Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация лечения рака слизистой полости рта, языка и глотки

На правах р> кописи

ЕЛИШЕВ ВЛАДИМИР ГЕННАДЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА, ЯЗЫКА И ГЛОТКИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2002

{!/

4и 1

Работа выполнена в Челябинской государственной медицинской академии, Тюменском областном онкологическом диспансере

Научный руководитель'.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Важенин A.B.

доктор медицинских наук, профессор Ганцев Ш.Х.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Карабанов Г.Н. кандидат медицинских наук Бакиров Р.Т.

Ведущая организация - Уральская государственная медицинская академия

Защита состоится «ф » апреля 2002 в «/й> часов на заседании диссертационного совета К 208. 006.01 в Башкирском государственном медицинском университете по адресу: г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «/марта 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Рахыатуллина И.Р.

/О <=? А с, ЛЛ'о ¿г

Актуальность исследования

Выявляемость рака слизистой полости рта, языка и глотки, несмотря на хорошую доступность к визуальному осмотру, остается на низком уровне. Более 60% больных поступают на специальное лечение с Ш-IV стадиями рака (Чиссов В.И., Старинский В.В., 1997; Baden Е. 1987). Заболеваемость раком орофарннге-алыюй зоны (ОФО) с 1995 г. возросла на 25% и в 1998г. составила по РФ 3,93 на 100 тыс. населения, по Тюменской области за 1999г. заболеваемость по данным

локализациям составила 4,23 на 100 тыс. населения. Общая смертность на первом

с«»

году с момента установления диагноза по РФ за 1998г. достигла 40,3%, по Тюменской области данный показатель был равен 39,86%. Все это говорит о недостаточной эффективности оказываемой лечебной специализированной помощи (Наумов М.М, 2000; Чиссов В.И., Старинский В В., 1999).

Традиционно считался эффективным комбинированный метод лечения, но широкое его внедрение ограничено несколькими существенными причинами. Хирургическое вмешательство сопряжено с обширной травматизацией и инва-лидизацией пациентов (Пачес А.И., 1987; Петерсон Б.В. и соавт., 1980; Трапезников H.H. и соавт., 1988; Barttelbort S.W. е.а., 1987).

Самостоятельная лучевая терапия получила широкое распространение после внедрения мегавольтных аппаратов, но возлагаемые надежды не оправдались, хотя привлекательность метода как органосохраняющего лечения осталась. Сочетание дистанционной и вттритканевой лучевой терапии обеспечивает реализацию принципа лучевого воздействия. Позволяет подвести наибольшую СОД, чем при дистанционном методе, но и то только на первичный очаг, кроме того, региональные онкоучреждения не всегда располагают возможностями для столь трудоемкого лечения (Важенин A.B., 1998; Матякин Г.Г., 1989; Busch М., 1988; Flogegard М., Numan J., 2001).

Новый толчок в поиске новых высокоэффективных методик произошел после открытия чувствительности опухолей полости рта, языка и глотки к некоторым цитостатикам, но результаты при самостоятельном применении хими-опрепаратов оказались ниже, чем при дистанционной лучевой терапии (JIT)

(Машковский М.Д., 2000; Переводчикова Н.И., Личиницер М.Р., 1У83; Bertino J R., Boston В., Capizzi R.L., 1975).

Изучение возможностей достижения высоких результатов при дистанционном методе ЛТ привели к необходимости применения радиомодификаторов и использованию нетрадиционных схем фракционирования (Важенин A.B. и соавт., 1987; Дарьялова С.Л., 1986; Чиссов В.И. и соавт., 1989; Bennett A, Carter R.L., Stamford J.F., 1980). Близость соседних органов и сходство путей метаста-зирования позволяет говорить о разработке общего принципа лечения для рака полости рта и глотки. Внедрение в качестве радиомодификаторов химиопрепара-тов позволяет снижать дозировки препаратов при достижении удовлетворительных результатов. Полный регресс опухоли, по данным различных авторов, наблюдается примерно у 60-70% больных при местнораспространенных процессах (Возный Э.К., Бяхов М.Ю., 1997; Flogegard М., Numan J., 2001). Поиск оптимальных комбинаций сочетания различных воздействующих факторов на опухоль (лекарственный, л\чевой, хирургический) продолжается до настоящего времени. Основанием для продолжения работ является повышение гарантии излечиваемости при наименьшей травматизации пациента с общедоступностью в практике. Достаточно высокая резистентность рака орофарингеальной области к любому самостоятельному виду лечения (лекарственное, лучевое, хирургическое) привело к необходимости проведения комплексной терапии в первую очередь при неоперабельном раке. В то же время, необходимо больше уделять внимание аспектам деонтологии (Аксель Е.А., Двойрин В.В., 1984; Важенин A.B., 1993; Чиссов В.И. и соавт., 1988) в клинической радиологии с ее специфическими особенностями, такими как использование в качестве лечебного агента источника ионизирующей радиации, развитие в процессе лечения лучевой реакции, существенно отягощающей общее состояние пациента, напряженное, а зачастую и негативное отношение общественности к ядерным технологиям.

Целью настоящего исследования явилось усовершенствование методов лечения больных раком слизистой полости рта, языка и глотки.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать и внедрить в клиническую практику новую методику многокомпонентной, одномоментной химиолучевой терапии рака слизистой полости рта, языка и глотки с использованием циклофосфана и проспидина.

2. Оценить и сравнить непосредственные и отдаленные результаты различных методов лечения рака орофарингеалыюй области (самостоятельная дистанционная лучевая терапия, многокомпонентная химиолучевая терапия, адъювантная полихимиотерапия после дистанционной лучевой терапии).

3. В сравнительном аспекте проанализировать экономические затраты и эффект различных методов лечения рака слизистой полости рта, языка и глотки.

Научная новизна

На клиническом материале определены и научно обоснованы подходы к одномоментному химиолучевому лечению рака слизистой полости рта, языка и глотки с применением циклофосфана и проспидина.

На основе изучения непосредственных и отдаленных результатов продемонстрирована эффективность предложенной схемы химиолучевого лечения по сравнению с самостоятельной лучевой терапией и адъювантной полихимиотерапией.

Установлена возможность проведения одномоментного химиолучевого лечения с применением циклофосфана и проспидина при раке орофарингеалыюй области без особых ограничений и экономических затрат.

Практическая значимость Результаты исследований имеют существенное значение для повышения роли комплексного подхода при лечении рака.

Обоснованы показания для многокомпонентной химиолучевой терапии рака орофарингеалыюй области с использованием проспидина и циклофосфана.

Разработанный принцип химиолучевого лечения позволяет расширить область внедрения подобного подхода и оказывать специализированную помощь населению без привлечения дополнительных средств.

Определены перспективные направления в развитии органосохраняюще-го лечения рака слизистой полости рта, языка и глотки.

Основные положения, выносимые на защит}'

1. Методика химиоллчевого лечения больных раком орофариигеальной области, основанная на введении химиопрепаратов на фоне лучевого воздействия приводит к наиболее лучшим клиническим результатам по сравнению с самостоятельной лучевой терапией и адъювантной полихимиотерапией.

2. Разработанная методика химиолучевой терапии может быть с успехом использована без особых ограничений в широкой клинической практике при лечении больных местнораспространенным раком слизистой полости рта, языка и глотки.

3. Химиолучевое лечение с применением циклофосфана и проспидина основано на рациональном использовании сил и средств онкологических диспансеров и не требует значительных материальных затрат при проведении этого вида лечения.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на итоговых конференциях Тюменского областного онкологического диспансера в 1999-2001 гг., на областных конференциях онкологов Тюменской области в 2000-2001 гг., на совместном собрании кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Челябинской государственной медицинской академии и представителей практического здравоохранения Челябинского областного онкологического диспансера в 2002 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Реализация результатов исследования

Разработанная методика химиолучевого лечения орофарингеального рака внедрена в практику Тюменского и Челябинского ООД, определены подходы к выбору метода. Ряд положений диссертации используются в учебном процессе кафедр онкологии и лучевой диагностики и лучевой терапии Башкирского государственного медицинского университета и Челябинской медицинской академии.

в

Объем и структура работы

Диссертация написана на 114 стр. машинописи, состоит го введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 123 отечественных и 22 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 4 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационный материал основан на 227 наблюдеших за больными раком слизистой полости рта, языка и глотки. Все больные лечились в Тюменском ООД (1987-2001гг.).

Из общего числа наблюдений 82 % составили пациенты мужского пола. Средний возраст больных составил 55,3 года. Большинство пациентов находилось в возрастных интервалах от 40 до 69 лет.

Рак ротоглотки был у 84 (32%) больных, рак дна полости рта у 40 (17,62%), рак гортаноглотки у 39 (17,18%), рак языка у 32 (14,1%), рак носоглотки у 32 (14,1%) пациентов. Большинство пациентов было с Ш- IV стадиями рака - 209 (92,1%) человек. Регионарные метастазы выявлены у 128 (56,4%) человек. По морфологической картине у всех больных наблюдался плоскоклеточный рак. У 210 (92,5%) пациентов был плоскоклеточный ороговевающий и неороговеваю-щий рак, а у 17 (7,5 %) - плоскоклеточный низкодифференцированный рак.

Больные разделены на несколько групп. В первой группе проводилась самостоятельная дистанционная лучевая терапии, во второй - многокомпонентное химиодучевое лечение, а в третьей лучевая терапия сочеталась с адъювант-ной полихимиотерапией, проведенной у пациентов с признаками остаточной от-холи.

В процессе реализации работы была предложена методика многокомпонентного химиолучевого лечения при раке орофарингеальной области с одномоментным использованием проспидина и циклофосфана. На фоне лучевой терапии, с первого дня, вводились внутримышечно химиопрепараты проспидин и

циклофосфан в разовой дозе (р.д.) 200 мг поочередно через день, за 30 минут до сеанса лучевой терапии до суммарной дозы (с.д ) по 2000 мг.

В третьей группе через 3 недели после лучевой терапии, проводились 4 курса адъювантной полихимиотераиии с использованием циклофосфана, про-спидина, метотрексата.

Лучевая терапия во всех трех группах осуществлялась на дистанционных гамма терапевтических аппаратах АГАТ-С, АГАТ-Р, РОКУС-АМ. Условия облучения - традиционное фракционирование, разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, расстояние источник - поверхность тела (РИП) 75 см, курс лечения в 2 этапа через 3 недели после СОД 40 Гр. В зону облу чения включались - первичный очаг с зонами регионального лимфооттока. Суммарные очаговые дозы (СОД) доводились до 40 Гр за 1 этап, далее до СОД 50 - 56 Гр за 2-й этап и до СОД 62 -66 Гр на первичный очаг и метастатические лимфоузлы. Выбор объема облучения напрямую зависел от объема опухолевого процесса, с учетом зон субклинического распространения.

Подробные данные о больных, включенных в исследование, представлены в таблицах 1,2,3,4.

Таблица 1

Распределение пациентов по половому признаку' в группах

Группы Мужчины Женщины Итого

I 70 (85,37%) 12(14,63%) 82 (100%)

Б 89 (85,58%) 15(14,42%) 104(100%)

Ш 35 (85,37%) 6(14,63%) 41 (100%)

Всего: 194 (85,46%) 33 (14,54%) 227 (100%)

Средний возраст по группам 55 лет. По распространенности процесса во всех группах большинство пациентов имели ТзИ0 и Т^Ы] стадию (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных по стадиям

о. и т2н> ТзИо Т4Ы0 тм о и о &

м ж м . ж м Ж м ж м Ж м ж

[ 8 9,76% 0 0% 1 | 0 1,22%! 0% 18 21,95% 6 7,32% 34 41,46% 6 7,32% 4 4,88% 0 0% 5 6,1% 0 0% 82 100%

П 8 7,69% 0 0% ю : 2 9,62% 11,92% 23 22,12% 6 5,77% 34 32,69% 7 6,73% 7 6,73% 0 0% 7 6,73% 0 0% 104 100%

ш 2 4,88% 0 0% 3 : 0 7,32%! 0% 12 29,27% 2 4,88% 12 29,27% 4 9,76% 3 7,32% 0 0% 3 7,32% 0 0% 41 100%

о и о о я 18 7,93% 0 0% 14 ! 2 6,17% ¡0,88% 53 23,35% 14 6,17% 80 35,24% 17 7,49% 14 6,17% 0 0% 15 6,61% 0 0% 227 100%

Примечание, м-мужчины, ж-женщины.

Стадийное распределение в группах показывает, что подавляющее большинство пациентов были с Ш стадией рака (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных по стадиям в группах

Группы П ст. Ш ст. IV ст. Итого

м ж м ж м ж

I 8 (9,76%) 0 (0%) 53 (64,63%) 12 (14,63%) 9 (10,98%) 0 (0%) 82 (100%)

П 8 (7,69%) 0 (0%) 67 (64,42%) 15 (14,42%) 14 (13,46%) 0 (0%) 104 (100%)

Ш 2 (4,88%) 0 (0%) 27 (65,85%) 6 (14,63%) 6 (14,63%) 0 (0%) 41 (100%)

Всего: 18 (7,93%) 0 (0%) 147 (64,76%) 33 (14,54%) 29 (12,78%) 0 (0%) 227 (100%)

Примечание, м - мужчины, ж - женщины.

По морфологическим признакам группы сопоставимы (табл. 4). Во всех группах превалирует плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак с соотношением 1:1.

Таблица 4

Морфологическая характеристика опухолей

Группы Плоскоклеточный ороговевающий рак Плоскоклеточный неороговевающий рак Низкодифферен-цированный плоскоклеточный рак Итого

1гр. 35 (42,68%) 39 (47,56%) 8 (9,76%) 82 (100%)

Пгр. 56 (53,85%) 41 (39,42%) 7 (6,73%) 104 (100%)

Шгр. 22 (53,66%) 17 (41,46%) 2 (4,88%) 41 (100%)

Всего 113 (49,78%) 97 (42,73%) 17(7,49%) 227 (100%)

Таким образом, все группы являются сопоставимыми между собой по основным критериям.

Для проведения статистического анализа использовался многофункциональный комплекс SPSS v8.0 for Windows, предназначенный так же для проведения широкого статистического анализа в системе здравоохранения (табл. 5).

Таблица 5

Сравнение групп по сопоставлению (SPSS v8,0 for Windows)

Сравнение групп по возрасту (тест Tukey В)

Распределение для р = 0.05

Группа терапии Кол-во Значение

П 104 54,5385

Ш 41 55,0976

I 82 56,4024

По данному критерию все группы статистически сопоставимы.

ю

Распределение для р = 0.05

Группа терапии Кол-во Значение

П 104 3,4615

I 82 3,5610

Ш 41 3,5854

По данному критерию все группы статистически сопоставимы. Сравнение групп по локализациям (тест Тикеу В)

Распределение для р = 0.05

Группа терапии Кол-во Значение

П 104 2,4808

I 82 2,5610

Ш 41 2,6341

По данному критерию все группы статистически сопоставимы. Сравнение групп по морфологическому заключению (тест Тикеу В)

Распределение для р = 0.05

Группа терапии Кол-во Значение

Ш 41 1,5122

П 104 1,5288

I 82 1,6463

По данному критерию все группы статистически сопоставимы

Оценка результатов лечения на основании лабораторных и клинических данных рассмотрено по локализациям и по сопоставлению трех разных методик по непосредственному эффекту, выраженности местной реакции к моменту выписки пациента из стационара, а так же по показателям одногодичной летальности и 5-летней выживаемости.

В зависимости от распространенности процесса и вида лечения первичный эффект оценивался по количеству больных со значительным регрессом опухоли (>50%), в данную группу так же вошли пациенты с полным регрессом опухоли

п

Кроме того, определены контингента пациентов с незначительным регрессом опухоли (<50%) и больные с отс\тствием положительной динамики от прошедшего лечения (без эффекта).

Для оценки выраженности местной реакции со стороны эпителия, как наиболее влияющего фактора на соблюдение плана лечения, прослежена степень эпителиита от отека и начальных признаков островкового эпителиита до выраженного островкового эпителиита до начальных признаков сливного эпителиита. Для оценки выраженности эпителиита использовалась классификация, рекомендованная ВОЗ.

Показатели одногодичной летальности и 5-летней выживаемости рассчитывались от катамнеза на данный период. Для анализа экономических аспектов лечения рака орофарингеальной зоны использованы данные на 2001 год по средней стоимости 1 койко-дня в Тюменском областном онкологическом диспансере и стоимости химиопрепаратов по данным Тюменского областного аптечного склада ОГП «Фармация».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение результатов лечения представлено по локализациям и по трем рассматриваемым методикам по следующим критериям: непосредственный эффект и выраженность местной реакции к моменту выписки пациента из стационара, а так же по показателям одногодичной летальности и 5-летней выживаемости.

При раке ротоглотки (табл. 6) наилучшие результаты достигнуты при многокомпонентной химиолучевой терапии. В группу со значительным непосредственным эффектом вошли 78% больных при данном виде лечения. Пациенты с отсутствием результата от проведенного лечения по первой группе составили 21%, что почти в пять раз больше чем по второй группе. Наибольший процентный показатель по данному критерию в третьей группе (57%). Проведение адъювантной полихимиотерапии у больных с признаками остаточной опухоли при данной локализации не привело к значительному повышению непосредст-вешюго эффекта.

По частоте проявления местной реакции со стороны эпителия от отека слизистой с начальными признаками островкового эпителиита до выраженного островкового эпителиита с начальными признаками сливного эпителиита превалируют пациенты из второй группы Наиболее выраженные реакции встречались в 24,4% случаях. Всего же у 78% пациентов данной группы отмечались указанные реакции. Далее по степени проявления местной реакции на проводимое лечение стоят больные из третьей группы (64%). Из них выраженная реакция наблюдалась у 21,4%. Пациенты из первой группы имели наименьшее количество выраженных лучевых реакций со стороны эпителия (38%). Показатели смертности и выживаемости рассчитывались по катамнезу пациентов на данный период. По первой группе за пятилетний период после окончания лечения дальнейшая судьба известна у 89,6% от исходного количества пациентов. По второй группе за пятилетний период известна судьба у 75,6% пациентов от исходного их количества. По третьей группе у 78,6% прослежена судьба за пятилетний период. Наибольший показатель смертности по первой группе отмечен за первый год после окончания лечения (67%). В третьей группе так же наибольшая смертность отмечена в первый год после окончания лечения (74%). Во второй группе при раке ротоглотки наибольшая смертность зафиксирована во второй год после окончания лечения (22%), смертность по группе за первый год составила 19%. Наибольший показатель пятилетней выживаемости зафиксирован по второй группе (42%). По первой группе при раке ротоглотки данный показатель составил 4% и по третьей группе никто из пациентов не преодолел пятилетнего срока.

Таблица 6

Результаты лечения при раке ротоглотки

Группы Непосредственный регресс опухоли >50% Проявление местных реакций Годичная легальность 5-летняя выживаемость

I 28% 38% 67% 4%

п 78% 78% 19% 42%

ш 7% 64% 74% 0%

При раке носоглотки (табл. 7) почти все пациенты второй группы имели значительный регресс опухоли. По первой группе около 58% пациентов были так же с выраженной положительной динамикой. В третьей группе все пациенты были или со слабым положительным эффектом (43%), или с отсутствием динамики (57%). Наименее выраженные местные реакции по степени проявления наблюдались в первой и третьей группах. По первой группе у 25% больных был отмечен эшггелиит с явлениями отека слизистой и с начальными признаками островкового эпигелиита. В третьей группе данный контингент составил 43% от всего количества пациентов. Во второй группе рассматриваемые местные реакции были отмечены у 84,5% пациентов. Из них у 23% отмечался выраженный островковьш эшггелиит с начальными признаками сливного эпигелиита и у 62% пациентов определялся эпителиит с явлениями отеком слизистой и с начальными признаками островкового эпигелиита. Смертность по первой группе за первый год после окончания лечения составила 83%. По третьей группе все пациенты умерли на первом году после окончания лечения. По второй группе одногодичная летальность составила 45,5%. Пятилетний период в первой группе прожил только один пациент (8%). По второй группе пятилетняя выживаемость составила 36%. В третьей группе, как отмечалось, все пациенты умерли в первый год после окончания лечения.

Таблица 7

Результаты лечения при раке носоглотки

Группы Непосредственный регресс опухоли >50% Проявление местных реакций Годичная летальность 5-летняя выживаемость

I 58% 25% 83% 8%

П 92% 84,5% 45,5% 36%

ш 0% 43% 100% 0%

При раке гортаноглотки (табл. 8) значительный регресс опухоли отмечен по второй группе (61%) По первой группе значительный регресс опухоли был

у 47%, а по третьей группе ни у одного из пациентов не отмечено значительной регрессии опухоли. Процентное отаошешге больных с отсутствием положительной динамики от прошедшего лечения наиболее выражено в третьей группе (50%). Наименьший процент по данному критерию отмечен по второй группе (11%). При оценке местной реакции со стороны эпителия наибольший процент пациентов с местной реакцией отмечен во второй группе. В данной группе так же был наибольший процент больных с проявлением островкош с начальными признаками сливного эпителиита. В третьей группе с адъювантной полихимиотерапией отмечалась только местная реакция в виде отека и с начальными признаками осгровкого эпителиита. В первой группе никто из пациентов не дожил до пятилетнего периода. Все больные умерли до двух лет после окончания лечения. По второй группе за первый год после окончания лечения умерло 46% больных. Пятилетняя выживаемость по второй группе при раке гортаноглотки составила 31%. По третьей группе с адъювантной полихимиотерапией, проведенной при наличии признаков остаточной опухоли после лучевой терапии, все пациенты умерли в течении первого полугодия после окончания терапии.

Таблица 8

Результаты лечения при раке гортаноглотки

Группы Не посредственный регресс опухоли >50% Проявление местных реакций Годичная летальность 5-летняя выживаемость

I 47% 25% 93% 0%

П 61% | 84,5% 46% 31%

Ш 0% ! 43% 100% 0%

При раке дна полости (табл. 9) при многокомпонентной хим иолучевой терапии значительный непосредственный эффект наблюдался у 78% больных. По первой группе пациенты со значительным регрессом опухолевого процесса составили 46,7%. Наибольший процентный показатель по отсутствию непосредственного эффекта от проведенного лечения отмечен в третьей группе (71,4%).

Контингент пациентов с незначительным эффектом (<50%) наиболее выражен по первой группе (46,7%). Наиболее выраженные реакции встречались во второй группе - в 38,8% случаях. Далее по степени проявления местной реакции от проводимого лечение стоят больные из третьей группы. Пациенты из первой группы имели наименьшее количество рассматриваемых местных реакций со стороны эпителия. По уровню смертности в первой группе одногодичная летальность составила 69%. Пятилетняя выживаемость в данной группе соответствовала 8%. По второй группе за первый год после окончания лечения умерло 23% пациентов. Пятилетняя выживаемость по второй группе при раке дна полости рта составила 44%. По третьей группе все пациенты умерли в течении двух лет после окончания терапии. Таким образом, оценивая эффективность проведенного лечения при раке дна полости рта по уровню смертности и выживаемости, отмечается положительная результативность многокомпонентной полихимиотерапии.

Таблица 9

Результаты лечения при раке дна полости рта

Группы Непосредственный регресс опухоли >50% Проявление местных реакций Годичная летальность 5-летняя выживаемость

I 46,7% 46,6% 69% 8%

П 78% 94% 23% 44%

Ш 14% 71% 57% 0%

При раке языка (табл. 10) большинство пациентов второй группы имели значительный регресс опухоли. По первой группе категория пациентов со значительным и с незначительным непосредственным эффектом соотносились 1:1. Только в третьей группе проведение адъювангной полихимиотерапии не привело к значительному положительному непосредственному результату. Все пациенты указанной категории были или со слабым положительным эффектом (43%), или с отсутствием динамики от проведенной полихимиотерапии (57%).

По степени выраженности местной реакции со стороны эпителия наименьшая частота проявления наблюдались в первой (36%) и третьей (57%) группах. Во второй группе местные реакции были отмечены у 85% пациентов. Из них у 21% отмечался выраженный островковый эпителиит с начальными признаками сливного эпителиита и у 64% пациентов определялся эпителиит с явлениями отека слизистой и с начальными признаками островкового эпителиита. Смертность по первой группе составила за первый год после окончания лечения 64%. По третьей группе все пациенты умерли на первом году после окончания лечения. По второй группе летальность за первый год составила 45%. По второй группе пятилетняя выживаемость соответствовала 17%. По первой группе ни один пациент не дожил до пятилетнего периода. В третьей группе как отмечалось, все пациенты умерли в первый год после окончания лечения.

Таблица 10

Результаты лечения при раке языка

Группы Непосредственный регресс опухоли >50% Проявление местных реакций Годичная летальность 5-летняя выживаемость

I 45,5% • 36% 64% 0%

П 71% 85% 45% 17%

Ш 0% 57% 100% 0%

Для оценки эффективности методов представлено сравнение объединенных показателей в зависимости от проведенного лечения. По группам наихудшие непосредственные результаты отмечены в третьей группе с адъювантной полихимиотерапией (табл. 11).

При данной методике у больных с признаками остаточной опухоли после лучевой терапии при проведении полихимиотерапии у 59% пациентов не отмечалось положительной динамики. Регресс опухоли более 50% в третьей группе отмечался всего у 2 (5%) пациентов и то при Т: и Тз степени распространения с отсутствием поражения в регионарные лимфатические узлы.

Таблица 11

Непосредственный эффект лечения (уровень регресса опухоли) по группам (абс./%)

Группы Всего больных Без эффекта Регресс опухоли <50% Регресс опухош >50%

I 82 13(16%) 35 (43%) 34(41%)

П 104 7 (7%) 18(18%) 79(76%)

ш 41 24 (59%) 15(37%) 2 (5%)

По первой группе отсутствие эффекта наблюдалось у 16% пациентов. Категория больных с регрессом опухоли менее 50% составила 43%. Значительный регресс опухоли в первой группе с самостоятельной лучевой терапией отмечался у 41% больных. Наилучшие показатели по уровню регресса зафиксированы во второй группе после многокомпонентной полихимиотерапии. Отсутствие эффекта было всего у 7% больных, значительный регресс опухоли отмечен у 76% пациентов. Если по первой группе категория больных с радиорезистентными опухолями составила 16%, то во второй группе аналогичная категория составила 7%. Таким образом, многокомпонентное химолучевое лечение при раке орофарингеальной области приводит не только к увеличению регресса у пациентов с радиочувствительной опухолью, но и способствует переводу ра-диорезистенгной в категорию радиочувствительной опухоли.

Наиболее выраженные реакции (табл.12) и у большего количества пациентов наблюдались по второй группе (83%).

Выраженный островковый эпителиит с начальными признаками сливного эпителиига по второй группе отмечался у 28% пациентов. Далее по уровню проявления местных реакций стоят больные из третьей группы (61%). Выраженные местные реакции при полихимиотерапии отмечены у 10% пациентов. Наименьшее количество больных с проявлением отека слизистой и с начальными признаками островкового эпителиита, а так же с выраженным островко-

вым эпителиитом и с начальными признаками сливного эпителиита зафиксированы в первой группе (39%).

Таблица 12

Выраженность местной реакции по группам (аСс/%)

Группы Всего больных Отек слизистой с начальными признаками островко-вого эпителиита Островковый эшгге-лиит с начальными признаками сливного эпителиита Итого

I 82 24 (30%) 7 (9%) 31 (39%)

П 104 57 (55%) 29 (28%) 86 (83%)

ш 4, 22 (51%) 4 (10%) 26(61%)

Из них наиболее выраженные реакции определены у 8,5% пациентов. Проведение полихимиотерапии после лучевого лечения хоть и в меньшей степени, но так же способствует синергизму в проявлении местных реакций от лучевой и от химиотерапии.

Показатели смертности и пятилетней выживаемости (табл. 13) в первой группе были такими - одногодичная летальность 74%, пятилетний катамнез составил 92,7%, пятилетняя выживаемость по группе составила 4%.

Таблица 13

Одногодичная летальность и пятилетняя выживаемость по группам

(абс./%)

Группы Всего больных Годичная летальность 5-летняя выживаемость

I 82 60 (74%) 3 (4%)

П 104 30(31%) 31 (36%)

ш 41 33 (85%) 0 (0%>)

По третьей группе наибольшая летальность отмечена за первый год после окончания лечения. Одногодичная летальность составила 85%, последний па-

циент из группы умер на четвертом году после окончания лечения, прослеженный катамнез составил 87,8%. Наилучшие показатели по выживаемости зафиксированы по второй группе. Одногодичная летальность составила 31%. Катамнез составил 82,7%. Пятилетняя выживаемость по второй группе в делом соответствовала 36%.

Анализ стоимости лечения проведен по видам оказываемой помощи. В первой группе где проводилась самостоятельная лучевая терапия средняя стоимость лечения одного пациента составила 12508 руб. 11 коп. Во второй группе среднее количество койко-дней совпадало с первой группой, но проведение многокомпонентного химиолучевого лечения приводило к удорожанию данного вида лечения за счет добавления химиопрепаратов. Стоимость лечения пациентов из второй группы в среднем составила 13523 руб. 91 коп. Стоимость лечения пациентов в третьей группе с 4 курсами адъювантной полихимиотерапии составила 50506 руб. 19 коп.

С учетом результатов лечения и экономических затрат (табл. 14) наиболее эффективным видом при доступности оказываемой помощи является многокомпонентная химиолучевая терапия. Отличие результатов лечения по грушам являются статистически достоверными (табл. 15).

Таблица 14

Результаты лечения и экономические затраты по видам лечения (абс/%)

Средняя Непосредст- Проявле- Годичная 5-летняя

Группы стоимость ле- венный рег- ние мест- леталь- выживае-

чения одного ресс опухоли ных реак- ность мость

пациента >50% ций

I 12.508 руб. 11 34 31 60 3

коп. 41%' 39% 74% 4%

П 13.523 руб. 91 79 86 30 31

коп. 76% 83% 31% 36%

Ш 50506 руб. 2 26 33 0

19 коп. 5% 61% 85% 0%

Таблица 15

Многофакторное сравнение по видам лечения (SPSS v8,0 for Windows)

Рассматриваемые вариации <D группа терапии (J) группа терапии Среднее отклонение (I-J) Стандарт ная ошибка Sig. Интервал 95% вероятности

Мин. | Макс, значения ¡значения

Непосред гтвенный эффект LSD 1,00 2,00 -0,5120* 0,097 0,000 -0,7028 | -0,3211

3,00 0,7073* 0,125 0,000 0,4601 0,9545

2,00 1,00 0,5120* 0,097 0,000 0,3211 0,7028

3,00 1,2193* 0,121 0,000 0,9810 1,4576

3,00 1,00 -0,7073* 0,125 0,000 -0,9545 -0,4601

2,00 -1,2193* 0,121 0,000 -1,4576 -0,9810

Воп-feiron 1,00 2,00 -0,5120* 0,097 0,000 -0,7456 -0,2784

3,00 0,7073* 0,125 0,000 0,4048 1,0099

2,00 1,00 0,5120* 0,097 0,000 0,2784 ] 0,7456

3,00 1,2193* 0,121 0,000 0,9276 ! 1,5110

3,00 1,00 -0,7073* 0,125 0,000 -1,0099 j -0,4048

2,00 -1,2193* 0,121 0,000 -1,5110 ! -0,9276 1 !

Sidak 1,00 2,00 -0,5120* 0,097 0,000 -0,7450 -0,2790

3,00 0,7073* 0,125 0,000 0,4056 1,0091

2,00 1,00 0,5120* 0,097 0,000 0,2790 0,7450

3,00 1,2193* 0,121 0,000 0,9283 1,5102

3,00 1,00 -0,7073* 0,125 0,000 -1,0091 -0,4056

2,00 -1,2193* 0,121 j 0,000 -1,5102 ; -0,9283

LSD 1,00 2,00 -2,6298* 0,442 ! 0,000 i -3,5013 ! -1,7584

3,00 | 0,4226 1 0,594 | 0,478 -0,7488 | 1,5940

2,00 1,00 j 2,6298* 0,442 0,000 1,7584 3,5013

3,00 3,0525* 0,584 0,000 1,90)0 4,2039

3,00 1,00 -0,4226 0,594 0,478 -1,5940 0,7488

2,00 -3,0525* 0,584 0,000 -4,2039 -1,9010

Средняя Воп- 1,00 2,00 -2,6298* 0,442 0,000 -3,6969 -1,5628

продол- Геггоп 3,00 0,4226 0,594 1,000 -1,0117 1,8570

жи- 1 2,00 1,00 2,6298* 0,442 0,000 1,5628 3,6969

тельность 3,00 3,0525* 0,584 0,000 1,6425 4,4624

жизни 3,00 1,00 -0,4226 0,594 1,000 -1,8570 1,0117

2,00 -3,0525* 0,584 0,000 -4,4624 -1,6425

Бйак 1,00 2,00 -2,6298* 0,442 0,000 -3,6941 -1,5656

3,00 0,4226 0,594 0,857 -1,0079 1,8532

2,00 1,00 2,6298* 0,442 0,000 1,5656 3,6941

3,00 3,0525* 0,584 0,000 1,6463 4,4587

3,00 1,00 -0,4226 0,594 0,857 -1,8532 1,0079

2,00 -3,0525* 0,584 0,000 -4,4587 -1,6463

ПримечаниёгРезультаты достоверно отличается по группам при р = 0,05

Таким образом, проведенные исследования показали высокую эффективность химиолучевой терапии рака орофарингеальной области. Предложенная методика не требует дополнительных затрат и может быть рекомендована к широкому- практическому применению.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика одномоментной химиолучевой терапии при раке слизистой полости рта, языка и глотки по сравнению с самостоятельной лучевой терапией и адъювантной полихимиотерапией обеспечивает лучшие непосредственные и отдаленные клинические результаты.

2. Непосредственный опухолевый регресс >50% при химиолучевом лечении зафиксирован у 79% пациентов, при самостоятельной лучевой терапии - у 34%, при адъювантной полихимиотерапии - у 2% пациентов; 5-летняя выживаемость

при химиол\~чевом лечении составила 36%, самостоятельной лучевой терапии -4%, при адъювантпой полихимиотерапии - 0%.

3. При химиолучевой терапии местные реакции со стороны эпителия наблюдались у 82% больных, при самостоятельной лучевой терапии у 32%, при адъювантной полихимиотераиии у 61%. В тоже время, это не оказало отрицательного влияния на достижение лучших непосредственных и отдаленных клинических результатов у больных раком орофарингиальный области.

4. Внедрение многокомпонентного химиолучевого лечения не потребовало существенных дополнительных затрат. По сравнению с самостоятельной лл~че-вой терапией удорожание стоимости лечения одного пациента при химиолучевой терапии составило 8-9%, а при адъювантной полихимиотерапии стоимость лечения одного пациента в 4 раза выше чем при химиолучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предлагаемая схема лечения основана на использовании стандартного оборудования и препаратов доступных в практическом здравоохранении.

I. Лучевая терапия при многокомпонентном химиолучевом лечении.

Условия облучения: традиционное фракционирование, разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, расстояние источник - поверхность тела (РИП) 75 см, режим фракционирования 5 раз в неделю, курс лечения в 2 этапа через 3 недели после СОД 40 Гр. В зону облучения включается - первичный очаг с зонами регионального лимфооттока. Суммарные очаговые дозы (СОД) доводятся до 40 Гр на первичный очаг и зоны регионального лимфооттока за 1 этап, далее до СОД 50 - 56 Гр за 2-й этап и до СОД 62 -66 Гр на первичный очаг и метастатические лимфоузлы.

а) При раке языка, дна полости рта, ротоглотки ДГТ проводится через два противолежащих поля. Рот больного при раке языка, дна полости рта во время облучения открыт. Высота полей 8 - 10 см с нижней границей по верхнему краю щитовидного хряща. Ширина полей до 9 - 10 см с задней границей по переднему краю кивательной мышцы, при раке ротоглотки по заднему краю кива-тельной мышцы. На зоны регионарного лимфооттока используется шейное пе-

реднее фигурное поле 16 - 18x8 - 10 см с нижней границей по нижнему краю ключиц. При раке носоглотки на первичный очаг используются два противолежащих поля. Размеры полей 6 - 7x7 - 8 см с центром проходящим через точку расположенной на 1 см ниже и 1,5 - 2 см кпереди от козелка. Облучение зон регионарного лимфатического коллектора проводится с отдельного переднего фигурного шейно-надключичного поля размером 16 - 18x12 - 14 см с глубиной центрации 3-3,5 см с нижней границе по ключице с экранированием гортани.

в) При раке гортаноглотки облучение проводится через два противолежащих поля. Задняя граница полей облучения по задней дуге тела позвонка с экранированием спинного мозга. Нижняя граница зоны облучения проходит по нижнему краю ключицы. Верхняя граница на 2 - 3 см выше угла нижней челюсти. Выбор объема облучения напрямую зависит от объема опухолевого процесса, с учетом зон субклинического распространения.

Б. Введение химиопрепаратов.

При многокомпонентном химиолучевом лечении с первого дня вводятся внутримышечно проспидин и циклофосфан по разовой дозе (р.д.) 200 мг поочередно через день, за 30 минут до сеанса лучевой терапии до суммарной дозы (с.д.) по 2000 мг.

Ш Лечение и профилактика эпителиита.

В период лечения с первого дня назначается противовоспалительная терапия.

- полоскание ротовой полости 10% раствором димексида, 0,25% раствором новокаина, фурациллина, отваром ромашки, щалфея.

- аппликации смесью облепихового масла с растительным в пропорции 1:2 после сеанса лучевой терапии.

- при достижении СОД 6 - 10 Гр ежедневно в течении 5-ти дней назначается актовегин в/мьппечно по 5,0 один раз в день.

При выраженных местных реакциях доза акговегина возрастает до 10,0, а число инъекций - до 10. Так же назначается антибиотикотерапия с использованием препаратов широкого спектра действия (ампициллин, амниокс, оксацил-лин и т.д.) в дозах по 0,5-1 млн. ед. 4 раза в день, внутримышечно. При выра-

жешгых некробиотических и воспалительных явлениях необходима десенсибилизирующая, общеукрепляющая, седативная терапия.

IV. Проведение контроля при многокомпонентном химиолучевом лечении. Лечение осуществляется под клиническим и лабораторным контролем. Общий анализ крови контролируется не реже двух раз в неделю, биохимический аналю крови и общий анализ мочи - не реже одного раза в десять дней.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ведение больных, получающих химиолучевое лечение при злокачественных новообразованиях полости рта, глотки, языка. // Онкология-98. Сборник научных трудов, посвященный 60-летию онкологической службы Челябинской области. - Челябинск. - 1998. - С. 148.

2. Химиолучевая терапия при орофарингеальном раке // Труды научно-практической конференции «Социально-клинические проблемы онкологии». -Кемерово. - 2001. - С.32-33. /соавт. A.B. Важенин, М.М. Наумов, A.A. Шайн, В.Н. Жданов, O.E. Ковальский/.

3. Непосредственный эффект химиолучевой терапии в сопоставлении с отдаленным результатом при раке орофарингеальной зоны // Труды научно-практической конференции «Социально-клинические проблемы онкологии». -Кемерово. - 2001. - С.33-35. /соавт. A.B. Важенин, М.М. Наумов, В.Н. Жданов, O.E. Ковальский/.

4. Обоснование к проведению химиолучевой терапии при раке орофарингеальной зоны // Паллиативная медицина и реабилитация - 2001. -№2-3. - С.35. /соавт. М.М. Наумов, В.Н. Жданов, O.E. Ковальский/.

5. Влияние химиопрепаратов на продолжительность и результат химиолучевой терапии при раке ротоглотки // Паллиативная медицина и реабилитация -2001. -№2-3. - С.42. /соавт. М.М. Наумов, A.B. Важенин/.

6. Химиолучевое лечение рака орофарингеальной зоны // Тезисы докладов УШ Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов Челябинск-Москва. -2001. - С.20-21. /соавт. М.М. Наумов, A.A. Шайн/.

7. Показания к назначению химиолучевой терапии при раке орофаринге-альной зоны // Тезисы докладов VII] Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск-Москва. - 2001. -С.21. /соавт. М.М. Наумов, В Н. Жданов, O.E. Ковальский/.

8. Заболеваемость раком орофарингеальной зоны в Тюменской области // Материалы юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области. - Тюмень. -2001. -С.19-21. /соавт. М.М. Наумов, A.B. Важенин/.

9. Проблема выбора метода лечения рака орофарингеальной зоны // Материалы юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области. - Тюмень. -2001. -С.138-140. /соавт. М.М. Наумов, O.E. Ковальский, В.Н. Жданов/.

Е ЛИШЕ В ВЛАДИМИР ГЕННАДЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА, ЯЗЫКА И ГЛОТКИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06188 от 01.11.2001. Подписано в печать 20.02.2002. Формат 60x80/16. Бумага ксероксная. Усл. печ.л. 1,6. Тираж 100 экз. Заказ № 16. Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, ул. Ленина, 3. Тел. (3472) 22-73-50.