Автореферат и диссертация по медицине (14.03.11) на тему:Комбинированное применение узкополосной средневолновой терапии и низких доз метотрексата в лечение больных псориазом

Кафедра восстановительной медицины, спортивной медицины, лечебной физкультуры, курортологии и физиотерапии ИППО ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России, г. Москва

04201360836

на правах рукописи

Шарапова Елизавета Николаевна

1л

Комбинированное применение узкополосной средневолновой терапии и низких доз метотрексат а в лечение больных

псориазом

14.03.11 - Восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия 14. 01. 10 - Кожные и венерические болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

К.В. Котенко Научный консультант:

Кандидат медицинских наук, доцент

О.В. Жукова

Москва 2013 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений.....................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты этиологии, патогенеза псориаза...................12

1.2. Классификация и особенности клинической картины......................22

1.3. Современные методы терапии тяжелых форм псориаза....................28

1.3.1.Системная терапия........................................................28

1.3.2. Метотрексат в комплексном лечении больных псориазом.......40

1.4.Ультрафиолетовое излучение в лечение псориаза.............................45

1.4.1. Механизмы действия и методики ультрафиолетового излучения....................................................................................47

1.4.2. Фототерапия 311 нм.......................................................52

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-анамнестическая характеристика

больных......................................................................................54

2.2. Методы и методики лечения.......................................................61

2.3. Клинические методы исследования..............................................65

2.3.1. Оценка индекса тяжести патологического процесса...............65

2.3.2. Индекс BSA................................................................67

2.3.3.Метод исследования зуда у больных псориазом...................69

2.3.4.Изучение качества жизни больных.....................................70

2.4.Специальные методы исследования...............................................73

2.4.1 .Гематологические показатели..........................................73

2.4.2.Биохимические показатели..............................................75

2.4.3 .Иммунологические показатели........................................75

2.5.Методы статистического анализа..................................................76

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ УЗКОПОЛОСНОЙ СРЕДНЕВОЛНОВОЙ

ФОТОТЕРАПИИ И МАЛЫХ ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

3.1. Влияние комбинированного применения узкополосной средневолновой фототерапии и малых доз метотрексата на клиническую картину заболевания.................................................................................76

3.2. Динамика иммунологических показателей клеточного звена после

применения комбинированного метода терапии больных псориазом..........82

3.3 Анализ динамики отдельных показателей гуморального звена иммунитета у больных вульгарным псориазом до и после применения различных методов терапии............................................................89

3.4. Изучение влияния комбинированного метода на показатели "качества жизни" у больных распространенным псориазом...................................91

3.5. Сравнительный анализ терапевтической эффективности разработанного комбинированного фармако-физиотерапевтического метода...................94

3.6. Профилактическая ценность комбинированного метода....................95

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

КОМБИНИРОВАННОГО МЕТОДА

98

ВЫВОДЫ.......................................

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................

ПРИЛОЖЕНИЕ...............................

106

107

108

119

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

УФБ - ультрафиолетовое излучение спектра В

ПУВА - сочетанное применение длинноволнового ультрафиолета спектра А и фотосенсибилизаторов-псораленов РА81 - индекс оценки кожный проявлений псориаза ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни ИЛ-1 -интерлейкин 1 ИЛ-2 - интерлейкин 2 ИЛ-4 - интерлейкин 4 ИЛ-8 - интерлейкин 8 ИФНу - интерферон — гамма ФНОа - фактор некроза опухолей - альфа ИРИ - иммунорегуляторный индекс ^А - иммуноглобулин А ^М - иммуноглобулин М - иммуноглобулин в

ВВЕДЕНИЕ

Псориаз - хроническое, системное, генетически детерминированное, иммуноопосредованное воспалительное заболевание, характеризующееся нарушением пролиферации и главной функции кожи - кератинизации, которая обусловлена изменением пролиферации, дифференцировки и гибелью кератиноцитов. Актуальность проблем терапии псориаза обусловлена, прежде всего, широкой распространенность дерматоза, неуклонным ростом заболеваемости, увеличением удельного веса тяжелых, торпидных форм и выраженным отрицательным влиянием на качество жизни пациентов (Потекаев H.H., 2009; Короткий Н.Г., 2010; Кочергин Н.Г., 2012; Krutmann J., 2010; Goktas Е., 2011). Проблема псориаза остается актуальной из-за роста заболеваемости в молодом, трудоспособном возрасте и преобладанием тяжелых и резистентных к терапии форм. Увеличение числа тяжелых форм заболевания являются причинами снижения качества жизни, изменение психического статуса и утраты трудоспособности.

За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в лечении псориаза, благодаря появлению новых методик, пересмотра схем лечения. Однако, проблема терапии данного дерматоза продолжает сохранять свою актуальность, несмотря на внедрение в клиническую практику системных цитостатических и иммуносупрессивных препаратов, методов фототерапии. Разработанные алгоритмы и принципы лечения псориаза с учетом клинической формы заболевания, степени тяжести, а также качества жизни пациентов, в значительной мере приводят к клиническому улучшению. Вместе с тем следует отметить, что в большинстве случаев системной терапии существует высокий риск развития как ранних, так и отдаленных побочных эффектов, что в совокупности со значительной длительностью курсового лечения, снижает комплаентность пациентов.

На современном этапе стратегия терапии больных псориазом по

возможности должна включать комбинированные и сочетанные методики

5

лечения, что позволяет сократить сроки лечения, уменьшить эффективную дозу лекарственных препаратов. В исследованиях Владимирова В.В. (2006), Кругловой Л.С. (2003), Олисовой О.Ю. (2009), Бабушкина A.M. (2012) была обоснована целесообразность применения комбинированных и сочетанных методик, включающих различные виды ультрафиолетовой терапии.

Сложные патогенетические механизмы развития псориаза и различные клинические формы заболевания диктуют необходимость индивидуального подхода в выборе и рационального использования методов лечения. Базисными методами в терапии распространенного псориаза являются методы фототерапии и цитостатические лекарственные препараты, в частности метотрексат (Адаскевич В.П., 2007; Gupta G., 2002; Walters I.B., 2006; Ettler К., 2010). Использование метотрексата нередко ограничено выраженными побочными эффектами и зачастую недостаточной эффективностью в отношении кожных проявлений заболевания, что снижает его комплаентность для пациентов и врачей. В то же время общепризнанно, что наиболее эффективными методами лечения псориаза среднетяжелого течения являются различные виды ультрафиолетовой фототерапии, что обусловлено патогенетической направленностью действия УФ-излучения при данном дерматозе и подтверждено многочисленными исследованиями с высокой доказательной базой (Мордовцев В.Н., 1996; Владимиров В.В., 1992-2008; Олисова О.Ю., 2011; Бабушкин A.M., 2012; Drew G. et al., 2006; Parsed D. et al., 2007).

Однако до настоящего времени комбинированные методики,

включающие цитостатические препараты нового поколения и фототерапию

все еще не нашли широкого применения в лечении данного дерматоза, что

явилось основанием для разработки схем терапии с использованием малых

доз метотрексата и узкополосной средневолновой ультрафиолетовой

терапии. Широко используемая для лечения псориаза узкополосная

средневолновая терапия по данным разных авторов, является достаточно

эффективной методикой для лечения легкой и среднетяжелой степени

6

тяжести псориаза, что ограничивает ее использование при распространенном псориазе. В настоящее время перспективным направлением является разработка и применение комбинированных с фармако-физиотерапевтических методик, обладающих выраженными антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Это связано с тем, что современные российские практические рекомендации по лечению псориаза не учитывают ни патогенетических особенностей течения заболевания, ни коморбидную патологию, которая выявляется у более, чем 60% пациентов, особенно у лиц старше 45 лет. Таким образом, достаточно важным моментом является разработка методик с использованием наименьших эффективных доз, как ультрафиолетового излучения, так и цитостатических препаратов, что позволит оптимизировать комплексную терапию больных псориазом.

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Научное обоснование целесообразности комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у больных с распространенным вульгарным псориазом.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние комбинированного метода, включающего применение узкополосной средневолновой терапии и метотрексата на объективные и субъективные симптомы заболевания по данным индексов дерматологического статуса.

2. Выявить особенности влияния комбинированного применения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз

метотрексата на клеточный и гуморальный иммунитет у больных с распространенным псориазом.

3. Провести оценку безопасности применения комбинированного фармако-физиотерапевтического метода с учетом гематологических и биохимических показателей крови.

4. Оценить терапевтическую и профилактическую эффективность применения комбинированной терапии у больных вульгарным псориазом по данным непосредственных и отдаленных результатов.

Научная новизна

Впервые результатами работы научно обосновано комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у пациентов с распространенным вульгарным псориазом, в том числе при торпидном, резистентном к другим видам системной терапии течением патологического процесса.

В работе доказано, что комбинированный фармако-физиотерапевтический метод, способствует более быстрому и выраженному купированию клинических симптомов дерматоза, в том числе и зуда, по сравнению с применением узкополосной средневолновой терапии и метотрексата, что подтверждается динамикой индексов дерматологического статуса: редукция РА81 на 89%, 68%, 70% и ВЯБ на 100%, 64.2% и 43.1% соответственно.

Результатами проведенного исследования показано, что комбинированное применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата у больных с распространенным псориазом является более эффективной методикой (91%) по сравнению с применением ее составляющих: эффективность которых составила 66% и 69%.

Высокий терапевтический эффект разработанного метода базируется

на коррекции иммунного дисбаланса, как в клеточном, так и в гуморальном

8

звеньях иммунитета в виде достоверного восстановления до нормальных значений всех существенно измененных показателей. Установлено, что на фоне применения комбинированного метода лечения, включающего ультрафиолетовую терапию и низкие дозы метотрексата наблюдается угнетение экспрессии одного из основных медиаторов воспаления при псориазе - ФНО-альфа, а также переключение синтеза цитокинов с ТЫ -типа (ИЛ-2) на ТЬ2-тип (ИЛ-4), что позволяет объяснить выраженный иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты разработанной методики при псориазе.

Установлено, что комбинированный метод является высоко безопасным, о чем свидетельствует отсутствие угнетения гемопоэза, нормальный уровень печеночных трансаминаз и креатинина в сыворотке крови. Доказано, что побочные эффекты со стороны различных органов и систем от применения метотрексата носят дозозависимый характер.

В работе продемонстрировано выраженное положительное влияние комбинированного метода на качество жизни у пациентов с вульгарным псориазом, что подтверждалось улучшением индекса ДИКЖ на 93% и значительно повышало комплаентность пациентов (82%).

Результатами проведенного исследования доказана высокая профилактическая ценность разработанного метода, о чем свидетельствует увеличение периода ремиссии в 2,9 раза.

Практическая значимость и внедрение

Практическому здравоохранению предложен новый

высокоэффективный комбинированный фармако-физиотерапевтический

метод лечения больных с распространенным вульгарным псориазом, который

позволяет сократить эффективную терапевтическую дозу, как

ультрафиолетового излучения, так и цитостатического препарата

метотрексат, а также сократить сроки терапии и увеличить период ремиссии.

Разработанный метод прост в осуществлении и может быть рекомендован

9

для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического и физиотерапевтического профиля.

Результаты диссертационного исследования используются в работе отделения физиотерапии Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы, отделения физиотерапии ФГБУ «РНЦ МР и К» Минздрава РФ, а также в образовательном процессе на кафедре восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А.И.Бурназяна ФМБА России.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение комбинированного фармако-физиотерапевтического метода у больных с распространенным вульгарным псориазом способствует более быстрому и эффективному купированию основных клинических проявлений дерматоза по сравнению с узкополосной ультрафиолетовой терапией и метотрексатом.

2. В основе противовоспалительного эффекта комбинированного метода, включающего применение узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата лежит иммуномодулирующий эффект в виде коррекции иммунного дисбаланса в отношении субпопуляций Т-лимфоцитов, 1§А, 1§М, цитокинов ИЛ 2, ИЛ 4, ФНОа, имеющих важное патогенетическое значение при данном дерматозе.

3. Разработанный комбинированный метод обладает высоким профилем безопасности, что подтверждается данными гематологических и биохимических показателей крови.

4. Использование узкополосной средневолновой

ультрафиолетовой терапии и малых доз метотрексата у больных

10

псориазом вызывает высокий профилактический эффект, что проявляется увеличением периода ремиссии и улучшением качества жизни.

Апробация материалов диссертации и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- 2 Евро-Азиатском Конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2012);

- II Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2012);

- Санкт-Петербургских дерматологических чтениях VI Российской научно-практической конференции с международным участием. (Санкт-Петербург 2012 г.);

- VI Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013);

- Научно-практической конференции для дерматовенерологов ФУВ ГУ МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (Москва, 2013).

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования ФМБЦ им.А.И.Бурназяна ФМБА России 22 апреля 2013г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных

источников литературы по теме исследования. Проведено углубленное

клинико-анамнестическое обследование больных, включая анализ

продолжительности заболевания, провоцирующих (триггерных) факторов,

11

коморбидной и сопутствующей патологии, качества жизни пациентов, предшествовавшей терапии, а также тяжести и распространенности кожного процесса с расчетом индексов дерматологического статуса. Автором разработан дизайн исследования, проанализированы результаты клинических и лабораторных методов обследования, проведен статистический анализ полученных данных. Разработаны практические рекомендации по применению комбинированной методики у больных распространенным псориазом.

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 143 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав резул