Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Комплексный подход к оценке состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействиях неблагоприятных факторов окружающей среды

ПЛОТНИКОВА ИНГА АЛЬБЕРТОВНА

484

5151

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Екатеринбург - 2011

4846151

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ковтун Ольга Петровна Кузьмин Сергей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор

Санникова Наталья Евгеньевна

Зайцева Нина Владимировна Муталов Айрат Гайнетдинович

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей Учреждения Российской академии медицинских наук, НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков Учреждения Российской академии медицинских наук НЦЗД РАМН

Защита диссертации состоится у>м&&- 2011 г. в ¡,</0> часов на заседании Совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02,

созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Мин-здравсоцразвития России, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, с авторефератом на сайте ВАК: www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан » 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Современный период развития общества характеризуется внедрением новейших технологий, ростом темпов добычи и переработки полезных ископаемых во всем мире, что приводит к изменению природных биогеохимических систем (Т. Fletcher, D. Brunekreef, Fabianova [et al.], 1999, Ревич Б.А., 2007).

Комплексная химическая нагрузка за счет загрязнения питьевой воды, атмосферного воздуха, продуктов питания и почв оказывает влияние на уровень популяционного здоровья населения, заболеваемость беременных. На фоне роста общей заболеваемости (2190,4 на 1000 детского населения) она является причиной возникновения 680 дополнительных случаев заболеваний у детей Свердловской области ежегодно, в числе которых доминируют болезни органов дыхания (1143,5), кожи и подкожной клетчатки (108,2), нервной системы (84,5), крови и кроветворных органов (35,6) (Никонов Б.И, Голованева Г.В., Дыбунова ЕЛ., 2007).

Однако механизмы воздействия побочных продуктов промышленного производства на здоровье населения изучены недостаточно. В международной классификации болезней Десятого пересмотра отсутствуют нозологии, этиологически связанные с неблагоприятными факторами внешней среды.

Для экологической ситуации промышленных городов Свердловской области характерно загрязнение среды обитания комбинациями токсичных металлов, обладающих разносторонним вредным действием на организм детей. По результатам многосредовой оценки риска тринадцать городов Свердловской области были отнесены к районам экологического неблагополучия, в которых численность экспонированного населения составляет 1740128 человек, в том числе 255493 ребенка. В стационарном лечении ежегодно нуждаются около 2000 детей. С помощью проведенной популяционной диагностики к группам риска по возникновению экологически детерминированной патологии были отнесены женщины фертильного возраста и беременные, а также дети раннего,

дошкольного и младшего школьного возраста (Кузьмин C.B. и др., 2002, Малых ОЛ., 2003, Котышева Е.Н., Никонов Б.И., 2007).

Патология кожи и дыхательной системы аллергического генеза, иммунные нарушения, проявляющиеся частыми и длительными заболеваниями, патология желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей были определены как заболевания экологически детерминированные (Вельтищев Ю.Е., 1996., Величковский Б.Т., 2000, Архипова М.М., 2006, Зайцева Н.В. и др., 2009).

Начиная с 2001 года, на междисциплинарном уровне - эпидемиологии, гигиены и педиатрии, отрабатывается модель оздоровления детей из городов Свердловской области, подверженных техногенной нагрузке.

В процессе реализации данной программы у врачей и исследователей возникли трудности с интерпретацией результатов анализов крови и мочи на содержание тяжелых металлов. На сегодняшний день дискутируется возможность определения нормативных показателей большинства промышленных веществ в организме людей. Эксперты ВОЗ предлагают предельно допустимое содержание тяжелых металлов в крови детей (Скальный А.В. и др., 2002).

В России опубликованы средние значения токсических веществ, содержащихся в крови, моче, волосах, ногтях детей, которые были получены путем проведения популяционных исследований среди населения различных регионов страны (Савельев С.И. и др., Михайлов А.Н., 2005). В мировой литературе большое внимание уделяется заболеваниям, связанным с дефицитом микроэлементов (A. Amiot et al., 2008). Медь, цинк, селен, хром, никель -приоритетные внешние загрязнители городов Свердловской области, являются также эссенциальными микроэлементами. Имея тесную связь с гормонами, они могут вызывать выраженные биологические и физиологические эффекты в чрезвычайно низких концентрациях (Авцын А.П., 1978). Способность металлов первого класса токсичности (Pb, As, Cd, Hg) к накоплению и образованию «медленных» обменных пулов в костной, жировой, нервной тканях и в волосах людей, наряду со способностью замещения металлов с аналогичной валентностью в сложных металлоферментных системах организма, многократно

усложняют задачу выявления причинно-следственных связей клинических отклонений, вызываемых тем или иным содержанием металлов.

Вот почему изучение заболеваний, инициируемых нарушениями обмена микроэлементов, связанными с факторами внешней среды, не потеряло актуальности на сегодня. По данным эколого-эпидемиологических исследований получены доказательства влияния химических веществ, загрязняющих окружающую среду, на развитие заболеваемости населения в целом. Раскрыты механизмы участия токсических веществ в патогенезе ряда заболеваний. Однако в мире до настоящего момента нет единого подхода к оценке концентраций металлов и органических соединений промышленного происхождения в биологических средах человека, незанятого в производстве. Во многих регионах не разработаны стандарты диагностики и оценочные параметры реабилитации больных с экологически обусловленными заболеваниями. Не определены клинические критерии отнесения тех или иных изменений здоровья к экологически зависимым состояниям, для которых существует многообразие терминов. По-прежнему представляет большую сложность проблема доказательства связи определенных концентраций металлов с отклонениями в состоянии здоровья людей, что и послужило поводом к проведению настоящего исследования.

Цель исследования. На основании разработанной системы ранней диагностики представить комплексную оценку состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.

Задачи исследования:

1) представить результаты гигиенической характеристики среды обитания, провести комплексную оценку состояния здоровья детей дошкольного возраста, отнесенных по характеру приоритетных загрязнителей и результатам скрининга суммарной токсической нагрузки в моче, к группе повышенного риска по возникновению экологически обусловленной патологии, разработать алгоритм ранней диагностики;

2) установить взаимосвязи различных концентраций тяжелых металлов в крови с маркерами нарушения здоровья и построить патогенетические модели их формирования;

3) показать характер иммунных нарушений в зависимости от уровня содержания металлов в крови детей;

4) определить концентрации тяжелых металлов в крови и рассчитать значения, связанные с их токсическими эффектами или дефицитом;

5) разработать методы реабилитации, оценить отдаленные результаты и предложить критерии эффективности мероприятий по оздоровлению детей, проживающих на территориях техногенного загрязнения.

Научная новизна работы

В результате проведенной работы доказано, что заболевания у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, характеризуются ранним дебютом аллергических проявлений и клиническим полиморфизмом. Были установлены общие закономерности отклонений системы гомеостаза, гематологические и биохимические маркеры экологически обусловленной патологии. В отличие от опубликованных ранее данных, наряду с ретикулоцитозом, к ним относятся: повышение общего количества эритроцитов и тромбоцитов, снижение активности щелочной фосфатазы, изменения концентрации кальция и фосфора, повышение уровня АЛТ. Указанные изменения сопряжены не только с высокими концентрациями металлов.

В настоящее время экспериментальными работами на животных или культурах клеток доказано повреждающее воздействие тяжелых металлов на иммунную систему. Вместе с тем, аналогичные исследования в организме человека единичные. На большом числе обследований у детей нам удалось доказать превалирование цитотоксических эффектов, IgE-зависимых механизмов и готовность к развитию атопических иммунопатологических реакций, наряду с активизацией процессов апоптоза. Нами установлено, что у большинства пациентов отмечаются нарушения трех звеньев иммунной системы: фагоцитарного (снижение показателей завершенности фагоцитоза), клеточного - с CD3, CD4, CD8,

СЭ20-лимфопенией и повышением уровня С095, а также гуморального звена -в форме увеличения концентрации циркулирующих иммунных комплексов и дисиммуноглобулинемии за счет повышения уровня ^ М, 1£ Е.

Наши исследования подтвердили связь определенных концентраций меди и мышьяка в крови детей с особенностями отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза матерей (гестоз и невынашивание беременности). Впервые найдена зависимость кратности возникновения острых респираторных вирусных инфекций у детей с определенными уровнями содержания цинка, меди, кадмия. Обнаружена достоверная связь синдрома бронхиальной обструкции с повышенными концентрациями меди и мышьяка в крови, что подчеркивает значимость их экзогенного поступления при формировании патологии. Мы установили, что некоторые клинические отклонения появляются на фоне высоких концентраций цинка и меди. Чаще изучается возникновение патологических состояний, обусловленных с дефицитом этих элементов.

Для доказательства роли металлов в патогенезе заболеваний был впервые предложен новый оригинальный исследовательский алгоритм с использованием метода построения дерева классификаций и Р-критерия связи, оптимального для формирования групп сравнения, при помощи которого удалось связать различные биологические или токсические эффекты у детей с той или иной концентрацией металлов в крови.

Впервые построены модели повреждающего изолированного и комплексного воздействия тяжелых металлов на основе анализа их динамично изменяющихся взаимосвязей с параметрами гомеостаза. Уточнены отдельные механизмы синергизма повышенных концентраций цинка, кадмия и свинца при возникновении эритроцитоза; мышьяка, цинка и меди - в формировании тромбоцитоза; цинка и свинца - в механизмах снижения активности щелочной фосфатазы; цинка и мышьяка, кадмия, свинца, меди - при синдроме цитолиза.

Обнаружена динамика показателей иммунитета в связи с определенными концентрациями металлов в крови: достоверное снижение субпопуляции СВЗ, С08-лимфоцитов при пониженном и повышенном содержании свинца, положи-

тельная корреляция СБ95 с хромом (г=0,23) и кадмием (г= -0,21). Выявлены: увеличение уровня ЦИК в связи с высоким содержанием свинца, кадмия, цинка и меди в крови, зависимость увеличения содержания 1$>М от определенных концентраций хрома (0,81±0,02-4,09±0,05), мышьяка (0,29±0,01-0,83±0,02) и свинца (0,85±0,03-4,14±0,0б), повышение 1§С при уровне РЬ в крови 8,9±0,31 мкг/дл.

Наши исследования показали очевидность взаимосвязей общего ^Е с содержанием металлов в крови детей с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, рецидивирующим обструктивным бронхитом. Обнаружение специфических 1§Е к ртути, меди, хрому и никелю в крови детей определяет их непосредственное участие в формировании иммунного ответа реагинового типа.

Нами рассчитан диапазон концентраций металлов в крови, при которых негативные эффекты в организме детей минимальны. Указанные уровни имеют достоверные различия со средними значениями этих показателей в выборке.

Доказана эффективность разработанного лечебного комплекса, направленного на уменьшение токсической нагрузки и негативных последствий воздействия тяжелых металлов на организм детей. Созданы критерии эффективности лечения, внедрение которых позволило определить, что комплекс реабилитационных мероприятий способствует положительной клинической динамике со снижением кратности заболеваний, достоверному снижению концентрации металлов в крови, изменению характера их взаимосвязей.

Проведенные исследования, через год и 6-8 лет, позволили констатировать изменение характера сопутствующей хронической патологии у детей и дать предложения по организации их дальнейшего динамического наблюдения.

Практическая значимость работы

В практическое здравоохранение Свердловской области внедрена система реабилитации детей, подверженных повышенной техногенной нагрузке. Разработанный алгоритм ранней диагностики экологически обусловленных заболеваний включает гигиеническую характеристику территорий, выделение групп риска и критерии отбора детей для госпитализации, клинические,

гематологические, биохимические и иммунологические маркерные показатели, в связи с воздействием тяжелых металлов и наряду с интерпретацией их концентраций в крови.

Расширены представления об отнесении детей к группам риска по возникновению экологически обусловленной патологии. Практическим врачам предлагаются безопасные уровни концентраций металлов в крови и различные варианты клинико-лабораторных признаков экологически обусловленных состояний. Показана высокая эффективность реабилитационных мероприятий. Ремиссия или уменьшение клинических проявлений основного заболевания в стационаре наблюдалось у 98,3% пациентов наряду со снижением концентрации свинца, кадмия, мышьяка, цинка, хрома и никеля в крови детей после проведенного курса лечения. Достигнутое восстановление иммунологических параметров привело к улучшению показателей здоровья детей, что выражается в снижении кратности острых и обострений хронических заболеваний в 4,5 раза в отдаленные сроки после лечения. Экономическая эффективность, рассчитанная с использованием метода соотношения затрат к результату, равна 1:5 за счет предотвращения дополнительных случаев острых респираторных и обострения хронических заболеваний, что составляет 29,6 млн рублей в год.

Впервые созданная компьютерная программа для ЭВМ (свидетельство о государственной регистрации № 2009613456) с базой данных на 4000 детей дает возможность проведения анализа, построения диагностических алгоритмов, мониторинга и оценки эффективности проведенных мероприятий. Использование программы предлагается врачам при реализации мероприятий по реабилитации здоровья детей, проживающих в районах экологического неблагополучия.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Проживание детей в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды сопряжено с формированием болезней кожи и респираторного тракта, характеризующихся ранним дебютом и наличием поливалентной сенсибилизации, в том числе, к тяжелым металлам.

2. Комплексная токсическая нагрузка, обусловленная высоким содержанием свинца, цинка, кадмия, меди и мышьяка в крови детей, сопровождается повреждающими эффектами с клиническими, гематологическими и биохимическими изменениями в виде ретикулоцитоза, тромбоцитоза, эритроцитоза, снижения активности щелочной фосфатазы, повышения AJIT, разнонаправленных изменений концентрации кальция, фосфора.

3. Иммунологические изменения у детей, подверженных воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды, характеризуются CD3, CD4, CD8, С020-лимфопенией, снижением показателей завершенности фагоцитоза, наряду с повышением CD95, преобладанием цитотоксических эффектов в виде увеличения концентрации циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов класса М. Участие металлов в формировании IgE-зависимых механизмов аллергической патологии доказано наличием специфических антител к хрому, никелю, меди и ртути в крови детей.

4. Определены концентрации металлов, при которых негативные эффекты в организме детей минимальны, доказана связь клинических отклонений с пониженным содержанием цинка и меди.

5. Разработанные реабилитационные мероприятия, направленные на элиминацию токсических веществ и снижение негативных последствий от воздействия тяжелых металлов, способствуют восстановлению здоровья детей, улучшению иммунологических показателей, снижению концентрации тяжелых металлов в крови.

Апробация работы и публикации материалов исследования

Материалы, положенные в основу работы, доложены и обсуждены на Международной научно-технической конференции «Экологические проблемы промышленных регионов» (2004,2006,2008 гг.), научно-практической конференции «Преодоление бедности и соблюдение толерантности - два вектора политики сбережения населения Свердловской области» (Екатеринбург, 2004 г.), конференции «Аллергические заболевания у детей» (Екатеринбург, 2004 г.), конференциях для медицинских работников и населения в гг. Серове, Краснотурьинске,

Первоуральске, Каменск-Уральском, Кировграце, Красноуральске, Верхней Пышме (2004-2006 гг.), научно-практической конференции ««Первый этап реализации Концепции «Сбережение населения Свердловской области на период до 2015 г.» Итоги. Проблемы. Перспективы»» (Каменск-Уральский, 2005г.), расширенном заседании Координационного совета по созданию и внедрению системы профилактики, диагностики и лечения заболеваний у детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области (Екатеринбург, 2005, 2010 гг.), научно-практических обучающих семинарах «Реабилитация здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях» (Екатеринбург, 2005-2007 гг.), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.), на совместном заседании Бюро отделения клинической медицины и медико-биологических наук РАМН (Москва, 2006 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков» (Сочи, 2006 г.), совещании в администрации г. Краснотурьинска «О реализации областной программы реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях, в городе Краснотурьинске» (Краснотурьинск, 2006 г.), совещании по итогам реализации реабилитационных мероприятий для детского населения, проживающего в экологически неблагополучных территориях Свердловской области, в 2006 году и задачах на 2007 год (Екатеринбург, 2007 г.), семинаре по детской и подростковой аллергологии для врачей и фельдшеров лечебно-профилактических учреждений Свердловской области (Екатеринбург, 2007 г.), I Конгрессе педиатров Урала «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 2008 г.), Межрегиональном форуме «Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010).

Внедрение материалов исследования в практику

Разработано и утверждено министром здравоохранения Свердловской области методическое письмо «Новые технологии диагностики, лечения и наблюдения на амбулаторном этапе детей, проживающих на экологически неблагополучных

территориях Свердловской области» (Екатеринбург, 2009 г.). Комплекс работ осуществлялся на основе реализации нормативных документов: Постановления Правительства Свердловской области № 393-пп от 06.06.2001 «Концепция «Сбережение населения Свердловской области до 2015 года»; № 505-пп от 16.06.2004 «Концепция экологической безопасности Свердловской области на период до 2015 года»; № 665-пп от 16.08.2005 «Комплексный план мероприятий по реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях Свердловской области, на период до 2015 г.».

Материалы научного исследования внедрены в практику врачей Областного государственного учреждения здравоохранения Свердловской областной специализированной больницы восстановительного лечения «Научно-практический центр детской дерматологии и аллергологии», лечебно-профилактических учреждений гг. Екатеринбурга, Нижнего Тагила, Каменск-Уральского, Первоуральска, Ревды, Кировграда, Краснотурьинска, Серова, Красноуральска, Верхней Пышмы, Асбеста. Внедрение результатов исследования проводилось при непосредственном участии территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области, Уральского регионального центра экологической эпидемиологии, Федерального государственного учреждения науки «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложений. Указатель литературы содержит 251 источник, из которых 130 опубликован в отечественной и 121 в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 50 рисунками и 2 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящем исследовании были представлены результаты комплексного обследования 2096 детей дошкольного возраста за период 2001-2008 гг., проживающих в десяти городах Свердловской области, относящихся к территориям повышенного риска возникновения экологически детерминированной патологии у населения, проживающего в них. Методы исследования включали: определение общеклинических, биохимических, иммунологических показателей, концентрации металлов в крови до и после курса терапии (при помощи атомно-абсорбционной спектрофотомерии) инструментальные и ультразвуковые методики, консультации врачей различных специальностей.

Для объективного анализа полученных данных все показатели, занесенные в специально разработанные формы (анкета, карта объективного статуса и выписной эпикриз), объединены в единую электронную базу.

Программа исследования представлена на схеме 1.

В результате проведенного анализа были выделены основные факторы анамнеза, которые связаны с риском возникновения экологически обусловленной патологии: проживание 2-3 поколений пробанда на территориях повышенного риска, производственная деятельность в условиях воздействия профессиональных вредностей и курение родителей.

Вместе с тем, в отдельных территориях были установлены особенности: репродуктивной сферы, течения настоящей беременности у матерей и перинатального периода у детей. В сравнении со средним значением, у матерей из Нижнего Тагила и Ревды в 1,2 раза чаще (р<0,05) встречались нарушения менструального цикла и в 1,5 раза чаще (р<0,001; р<0,01, соответственно) - гестоз на фоне беременности. В Первоуральске у матерей в 1,6 раз чаще (р<0,001) встречалась патология мочевыделительной системы, а в анамнезе матерей из Краснотурьинска в 1,5 раза чаше (р<0,05) были указания на выкидыши. Перечисленную группу городов отличает содержание марганца и шестивалентного хрома в пробах грунта, превышение предельно допустимого уровня свинца в атмосфере и в почве.

Программа исследования

На основании разработанной системы ранней диагностики представить комплексную оценку состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды

Цель исследования

Задачи исследования

Представить результаты гигиенической характеристики среды обитания, провести комплексную оценку состояния здоровья детей дошкольного возраста, отнесенных по характеру приоритетных загрязнителей и результатам скрининга суммарной токсической нагрузки в моче, к группе повышенного риска по возникновению экологически обусловленной патологии, разработать алгоритм ранней диагностики_

Установить взаимосвязи различных концентраций тяжелых металлов в крови с маркерами нарушения здоровья и построить патогенетические модели их формирования_

Показать характер иммунных нарушений в зависимости от уровня содержания металлов в крови детей_

Определить концентрации тяжелых металлов в крови и рассчитать значения, связанные с их токсическими эффектами или дефицитом_

Разработать методы реабилитации, оценить отдаленные результаты и предложить критерии эффективности мероприятий по оздоровлению детей, проживающих на территориях техногенного загрязнения

Эпидемиологический

Социально-гигиенический

Методы исследования

Анкетный

Математико-статистический

Клинический

Программа сбора материала и объем исследования

I

Популяционная гигиеническая диагностика: мониторинг среды обитания, расчет приземных концентраций загрязняющих веществ атмосферы, оценка многосредового риска для населения

Индивидуальная гигиеническая диагностика детей: оценка персональных экспозиций в ДЦУ, содержание 10 металлов в моче

Анализ амбулаторных карт (форма 025/у)- 2094, специальной формализованной документации (анкета, карта пациента, выписной эпикриз, протоколы обследования врачами-специалистами, протоколы функциональных диагностических исследований)

- Консультации врачей девяти специальностей, психолога, логопеда

- Лабораторные исследования: гематологические - 21483, биохимические -9508, фенотипирование лимфоцитов - 1221,1§ А, М, О-3798, ^Е- 853, ^Е к металлам - 120, ЦИК - 438, показатели фагоцитоза - 988; исследование крови на содержание металлов (РЬ — 3415; Аз-2865; Сс1-2047; Сг- 1983; Ъп - 1359; № - 925; Си - 2167 проб)

Общий объем 825 единиц информации на каждого ребенка

Схема 1. Программа исследования

Кратность по превышению предельно допустимых концентраций Сс1 (17,2), Си (>5,8), Аб (>2), Ъп (22,4) в почвах городов соотносилась с обнаруженным статистически значимым увеличением частоты того или иного неблагоприятного фактора перинатального анамнеза.

К городам, в которых совокупность неблагоприятных факторов биологического, репродуктивного у матерей и анамнеза у детей встречаются достоверно реже, относятся Екатеринбург, Первоуральск, Каменск-Уральский, Серов, Ки-ровград.

Указание в анамнезе на появление аллергических высыпаний при употреблении продуктов имеют 46,5% детей, при контакте с животными - 7,6%, а в связи с употреблением различных групп лекарственных средств - 25,1% пациентов.

Проживание в городе Верхняя Пышма достоверно чаще приводит к появлению признаков дефицита факторов иммунитета (р<0,01). У детей из Нижнего Тагила достоверно чаще, а из Екатеринбурга - реже встречаются признаки тяжелого течения аллергических заболеваний (р<0,001).

В построении системы доказательств участия тяжелых металлов в формировании отклонений состояния здоровья детей из промышленных регионов Среднего Урала были использованы метод дисперсионного анализа и тест Ман-на-Уитни.

Ретроспективно удалось установить, что концентрация меди в 1,2 раза ниже (р=0,04) в крови детей, матери которых перенесли гестоз на фоне беременности. Дефицит меди может послужить фактором, усугубляющим токсическое воздействие РЬ, Аэ, Сс1, в результате эффектов антагонизма металлов, обладающих аналогичной валентностью, в организме человека. Курение отцов и матерей приводит к достоверному повышению концентрации свинца в крови детей (р=0,004; р=0,03 соответственно).

Указание на возникновение приступов бронхиальной обструкции в ответ на выбросы предприятий является особенностью течения бронхолегочной патологии у каждого пятого ребенка. Концентрации меди и мышьяка в крови, связанные с развитием феномена бронхиальной обструкции, соответствуют уровням:

для меди 110,41±4,18 мкг/дл, для мышьяка 1,69±0,43 мкг/дл, при этом уровень их достоверно (р<0,01 и р=0,032 соответственно) выше, чем у детей, в анамнезе которых отсутствует указание на связь приступов бронхоспазма с выбросами предприятий (медь 96,89±1,73, мышьяк 1,3±0,06 мкг/дл).

Нами были определены концентрации цинка (401,02±8,46 мкг/дл), кадмия (0,12 ±0,02кг/дл) в крови детей, болеющих 4 и более раз в году острыми респираторными вирусными инфекциями, и доказан достоверно более высокий уровень этих металлов по сравнению с детьми, болеющими менее четырех раз в год (цинк 362,13±10,31мкг/дл, р=0,015, кадмий 0,08±0,02мкг/дл, р<0,05). Аналогичные результаты были получены по содержанию меди: 102,95±2,08 мкг/дл у болевших более 4 раз в год и 94,58±2,51 мкг/дл - у детей, заболевших менее 4 раз в год (р=0,013).

При концентрации цинка в крови 383,33±31,69, меди - 100,82±1,57 мкг/дл дети не болели простудными заболеваниями ни разу. Вероятно, причиной повышения кратности острых заболеваний может быть как избыток, так и дефицит обозначенных металлов.

Анализ результатов объективного обследования доказал существенные изменения в состоянии здоровья детей из экологически неблагоприятных территорий. Наряду с основной патологией, у детей присутствуют отклонения со стороны регуляторных систем и органов, участвующих в элиминации ксенобиотиков. На первое место выступает группа заболеваний желудочно-кишечного тракта (78,3%), второе место занимают болезни нервной системы (62,8%) и болезни органов дыхания (61,9%), треть детей страдают сопутствующей патологией крови и нарушениями иммунной системы, каждый четвертый ребенок имеет нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Патологические отклонения со стороны эндокринной, костно-мышечной систем были выявлены у одной пятой части детей.

Ранжирование клинических симптомов по частоте встречаемости позволило объединить их в ведущие синдромы для дальнейшей оценки эффективности лечения: кожный (40%), респираторный (47,8%), диспепсический (57,6%), лимфо-

пролиферативный (80%), астеноневротический и синдром вегетативных дисфункций (20,5%), интоксикационный, синдром трофических нарушений (14,5%).

Анализ лабораторных исследований выявил отклонения от нормальных значений параметров периферической крови как в сторону увеличения, так и уменьшения у значительного числа пациентов. Наибольшие изменения, связанные с нарастанием показателей, были обнаружены в виде эритроцитоза (33,1%), тромбоцитоза (19%), ретикулоцитоза (18,4%).

Большое число детей обнаружили отклонения биохимических параметров (чаще - щелочной фосфатазы, реже - глюкозы и АЛТ) от нормальных значений. Снижение уровня кальция выявлено почти у четверти пациентов, увеличение уровня фосфора - более чем у трети. По многочисленным данным научных исследований, состояние кальциево-фосфорного обмена тесно сопряжено с процессами всасывания, депонирования и элиминации свинца. Полученные результаты можно отнести к группе факторов, усугубляющих негативное воздействие, в частности свинца, на организм детей.

Ключевым событием у обследованных пациентов всех городов, является повышение содержания в крови общих ^Е антител (р<0,001) по сравнению со здоровыми детьми этого возраста.

Наиболее высокий уровень общего ^Е отмечается у пациентов с бронхиальной астмой (217,42±47,1 МЕ/мл). У детей с рецидивирующим бронхитом содержание 1§Е (118,85±20,63 МЕ/мл) достоверно ниже (р=0,003, и-тест по методу Манна-Уитни). При атопическом дерматите значимые различия ^Е (99,84 ±7,87 МЕ/мл) наблюдаются по сравнению с больными, страдающими аллергическим дерматитом (181,01±32,67 МЕ/мл, р=0,021) и рецидивирующим бронхитом (р=0,036).

При различных нозологиях корреляции содержания в крови 1§Е с уровнем металлов также отличаются: максимальное число значимых связей между этими показателями обнаружено у детей с атопическим дерматитом. У пациентов с бронхиальной астмой и рецидивирующим обструктивным бронхитом характер

коэффициентов корреляции подтверждают непосредственное участие меди и мышьяка в повышении общего ^Е.

Участие металлов в формировании иммунного ответа реагинового типа также доказывают результаты обследования детей на антитела класса Е к 4 металлам (№, Сг, Н§, Си). Были обнаружены повышенные значения специфических ^Е-антител к меди и ртути, и в меньшей степени к хрому и никелю (у 27%, 20%, 10% и 7% обследованных детей соответственно).

Статистическая обработка параметров гомеостаза детей в различных городах показала, что характер их изменений носит разнонаправленный характер, не позволяющий сделать однозначные выводы, поэтому для анализа лабораторных показателей был применен метод построения дерева классификаций с использованием Р-критерия связи.

Результаты показали, что содержание свинца в биосредах детей зависит от места их проживания, следовательно, и от степени загрязнения окружающей среды. К территориям наибольшего риска по развитию свинцовой интоксикации у детей можно отнести города Первоуральск, Нижний Тагил и Ревда.

При оценке средних показателей периферической крови детей, в зависимости от места проживания, установлено, что наиболее «чувствительными» оказались ретикулоциты крови. Диапазон значений этого показателя периферической крови имеет отличия в 5 раз: от 0,256±0,122 % для детей г. Екатеринбурга до 1,016±0,373 % для детей г. Краснотурьинска. Ретикулоцитоз является маркерным признаком свинцовой интоксикации. Положительный коэффициент корреляции у детей, проживающих в Нижнем Тагиле (г=0,12, р<0,05) и Каменск-Уральском (г=0,13, р<0,05), свидетельствует о прямой зависимости уровня свинца и ретикулоцитов.

Среди десяти территорий, в Нижнем Тагиле, Екатеринбурге, Первоуральске, Ревде и Краснотурьинске чаще, чем в других городах, обнаружены достоверные различия средних значений форменных элементов периферической крови у детей.

Для определения закономерностей влияния свинца на параметры гомеоста-за использовались процедура натурального логарифмирования и тест Колмогорова-Смирнова. Четыре группы сравнения были получены на основе данных о среднем значении и стандартном отклонении от среднего. Натуральные значения концентрации свинца, соответствующие показателю логарифма, у детей контрольных групп для изучения гематологических и биохимических показателей были следующими: 1,15 мкг/дл; 2,14 мкг/дл; 4,00 мкг/дл; 8,24 мкг/дл. Аналогичные показатели в группах сравнения для изучения иммунологических параметров: 0,85 мкг/дл; 2,04 мкг/дл ; 4,14 мкг/дл; 8,9 мкг/дл.

Для установления взаимосвязей параметров гомеостаза с концентрацией свинца применен метод «Деревьев классификации» (Дюк В.А., 2001).

«Деревья решений» (Decisiontree) — метод, позволяющий предсказывать принадлежность наблюдений или объектов к тому или иному классу категориальной зависимой переменной в соответствии со значениями одной или нескольких предикторных переменных. Понятие предикторы часто используется в современной эпидемиологической литературе. Это выявленные определяющие признаки (детерминанты), для которых устанавливается связь с зависимыми переменными. В данном случае в качестве предикторной переменной были взяты группы, на которые разбита выборка в зависимости от среднего значения и стан-стандартного отклонения нормализованного распределения Pb (As, Ni, Сг), а в качестве зависимых переменных были взяты лабораторные показатели всех остальных параметров (биохимических, гематологических, иммунологических). В данной работе чаще использовался алгоритм CHAID (Chi-square Automatic Interaction Detection) - метод построения дерева классификаций, в котором для получения оптимального разбиения используется F-критерий связи. Полученные терминальные (исключающие возможность дальнейшего деления) узлы (Node) дерева классификаций будут включать статистически различные между собой данные. В каждый из узлов автоматически попадали одна или несколько групп сравнения в зависимости от выбранной переменной (рис 1).

Node О Mean 1-480.088

Std. Dev. 7S0.272 n 173

44 ЮО.О

Predicted 1480.068

Lilli

-и

group-As Adj. P-value=0,042. F»7.755. df-|=1 . d<2=171

1:2

Node 1

Mean 1287.242

Std. Dew. BBS .842

n 68

3S .8

Predicted I 1287.242

■ilk

3; <3

I

Node 2 Mean 1808.000

Std. Dev. 770,117 n Ю4

% 60.1 Predicted 1608.000

.ill

Рис. 1. Применение метода CHAID построения «дерева классификаций» значений CD3-лимфоцитов и логарифма свинца в крови детей Mean - среднее значение (мм3), Std.Dev. - стандартное отклонение, п - количество детей, Predicted - пре-дикторная переменная 1,2,3,4 - группы сравнения по показателю логарифма свинца в крови детей (соответствует натуральным значениям 0,85±0,03; 2,04±0,03; 4,14±0,06; 8,9±0,31 мкг/дл)

Аналогичным способом был проведен анализ по определению характера связей показателей иммунитета с концентрацией мышьяка, хрома и никеля. Нами было обнаружено, что различные величины концентрации металлов могут быть сопряжены с определенными уровнями гематологических, биохимических и иммунологических параметров.

На большой совокупности исследований данный алгоритм можно применять для определения нормативных показателей химических веществ в биологических средах людей. Прежде всего, он позволяет решить проблему с выбором контрольной группы при выявлении взаимосвязей между концентрацией металлов в крови с тем или иным показателем гомеостаза, так как конечные узлы включают статистически различные между собой значения. В результате становится возможным получить представление о сложном нелинейном характере

взаимосвязей между двумя переменными, что позволяет сделать вывод о концентрации металлов, с которых начинаются токсические эффекты.

Модели повреждающего воздействия определенных концентраций тяжелых металлов были построены с учетом динамики их взаимосвязей с показателями гомеостаза по результатам всех способов научного анализа и схематически представлены на рис. 2-12.

Модель 1. Формирование эритроцитоза

Исходные концентрации микроэлементов крови (М±ш), взаимосвязанных с уровнем эритроцитов в периферической крови:

Си 100,16±1,20 мкг/дл (t=-0,24, р<0,01); Cd 0,042±0,004 мкг/дл (г=0,23, р<0,01); Zn 422,33±6,89 мкг/дл (r=0,17, р<0,01); РЬ 3,52±0,67 мкг/дл (г=0,05; р<0,05).

РЬ крови, мкг/дл

р=0,029

Процент детей с эритроцитозом (эритроциты, 1012л, М±ш)

2,14 F-критерии связи 28,2% - 4,26±0,36

1,15 4,00 8,24 31,3% ] 36,3% г 4,33±0,41 38,9% J

*

Рис.2. Характер взаимодействия уровней свинца и эритроцитов по Р-критерию связи 1. Механизм «А» возникновения эритроцитоза - ретикулоцитоз (18,4%) Причины ретикулоцитоза:

- РЬ крови 3,23±0,11 мкг/дл - ретикулоцитоз 0,80±0,02 (г=0,13; р<0,05) (Каменск-Уральский)

- РЬ крови 3,82±0,18 мкг/дл - ретикулоцитоз 0,75±0,02 (г=0,12; р<0,05) (Нижний Тагил)

- медь в концентрации 100,16±1,20 мкг/дл (г=0,21; р<0,01)

2. Механизм «В» возникновения эритроцитоза таллов (рис. 3):

г= 0,22; р=0,01

Ъп----------------------С(1

422,33±6,89 мкг/дл 0,042±0,004 мкг/дл

г= 0,17; р<0Дн\^ ^-^г=0,23; р<0,01 повышение уровня эритроцитов

г= 0,36; р=0,01

7л--------------------РЬ

422,33±6,89 мкг/дл 3,52±0,67 мкг/дл г= 0,17; ^^0,05; р<0,05

повышение уровня эритроцитов г= 0,29; р=0,01

Сс1------------------РЬ

0,042±0,004 мкг/дл 3,52±0,67 мкг/дл

г= 0,23; р<0,01^\^ ^/^0,05; р<0,05 повышение уровня эритроцитов

г= 0,40; р<0,01

(после лечения)

Сё---------------------РЬ

0,023±0,003 мкг/дл 2,66±0,05 мкг/дл

г= 0,16; р<(ЦИ\^ ^/^г^-0,06 ; р<0,05 повышение уровня эритроцитов

Рис. 3. Схема вариантов комплексного взаимодействия металлов с эритроцитами

3. Механизм «С» возникновения эритроцитоза - комплексное влияние определенных уровней Сс1 и 7лл в крови (рис. 4):

Рис. 4. Схема возникновения эритроцитоза при определенном уровне Сс1 и Zn в крови

Информативные признаки прогнозирования эритроцитоза:

1) РЬ крови 1,15 мкг/дл самостоятельно вызывает увеличение эритроцитов в периферической крови;

2) увеличение эритроцитов в периферической крови может происходить вследствие ретикулоцитоза при концентрации РЬ в крови 3,12 мкг/дл - 3,82±0,18 мкг/дл, или при концентрации Си в крови 100,16±1,20 мкг/дл;

3) увеличение эритроцитов в периферической крови в результате комплексного воздействия металлов в концентрациях:

- 7.п (422,33±6,89 мкг/дл) + Сс1 (0,042±0,004 мкг/дл),

- 2п (422,33±6,89 мкг/дл) + РЬ (3,52±0,67 мкг/дл),

- Сс1 (0,042±0,004 мкг/дл) + РЬ (3,52±0,67 мкг/дл),

- Сс1 (0,023±0,003 мкг/дл) + РЬ (2,66±0,05 мкг/дл),

- Cd (0,042±0,004 мкг/дл) + Zn (461,6±22,52 мкг/дл).

Обнаружение свинца, цинка, кадмия и меди в выше обозначенных концентрациях и/или сочетаниях, наряду с увеличением показателей ретикулоцитов и/или эритроцитов, является показателем интоксикации тяжелыми металлами, вероятно, связанной с процессом их транспортировки и стимулированием эритропоэза.

Модель 2. Формирование тромбоцитоза (19%)

Концентрации микроэлементов крови (М±ш), взаимосвязанных с уровнем тромбоцитов в периферической крови:

Си до лечения 100,16±1,20 мкг/дл, (г=-0,1; р<0,01); Си после лечения 100,21±1,28 (г= -0,21; р<0,01);

As после лечения 1,12±0,05 мкг/дл (г=-0,17; р<0,01);

Zn после лечения 363,93±5,48 мкг/дл (г=0,15; р<0,01).

Механизм возникновения тромбоцитоза - комплексное влияние определенных уровней Си, As и Zn в крови (рис. 5):

р<0,001

i

А

Тромбоцит р-0,026 f Тромбоциты *

254,78±4,5 I 265,36±2,14 I

Рис. 5. Схема возникновения тромбоцитоза при определенном уровне Си, Аб и Ъл в крови

Информативные признаки прогнозирования тромбоцитоза

Увеличение количества тромбоцитов в периферической крови у детей может происходить вследствие комплексного воздействия Zn в концентрации 441,41±8,07 мкг/дл и Си до 101,72 ±1,17 мкг/дл, при уровне мышьяка 1,50±0,06 мкг/дл. Регистрация мышьяка, цинка, и меди в выше обозначенных концентрациях и сочетаниях, наряду с увеличением показателей тромбоцитов, является показателем интоксикации тяжелыми металлами, вероятно, связанной с процессом сгущения крови.

Модель 3. Формирование биохимических отклонений, обусловленных обменом микроэлементов

Механизмы снижения активности щелочной фосфатазы.

Концентрации микроэлементов крови (М±ш), взаимосвязанных с уровнем щелочной фосфатазы:

РЬ (до лечения) 3,52±0,67 мкг/дл (г=-0,14, р<0,01);

As (после лечения) 1,12±0,05 мкг/дл (r=0,28, р<0,01);

Zn (после лечения) 363,93±5,48 мкг/дл (г=-0,27, р<0,01). 1. Механизм «А» снижения активности щелочной фосфатазы - действие РЬ (рис. 6):

Рис. 6. Характер взаимодействия уровней свинца и щелочной фосфатазы по И-критерию связи

РЬ в модели линейной регрессии объясняет 2,1% изменений показателя щелочной фосфатазы и при увеличении РЬ на 1 ед. щелочная фосфатаза будет уменьшаться на 5,392 ед. Щелочная фосфатаза=218,302-5,392 РЬЛ*.

Согласно нелинейной регрессионной модели РЬ объясняет 77% изменений показателя щелочной фосфатазы, уравнение регрессии имеет вид:

щелочная фосфатаза=111,564*РЬ-15,535*РЬЛ2+0,543*РЬЛ3. 2. Механизм «В» снижения активности щелочной фосфатазы: комплексное воздействие РЬ, Хп,

1) До лечения снижение активности щелочной фосфатазы обусловлено наличием синергизма (г=0,36, р<0,01) высоких концентраций свинца (3,52±0,67 мкг/дл) и цинка (422,33±6,89 мкг/дл). После лечения, когда концентрация РЬ в крови 2,66±0,05мкг/дл, а гп - 363,93±5,48 мкг/дл, исчезает эффект их взаимного влияния (достоверная связь отсутствует) в отношении щелочной фосфатазы. При таком соотношении активность данного фермента обусловлено только влиянием Ъп (г=-0,27, р<0,01)

2) Снижение активности щелочной фосфатазы может быть связано с токсическими концентрациями 2п, возникающими при высоких концентрациях мышьяка:

- группа с наличием в крови Аз - 2х\ 441,41± 8,07 мкг/дл, тест Манна-Уитни (р<0,001),

- группа с Аб в крови ниже порога обнаружения -Ъа 341,52±29,24 мкг/дл.

Информативные признаки прогнозирования снижения активности щелочной фосфатазы

РЬ крови при концентрациях 1,15-8,24 мкг/дл вызывает до 77% случаев снижения активности щелочной фосфатазы благодаря эффекту синергизма с Хп, при средних значениях последнего 422,33±6,89 мкг/дл;

1) снижение активности щелочной фосфатазы может быть результатом комплексного воздействия Аб и Хп в концентрациях:

7,п (441,41±8,07 мкг/дл) + Аб (1,50±0,06 мкг/дл).

Обнаружение свинца, цинка и мышьяка в выше обозначенных концентрациях и/или сочетаниях, наряду со снижением активности щелочной фосфатазы является показателем интоксикации тяжелыми металлами, в большей степени связанной с метаболизмом высоких доз цинка.

Механизмы повышения фосфора в крови 1. Механизм «А» снижения (повышения) фосфора в результате действия РЬ (рис. 7).

Концентрации микроэлементов крови (М±т), связанных с уровнем фосфора в периферической крови:

Си 100,16±1,20 мкг/дп (г=-0,10, р<0,05); РЬ 3,52±0,67 мкг/дл (г=-0,13, р<0,01); Си после лечения 100,21±1,28 мкг/дл (г=-0,27, р<0,01).

Рис. 7. Характер взаимодействия уровней свинца и фосфора по Р-критерию связи

Линейная модель объясняет 1,2% изменений концентрации свинца, связанных с фосфором. Увеличение концентрации фосфора на 1 ед. приводит к уменьшению 1пРЬ на 0,212 ед., соответствующее уравнение имеет вид:

1пРЬ=1,350-0,212*фосфор.

2. Механизм «В» изменения концентрации фосфора - комплексное воздействие РЬ и Си.

После лечения: РЬ крови 2,66 мкг/дл, достоверная связь с фосфором исчезает; Си 100,21±1,28 мкг/дл - Р-Си г= -0,27, р<0,01; Си-РЬ=-0,14; р<0,01.

Информативные признаки прогнозирования изменений концентрации фосфора

1) фосфор вызывает 1,2% случаев снижения концентрации свинца в диапазоне от 1,15 до 2,26 мкг/дл в крови детей;

2) повышение уровня фосфора в крови детей при концентрациях свинца от 4,0-8,24 мкг/дл и более может быть отнесено к токсическим эффектам, связанным с вытеснением фосфора в связи с процессами депонирования свинца в тканях организма;

3) медь в концентрации 100,16±1,20 мкг/дл выступает в качестве антагониста токсических эффектов свинца, связанных с нарушением кальциево-фосфорного обмена.

Механизмы повышения (6,4%) АЛТ в крови

Концентрации микроэлементов крови, взаимосвязанных с уровнем АЛТ в периферической крови, внесены в табл. 1.

Таблица 1

Характер взаимосвязи АЛТ с различными концентрациями металлов

Концентрация металла в крови (мкг/дл) и коэффициент корреляции с уровнем АЛТ до лечения Концентрация металла (мкг/дл) в крови и коэффициент корреляции с уровнем АЛТ после лечения

Си 100,16±1,2;г=0,22, р<0,01 Си 100,21±1,28; г=0,38, р<0,01

Аб 1,5±0,06; г=0,17, р<0,01 Аб 1,12±0,05; г=-0,26, р<0,01

Сс10,042±0,004; г=-0,12, р<0,05 Сс10,023±0,003, достоверной связи нет

РЬ 3,52±0,67; г=0,13, р<0,01 РЬ 2,66±0,05, достоверной связи нет

Сложный характер изменений уровня АЛТ объясняется нелинейной моделью, по которой 83,3% повышений этого фермента связано с концентрацией свинца. Соответствующее уравнение имеет вид:

АЛТ=17,183*РЬ-2,813*РЬЛ2-Ю,120РЬЛ3. 1. Механизм «А» повышения АЛТ - воздействие свинца (Р-критерий связи) (рис. 8).

РЬ крови, мкг/дл

1,15

4,00

2,14 8,24

р<0,01

Р-критерий(

Процент детей с повышениями показателей АЛТ в крови (М±ш), Е/л)

4,4% -22,04± 10,24

4,8% -28,07±11,39

6,5% 1

25,42±11,19

7,3%

Рис. 8. Характер взаимодействия уровней свинца и АЛТ по Р-критерию связи 2. Механизм « В» повышения АЛТ: комплексное воздействие металлов (рис. 9).

Информативные признаки прогнозирования возникновения гепато-токсических эффектов

1. Медь, свинец и мышьяк в концентрациях: 100,16±1,2; 3,52±1,2; 1,5±0,06 мкг/дл, соответственно, оказывают прямое гепатотоксическое действие, выраженное в форме синдрома цитолиза. Мышьяк и медь в этом случае выступают как синергисты.

2. Цинк и кадмий в концентрациях 422,33±6,89 мкг/дл и 0,042±0,004 мкг/дл, соответственно, оказывают косвенные гепатотоксические эффекты за счет синергизма с медью, мышьяком и свинцом.

3. Мышьяк в концентрации 1,50±0,06 мкг/дл и кадмий в крови ниже порога обнаружения приводят к усилению токсических эффектов за счет повышающихся концентраций цинка и меди.

4. Цинк в концентрациях 369,63±5,48 мкг/дл не усиливает гепатотоксиче-ских эффектов свинца.

5. Кадмий в концентрации 0,023±0,003 мкг/дл выступает антагонистом ге-патотоксических эффектов меди при ее содержании в крови 100,21±1,21 мкг/дл.

6. Концентрации свинца и кадмия 2,66±0,05 мкг/дл и 0,023±0,003 мкг/дл, достигнутые в результате лечения, не вызывают цитолиза.

Рис. 9. Схема возникновения прямых и косвенных гепатотоксических эффектов

различных концентраций микроэлементов (мкг/дл) —прямое гепатотоксическое действие, —косвенное гепатотоксическое действие

Механизм иммунологических нарушений, вызываемых комплексным воздействием тяжелых металлов (рис. 10-12).

1. Моноклональная активация СОЗ и С08-лимфоцитов наступает при концентрациях свинца 4,14±0,06 мкг/дл и при комбинированном воздействии определенных концентраций Аэ (1,5±0,06 мкг/дл), Си (100,16±1,2 мкг/дл) и Ъг\ (422,33±6,89 мкг/дл). Это приводит к увеличению С04-лимфоцитов и стимулированию СВ20 к гиперпродукции ^М при отсутствии достоверной связи между последними двумя показателями.

2. Угнетение клеточной пролиферации СОЗ-лимфоцитов (1287,24±696,84 мм3) наступает при концентрациях свинца от 0,85±0,03 до 2,04±0,03, С08 (786,34±3 86,74 мм3) - от 0,85±0,03 до 2,04±0,03 и при 8,9±0,31 мкг/дл.

Рис. 10. Схема вызываемых металлами эффектов со стороны клеточного и гуморального иммунитета

3. Снижение концентрации IgG происходит при концентрациях свинца от 0,85±0,03 до 4,14±0,06 мкг/дл, а также за счет механизма, опосредованного повышением CD8 при концентрации свинца 4,14±0,06 мкг/дл.

4. Повышение ЦИК происходит при концентрации свинца выше 4,14±0,06, а также за счет сочетанного воздействия его с кадмием (0,043±0,004 мкг/дл), медью (100,16±1,2 мкг/дл) и цинком (422,33±6,89 мкг/дл) (рис.11).

Рис. 11. Схема взаимодействия тяжелых металлов при повышении циркулирующих иммунных комплексов + - характер связи

5. Повышение иммуноглобулина Е вызывается сочетанным воздействием свинца (3,52±0,67 мкг/дл), кадмия (0,042±0,004 мкг/дл) и мышьяка (1,5±0,06 мкг/дл), а также хрома и никеля в концентрациях 2,89±0,11 и 0,34±0,05 мкг/дл, соответственно (рис.12).

Рис. 12. Схема взаимодействия тяжелых металлов при повышении общего ^ Е

+ - характер связи

Изменения метаболизма, обусловленные дисбалансом микроэлементов, вызывают нарушения в системах клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитарной защиты, которые являются основой повреждающего воздействия на организм детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.

Проведенный анализ позволил определить концентрации металлов в крови, при которых связи с негативными эффектами в организме сводятся к минимуму (табл. 2).

Таблица 2

Концентрации металлов в крови, при которых отклонения в состоянии здоровья детей минимальны (мкг/дл)

Металл Диапазон концентраций, М±т

Свинец 2,04 - 2,66±0,05

Мышьяк 1,12- 1,3±0,06

Медь 85,65 - 102,95±2,08

Цинк 362,13-383,33±31,69

Кадмий 0,023-0,042±0,004

Хром 0,81 - 1,97±0,02

Никель 0,14-0,37±0,05

В результате стало возможным предложить алгоритм ранней диагностики экологически обусловленных заболеваний у детей. Он представлен на схеме 2.

Алгоритм ранней диагностики экологически обусловленных заболеваний у детей Блок А. Система отбора детей для диагностики и лечения

*женщины фертильного возраста, беременные, дети раннего, дошкольного и младшего школьного возраста

Указание на гестоз' у матери во время беременности

Исследование крови ребенка на содержание СииРЬ

Результат в пользу токсического действия РЬ в связи с дефицитом Си, если Си<85,65 мкг/дл РЬ>2,61 мкг/дл

Указание на выкидыши в анамнезе матери

Исследование крови ребенка на содержание Аб, РЬ и Ъъ.

Результат в пользу токсического действия РЬ и 7п, при Концентрациях: 2п>433,34 мкг/дл РЬ>2,61 мкг/дл

Курение родителей^?

Исследование крови ребенка на содержание РЬ

Результат в пользу токсического действия РЬ, при РЬ>2,61 мкг/дл

Указание на возникновение приступов бронхиальной обструкции в ответ на выбро- : сы предприятий

Заболевания > ребенка ОРВИ 4 и более раз в год /

Исследова- \ ние крови ребенка на содержание Си, Аэ, ^Е

При

Си>106,23, Аб>1,26 мкг/дл повышении общего 1§Е -специфические 1§Е к Си

Результат в пользу токсических эффектов Аб и Си, при положительных результатах

Исследова- ' ние крови ребенка на содержание Си, Ъп, С(1 и РЬ I

Си<79,75 мкг/дл 2п<351,82 мкг/дл РЬ>2,61 мкг/дл

гп>409,48 мкг/дл Сс1>0,1 мкг/дл

Результат в пользу дефицита Си и Ъл в связи с токсическим действием РЬ

Результат в пользу токсических эффектов 2пиСс1

Повышение количества эритроцитов, ретикулоци-тов ,

Повышение

количества

тромбоцитов

Исследование крови на содержание Си, Сё, гпиРЬ

Исследование крови на содержание Си, Ав и Ъп

Результат в пользу токсических эффектов Си и РЬ при Си -100,16±1,2 мкг/дл и более РЬ - 3.23± 0.11 мкг/дл и более

Результат в пользу комплексного воздействия металлов (мкг/дл): ~2п- 422,33±6,89 и более Сс1 - 0,042± 0,004 и более Ъп - 422,33±6,89 и более РЬ - 3,52±0,67 и более Сё - 0,042±0,004 и более РЬ - 3,52±0,67 и более

Результат в пользу токсических эффектов Ъх\, если са - 0,042± 0,004, 2п - 461,6±22,52 мкг/дл и более

Результат в пользу токсического действия Си и Ъп при Аэ- 1,50±0,06,

Си - 101,72±1,17 мкг/дл и более Ъл - 461,6±22,52 мкг/дл и более

Снижение уровня щелочной фос-фатазы

Исследование крови на содержание Аб, Хп и РЬ

Повышение \ уровня фосфора в крови /

Исследование крови на содержание РЬ и Си

Результат в пользу комплексного воздействия металлов: ГХп- 422,33±6,89 мкг/дл и более I- РЬ - 3,52±0,67 мкг/дл и более

Результат в пользу токсических эффектов Ъху, если Аб- 1,50±0,06 мкг/дл Ъп - 441,41±8,07 мкг/дл и более

Результат в пользу токсического действия РЬ, связанного с его депонированием, если РЬ=4,0 - 8,24 мкг/дл

Снижение уровня СБЗ и/или СБ8-лимфоцитов

Исследование крови на содержание РЬ

Результат в пользу иммуносупрессии, вызванной РЬ, в концентрации: РЬ= 0,85±0,03 - 2,04±0,03 мкг/дл, Pb= 8,9±0,31 мкг/дл (для CD8)

Повышение уровня ЦИК

7~ \ Результат в пользу токсических эффектов РЬ, если РЬ 4,14±0,06 мкг/дл и более Исследование кро- 4-,-II-

кро

ви на содержание РЬ, Cd, Си и Zn

Снижение уровня \ igG /

Результат в пользу комплексного воздействия металлов: РЬ - 4,14±0,06 мкг/дл и более + Са - 0,043±0,004 мкг/дл и более

Результат в пользу токсических эффектов 2п, если 422,33±б,89 мкг/дл и более

Результат в пользу токсических эффектов Си, если Си=100,16±1,2 мкг/дл и более

Исследование крови на содержание РЬ

Снижение уровня и повышение СБ8-лим(Ьоиитов

Исследование крови \ на содержание РЬ

Результат в пользу токсического действия РЬ, если РЬ=0,85- 0,03 мкг/дл -4,14±0,06 мкг/дл

Результат в пользу иммуносупресии, вызванной РЬ, если РЬ=4,14±0,06 мкг/дл и более

Повышение уровня

Исследование крови на содержание РЬ

Результат в пользу токсического действия если РЬ>8,9±0,31 мкг/дл;

Повышение уровня 1§М без повышения СР20-лимФоцитов /

Исследование крови на РЬ, As, Сг

РЬ-0,85±0,03-4,14±0,06 мкг/дл; As=0,29±0,01 -0,83±0,02; Сг=0,81±0,02-4,09±0,05 мкг/дл - токсические эффекты

Повышение уров- \ ня общего IgE /

Исследование крови ребенка на содержание Сг, N1, РЬ, Cd и Ая

Результат в пользу токсического действия РЬ, Cd и Ав, если РЬ-3,52±0,67мкг/дл и более; Са>0,042±0,004 мкг/дл; А8>1,5±0,06 мкг/дл

Результат в пользу комплексного воздействия металлов: Сг - 2,89±0,11 мкг/дл и более + № - 0,34±0,05 мкг/дл и более

Совокупность определенных факторов анамнеза наряду с выявлением маркерных отклонений показателей гомеостаза у детей, относящихся к группе риска по результатам популяционной и индивидуальной гигиенической диагностики, с вероятностью 95%- 99,9% свидетельствует в пользу участия тяжелых металлов в патогенезе заболеваний при следующих вариантах.

При кратности возникновения ОРВИ 4 и более раз в год, можно предположить:

- дефицитное состояние, связанное с медью, если концентрация последней в крови менее 79,75 мкг/дл, концентрация свинца - более 2,61мкг/дл, в особенности, если в анамнезе матери имеется указание на гестоз во время беременности, а в анамнезе ребенка - факт пассивного курения,

- дефицитное состояние, связанное с цинком при концентрации последнего в крови менее 351,82 мкг/дл,

- токсические эффекты, связанные с избыточным содержанием в крови цинка или кадмия, если их концентрации превышают: Ъл - 409,48, Сс1 - 0,1 мкг/дл.

Указание на приступы бронхиальной обструкции, возникающие у ребенка в ответ на выбросы предприятий, может свидетельствовать о непосредственном участии меди или мышьяка в формировании иммунного ответа реагинового типа при их концентрации в крови более: Си - 106,23, Аб - 1,26 мкг/дл, в особенности, при повышении уровня ^Е общего и обнаружении специфических ^Е к меди в крови.

Повышение количества эритроцитов в периферической крови может говорить в пользу комплексных токсических эффектов цинка, кадмия и свинца при их уровнях в крови, превышающих следующие значения: Ъъ - 415,44, Сс1 -0,038, РЬ - 3,45 мкг/дл. Изолированно о токсических концентрациях цинка можно думать при цифрах более 433,34 мкг/дл, в особенности, когда содержание мышьяка в крови больше 1,56 мкг/дл.

Повышение количества тромбоцитов в периферической крови доказывает сочетанное токсическое воздействие меди в концентрации более 100,55 мкг/дл и цинка в концентрации более 439,08 мкг/дл. Уровень мышьяка в крови выше 1,56 мкг/дл выступает в пользу этого предположения.

При снижении уровня щелочной фосфатазы в крови можно предполагать токсические эффекты цинка и свинца при уровнях, превышающих: Zn - 415,44 мкг/дл, РЬ - 2,85 мкг/дл.

Повышение концентрации сывороточного фосфора выступает в пользу процессов, связанных с депонированием свинца в тканевых депо, при его концентрации в крови 4 -8,24 мкг/дл и более.

При повышении уровня AJIT в крови и отсутствии данных за инфекционное поражение печени, можно утверждать, что имеет место комплексное гепа-тотоксическое воздействие цинка, кадмия, свинца, мышьяка, и меди, если их содержание в крови превышает: Zn - 415,44, Cd - 0,038, Pb - 2,3, As - 1,44, Си -99 мкг/дл.

Наличие клинических маркеров иммунных нарушений у детей, наряду с лабораторным подтверждением отклонений иммунологических параметров, доказывает участие тяжелых металлов при следующих комбинациях.

При обнаружении снижения содержания в крови CD3 и CD8 лимфоцитов, можно думать об иммуносупрессии, обусловленной высокими (более 4,08 мкг/дл) или низкими (0,82-0,88 мкг/дл) концентрациями РЬ в крови.

Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов следует связывать с повышенными концентрациями свинца, кадмия, цинка и меди, если их значения превышают: РЬ - 4,08, Cd - 0,039, Zn - 415,44, Си - 98,96 мкг/дл.

Снижение уровня IgG, изолированно или при сочетании с повышением CD8 лимфоцитов можно связать с определенным содержанием свинца в крови (0,82 - 4,08 мкг/дл).

Повышение содержания IgM, наряду с отсутствием увеличения CD20 лимфоцитов, говорит в пользу связи с комплексным токсическим действием

мышьяка и хрома и при обнаружении свинца в крови концентрации 0,82-4,2 мкг/дл.

Можно предположить наличие повышения уровня ^Е общего с содержанием ряда металлов в концентрациях, превышающих: РЬ - 2,85, Сс1 - 0,038, Аб -1,44, Сг - 2,78, N1 - 0,29 мкг/дл.

Лечение детей было направлено на элиминацию из организма токсических веществ наряду со снижением негативных эффектов тяжелых металлов. Базисная терапия включала в себя диетические мероприятия, антитоксический комплекс с назначением усиленного питьевого режима, энтеральной сорбции, донаторов тиоловых и сульфгидрильных групп. Лечение дополнялось метаболической коррекцией, включающей антиоксиданты (витамины, невитаминные кофакторы), назначением гепатотропных лекарственных средств, иммунокор-ригирующих препаратов и немедикаментозными методами детоксикации (ЛФК, массаж, физиолечение, водно-термальный комплекс). Наряду с назначением базисного комплекса детям проводилось лечение основного заболевания (бронхиальной астмы и атопического дерматита) по существующим протоколам и стандартам. При необходимости, осуществлялась санация очагов хронической инфекции.

Исходное состояние детей оценивалось по совокупности жалоб, 34 клиническим параметрам. Эффективность лечения включает клинико-лабораторные критерии: наступление ремиссии или улучшение основного заболевания, достижение эффекта по основным синдромам: кожному, легочному, лимфопро-лиферативному, интоксикационному, диспепсическому, положительной динамике маркерных гематологических, биохимических, иммунологических показателей, снижению «внутренней» дозы токсичных металлов в крови пациентов.

Каждый симптом выражался в баллах от 0 до 3. Размеры лимфоузлов и паренхиматозных органов - в сантиметрах. У пациентов с атопическим дерматитом тяжесть симптомов со стороны кожи оценивалась в баллах по международной системе 5СОЯАО.

К результатам лечения следует отнести: наступление ремиссии или улучшение основного заболевания у 98,3% детей, выражающееся в уменьшении выраженности аллергического поражения кожи, исчезновении жалоб на кашель, одышку, затрудненное носовое дыхание (у 63,3-67,9% детей). Отмечено значительное снижение числа детей с лимфоаденопатией, уменьшение количества исходно увеличенных лимфоузлов и их размеров, уменьшение размеров печени на 1,5-2 см, значительное ослабление симптомов общей интоксикации у большинства и положительная динамика диспепсического синдрома - у всех детей.

Динамика клинических симптомов оценивалась параллельно с лабораторными параметрами и содержанием тяжелых металлов в крови детей.

Значимые различия до и после лечения обнаружены с помощью теста Уил-коксона по следующим показателям: Pb, Cd, As, Zn, Сг и Ni - после лечения их показатели уменьшились (р<0,001). После лечения уменьшился удельный вес детей с тромбоцитопенией, ретикулоцитопенией, лейкопенией, а также - с ре-тикулоцитозом, лейкоцитозом. Нормализовался показатель скорости оседания эритроцитов у 12% пациентов, увеличился удельный вес больных с нормальными показателями кальция, фосфора, железа. Отмечается повышение количества CD3 (в 1,5 раза), СВ4-лимфоцитов (в 1,4 раза) и фагоцитарного числа (в 1,3 раза) наряду с некоторым снижением CD8- и С020-субпопуляций лимфоцитов. При отсутствии изменений уровня IgA и IgG, можно наблюдать значительное снижение концентрации IgM и циркулирующих иммунных комплексов (в 1,2 раза), в связи с этим можно предположить снижение цитотоксических эффектов в организме детей. В целом отмечается тенденция к увеличению содержания общего IgE после реабилитации. Исследования иммунологических показателей в зависимости от концентрации Сг и Ni в крови показывают, что после проведенного лечения, т.е. по мере снижения их концентрации, происходит увеличение показателей иммуноглобулинов всех классов. Повышение содержания IgE отмечается до цифр 135,02±15,58 МЕ/мл при исходном уровне 92,98±5,76 МЕ/мл. Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу того, что сенсибилизирующий эффект усиливается при снижении концентра-

ции хрома и никеля. Однако, повышение 1§Е можно рассматривать и как прогностически благоприятный признак, учитывая снижение концентрации ЦИКов на фоне лечения.

Принимается также во внимание и изменение характера тех связей металлов между собой и с показателями гомеостаза, которые указывали на совместное токсическое действие. Из обозначенных выше комплексов после лечения сохраняется только положительные достоверные корреляции между концентрациями кадмия и свинца, а также между ними и содержанием эритроцитов в периферической крови.

Следует отметить положительную динамику мочевого синдрома. При этом, наблюдаются статистически значимые различия в показателях лейкоцитов (р<0,001) и эритроцитов (р=0,021) в моче до и после лечения.

Исследование числа острых заболеваний и обострений основного заболевания на одного ребенка за шесть месяцев аналогичных периодов до и после реабилитации показало их снижение, в среднем, в 4,5раза.

Таким образом, оценивая ближайшие и отдаленные результаты предложенной схемы лечения, можно сказать, что достигнуты критерии эффективности по заданным параметрам клинического обследования и лабораторным показателям, включая содержание токсических веществ в организме детей.

Обследования в школьном и подростковом возрасте детей, получивших курс лечения в 2001-2002 гг., показали уменьшение (почти вдвое) удельного веса сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и различных вариантов патологических изменений на ЭКГ. Также отмечается отсутствие роста распространенности патологии кожи и респираторной системы.

Однако вызывает тревогу частота эндокринных нарушений, которые сформировались у 33,3-63,2% детей к школьному и подростковому возрасту, в 2 раза чаще у детей Первоуральска. Ряд пациентов имели несколько эндокринных заболеваний одновременно. В дошкольном возрасте обозначенные отклонения были обнаружены лишь у 8,7% больных из Ревды и Первоуральска.

Наряду с обнаруженной тенденцией к снижению РЬ крови, у детей исчезли такие маркерные для экологически неблагоприятных территорий изменения в крови, как повышение количества эритроцитов, тромбоцитов, повышение уровня щелочной фосфатазы, гипокальциемия. Напротив, превалирование ги-перкальциемии может быть результатом вытеснения его из тканей организма в процессе депонирования РЬ.

Оказался высоким удельный вес детей с патологическими отклонениями в анализах мочи (микрогематурия - 25,9%, протеинурия - 19,4%, оксапурия -14,9%, уратурия - 5,7%, фосфатурия - 2,4%), с ультразвуковыми признаками изменений почек (пиелоэктазия - у 23,4% детей из Ревды, 9,8% - у детей из Красноуральска). Обнаруженные повышенные показатели Вг-микроглобулина у 10,5% детей Первоуральска, у 4,8% детей Ревды и у 2,4% детей Красноуральска могут свидетельствовать о патологическом воздействии кадмия.

Негативные тенденции, обнаруженные в состоянии здоровья детей в периоде пубертата, диктуют необходимость дальнейшего совершенствования системы их динамического наблюдения.

Таким образом, проведенные исследования позволили вьивить факторы риска и клинические проявления экологически обусловленных состояний у детей, доказать их связь с определенным содержанием металлов в крови, разработать систему реабилитации, эффективность которой сопряжена со снижением внутренней токсической нагрузки на организм. Организация диагностических, лечебных и профилактических мероприятий по созданному алгоритму в системе практического здравоохранения способствует улучшению качества оказания медицинской помощи и укреплению здоровья детей. Полученные результаты позволили сформулировать ряд выводов.

ВЫВОДЫ

1. Комплексная оценка состояния здоровья детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, включает алгоритм ранней диагностики, основанный на характеристике приоритетных за-

грязнителей территории, результатах скрининга их содержания в моче, клинических, гематологических, биохимических и иммунологических маркерных признаках, обусловленных воздействием тяжелых металлов.

2. По результатам исследования все дети дошкольного возраста, подверженные техногенной нагрузке, имеют отклонения состояния здоровья. Подавляющее большинство пациентов отнесены к 3 группе здоровья (92%), удельный вес детей 2 группы здоровья составил 7,5%, 4 группы - 0,5%. Болезни кожи и респираторного тракта характеризуются манифестацией в возрасте 4-х месяцев жизни, сопровождаются поливалентной сенсибилизацией у 25% детей, в том числе, к тяжелым металлам. В структуре выявленной сопутствующей патологии в дошкольном возрасте превалируют заболевания желудочно-кишечного тракта (78,3%), нервной системы (62,8%), нарушения системы кровообращения (24,6%), а в пубертатном периоде на первый план выступают изменения эндокринной сферы (47,8%) и патология мочевыделительной системы (25,9%).

3. К ранним гематологическим и биохимическим маркерам комплексного токсического воздействия металлов относятся: повышение абсолютного числа эритроцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов в периферической крови; снижение активности щелочной фосфатазы, повышение содержания AJIT, изменения концентрации кальция, фосфора.

4. Обнаруженные связи между металлами свидетельствует в пользу их синергизма в формировании отклонений параметров гомеостаза: Zn, Pb+Cd - при возникновении эритроцитоза; As+ Zn+Cu - тромбоцитоза; Zn+Pb - в механизмах снижения активности щелочной фосфатазы; Zn+As, Cd, Pb, Си — в генезе синдрома цитолиза.

5. Иммунный профиль детей из экологически неблагоприятных районов характеризуется превалированием цитотоксических эффектов в сочетании с CD3, CD4, CD8, С020-лимфопенией, дисиммуноглобулинемией. Обнаружены взаимосвязи концентрации металлов в крови с изменениями трех звеньев им-

мунной системы: снижением показателей завершенности фагоцитоза, СЭЗ, СБ8-лимфопенией при повышенном содержании свинца, либо при низких концентрациях этого металла. Увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов обусловлено повышенными показателями свинца, кадмия, цинка меди, а увеличение концентрации 1§М ассоциируется с определенными концентрациями хрома, мышьяка и свинца.

6. У детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, вне зависимости от характера патологии, отмечается гиперпродукция ^Е. Пациенты с бронхиальной астмой имеют значимую положительную связь 1§Е с концентрацией мышьяка, а дети, страдающие рецидивирующим обструктивным бронхитом, - с содержанием меди. У больных с атоническим дерматитом установлена достоверная связь повышения уровня с высокими концентрациями свинца, кадмия, мышьяка, хрома и никеля.

7. Токсические эффекты имеют клинические проявления при концентрации свинца, превышающей 4,14±0,06; мышьяка - 1,69±0,43 мкг/дл; меди -110,41±4,18 мкг/дл; цинка - более 401,02±8,46 мкг/дл; кадмия - более 0,08 ±0,18 мкг/дл; Сг - 8,91±0,51мкг/дл. Симптомы дефицита, связанные с медью, могут наступить у детей в концентрации в крови ниже 85,65±5,9 мкг/дл, а связанные с цинком - ниже 362,13±8,46 мкг/дл.

8. Разработанная схема лечения, направленная на элиминацию и снижение негативных эффектов тяжелых металлов, способствовала достижению критериев эффективности у 98,3% детей по динамике кожного, респираторного, лимфо-пролиферативного, интоксикационного синдромов и снижению содержания металлов в крови. Достигнутое восстановление иммунологических параметров привело к улучшению здоровья пациентов, что выражается в снижении кратности острых и обострений хронических заболеваний после проведенного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется расширить критерии отбора детей, проживающих в экологически неблагоприятных территориях, для обследования и лечения в стационаре. Помимо гигиенической диагностики и характера патологии, такие отклонения лабораторных параметров как увеличение эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови, снижение активности щелочной фосфатазы и повышения уровня AJ1T следует относить к ранним признакам токсического воздействия тяжелых металлов.

2. На амбулаторном этапе необходимо увеличить кратность мониторинга тяжелых металлов в биологических средах детей из группы риска, проводить им квалифицированную оценку физического, нервно-психического, полового развития и эндокринной системы, а также расширить объем исследований мо-чевыводящей системы. Проведение курсов реабилитации желательно проводить каждому ребенку из группы повышенного риска не реже одного раза в 2 года, до перевода во взрослую сеть.

3. Необходимо разработать методы специфической гипосенсибилизации к металлам для детей из экологически неблагоприятных территорий с заболеваниями аллергической природы при обнаружении специфических IgE в крови.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности патогенного воздействия техногенных загрязнений окружающей среды на состояние здоровья детей с заболеваниями кожи респираторного тракта аллергической природы, проживающих в промышленных городах Среднего Урала / И.А. Плотникова, Л.И. Привалова, C.B. Кузьмин [и др.] // Труды VIII Всероссийского Конгресса серии «Экология и здоровье человека» по теме «Актуальные проблемы экологии человека». - Самара, 2002. - С.181-183.

2. About the experience and results of rehabilitation actions taken for children residing in environmentally unsafe areas of the Sverdlovsk region / S.

Kuzmin, В. Nikonov, V. Gurvich [et, al.J // Environment and health: Proceedings of international conference. - Perm, 2003. - P. 200-201.

3. Анализ состояния здоровья детей дошкольного возраста с заболеваниями кожи и респираторного тракта аллергической природы, проживающих в промышленных городах Среднего Урала / О.П.Ковтун, И.А.Плотникова, Л.И.Привалова [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2003. - № 2. - С. 19-24.

4. Реабилитация здоровья населения на экологически неблагополучных территориях Свердловской области / В.Б.Гурвич, С.В.Кузьмин, Б.И.Никонов [и др.] // Медицина труда и промышленная экология. -2004.-№9.-С. 9-12.

5. Ковтун О.П. Клинико-патогенетические особенности состояния здоровья детей, проживающих в районах техногенного загрязнения Среднего Урала / О.П.Ковтун, И.А.Плотникова, О.В.Темнова // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5. - № 1. - С. 269-270.

6. Плотникова И.А. К оценке состояния здоровья детей, проживающих на территориях экологического риска / И.А.Плотникова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - № 2(16). - 2007. - С. 48-51.

7. Реабилитация здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях Свердловской области / Е.А.Селезнева, С.

B.Кузьмин, Б.И.Никонов [и др.] // Гигиена и санитария. — 2007. - № 3. -

C. 21-24.

8. Темнова О.В. Особенности нейропсихологического профиля детей дошкольного возраста из экологически неблагополучных территорий / О.В.Темнова, И.А.Плотникова // Уральский Медицинский журнал. -№1(41).-2008.-С. 71-76.

9. Плотникова И.А. Технологии стационарного этапа лечения аллергических заболеваний детей, проживающих на территориях с высокой техногенной нагрузкой / И.А. Плотникова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - № 2(20). - 2008. - С. 88-89.

10. Клинико-анамнестические особенности бронхиальной астмы у детей в крупном промышленном центре / И.В.Вахлова, Е.Е.Якушева, И.А. Плотникова [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - № 2(20). - 2008. - С. 34-35.

11. Плотникова И.А. К проблеме экологически обусловленной патологии у детей Свердловской области (обзор) / И.А.Плотникова, О.П.Ковтун // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 4 (27). - С. 121-126.

12. Плотникова И.А. Клинические маркеры отклонений в состоянии здоровья детей, обусловленные воздействием свинца / И.А. Плотникова // Уральский медицинский журнал. - № 7(61). - 2009. - С. 67-71.

13. Плотникова И.А. Токсические эффекты металлов, связанные с нарушением иммунного профиля у детей из районов с повышенной техногенной нагрузкой Свердловской области / И.А.Плотникова, О.П.Ковтун, Л.А.Анохина // Уральский медицинский журнал. — № 7(61). -2009.-С. 60-66.

14. Плотникова И.А. Автоматизированная информационная система мониторинга детей с экологически обусловленными заболеваниями для муниципальных детских лечебно-профилактических учреждений / О.В.Темнова, И.А.Плотникова, С.Г.Вялухин // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2009613456. - М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, 2009.

15. Плотникова И.А. Клинико-гематологические отклонения в состоянии здоровья детей, обусловленные воздействием свинца / И.А.Плотникова, О.П.Ковтун, Л.А.Анохина // Медицина труда и промышленная экология. - 2010. - № 2. - С. 29-35.

16. Плотникова И.А. Обоснование методов коррекции иммунологических нарушений у детей, проживающих в экологически неблагоприятных

территориях / И.А.Плотникова // Российский аллергологический журнал. - № 5. - Вып. 1. - 2010. - С. 222-223.

17. Плотникова И.А. Влияние токсокароза на течение атопического дерматита и других форм дерматозов у детей / И.А. Плотникова // Авто-реф.дис...канд.мед.наук. - Екатеринбург, 1998. - 27 с.

18. Эффективность оздоровления детей с различными аллергическими заболеваниями по данным лабораторных тестов в городах Ревда и Первоуральск / И.А. Плотникова, Н.Ф. Чернова, Т.П. Сандырева. [и др.] // Мат-лы науч.-практ. конф. «Специализированная помощь детям с хроническими дерматозами по итогам 10-летней работы центра». - Екатеринбург: Изд-во Урал.ун-та, 2002,-С. 21-22.

19. Эффективность оздоровления детей с аллергическими заболеваниями кожи и респираторного тракта из экологически неблагополучных регионов / И.А. Плотникова, Н.Ф. Чернова, A.A. Ширшиков [и др.] // Мат-лы науч.-практ. конф. «Специализированная помощь детям с хроническими дерматозами по итогам 10-летней работы центра». - Екатеринбург: Изд-во Урал.ун-та, 2002.- С.23-24.

20. Реализация системы профилактики, диагностики и лечение экологически обусловленных заболеваний детского населения Свердловской области, первый этап / C.B. Кузьмин, Л.И. Привалова, Б.И. Никонов [и др.] // Мат-лы научно-технической конференции «Экологическая безопасность Урала». -Екатеринбург, 2002. - С. 58-59.

21. Некоторые дискуссионные аспекты лечебного питания детей с атопическим дерматитом / Н.Ф. Чернова, И.А. Плотникова, Л.А. Анохина [и др.] // Мат-лы первой Уральской региональной науч-практ. конф. «Региональная политика в области здорового питания и применение микронутриентов в формировании здоровья населения». — Екатеринбург, 2003. - С.166-169.

22. Состояние органов мочевой системы у детей с атопическим дерматитом / Н.С. Журавлева, Н.Ф. Чернова, И.А. Плотникова [и др.] // Мат-лы III Конгресса педиатров-нефрологов. - С-Пб, 2003. - С.108-109.

23. Эффективность неспецифической иммунокоррекции у детей, проживающих в экологически неблагополучных территориях Среднего Урала / И.А. Плотникова, О.П. Ковтун, Т.С. Лепешкова [и др.] // Сб. мат. науч-практ. конф. педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва, 2004. - С.76.

24. Научно-методические и организационные основы реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях Свердловской области / C.B. Кузьмин, Б.И. Никонов, В.Б. Гурвич [и др.] // Сборник научных трудов, посвященный 75-летию организации ЕМНЦ ПОЗРПП: «Современные проблемы профилактической медицины, среды обитания и здоровья населения промышленных регионов России». - Екатеринбург, 2004. - С. 62-69.

25. Опыт проведения курсов биопрофилактики для детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области / Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, Т.Д. Дегтярева [и др.] // Сборник научных трудов, посвященный 75-летию организации ЕМНЦ ПОЗРПП: «Современные проблемы профилактической медицины, среды обитания и здоровья населения промышленных регионов России». - Екатеринбург, 2004. - С. 143-147.

26. Плотникова И.А. Результаты исследования клинической эффективности препаратов Фильтрум-СТИ и Лактофильтрум у детей с атопическим дерматитом из экологически неблагоприятных районов Свердловской области / И.А. Плотникова, Л.А. Анохина // В сб. клинических исследований препаратов Фильтрум-СТИ и Лактофильтрум «Применение метода энтеросорб-ции в практической медицине». -Москва: Ч.Ш. МЗ РФ, 2004.-С. 14-17.

27. Особенности аллергической патологии у детей, проживающих в районах техногенного загрязнения Среднего Урала / И.А. Плотникова, О.В. Темнова, О.П. Ковтун [и др.] // Вестник УрГМА, Екатеринбург, 2004. - Выпуск 14. -С.39-44.

28. Состояние здоровья и эффективность оздоровления детей дошкольного возраста, проживающих в промышленных городах Свердловской области /

И.А. Плотникова, О.П. Ковтун, О.В. Темнова [и др.] // Экология и экономика. - 2004. -№ 2 (2). - С.47-48.

29. Развитие системы биомониторинга экологически обусловленной токсической нагрузки детского населения области / ОЛ. Малых, И.А. Плотникова, C.B. Гнездилова [и др.] // Гигиеническая безопасность и здоровье населения в промышленных регионах России: Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Роль государства и бизнеса в охране здоровья населения промышленных городов». - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2006 - С.203-204.

30. Плотникова И.А. Состояние нервной системы детей дошкольного возраста, проживающих в районах техногенного загрязнения Среднего Урала / И.А. Плотникова, О.П. Ковтун, JI.A. Анохина // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 208.

31. Темнова О.В. Нейропсихологический профиль детей 5-6 лет из экологически неблагополучных территорий Свердловской области / О.В. Темнова, О.П. Ковтун, И.А. Плотникова // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С.221.

32. Кочергин Ю.В. Природные лечебные факторы в комплексной восстановительной терапии заболеваний гепатобилиарной системы у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия / Ю.В. Кочергин, C.B. Кузьмин, И.А. Плотникова // Материалы Всероссийского научного форума по восстановительной медицине, лечебной физкультуре, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии. - М., 2008. - С.138-139.

33. Новые технологии диагностики, лечения и наблюдения на амбулаторном этапе детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области: методическое письмо МЗ СО / Составители: Ковтун О.П., Татарева C.B., Кузьмин C.B. [и др.]. - Екатеринбург, 2009. - 26 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ ACT

ОГУНПЦДЦА

ОДК

ПДК

ALAD

As

Cd

СНАЮ

CRT

Cr

Си

Hg

IgA

IgM

IgG

IgE

IFNy

kDa

In

Node Ni

NST-тест

Pb

Pb-B

Pb-P

Zn

Аланинаминотрансфераза Аспарагинаминотрансфераза

Областное государственное учреждение здравоохранения Свердловская областная специализированная детская больница восстановительного лечения «Научно-практический центр детской дерматологии и аллергологии» Ориентировочно допустимая концентрация Предельно допустимая концентрация Дельта-аминолевуленовая кислота Мышьяк Кадмий

Chi-square automatic interaction detection (статистический метод построения «деревьев классификаций», основанный на достоверности различий) Статистический метод построения «деревьев классификаций», основанный на уменьшении неоднородности различий Хром Медь Ртуть

Иммуноглобулин класса А

Иммуноглобулин класса М ,

Иммуноглобулин класса G

Иммуноглобулин класса Е

Интерферон у

Килодапьтон

Логарифм

«Узел»

Никель

Показатель бактерицидной функции фагоцитов

Свинец

Свинец крови

Свинец плазмы

Цинк

ПЛОТНИКОВА ИНГА АЛЬБЕРТОВНА

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

14.01.08 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Минздрав со црачвития России от 28 декабря 2010 г.

Подписано в печать 28.12.2010г. Формат 60x84/16 Усл. печ. л. 3,3- Тираж 100 экз. Заказ № 27 Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России. 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

Актуальность проблемы. Свердловская область относится к регионам со значительным удельным весом промышленных предприятий черной и цветной металлургии. Большое число источников экспозиции токсичных веществ, связанных с выбросами в атмосферу городов Среднего Урала, приводит к загрязнению всех объектов окружающей среды, включая водные ресурсы, почву и продукцию сельского хозяйства [48].

По данным Государственных докладов, комплексная химическая нагрузка за счет загрязнения питьевой воды, атмосферного воздуха, продуктов питания и почв является причиной возникновения 680 дополнительных случаев заболеваний на тысячу детей-Свердловской области ежегодно [67].

Химические загрязнители оказывают влияние на уровень популяционного здоровья населения, заболеваемость беременных, общую и первичную за/ болеваемость детей и подростков, в числе которых доминируют болезни органов дыхания, крови и кроветворных органов, кожи и подкожной клетчатки, психические расстройства [27, 67].

Большинство исследователей считают, что заболеваемость и смертность от болезней органов дыхания во многом определяется состоянием окружающей среды и, в первую очередь, атмосферного воздуха [41]. Воздушный бассейн загрязняется выбросами из стационарных и передвижных источников, в состав которых входят пыль, органические соединения и тяжелые металлы [9].

Доказано, что у детей в промышленных районах в два раза чаще, чем в сельской местности встречаются рецидивирующие и хронические заболевания легких [19, 28], при этом течение их характеризуется продолжительностью, возникновением осложнений, не поддающихся антибактериальной терапии [111].

До появления признаков хронической интоксикации, связанной с накоплением тяжелых металлов в организме, чаще у детей раннего возраста развиваются симптомы иммунной недостаточности [19]. Установлено, что тяжелые металлы (свинец, ртуть, кадмий, кобальт и другие) дают выраженный иммуносупрессорный эффект [43, 64]. Основными проявлениями недостаточности иммунной системы в таких случаях является подверженность детей частым ОРВИ, повторным заболеваниям пневмонией, бронхитами, формированием «аденотонзиллярной патологии» под влиянием аэрополлютантов [51, 61, 107-110].

Однако механизмы воздействия факторов промышленного производства на здоровье населения изучены недостаточно. В международной классификации болезней Десятого пересмотра отсутствуют нозологии, этиологически связанные с неблагоприятными факторами окружающей среды.

Между тем, продолжительная экспозиция промышленного загрязнения приводит к изменению постоянства химического состава организма как рабочих, занятых в технологических процессах, так и населения, в особенности, детского, проживающего в области рассеивания побочных продуктов производства. Воздействие эссенциальных микроэлементов в концентрациях, превышающих физиологические, наряду с накоплением в организме металлов, относящихся к первому классу токсичности (кадмий, свинец, ртуть, мышьяк), приводит к развитию патологических состояний, особенно, в растущем организме детей [37].

Для экологической ситуации многих промышленных городов Уральского региона характерно загрязнение среды обитания многокомпонентными комбинациями токсичных металлов, что представляет серьезную угрозу для населения - в особенности, для здоровья и развития детей [4, 50, 56]. В результате проведенной многосредовой оценки риска, тринадцать городов Свердловской области были отнесены к районам экологического неблагополучия [101].

По данным Государственных докладов, численность экспонированного населения составляет 1 740 128 человек, в том числе 255 493 ребенка. В стационарном лечении ежегодно нуждаются около 2000 детей [67]. Методы по-пуляционной диагностики определяют женщин фертильного возраста, беременных, а также детей раннего, дошкольного и младшего школьного возраста как группы риска по возникновению экологически детерминированной патологии [80].

Патология кожи и респираторного тракта аллергического генеза, иммунные нарушения, проявляющиеся частыми и длительными заболеваниями, патология желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы были отнесены к группе экологически детерминированных заболеваний [19, 127].

Распространенность аллергических заболеваний среди населения, проживающего на экологически неблагоприятных территориях, также в два раза выше, чем в контрольных «чистых» территориях [58, 89, 90]. При выявлении региональных особенностей заболеваемости у детей установлено, что высокая распространенность бронхиальной астмы и атопического дерматита отмечаются в наиболее урбанизированных, промышленных территориях России. Среди факторов окружающей среды большее влияние на распространенность аллергических заболеваний оказывает загрязнение атмосферного воздуха, реже - питьевой воды. Частота данной патологии мало зависит от климатических условий [32].

Начиная с 2001 года, на междисциплинарном уровне — эпидемиологии, социальной гигиены и педиатрии, отрабатывается модель оздоровления детей, проживающих в десяти городах Свердловской области, подверженных техногенной нагрузке.

В процессе реализации программы оздоровления детей у врачей и исследователей возникли трудности с интерпретацией результатов исследования крови и мочи на содержание тяжелых металлов. На сегодняшний день отсутствуют нормативные показатели содержания большинства промышленных веществ в организме у людей. Эксперты ВОЗ предлагают предельно допустимое содержание тяжелых металлов в крови детей [106].

В России опубликованы средние значения токсических веществ, содержащихся в крови, моче, волосах, ногтях детей, которые были получены путем проведения популяционных исследований среди населения различных регионов страны [60, 103]. В мировой литературе большое внимание уделяется заболеваниям, связанным с дефицитом микроэлементов [135].

Медь, цинк, селен, хром, никель - приоритетные внешние загрязнители городов Свердловской области, являются также эссенциальными микроэлементами. Имея тесную связь с гормонами, они в низких концентрациях могут вызывать выраженные биологические и физиологические эффекты [1].

Способность металлов первого класса токсичности (РЬ, Аб, Сс1, Н§) к накоплению и образованию «медленных» обменных пулов в костной, жировой, нервной тканях и в волосах людей, наряду со способностью замещения металлов с аналогичной валентностью в сложных металлоферментных системах, многократно усложняет задачу выявления причинно-следственных связей металлов и вызываемых ими клинических отклонений.

Вот почему изучение заболеваний, инициируемых нарушениями обмена микроэлементов, связанных с факторами внешней среды, не потеряло актуальности на сегодня. Благодаря методологии оценки риска со стороны различных объектов окружающей среды получены доказательства общих закономерностей влияния техногенных загрязнителей на здоровье населения в целом. Раскрыты механизмы участия токсических веществ в патогенезе ряда заболеваний. Однако в мире до настоящего момента нет единого подхода к оценке концентраций металлов и органических соединений промышленного происхождения в биологических средах людей, не занятых в промышленности. Во многих регионах не разработаны стандарты ведения больных с экологически обусловленными заболеваниями. Не определены клинические критерии отнесения тех или иных изменений здоровья к экологически обусловленным состояниям, для которых существует многообразие терминов.

По-прежнему представляет большую сложность проблема доказательства связи определенных концентраций металлов с отклонениями в состоянии здоровья людей, что и послужило поводом к настоящему исследованию.

Цель исследования. На основании разработанной системы ранней диагностики представить комплексную оценку состояния здоровья и эффективности реабилитационных мероприятий у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.

Задачи исследования:

1) представить результаты гигиенической характеристики среды обитания, провести комплексную оценку состояния здоровья детей дошкольного возраста, отнесенных по характеру приоритетных загрязнителей и результатам скрининга суммарной токсической нагрузки в моче, к группе повышенного риска по возникновению, экологически обусловленной патологии, разработать алгоритм ранней диагностики;

2) установить взаимосвязи различных концентраций тяжелых металлов в крови с маркерами нарушения здоровья и построить патогенетические модели их формирования;

3) показать характер иммунных нарушений в зависимости от уровня содержания металлов в крови детей;

4) определить концентрации тяжелых металлов в крови и рассчитать значения, связанные с их токсическими эффектами или дефицитом;

5) разработать методы реабилитации, оценить отдаленные результаты и предложить критерии эффективности мероприятий по оздоровлению детей, проживающих на территориях техногенного загрязнения.

Научная новизна работы

В результате проведенной работы доказано, что заболевания у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, характеризуются ранним дебютом аллергических проявлений и клиническим полиморфизмом. Были установлены общие закономерности отклонений системы гомеостаза, гематологические и биохимические маркеры экологически обусловленной патологии. В отличие от опубликованных ранее данных, наряду с ретикулоцитозом, к ним относятся: повышение общего количества эритроцитов и тромбоцитов, снижение активности щелочной фос-фатазы, изменения концентрации кальция, фосфора и глюкозы, повышение уровня AJTT. Указанные изменения могут быть сопряжены не только с высокими концентрациями металлов.

В настоящее время экспериментальными работами на животных или культурах клеток доказано повреждающее воздействие тяжелых металлов на иммунную систему. Вместе с тем, аналогичные исследования в организме человека единичные. На большом числе обследований у детей нам удалось доказать превалирование цитотоксических эффектов, IgE-зависимых механизмов и готовность к развитию атопических иммунопатологических реакций, наряду с активизацией процессов апоптоза. Нами установлено, что у большинства пациентов отмечаются нарушения трех звеньев иммунной системы: фагоцитарного (снижение показателей завершенности фагоцитоза), клеточного - с CD3, CD4, CD8, СБ20-лимфопенией и повышением уровня CD95, а также гуморального звена — в форме увеличения концентрации циркулирующих иммунных комплексов и дисиммуноглобулинемии за счет повышения уровня IgM, IgE.

Города Нижний Тагил, Ревда, Верхняя Пышма и Красноуральск отличает увеличение частоты нарушений репродуктивной сферы матерей, перинатальной патологии, дефицита факторов иммунитета и тяжелого течения аллергической патологии у детей, наряду с превышением ПДК шестивалентного хрома, цинка, меди, кадмия и свинца в почвах.

Наши исследования подтвердили связь определенных концентраций меди и мышьяка в крови детей с особенностями отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза матерей (гестоз и невынашивание беременности).

Впервые найдена зависимость кратности возникновения острых респираторных вирусных инфекций у детей от определенных уровней содержания цинка, меди и кадмия. Обнаружена достоверная связь синдрома бронхиальной обструкции с повышенными величинами меди и мышьяка в крови детей. Это еще раз подчеркивает значимость экзогенного поступления металлов при формировании патологии.

Для доказательства роли металлов в патогенезе заболеваний был впервые предложен новый оригинальный исследовательский алгоритм с использованием метода построения дерева классификаций и Б-критерия связи, оптимального для формирования групп сравнения. В результате нам удалось связать различные биологические или токсические эффекты у детей с тем или иным уровнем содержания металлов в крови.

Мы установили, что некоторые клинические отклонения появляются на фоне высоких концентраций цинка и меди. Чаще изучается возникновение патологических состояний, обусловленных с дефицитом этих элементов.

Впервые построены модели повреждающего изолированного и комплексного воздействия тяжелых металлов, на основе анализа их динамично изменяющихся взаимосвязей с параметрами гомеостаза. Уточнены отдельные механизмы синергизма повышенных концентраций цинка, кадмия и свинца при возникновении эритроцитоза; мышьяка, цинка и меди - в формировании тромбоцитоза; цинка и свинца - в механизмах снижения активности щелочной фосфатазы; цинка и мышьяка, кадмия, свинца, меди - при синдроме цитолиза.

Обнаружена динамика показателей иммунитета в связи с определенными концентрациями металлов в крови: достоверное снижение субпопуляции СОЗ, СБ8-лимфоцитов при пониженном и повышенном содержании свинца, I положительная корреляция СБ95 с хромом (г=0,23) и кадмием (г=-0,21). Выявлены: увеличение уровня ЦИК в связи с высоким содержанием-свинца, кадмия, цинка и меди в крови, зависимость увеличения содержания ^М от определенных концентраций хрома (0,81±0,02-4,09±0,05), мышьяка (0,29±0,01-0,83±0,02) и свинца (0,85±0,03-4,14±0,06), повышение ^ при уровне РЬ в крови 8,9±0,31 мкг/дл.

Повышение уровня общего у детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, наблюдается даже при наличии патологии, с 1§Е-не опосредованными механизмами формирования. Характер взаимосвязей общего ^Е с содержанием металлов в крови имеет отличия в группах детей с определенной формой патологии. У детей с атопическим дерматитом выявлена достоверная корреляция, между уровнем этого показателя и свинцом, медью, кадмием и мышьяком. Дети с бронхиальной астмой обнаружили значимую положительную связь с концентрацией мышьяка, а пациенты, страдающие рецидивирующим обструктив-ным бронхитом - положительную связь ^Е с содержанием меди. Это еще раз доказывает участие меди и мышьяка в развитии феномена бронхиальной обструкции у детей в ответ на промышленные выбросы, которые ранее были доказаны с применением непараметрических методов анализа.

Наконец, обнаружение специфических к ртути, меди, хрому и никелю в крови детей определяет их непосредственное участие в формировании иммунного ответа реагинового типа.

Нами рассчитан диапазон концентраций металлов в крови, при которых негативные эффекты в организме детей минимальны. Указанные уровни имеют достоверные различия со средними значениями этих показателей в исследуемой группе.

Доказана эффективность разработанного лечебного комплекса, направленного на снижение токсической нагрузки и уменьшение негативных последствий воздействия тяжелых металлов на организм детей.

Нами созданы критерии эффективности лечения, внедрение которых позволило определить, что проведенный комплекс реабилитационных мероприятий способствует положительной динамике заданных клинических параметров, достоверному снижению концентрации металлов в крови детей, изменению характера взаимосвязей металлов между собой и с маркерными гематологическими и биохимическими показателями, что в патогенетических моделях трактуется как сочетанное повреждающее действие.

Впервые проведен анализ кратности острых и обострений хронических заболеваний у пациентов через год после лечения в стационаре и комплексное обследование - через 6-8 лет. Обнаружено, что в ближайшем и отдаленном периоде происходит снижение кратности заболеваний. Изменение характера сопутствующей хронической патологии у детей, которое отмечается в пубертатном периоде, позволило дать предложения по организации, их дальнейшего динамического наблюдения.

Практическая значимость работы

В практическое здравоохранение Свердловской области внедрена система реабилитации детей, подверженных повышенной техногенной нагрузке. Разработанный алгоритм ранней диагностики экологически обусловленных заболеваний включает гигиеническую характеристику территорий, выделение групп риска и критерии отбора детей для госпитализации, клинические, гематологические, биохимические и иммунологические маркерные показатели, в связи с воздействием тяжелых металлов и наряду с интерпретацией их концентраций в крови.

Расширены представления об отнесении детей к группам риска по возникновению экологически обусловленной патологии. Практическим врачам предлагаются безопасные уровни концентраций металлов в крови и-различные варианты клинико-лабораторных признаков экологически обусловленных состояний. Показана высокая эффективность реабилитационных мероприятий. Ремиссия или уменьшение клинических проявлений основного заболевания в стационаре наблюдалось у 98,3% пациентов наряду со снижением концентрации свинца, кадмия, мышьяка, цинка, хрома и никеля в крови детей после проведенного курса лечения. Достигнутое восстановление иммунологических параметров привело к улучшению показателей здоровья детей, что выражается в снижении кратности острых и обострений хронических заболеваний в 4,5 раза в отдаленные сроки после лечения. Экономическая эффективность, рассчитанная с использованием метода соотношения затрат к результату, равна 1:5 за счет предотвращения дополнительных случаев острых респираторных и обострения хронических заболеваний, что составляет 29,6 млн' рублей в год.

Впервые созданная компьютерная программа для ЭВМ (свидетельство о государственной регистрации №2009613456) с базой« данных на 4000 детей дает возможность проведения анализа, построения диагностических алгоритмов, мониторинга и оценки эффективности проведенных мероприятий. Использование программы предлагается врачам при реализации мероприятий по реабилитации здоровья детей, проживающих в районах экологического неблагополучия.

Внедрение материалов исследования

Получено свидетельство о государственной регистрации компьютерной программы для ЭВМ № 2009613456 «Автоматизированная информационная система мониторинга детей с экологически обусловленными заболеваниями для муниципальных детских лечебно-профилактических учреждений».

Разработано и утверждено министром здравоохранения Свердловской области методическое письмо «Новые технологии диагностики, лечения и наблюдения на амбулаторном этапе детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области» (Екатеринбург, 2009 г.). Весь комплекс работ осуществлялся на основе реализации следующих нормативных документов: Постановления Правительства Свердловской области: № 393-пп от 06.06.2001 Концепция «Сбережение населения Свердловской области до 2015 года»; № 505-пп от 16.06.2004 Концепция экологической безопасности Свердловской области на период до 2015 года; № 665-пп от 16.08.2005 Комплексный план мероприятий по реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях Свердловской области, на период до 2015 года.

Материалы научного исследования внедрены в практику врачей-педиатров, аллергологов-иммунологов Областного государственного учреждения здравоохранения Свердловской областной специализированной больницы восстановительного лечения «Научно-практический центр детской дерматологии и аллергологии», лечебно-профилактических учреждений гг. Екатеринбурга, Нижнего Тагила, Каменска-Уральского, Первоуральска, Рев-ды, Кировграда, Краснотурьинска, Серова, Красноуральска, Верхней Пыш-мы, Асбеста. Внедрение результатов исследования проводилось при непосредственном участии территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области, Уральского регионального центра экологической эпидемиологии, Федерального государственного учреждения науки «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий».

Апробация работы

Материалы, положенные в основу работы, доложены и обсуждены на Международных научно-технических конференциях «Экологические проблемы промышленных регионов» (2004, 2006, 2008 гг.), научно-практической конференции «Преодоление бедности и соблюдение толерантности - два вектора политики сбережения населения Свердловской области» (Екатеринбург, 2004 г.), конференции «Аллергические заболевания у детей» (Екатеринбург, 2004 г.), конференциях для медицинских работников и населения в гг. Серове, Краснотурьинске, Первоуральске, Каменск-Уральском, Кировгра-де, Красноуральске, Верхней Пышме (2004-2006 гг.), научно-практической конференции ««Первый этап реализации Концепции «Сбережение населения Свердловской области на период до 2015 г.». Итоги. Проблемы. Перспективы»» (Каменск-Уральский, 2005 г.), расширенном заседании Координационного совета по созданию и внедрению системы профилактики, диагностики и лечения заболеваний у детей, проживающих на экологически неблагополучных территориях Свердловской области (Екатеринбург, 2005, 2010 гг.), научно-практических обучающих семинарах «Реабилитация здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях» (Екатеринбург, 2005-2007 гг.), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006 г.), на совместном заседании Бюро отделения клинической медицины и медико-биологических наук РАМН (Москва, 2006 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков» (Сочи, 2006 г.), совещании в администрации г. Краснотурьинска по вопросу «О реализации областной программы реабилитации здоровья населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях, в городе Краснотурьинске» (Краснотурьинск, 2006 г.), совещании по итогам реализации реабилитационных мероприятий для детского населения, проживающего в экологически неблагополучных территориях Свердловской области, в 2006 году и задачах на 2007 год (Екатеринбург, 2007 г.), семинаре по детской и подростковой аллергологии для врачей и фельдшеров лечебно-профилактических учреждений Свердловской области (Екатеринбург, 2007 г.), I Конгрессе педиатров Урала «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 2008 г.), Межрегиональном форуме «Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии — междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 33 печатные работы, из них 16 работ - в источниках, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК Министерства образования и науки, в том числе, свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ и 13 журнальных статей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложений. Указатель литературы содержит 251 источник, из которых 130 опубликованы в отечественной и 121 в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 50 рисунками и 2 схемами.