемодилюция, фактором, приводящим к коагуляционным нарушениям, также может являться неадекватность перфузии с развитием циркулярной гипоксии. Существование лактат-ацидоза предопределяет возможность развития кровотечений, обусловленных дисфункцией тромбоцитарного звена (г=-
0,284, р<0,0001). Артериальная гипоксемия после операции в состоянии вызывать нарушения коагуляционного гемостаза (гИО:ПВ =-0,246, р=0,007), а также оказывать влияние на системы антикоагулянтов (гт:РгС=0,71&, р=0,013, гИО:атш=0,855, р=0,001), что может обуславливать потребность в СЗП, использовании рекомбинантных факторов свертывания и ингибиторов сериновых протеаз.
Рисунок 1. Зависимость интра- и послеоперационной кровопотери от продолжительности искусственного кровообращения.
Система свертывания крови и периоперанионные геморрагические
осложнения
Учитывая многоступенчатость тромбообразования, сопоставление параметров коагулограммы с показателями ТЭГ позволяет представить процесс свёртывания более объемно и оценить роль отдельных компонентов системы гемостаза в образовании сгустка. Эффективность гемостаза определяется тремя составляющими: динамикой образования фибрин-мономера, механическими свойствами формирующегося тромба и активностью фибринолиза.
В большинстве наших случаев реакции внешнего пути свёртывания не оказывали существенного влияния на скорость коагуляции в целом. Интенсивность ферментативного этапа свертывания после операций с ИК преимущественно определялась внутренним каскадом образования тромбина, что в значительной степени являлось отражением применения гепарина. Однако следует заметить, что активность протромбинового комплекса, учитывая наличие её связи с концентрацией фибриногена, может отражать степень глобального дефицита факторов свертывания и, таким образом, определять величину послеоперационной кровопотери, а также потребность в применении рекомбинантных факторов свертывания.
Персистирование избытка гепарина может быть связано с недостатками его инактивации протамином, рикошетным эффектом или ятрогенными причинами (переливанием остаточного перфузата, неучтенным гепарином, поступающий в организм больного при промывании артериальных или венозных магистралей и т.д.). Эмпирический расчет протамина может обуславливать как недостаточное, так избыточное его применение с увеличением тромбоцитарной дисфункции, увеличением генерации тромбина и активацией фибринолиза, что может способствовать кровоточивости.
Развитие рикошетного эффекта гепарина связывают с выходом его из связей с эндотелием, клетками и белками крови, коротким периодом
полувыведения протамина, нормализацией концентрации в крови антитромбина III с восстановлением его гепарин-кофакторной активности. Последнее мнение мы не можем поддержать, поскольку в течение первых трех часов - времени наибольшей частоты клинических проявлений рикошетного эффекта, нами не отмечено существенных изменений активности антитромбина III. Выявленная положительная связь между объемом экзогенного альбумина, примененного в ходе операции и величиной послеоперационного АЧТВ (г=0,261; р<0,0001) может служить косвенным указанием на справедливость первой гипотезы.
Все выше сказанное предопределяет необходимость индивидуального подбора дозы протамина на основании ответа организма на введение расчетной дозы гепарина, объема циркулирующей крови и первичного объема заполнения аппарата ИК, оценки свободного гепарина и т.д., а также внедрение альтернативных способов инактивации гепарина (гексадиметрина бромида, рекомбинантного 4-ого тромбоцитарного фактора, гепариназы, полиэтиленгликоль-модифицированного протамина, HepArrest). Особого внимания должен заслуживать динамический лабораторный контроль адекватности нейтрализации антикоагулянта, в том числе с использованием принципа point of care.
Механические свойства тромба преимущественно определялись состоянием тромбоцитарного гемостаза, значениями фибриногена и фактора Виллебранда. Три этих компонента, так или иначе, связаны между собой: рост активности тромбоцитов сопровождался потреблением фактора Виллебранда (г=-0,555), которое в свою очередь приводило к увеличению уровня продуктов деградации фибриногена/фибрина (г=-0,59; р-0,05б). Последнее можно объяснить повышенной чувствительностью сгустка к фибринолизу на фоне нарушенной его ретракции при дефиците фактора Виллебранда и, следовательно, ограниченной экспрессии GpIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.
Подсчет числа тромбоцитов в полной мере не позволяет предсказать риск развития послеоперационных геморрагических осложнений (В=-0,007, р=0,001, ¡1'=0,052). По нашему мнению, более объективно судить о возможностях рассматриваемого звена системы свертывания можно при оценке отношения концентрации 4-ого тромбоцитарного фактора и числа тромбоцитов. Данный параметр более тесно связан с условиями проведения ИК, нежели каждое из составляющих его значений в отдельности, также как и с величиной интраоперационной кровопотери (г - 0,651; р=0,057).
Говоря о молекулярных компонентах (фибриноген, фактор Виллебранда) обеспечения прочности сгустка, нельзя игнорировать и XIII фактор свёртывания, активность которого после операций с ИК существенно снижается, а его дефицит сопровождается увеличением кровоточивости.
Таким образом, этап обеспечения механической прочности тромба является второй терапевтической мишенью при лечении и профилактике послеоперационных геморрагических осложнений. Кроме выше упомянутой тромбоцитарной массы, у пациентов с низкими значениями фибриногена, как общедоступного маркера нарушения компетентности данного звена, показано использование криопреципитата, содержащего фибриноген, XIII фактор и фактор Виллебранда. В качестве альтернативы последнему возможно использование концентратов фибриногена для лечения острой гипофибриногенемии или рекомбинантного XIII фактора для устранения его дефицита.
Изучение системы свёртывания крови после операции не должно сводиться к применению исключительно глобальных методик (например, времени активированного свёртывания), т.к. они обладают ограниченной ценностью для дифференцированной оценки коагуляционных нарушений. Целесообразным является проведение всем больным после нейтрализации гепарина коагуло- или тромбоэластограммы, которые могут определить глубину нарушения отдельных этапов гемостаза и, тем самым, позволят оптимизировать лечебные мероприятия.
При использовании рутинных лабораторных методик для оценки прогноза послеоперационной кровоточивости мы считаем возможным установить следующие пороговые значения: MHO более 1,5 (сопровождается достоверным увеличением кровопотери с 0,26 до 1,05 мл/кг/ч, р=0,013), АЧТВ более 45 с (сопровождается увеличением кровопотери с 0,58 до 0,9 мл/кг/ч), фибриногена менее 2 г/л (сопровождается увеличением кровопотери с 0,61 до 0,85 мл/кг/ч), тромбоцитов менее 100х109/л (сопровождается увеличением кровопотери с 0,46 до 1,41 мл/кг/ч, р=0,004).
В ходе естественного течения событий или под влиянием лечебных мероприятий в большинстве случаев в течение первых 3-х часов после операции отмечается восстановление показателей, характеризующих как этапы коагуляции, так и стабилизации тромба. Однако наличие тех или иных нарушений свертывания может приводить к потенцированию друг друга и их взаимной трансформации.
Состояние системного фибринолиза не вносит решающего значения в возникновении геморрагических осложнений. Однако развитие интраоперационных кровотечений приводит к его инициации (уровень D-димеров возрастал со 100 (Me) до 300 (Me) нг/мл, р=0,013), а уровень послеоперационной кровопотери был связан как с величинами ингибиторов фибринолиза, так и его активностью по данным ТЭГ (г=0,513, р=0,158). Т.е. мы вправе говорить об активации системного фибринолиза как об одной из мишеней в системе свёртывания крови при операциях с ИК и составной части генеза повышенной кровоточивости в ходе и после подобных вмешательств. Кроме того, изменения соотношения активаторов и ингибиторов фибринолиза в послеоперационном периоде предполагает возможность трансформации патогенеза кровотечений или их развитие спустя несколько часов после операции.
В противовес системному значение топического фибринолиза оказывается более существенным. С одной стороны, его активность значимо выше, с другой - она не зависит от условий перфузии и не связана с другими
звеньями системного гемостаза, с третьей - не подвержена объективному контролю.
В течение послеоперационного периода контроль со стороны ингибиторов фибринолиза (а2-антиплазмина, ИТАП) ослабевает, растет концентрация ТАП. Отражением пролонгированной активации системного фибринолиза служит динамика его маркёров, которая может определять возможность ранее указанной трансформации патогенеза кровотечений во времени с превалированием в нём фибринолиза или развитие отсроченных фибринолитических кровотечений. Усугублять это состояние может перенесенная или сохраняющаяся в послеоперационном периоде тканевая гипоксия.
Результаты нашего исследования позволяют считать целесообразным проведение превентивных антифибринолитических мероприятий у пациентов с исходным насыщением крови кислородом менее 90%, а также при проведении перфузии в условиях глубокой или поверхностной гипотермии. Кроме того, с целью предупреждения отсроченных фибринолитических кровотечений целесообразно применение антифибринолитиков и в послеоперационном периоде. Фактором риска их развития может служить транзиторная кровоточивость любого генеза (недостаточная инактивация гепарина, рикошетный эффект гепарина, дефицит факторов свертывания и т.д.). Среди инструментальных методов, способных ограничить фибринолиз в ходе ИК, в первую очередь следует отметить ультрафильтрацию.
Эффективность и безопасность апротинина
Причины интраоперационных кровотечений чаще всего обусловлены или опосредованы хирургическими факторами. Вклад апротинина в их предупреждение оказывается незначительным, что наиболее заметно у пациентов с небольшим объёмом вмешательства, у которых не приходиться предполагать тяжелых коагуляционных нарушений. Более того, большая величина интраоперационной кровопотери (5,5±/0,9 мл/кг V.? 2,1 ±0,7 мл/кг,
р=0,044) в подгруппе апротинина у пациентов с Aristotle-score менее 5 при условии её сильного варьирования (ст>М) и резко некомпактного распределения может объясняться именно случаями хирургического кровотечения. После их исключения различия между группами по данному параметру были нивелированы. Однако с увеличением объема вмешательства влияние апротинина на величину интраоперационной кровопотери возрастает, и превентивное применение препарата позволяет обеспечивать её более низкий уровень, сопоставимый с таковым у пациентов со значениями Aristotle-score в интервале 6-7.
Исходя из того, что наиболее стандартизированной по тяжести врождённого прока сердца и объёму оперативного вмешательства является подгруппа с Aristotle-score менее 5, мы склонны считать, что введение апротинина до завершения ИК позволяет контролировать величину послеоперационной кровопотери. Отсутствие подобных различий в когорте в целом и в подгруппе более тяжелых пороков в частности может иметь следующие объяснения. Во-первых, апротинин априорно мог применяться при планируемом вмешательстве значительного объёма и не использоваться при более простых операциях. Во-вторых, достоверно большие значения Aristotle-score и продолжительность ИК предполагают и большую ожидаемую послеоперационную кровопотерю среди пациентов, получавших апротинин. Более того, отсутствие этих ожидаемых различий в данных подгруппах может расцениваться как позитивное влияние рассматриваемого препарата на гемостаз. На это же может указывать и отсутствие ожидаемого роста объёма переливаний крови на фоне большей кровопотери у пациентов высокого риска, у которых применялся апротинина.
На основании полученных нами результатов мы не отметили клинических преимуществ превентивного применения высоких доз апротинина. Но мы также не склонны связывать и большие значения интраоперационной кровопотери у пациентов с Aristotle-score менее 5 с негативным влиянием высоких доз данного препарата. Скорее всего, в
подобных случаях причиной являлось кровотечение, а следствием -увеличение применяемой дозы апротинина. Отмечаемое большее снижение числа тромбоцитов на фоне применения апротинина компенсируется его протективным влиянием на их функцию, с чем также связывают его влияние на послеоперационную кровопотерю. Таким образом, мы склонны считать, что низкие дозы апротинина, из расчёта 20000 КИЕ/кг не зависимо от схемы применения оказываются достаточно эффективны и обладают меньшими побочными действиями на систему гемостаза по сравнению с более высокими. Мы не видим оснований для применения с целью обеспечения гемостаза у детей режима высоких доз.
В рамках нашего исследования апротинин демонстрирует высокий потенциал в лечении послеоперационных кровотечений, что позволяет рекомендовать его включение во все схемы терапии данных осложнений, поскольку любое кровотечение после операции с ИК, независимо от пускового фактора, будь до гемодилюция, или недостаточная нейтрализация гепарина, или потребление факторов свёртывания и т.д., в своём патогенезе имеет фибринолитическую составляющую, которая может с определенного момента приобретать решающее значение.
В нашем исследовании мы не выявили связи между применением апротинина в течение всего госпитального периода и развитием таких осложнений как мозговая дисфункция (р=0,887), дыхательная (р=0,335) и почечная недостаточность (р=0,998), а также госпитальной летальностью (р=0,839). Следует заметить, что пациенты, получавшие апротинин, имели более тяжелые врожденные пороки, у них предпринимались операции большего объёма, сопровождавшиеся более длительным ИК. Эти факты могут объяснить большую частоту случаев сердечной недостаточности (0111=3,1, р=0,003) в опытной группе. Более того, исходя из той же логики, мы были вправе ожидать тех же тенденций и для остальных конечных точек. Отсутствие таковых может косвенно свидетельствовать о некоторых протективных свойствах апротинина на функцию почек и центральной
нервной системы. В наибольшей степени эти влияния отмечены в отношении лёгких, которые отражались не только в частоте возникновения дыхательной недостаточности, но и в более высоких в подгруппе апротинина значениях кислородного индекса (308,9±130,1 V* 233,4±138,4, р<0,0001).
Комплексный подход к профилактике и терапии периоперапионных геморрагических осложнений В зависимости от этапа формирования и модификации тромба можно выделить четыре потенциальные мишени профилактических мероприятий (рисунок 2): ферментативная стадия вплоть до образования тромбина, этап образования и стабилизации тромба, фибринолиз и система антикоагулянтов. Особого рассмотрения требуют тромбоциты, принимающие участие, как в активации свертывания, так и формировании сгустка.
Пациентами, наиболее угрожаемыми развитием в ходе операции дисфункции ферментативной стадии тромбообразования, являются новорожденные, дети с артериальной гипоксемией, почечной дисфункцией (креатинин более 40 мкмоль/л), получавшие антикоагулянты, а также больные со сложными врожденными пороками сердца (А1^о11е-Бсоге более 8), коррекция которых требует длительного гипотермического ИК со временем ишемии миокарда более 60 минут.
Гемостатическая премедикация, направленная на протекцию ферментативной стадии, может быть представлена препаратами витамина К или концентрата протромбинового комплекса. Применение последнего наиболее актуально в условиях резкого ограничения времени для проведения предоперационной подготовки, т.е. в случаях экстренных или срочных вмешательств. Для создания искусственной гемофилии у этих пациентов целесообразно использование прямых ингибиторов тромбина, а при проведении ИК - использование модифицированных контуров или контуров с биосовместимым покрытием. Анестезиологическое пособие в постперфузионном периоде должно предполагать использование СЗП,
рекомбинантных факторов свертывания или концентрата протромбинового комплекса.
Нарушение формирования и стабилизации тромба с наибольшей вероятностью можно ожидать у пациентов с исходным значением фибриногена менее 2,5 г/л, который весьма характерен для младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, у детей с креатинином более 40 мкмоль/л или артериальной гипоксемией. Среди условий проведения ИК наибольшее влияние на данный этап тромбообразования имеет гемодилюция, тесно сопряженная с уровнем гипотермии. Для премедикации в подобных случаях можно рекомендовать концентрат фибриногена, который наряду со СЗП или криопреципитатом также может использоваться для коррекции нарушений формирования и стабилизации тромба в постперфузионном периоде. Предупредить или уменьшить дисфункцию этого этапа в ходе ИК можно путем миниатюризации контура аппарата ИК, а также использованием прямых ингибиторов тромбина и ультрафильтрации.
Дисфункция тромбоцитарного гемостаза наиболее вероятна у пациентов с артериальной гипоксемией или при сложных врожденных пороках сердца, требующих большого объема коррекции с длительным ИК и пережатием аорты, а также глубокой гипотермии, при этапных или повторных операциях, у больных, получавших дезагреганты или нитраты, а также с уровнем креатинина более 40 мкмоль/л. Предоперационная подготовка таких больных должна предусматривать применение миметиков тромбопоэтинов. Во время ИК у них целесообразно использование ингибиторов протеиназо-активируемых рецепторов, а в постперфузионном периоде - тромбоцитарной массы.
Среди предикторов активации фибринолиза наибольшее значение имеет исходная артериальная гипоксемия и проведение перфузии в условиях поверхностной или глубокой гипотермии. В качестве мер, способных уменьшить активацию системного фибринолиза во время ИК, следует
сзп
РекомЬинантные ФС
. КЛтрК
гг
яйрбтийи»:
г Ь
® X
п
с т
тромбина
минимизация контура,
контур с биосовместимыл*. _покрытием_
удьтрафильтрация - ; *
клеточные
сепараторы _
Б.
Рисунок 2. Комплексная профилактика периоперационнои кровоточивости: А. дооперационный (серые блоки, пунктирные линии) и постперфузионный (черные блоки, сплошные линии) этапы, Б. - перфузионный этап.
рассматривать применение прямых ингибиторов тромбина, ультрафильтрации и клеточных сепараторов. В постперфузионном периоде у подобных пациентов необходимо применение антифибринолитиков. Аналоги лизина могут рассматриваться как препараты выбора при проведении перфузий в условиях поверхностной гипотермии без дополнительных факторов риска. В остальных случаях предпочтение следует отдавать ингибиторам сериновых протеаз типа апротинина.
Максимальную активацию протеина С необходимо ожидать у пациентов со временем пережатия аорты, превосходящим 60 минут. У таких больных необходимо применение экзогенных ингибиторов сериновых протеаз.
Операции, сопровождающиеся вентрикулотомиями или рассечением магистральных сосудов, а также завершающиеся пролонгированной стернотомией, в обязательном порядке требуют применения топических гемостатических средств.
Очевидно, что у ряда больных можно предполагать вовлечение нескольких мишеней в развитие нарушений процессов свертывания и развитии кровотечения. Протокол кровосберегающих мероприятий в таких случаях должен предполагать использование минимального достаточного количества методик, способных нивелировать максимальное количество негативных эффектов.
Лечение кровотечений в первую очередь предполагает диагностику его причины. Изучение системы свёртывания крови после операции не должно сводиться к применению исключительно глобальных методик, т.к. они обладают ограниченной ценностью для дифференцированной оценки коагуляционных нарушений. Поэтому у всех больных в постперфузионном периоде после нейтрализации гепарина, а также в раннем послеоперационном периоде мы следуем считать обязательным подсчет числа тромбоцитов, определение АЧТВ, MHO, концентрации фибриногена и D-димера. Может быть целесообразным и изучение активности протеина С.
Тр<100х109/л
15 С V СТ^>240
Лизис 30 > 10'
V
<1 >70°
РгС<60%
рекомб ФГ
СЕРПИНы
криопреципитат рекомб XIII ФС
СЗП рекомб ФС КПтрК
протамин сульфат
тромбомасса
антифибринолитики
Топическое применение антифибринолитиков при неэффективности-дополнительный хирургический гемостаз
Рисунок 3. Способ дифференцированной терапии кровотечений после операций с искусственным
кровотечением у детей.
При невыполнимости последнего необходимо предполагать, что все пациенты, имеющие время пережатия аорты более 60 минут, характеризуются клинически значимой активации данной системы.
Дефицит факторов внешнего пути, требует их восполнения за счет применения СЗП, рекомбинантных факторов свертывания, концентрата протромбинового комплекса (рисунок 3). Аналогичная тактика может применяться и при дисфункции внутреннего каскада, при том условии, что признаки недостаточной инактивации гепарина отсутствуют. В противном случае необходимо принять меры по его дополнительной нейтрализации.
Высокие уровни Б-димера, обусловленные либо системной активацией фибринолиза, либо являющиеся отражением нарушений финальных этапов тромбообразования, требуют в первом случае применения антифибринолитиков, а во втором - криопреципитата, концентрата фибриногена или рекомбинантного XIII фактора. Аналогичные мероприятия необходимы при значениях фибриногена менее 2 г/л, а также при тромбоцитопении в случаях длительного периода ишемии миокарда. Кроме того, во всех случаях дефицита пластинок показано переливание ТМ.
Признать целесообразным выполнение дополнительного хирургического гемостаза можно лишь в случаях продолжающегося кровотечения при нормальных лабораторных коагуляционных параметрах и неэффективности местного применения антифибринолитиков, либо в случаях резкого увеличения темпов кровопотери. Его проведение у пациентов с клиническими ■ и инструментальными признаками синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания противопоказано.
ВЫВОДЫ.
1. Кровотечения осложняют ход 1,9% операций с ИК у детей. В раннем послеоперационном периоде геморрагические осложнения отмечены в 10,9% случаях. Потребность в дополнительном хирургическом гемостазе возникла в 0,7% наблюдений. Учитывая его выполнение на фоне выраженных нарушений системы свёртывания крови, а также отсутствие значимых
источников кровотечения, необходимо признать первичность в генезе большинства кровотечений коагуляционной дисфункции либо местного гиперфибринолиза и необоснованность выполнения ревизии раны в подавляющем числе случаев.
2. Исходными факторами, в наибольшей степени сопряженными с риском развития периоперационных кровотечений и увеличением потребности в гемотрансфузиях, является Aristotle-score более 8, исходная артериальная гипоксемия и сопутствующий ей эритроцитоз, период новороясденности, раннее начало искусственного вскармливания, гипофибриногенемия (менее 2,5 г/л), в том числе обусловленная предыдущим предиктором, почечная дисфункция (креатинин более 40 мкмоль/л), а также применение антитромботических препаратов и ингаляционных или системных нитратов.
3. На вероятность развития периоперационных кровотечений и величину периоперационной кровопотери наибольшее влияние оказывают следующие интраоперационные факторы: повторный характер операции (преимущественно - интраоперационного кровотечения), необходимость рассечения желудочков сердца или магистральных сосудов, продолжительность и условия проведения ИК (преимущественно -послеоперационного кровотечения).
Наряду с необходимостью рестернотомии и наличием адгезивного процесса в полости перикарда, увеличение риска послеоперационных кровотечений у пациентов с повторными операциями может быть обусловлено и исходными нарушениями гемостаза, проявляющихся меньшим числом тромбоцитов и большим MHO.
Интраоперационные кровотечения характеризуются развитием нарушений системы гемостаза, а, следовательно, являются фактором риска послеоперационных кровотечений и определяют потребность в своевременных превентивных мероприятиях.
4. Состояние ферментативного этапа свертывания крови находится под преимущественным влиянием собственно ИК и эндотелиальной дисфункции.
Этап формирования и стабилизации тромба наиболее подвержен воздействию гемодилюции (концентрация фибриногена) и гипотермии (тромбоцитарный гемостаз). Активность системы протеина С находится под преимущественным влиянием ишемии/реперфузии миокарда. Инициацию фибринолиза с наибольшей вероятностью можно ожидать при использовании режимов поверхностной или глубокой гипотермии.
На состояние системы гемостаза способна оказывать влияние и адекватность ИК. Постперфузионная дисфункция печени обуславливает дефицит прокоагулянтов и недостаточную скорость элиминации антикоагулянтов. Лактат-ацидоз усугубляет дисфункцию тромбоцитарного звена. Артериальная гипоксемия в состоянии влиять на состояние коагуляционного гемостаза.
5. Увеличение времени ИК свыше 150 минут сопровождается прогрессивным ростом периоперационной кровопотери. К следующим по значимости ИК-ассоциированным предикторам кровотечений могут быть отнесены время пережатия аорты более 60 минут, глубокая гипотермия и гематокрит на момент завершения перфузии менее 25%.
6. Активация плазминогена во время ИК уравновешивается увеличением активности а2-антиплазмина, что ограничивает выраженность клинических проявлений гиперфибринолиза. В постперфузионном периоде изменение соотношения между активаторами и ингибиторами фибринолиза сопровождается ростом его маркеров, что предопределяет возможный вклад данной системы в развитие послеоперационных кровотечений. Активация топического фибринолиза превосходит активацию системного, что определяет не только меньшую устойчивость тромбов в ране, но и возможное влияние на системный фибринолиз во время ИК за счет реперфузии раневой крови.
7. Своевременная коррекция постперфузионных коагуляционных нарушений сопровождается достоверным снижением потребности в переливании препаратов крови в дальнейшем.
8. Ультрафильтрация способствует оптимизации жидкостного баланса больного, и, тем самым, обеспечивает стабилизацию механических свойств тромба, а также принимает участие в контроле над активностью фибринолиза.
9. При использовании рутинных лабораторных методик для оценки прогноза послеоперационной кровоточивости пороговыми следует считать значения: MHO более 1,5, АЧТВ более 45 с, фибриногена менее 2 г/л, тромбоцитов менее 100х107л. Однако определение числа тромбоцитов в полной мере не отражает состояния тромбоцитарного гемостаза. Более объективно судить о возможностях рассматриваемого звена системы свертывания можно при оценке отношения концентрации 4-ого тромбоцитарного фактора и числа тромбоцитов.
10. Апротинин является эффективным препаратом предупреждения послеоперационной кровопотери и лечения геморрагических осложнений у детей после операций с ИК. Применение его безопасно в отношении риска развития органных послеоперационных осложнений. Более того, он обладает протективным влиянием на постперфузионную лёгочную дисфункцию.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Основным принципом уменьшения периоперационной кровопотери является применение комплексного подхода, предполагающего стратификацию факторов риска геморрагических осложнений и, исходя из этого, определение объема необходимых превентивных мероприятий, предполагающих гемостатическую премедикацию, рациональное комбинирование хирургических и топических способов обеспечения гемостаза, оптимизацию условий проведения К и анестезиологического пособия.
2. Учитывая большие возможности прямых ингибиторов тромбина в контроле над системой гемостаза, они должны рассматриваться в качестве препаратов выбора для обеспечения искусственной гемофилии в ходе ИК.
3. Для минимизации нарушений ферментативной стадии свертывания крови план кровосберегающих мероприятий должен предполагать проведение премедикации препаратами витамина К или концентратом протромбинового комплекса (при экстренных или срочных вмешательствах), модификацию контура ИК за счет его миниатюризации или использования контуров с биосовместимым покрытием, а в постперфузионном периоде превентивное возмещение дефицита факторов свёртывания за счет их рекомбинантных препаратов, СЗП или концентрата протромбинового комплекса.
4. Сохранение функционального состояния тромбоцитарного звена достигается за счет предоперационной подготовки пациента миметиками тромбопоэтинов, применением в ходе перфузии ингибиторов протеиназо-активируемых рецепторов, а в постперфузионном периоде - ТМ.
5. Протекция этапа формирования и стабилизации тромба предполагает использование до операции и в постперфузионном периоде криопреципитата, концентрата фибриногена или рекомбинантного XIII фактора свертывания, а в ходе ИК - ультрафильтрации.
6. Предупреждение развития системного гиперфибринолиза достигается за счет использования антифибринолитиков, ультрафильтрации и клеточных сепараторов в ходе ИК. При проведении перфузии в условиях поверхностной гипотермии предпочтение следует отдавать аналогам лизина, при использовании режима глубокой гипотермии - апротинину, доза которого должна составлять 20000 КИЕ/кг.
7. Для снижения риска кровотечений в ходе повторных операций необходимо проведение превентивных (методики, направленные на уменьшение развития в полости перикарда адгезивного процесса), тактических (использование альтернативных доступов в ходе первичной или повторного вмешательства), диагностических (использование методов трехмерной визуализации для выделения наиболее опасных участков) и хирургических (прецизионная техника) мероприятий.
8. Выполнение в ходе операции вентрикулотомии или рассечения магистральных сосудов требует применения дополнительных топических средств. С целью обеспечения стабильного гемостаза, а также дополнительных антимикробных воздействий случаи пролонгированной стернотомии необходимо сопровождать рыхлой тампонадой полости перикарда и аппликацией на края грудины гемостатических губок из восстановленной оксицеллюлозы.
9. Залогом успеха в лечении кровотечений является диагностика вызвавших его причин. Минимальный достаточный объем исследований должен включать оценку активности протромбинового комплекса, АЧТВ, фибриногена, О-димера и ТЭГ. Начинать диагностику возможных нарушений гемостаза целесообразно сразу после инактивации антикоагулянтов, контроль адекватности которой должен производиться не на основании введенной дозы препарата, а исходя из значений лабораторных параметров. При клинических признаках повышенной кровоточивости требуется динамический контроль над системой свертывания крови.
10. Выбор метода лечения кровотечения на фоне замедления ферментативных реакций тромбообразования должен быть основан на оценке полноты инактивации гепарина, в зависимости от которой далее использовать либо его антидот, либо возмещать дефицит соответствующих факторов свертывания, либо обеспечить гиперкоагуляцию за счет применения рекомбинантного ФУНа.
11. Лечение гиперфибринолитических кровотечений предполагает системное применение ингибиторов сериновых протеаз и топическое -аналогов лизина.
12. Лечение кровотечений у пациентов с длительностью пережатия аорты, превосходящей 60 минут, предполагает использование комбинации тромбоцитарной массы (при наличии тромбоцитопении), криопреципитата и ингибиторов сериновых протеаз.
13. Кровотечение на фоне высоких значений уровня D-димера требует дифференцировки активации фибринолиза, предполагающей применения антифибринолитиков, от нарушения финальных этапов формирования сгустка, нуждающихся в возмещении дефицита фибриногена, фактора Виллебранда и ФХШ.
14. Дополнительный хирургический гемостаз должен быть предпринят лишь в случаях продолжающегося кровотечения на фоне нормальных лабораторных параметров гемостаза и не эффективности топического применения антифибринолитиков. Исключением являются ситуации внезапного значительного нарастания темпа кровопотери. Выполнение оперативного вмешательства с целью ревизии раны и полости перикарда с целью остановки кровотечения на фоне клинико-лабораторной картины ДВС-синдрома категорически противопоказано в связи с бесперспективностью.
15. Мерами снижения роли человеческого фактора в развитии послеоперационных осложнений следует считать обеспечение высокого уровня профессиональной подготовки специалистов и организацию работы хирургической бригады, предусматривающую возможность предшествующего полноценного отдыха (не менее 6 часов сна) всех её участников.
Список научных трудов, опубликованных по теме диссертацпп
1. Бокерия, JI.A. Хирургические факторы уменьшения кровопотери после коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. / Бокерия JI.A., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Зеленикин М.А., Прасолов С.Ю., Самсонова H.H. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - №5. - Стр. 10-18.
2. Бокерия, JI.A. Активность системы фибринолиза после операций с искусственным кровообращением у детей (тезисы доклада). / Бокерия JI.A., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Климович Л.Г., Самсонова H.H., Зеленикин М.А.
// Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. XVI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - 2010. - №6. - Стр. 212.
3. Бокерия, JI.A. Взаимосвязь постперфузионных нарушений свёртывания крови и периоперационной кровопотери у детей с врождёнными пороками сердца (тезисы доклада). / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Климович Л.Г., Самсонова H.H., Токмакова К.А., Аверина Т.Б., Зеленикин М.А. // V Всероссийская конференция с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - Москва. - 2011. - Стр. 72-73.
4. Бокерия, JI.A. Роль сериновых протеаз и их ингибиторов в патологии и терапии повреждений, обусловленных искусственным кровообращением. Современное состояние проблемы. / Бокерия JI.A., Купряшов A.A., Козар Е.Ф. //Клиническая физиология кровообращения. - 2011. - №3. - Стр. 5-14.
5. Бокерия, JI.A. Эффективность профилактики и терапии постперфузионных нарушений гемостаза апротинином и безопасность его применения в детской кардиохирургии. / Бокерия JI.A., Купряшов A.A., Козар Е.Ф, Лобачева Г.В., Самсонова H.H. // Детские болезни сердца и сосудов. - 2011. - №3. - Стр. 27-40.
6. Бокерия, Л.А. Роль педиатрических и кардиологических факторов для прогноза кровопотери у детей с врождёнными пороками сердца после операций, выполненных в условиях искусственного кровообращения. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Козар Е.Ф, Дедушкина Н.Ю., Токмакова К.А, Самсонова H.H. // Детские болезни сердца и сосудов. - 2011. - №4. - Стр. 2535.
7. Бокерия, Л .А. Роль искусственного кровообращения в развитии геморрагических осложнений у детей после коррекции врождённых пороков сердца. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Климович Л.Г., Самсонова H.H., Токмакова К.А., Аверина Т.Б., Зеленикин М.А. // Детские болезни сердца и сосудов. - 2011. - №3. - Стр. 4-14.
8. Бокерия, JI.A. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии коагуляционных нарушений после операций с искусственным кровообращением у детей. Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Климович Л.Г., Козар Е.Ф., Самсонова H.H., Токмакова К.А., Зеленикин М.А. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - №4. -Стр. 18-23.
9. Бокерия, J1.A. Влияние состояния системы фибринолиза на развитие периоперационных кровотечений у детей после операций с искусственным кровообращением. / Бокерия JI.A., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Климович Л.Г., Самсонова H.H., Токмакова К.А., Зеленикин М.А. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - №5 - стр. 41-48.
10. Бокерия, Л.А. Влияние состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза на развитие периоперационных кровотечений у детей после операций с искусственным кровообращением. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Климович Л.Г., Самсонова H.H., Токмакова К.А., Зеленикин М.А. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - №4. - Стр. 4-17.
11. Бокерия, Л.А. Предикторы геморрагических осложнений после коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения у детей в возрасте до 1 года. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - №6. - Стр. 31-38.
12. Бокерия, Л.А. Топические гемостатические средства в детской кардиохирургии. / Бокерия Л.А.. Купряшов A.A. И Анналы хирургии. -2011.-№4. - Стр. 28-32.
13. Бокерия, Л.А. Активность системы фибринолиза после операций с искусственным кровообращением у детей. / Бохерия Л.А., Купряшов A.A., Козар Е.Ф., Климович Л.Г., Самсонова H.H., Токмакова К.А., Зеленикин М.А. II Клиническая физиология кровообращения. - 2011. - №3. - Стр. 70-73.
14. Бокерия, Л.А. Система фибринолиза как мишень для уменьшения кровопотери после операций в условиях искусственного кровообращения у
детей. Обзор литературы. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Козар Е.Ф. // Детские болезни сердца и сосудов. - 2011. - №4. - Стр. 4-12.
15. Бокерия, Л.А. Предикторы гемотрансфузий в детской кардиохирургии. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2011. - №6. - Стр. 39-45.
16. Зеленикин М.А. Парез диафрагмы как фактор риска операции Фонтена. / Зеленикин М.А., Васин C.B., Купряшов A.A., Прасолов С.Ю., Дедушкина Н.Ю. II Детские болезни сердца и сосудов. - 2011. - №4. - Стр. 41-46.
17. Самсонова H.H. Использование рекомбинантного активированного фактора VII в кардиохирургии. / Самсонова H.H., Климович Л.Г., Диасамидзе К.Э., Купряшов A.A. / Журнал «Тромбоз, гемостаз и реология» - 2011. - №4. -стр. 41-46.
18. Бокерия, Л. А. Эффективность апротинина в профилактике постперфузионных геморрагических осложнений у детей с цианотическими врожденными пороками сердца. / Бокерия ЛА., Купряшов A.A. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2012. - №1. - Стр. 48-54.
19. Бокерия, Л.А. Предупреждение и лечение кровотечений в детской кардиохирургии. Учебное пособие для врачей. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Самсонова H.H., Климович Л.Г., Козар Е.Ф. - М.: НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2012. - 42 с.
20. Бокерия, Л.А. Контроль над фибринолизом после операций с искусственным кровообращением у детей. Учебное пособие для врачей. / Бокерия Л.А., Купряшов A.A., Самсонова H.H., Климович Л.Г., Козар Е.Ф. М.: НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2012. - 48 с.
Подписано в печать:
10.07.2012
Заказ № 7468 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Купряшов, Алексей Анатольевич :: 2012 :: Москва
Принятые в диссертации сокращения.
Введение.
Глава I. Причины повышенной кровоточивости в детской кардиохирургии.
1.1 Хирургические возможности предупреждения и лечения кровотечений при операциях с искусственным кровообращением.
1.2 Система гемостаза как непременное условие возможности существования хирургии как медицинской специальности.
1.2.1 Роль эндотелия в гемостазе.
1.2.2 Тромбоцитарный гемостаз.
1.2.3. Коагуляционный гемостаз.
1.2.4 Современная модель свертывания крови.
1.2.5 Фибринолиз.
1.2.6 Естественные антикоагулянты.
1.3 Система гемостаза у детей.
1.4 Влияние искусственного кровообращения на систему свёртывания крови.
1.4.1 Роль сериновых протеаз и их ингибиторов в патологии повреждений, обусловленных искусственным кровообращением-.
Глава II. Методы исследования.
Клиническая характеристика больных.
2.1 Методы исследования.
2.1.1. Инструментальные методы диагностики врождённого порока сердца.
2.1.2. Лабораторные методы исследования.
2.2 Характеристика клинического материала.
2.2.1 Исходное состояние пациентов в целом.
2.2.2 Объем и условия выполнения оперативных вмешательств в целом.
2.2.3 Характеристика подгруппы пациентов с расширенным изучением системы гемостаза («малой когорты»).
2.3 Дизайн исследования, конечные точки и принципы формирования групп.
2.4 Статистические методы обработки результатов.
Глава III. Результаты исследования.
3.1 Влияние демографических, педиатрических и кардиологических факторов на развитие периоперационных геморрагических осложнений.
3.1.1 Интраоперационные кровотечения и кровопотеря.
3.1.2 Послеоперационные геморрагические осложнения.
3.1.2.1 Послеоперационные кровотечения.
3.1.2.2 Послеоперационные кровопотеря и гемотрансфузии.
3.2 Влияние хирургических факторов на развитие периоперационных геморрагических осложнений.
3.2.1 Влияние хирургических факторов на развитие интраоперационных геморрагических осложнений.
3.2.2 Влияние хирургических факторов на развитие послеоперационных геморрагических осложнений.
3.2.3 Факторы, определяющие потребность в дополнительном хирургическом гемостазе.
3.2.4 Влияние хирургических факторов на потребность в переливании компонентов крови.
3.3 Влияние искусственного кровообращения на развитие периоперационных геморрагических осложнений.
3.3.1 Взаимные влияния параметров искусственного кровообращения друг на друга (ограничения анализа).
3.3.2 Операционный этап: кровотечения и кровопотеря, время гемостаза и объём гемотрансфузий.
3.3.3 Послеоперационный этап: кровотечения и кровопотеря, время гемостаза и объём гемотрансфузий.
3.3.4 Влияние условий искусственного кровообращения на параметры системы гемостаза.
3.4 Система свертывания крови и периоперационные геморрагические осложнения.
3.4.1 Коагуляционные функции эндотелия.
3.4.2 Тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз.
3.4.2.1 Взаимосвязь между лабораторными параметрами системы свёртывания крови.
3.4.2.2 Влияние циркуляторной гипоксии на показатели свёртывания крови.
3.4.2.3 Операционный этап: кровотечения и кровопотеря, время гемостаза и объём гемотрансфузий.
3.4.2.4 Послеоперационный этап: кровотечения и кровопотеря, время гемостаза и объём гемотрансфузий.
3.4.3 Система фибринолиза.
3.4.3.1 Послеоперационные геморрагические осложнения
3.4.3.2 Влияние исходного состояния пациентов на послеоперационную активность фибринолиза.
3.4.3.3 Влияние искусственного кровообращения на фибринолиз.
3.4.3.4 Динамика активности фибринолиза в раннем послеоперационном периоде.
3.4.3.5 Топический фибринолиз.
3.5 Эффективность и безопасность апротинина.
3.5.1 Влияние апротинина на периоперационные кровотечения
3.5.1.1. Превентивное применение апротинина.
3.5.1.2. Лечебное применение апротинина.
3.5.2 Органные эффекты и безопасность применения апротинина.
Глава IV. Обоснование комплексного подхода к профилактике и терапии периоперационных геморрагических осложнений.
4.1 Факторы риска развития периоперационных геморрагических осложнений.
4.1.1 Демографические, педиатрические и кардиологические предикторы периоперационных геморрагических осложнений.
4.1.2 Хирургические предикторы периоперационных геморрагических осложнений.
4.1.3 ИК-ассоциированные предикторы периоперационных геморрагических осложнений.
4.2 Взаимосвязь состояния системы свёртывания крови с риском развития периоперационных геморрагических осложнений.
4.2.1 Роль эндотелиальной дисфункции в развитии коагуляционных нарушений после операций с искусственным кровообращением.
4.2.2 Влияние состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза на развитие периоперационных кровотечений.
4.2.3 Влияние состояния системы фибринолиза на развитие периоперационных кровотечений.
4.3 Способы профилактики и терапии периоперационных кровотечений.
4.3.1 Хирургические пути уменьшения кровопотери.
4.3.1.1 Общие вопросы обеспечения хирургического гемостаза.
4.3.1.2 Биомеханика сосудистой стенки как компонент обеспечения гемостаза.
4.3.1.3 Место топических средств в обеспечении гемостаза
4.3.2 Предупреждение кровопотери за счет оптимизации условий проведения искусственного кровообращения.
4.3.2.1 Модификация контуров аппарата искусственного кровообращения.
4.3.2.2 Ультрафильтрация.
4.3.2.3 Клеточные сепараторы.
4.3.2.4 Использование свежей цельной крови в-первичном объеме заполнения аппарат ИК.
4.3.3 Фармакологические пути уменьшения кровопотери.
4.3.3.1 Препараты, влияющие на скорость коагуляционного гемостаза.
4.3.3.2 Препараты, влияющие на этап стабилизации тромба.
4.3.3.3 Антифибринолитики.
4.4 Комплексный подход к профилактике и терапии послеоперационных геморрагических осложнений у детей.
4.4.1 Способ выбора мероприятий, направленных на предупреждение периоперационной кровопотери.
4.4.2 Дифференцированная терапия послеоперационных кровотечений.
Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Купряшов, Алексей Анатольевич, автореферат
Трудно представить себе более драматической для хирурга ситуации, чем неконтролируемое кровотечение с массивной кровопотерей. Ещё страшнее, когда данное осложнение манифестирует при отсутствии видимого источника, и которое чаще всего обусловлено выраженными нарушениями системы свёртывания крови. Наибольший остроты вопросы гемостаза приобретают в сердечно-сосудистой хирургии, вся история которой тесно связана с разработкой и внедрением способов кровосбережения: хирургических (например, шунт Каброля), системных и топических фармакологических, инструментальных (например, внедрение клеточных сепараторов), трансфузионных.
Кровотечения, наряду с такими эпидемиологически значимыми осложнениями операций на сердце как недостаточность кровообращения, отёк мозга и инфекции, запуская множество патологических каскадов (циркуляторная и гемическая гипоксия, шок, трансфузионные реакции), способны влиять на прогноз и результаты лечения кардиохирургических больных.
Особое внимание уделяется кровосбережению в педиатрической и, особенно, неонатальной кардиохирургии, что связано не только с высокой чувствительностью маленьких пациентов к кровопотере, но и массой факторов, способных её усугубить в ходе и после операции. Это и функциональная незрелость системы гемостаза, преимущественно характеризующаяся низкой концентрацией факторов свёртывания [42,53,54,337], и различные коагулопатии новорождённых [7], и изменения в системе крови, обусловленные врождённым пороком сердца [32,223,299,453]: тромбоцитопения и депрессия агрегации тромбоцитов, снижение уровня факторов свёртывания, ускорение метаболизма фибриногена, уменьшение активности антитромбина III с одновременным убыванием соотношения антитромбин III/протромбин и т.д., а также технические факторы: выраженная гемодилюция, глубокая гипотермия, нередко в сочетании с остановкой кровообращения, сложные внутрисердечные процедуры с использованием большого количества инородных материалов, повторные и этапные операции, высокая зависимость плазменной концентрации гепарина от объема заполнения аппарата искусственного кровообращения. Таким образом, можно выделить две группы детей с высоким риском геморрагических осложнений. Первую формируют пациенты младше 6 месяцев, которых отличают низкие концентрации витамин-К-зависимых факторов свёртывания, протеинов 8 и С, прекаллекреина, высокомолекулярного кининогена, ФХ1 и ФХИ, что связывают с низким уровнем печёночного синтеза и высокими скоростями метаболизма [56]. Ко второй группе могут быть отнесены пациенты с артериальной гипоксемией, нарушения гемостаза у которых сопряжено с полицитемией, уменьшением числа и угнетением функции тромбоцитов, снижением концентрации ФУ, ФУП, и ФУШ, активацией фибринолиза [163].
Всё выше сказанное обуславливает высокую кровопотерю, которая сопровождает оперативные вмешательства в детской кардиохирургии, величина которой колеблется от 15 до 110 мл/кг [306], а частота кровотечений достигает 35% [422]. Геморрагические осложнения, наряду с условиями проведения искусственного кровообращения, предопределяют большую потребность в переливании препаратов крови, достигающую в течение первых суток 155 мл/кг (включая препараты крови, необходимые для заполнения аппарата искусственного кровообращения) [83].
Таким образом, дети составляют особый контингент кардиохирургических больных, вопросы кровосбережения у которых требуют особого рассмотрения. Поиск мер уменьшения кровопотери должен вестись как в направлении предупреждения геморрагических осложнений путем изучения исходных конституциональных, кардиологических и биохимических факторов риска и внедрения превентивных мероприятий, так и в оптимизации хирургического гемостаза за счёт разработки оперативных приёмов, основанных на понимании механических свойств сопоставляемых тканей, рациональному и дифференцированному использованию местных гемостатических средств, а также обоснованной терапии кровотечений. Объединение этих составляющих в единую систему мероприятий и формирует понятие стратегии кровосбережения.
Большинство публикаций, представленных на сегодняшний день, посвящено частным вопросам предупреждения кровотечений. Многие из них рассматривают не кровотечение как таковое, а изменения системы свёртывания в ходе операций с искусственным кровообращением, предполагая прямую связь между нарушениями её функционирования и величиной кровопотери. Однако это тождество несколько спорно, и справедливость выводов, полученных в ходе подобных исследований, может быть доказана лишь при сопоставлении повреждения тех или иных звеньев системы гемостаза с фактом кровотечения или величиной кровопотери. Некоторые биохимические каскады, как, например, система фибринолиза, участвующие в контроле над кровотечениями и роль которых в развитии геморрагических осложнений хорошо изучена у взрослых [17,26], не находят должного отражения в педиатрических исследованиях.
Наряду с огромным и всё увеличивающимся спектром антитромботических препаратов, количество фармакологических гемостатических средств весьма ограничено. Кроме того, они не отличаются топической дифференцировкой и эффективным балансом своего действия и их применение всегда угрожаемо развитием тромбоза, прежде всего в зоне хирургического интереса, который способен нивелировать результаты коррекции в целом. Таким образом, лечение кровотечения равносильно нахождению между Сциллой и Харибдой, а нитью Ариадны в этом пути должны стать превентивные мероприятия. К сожалению, некоторые препараты (например, рекомбинантный VII фактор свёртывания) лишены профилактического и обладают лишь лечебным действием.
В последние годы развернулась живая дискуссия по безопасности применения такого препарата с устоявшейся гемостатической репутацией как апротинин. Маг^апо Э.Т. с соавт. [304,305] были выявлены увеличение летальности, сердечных и мозговых событий после операций аорто-коронарного шунтирования на фоне применения этого ингибитора сериновых протеаз. Вслед за этим появилась масса статей [176,256,273,340,366,411,419,473], отстаивающих мнения как за, так и против его использования в кардиохирургии. Ряд работ [66,210,307,346] был посвящен, в том числе, и детям. Следует отметить, что эти публикации отличает единодушие в оценке безопасности апротинина, которое позволяет авторам сохранить свою приверженность к его использованию в детской кардиохирургии. К сожалению, нам не известны работы отечественных авторов как в отношении применения апротинина у детей, так и его безопасности. Кроме того, остаются вопросы детализации показаний, выбора рациональных схем и доз, перспективы использования некоагуляционных эффектов апротинина.
Таким образом, рассчитывать на наибольшее кровосбережение в ходе операций с искусственным кровообращением у детей можно при учёте и максимальном нивелировании факторов риска, оптимальной системе профилактических мер и рациональной терапии кровотечений.
Цель исследования: на основании изучения предсуществующих, интра- и послеоперационных факторов риска разработать стратегию уменьшения периоперационной кровопотери в ходе хирургических вмешательств, выполняемых в условиях искусственного кровообращения у детей.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить степень влияния педиатрических и кардиологических факторов на риск развития послеоперационных кровотечений и предложить методы их преодоления.
2. Изучить степень влияния оперативных факторов на риск развития интра- и послеоперационных кровотечений и предложить способы их преодоления.
3. Изучить степень влияния условий проведения искусственного кровообращения на риск развития интра- и послеоперационных кровотечений и предложить способы их преодоления.
4. Изучить гемостатическую эффективность и безопасность применения апротинина у детей.
5. Определить предсказательную ценность изменений лабораторных параметров гемостаза на величину послеоперационной кровопотери.
6. Изучить влияние операций, проводимых в условиях искусственного кровообращения, на систему фибринолиза у детей; провести сравнительный анализ активации системного и топического фибринолиза в ходе кардиохирургических вмешательств.
7. Предложить алгоритм профилактических и лечебных мероприятий уменьшения периоперационной кровопотери в ходе хирургических вмешательств, выполняемых в условиях искусственного кровообращения, у детей.
Положения, выносимые на защиту:
1. Кандидаты на операцию с искусственным кровообращением нуждаются в дооперационной стратификации риска геморрагических осложнений и на её основании проведении предоперационной гемостатической подготовки.
2. Уменьшение кровопотери может быть достигнуто за счет оптимизации анестезиологических и перфузионных мероприятий, направленных на протекцию системы свертывания, дополненных применением средств топического гемостаза.
3. Лечение послеоперационных геморрагических осложнений должно базироваться на лабораторной оценке состояния системы гемостаза, выявлении ключевых звеньев патогенеза кровотечения и дифференцированного применения фармакологических и трансфузионных средств.
4. Местный гиперфибринолиз, превалируя над системным, в состоянии обуславливать величину кровопотери, что предопределяет необходимость воздействия на него за счет топического применения анти фибринолитиков.
5. Применение апротинина с гемостатической целью у детей эффективно и безопасно.
Научная новизна.
Настоящее исследование объединило в себе наблюдение за более чем 1200 пациентами с врожденными пороками сердца в возрасте от 0 до 14 лет, которое позволило выявить предикторы развития периоперационных кровотечений, а также факторы, влияющие на величину кровопотери и потребность в переливании препаратов крови.
Изучена взаимосвязь между исходными состояниями, определяющими функциональный статус свертывающей системы крови и обусловленными возрастными особенностями, основным заболеванием или сопутствующей патологией, и риском развития геморрагических осложнений.
Изучены хирургические предпосылки развития интра- и послеоперационных кровотечений, представлена роль консенсуса «биологическая ткань-хирург-шовный материал» в обеспечении гемостаза, обоснована необходимость сочетания традиционных и дополнительных местных гемостатических мероприятий, а также необходимость к дифференцированному выбору последних.
Определены наиболее вероятные мишени в системе свертывания крови для большинства ИК-ассоциированных факторов агрессии. Тем самым, представлена наиболее полная из существующих на данный момент картина коагуляционных нарушений, характерных для экстракорпоральной перфузии у детей.
Произведена оценка роли гиперфибринолиза в развитии геморрагических осложнений, изучены механизмы его активации в ходе и после операций с ИК у детей, сопоставлена активность системного и топического фибринолиза.
Для всех звеньев системы гемостаза определены пороговые значения лабораторных показателей, преодоление которых сопровождается увеличением кровопотери.
Дана оценка гемостатической эффективности и безопасности применения апротинина в детской кардиохирургической практике.
Впервые в отечественной литературе представлено обоснование комплексного подхода уменьшения периоперационной кровопотери, предполагающего необходимость предоперационной подготовки и интраоперационной протекции системы свертывания крови, исходя из существующих у данного больного предикторов геморрагических осложнений. Также, исходя из полученных результатов и путем объединения различных лабораторных методик, модифицированы существовавшие ранее алгоритмы диагностики и лечения постперфузионных кровотечений, за счет чего достигается большие прецизионность и эффективность терапии.
Объём исследования, а также широта рассматриваемых вопросов, являются наибольшими в Российской Федерации из работ, посвящённых кровосбережению при операциях с ИК у детей. В мировой литературе исследования, анализирующие аналогичный опыт, являются единичными.
Практическая значимость.
С учётом выявленных исходных и интраоперационных факторов риска развития периоперационных геморрагических осложнений у детей после коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения определен комплекс превентивных кровосберегающих мероприятий, предполагающий предоперационную подготовку свёртывающей системы крови больного и рациональную ее протекцию в ходе оперативного вмешательства. Определено место применения топических средств обеспечения гемостаза. На основании сопоставления величины кровопотери и лабораторных параметров системы гемостаза предложен алгоритм дифференцированной терапии послеоперационных кровотечений. Обоснована возможность и целесообразность местного применения аналогов лизина в комплексе лечебных гемостатических мероприятий.
Реализация протоколов предупреждения кровопотери и лечения кровотечений способствует повышению качества лечения, оптимизации организационных и экономических показателей лечебного процесса у детей с врожденными пороками сердца.
Реализация результатов.
Основные научные положения, сформулированные в диссертации, используются в повседневной практике отделений хирургического лечения больных с врожденными пороками сердца, отдела реанимации и интенсивной терапии, лабораторий анестезиологии и искусственного кровообращения ФГБУ НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН и рекомендуются в клиническую практику других кардиохирургических и кардиологических центров.
Апробация работы.
Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (2010), V Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (2011), Всероссийской научно-практической конференции «Интеграция в лабораторной медицине» (2012), XVI Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (2012), заседании Ассоциации сердечнососудистой хирургии 19 апреля 2012 года.
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, включая 15 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, и два учебных пособия для врачей.
Диссертация апробирована 25 января 2012 года на объединенной конференции отделений хирургии детей раннего возраста с ВПС, экстренной хирургии новорожденных и детей первого года жизни с ВПС, хирургии детей старшего возраста с ВПС, неонатальной интенсивной кардиологии, хирургического лечения заболеваний сердца с прогрессирующей легочной гипертензией, отделов клинической лабораторной диагностики и реанимации, интенсивной терапии и анестезиологии, лаборатории искусственного кровообращения и группы экспресс-диагностики ОРИТ ФГБУ НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН.
Структура работы.
Диссертация написана на русском языке, изложена на 340 страницах текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 46 отечественных и 447 зарубежных источников. Работа содержит 59 таблиц и 31 рисунок. В диссертационной работе проведен анализ условий возникновения геморрагических осложнений у 1265 больных в возрасте от 0 до 14 лет, последовательно перенесших коррекцию врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения в течение одного (2008) года, разработаны принципы уменьшения периоперационной кровопотери и лечения послеоперационных кровотечений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Кровосбережение в детской кардиохирургии"
выводы.
1. Кровотечения осложняют ход 1,9% операций с искусственным кровообращением у детей. В раннем послеоперационном периоде геморрагические осложнения отмечены в 10,9% случаях. Потребность в дополнительном хирургическом гемостазе возникла в 0,7% наблюдений. Учитывая его выполнение на фоне выраженных нарушений системы свёртывания крови, а также отсутствие значимых источников кровотечения, необходимо признать первичность в генезе большинства кровотечений коагуляционной дисфункции либо местного гиперфибринолиза и необоснованность выполнения ревизии раны в подавляющем числе случаев.
2. Исходными факторами, в наибольшей степени сопряженными с риском развития периоперационных кровотечений и увеличением потребности в гемотрансфузиях, является Aristotle-score более 8, исходная артериальная гипоксемия и сопутствующий ей эритроцитоз, период новорожденности, раннее начало искусственного вскармливания, гипофибриногенемия (менее 2,5 г/л), в том числе обусловленная предыдущим предиктором, почечная дисфункция (креатинин более 40 мкмоль/л), а также применение антитромботических препаратов и ингаляционных или системных нитратов.
3. На вероятность развития периоперационных кровотечений и величину периоперационной кровопотери наибольшее влияние оказывают следующие интраоперационные факторы: повторный характер операции (преимущественно - интраоперационного кровотечения), необходимость рассечения желудочков сердца или магистральных сосудов, продолжительность и условия проведения искусственного кровообращения (преимущественно - послеоперационного кровотечения).
Наряду с необходимостью рестернотомии и наличием адгезивного процесса в полости перикарда, увеличение риска послеоперационных кровотечений у пациентов с повторными операциями может быть
281 обусловлено и исходными нарушениями гемостаза, проявляющихся меньшим числом тромбоцитов и большим MHO.
Интраоперационные кровотечения характеризуются развитием нарушений системы гемостаза, а, следовательно, являются фактором риска послеоперационных кровотечений и определяют потребность в своевременных превентивных мероприятиях.
4. Состояние ферментативного этапа свертывания крови находится под преимущественным влиянием собственно РЖ и эндотелиальной дисфункции. Этап формирования и стабилизации тромба наиболее подвержен воздействию гемодилюции (концентрация фибриногена) и гипотермии (тромбоцитарный гемостаз). Активность системы протеина С находится под преимущественным влиянием ишемии/реперфузии миокарда. Инициацию фибринолиза с наибольшей вероятностью можно ожидать при использовании режимов поверхностной или глубокой гипотермии.
На состояние системы гемостаза способна оказывать влияние и адекватность ИК. Постперфузионная дисфункция печени обуславливает дефицит прокоагулянтов и недостаточную скорость элиминации антикоагулянтов. Лактат-ацидоз усугубляет дисфункцию тромбоцитарного звена. Артериальная гипоксемия в состоянии влиять на состояние коагуляционного гемостаза.
5. Увеличение времени ИК свыше 150 минут сопровождается прогрессивным ростом периоперационной кровопотери. К следующим по значимости ИК-ассоциированным предикторам кровотечений могут быть отнесены время пережатия аорты более 60 минут, глубокая гипотермия и гематокрит на момент завершения перфузии менее 25%.
6. Активация плазминогена во время искусственного кровообращения уравновешивается увеличением активности аг-антиплазмина, что ограничивает выраженность клинических проявлений гиперфибринолиза. В постперфузионном периоде изменение соотношения между
282 активаторами и ингибиторами фибринолиза сопровождается ростом его маркеров, что предопределяет возможный вклад данной системы в развитие послеоперационных кровотечений. Активация топического фибринолиза превосходит активацию системного, что определяет не только меньшую устойчивость тромбов в ране, но и возможное влияние на системный фибринолиз во время ИК за счет реперфузии раневой крови.
7. Своевременная коррекция постперфузионных коагуляционных нарушений сопровождается достоверным снижением потребности в переливании препаратов крови в дальнейшем.
8. Ультрафильтрация способствует оптимизации жидкостного баланса больного, и, тем самым, обеспечивает стабилизацию механических свойств тромба, а также принимает участие в контроле над активностью фибринолиза.
9. При использовании рутинных лабораторных методик для оценки прогноза послеоперационной кровоточивости пороговыми следует считать значения: MHO более 1,5, АЧТВ более 45 с, фибриногена менее 2 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л. Однако определение числа тромбоцитов в полной мере не отражает состояния тромбоцитарного гемостаза. Более объективно судить о возможностях рассматриваемого звена системы свертывания можно при оценке отношения концентрации 4-ого тромбоцитарного фактора и числа тромбоцитов.
Ю.Апротинин является эффективным препаратом предупреждения послеоперационной кровопотери и лечения геморрагических осложнений у детей после операций с искусственным кровообращением. Применение его безопасно в отношении риска развития органных послеоперационных осложнений. Более того, он обладает протективным влиянием на постперфузионную лёгочную дисфункцию.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Основным принципом уменьшения периоперационной кровопотери является применение комплексного подхода, предполагающего стратификацию факторов риска геморрагических осложнений и, исходя из этого, определение объема необходимых превентивных мероприятий, предполагающих гемостатическую премедикацию, рациональное комбинирование хирургических и топических способов обеспечения гемостаза, оптимизацию условий проведения искусственного кровообращения и анестезиологического пособия.
2. Учитывая большие возможности прямых ингибиторов тромбина в контроле над системой гемостаза, они должны рассматриваться в качестве препаратов выбора для обеспечения искусственной гемофилии в ходе ИК.
3. Для минимизации нарушений ферментативной стадии свертывания крови план кровосберегающих мероприятий должен предполагать проведение премедикации препаратами витамина К или концентратом протромбинового комплекса (при экстренных или срочных вмешательствах), модификацию контура ИК за счет его миниатюризации или использования контуров с биосовместимым покрытием, а в постперфузионном периоде превентивное возмещение дефицита факторов свёртывания за счет их рекомбинантных препаратов, СЗП или концентрата протромбинового комплекса.
4. Сохранение функционального состояния тромбоцитарного звена достигается за счет предоперационной подготовки пациента миметиками тромбопоэтинов, применением в ходе перфузии ингибиторов протеиназо-активируемых рецепторов, а в постперфузионном периоде тромбоцитарной массы.
5. Протекция этапа формирования и стабилизации тромба предполагает использование до операции и в постперфузионном периоде криопреципитата, концентрата фибриногена или рекомбинантного XIII фактора свертывания, а в ходе ИК - ультрафильтрации.
6. Предупреждение развития системного гиперфибринолиза достигается за счет использования антифибринолитиков, ультрафильтрации и клеточных сепараторов в ходе искусственного кровообращения. При проведении перфузии в условиях поверхностной гипотермии предпочтение следует отдавать аналогам лизина, при использовании режима глубокой гипотермии - апротинину, доза которого должна составлять 20000 КИЕ/кг.
7. Для снижения риска кровотечений в ходе повторных операций необходимо проведение превентивных (методики, направленные на уменьшение развития в полости перикарда адгезивного процесса), тактических (использование альтернативных доступов в ходе первичной или повторного вмешательства), диагностических (использование методов трехмерной визуализации для выделения наиболее опасных участков) и хирургических (прецизионная техника) мероприятий.
8. Выполнение в ходе операции вентрикулотомии или рассечения магистральных сосудов требует применения дополнительных топических средств. С целью обеспечения стабильного гемостаза, а также дополнительных антимикробных воздействий случаи пролонгированной стернотомии необходимо сопровождать рыхлой тампонадой полости перикарда и аппликацией на края грудины гемостатических губок из восстановленной оксицеллюлозы.
9. Залогом успеха в лечении кровотечений является диагностика вызвавших его причин. Минимальный достаточный объем исследований должен включать оценку активности протромбинового комплекса, АЧТВ, фибриногена, Э-димера и ТЭГ. Начинать диагностику возможных нарушений гемостаза целесообразно сразу после инактивации антикоагулянтов, контроль адекватности которой должен производиться не на основании введенной дозы препарата, а исходя из значений
285 лабораторных параметров. При клинических признаках повышенной кровоточивости требуется динамический контроль над системой свертывания крови.
10.Выбор метода лечения кровотечения на фоне замедления ферментативных реакций тромбообразования должен быть основан на оценке полноты инактивации гепарина, в зависимости от которой далее использовать либо его антидот, либо возмещать дефицит соответствующих факторов свертывания, либо обеспечить гиперкоагуляцию за счет применения рекомбинантного ФУПа.
11. Лечение гиперфибринолитических кровотечений предполагает системное применение ингибиторов сериновых протеаз и топическое - аналогов лизина.
12.Лечение кровотечений у пациентов с длительностью пережатия аорты, превосходящей 60 минут, предполагает использование комбинации тромбоцитарной массы (при наличии тромбоцитопении), криопреципитата и ингибиторов сериновых протеаз.
13.Кровотечение на фоне высоких значений уровня Б-димера требует дифференцировки активации фибринолиза, предполагающей применения антифибринолитиков, от нарушения финальных этапов формирования сгустка, нуждающихся в возмещении дефицита фибриногена, фактора Виллебранда и ФХШ.
14.Дополнительный хирургический гемостаз должен быть предпринят лишь в случаях продолжающегося кровотечения на фоне нормальных лабораторных параметров гемостаза и не эффективности топического применения антифибринолитиков. Исключением являются ситуации внезапного значительного нарастания темпа кровопотери. Выполнение оперативного вмешательства с целью ревизии раны и полости перикарда с целью остановки кровотечения на фоне клинико-лабораторной картины ДВС-синдрома категорически противопоказано в связи с бесперспективностью.
15.Мерами снижения роли человеческого фактора в развитии послеоперационных осложнений следует считать обеспечение высокого уровня профессиональной подготовки специалистов и организацию работы хирургической бригады, предусматривающую возможность предшествующего полноценного отдыха (не менее 6 часов сна) всех её участников.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Купряшов, Алексей Анатольевич
1. Абакумов М.М. Оксид азота и свёртывающая система крови в клинике. / Абакумов М.М., Голиков П.П. // Вестник РАМН 2005. - №10. - С. 53-56.
2. Аверина Т.Б. Особенности перфузии у детей с массой тела до 5 кг: дис. . канд. мед. наук / Аверина Т.Б. М., 2010. - 208 с.
3. Амосов Н.М. Операции на сердце с искусственным кровообращением. / Амосов Н.М., Лиссов И.Л., Сидаренко Л.Н. Киев: Госмедиздат УССР, 1962. - 246 с.
4. Арсентьев В.Г. Клинические и патогенетические аспекты нарушений в системе гемостаза при дисплазиях соединительной ткани у детей. / Арсентьев В.Г., Пшеничная К.И., Суворова A.B. и др. // Педиатрия. 2009. - №4. - С. 134-140.
5. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза. / Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. М., 1995. - 243 с.
6. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. / Баркаган З.С. М.: Медицина, 1988. - 528 с.
7. Баркаган Л.З. Нарушение гемостаза у детей. / Баркаган Л.З. М.: Медицина, 1993. - 176 с.
8. Бокерия Г.Д. Причины и результаты повторных операций после ранее выполненной радикальной коррекции врождённых пороков сердца у детей раннего возраста: дисс. . канд. мед. наук. / Бокерия Г.Д. -М., 2007. 150 с.
9. Бокерия Л.А. Клиническое применение нового биологического клея «Биоклей-ЛАБ» при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения. / Бокерия Л.А., Муратов P.M., Межнева В.В. и соавт. // Хирургия. 2005. - № 1. - Стр. 18-20.
10. Бокерия Л.А. Результаты применения рекомбинантного активированного фактора свёртывания VII в кардиохирургии детского возраста. / Бокерия Л.А., Диасамидзе К.Э., Ким А.И. и др. // Детские болезни сердца и сосудов. 2006. - №1. - Стр. 59-62.
11. Бокерия Jl.А. Недостаточность фактора XIII после операций с искусственным кровообращением у детей. / Бокерия Л.А., Самсонова H.H., Юрлов И.А. и др. // Мат-лы XII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Москва, май 2008. - С. 143
12. Бокерия Л.А. Клиника повреждений центральной нервной системы в кардиохирургии. / Бокерия Л.А., Ваничкин A.B., Лобачёва Г.В. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2008 - №6 - с. 5-14.
13. Бокерия Л. А. Диагностика, профилактика и контроль лечения нарушений свёртывающей системы крови в кардиохирургии. / Бокерия Л.А., Самсонова H.H., Климович Л.Г. // Грудная и серд.-сосуд. хир. 2009. - №5. -Стр. 45-52.
14. Болотина Ё.Д. Становление адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов при перинатальной гипоксии новорожденных. / Болотина Е.Д., Шабалов Н.П., Карам М. // Педиатрия. 1985. - №12. - С. 23-26.
15. Бураковский В.И. Осложнения при операциях на открытом сердце. (Основы реаниматологии в кардиохирургии). / Бураковский В.И. Рапопорт Я.Л., Гелыптейн Г.И. и др. М.: «Медицина», 1972. - 304 с.
16. Дементьева И.И. О механизме действия рекомбинантного активированного фактора Vila при массивных кровотечениях негемофильной природы у кардиохирургических больных. / Дементьева И.И., Гладышева
17. B.Г., Чарная М.А., Морозов Ю.А. // Вестник РАМН. 2006. - №12. - Стр. 2125.
18. Дементьева И.И. Система гемостаза при операциях на сердце и магистральных сосудах. Нарушения, профилактика, коррекция. / Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 стр.
19. Дериан С.К. Регуляция тромбином клеточных функций через рецепторы, расщепляемые протеиназами: применение для терапии. / Дериан
20. C.К., Демиано Б.П., Д'Андре М.Р., Андраде-Гордон П. // Биохимия. 2002. -Т. 67. - Стр. 66-77.
21. Долгов B.B. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. / Долгов В.В., Свирин П.В. М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с.
22. Карам М. Становление адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов в раннем неонатальном периоде: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Карам М. -Д., 1984.-26 с.
23. Киричук В.Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки. / Киричук В.Ф., Ребров А.П., Россошанская С.И. // Тромбоз, гемостаз, реология. 2005. -№2(22). - Стр. 23-29.
24. Климович Л.Г. Механизмы нарушений гемостаза у больных с синдромом лёгочной гипертензии. / Климович Л.Г., Белкина М.В., Трошнева А.Ю. и др. // Детские болезни сердца и сосудов. 2006. - №4. - С. 11-15.
25. Козар Е.Ф. Состояние гемостаза у больных врождёнными пороками сердца до и после хирургической коррекции. / Козар Е.Ф., Плющ М.Г., Самсонова H.H., Климович Л.Г. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. -№2(6). - Стр. 27-29.
26. Морозов Ю.А. Система фибринолиза после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения: дисс. . канд. мед. наук. / Морозов Ю.А. М., 2006. - 127 стр.
27. Неонатология. Национальные рекомендации. / Под ред. Володина H.H. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 749 с.
28. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. // Панченко Е.П., Добровольский А.Б. М.: Спорт и культура, 1999. - 464 стр.
29. Подзолков В.П. Реоперации после радикальной коррекции тетрады Фалло. / Подзолков В.П., Чебан В.Н., Гаджиев A.A. и соавт. // Анналы хирургии. 1999. - №6. - с. 41-45.
30. Пучков К.В. Новые синтетические шовные материалы. / Пучков К.В., Селиверстов Д.В., Полит Г.Г., Гаусман Б.Я. Рязань, 1994. - 43 с.
31. Самсонова H.H. Характеристика системы гемостаза у кардиохирургических пациентов первого года жизни с врождёнными пороками сердца. / Самсонова H.H., Козар Е.Ф., Плющ М.Г. с соавт. // Детские болезни сердца и сосудов. 2005. - №4. - Стр. 54-58.
32. Свободов A.A. Способ безопасной рестернотомии. / Свободов A.A., Зеленикин М.А. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2008 г. - №1. -С. 66-67.
33. Соловьев Г.М. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии. / Соловьев Г.М., Радзивил Г.Г. М.: Медицина, 1973. - 335 с.
34. Стуров В.Г. Структурно-функциональные нарушения конечного этапа свёртывания крови у пациентов с диспластическими синдромами. / Стуров В.Г., Чупрова A.B., Антонов А.Р. и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2007. - №2 - С. 28-37.
35. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. / Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.
36. Чебан В.Н. Повторные операции после коррекции врождённых пороков сердца: дисс. . докт. мед. наук. / Чебан В.Н. М., 2003 - с. 303.
37. Чупрова A.B. Состояние фибринолитической системы крови у новорожденных. //Педиатрия. 1987.- №9. - Стр. 13-16.
38. Чупрова A.B. Состояние моноцитарного механизма активации свертывания крови у детей первых месяцев жизни. / Чупрова A.B., Пименова Н.В., Пикалов И.В., Белоусова Т.В. // Педиатрия. 1996. - №5. - Стр.9-12.
39. Чупрова A.B. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии. // Бюллетень СО РАМН. 2005. - №4. - Стр. 13-19.
40. Шабалов Н.П. Особенности тромбоцитарного звена гемостаза у новорожденных детей и некоторые механизмы его нарушений. / Н.П. Шабалов //Гематология и трансфузиология. 1991. - №5. - С. 10-14.
41. Шаталов К. В. Хирургическая коррекция врожденных пороков сердца у детей с гемофилией А. / Шаталов К. В., Самсонова Н. Н., Свирин П. В. и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. 2008. - Т. 9, № 6. - С. 14.
42. Шипулин В.М. Ультрафильтрация крови в детской кардиохирургии. / Шипулин В.М., Мерунко A.A. Томск: STT, 2002. - 136 с.
43. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз. / Шитикова A.C. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2000. - 227 с.
44. Abercrombie D.M. Fibrin specific thrombolysis by two-chain urokinase-type plasminogen activator cleaved after arginine 156 by thrombin. / Abercrombie292
45. D.M., Buchinski B., Salavato K.A. et al. // Thromb. Haemosta. 1990. - Vol. 64. -P. 426-432.
46. Adelman B. Plasmin effect on platelet glycoprotein lb-von Willebrand factor interactions. / Adelman B., Michelson A.D., Loscalzo J. et al. // Blood. -1985.-Vol. 65.-P. 32- 40.
47. Agarwal H. Recombinant factor seven therapy for postoperative bleeding in neonatal and pediatric cardiac surgery. / Agarwal H., Bennett J., Churchwell K. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 84. - P. 161-169.
48. Alston T.A. Aprotinin. // Int. Anesthesiol. Clin. 2004. - Vol. 42. - P. 8191.
49. Andrew M. Development of the human coagulation system in the full-term infant. / Andrew M., Paes B., Milner R. et al. // Blood. 1987. - Vol. 70. - P 165172.
50. Andrew M. Development of the human coagulation system in the healthy premature infant. / Andrew M., Paes B., Milner R. et al. // Blood. 1988. - Vol. 72. - P. 1651-1657.
51. Andrew M. Fibrinogen has a rapid turnover in the healthy newborn lamb. / Andrew M., Mitchell U., Berry U.R. et al. // Pediatr. Res. 1988. - Vol. 23. - P. 249-252.
52. Andrew M. Development of the hemostatic system in the neonate and young infant. / Andrew M., Paes B., Johnston M. // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. -1990. Vol. 12. - P. 95-104.
53. Andrew M. Evaluation of an automated bleeding time device in the newborn. / Andrew M., Paes B., Bowker J., et al. // Am. J. Hematol. 1990. - Vol. 35.-P. 275-277.
54. Andrew M. Maturation of the hemostatic system during childhood. / Andrew M., Vegh P., Johnston M. et al. // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 1998-2005.
55. Angiolillo D.J. Basic principles of platelet biology and clinical implications / Angiolillo D.J., Ueno M., Goto Sh. // Circ. J. 2010. - Vol. 74. - P. 597-607.
56. Anttila V. Aprotinin improves cerebral protection: evidence from a survival porcine model. / Anttila V., Hagino I., Iwata Y. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. - Vol. 132. - P. 948-953.
57. Arnold D.M. Avoiding transfusions in children undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of randomized trials of aprotinin. / Arnold D.M., Fergusson D.A., Chan A.K. et al. // Anesth. Analg. 2006. - Vol. 102. - P. 731-737.
58. Asimakopoulos G. An anti-inflammatory property of aprotinin detected at the level of leukocyte extravasation. / Asimakopoulos G., Thompson R., Nourshargh S. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - Vol. 120. - P. 361369.
59. Autret-Leca E. Vitamin K in neonates: how to administer, when and to whom. / Autret-Leca E., Jonville-Bera A.P.// Paediatr Drugs. 2001. - Vol. 3. - P. 1-8.
60. Bachmann F. Fibrinolysis. // B kh.: Thrombosis and Haemostasis. Eds. Verstraete M., Vermylen J., Lijnen H.R., Arnout J. - Leuven. - 1987. - P. 227-265.
61. Backer C.L. Aprotinin is safe in pediatric patients undergoing cardiac surgery. / Backer C.L., Kelle A.M., Stewart R.D. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007. - Vol. 134. - P. 1421-1426.
62. Bando K. Effect of modified ultrafiltration in high-risk patients undergoing operations for congenital heart disease. / Bando K., Turrentine M.W., Vijay P. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 821-828.
63. Baran D. Aprotinin uptake in the proximal tubules in the rat kidney. I. Length of proximal tubular uptake segment. / Baran D., Tenstad O., Aukland K. // J. Struct. Biol. 2003. - Vol. 142. - P. 402-408.
64. Baran D. Aprotinin uptake in the proximal tubules in the rat kidney. II. Uptake site relative to glomerulus. / Baran D., Tenstad O., Aukland K. // J. Struct. Biol.-2003.-Vol. 142.-P. 409-415.
65. Barnard J. A review of topical hemostatic agents for use in cardiac surgery. / Barnard J., Millner R. // Ann. Thorac. Surg. 2009. - Vol. 88. - P. 1377-1383.
66. Bartley T. Identification and cloning of a megakaryocyte growth factor that is a ligand for the cytokine receptor. / Bartley T., Bogenberger J., Hunt P. et al. // Mpl. Cell. 1994. - Vol. 7. - P. 1117-1124.
67. Bates J.N. EDRF: nytrosylated compound or authentic nitric oxide. / Bates J.N., Narrison D.G., Myers P.R. et al. // Basic. Res. Cardiol. 1991. -Vol.86(Suppl.2). - P. 17-26.
68. Baufreton C. Heparin coating with aprotinin reduces blood activation during coronary artery operations. / Baufreton C., Jansen P.G., LeBesnerais P. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 63. - P.50-56.
69. Beath S.M. Plasma aprotinin concentrations during cardiac surgery: full-versus half-dose regimens. / Beath S.M., Nuttall G.A., Fass D.N. et al. // Anesth. Analg. 2000 - Vol. 91. - P. 257-264.
70. Bennett-Guerrero E. Maintenance of therapeutic plasma aprotinin levels during prolonged cardiopulmonary bypass using a large-dose regimen. / Bennett-Guerrero E., Sorohan J.G., Howell S.T. et al. // Anesth. Analg. 1996. - Vol. 83. -P. 1189-1192.
71. Beuchelt H. Trasylol, ein Proteinasen-Inhibitor in Experiment und klinischer Anwendung. // Med. Chem. 1963. - Vol. 7. - P.763-768.
72. Bick R.L. Hemostasis defects associated with cardiac surgery, prosthetic devices, and other extracorpopal circuits. // Semin. Thromb. Hemost. 1985. -Vol. 11.-P. 249-280.
73. Bikhazi G.B., Cook D.R. Perioperative fluid therapy and blood replacement. // B kh.: Motoyama E.K., Davis P.J., eds. Smith's anesthesia for infants and children. 5th ed. St. Louis: CV Mosby, 1990. - P. 338-343.
74. Billiar T.R. Nitric oxide: novel biology with clinical relevance. / Billiar T.R. //Ann. Surg. 1995. - Vol. 221. - P. 339-349.
75. Bogers A.J. Massive bleeding at resternotomy despite a polytetrafluoroethylene surgical membrane. / Bogers A J. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995. - Vol. 110. - P. 274-275.
76. Boisciair M.D. Mechanism of thrombin generation during surgery and cardiopulmonary bypass. / Boisciair M.D., Lane D.A., Philippou H. et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 3350-3357.
77. Boldt J. Aprotinin in pediatric cardiac operations: platelet function, blood loss, and use of homologous blood. / Boldt J., Knothe C., Zickmann B. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1993. - Vol. 55. - P. 1460-1466.
78. Boldt J. Comparison of two aprotinin dosage regiments in pediatric patients having cardiac operations. / Boldt J., Knothe C., Zickmann B. et al. // J. Thorac. Cardiovasc.Surg. 1993. - Vol. 105. - P. 705-711.
79. Boldt J. Influence of aprotinin on the thrombomodulin/protein c system in pediatric cardiac operations. / Boldt J., Zickmann B., Schindler E. et al. // J. Thorac. Cardiovasc.Surg. 1994. -Vol. 107.-P. 1215-1221.
80. Boodhwania M. Ultrafiltration reduces blood transfusions following cardiac surgery: a meta-analysis. / Boodhwania M., Williamsb K., Babaev A. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2006. - Vol. 30. - P. 892-897.
81. Boshkov L.K. Recognition and management of heparin-induced thrombocytopenia in pediatric cardiopulmonary bypass patients. / Boshkov L.K., Kirby A., Shen I., Ungerleider R.M. // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 81. - P. 2355-2359.
82. Boyle E.M. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: the procoagulant response. Boyle E.M., Verrier E.D., Spiess B.D. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 1549-1557
83. Brass L.F. Thrombin and platelet activation. / Brass L.F. // Chest. 2003. -Vol. 124.-P. 18S-25S.
84. Breuer T. The blood sparing effect and the safety of aprotinin compared to tranexamic acid in paediatric cardiac surgery. / Breuer T., Martin K., Wilhelm M. et al. // Eur . J. Cardiothorac. Surg. 2009. - Vol. 35. - P. 167-171.
85. Brister S.J. Thrombin generation during cardiac surgery: is heparin the ideal anticoagulant? / Brister S.J., Ofosu F.A., Buchanan M.R. // Thromb. Haemost. -1993. Vol. 70. - P. 259-262.
86. Brown N.J. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo by infusion of bradykinin. / Brown N.J., Nadeau J.H., Vaughan D.E. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 522-525.
87. Bruce D. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding: experience in a large tertiary hospital. / Bruce D., Nokes T.J.C. // Critical Care. 2008. - Vol. 12. -R105.
88. Bruda N.L. Aprotinin reduces nitric oxide production in vitro and in vivo in a dose-dependent manner. / Bruda N.L., Hurlbert B.J., Hill G.E. // Clin. Sci. (Lond). 1998. - Vol. 94. - P. 505-509.
89. Bull D. Aprotinin and preservation of myocardial function after ischemia-reperfiision injury. / Bull D., Maurer J. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P. S735-739.
90. Bulutcu F.S. Which may be effective to reduce blood loss after cardiac operations in cyanotic children: tranexamic acid, aprotinin or a combination? / Bulutcu F.S., Ozbek U., Polat B. et al. // Paediatr. Anaesth. 2005. - Vol. 15. -P. 41—46.
91. Butler J. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. / Butler J., Rocker G.M., Westaby S. // Ann. Thorac. Surg. 1993. - Vol. 55. - P. 552-559.
92. Cabrol C. Complete replacement of the ascending aorta with reimplantation of the coronary arteries: new surgical approach. / Cabrol C., Pavie A., Gandjbakheh I. et al.// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1981. - Vol. 81. - P. 309-315.
93. Campbell E.J. Biocompatible surfaces using methacryloylphosphorylcholine laurylmethacrylate copolymer. / Campbell E.J., O'Byrne V., Stratford P.W. // ASAIO J. 1994. - Vol. 40. - P. M853-857.
94. Carlstrom A.-S. Decreased binding of heparin to antithrombin following the interaction between antithrombin and thrombin. / Carlstrom A.-S., Lieden K., Bjork I. // Thromb. Res. 1977. - Vol. 11. - P. 785-797.
95. Carrel T.P. Aprotinin in pediatric cardiac operations: a benefit in complex malformations and with high-dose regimen only. / Carrel T.P., Schwanda M., Vogt P.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 153-158.
96. Carton T.W. Elastic properties of single elastic fibres. / Carton T.W., Dainauskas J., Ckark J.W. // J. Appl. Physiol. 1962. - Vol. 17. - P. 547-551.
97. Casati V. Activation of coagulation and fibrinolysis during coronary surgery: on-pump versus off-pump techniques. / Casati V., Gerli C., Franco A. et al. // Anesthesiology. 2001. - Vol. 95. - P. 1103-1109.
98. Castaman G. Prophylaxis of bleeding episodes and surgical interventions in patients with rare inherited coagulation disorders. / Castaman G. // Blood Transfus. 2008. - Vol. 6 (Suppl 2). - P. s39-44.
99. Chalmers E.A. Neonatal coagulation problems. / Chalmers E.A. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2004. - Vol. 89. - P. F475-F478.
100. Chambers L.A. Transfusion patterns in pediatric open heart surgery. / Chambers L.A., Cohen D.M., Davis J.T. // Transfusion. 1996. - Vol. 36. P. 150154.
101. Chan A.K. Coagulation and fibrinolytic profile of paediatric patients undergoing cardiopulmonary bypass. / Chan A.K., Leaker M., Burrows F.A. et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 270-277.
102. Chandler W.L. Individual variations in the fibrinolytic response during and after cardiopulmonary bypass. / Chandler W.L., Fitch J.C.K., Wall M.H. et al. // Thromb. Haemost. 1995. - Vol.74.- P. 1293-1297.
103. Chauhan S. Efficacy of aprotinin, epsilon aminocaproic acid, or combination in cyanotic heart disease. / Chauhan S., Kumar B.A., Rao B.H. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 70. - P. 1308-1312.
104. Chauhan S. Dose comparison of tranexamic acid in pediatric cardiac surgery. / Chauhan S., Bisoi A., Kumar N. et al. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. -2004.-Vol. 12.-P. 121-124.
105. Chauhan S. Comparison of epsilon aminocaproic acid and tranexamic acid in pediatric cardiac surgery. / Chauhan S., Das S.N., Bisoi A. et al. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2004. - Vol. 18. - P. 141-143.
106. Chung J.H. Pericardial blood activates the extrinsic coagulation pathway during clinical cardiopulmonary bypass. / Chung J.H., Gikakis N., Rao A.K. // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 2014-2018.
107. Cicek S. Topical use of aprotinin in cardiac surgery. / Cicek S., Tatar H., Demirklc U., Kuralay E. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995. - Vol. 110. - P. 568-569.
108. Cicek S. Topical aprotinin in cardiac operations: a note of caution. / Cicek S., Theodoro D.A. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 61. - P. 1039-1040.
109. Codispoti M. Individualized heparin and protamine management in infants and children undergoing cardiac operation. / Codispoti M., Ludman C.A., Simpson D., Mankad P.S. // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 71. - P. 922-927.
110. Codispoti M. Significant merits of a fibrin sealant in the presence of coagulopathy following paediatric cardiac surgery: randomised controlled trial. / Codispoti M., Mankad P.S. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002. - Vol. 22. - P. 200-205.
111. Coleman R.W. Contact system: a vascular biology modulator with profibrinolytic, anticoagulant, antiadhesive and proinflammatory attributes. / Coleman R.W., Schmaier A.H. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 3819-3843.
112. Collen D. On the regulation and control of fibrinolysis. Edward Kowalski Memorial Lecture. // Thromb. Haemost. 1980. - Vol. 43. - P. 77-89.
113. Collen D. Activation of plasminogen by pro-urokinase. II. Kinetics. / Collen D., Zamarron C., Blaber M. et al. // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261. - P. 12591266.
114. Comunale M.E. Significance of D-dimer concentration during and after cardiopulmonary bypass. / Comunale M.E., Carr J.M., Moorman R.M. et al. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1996. - Vol. 10. - P. 477-481.
115. Corby D.G. The effects of antenatal drug administration on aggregation of platelets of newborn infants. / Corby D.G., Schulman I. // J. Pediatr. 1971. - Vol. 79.-P. 307-313
116. Corrigan J.J. Factor II (prothrombin) levels in cord blood: Correlation of coagulant activity with immunoreactive protein. / Corrigan J.J., Krye J.J. // J. Pediatr. 1980. - Vol. 97. - P. 979-983.
117. CoStasis Multi-center Collaborative Writing Committee. A novel collagenbased composite offers effective hemostasis for multiple surgical indications: Results of a randomized controlled trial. // Surgery. 2001. - Vol. 129. - P. 445450.
118. Costello J.M. Aprotinin reduces operative closure time and blood product use after pediatric bypass. / Costello J.M., Backer C.L., de Hoyos A. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P. 1261-1266.
119. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in vascular biology. / Coughlin S.R. // Thromb.Haemost. 2003. - Vol. 86. - P.298-307.
120. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. / Coughlin S.R. // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 1800 - 1814.
121. Crowley R. Aprotinin decreases ischemic damage during coronary revascularization. / Crowley R., Cabral H.J. // J. Card. Surg. 2005. - Vol. 20. - P. 519-523.
122. D'Ambra M.N. Aprotinin in primary valve replacement and reconstruction: a muiticenter, double-blind, placebo-controlled trial. / D'Ambra M.N., Akins C.W., Blackstone E.H. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 112. - P. 1081-1089.
123. Davie E.W. The coagulation cascade: initiation, maintenance, and regulation. / Davie E.W., Fumikawa K., Kisiel W. // Biochemistry. 1991. - Vol. 30. - P. 10363-10370.
124. Davies M.J. Prospective, randomized, double-blind study of high-dose aprotinin in pediatric cardiac operations. / Davies M.J., Allen A., Kort H., et al. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 63. - P. 497-503.
125. Day J.R. Clinical inhibition of the seven-transmembrane thrombin receptor (PAR-1) by intravenous aprotinin during cardiothoracic surgery. / Day J.R., Punjabi P.P., Randi A.M. et al. // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 2597-2600.
126. Day J.R. Aprotinin inhibits proinflammatory activation of endothelial cells by thrombin through the protease-activated receptor 1. / Day J.R., Taylor K.M., Lidington E.A. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006.- Vol. 131. - P. 21-27.
127. D'Errico C.C. The efficacy and cost of aprotinin in children undergoing reoperative open heart surgery. / D'Errico C.C., Shayevitz J.R., Martindale S.J. et al.//Anesth. Analg. 1996. - Vol. 83. - P.l 193-1199.
128. Despotis G.J. Effect of aprotinin on activated clotting time, whole blood and plasma heparin measurements. / Despotis G.J., Joist J.H., Joiner-Maier D. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995.-Vol. 59.-P. 106-111.
129. Despotis G.J. Mechanisms and attenuation of hemostatic activation during extracorporeal circulation. / Despotis G.J., Avidan M.S., Hogue C.W. // Ann. Thorac. Surg.-2001. Vol. 72.-P. SI821-1831.
130. Devbhandari M.P. Acute intraoperative malfunction of aortic valve due to surgical glue. / Devbhandari M.P., Chaudhery Q., Duncan A.J. // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 81. - P. 1499-1500.
131. Dietrich W. Influence of high-dose aprotinin treatment on blood loss and coagulation patterns in patients undergoing myocardial revascularization. / Dietrich W., Spannagl M., Jochum M. et al. // Anesthesiology. 1990. - Vol. 73. P. 11191126.
132. Dietrich W. Cardiac surgery and the coagulation system. // Curr. Opin. Anesth. 2000. - Vol. 13. - P. 27-34.
133. Draaisma A.M. Phosphorylcholine coating of bypass systems used for young infants does not attenuate the inflammatory response. / Draaisma A.M., Hazekamp M.G., Anes N. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000. - Vol. 18. - P. 602-606.
134. Dube B. Hemostatic parameters in newborn-I. Effect of gestation and rate of intrauterine growth. / Dube B., Dube R.K., Bhargava V. et al. // Thromb. Haemost. 1986. Vol. 55. - P. 47-50.
135. Durandy Y. Perfusionist strategies for blood conservation in pediatric cardiac surgery. / Durandy Y. // World J. Cardiol. 2010. - Vol. 26. - P. 27-33.
136. Durgut K. The cerebroprotective effects of pentoxifylline and aprotinin during cardiopulmonary bypass in dogs. / Durgut K., Hosgor K., Gormus N. et al. // Perfusion. 2004. - Vol. 19. - P. 101-106.
137. Eaton D. Biological activity of human trombopoietin (TPO), the mpl ligand, TPO variants and the chromosomal localization of PTO. / Eaton D., Gurney A., Malloy B. et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 241-246.
138. Eaton M.P. Hemispheric infarction in a patient with an undiagnosed vasculopathy treated with aprotinin. / Eaton M.P., Alfieris G.M. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2004. - Vol. 18. - P. 194-196.
139. Eaton M.P. AntifYbrinolytic therapy in surgery for congenital heart disease. / Eaton M.P. // Anesth. Analg. 2008. - Vol. 106. - P. 1087-1100.
140. Edmunds L.H. Why cardiopulmonary bypass makes people sick: strategies to control the blood-synthetic interface. // B kh.: Karp R.B., Laks H., Wechsler A.S., eds. Advances in cardiac surgery. Vol. 6. Chicago, IL: Mosby-Year Book, 1995.-P. 131-167.
141. Edmunds L.H. Thrombin during cardiopulmonary bypass / Edmunds L.H., Colman R.W. // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 82. - P. 2315-2322.
142. Edmunds L.H. Bleeding that won't stop. / Edmunds L.H. Jr., Colman R.W. // Ann Thorac Surg. 2008. - Vol. 85. - P. 1153-1154.
143. Edwards R.M. Parameters of thromboelastography in healthy newborns. / Edwards R.M., Naik-Mathuria B.J., Gay A.N. et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2008. -Vol. 130.-P. 99-102.
144. Egan J. Recombinant activated factor VII in paediatric cardiac surgery. / Egan J., Lammi A., Schell D. et al. // Intensive Care Med. 2004. - Vol. 30. - P. 682-685.
145. Ekert H. Hemostasis in cyanotic congenital heart disease. / Ekert H., Gilchrist G.S., Stanton R., Hammerand D. // J. Pediatr. 1970. - Vol. 76. - P. 227-230.
146. Elliott M.J. Ultrafiltration and modified ultrafiltration in pediatric open heart operations. / Elliott M.J. // Ann. Thorac. Surg. 1993. - Vol. 56. - P. 1518-1522.
147. Engelman R.M. Influence of cardiopulmonary bypass perfusion temperature on neurologic and hematologic function after coronary artery bypass grafting. / Engelman R.M., Pleet A.B., Rousou J.A. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 67.-P. 1547-1555.
148. Englberger L. Aprotinin in coronary operation with cardiopulmonary bypass:does "low-dose" aprotinin inhibit the inflammatoryresponse? / Englberger L., Kipfer B., Berdat P.A. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 73. - P. 18971904.
149. Engles L. Review and application of serine protease inhibition in coronary artery bypass graft surgery. // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2005. - Vol. 62. - P. S9-S14.
150. Erdogan M. Protective effect of aprotinin against lung damage in patients undergoing CABG surgery. / Erdogan M., Kalaycioglu S., Iriz E. // Acta. Cardiol. 2005. - Vol. 60. - P. 367-372.
151. Eren S. The effect of aprotinin on ischemiareperfusion injury in an in situ normothermic ischemic lung model. / Eren S., Esme H., Balci A.E. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. - Vol.23. - P. 60-65.
152. Esmon C.T. Role of coagulation inhibitors in inflammation. / Esmon C.T. // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 51-56.
153. Fay P.G. Factor VIII structure and function. / Fay P.G. // Thromb. Haemost. -1993.-Vol. 70.-P. 63-67.
154. Fergusson D.A. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. / Fergusson D.A., Hébert P.C., Mazer C.D. et al. // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 358. - P. 2319-2331.
155. Ferraris V.A. The platelet thrombin receptor and postoperative bleeding. / Ferraris V.A., Ferraris S.P., Singh A. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 65. -P. 352-358.
156. Fischer J.H. Effects of aprotinin on endotheliumdependent relaxation of large coronary arteries. / Fischer J.H., Steinhoff M. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2005,-Vol. 28.-P. 801-814.
157. Follisa F. Argatroban as a substitute of heparin during cardiopulmonary bypass: a safe alternative? / Follisa F., Filipponea G., Montalbanoa G. et al. // Interact. CardioVasc Thorac. Surg. 2010. - Vol. 10. - P. 592-596.
158. Folman C. Platelets release TPO upon activation: another regulatory loop in thrombocytopoiesis. / Folman C., Linthorst G., van Mourik J. et al. // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 83. - P. 923-930.
159. Foster D. Human trombopoietin: gene structure, cDNA sequence, expression, and chromosomal localization. / Foster D., Specher C., Grant F. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 13023-13027
160. Franchini M. Prothrombin complex concentrates: an update. / Franchini M., Lippi G. // Blood Transfus. 2010. - Vol. 8. - P. 149-154.
161. Francis C.W. Physiologic regulation and pathologic disorders of fibrinolysis. / Francis C.W., Marder V.J. // Hum. Pathol. 1987. - Vol. 18. - P. 263-274.
162. Frederiksen M.C. Kinetics of epsilon-aminocaproic acid distribution, elimination, and antifibrinolytic effects in normal subjects. / Frederiksen M.C., Bowsher D.J., Ruo T.I. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1984. - Vol. 35. - P. 387393.
163. Frick P.G. The mechanism of heparin rebound after extracorporeal circulation for open heart surgery. / Frick P.G., Brogli H. // Surg. Gynecol. Obstet. 1966. - Vol. 59. - P. 721-726.
164. Friesen R.H. Modified ultrafiltration attenuates dilutional coagulopathy in pediatric open heart operations. / Friesen R.H., Campbell D.N., Clarke D.R., Tornabene M.A. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 64. - P. 1787-1789.
165. Fritz H. Biochemistry and applications of aprotinin, the kallikrein inhibitor from bovine organs. / Fritz H., Wunderer G. // Arzneimittelforschung. 1983. -Vol. 33.-P. 479^194.
166. Frumento R.J. Stroke after cardiac surgery: a retrospective analysis of the effect of aprotinin dosing regimens. / Frumento R.J., O'Malley C.M.N., Bennett-Guerrero E. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P.479-484.
167. Furnary A.P. Does aprotinin increase the risk of renal failure in cardiac surgery patients? / Furnary A.P., Hiratzka L.F., Wu Y. et al. // Circulation. 2006. -Vol. 114. - A3347.
168. Gates R. The use of bivalirudin for cardiopulmonary bypass anticoagulation in pediatric heparin-induced thrombocytopenia patients. / Gates R., Yost P., Parker B. // Artif. Organs. 2010. - Vol. 34. - P. 667-669.
169. Gettins PGW. Serpin structure, mechanism and function. // Chem. Rev. -2002.-Vol. 102.-P. 4751-4803.
170. Ginsburg D. von Willebrand disease: a data base of point mutation, insertions and deletions. / Ginsburg D., Sadler J.E. // Thromb. Haemost. 1993. -Vol. 69.-P. 177-184.
171. Glickman M. A polymeric sealant inhibits anastomotic suture hole bleeding more rapidly than gelfoam/thrombin: results of a randomized controlled trial. / Glickman M., Gheissari A., Money S. et al. // Arch. Surg. 2002. - Vol. 137. - P. 326-332.
172. Golab H.D. Intraoperative cell salvage in infants undergoing elective cardiac surgery: a prospective trial. / Golab H.D., Scohy T.V., de Jong P.L. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2008. - Vol. 34. - P. 35-4-359.
173. Golab H.D. Specific requirements for bloodless cardiopulmonary bypass in neonate and infants: a review. / Golab H.D., Nakkenberg J.J.M., Bogers A.J.J. // Perfusion. 2010. - Vol. 25. - P. 237-243.
174. Goodnough L.T. Prophylactic platelet transfusions from healthy apheresis platelet donors undergoing treatment with thrombopoietin. / Goodnough L.T., Kuter D.J., McCullough J. et al.//Blood. 2001.-Vol. 98. - P.1346-1351.
175. Gram J. Enhanced effective fibrinolysis following the neutralization of heparin in open heart surgery increase the risk of post-surgical bleeding. / Gram J., Janetzko T., Jespersen J. et al. // Thromb. Hemost. 1990. - Vol. 63. - P. 241-245.
176. Gravlee G.P. Update on cardiopulmonary bypass. // Curr. Opin. Anesth. -2001. Vol. 14.-P. 11-16.
177. Greenberg C.S. Factor XHIa formation promoted by complexing of a-thrombin, fibrin, and plasma factor XIII. / Greenberg C.S., Achyuthan K.E., Fenton II J. W. // Blood. 1987. - Vol. 69. - P. 867-871.
178. Greilich P.E. Aprotinin but not e-aminocaproic acid decreases interleukin-10 after cardiac surgery with extracorporeal circulation. / Greilich P.E., Okada K., Latham P. et al. // Circulation. 2004. - Vol. 104. - P. 1265-1269.
179. Grocott H.P. The effects of aprotinin on outcome from cerebral ischemia in the rat. / Grocott H.P., Sheng H., Miura Y. et al. // Anesth. Analg. 1999. - Vol. 88.-P. 1-7.
180. Gross S.J. Hemostasis in the premature infant. / Gross S.J., Stuart M.J. // Clin. Perinatol. 1977. - Vol. 4. - P. 259-304.
181. Gruenwald C.E. Reconstituted fresh whole blood improves clinical outcomes compared with stored component blood therapy for neonates undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized controlled trial. /309
182. Gruenwald C.E., McCrindle B.W., Crawford-Lean L. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. - Vol. 136. - P. 1442-1449.
183. Gurbuz A.T. Impact of ultrafiltration on blood use for atrial septal defect closure in infants and children. / Gurbuz A.T., Novick W.M., Pierce C.A., Watson D.C. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 65. - P. 1105-1109.
184. Guzzetta N.A. The impact of aprotinin on postoperative renal dysfunction in neonates undergoing cardiopulmonary bypass: a retrospective analysis. / Guzzetta N.A., Evans F.M., Rosenberg E.S. et al. // Anesth. Analg. 2009/ - Vol. 108. - P. 448-455.
185. Hagberg R.C. Improved intraoperative management of anastomotic bleeding during aortic reconstruction: results of a randomized controlled trial. / Hagberg R.C., Safi H.J., Sabik J. et al. // Am. Surg. 2004. - Vol. 70. - P. 307-311.
186. Hamulyak K. Reevaluation of some properties of fibrinogen, purified from cord blood of normal newborns. / Hamulyak K., Nieuwenhuizen W., Devilee P.P., Hemker H.C. //Thromb. Res. 1983. - Vol. 32. - P. 301-310.
187. Harmon D.C. The effect of aprotinin on hypoxia-reoxygenation-induced changes in neutrophil and endothelial function. / Harmon D.C., Lan W., Shorten G. // Eur. J. Anaesthesiol. 2004. - Vol. 21. - P. 973-979.
188. Harmon D.C. Aprotinin decreases the incidence of cognitive deficit following CABG and cardiopulmonary bypass: a pilot randomized controlled study. / Harmon D.C., Ghori K.G., Eustace N.P. et al. // Can. J. Anaesth. 2004. -Vol. 51.-P. 1002-1009.
189. Hathaway W.E. The bleeding newborn. / Hathaway W.E. // Semin. Hematol. 1975.-Vol. 12.-P. 175-188.
190. Hauert J. Prourokinase in the euglobulin fractions. / Hauert J., Bachmann F. // Thromb. Haemost. 1985. - Vol. 54. - P. 122
191. Heindel S.W. Fatal thrombosis associated with a hemi-Fontan procedure, heparin-protamine reversal, and aprotinin. Heindel S.W., Mill M.R., Freid E.B. et al. // Anesthesiology. 2001. - Vol. 94. - P. 369-371.
192. Hellstern P. Prothrombin complex concentrates: indications, contraindications, and risks: a task force summary. / Hellstern P., Halbmayer W.M, Kohler M. et al. // Thromb. Res. 1999. - Vol. 95. - S3-6.
193. Henderson L.M. Assembly of contact-phase factors on the surface of the human neutrophil membrane. / Henderson L.M., Figueroa C.D., Muller-Esteral W., Bhoola K.D. // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 474-482.
194. Hendrikx M. Na+/H+-exchange inhibition and aprotinin administration: promising tools for myocardial protection during minimally invasive CABG. / Hendrikx M., Rega F., Jamaer L. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001. - Vol. 19.-P. 633-639.
195. Henriksson P. Fibrin-stabilizing factor (factor XIII) in the fetus and the newborn infant. / Henriksson P., Hedner U., Nilsson I.M. et al. // Pediatr. Res. -1974.-Vol. 8.-P. 789-791.
196. Henriksson P. Haemostasis defects in cyanotic congenital heart disease. / Henriksson P., Varendh G., Lundstrom N.R. // Br. Heart. J. 1979. - Vol.41. - P. 23-27.
197. Hermans J.M. Interaction of activated protein C with serpins. / Hermans J.M., Stone S.R. // Biochem. J. 1993. - Vol. 295. - P. 239-245.
198. Herynkopf F. Aprotinin in children undergoing correction of congenital heart defects.A double-blind pilot study. / Herynkopf F., Lucchese F., Pereira E. et al. // J. Thorac. Cardiovasc.Surg. 1994. - Vol. 108. - P. 517-521.
199. Hibino N. Preoperative autologous blood donation for cardiac surgery in children. / Hibino N., Nagashima M., Sato H. et al. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. 2008. - Vol. 16. - P. 21-24.
200. Hill G.E. Aprotinin reduces interleukin-8 production and lung neutrophil accumulation after cardiopulmonary bypass. / Hill G.E., Pohorecki R., Alonso A. et al. // Anesth. Analg. 1996. - Vol. 83. - P. 696-700.
201. Himmelfarb J. Effects of aprotinin on complement and granulocyte activation during ex vivo hemodialysis. / Himmelfarb J., Holbrook D., McMonagle E. // Am. J. Kidney. Dis. 1994. - Vol. 24. - P. 901-906.
202. Hornykewycz S. Hemostatic consequences of a non-fresh or reconstituted whole blood small volume cardiopulmonary bypass prime in neonates and infants. / Hornykewycz S., Odegard K.C., Castro R.A. et al. // Paediatr. Anaesth. 2009. -Vol. 19.-P. 854-861.
203. Huang H. Mechanism of the preserving effect of aprotinin on platelet function and its use in cardiac surgery. / Huang H., Ding W., Su Z., Zhang W. // J. Thorac. Cardiovasc.Surg. 1993. - Vol. 106. - P. 11-18.
204. Hunt B.J. Activation of coagulation and fibrinolysis during cardiothoracic operations. / Hunt B.J., Parratt R.N., Segal H.C. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. -Vol. 65.-P. 712-718.
205. Ichinose A. Lokalization of the binding site of tissue-type plasminogen activator to fibrin. / Ichinose A., Takio K., Fujikawa K. // J. Clin. Invest. 1986. -Vol. 78.-P. 163-169.
206. Ichinose A. The activation of prourokinase by plasma kallikrein and its inactivation by thrombin. / Ichinose A., Fujikawa K., Suyama T. // J. Biol. Chem. -1986. Vol. 261. - P. 3486-3489.
207. Jacobs J.P. Expanded PTFE membrane to prevent cardiac injury during resternotomy for congenital heart disease. / Jacobs J.P., Iyer R.S., Weston J.S. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 1778-1782.
208. Jaggers J. Infant cardiopulmonary bypass: a procoagulant state./ Jaggers J., Neal M., Smith P.K. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 513-520.
209. Jaggers J. Coagulopathy and inflammation in neonatal heart surgery: mechanisms and strategies. / Jaggers J., Lawson J.H. // Ann. Thorac. Surg. 2006. -Vol. 81.-P. 2360-2366.
210. Jancen P.G. Reduction in prime volume attenuates the hyperdynamic response after cardiopulmonary bypass. / Jancen P.G., te Velthuis H., Bulder E.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 60. - P. 544-550.
211. Jaquiss R.D. Safety of aprotinin use and re-use in pediatric cardiothoracic surgery. / Jaquiss R.D., Ghanayem N.S., Zacharisen M.C. et al. // Circulation. -2002.-Vol. 106. P. 190-194.
212. Jenkins K.J. Risk adjustment for congenital heart surgery: the RACHS-1 method. // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. Pediatr. Card. Surg. Arm. 2004. -Vol.7.-P. 180-184.
213. Jesty J. The kinetics of formation and dissociation of the bovine thrombin-antithrombin III complex. / Jesty J. // J.Biol.Chem. 1979. - Vol. 254. - P 1004410050.
214. Kaminski K.A. Oxidative stress and neutrophil activation—the two keystones of ischemia/reperfusion injury. / Kaminski K.A., Bonda T.A., Korecki J. et al. // Int. J. Cardiol. 2002. - Vol. 86. - P. 41-59.
215. Kane W.H. Blood coagulation factors V and VIII: structural and functional similarities and their relationship to hemorrhagic and thrombotic disorders / Kane W.H., Davie E.W.//Blood. 1988. - Vol. 71.-P. 539-555.
216. Kang H.M. The kinetics of plasmin inhibition by aprotinin in vivo. / Kang H.M., Kalnoski M.H., Frederick M. et al. // Thromb. Res. 2005. - Vol. 115. - P. 327-340.
217. Karimi M. Mechanical aortic valve malfunction: an intraoperative BioGlue complication. / Karimi M., Kerber R.E., Everett J.E. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. - Vol. 129. - P. 1442-1443.
218. Karitsky D. Fibrinogen turnover in the premature infant with and without idiopathic respiratory distress syndrome. / Karitsky D., Kleine N., Pningsheim W., Kunzer W. // Acta Paediatr. Scand. 1971. - Vol. 60. - P. 465-470.
219. Karkouti K. A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery. / Karkouti K., Beattie W.S., Dattilo K.M. et al. // Transfusion. 2006. - Vol. 46. - P. 327-338.
220. Karlsson M. Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypass surgery. A prospective randomised pilot study. / Karlsson M., Ternstrom L., Hyllner M. et al. // Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 102. - P. 137-144.
221. Karsies T.J. Thrombotic risk of recombinant factor seven in pediatric cardiac surgery: a single institution experience. / Karsies T.J., Nicol K.K., Galantowicz M.E. // Ann. Thorac. Surg. 2010. - Vol. 89. - P.570-576
222. Kaushansky K. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis. / Kaushansky K. // Clin. Invest. 2005. - Vol. 114. - P. 3339-3347.
223. Kazui T. Role of biologic glue repair of proximal aortic dissection in the development of early and midterm redissection of the aortic root. / Kazui T., Washiyama N., Bashar A.H. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72. - P. 509514.
224. Kern F.H. Coagulation defects in neonates during cardiopulmonary bypass. / Kern F.H., Morana N.J., Sears J.J., Hickey P.R. // Ann. Thorac. Surg. 1992. -Vol. 54.-P. 541-546.
225. Kern F.H. Cardiopulmonary bypass: techniques and effects. / Kern F.H., Schulman S.R., Greeley W.J. // B kh.: Greeley WJ, ed. Perioperative management of the patient with congenital heart disease. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. - P. 67-120.
226. Kertai M.D. Aprotinin and perioperative complications in cardiac surgery. / Kertai M.D., Varga K.S., Royston D. et al. // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2007.- Vol. 48. P. 761-772.
227. Kestin A.S. The platelet function defect of cardiopulmonary bypass. / Kestin A.S., Valeri C.R., Khuri S.F. et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 107-117.
228. Khalil P.N. Activation of fibrinolysis in the pericardial cavity after cardiopulmonary bypass. / Khalil P.N., Ismail M., Kalmar P. et al. // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 92. - P. 568-574.
229. Khan M.H. Aprotinin inhibits thrombin formation and monocyte tissue factor in simulated cardiopulmonary bypass. / Khan M.H., Gikakis N., Miyamoto S. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 473-478.
230. Khan T.A. Reduction of myocardial reperfusion injury by aprotinin after regional ischemia and cardioplegic arrest. / Khan T.A., Bianchi C., Voisine P. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. - Vol. 128. - P. 602-628.
231. Khan T.A. Aprotinin preserves cellular junctions and reduces myocardial edema after regional ischemia and cardioplegic arrest. / Khan T.A., Bianchi C., Araujo E. et al. // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 1196-1201.
232. Kheirabadi B.S. Comparative study of the efficacy of the common topical hemostatic agents with fibrin sealant in a rabbit aortic anastomosis model. / Kheirabadi B.S., Field-Ridley A., Pearson R. et al. // J. Surg. Res. 2002. - Vol. 106. - P. 99-107.
233. Kher A. Aprotinin improves kidney function and decreases tubular cell apoptosis and proapoptotic signaling after renal ischemia-reperfusion. / Kher A., Meldrum K.K., Hile K.L. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. - Vol. 130.- P. 662-669.
234. Kjaergard H. Controlled clinical studies of fibrin sealant in cardiothoracic surgery. / Kjaergard H., Fairbrother J. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1996. - Vol. 10. - P. 727-733
235. Kluft C. Role of the contact system in fibrinolysis. / Kluft C., Dooijewaard G., Emeis J.J. // Sem. Thromb. Hemost. 1987. - Vol. 13. - P. 50-68.
236. Knobl P.N. The protein C system in patients undergoing cardiopulmonary bypass. / Knobl P.N., Zilla P., Fásol R. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1987.-Vol. 94.-P. 600-605
237. Knudsen L. Monitoring thrombin generation with prothrombin fragment 1.2 assay during cardiopulmonary bypass surgery. / Knudsen L., Hasenkam M.J., Kure H.H. et al. // Thromb. Res. 1996. - Vol. 84. - P. 45-54.
238. Koch C.G. Red cell transfusion is associated with an increased risk for postoperative atrial fibrillation. / Koch C.G., Li L., Van Wagoner D.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 82. - P. 1747-1756.
239. Koksal C. Attenuation of acute lung injury following lower limb ischemia/reperfusion: the pharmacological approach. / Koksal C., Bozkurt A.K., Ustundag N. et al. /'/' J. Cardiovasc. Surg. 2006. - Vol. 47. - P. 445-449.
240. Kolindewala J.K. Hemostatic parameters in newborn-Il. Sequential study during the first four weeks of life. / Kolindewala J.K., Dube B., Bhargava V. et al. // Thromb. Haemost. 1986. - Vol. 55. - P. 51-53.
241. Konertz W.F. Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix. / Konertz W.F., Kostelka M., Mohr F.W. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 76. - P. 1270-1274.
242. Köster A. High-dose aprotinin effectively reduces blood loss during on-pump coronary artery bypass grafting with bivalirudin anticoagulation. / Köster A., Buz S., Krabatsch T. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. - Vol. 135. - P. 685-687.
243. Kraut E. Über die Inaktivierung des Kallikreins (VI. Mitteilung über dieses Kreislaufhormon). / Kraut E., Frey K., Werle E. // Hoppe. Seylers. Z. Physiol. Chem.- 1930.-Vol. 192.-P. 1-21.
244. Kunitz M. Isolation from beef pancreas of crystalline trypsinogen, trypsin, a trypsin inhibitor, and an inhibitor-trypsin compound. / Kunitz M., Northrop J.H. // J. Gen. Physiol. 1936. - Vol. 19. - P. 991-1007.
245. Kuter D.J. Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors. / Kuter D.J., Goodnough L.T., Romo J. et al. // Blood. 2001. -Vol. 98.-P. 1339- 1345.
246. Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors. / Kuter DJ // Clinical Lymphoma & Myeloma 2009. - Vol. 9. - Suppl. 3. - P. S347-S356.
247. Lacour-Gayet F. The Aristotle score: a complexity-adjusted method to evaluate surgical results. / Lacour-Gayet F., Clarke D., Jacobs J. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004. - Vol. 25. - P. 911-924.
248. Laffey J. The systemic inflammatory response to cardiac surgery. / Laffey J., Boylan J., Cheng D. // Implications for the anesthesiologist. Anesthesiology. -2002.-Vol. 97.-P. 215-252.
249. Lalezari S. The outflow tract in transposition of the great arteries: an anatomic and morphologic study. / Lalezari S., Mahtab E.A.F., Bartelings M.M. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2009. - Vol. 88. - P. 1300-1305.
250. Lambers J.W.J. Activation of human endothelial cell-type plasminogen activator inhibitor by negatively charged phospholipids. / Lambers J.W.J., Cammenga M., Konig B.W. et al.// J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - P. 1749217496.
251. Landis R.C. The antithrombotic and antiinflammatory mechanisms of action of aprotinin. / Landis R.C., Asimakopoulos G., Poullis M. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72. - P. 2169-2175.
252. Lang T. The effects of fibrinogen levels on thromboelastometric variables in the presence of thrombocytopenia. / Lang T., Johanning K., Metzler H. et al. // Anesth. Analg. 2009. - Vol. 108. - P 751-758.
253. Langer B.G. Deglycosylation of fibrinogen accelerates polymerization and induced aggregation of fibrin fibers. / Langer B.G., Weisel J.W., Dinauer P.A. et al.//J. Biol. Chem. 1988.-Vol. 263.-P. 15056-15063.
254. Lappegard K.T. Artificial surface induced cytokine synthesis: effect of heparin coating and complement inhibition. / Lappegard K.T., Fung M., Bergseth G. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 78. - P. 38-45.
255. Lazar H.L. Aprotinin decreases ischemic damage during coronary revascularization. / Lazar H.L., Bao Y., Tanzillo L. et al. // J. Card. Surg. 2005. -Vol. 20.-P. 519-523.
256. Lee R. Role of matrix metalloproteinases in delayed neuronal damage after transient global cerebral ischemia. / Lee R., Tsuji K., Lee S.R. et al. // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24. - P. 671-678.
257. LeMaire S.A. BioGlue surgical adhesive impairs aortic growth and causes anastomotic strictures. / LeMaire S.A., Schmittling Z.C., Coselli J.S. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 73. - P. 1500-1506.
258. LeMaire S.A. The threat of adhesive embolization: BioGlue leaks through needle holes in aortic tissue and prosthetic grafts. / LeMaire S.A., Carter S.A., Won T. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2005. - Vol. 80. - P. 106-111.
259. Lemmer J.H. Jr. Aprotinin for coronary artery bypass grafting: effect on postoperative renal function. / Lemmer J.H. Jr., Stanford W., Bonney S.L. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 132-136.
260. Lemmer J.H. Aprotinin for primary coronary artery bypass grafting: a multicenter trial of three dose regimens. / Lemmer J.H., Dilling E.W., Morton J.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 1659-1668.
261. Levin E.G. Stimulation and desensitization of tissue-plasminogen activator release from human endothelial cells. / Levin E.G., Santell L. // J. Biol. Chem. -1988. Vol. 263. - P. 9360 -9365.
262. Levy J.H. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. / Levy J.H., Tanaka K.A. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P. S715-720.
263. Li J.M. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology. / Li J.M., Shah A.M. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. R1014-1030.
264. Li S. Combination of acute preoperative plateletpheresis, cell salvage, and aprotinin minimizes blood loss and requirement during cardiac surgery. / Li S., Ji H., Lin J. et al. // J. Extra. Corpor. Technol. 2005. - Vol. 37. - P. 9 -14.
265. Lijnen H.R. Activation of plasminogen by pro-urokinase. I. Mechanism. / Lijnen H.R., Zamarron C., Blaber M. et al. // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261. -P. 1253-1258.
266. Lill M.C. Pathogenesis of thrombocytopenia in cyanotic congenital heart disease. / Lill M.C., Perloff J.K., Child J.S. // Am. J. Card. 2006. - Vol. 98. - P. 254-258.
267. Lippi G. Vitamin K in neonates: facts and myths. / Lippi G., Franchini M. // Blood Transfus. 2011. - Vol. 9. - P. 4-9.
268. Low D. Released protease nexin regulates cellular binding, internalization and degradation of serine proteases. / Low D., Baker J., Koonce W., Cunningham D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. - Vol. 78. - P. 2340-2344.
269. Lumsden A.B. Prospective randomized study evaluating an absorbable cyanoacrylate for use in vascular reconstructions. / Lumsden A.B., Heyman E.R. // J. Vase. Surg. 2006. - Vol. 44. - P. 1002-1009.
270. Mangano D.T. Cardiovascular morbidity and CABG surgery a perspective: epidemiology, costs, and potential therapeutic solutions. // J. Card. Surg. - 1995. -Vol. 10.-P. 366-368.
271. Mangano D.T. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. / Mangano D.T., Miao Y., Vuylstekc A. et al. // JAMA. 2007. - Vol. 297. - P. 471-479.
272. Manno C.S. Comparison of the hemostatic effects of fresh whole blood, stored whole blood, and components after open heart surgery in children. / Manno C.S., Hedberg K.W, Kim H.C. et al. // Blood. 1991. - Vol. 77. - P. 930-936.
273. Manrique A. The association of renal dysfunction and the use of aprotinin in patients undergoing congenital cardiac surgery requiring cardiopulmonary bypass. / Manrique A., Jooste E.H., Kuch B.A. et al. // Anesth. Analg. 2009. - Vol. 109. -P. 45-52.
274. Marder V.J. Hight molecular weight derivates of human fibrinogen produced by plasmin (I). Physicochemical and immunological characterization. Marder V.J., Shulman N.R., Carrol W.R. // J.Biol.Chem. 1969. - Vol. 244. - P. 2111-2119.
275. Martinez J. Functional and metabolic propertits of asialofibrinogen. / Martinez J., Palascak J., Peters C. // J. Lab. Clin. Med. 1977. - Vol. 98. - P. 367377
276. Martini W.Z. Acute changes in fibrinogen metabolism and coagulation after hemorrhage in pigs. / Martini W.Z., Chinkes D.L., Pusateri A.E. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 289. - P. E930-934.
277. Mathias M.A. Aprotinin improves pulmonary function during reperfusion in an isolated lung model. / Mathias M.A., Tribble C.G., Dietz J.F. et al. // Ann. Thorac. Surg. -2000. Vol. 70. - P. 1671-1674.
278. Mazer C.D. Vascular injury and thrombotic potential: a note of caution about recombinant factor Vila. / Mazer C.D., Leong-Poi H., Mahoney J. et al. // Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2007. - Vol. 11. - P. 261 -264.
279. McCarthy R.J. Aprotinin pretreatment diminished postichemic myocardial contractile dysfunction in dogs. / McCarthy R.J., Tuman K., O'Connor C. et al. // Anesth. Analg. 1999. - Vol.89. - P. 1096-1101.
280. McClure P.D. The use of epsilon-aminocaproic acid to reduce bleeding during cardiac bypass in children with congenital heart disease. / McClure P.D., Izsak J. // Anesthesiology. 1974. - Vol. 40. - P. 604-608.
281. McEvoy M.D. Aprotinin in cardiac surgery: a review of conventional and novel mechanisms of action. / McEvoy M.D., Reeves S.T., Reves J.G., Spinale F.G. // Anesth. Analg. 2007. - Vol. 105. - P. 949-962.
282. McGill N. Mechanical methods of reducing blood transfusion in cardiac surgery: randomised controlled trial. / McGill N., O'Shaughnessy D., Pickering R. et al. // BMJ 2002. - Vol. 324. - P. 1299-1306.
283. Meyr D. von Willebrand factor: structure and function. / Meyr D., Girma J.P. // Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 70. - P. 99-104.
284. Michelson A.D. Reversible inhibition of human platelet activation by hypothermia in vivo and in vitro. / Michelson A.D., MacGregor H., Barnard M.R. et al. // Thromb. Haemost. 1994. - Vol. 71. - P. 633-640.
285. Michelson A.D. Platelet function in the newborn. / Michelson A.D. // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - Vol. 24. - P. 507-512.
286. Miller B.E. Predicting and treating coagulopathies after cardiopulmonary bypass in children. / Miller B.E., Mochizuki T., Levy J.H. et al. // Anesth. Analg. -1997.-Vol. 85.-P.l 196-1202.
287. Miller B.E. Hematologic and economic impact of aprotinin in reoperative pediatric cardiac operations. / Miller B.E., Tosone S.R., Tam V.K. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 535- 541.
288. Miller B.E. Fibrinogen in children undergoing cardiac surgery: is it effective? / Miller B.E., Tosone S.R., Guzzetta N.A. et al. // Anesth. Analg. -2004. Vol. 99. - P. 1341-1346.
289. Millner R.W. A new hemostatic agent: initial life-saving experience with Celox (chitosan) in cardiothoracic surgery. / Millner R.W., Lockhart A.S., Bird H., Alexiou C. // Ann. Thorac. Surg. 2009. - Vol. 87. - P. el3-14.
290. Minale C. Clinical experience with expanded polytetrafluoroethylene Gore-TexTM surgical membrane for pericardial closure: a study of 110 cases. / Minale C., Nikol S., Hollweg G. et al. // J. Card. Surg. 1988. - Vol. 3. - P. 193-201.
291. Mitchell L. Alpha-2-macroglobulin may provide protection from thromboembolic events in antithrombin III deficient children. / Mitchell L., Piovella F., Ofosu F., Andrew M. // Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 2299-2304
292. Miyaji K. Pediatric cardiac surgery without homologous blood transfusion using a miniaturized bypass system in small infants. / Miyaji K., Miyamoto T., Kohira S. et al. // J. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 134. - P 284-289.
293. Miyaji K. Miniaturized cardiopulmonary bypass system in neonates and small infants. / Miyaji K., Miyamoto T., Kohira S. et al. // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2008. - Vol. 7. - P. 75-79.
294. Miyakawa Y. Trombopoietin induces tyrosine phosphorylation of STAT3 and STAT5 in human blood platelets. / Miyakawa Y., Oda A., Druker B. et al. // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 439-446.
295. Miyashita T. Hemostatic effects of low-dose protamine following cardiopulmonary bypass. / Miyashita T., Nakajima T., Hayashi Y., Kuro M. // Am.J.Hematol. 2000. - Vol. 62. - P. 112-115.
296. Mojcik C.F. Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass. / Mojcik C.F., Levy J.H. // Ann. Thorac. Surg. 2001. -Vol. 71.-P. 745-754.
297. Moller P. Plasma thrombopoietin concentration in response to platelet transfusion therapy. / Moller P., Andersson P., Andersson A., Wadenvik H. // Acta Haematol. 2000. - Vol. 102.-P. 131-134.
298. Morton L.F. Collagen polymorphism in the normal and diseased blood vessel wall. Investigation of collagens types I, III and V. / Morton L.F., Barnes M.J. // Atherosclerosis. 1982. - Vol. 42. - P. 41-51.
299. Mossinger H. Activation of hemostasis during cardiopulmonary bypass and pediatric aprotinin dosage. / Mossinger H., Dietrich W. // Ann. Thorac. Surg. -1998.-Vol. 65.-P. -45-51.
300. Mou S.S. Fresh whole blood versus reconstituted blood for pump priming in heart surgery in infants. / Mou S.S., Giroir B.P., Molitor-Kirsch E.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351. - P. 1635-1644.
301. Mouton R. Effect of aprotinin on renal dysfunction. / Mouton R., Finch D., Davis I., Zacharowski K. // Lancet. 2008. - Vol. 372. - P. 1543-1544.
302. Mugge A. Platelets, endothelium-dependent responses and atherosclerosis. / Mugge A., Forstermann U., Lichtlen P.R. // Ann. Med. 1991. - Vol. 23. - P. 545550.
303. Muntean W. Immunologic studies of prothrombin in newborns. / Muntean W., Petck W., Rosanelli K., Mutz I.D. // Pediatr. Res. 1979. - Vol. 13. - P. 12621265.
304. Murkin J.M. Attenuation of neurologic injury during cardiac surgery. // Ann. Thorac. Surg. -2001. Vol. 72. - P. S1838-S1844.
305. Murphy E.F. The reduced adsorption of lysozyme at the phosphorylcholine incorporated polymer/aqueous solution interface studied by spectroscopic ellipsometry. / Murphy E.F., Keddie J.L., Lu J.R. et al. // Biomaterials. 1999. -Vol. 20.-P. 1501-1511.
306. Murugesan C. The efficacy of aprotinin in arterial switch operations in infants. / Murugesan C., Banakal S.K., Garg R. et al. // Anesth. Analg. 2008. -Vol. 107.-P. 783-787.
307. Naik S.K. A successful modification of ultrafiltration for cardiopulmonary bypass in children. / Naik S.K., Knight A., Elliott M.J. // Perfusion. 1991. - Vol. 6. - P. 41-50.
308. Nakamura M. Recombinant human megakaryocyte growth and development factor attenuates postbypass thrombocytopenia. / Nakamura M., Toombs C.F., Duarte I.G. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 1216-1223.
309. Napoleone C.P. Resternotomy in pediatric cardiac surgery: CoSeal® initial experience. / Napoleone C.P., Oppido G., Angeli E., Gargiulo G. // Interact. CardioVasc. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 6. - P. 21-23.
310. Napoleone C.P. An observational study of CoSeal for the prevention of adhesions in pediatric cardiac surgery. / Napoleone C.P., Valori A., Crupi G. et al. // Interact. CardioVasc. Thorac. Surg. 2009. - Vol. 9. P. 978-982.
311. Ngaage D.L. A cautionary note regarding long-term sequelae of biologic glue. / Ngaage D.L., Edwards W.D., Bell M.R., Sundt T.M. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. - Vol. 129. - P. 937-938.
312. Nossel H.L. A study of coagulation factor levels in women during labour and in their newborn infants. / Nossel' H.L., Lanzkavsky P., Levy S. et al. // Thromb. Diath. Haemorrh. 1966. - Vol. 16. - P. 185-197.
313. O'Connell K.A. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor Vila. / O'Connell K.A., Wood J.J., Wise R.P. et al. // JAMA. 2006. - Vol. 295. - P.293-298.
314. Okamoto Y. Effects of chitin and chitosan on blood coagulation. / Okamoto Y., Yano R., Miyatake K. Et al.// Carbohydr. Polym. 2003. - Vol. 53. - P. 337342.
315. Olivencia-Yurvati A.H. Intraoperative treatment strategy to reduce the incidence of postcardiopulmonary bypass atrial fibrillation. / Olivencia-Yurvati A.H., Wallace W.E., Wallace N. et al. // Perfusion. 2002.- Vol. 17 (Suppl). - P. 35-39.
316. Olson S.T. Demonstration of two-step reaction mechanism for inhibition of a-thrombin by antithrombin II and identification of the step affected by heparin. / Olson S.T., Shore J.D. // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257. - P. 14891-14895.
317. Ootaki Y. Effects of modified ultrafiltration on coagulation factors in pediatric cardiac surgery. / Ootaki Y., Yamaguchi M., Oshima Y. et al. // Surg. Today. 2002. - Vol. 32. - P. 203-206.
318. Ootaki Y. The efficacy of preoperative administration of a single dose of recombinant human erythropoietin in pediatric cardiac surgery. / Ootaki Y., Yamaguchi M., Yoshimura N. et al. // Heart. Surg. Forum. 2007. Vol. 10. - P. El 15-119.
319. O'Regan D.J. Topical aprotinin in cardiac operations. / O'Regan D.J., Giannopoulos N., Mediratta N. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1994. - Vol. 58. P. 778-781.
320. Oz M.C. Controlled clinical trial of a novel hemostatic agent in cardiac surgery. The Fusion Matrix Study Group. / Oz M.C., Cosgrove D.M., Badduke B.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 69. - P. 1376-1382.
321. Ozer Z. The effect of aprotinin on ischemiareperfusion injury in the rabbit kidney. / Ozer Z., Sucu N., Dusmez D. et al. // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 44. -P. 455—460.
322. Ozeren M. Consequences of PTFE membrane used for prevention of reentry injuries in rheumatic valve disease. / Ozeren M., Han U., Mavioglu I. et al. // Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 10. - P. 489-493.
323. Pagano D. Bleeding in cardiac surgery: the use of aprotinin does not affect survival. / Pagano D., Howell N.J., Freemantle N. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. - Vol. 135. - P. 495-502.
324. Pandey R. Protective effects of aprotinin on respiratory and cardiac abnormalities induced by Mesobunthus tamulus venom in adult rats. / Pandey R., Deshpande S.B. // Toxicon. 2004. - Vol. 44. - P. 201-205.
325. Park C.H. Three-dimencional structure of the kringle sequence: structure of prothrombin fragment 1. / Park C.H., Tulinsky A. // Biochemistry. 1986. - Vol. 25.-P. 3977-3982.
326. Pedley T.J. The fluid mechanics of large blood vessels. / Pedley T.J. -Cambridge university press, 1980. (Педли Т. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. Пер. с англ. / Педли Т. М.: Мир, 1983. - 400 стр.)
327. Pelletier М.Р. Negative reexploration for cardiac postoperative bleeding: can it be therapeutic? / Pelletier M.P., Solymoss S., Lee A. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 65. - P. 999 -1002.
328. Petäjä J. Bleeding and use of blood products after heart operations in infants. / Petäjä J., Lundström U., Leijala M. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995. -Vol. 109.-P. 524-529.
329. Petäjä J. Fibrinolysis, antithrombin III, and protein с in neonates during cardiac operations. / Petäjä J., Peltola K., Sairanen H. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 112. - P. 665-671.
330. Petäjä J. Cardiopulmonary bypass and activation of antithrombotic plasma protein C. / Petäjä J., Pesonen E., Fernández J.A. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1999.-Vol. 118.-P. 422-429.
331. Peters M. Low antithrombin III levels in neonates with idiopathic respiratory distress syndrome: Poor prognosis. / Peters M., ten Cate J.W., Breederveld C. et al. // Pediatr. Res. 1984. - Vol. 18. - P. 273-276.
332. Peters D.C. Aprotinin: an update of its pharmacology and therapeutic use in open heart surgery and coronary artery bypass surgery. / Peters D.C., Noble S. // Drugs. 1999. - Vol. 57. - P. 233-260.
333. Piffare R. (ed.) Management of bleeding in cardiovascular surgery. Hanley & Belfos Inc., Philadelphia, 2000. - 502 c.
334. Pixley R.A. Effect of heparin on the activation of factor XII and the contact system in plasma. / Pixley R.A., Cassello A., De La Cadena R.A. et al. // Thromb. Haemost.- 1991.-Vol. 66.-P. 540-547.
335. Pizarro C. Is there a role for extracorporeal life support after stage I Norwood? / Pizarro C., Davis D.A., Healy R.M. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2001.-Vol. 19.-P. 294-301.
336. Ploz F.B. Blood activation during neonatal extracorporeal life support. / Ploz F.B., Oeveren W., Bartlett R.H. et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1993. - Vol. 105.-P. 823-832.
337. Primack C. Aprotinin modulation of platelet activation in patients undergoing cardiopulmonary bypass operations. / Primack C., Walenga J.M, Koza M.J. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 61. - P. 1188-1193.
338. Pruefer D. Cardioprotective effects of the serine protease inhibitor aprotinin after regional ischemia and reperfiision on the beating heart. / Pruefer D., Buerke U., Khalil M. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 124. - P. 942949.
339. Pruefer D. Aprotinin inhibits leukocyte-endothelial cell interactions after hemorrhage and reperfiision. / Pruefer D., Makowski J., Dahm M. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75. - P. 210-215.
340. Puckett R.M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates. / Puckett R.M., Offringa M. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. -CD002776.
341. Rahe-Meyer N. Bleeding, management with fibrinogen concentrate targeting a high-normal plasma fibrinogen level: a pilot study. / Rahe-Meyer N., Pichlmaier M., Haverich A. et al. // British Journal of Anaesthesia. 2009. - Vol. 102. - P. 785-792.
342. Rahman A. Does aprotinin reduce lung perfusion after cardiopulmonary bypass? / Rahman A., Ustunda B., Burma O. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2000,-Vol. 18.-P. 583-588.
343. Ramlawi B. Serologic markers of brain injury and cognitive function after cardiopulmonary bypass. / Ramlawi B., Rudolph J.L., Mieno S. et al. // Ann. Surg. -2006.-Vol. 244.-P. 593-601.
344. Ranby M. Enzymatic properties of the one- and two-chain forms of tissue plasminogen activator. / Ranby M, Bergsdorf N, Nilsson T. // Thromb. Res. -1982.-Vol. 27.-P. 175-183.
345. Rao S.B. Use of chitosan as a biomaterial: studies, on its safety and hemostatic potential. / Rao S.B., Sharma C.P. // J. Biomed. Mater. Res. 1997. -Vol. 4.-P. 21-28.
346. Razon Y. Recombinant factor Vila (NovoSeven®) as a hemostatic agent after surgery for congenital heart disease. / Razon Y., Erez E., Vidne B. et al. // Paediatr. Anaesth. 2005. - Vol. 15. - P. 235-240.
347. Reid R.W. The efficacy of tranexamic acid versus placebo in decreasing blood loss in pediatric patients undergoing repeat cardiac surgery. / Reid R.W., Zimmerman A.A., Laussen P.C. et al. // Anesth. Analg. 1997. - Vol. 84. P. 990996.
348. Rijken D.C. Isolation and functional characterization of the heavy and light chains of human tissue-type plasminogen activator. / Rijken D.C., Groeneveld E. // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261. - P. 3098-3102.
349. Roach M.R. The reason for the shape of the distensibility curves arteries. / Roach M.R., Burton A.C. // Can. J. Biochem. Physiol. 1957. - Vol. 35. - P. 181190.
350. Roberts R.F. Addition of aprotinin to organ preservation solutions decreases lung reperfusion injury. / Roberts R.F., Nishanian G.P., Carey J.N. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 225-230.
351. Robicsek F. Microfibrillar collagen hemostat in cardiac surgery. / Robicsek F. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. - Vol. 127. - P. 1228.
352. Rothschild J.M. Risks of complications by attending physicians after performing nighttime procedures. / Rothschild J.M., Keohane C.A., Rogers S. et al. //JAMA. 2009. - Vol. 302. - P. 1565-1572.
353. Royston D. Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat openheart surgery. / Royston D., Taylor K.M., Bidstrup B.P. et al. // Lancet. -1987. Vol. 330. - P. 1289-1291.
354. Royston D. Is perioperative plasma aprotinin concentration more predictable and constant after a weight-related dose regimen? / Royston D., Cardigan R., Gippner-Steppert C. et al. // Anesth. Analg. 2001. - Vol. 92. - P. 830-836.
355. Royston D. Full-dose aprotinin use in coronary artery bypass graft surgery: an analysis of perioperative pharmacotherapy and patient outcomes. / Royston D., Levy J.H., Fitch J. et al. // Anesth. Analg. 2006. - Vol. 103. - P. 1082-1088.
356. Rubens F.D. Hematologic evaluation of cardiopulmonary bypass circuits prepared with a novel block copolymer. / Rubens F.D., Labow R.S., Lavallee G.R. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 67. - P. 689-698.
357. Rudolph A.M. Congenital disease of the heart. / Rudolph A.M. Chicago: Yearbook Medical Publishers, 1974.
358. Ruggeri Z.M. The structure and function of von Willebrand factor. / Ruggeri Z.M., Ware J. // Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 67. - P. 594-599.
359. Ruggeri Z.M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interactions. / Ruggeri Z.M. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 13351342.
360. Salonvaara M. Effects of gestational age and prenatal and perinatal events on the coagulation status in premature infants. / Salonvaara M., Riikonen P., Kekomaki R. et al. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2003. - Vol. 88. - P. F319-F323.
361. Sanders J.M. The bleeding time may be longer in children than in adults. / Sanders J.M., Holtkamp C.A., Buchanan G.R. // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. -1990. Vol. 12. - P. 314-318.
362. Scher K.S. Effects of oxidized cellulose and microfibrillar collagen on infection. / Scher K.S., Coil J.A. Jr. // Surgery. 1982. - Vol. 91. - P. 301-304.
363. Schini-Kerth V.B. Vascular biosynthesis of nitric oxide: effect of hemostasis and fibrinolysis. // Transfus. Clin. Biol. 1999. - Vol. 6. - P. 355-363.
364. Schmaier A.H. Plasma kallikrein system: a revised hypothesis for its activation and its physiologic contributions. / Schmaier A.H. // Curr. Opin. Hematol. 2000. - Vol. 7. - P. 261-265.
365. Schmidt B. Plasma From elimination of antithrombin III is accelerated in term newborn infants. / Schmidt B., Wais U., Pringsheim W., Kunzer W. // Eur. J. Pediatr. 1984. - Vol. 141. - P. 225-227.
366. Schneeweiss S. Effect of aprotinin on renal dysfunction. / Schneeweiss S., Walker A.M., Seeger J.D. // Lancet. 2008. - Vol. 372. - P. 26-27.
367. Schwarzenberg H. Hyperthermic fibrinolysis with rt-PA: in vivo study. / Schwarzenberg H., Muller-Hulsbeck S., Brossman J. et al. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1998.-Vol. 21.-P. 142-145.
368. Schweizer A. Aprotinin does not impair renal haemodynamics and function after cardiac surgery. / Schweizer A., Hohn L., Morel D.R. et al. // Br. J. Anaesth. -2000. Vol. 84.-P. 16-22.
369. Sedrakyan A. Aprotinin use in thoracic aortic surgery: safety and outcomes. / Sedrakyan A., Wu A., Sedrakyan G. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. -Vol. 132.-P. 909-917.
370. Seear M.D. The effect of desmopression acetate (DDAVP) on postoperative blood loss after cardiac operations in children. / Seear M.D., Wadsworth L.D., Rogers P.C. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1989. - Vol. 98. - P. 217-219.
371. Seghaye C.M. Influence of low-dose aprotinin on the inflammatory reaction due to cardiopulmonary bypass in children. / Seghaye C.M., Duchateau J., Grabitz GR. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 61. - P. 1205-1211.
372. Seto S. Central effect of aprotinin, a serine protease inhibitor, on blood pressure in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats. / Seto S., Akahoshi M., Kusano S. et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1989. - Vol. 247. - P. 49-54.
373. Shaw A.D. The effect of aprotinin on outcome after coronary-artery bypass grafting. Shaw A.D., Stafford-Smith M., White W.D. et al. // N. Engl. J. Med. -2008. Vol. 358. - P. 784-793.
374. Shernan S.K. Perioperative myocardial ischemia reperfusion injury. // Anesthesiol. Clin. North. America. 2003. - Vol. 21. - P. 465-485.
375. Shibata J. Hemostasis and coagulation at a hematocrit level of 0.85: functional consequences of erythrocytosis. / Shibata J., Hasegawa J., Siemens H.-J. et al. //Blood. 2003. - Vol. 101. - P. 4416-4422.
376. Silveira F.M. Hemostatic changes in children treated with open heart surgery with cardiopulmonary bypass. / Silveira F.M., Lourenco D.M., Maluf M. et al. // Arquivos Brasileiros de Cardiologica. 1998. - Vol. 70. - P 29-35.
377. Silver F.H. Viscoelasticity of the vessel wall: the role of collagen and elastic fibers. / Silver F.H., Horvath I., Foran D.J. // Crit. Rev. Biomed. Eng. 2001. -Vol. 29.-P. 279-301.
378. Singh R. Aprotinin for open cardiac surgery in cyanotic heart disease. / Singh R., Vellaichamy M., Gowda N. et al. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. -2001.-Vol. 9. P. 101-104.
379. Sirieix D. Does aprotinin modify the effects of ischaemia-reperfusion on the myocardial performance of a blood perfused isolated rabbit heart? / Sirieix D., Clinquart F., Delayance S. et al. // Eur. J. Anaesthesiol. 1999. - Vol. 16. - P. 712-718.
380. Smyth S.S. Regulation of vascular integrins. / Smyth S.S., Joneckis C.C., Parise L.V. // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2827-2843.
381. Soslau G. The effect of tranexamic acid onplatelet ADP during extracorporeal circulation. / Soslau G., Horrow J., Brodsky I. // Am. J. Hematol. -1991.-Vol. 38.-P. 113-119.
382. Spangler D. In vitro antimicrobial activity of oxidized regenerated cellulose against antibiotic-resistant microorganisms. / Spangler D., Rothenburger S., Nguyen K. et al. // Surg. Infect. 2003. - Vol. 4. - P. 255-262.
383. Speekenbrink R.G. Low dose and high-dose aprotinin improve hemostasis in coronary operations. / Speekenbrink R.G., Wildevuur C.R., Sturk A. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 112. - P. 523-530.
384. Spiess B.D. Transfusion of blood products affects outcome in cardiac surgery. / Spiess B.D. // Semin. Cardiothorac. Vase. Anesth. 2004. - Vol. 8. - P. 267-281.
385. Stark J. Reoperations in cardiac surgery. // Stark J., Pacifico A.D. -Springer-Verlag, New York, Heidelberg, 1989. p. 161 - 185.
386. Stuklis R.G. Novel approach to bleeding in patients undergoing cardiac surgery with liver dysfunction. / Stuklis R.G., O'Shaughnessy D.F., Ohri S.K. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001. - Vol. 19. - P. 219-220.
387. Sugita T. Repeated procedure after radical surgery for tetralogy of Fallot. / Sugita T., Ueda Y., Matsumoto M., et al. // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 70. -P. 1507-1510.
388. Sugiyama N. Binding site of a2-plasmin inhibitor to plasminogen. / Sugiyama N., Sasaki T., Iwamoto M. et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1988. -Vol. 952.-P. 1-7.
389. Suttie J.W. Studies of the vitamin K-dependent carboxylase and vitamin K epoxide reductase in rat liver. / Suttie J.W., Preusch P.C. // Haemostasis. 1986. -Vol. 16.-P. 193-215.
390. Suzuki Y. Platelet anesthesia with nitric oxide with and without eptifibatide during cardiopulmonary bypass in baboons. / Suzuki Y., Malekan R., Hansen C.W. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999. Vol. 117. - P. 987-993.
391. Szekely A. Risks and predictors of blood transfusion in pediatric patients undergoing open heart operations. / Szekely A., Cserep Z., Sapi E. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2009. - Vol. 87. - P. 187-197.
392. Taby O. Inhibition of activated protein C by aprotinin and the use of the insolublized inhibitor for its purification. / Taby O., Chabbat J., Steinbuch M. // Thromb. Res. 1990. - Vol. 59. - P. 27-35.
393. Takada A. Physiology of plasminogen: with special reference to activation and degradation. Takada A., Takada Y. // Haemostasis. 1988. - Vol. 18 (Suppl. 1).-P. 25-35.
394. Takahashi H. Role of tissue plasminogen activator/plasmin cascade in delayed neuronal death after transient forebrain ischemia. / Takahashi H., Nagai N., Urano T. //Neurosci. Lett. -2005. Vol. 381. - P. 189-193.
395. Tatar H. Topical use of aprotinin in open heart operations. / Tatar H., Cicek S., Demirkilic U. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1993. - Vol. 55. - P. 659-661.
396. Teger-Nilsson A.C. Fibrinogen to fibrin transformation in umbilical cord blood and purified neonatal fibrinogen. / Teger-Nilsson A.C., Ekelund H. // Thromb. Res. 1974. - Vol. 5. - P. 601-612.
397. Tesch R. Electron microscopic studies on the foetal fibrin clot. / Tesch R., Trolp R., Witt I. // Thromb. Res. 1979. - Vol. 16. - P. 239-243.
398. Teufelsbauer H. Early activation of haemostasis during cardiopulmonary bypass: evidence for thrombin mediated hyperfibrinolysis. / Teufelsbauer H., Proidl S., Havel M., Vukovich T. // Thromb. Haemost.- 1992. -Vol. 68. P. 250252.
399. Thies W.-R. Fibrinogen half-life in children with cyanotic congenital heart disease. / Thies W.-R., Gobel U., Liersch R. // Eur. J. Pediatr. 1982. - Vol. 139. -P. 43-47.
400. Tobias J. Recombinant factor Vila to control excessive bleeding following surgery for congenital heart disease in pediatric patients. / Tobias J., Sinsic J., Weinstein S. et al. // J. Intensive Care Med. 2004. - Vol. 19. - P. 270-273.
401. Tredree R.B.W. Evaluating the difference between fibrin sealants: recommendations from an international advisory panel of hospital pharmacists. / Tredree R.B.W., Debrix I., Eisert A. et al. // EJHP Science. 2006. - Vol. 12. - P. 3-9.
402. Tselentakis E.V. Inflammation effects on the electrical properties of atrial tissue and inducibility of postoperative atrial fibrillation. / Tselentakis E.V., Woodford E., Chandy J. et al. // J. Surg. Res. 2006. - Vol.135. - P. 68-75.
403. Ulker S. Aprotinin impairs endothelium-dependent relaxation in rat aorta and inhibits nitric oxide release from rat coronary endothelial cells. / Ulker S., Cinar M.G., Bayraktutan U. et al. // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 50. - P. 589596.
404. Ulker S. Aprotinin impairs coronary endothelial function and down-regulates endothelial NOS in rat coronary microvascular endothelial cells. / Ulker S., McKeown P.P., Bayraktutan U. // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55. - P. 830837.
405. Vadhan-Raj S. Clinical experience with recombinant human thrombopoeitin in chemotherapy-induced thrombocytopenia. / Vadhan-Raj S. / Semin. Hematol. -2000,- Vol. 37. P. 28-34.
406. Valen G. Fibrinolysis during cardiac surgery. / Valen G., Eriksson E., Risberg B., Vaage J. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1994. - Vol. 8. - P. 324-330.
407. Valeri C.R. Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction. / Valeri C.R., Cassidy G., Khuri S. et al. // Ann. Surg. 1986. Vol. 205. - P. 175-181.
408. Vandendries E.R. PAR-4 is required for platelet thrombus propagation but not fibrin generation in a mouse model of thrombosis. / Vandendries E.R., Hamilton J.R., Coughlin S.R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. -Vol. 104.-P. 288-292.
409. Varela Crespo C.A. Effect of tranexamic acid on postoperative bleeding in pediatric heart surgery. / Varela Crespo C.A., Sanabria Carretero P., Palomero Rodriguez M.A et al. // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2007. - Vol. 54. - P. 155161.
410. Varga-Szabo D. Cell adhesion mechanisms in platelets. / Varga-Szabo D., Pleines I., Nieswandt B. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008;. - Vol. 28. - P. 403 -412.
411. Venturini G. Aprotinin, the first competitive protein inhibitor of NOS activity. / Venturini G., Colasanti M., Ascenzi P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 249. - P. 263-265.
412. Verstraete M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis. // Drugs. -1985. Vol. 29. - P. 236-261.
413. Wachtfogel Y.T. Aprotinin inhibits the contact, neutrophil, and platelet activation systems during simulated extracorporeal perfusion. / Wachtfogel Y.T., Kucich U., Hack C.E. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1993. - Vol. 106. - P. 1-9.
414. Wagener G. Aprotinin increases urinary NGAL, a marker for renal tubular injury after cardiac surgery. / Wagener G., Gubitosa G., Jalbout M. et al. // Anesthesiology. 2006. - Vol. 105. - A1732.
415. Wagner D.D. Cell biology of von Willebrand factor. / Wagner D.D. // Ann. Rev. Cell. Biol. 1990. - Vol. 6. - P. 217-246.
416. Wang G. The efficacy of an intraoperative cell saver during cardiac surgery: a meta-analysis of randomized trials. / Wang G., Bainbridge D., Martin J., Cheng D. // Anesth Analg. 2009. - Vol. 109. P. 320-330.
417. Watkins M.N. Coagulation changes in the newborn with respiratory failure. / Watkins M.N., Swan S., Caprini J.A. et al. // Thromb. Res. 1980. - Vol. 17. - P. 153-175.
418. Waxier B. Aprotinin: a serine protease inhibitor with therapeutic actions: its interaction with ace inhibitors. / Waxier B., Rabito S. // Curr. Pharm. Design. -2003.-Vol. 9.-P. 777-787.
419. Wedemeyer A.L. Improvement in hemostasis following phlebotomy in cyanotic patients with heart disease. / Wedemeyer A.L., Lewis J.H. // J. Pediatr. -1973.-Vol. 83.-P. 46-50.
420. Wegner J. Biochemistry of serine protease inhibitors and their mechanisms of action: a review. // J. Extra. Corpor. Technol. 2003. - Vol. 35. - P. 326-338.
421. Whitten C.W. D-dimer formation during cardiac and noncardiac thoracic surgery. / Whitten C.W., Greilich P.E., Ivy R. et al. // Anesth. Analg. 1999. -Vol. 88. - P. 1226-1231.
422. Williams G.D. Association between age and blood loss in children undergoing open heart operations. / Williams G.D., Bratton S.L., Riley E.C., Ramamoorthy C. // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 870-876.
423. Williams G.D. Efficacy of epsilon-aminocaproic acid in children undergoing cardiac surgery. / Williams G.D., Bratton S.L., Riley E.C., Ramamoorthy C. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1999. - Vol. 13. - P. 304-308.
424. Williams G.D. Factors associated with blood loss and blood product transfusions: amultivariate analysis in children after open-heart surgery. / Williams G.D., Bratton S.L., Ramamoorthy C. // Anesth. Analg. 1999. - Vol. 89. - P. 5764.
425. Wilson A. Bone-marrow haematopoetic-stem-cell niches. / Wilson A., Trumpp A. // Nat. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 93-106.
426. Wippermann C.F. Reduced inotropic support after aprotinin therapy during pediatric cardiac operations. / Wippermann C.F., Schmid F.X., Eberle B. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 67. - P. 173-176.
427. Witt I. Evidence for the existence of foetal fibrinogen. / Witt I., Muller H., Kunzer W. // Thromb. Diath. Haemorrh. 1969. - Vol. 22. - P. 101-109.
428. Woodman R.C. Bleeding complications associated with cardiopulmonary bypass. / Woodman R.C., Harker L.A. // Blood. 1990. - Vol. 76. - P. 1680-1697.
429. Wound closure manual. / Ethicon, Johnson and Johnson Co., 1994. 143 p.
430. Wright D.Hematopoietic stem cells are uniquely selective in their migratory response to chemokines. / Wright D., Bowman E., Wagers A. et al. // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 1145-1154.
431. Yang Z. Effect of tissue plasminogen activator on vascular smooth muscle cells. / Yang Z., Eton D., Zheng F. et al. // J. Vase. Surg. 2005. - Vol. 42. - P. 532-538.
432. Yun T.J. Aprotinin attenuates the elevation of pulmonary vascular resistance after cardiopulmonary bypass. / Yun T.J., Rho J.R. // J. Korean. Med. Sci. 2006. -Vol. 21.-P. 25-29.
433. Zhang X. Effects of aprotinin on extravascular lung water in patients undergoing mitral valve replacement. / Zhang X., Liu B. // Anesthesiology. 2006. -Vol. 105.-A1227.