Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Консервативная терапия (лучевая и химиолучевая) больных раком носоглотки



(на правах рукописи) 616.327.2-006.6-08-039.73

ЧУ111Ч ПС-МАЛИ! ЮВСКАЯ ТАТЬЯНА ПЕП'ОВНА

Консервативная терапия ( лучевая п хпмио-лучевая) больных раком

носоглотки.

(14.00.14.-онкология 14.00.19.- радиология II рснтгеноло! ия)

Л в I о р с ф е р а I диссертации па соискание ученой степени доктора медпцппекпх наук

Москва 1996г.

Работа выполнена в Онкологическом н.пчном центре им Н.Н Блохина Российской Академии медицинских наук. Научные консультанты: профессор, д.м.н. Б.М. Алиев профессор, д.м.н. Л.Е. Денисов

Официальные оппоненты

1. Доктор медицинских наук, профессор Г.В. Голдобенко

2. Доктор медицинских наук, профессор С.Л. Дарьялова

3. Доктор медицинских наук Э.К. Возный

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Мипздравмедпрома РФ.

Защита состоится " 27 " июня 1996г. на заседании Специализированного совета Д.001.17.01 по защите диссертаций на степень доктора наук при Онкологическом научном центре РАМН ( 115478, Москва, Каширское ш. 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан ",2^" мая 1996г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Ю.В. Шишкин

Актуальность исследования.

Рак носоглотки составляет 0.1-1 % среди злокачественных новообразований головы и шеи, при этом течение этого заболевания характеризуется рядом особенностей. Подавляющее большинство больных (80 -90%) поступают на лечение с III-IY стадиями опухолевого процесса ( Алиев Б.М. с соавт. 1987, 1995, Павлов A.C. Стиоп Л.Д. 1985, Lee A/W/ 1992). У 70-85 % больных к началу лечения определяются метастазы в лимфатические узлы шеи ( Gasmi J. et all 1990, Huang S.C.et all 1985), причем у 45 % из них -с обеих сторон ( Qin D. et all 1988). Серьезную проблему представляет отдаленное гематогенное метастазированпе, наблюдаемое у 30 % больных (Алиев Б.М. с соавт. 1990, Стиоп Л.Д. 1989, Qin D. et all 1988 ).

Лучевая терапия является основным методом лечения данной патологии, однако, результаты 5-ти летней выживаемости по данным различных авторов колеблются от 30 до 50 % (Алиев Б.М. I9S6, 1995, Павлов A.C., Стиоп Л.Д. 1985, Huang S .С .et all I9S5 , Qin D. 1986). Это обусловлено, с одной стороны, распространенностью опухоли, а также различными подходами к проведению лучевой терапии.

Разработка методических аспектов лучевой терапии: выбор оптимальных условий с коррекцией объема в процессе облучения, изучение эффективности применения различных режимов фракционирования суточной дозы, дополнительного лучевого воздействия на остаточную опухоль -явились основными предпосылками для настоящего исследования.

Недифференцированный характер опухоли, высокий процент регионарного и отдаленного метастазнрования, неудовлетворительные результаты применения только лучевой терапии послужили основанием для клинического изучения роли полихпмиотерапип при раке носоглотки.

Имеющиеся в литературе сведения о сочетании химиотерапии и лучевого воздействия малоинфомативны из-за небольшого числа и малого срока наблюдений. В большинстве работ приводятся сопоставимые результаты лучевой и химиолучевой терапии, однако, при этом сообщается о высоком числе последующих осложнений, что ставит под сомнение целесообразность этой терапии ( Rossi A. et all 1988, Peters L.J. 1988). Этому чрезвычайно важному вопросу посвящен раздел нашей работы, где проведен детальный анализ различных схем полихимиотерапии и вариантов ее и сочетания с облучением.

Несмотря на удовлетворительные непосредственные результаты применения лучевой или химиолучевой терапии, у 50 % больных в различные сроки наблюдения отмечается продолженный рост опухоли, возникают рецидивы заболевания, метастазы в отдаленные органы. В большинстве случаев этим больным отказывают в терапии, в то время как есть реальные возможности облегчить их состояние, пли даже избавить от тягостных симптомов заболевания. В литературе имеются указания на возможность повторного облучения, либо его сочетания с химиотерапией, однако, эти сведения крайне разноречивы, что послужило основанием для изучения этого вопроса.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о необходимости поиска комплексного подхода в лечении больных раком носоглотки, основанного на рациональном использовании эффективных методик облучения и системного противоопухолевого воздействия на организм, что обуславливает актуальность данной работы.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования улучшение отдаленных результатов лечения больных раком носоглотки на основе разработки эффективных схем лучевого и лекарственного воздействия. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

Основные задачи работы:

1. Провести анализ течения заболевания у больных раком носоглотки до начала специальной терапии.

2. Изучить эффективность различных вариантов модифицированной лучевой терапии у больных раком носоглотки с использованием трех режимов фракционирования суточной дозы, а также дополнительного локального облучения первичной опухоли.

3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты комплексной химиолучевой терапии в зависимости от используемых методик.

4. Провести сравнительный анализ эффективности лучевого и химиолучевого лечения больных раком носоглотки.

5. Изучить возможности иошориого консервативного лечения больных с локо-регионарными рецидивами и отдаленными метастазами рака носоглотки.

6. Оценить частоту и структуру постлучевых изменений тканей после радикальных схем лечения .у больных раком носоглотки.

7. Изучить отдаленные результаты лечения рака носоглотки в зависимости от основных прогностических критериев.

Научная новизна исследования:

Впервые в пашен стране на основе комплексного подхода к анализу различных вариантов лучевой терапии, а также схем лекарственной терапии проведены исследования, позволившие всесторонне оценить значение различных методик консервативного лечения местнораспространенного и рецидивного рака носоглотки.

Впервые оценена эффективность различных режимов фракционирования суточной дозы у больных раком носоглотки с учетом как отдаленных результатов, так и поздних осложнений.

Впервые в нашей стране апробирована методика дополнительного облучения опухоли носоглотки до суммарной очаговой дозы 90 Гр, разработана методика внутриполостного облучения носоглотки на аппарате "Селектрон".

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных схем и режимов сочетания лучевой и лекарственной терапии.

Впервые оценены возможности и перспективы повторных курсов лучевой и химиотерапии у больных с рецидивом или продолженным ростом опухоли.

Практическая полезность работы и предложения об использовании полученных результатов.

Разработаны практические рекомендации по ведению больных раком носоглотки на поликлиническом этапе для своевременного выявления заболевания.

Полученные результаты выживаемости при лучевой терапии - (5 лет -живы 52 % и 10- 48 %), а также невысокий процент поздних осложнений (10 % ), свидетельствуют об эффективности применяемых методик лечения, которые рекомендуются к широкому практическому применению.

Установлено, что дополнительное облучение опухоли носоглотки до суммарной очаговой дозы 90 Гр сопровождается уменьшением частоты рецидивов первичной опухоли до 5 % , что может служит обоснованием для его использования в случае остаточной опухоли.

Показано, что среди схем химиотерапии наиболее эффективными являются схемы с использованием препаратов платины, блеомицина и антрациклинов, применяемые до и после облучения.

Статистически достоверно подтвержден факт уменьшения частоты развития отдаленных метастазов у больных с полной резорбцией опухоли при назначении адьювантной химиотерапии (с 28 % до 20 % при р < 0.05), что обосновывает необходимость данной терапии.

Показана целесообразность повторного облучения самостоятельно, либо в сочетании в полихимиотерапией у больных с рецидивом заболевания.

В работе определены основные прогностические факторы, определяющие течение заболевания при раке носоглотки, что может служить основой для планирования адекватных схем терапии у этих больных.

Внедрение: Результаты исследований внедрены в практику Онкологического научного центра РАМН и Центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации.

Апробация работы.

Основные положения диссератацни доложены на обществе радиологов Москвы и области ( ноябрь 1993 г), научно - практической конференции "Радиотерапия-94", Казань (03. 06. 1994), на заседании общества онкологов Москвы и области ( 27.10. 1994г), на Четвертой /ЬХ ип/ сессии общего собрания Российской Академии медицинских наук (4-7. 04. 1995 г), на научной конференции врачей отделений лучевой терапии, радиоизотопной диагностики, отделения компьютерной томографии, диагностики, ЛОР-отделения, отделения хирургии 1, канцеррегистра Центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ (29. 02. 96г), а также на совместной научной конференции отделений радиологии, лучевой топометрии и клинической дозиметрии, радмохирургии, опухолей головы и шеи, опухолей верхних дыхательно-пищевармтельных путей, отделений клинической фармакологии и химиотерапии, отделения комбинированных методов лечения Онкологического научного центра РАМН им. Н.Н.Блохина ( 05.03.199бг).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура работы.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего Н7работ. Текст иллюстрирован таблицами и рисунками.

Содержание работы.

Материалом для исследования послужили результаты лечения 353 больных раком носоглотки ( 1-1У стадии ), получавших в период с 1979 по 1991 гг. в ОНЦ РАМН РФ различные схемы лучевой и химио-лучевой терапии.

Анализ результатов лечения 353 больных раком носоглотки проводился по принятым критериям оценки эффективности: частота полной резорбции опухоли, частота рецндивпрования и метастазнрования, безрецидивное течение, поздние осложнения. Отдаленные результаты лечения больных ( 5-ти и 10-летняя выживаемость ) были получены при помощи автоматизированной информационно-статистической системы ( АИСС) "Канцер-регистр" и статистического пакета прикладных программ CSS методом построения таблиц дожития ( актуарнальная методика ) - ( Березкин Д. П. 1982, 1985 , Двойрин В.В. 1985 ). Сравнение кривых выживаемости проведено на основание теста Mantel - Haenszel ,1959.

Наблюдались 117 женщин (33 %) и 236 мужчин (67 %) . Возраст больных колебался от 15 до 76 лет , при этом наибольшее число -96 (27 %) больных находились в возрастной группе 40 - 49 лет.

Типичные клинические симптомы поражения носоглотки: нарушение носового дыхания, носовые кровотечения, нарушения функции слуха, зрения, болевой синдром в качестве единственного симптома болезни отмечены лишь у 85 больных (24 %), у остальных больных имело место сочетание этих симптомов, а также боли, обусловленные метастатическим поражением лимфатических узлов шеи. Слабость, тошнота, похудание отмечены у 26 больных. У 42 больных (12 %) отмечены признаки поражения черепно-мозговых

нервов, преимущественно 5, б, 8 пар. Выраженные признаки интоксикации наблюдались у 18 больных (5 %), проявлявшиеся слабостью, тошнотой , иногда рвотой, гипертермической реакцией, что соответствовало средней тяжести заболевания ( 6-7 баллов по шкале Карновского).

Таким образом, анализ жалоб больных свидетельствал об обширности поражения с вовлечением в опухолевый процесс не только носоглотки , регионарных лимфатических узлов , но и костных структур основания черепа.

Для уточнения течения заболевания до начала специальной терапии у 240 больных проведен тщательный анамнестический опрос. При анализе полученных данных обнаружено:

- у 122 больных ( 50,7 % ) при первом обращении за медицинской помощью определялись метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи , что свидетельствовало о значительном исходном распространении опухолевого процесса (3-4 стадии);

-при типичной клинической симптоматике рака носоглотки лишь у 67 больных (28 % ) при обследовании в поликлинике было высказано подозрение о наличии онкологического заболевания. У остальных больных проводилось неадекватное противовоспалительное лечение, приведшее к дальнейшему прогрессировашно процесса и ухудшению прогноза заболевания.

-75,8 % больных обратились за медицинской помощью в течение первых трех месяцев с момента появления симптомов заболевания, причем 50 % заболевших- в первый месяц . В то же время противоопухолевая терапия в эти сроки была начата лишь у 15 % больных . У большинства больных ( 50,6 %) - в сроки от шести месяцев до двух лет , а у 17 больных (7 %) - спустя 2-3 года.

Таким образом, малосимптомное начало заболевания, отсутствие онкологической настроженности у врачей общей поликлинической сети, ограниченные диагностические возможности привели к тому , что у 343 больных (97 %) к моменту начала специальной терапии определялся распространенный опухолевый процесс. 1 стадия заболевания (Т1 N0 МО )

обнаружена у одного больного (0,2 %) , вторая стадия у 9 больных -( 2,5 %), третья - у 83 больных - (23,5 %), у остальных 260 больных (73,8 %) - четвертая, т.е. 97 % больных имели запущенный опухолевый процесс (Таблица 1).

Таблица 1.

Распространенность опухолевого процесса

0,20% 2,50%

П 1 стадия □ 2 стадия ЕЗ 3 стадия О 4 стадия

Т1 Т2 ТЗ Т4 Всего

N0 1 9 16 18 44

N1 5 28 34 16 83

N2 5 37 45 28 115

N3 4 37 45 25 111

Всего 15 111 140 87 353

Лишь у 44 больных (12,4 %) -отсутствовали метастазы в лимфатические узлы шеи. У 83 (23,5 %) больных выявлены метастазы на шее соответственно ( N1).

Метастазы на шее с одной или двух сторон (N2) определялись у 115 больных (32,6 %). Метастазы более 6 см, с фиксацией кожи и ограничением подвижности -(ЫЗ)-диагностмрованы у 111 больных (31 %). У подавляющего большинства (227-64 %) первичная опухоль выходила за пределы носоглотки с распространением в область основания черепа, парафарингеальное пространство и с деструкцией костей у 16 % больных.

Морфологическая верификация диагноза получена у всех больных, причем у 196 (56 %) обнаружен недифференцированный рак носоглоточного типа, у 75 (21 %) диагностирован низкодифференцированиый плоскоклеточный рак, у остальных -различные формы рака. ( Рис. 1).

Рис. I.

Гистологическое строение

8% 1%

□ недифференциров рак

В низкодифф. плоскокл. рак Н плоскокл. орогов рак П плоскокл, иеорогов рак D плоскокл без дифференцировки

□ клетки рака ^ аденокарцин.

Таким образом, недифференцированные формы рака, включая низкодифференцированный плоскоклеточный рак обнаружены у 77 % больных.

Размеры опухолевого поражения, локализация, распространенность уточнялись на основании комплексного обследования, включающего эндоскопический, ультразвуковой, радиоизотопный, рентгенологический и компьютерно-томографический методы исследования. Кроме того, у ряда больных проводилось исследование титра антител к антигену вируса Эпстейна-Барр.

По данным фиброэпифарингоскопии типичная картина экзофитнорастущей опухоли носоглотки наблюдалась у 275 больных (78 %), из них у 74 -27 % с изьязвлением слизистой, у 15 больных ( 4 % )-определялась язва с подрытыми краями. Инфильтративный рост опухоли отмечен у 39 больных (11 %) и смешанная форма роста наблюдалась у 24 (7 %) больных.

У 170 больных проведен сравнительный анализ возможностей рентгенологического и компьютерно-томографического исследования для оценки распространения первичной опухоли. Анализ показал, что метод компьютерно-томографического исследования в сравнении с рентгенологическим позволил в два раза чаще выявить признаки местного распространения опухоли, особенно в случае определения костной деструкции, поражения парафарннгеального пространства, верхне-челюстной пазухи.

Основным методом лечения больных явилась лучевая терапия, осуществляемая на гамма-терапевтических установках, а также на линейном ускорителе "Клинак- 2100". Предлучевая подготовка проводилась на рентгеновском симуляторе, диагностическом компьютерном томографе с последующей обработкой полученных данных с использованием системы планирования.

Предлучевая подготовка включала в себя три этапа:

- рентгенотопометрическая разметка с нанесением меток на коже больного;

- подготовка технологической карты п изготовление поперечных срезов всего планируемого объема на основе данных компьютерно-томографического исследования; выбор и расчет условий программы облучения;

- моделирование и контроль программы облучения.

Адекватный выбор объема облучаемых тканей являлся необходимым условием проведения лучевой терапии. Суммарная доза на первичную опухоль носоглотки н зоны субклинического распространения ( основная пазуха, клетки решетчатого лабиринта, парафарингеальное пространство,

ротоглотка) составили не менее 50 Гр. В дальнейшем с учетом степени регрессии опухоли проводилось уменьшение обьема облучаемых тканей до уровня первичной распространенности процесса с подведением СОД на первичную опухоль носоглотки не менее 70 Гр (при облучении в режиме фракционирования 2 Гр х 5 раз в неделю).

При недифференцированных типах опухоли носоглотки использовался непрерывный курс лучевой терапии, перерыв после СОД 36 - 40 Гр был допустим лишь при дифференцированных формах плоскоклеточного рака. Обязательным условием лучевой терапии являлось одновременное облучение зон регионарного метастазнрования, включая шейно-надклгачнчную зону с обеих сторон, а при недифференцированных формах рака - верхне-переднне отделы средостения ( до уровня прикрепления передних отрезков 4 ребер с экранированием участков легких ниже ключиц). Суммарная очаговая доза на зоны субклннического метастазнрования и при отсутствии метастазов в лимфатических узлах шеи составляла 44-50 Гр, с последующим локальным облучением остаточных метастатических узлов до СОД 60-70 Гр.

В соответствии с распространенностью процесса и гистологическим строением опухоли были использованы следующие варианты облучения больных раком носоглотки.

1. Методика двухпольного облучения с применением щечно-височных фигурных полей . Размеры полей не менее 7-8 х 10-12 см с фигурным экранированием защитными блоками базплярных структур мозга, частично-спинного мозга, наружного слухового прохода (по задней границе полей), передних камер глаз.

Показания: локализация опухоли в полости носоглотки с распространением на основание черепа, позадплатеральное пространство с вовлечением кавернозного синуса, каротидного канала, рваного отверстия.

2. Методика трехпольного облучения с применением переднего фигурного и двух латеральных полей с экранированием (при необходимости)

органов зрения. Возможно использование различного вклада дозы излучения (1:2:1, 1:3:1 и т.д.) с различных направлений.

Показания: распространение опухоли в полость носа, верхнечелюстную пазуху, клетки решетчатого лабиринта, орбиту.

3. Методика четырехпольного облучения (два латеральных поля и два щечно-скуловых ) в направлении 30 градусов к сагитальной оси черепа.

Показания: ограниченные размеры опухоли в пределах полости носоглотки.

Стандартный режим облучения ( 2 Гр х 5 раз в неделю ) нами был использован у большинства больных. У 64 больных применялся режим мультифракционированного облучения : по 1,2 Гр х 2 раза в день с интервалом 4-5 часов 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы на первичную опухоль 72-74,4 Гр за 7 недель( 27 больных ); а также по 1 Гр х 3 раза в день с интервалом между фракциями 3 часа. (37 больных). В случае трехкратного дробления суточной дозы облучение проводилось 5 раз в неделю расщепленным курсом с двухнедельным перерывом после подведения суммарной очаговой дозы 30 Гр, общая суммарная доза за курс лечения составила 60-66 Гр за 4-4,5 недели (исключая перерыв в лечении).

Кроме того, у 80 больных было использовано дополнительное локальное облучение первичной опухоли носоглотки до суммарной очаговой дозы 90 Гр. Локальное облучение применялось после подведения дозы 60 Гр на первичную опухоль и 2-3 недельного перерыва. Применялись следующие варианты облучения:

1. гамма-терапия подвижным способом с использованием методики секторной ротации полем 5 х 5 , 5 х 6см, с углом-240 градусов проведена у 31 больного. С целью защиты глаз во время облучения голова пациента резко запрокидывалась кзади (валик под шею). СОД составила 30 Гр при облучении по 2 Гр 5 раз в неделю.

2. облучение тормозным пучком излучения энергией б МэВ на линейном ускорителе Клинак- 2100 с 2- боковых полей размером 5 х 5 см в том же режиме до СОД 30 Гр - использовано нами у 30 больных.

3. внутриполостное облучение источниками цезия-137 на аппарате "Селектрон" применялось у 19 больных. Использовался стандартный аппликатор с двумя шлангами. Число источников в каждом канале от 4 до 7 в зависимости от размеров полости носоглотки. Фиксация источников осуществлялась с помощью головодержателя после аппликационной анестезии слизистой носоглотки раствором дпкаима. Введение аппликаторов проводилось через рот. Контроль положения эндостатов осуществлялся с помощью рентгенографии в двух проекциях. Расчет дозы излучения проводился на глубину 1 см от центра системы источников. Применялись два основных режима облучения: 3-4 Гр х 2 раза в неделю, либо 7 Гр х 1 раз в неделю до СОД-24-ЗО Гр.

Анализ суммарного распределения очаговых доз в облучаемом обьеме тканей с использованием наружных дистанционных способов лечения и последующего строго ограниченного облучения остаточной опухоли или зоны ее локализации показал, что область первичной опухоли включалась в 80-90 % изодозу, что соответствовало 72-84 Гр. В то же время уровень подводимых суммарных очаговых доз на жизненно важные структуры ограничивался пределами 50-64 Гр. Наилучшими изодозными характеристиками сопровождалась методика сочетания наружного и внутриполостного облучения, при которой максимум 90% изодозной кривой располагался в проекции полости носоглотки.

Общее число больных, подвергнутых лучевой терапии в самостоятельном плане составило 172 человека.

У 181 больного раком носоглотки лучевая терапия проводилась в сочетании с полихнмиотерапиеп. До облучения лекарственная терапия проводилась в следующих основных режимах:

1. Схема БМЦВ: ( блеоммшп1-15 мг или блеомицетин 30 мг, суммарно 4590 мг, метотрексат-30 мг, суммарно-60 мг, циклофосфан-400 мг, суммарно-2 Г, винбластин-10 мг, суммарно-20 мг). Введение препаратов проводилось по схеме в течение 2-х недель. После 10 дневного интервала присоединялась лучевая терапия, данная схема использована у 38 больных.

2. Схема ПАБ: (платидиам 100 мг/ м 2 .суммарная доза 170-210 мг,-адриабластин-30-40 мг, суммарно-60-80 мг, блеомицин 15 мг, суммарно- 75 мг). Лечение проводилось в течение 8 дней с последующей лучевой терапией через 7-10 дней у 46 больных.

3. Схемы с применением препаратов платины, адриабластина и циклофосфана: ( платидиам 100 мг/ м 2, суммарно- 170-230 мг, адриабластин-30-40 мг, суммарно-60-80 мг, метотрексат-30 мг , суммарно-60-80 мг, циклофосфан 200 мг, суммарно-1 Г) была использована у 20 больных.

4.Различные сочетания препаратов группы антрациклинов, метотрексата и блеомицина: АБ - (адриабластин-30-40 мг, суммарно 60-80 мг, блеомицин 15мг, суммарно 75 мг). Лучевая терапия присоединялась непосредственно после окончания химиотерапии у 20 больных.

АМЦВ - (адриабластин 30 мг, суммарно- 90 мг, метотрексат 30 мг, суммарно-90 мг, циклофосфан-400мг, суммарно-2 Г, винбластин-10 мг, суммарно-30 мг). Данная методика использована у 13 больных и у 7 больных применялась схема АМБ- (адриабластин-30-40 мг, суммарно-60-80 мг, метотрексат-30 мг , суммарно- 60 мг, блеомицин 15 мг , суммарно-75 мг.).

Таким образом , до начала лучевой терапия полихимиотерапия была использована у 144 больных раком носоглотки, при этом у 81 пациента только на 1 этапе, и у 63- и после завершения полного курса облучения. При достижении полного эффекта после проведения курса лучевой (37 больных) или химиолучевой терапии (63 больных) была использована поддерживающая химиотерапия ( циклофосфан 2 Г 1 раз в 3-4 недели в течение 6 месяцев). В случае остаточной опухоли применялась химиотерапия по схеме:

винбластин-10 мг, метотрексат 30 мг, цнклофосфан 2 Г-одновременное введение 1 раз в 3-4 недели в течение 6 месяцев.

Таким образом, в зависимости от используемых методов лечения 353 больных раком носоглотки были сформированы следующие группы:

1-лучевая терапия - 172 больных, а/ облучение в обычном режиме фракционирования^ больных

б/ гиперфракционированное облучение :

1,2 Гр х 2 раза в день- 27 больных,

1 Гр х 3 раза в день - 37 больных,

в/облучение с дополнительным локальным воздействием на опухоль до СОД-90 Гр - 80 больных.

2-химио-лучевая терапия- 181 больной, а/химиотерапия до облучения- 81 больной, б/химиотерапия дон после окончания лучевого воздействня-

63 больных,

в/поддерживающая химиотерапия- 37 больных.

3. Лечение больных с рецидивами и метастазами.

Распределение больных в группах лучевой м химио-лучевой терапии по полу, возрасту, локализации и распространенности процесса было идентичным, статистически достоверных различии в указанных группах не выявлено (р>0.05).

Обсуждение полученных результатов.

При анализе результатов лечения 353 больных раком носоглотки получены следующие данные:

полная резорбция опухоли отмечена у 294 больных (83 %), безрецидивное течение заболевания наблюдалось у 168 больных (47,6 %),

живы 193 больных, из них - 30 с признаками заболевания в сроки от 3 до 15 лет,

умерли-160 больных, при этом средняя продолжительность жизни умерших составила 44 месяца,

5-летняя выживаемость для всех больных составила 54+7 %, 10-летняя -47+4 %.

У 4 больных (1 %) в поздние сроки наблюдения возникли метахронные опухолевые заболевания.

Результаты лечения в зависимости от прогностических признаков.

Основными прогностическими признаками при раке носоглотки были : пол, возраст, распространенность процесса, степень вовлечения лимфатических узлов, черепномозговых нервов, гистологическое строение опухоли.

Результаты 5-летнен выживаемости у женщин оказались статистически достоверно лучше, чем у мужчин - 59,2 % и 50,4 % (р<0.05).

Наилучшие результаты среди различных возрастных групп достигнуты у больных в возрасте 30-39 лет. 5-ти летняя выживаемость составила 61,7 % против 49,8 % в группе 50-59 лет ( р< 0.05 ). Для женщин эти показатели оказались равными 81, 8 % н 54, 3 % соответственно (р<0.01). Ни один из 7 больных старше 70 лет не пережил пятилетний срок наблюдения.

Распространенность onwo.ienoi о процесса, безусловно, влия ia на отдаленные результаты. 5-ш лешяя выжнваечооь при 1-2 сгалнн ioci.ii i¡ ¡а-100 % и ВО %, при 3 стадии - 63 и при 4 спиши -49 "ú.

В зависимости от степени вовлечения peí попарных лимфатических узлов шеи, 5-ти летняя выживаемоси. при отсутствии регионарных метастатических узлов-NO составила 65,5 "о , соответственно при N! (О "о, N2a-61,8 %, N2b-44,2 % , N2c-44,3 . N3-47,3 % (р <0.05).

В случае наличия признаков коемюй десфукции результаты окупались статистически достоверно хуже ( 44 " ■ прошв 56 "..) р < 0,05. При ири пиках вовлечения черепно-мозговых нервов 5 лег живы 40,3 % против 56,1 "и при отсутствии поражения ( р<0.01).

В завимостп oí i ncio.ioi нческо! о строения худшие репльппы получены при плоскоклеючиых opoi овевающих формах рака, а гакже при раке без уточнения eienenn днфферешшровкп опухоли. З-летяя выживаемость оказалась равной, cooiiieiciucinio: 4S "и н 1S %. Ю-.тепше результаты Fie превысили 30 При недифференцированных формах рака 5-летняя выживаемость составил;! 52 , при пнзкодпфференцировапном плоскоклеточном раке- 66 %.

Результат лччевоп iepaiuní.

Лучевая терапия в самосюяк'льпом плане оказалась эффективным методом лечения больных раком iiocoi.uoikh, при этом борецидивпое течение болезни в сроки более пяти лет наблюдалось у 47 % больных. Пока кнели 5-п: и 10-летней выживаемости составили 52 н 48 % соответственно.

Применение различных режимов расщепления сутчнон дсмы на несколько фракций ( 1,2 Гр х 2 раза в cvikii до СОД 72-75 Гр, 1 Гр х 3 pasa в сутки до СОД 60-63 Гр ) сопровождалось выраженным клиническим эффектом в виде достижения полной реюрбции опухоли п регионарных метастазов у 85-84 % больных ( Таблица 2 ).

Таблица 2.

Сравнительный анл.'пи эффективности различных режимов фракционирования .

Группы Р с з у л ь т а т ы л е ч е н и я

больных Полная резорбции Р е it и д н 11 Отдале н-ные метастазы Выживаемость 5-летняя

мое л/у нос+лу

N абс. а С с абс % абс абс. ° о

Облучение 1,2Гр х 2/день 27 23 85 1 4,5 - - 3 13 7 26 48

Всего 17.4' и

Облучение 1Гр х 3/деиь 37 31 84 3 4.6 j 5 16 2 6.4 9 24 45,8

Ikei о 32.2" 1,

Облучение 2Гр х 5/пед. 28 25 89 4 16 4 16 i - - 5 18 53,6

Всего 32.0 „

Показано, что использование miioi окра : пого расщепления суточной дозы привело к уменьшению частон.1 развшия рецидивов опухоли в носоглотке -до 4,5 %. -9,6 % про'нш 16 % при обычном режиме облучения 2 Гр в сутки. Отдаленные рсчулькпы также свидетельствовали об оффектннности применения ука кшиыч рея имов фракционирования. Показатели 5-летней выживаемое in при использовании двух режимов мучь; ифракционнровлшш суточной доил 2 4 и 3 Гр составили 4В % и 45,8 % . ¡0 ¡и летняя выживаемое! ь, coo use u i пенно, -40.7 ' .. и 41 % . При облучении в режиме обычного фракционировании 5-ш лсшяя выживаемость составила

53,6 % и 10-ти летняя - 48 % , однако, малое число наблюдений в анализируемых группах не позволило высказаться однозначно о преимуществах какого-либо режима фракционирования (р>0,05).

Дополнительное облучение первичной опухоли и метастатических узлов на шее до суммарной очаговой дозы 90 Гр привело к уменьшению частоты возникновения рецидива опухоли в носоглотке до 5 % против 16 %-при использовании методики обычного фракционирования (р< 0.05), однако, оказалось сопоставимым с применением облучения в режиме расщепления суточной дозы 2,4 Гр па две фракции ( 4,5 %) Показатель 5-летней выживаемости в группах с дополнительным облучением опухоли до СОД 90Гр составил 61+8 %. ( Таблица 3 ).

Таблица 3.

Эффективность лучевой к'раппи с дополнительным локальным облучением до СОД-90 Гр.

Группы больных

в/полосишс

тормозное облучение

оилученне

Вся группа

19

30

31

80

Полная резорйцм

абс.

17

25

24

66

90

КЗ

I' е I у л I. г а г ы л с ч е ни я I' е ц и д н в

мое

абс

I л/у

пос+лу

абс

тгт

Всею : I 1.7"с.

.! . I

|кею : IС».!)'и

77

X

83

Нсе1 о : 12,5" 5 | 6 Всс! о : 13.6

Отдаленные метастазы

абс.

18

23

29

23

Выживаемость 5-лети.

70+12

77+5

43+7

(. 1 +8

н

Среди анализируемых методик дополнительного лучевого воздействия наиболее эффективными оказались - внутрнполостное облучение источниками цезия - 137 - (безрецндпвиое течение - у 68 % больных, - 5-тилетняя выживаемость-70+12 %. ) и тормозное облучение ( безрецидивное течение у 50 % больных, 5-летняя выжнваемость-77 + 5 %.). Вместе с тем, малое число больных в группах, а также особенности дозного распределения, предусматривающие отбор больных, исключают возможность достоверных выводов о преимуществах одной из методик дополнительного облучения. Так, основным показанием для внутриполостного дополнительного облучения опухоли носоглотки является ограниченный опухолевый процесс соответственно Т1-2 без признаков опухолевой деструкции костей основания черепа.

При выходе опухоли за пределы полости носоглотки с распространением в роюпю1ку, основную пазуху, парафарингеальное пространство, либо при больших размерах остаточной опухоли целесообразно в качестве дополнительного воздействия применение локального наружного облучения на линейном ускорителе тормозным пучком излучения (6-18 МэВ) с использованием противолежащих боковых полей, либо гамма-терапии методом секторной ротации (угол 240 градусов). Окончательный выбор техники дополнительного облучения должен проводится с учетом исходной распространенности опухолевого процесса и имеющихся возможностей лечебного учреждения .

Эффективность хи.мно-лучевой терапии.

После окончания химиотерапии, проводимой до облучения, полная регрессия опухоли отмечена лишь в одном случае при использовании схемы

ПАБ. Частичный эффект в виде уменьшения опухоли более 50 % наблюдался у 83 больных (57 %) и у остальных 60 больных -эффект был незначительный.

В зависимости от вариантов сочетания лекарственной и лучевой терапии получены следующие данные (Таблица 4).

Таблица 4.

Результаты лечения при использовании различных схем хнмно-лучевой терапии.

Методы лечения Число б-х Результаты лечения

Поли, резорб. отдаленные метастазы Выживаемость

рецидив всего при резорбции 5-летн. 10-летн.

абс % абс % абс % абс % % %

ХИМИО+ лучевая 81 63 78 14 22 25 31 17 27# 47 41

ХИМИО+ луч+химио 63 54 86 14 26* 12 19 4 7,4# 59 57

лучевая+ химио 37 32 86 11 34* 9 24 1 3# 57 42

Всего 181 149 82 39 26 46 25 22 15 53,5 45

* - р>0,05

# - р<0,01

Как следует из таблицы, частота полной резорбции опухоли, рецидивов заболевания в группах оказались практически одинаковыми. Применение дополнительной химиотерапии после окончания облучения привело к уменьшению частоты возникновения отдаленных метастазов до 19 %-24 % в сравнении с 30,8 % при назначении химиотерапии до облучения ( р >0.05). В случае же полной регрессии опухоли профилактическое назначение химиотерапии сопровождалось статистически достоверным уменьшением

частоты отдаленных метастазов до 3 % и 7,4 % против 27 % в группе с предшествующей химиотерапией (р<0.01).

Применение лекарственной терапии до и после окончания лучевого лечения улучшило отдаленные результаты в сравнении с другими схемами сочетания химиотерапевтического н лучевого воздействия: 5 ти и 10 тн летняя выживаемость составили: 59 % и 57,3 %. Различия в результатах 10-летней выживаемости статистически достоверны (р<0,05).

Среди четырех схем лекарственной терапии, проводимой до начала облучения, по критериям непосредственном резорбции и отдаленным результатам предпочтение следует отдавать схемам с применением препаратов платины, блеомпцпна п антрацнклпнов (Таблица 5).

Таблица 5.

Эффективность различных схем химиотерапии до облучения.

Схемы химиотерапии Число больных Эффект>50% после х/терагшн Полная резорб. после хим-луч тер

1-БМЦВ 38 20 (52 %) 29 (76 %)

2-ПАБ 46 35 (76 %) 39 (85 %)

3-ПАМ 20 11 (55 %) 14(70%)

4-АБ 40 18 (45%) 35 (87 %)

Итого: 144 84 (58 %) 117(81 %)

Это подтверждается также результатами отдаленного наблюдения за больными после окончания хпмно-лучевой терапии: 5-ти летняя выживаемость составила 62,8% н 10-59,6 %( Таблица 6).

Таблица 6.

Отдаленные результаты предлучевоп химиотерапии в зависимости от схем лечения.

Результаты лечения Схемы химиотерапии

Выживаемость, % 1 БМЦВ 2 ПАБ 3 ПАМ 4 АБ

5-летняя 43,2 62,8 29 64,3

10-летняя 34,3 59,6 - 64,3

Сравнительный анализ результатов в группах лучевой (172) и химио-лучевой терапии (181 больной) существенных различий не выявил (Таблица 7).

Таблица 7.

Сравнительный анализ результатов лучевой и хпмио-лучевой терапии.

Результаты лечения

Методы Число отдаленные метастазы Выживаемость

лечения больн. полная резорбц рецидив всего при резорбции 5-летн. 10-летн.

абс % абс % абс % абс % % %

лучевая 172 145 84 31 22 39 23 32 22 52+5 48+5

хим/лучевап 181 149 82 39 26 46 25 22 15 53+4 45+4

Всего 353 294 83 70 30 85 24 54 18 54+3 47+4

Установлено, что частота полной резорбции опухоли в обеих группах составила 83,7% и 82%. Соответственно, рецидивы заболевания отмечены у 32 больных (22 %) в группе лучевой терапии и 39 (26 %) при химио-лучевой терапии. Отдаленные результаты в обеих группах также сопоставимы: 5-ти летняя выживаемость составила 52+5 % в группе лучевой терапии и 53,5+4 % -при химио-лучевой терапии, соответственно, 10-летняя выживаемость- 48,5 +5% и 45+4%. (р >0.05).

В то же время у больных раком носоглотки с полной резорбцией опухоли к концу окончания лечения применение химио-лучевой терапии в сравнении с лучевым воздействием сопровождалось достоверным уменьшением частоты отдаленного метастазирования (20 % против 28,5 %) -(р < 0.05). При этом частота отдаленного метастазирования у всех больных в группах лучевой и химио-лучевой терапии была одинаковой - 24 % и 23 % .

При анализе результатов лучевого и химио-лучевого лечения местнораспространенных форм рака носоглотки с массивным метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов на шее более 3-6 см (Т1-4 N 2-3) получены аналогичные данные. При недифференцированных формах рака Т 1-4 N 2-3 (130 больных ) при сопоставимых результатах непосредственной резорбциии ( 89 % и 86 %) , частоты рецидивов ( 23 % и 34 % ) , отдаленных метастазов ( 32 % и 28 % ) применение лекарственной и лучевой терапии привело к уменьшению частоты отдаленных метастазов у больных с полной резорбцией опухоли (14 % против 28 %) в сравнении с группой лучевой терапии (р< 0,05).

При анализе 81 больного с плоскоклеточными формами рака установлено, что в случае полной резорбции опухоли отдаленные метастазы развились у 15 % при химио-лучевой терапии и у 22% больных при лучевой ( р<0.05). Кроме того, отдаленные результаты химио-лучевой терапии при плоскоклеточных формах местнораспространенного рака оказались лучше , чем при использовании только лучевого лечения. 5-летняя выживаемость

составила 53 +8 % против 47+10 %. Соответственно, 10-летняя выживаемость составила 39 + 11 % и 20 + 9 % (р >0.05). Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к выбору лечебной тактики , особенно при местно-распространенном раке носоглотки, когда хнмио-лучевая терапия является методом выбора.

Осложнения лечения.

Анализ отдаленных результатов лечения был бы неполным без оценки частоты поздних лучевых осложнений, которые отмечены у 38 из 353 больных (10,7 %). У 12 больных ( 32 % ) отмечены явления индурации мягких тканей шеи, тризм жевательных мышц наблюдался у 3-х больных (8 %), отит- у 5 (13%), эпифарингит- у 8 (21 %), ретинопатия - у 3 (8 %), энцефалопатия - у 3 (8%), и сочетание двух признаков - - у 3 больных (8 %).

При использовании лучевой терапии в самостоятельном плане осложнения наблюдались у 23 из 172 больных (13 % )- (Таблица 8).

Таблица 8.

Характеристика поздних осложнении при использовании различных методик лучевой терапии

Осложнения Методы лучевой терапии Всего

фракционирование дополнительное облучение

2Грх5/н 1,2х2/д 1 ГрхЗ/д в/п фот гамма

тризм 1 - - 1 - - 2

индурация 1 - 4 - - 1 6

отит - - - - 3 - 3

эпифарингит - - - 2 2 1 5

ретинопатия - 1 - - - 1 2

энцефалопатия 1 - - - 1 1 3

сочетание - - - 1 1 - 2

Всего 3 1 4 4 7 4 23

% 10,7 4 11 21 23 13 13

В структуре осложнений наибольшую частоту составили проявления патологических постлучевых изменений со стороны кожи и подкожной клетчатки. При этом индурация и фиброз клетчатки в зоне облучения выявлен у 6 больных (26 %), у 2 больных (8,6 %)- отмечен тризм жевательных мышц 2-3 степени. У 5 (22 %) - в поздние сроки наблюдались явления выраженного эпифарингита, проявляющиеся сухостью и атрофией слизистой. 3 больных наблюдались с явлениями отита, у одного из них отмечено значительное снижение слуха. Ретинопатия выявлена у 2-х больных. У троих больных (13 %) в сроки более 5 лет отмечены явления энцефалопатии, проявлявшиеся ослаблением памяти, утомляемостью, головной болью, снижением работоспособности. У 2 больных- имело место сочетание признаков индурации клетчатки и явлении эпифарингита.

Анализируя частоту поздних осложнений при различных методиках фракционирования суточной дозы, отмечено уменьшение их до 4 % при мультифракционпрованном облучении по 1,2 Гр 2 раза в день в сравнении с методиками трехкратного расщепления суточной дозы ( 11 %) и облучения по 2 Гр в сутки х 5 раз в неделю (10.7 % ), однако, различия статистически не достоверны (р >0.05). Таблица 8.

В то же время дополнительное облучение с подведением к опухоли суммарных доз 90Гр сопровождалось увеличением частоты поздних осложнений до 18,7 %, прпемущественно при использовании тормозного и внутрнполостного методов. Однако, характер последних , существенно не отразившихся на состоянии больных, позволил нам рекомендовать данную методику.

Применение лекарственной н лучевой терапии сопровождалось усилением частоты выраженных реактивных изменений со стороны слизистой оболочки и кожи. Выраженные явления лучевой реакции , приведшие к вынужденному перерыву в лечении, наблюдались у 14 % больных. Кожная

реакция в виде влажного эпидермита в конце облучения отмечена у 10 % больных.

Общая частота поздних лучевых осложнении при химнолучевой терапии (8 %) соответствовало таковой при использовании облучения в обычном режиме фракционирования ( 10,7 %). Вместе с тем, применение лекарственной терапии до и после лучевого воздействия сопровождалось увеличением частоты осложнений до 14 %. Однако, характер последних не вызвал существенного ухудшения в состоянии больных. ( Таблица 9).

Таблица 9.

Характеристика поздних лучевых осложнений при хпмио- лучевой терапии

Осложнения М е г о д ы л е ч е н н я

хнмио+лучсвая лучсвая+хнмпо хим+луч+хим Всего

тризм 1 - - 1

индурация 1 I 4 6

отит 1 - 1 2

эпифарингнт 1 - 2 3

ретинопатия - 1 - 1

энцефалопатия - - - -

сочетание - - 2 2

Всего 4 2 9 15

% 5 5,4 14 8

Таким образом, сопоставление эффективности используемых методов лучевого и химиолучевого лечения при раке носоглотки свидетельствует о корреляции повреждений опухолевых и нормальных тканей. Прежде всего, это относится к методике облучения с увеличением суммарной очаговой дозы

до 90 Гр, при этом высокая эффективность ( 5-летнее излечение у 61 % больных) сопровождается возрастанием поздних осложнений у 18,7 % больных. Эта же закономерность выявляется и при анализе результатов применения химиотерапии до и после окончания облучения. В этой группе живы 5 лет 62 % больных, при этом поздние осложнения отмечены у 14 % больных. Наш опыт, а также полученные данные дают основание рекомендовать применение указанных эффективных методов лечения у больных раком носоглотки. С целью уменьшения частоты постлучевых осложнений целесообразно использование облучение в режиме мультифракционирования (по 1,2 Гр х 2 раза в сутки), где осложнения выявлены лишь у 4 % больных.

Анализ характера прогресснровання заболевания и результаты лечения данной

категории больных.

Несмотря на удовлетворительные отдаленные результаты лечения больных раком носоглотки неудачи, обусловленные неизлеченностью первичной опухоли , развитием локо-региональных рецидивов или метастазов в отдаленные органы, наблюдались у 183 ( 52 % ) больных.

Остаточная опухоль в носоглотке и в лимфатических узлах шеи наблюдалась у 59 больных. Отмечена зависимость частоты выявления остаточных опухолей от исходной распространенности процесса. Так, при увеличении размеров первичной опухоли с Т 1 до Т 4 частота остаточных опухолей составила соответственно: 7 % -18 %- 16 % - 18 %. При 1 стадии остаточная опухоль не выявлялась, при 2-3-4 стадиях - соответственно- у 11 %-13 % и 18 % больных. Остаточные опухоли чаще определялись при плоскоклеточных формах рака ( 37 % ) против 14 % -при недифференцированном раке.

Наличие остаточной опухоли в носоглотке и лимфатических узлах шеи у 12 больных ( 20 % ) значительно ухудшало прогноз заболевания. У 6 из них.

развились метастазы в отдаленные органы. Общая частота отдаленного метастазирования составила - 27 %.

Применение интенсивной полихимиотерапии в сочетании с повторным облучением оказались эффективным у 19 больных. 5-летняя выживаемость составила 23 %.

Рецидивы первичной опухоли отмечены у 70 из 294 больных с полной резорбцией (24 %). В области первичной опухоли рецидив наблюдался у 30 больных-( 43 %), у 16 ( 24 % ) больных - в сочетании в ростом опухоли в регионарных лимфоузлах и у 24 -( 34 % ) - только в регионарных лимфатических узлах шеи.

Для истинных рецидивов в носоглотке отмечена закономерность частоты возникновения и местной распространенности процесса: соответственно при Т1-2-3-4 рецидивы наблюдались у 7-6-11-16 % больных, для других локализации рецидивной опухоли строгой зависимости не обнаружено.

Сроки выявления рецидивов колебались от 6 до 96 месяцев. При этом массивное прогрессированне в области носоглотки и лимфатических узлов шеи определялось в среднем через 17 месяцев в сравнении с ростом опухоли в лимфатических узлах - в среднем через 26 месяцев. У 16 ( 23 % ) из общего числа больных с рецидивом заболевания развились метастазы в отдаленные органы.

Отмечено статистически достоверное уменьшение частоты местных рецидивов в носоглотке при использовании лучевой терапии с дополнительным локальным облучением первичной опухоли до СОД 90 Гр -(4,5 % ), а также при при мультифракцпонмрованном облучении РОД 1,2 Гр х 2 раза в сутки (4,5 %).

Применение дополнительной хнмнолучевой терапии больным с рецидивными опухолями оказалось эффективной: 5-ти летняя выживаемость составила-36,4 %, 8-летняя выживаемость- 24 %. С учетом проводимого