Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное лечение рака грудного отдела пищевода с послеоперационной лучевой терапией

. •" 1 На правах рукописи

2 О АПР Ь-:

ТРОФИМЕНКО Юрий Геннадьевич

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА С ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

(14.00.14 - онкология) (14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическои* институте им. П. А. Герцена (директор -. академик РАМН, профессо{ В. И. Чиссов ).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор А.С.МАМОНТОВ доктор медицинских наук А.В.БОЙКО

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СЛ.ДАРЬЯЛОВА доктор медицинских наук, профессор В.А.АНДРИАНОВ

Ведущая организация:

Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН РФ

специализированного совета Д.084.17.01. при Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А.Герцена ( 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3 ).

\

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке МНИОИ им. П.А.Герцен;*.

Защита состоится

часов на заседании

Автореферат разослан

I

I

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор И.А.Максимов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Комбинированный метод лечения злокачественных опухолей многовариантен: лучевая терапия в дополнении к операции может использоваться до, во время, после операции и в различных сочетаниях. При местно-распространенном раке пищевода опыт комбинированного лечения касается преимущественно варианта с предоперационой лучевой терапией (А.С.Мамонтов и соавт., 1983, 1986, 1989г., В.И.Чиссов и соавт., 1983, 1987г., М.И.Давыдов и соавт., 1990г., Е.С.Зимина 1986г., В.М.Кухаренко 1989г., JJobsen et all., 1986г., H.Pedersen et all., 1987г.).

Этот опыт убедительно свидетельствует о преимуществах комбинации предоперационого облучения и операции перед хирургическим лечением: при протяженности опухоли более 5 см как при наличии, так и при отсутствии метастазов 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения составила 20,7+7,6%, после комбинированного - 38,6+6,4%, а при протяженности опухоли более 8 см соответственно - 0% и 20,8%. (В.М.Кухаренко, 19§9г.).

Вместе с тем нельзя не отметить, что многолетняя научная дискуссия о преимуществах комбинированного метода лечения местно-распространенных форм рака пищевода перед хирургическим далека от своего завершения.

Одним из важных аргументов противников предоперационного облучения является риск негативного влияния лучевой терапии на течение операции и послеоперационного периода. Мнения по этому вопросу различны. Многие авторы указывают на увеличение частоты и тяжести послеоперационных осложнений и летальности после предоперационной лучевой терапии (В.Н.Кукош с соавт., 1983г., А.А.Коверга 1989г.и др.).

Кроме того, существуют и объективные противопоказания к применению предоперационного облучения: глубокое изъязвление и распад опухоли с угрозой перфорации, свищеобразования и кровотечения. В этих ситуациях единственным методом лечения может быть операция. Нередки так же случаи, когда на операции, выполненной как первый этап лечения, устанавливается значительно большая распространенность процесса, чем предполагалось на основании дооперационного обследования.

И в тех и в других ситуациях хирургическое лечение не обеспечивает надежных онкологических результатов. В этой связи представляется целесообразным использование послеоперационного облучения.

Исследования по применению у больных раком пищевода комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией малочисленны. (Baulieux J. et al. 1985., Chung S.C.S. et al. 1994., Carey R.W. et al. 1990., Eida Koichiro et al. 1986., Elias D. et al. 1988., Kuhrmeier A. et al. 1990. и др.). Перспективность его применения обусловлена, на наш взгляд, многими факторами. Во-первых, основной этап лечения - хирургический, -выполняется вслед за установлением диагноза; во-вторых, интраоперационная ревизия и морфологическое изучение препарата позволяют судить о распространенности процесса, на основании чего определяются показания для применения лучевой терапии, при этом значительно шире возможности дифференцированного подхода к выбору • объема облучения и уровней суммарных очаговых доз; в-третьих, отпадает аргумент о негативном влиянии облучения на ход операции и течение послеоперационного периода. В то-же время нельзя не учитывать, что в случаях послеоперационых осложнений потребуется длительное время для их купирования и восстановления пациентов, что значительно удлинняет интервал перед облучением.

Исходя из сказанного, представляется обоснованной и актуальной разработка варианта комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией, изучение его эффективности и обоснований к его проведению у больных с местно-распространенными формами рака пищевода.

Цель и задачи исследования. Целью работы является повышение эффективности лечения больных местнораспространенными формами рака грудного отдела пищевода за счет разработки комбинированного метода с послеоперационной лучевой терапии. Для реализации целей исследования необходимо решение следующих задач:

1. Разработать вариант комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией;

2. Изучить переносимость комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией, характер и частоту реакций и осложнений каждого этапа лечения;

3. Проанализировать отдаленные результаты комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией в зависимости от основных факторов прогноза ( протяженности опухоли по длиннику пищевода, глубины опухолевой инвазии, наличия регионарных метастазов, локализации опухоли в пищеводе, характера выполненной операции);

4. В сравнительном аспекте изучить эффективность комбинированного лечения с пред- и послеоперационой лучевой терапией по критериям переносимость лечения, характеру реакций и осложнений, отдаленным результатам;

5. Разработать научно-обоснованные показания к применению комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией больных местно-распространенным раком грудного отдела пищевода.

Научная новизна. Разработан вариант комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией больных местно-распространенным раком пищевода.

На репрезентативном по числу наблюдений клиническом материале изучена переносимость такого варианта лечения, характер реакций и осложнений и отдаленные результаты в зависимости от основных факторов прогноза.

В рамках одной клиники, при едином подходе к определению степени распространенности процесса, методологическим аспектам хирургического и лучевого лечения в сравнительном аспекте изучена эффективность хирургического и комбинированного лечения с пред- и послеоперационной лучевой терапией.

На основании этого анализа разработаны показания к применению комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией.

Практическая значимость работы. При использовании комбинированного метода с послеоперационной лучевой терапией на большом клиническом материале получено достоверное улучшение результатов лечения местно-распространенного рака пищевода по сравнению с хирургическим.

В целом эффективность комбинированного лечения с пред- и послеоперационной лучевой терапией оказалась равной. 3-х летняя выживаемость составила 37,1+8,2% и 31,5+6,3% (1=0,5) соответственно. Однако эти показатели существенно отличались при различных клинических ситуациях (протяженность опухоли по длиннику пищевода, глубина опухолевой инвазии, наличие регионарных метастазов, локализация опухоли в пищеводе, характер выполненной операции), что послужило обоснованием к

выработке дифференцированных показаний к каждому варианту комбинированного лечения.

Разработанный вариант лечения, сочетающий операцию и послеоперационную лучевую терапию, позволил значительно расширить показания к комбинированному лечению данной категории больных.

Установленные преимущества, строгое обоснование показаний, четко отработанные методические аспекты позволяют рекомендовать комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией в широкую клиническую практику.

Апробация работы. Состоялась на совместной научной конференции отделений лучевой терапии, пищеводной онкологии, абдоминальной онкологии МНИОИ им.П.А.Герцена 3.11.95г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 10 научных работ. Материалы по теме диссертации доложены на конференциях молодых ученых и специалистов МНИОИ им.П.А.Герцена; на заседании научного Общества онкологов г.Москвы и Московской области; на конференциях в Санкт-Питербурге, Смоленске, Киеве.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 3 графика. Включает введение, обзор литературы, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 107 источников, из них 65 - иностранных авторов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

В основу настоящего исследования положен опыт лечения 290 больных местнораспросграненным раком грудного отдела пищевода в отделениях пищеводной онкологии и лучевой терапии МНИОИ им.П.А.Герцена в 1990-1995 годах.

В соответствии с задачами исследования всем больным планировалось проведение комбинированного лечения. При этом последовательность выполнения лучевого и хирургического этапов лечения была различна.

Основной контингент больных с местнораспространенным опухолевым процессом подлежал комбинированному лечению с предоперационной лучевой терапией и последующей операцией.

Послеоперационная лучевая терапия проводилась лишь у пациентов с осложненным течением опухоли (глубокое изъязвление, кровотечение и др.), у которых предоперационное облучение было невозможным, либо в тех клинических ситуациях, когда по совокупным данным дооперационного обследования не подвергалась сомнению возможность выполнения радикального хирургического вмешательства в объеме одномоментной резекции и пластики пищевода.

По мере накопления клинического опыта набор больных в группы с пред- либо послеоперационной лучевой терапией осуществлялся параллельно. Несмотря на то, что строгой рандомизации при определении плана лечения не было, мы считаем правомерной сравнительную оценку различных вариантов комбинированного лечения, так как оно проводилось в рамках одного учреждения, с едиными критериями оценки распространенности опухолевого процесса и эффективности проведенного лечения. Следует особенно отметить, что мы, как и большинство исследователей, считаем, что только радикальная

операция и облучение, проведенное в определенные сроки в определенной суммарной очаговой дозе (СОД) может рассматриваться как комбинированное воздействие. Вместе с тем мы считали необходимым осуществить анализ переносимости лечения и его результатов в случаях паллиативных операций, тем более, что паллиативные операции при месгно-распространенном раке пищевода составили, по нашим данным, 63,0% от общего числа хирургических вмешательств.

Таким образом, в зависимости от планируемого варианта лечения больные распределены в II группы:

I группа - 175 больных, которым планировалось проведение комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией;

II группа - 115 больных, которым планировалось проведение комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией.

Среди пациентов было 262 (90,3%) мужчин и 28 (9,7%) женщин в возрасте от 38 до 81 года, причем более 80% больных было старше 50 лет.

Морфологическое подтверждение диагноза получено у всех больных. У 91,7% пациентов диагностирован плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки.

У 53 (18,3%) больных опухоль поражала верхнюю треть пищевода, у 135 (46,60) - среднюю, и у 102 (35,2%) - нижнюю. Локализация опухоли в средней трети пищевода у пациентов I и II групп встречалась одинаково часто 46,3% (81 из 175) и 46,9% (54 из 115). Поражение верхней трети наблюдалось у пациентов I группы - реже, чем у пациентов II группы - 18 (10,3%) и 35 (30,4%); но нижней трети чаще - 76 (43,4%) против 26 (22,6%). Протяженность опухоли по длиннику пищевода более 5 см (ТЗ и Т4) диагностирована у 81,1% (142 из 175) больных I группы и у 95,6% (110 из 115) пациентов II группы.

Объективно оценить степень распространенности опухолевого процесса по критериям частоты метастазирования (К) и глубины опухолевой инвазии стенки пищевода (Р) возможно лишь располагая данными, полученными при изучении удаленного при операции препарата. Поэтому мы анализировали эти параметры у больных, которым произведена резекция пищевода. В первой группе количество таких больных было 156, во второй - 67.

Частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (К) у больных первой группы была выше, - 59% (92 из 156 оперированных), чем у больных второй группы - 38,8% (26 из 67 оперированных).

Установлено, что пациенты, у которых опухоль прорастала адвентицию и выходила в клетчатку (Р4), составили в первой группе 62,8% (98 из 156 оперированных), во второй - 53,7% (36 из 67 оперированных).

Распределение больных в изучаемых группах в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 1.

Таб.1. Распределение больных по стадиям заболевания.

КЛИНИЧЕСКИЕ КЛИНИЧЕСКАЯ СТАДИЯ абс., %%

ГРУППЫ I II III IV

I ГРУППА - 25 116 34

№ 175 - 14,3 66,3 19,4

II ГРУППА - 6 83 26

№ 115 - 5,2 72,2 22,6

ВСЕГО: - • 31 199 60

№ 290 - 10,7 68,6 20,7

По распространенности процесса III-IV стадии заболевания типирована у 85,7% (150 из 175) пациентов I группы и у 94,8% (109 из 115) больных II группы.

Суммируя данные по клинической характеристике больных в обеих изучаемых группах, следует отметить, что речь вдет о лечении тяжелого контингента. Тяжесть его обусловлена распространенностью опухолевого процесса, пожилым возрастом и выраженной сопутствующей патологией с низкими функциональными резервами.

Распределение больных в группах по характеристикам пола, возраста и морфологической структуре опухоли идентично. В месте с тем, по некоторым прогностически важным параметрам, таким как локализация опухоли в пищеводе, протяженность по длиннику пищевода (Т), частота метастазирования (N) и глубина опухолевой инвазии (Р), между изучаемыми группами полного подобия нет. Поэтому мы сочли целесообразным изучить эффективность различных вариантов лечения в зависимости от указанных параметров, что на наш взгляд существенно для определения показаний конкретно к каждому из них.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Полностью программу лечения удалось реализовать у 177 (61,0%) пациентов. Из 175 пациентов I группы резекции пищевода выполнены у 156 (89,1%) больных, пробные торако- или лапаротомии - у 19 (10,9%) пациентов. Из этих 156 больных к проведению послеоперационной лучевой терапии приступили у 110 человек (70,5%). В остальных случаях это не сделано по следующим причинам: 10 больных (6,4%) погибли в ранние сроки послеоперационного периода от осложнений хирургического этапа, у 4 (2,6%) больных диагностирована ранняя генерализация заболевания в ближайшие

сроки после операции, 24 (15,4%) человека отказались от облучения, у 8 (5,1%) больных длительный (>3 мес) период функционального восстановления после операции из-за послеоперационных осложнений, ослабленного состояние и обострения сопутствующей патологии был значительно растянут во времени и проведение лучевого этапа лечения оказалось невозможным.

Таким образом, стихийно сформировалась группа из 36 больных, которым осуществлено только хирургическое лечение (I-A). Мы сочли целесообразным изучить у них отдаленные результаты в сравнительном аспекте с результатами лечения больных I и II групп, в виду идентичности выполненных операций, методологического тождества подходов к определению клинического статуса больных и оценки результатов лечения.

Во второй группе - из 115 больных операция произведена у 85 (73,9%) больных. Остальным провести ее не удалось по следующим причинам: 10 человек (8,7%) - выраженные лучевые реакции и осложнения и обострение сопутствующей патологии и процессе лучевой терапии; у 13% (15 человек) во время этапного обследования перед операцией выявлено прогрессироБание заболевания, делающее попытку хирургического лечения бесперспективной; 4,3% (5 больных) отказались от продолжения лечения в виду значительного улучшения состояния. Пробные торако- или лапаротомии выполнены у 18 (21,2%) из 85 оперированных. Суммарно, резектабельность в первой группе оказалась равна 89,1% (156 из 175 больных), во второй - 78,8% (67 из 85 пациентов), t>2.

Значительная распространенность опухолевого процесса повлияла на радикализм выполненных операций. В нашем исследовании радикальные операции произведены у 56 из 156 (35,9%) больных I группы, а после предоперационной лучевой терапии - у 29 из 67 пациентов (43,3%), t>l.

Таб.2. Радикальность выполненных операций.

ХАРАКТЕР ОПЕРАЦИИ КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ абс, %%

I ГРУППА II ГРУППА

РАДИКАЛЬНАЯ ПАЛЛИАТИВНАЯ 56 (35,9) 29 (43,3)

100 (64,1) 38 (56,7)

ИТОГО 156 (100,0) 67 (100,0)

При хирургическом этапе лечения мы всегда стремились выполнить операцию одномоментной резекции и пластики пищевода изоперистальтическим стеблем из большой кривизны желудка с подкожным проведением трансплантата (далее - ОРПП). При сомнениях в функциональной сохранности пациентов объем оперативного вмешательства был ограничен операцией субтотальной резекции пищевода типа Добромыслова-Торека (далее - СРП).

Вид выполненных операций отражает степень функциональной сохранности и резервные возможности систем организма перед началом операции. В тех случаях, когда комбинированное лечение начиналось с выполнения хирургического этапа, операции ОРПП были выполнены у 95 из 156 больных (60,9%), а после лучевой терапии - у 11 из 67 (16,4) ( 1>7). В остальных случаях объем оперативного вмешательства был ограничен операцией субтотальной резекции пищевода по Добромыслову-Тореку.

Многолетний опыт МНИОИ им.П.А.Герцена по комбинированному лечению рака пищевода (с 1968 г.) касается глубокого изучения одного из его вариантов - предоперационного облучения и операции. На основе этого опыта на практике применяются наиболее эффективные методики

предоперационного облучения, и, в частности, схема динамического фракционирования дозы (СДФ, Е.С.Киселева, Е.С.Зимина, 1986г.). В нашем Институте эта методика стала базовой, поэтому она применена у 51,3% (59 больных). В остальных случаях использовались другие режимы фракционирования.

В соответствии с целями и задачами настоящего исследования основное внимание было уделено разработке методики послеоперационного облучения.

Облучение после операции направлено на достижение "стерилизации" операционного поля - уничтожение гипотетических рассеянных в ходе операции злокачественных клеток и их комплексов, а также на повреждение субклинических очагов опухоли вне зоны деятельности хирурга.

В этой связи особое значение при выработке плана комбинированного лечения рака пищевода с послеоперационной лучевой терапией имеет оценка характера выполненной операции, от которого зависят принципиальные подходы к проведению лучевого этапа лечения.

Мы исходили из того, что при выполнении "радикальных" и "условно-радикальных" операций показано проведение послеоперационной лучевой терапии при протяженности новообразования по длиннику пищевода более 3 см, при инвазии опухоли в мышечную стенку пищевода, наличии "радикально" удаленных регионарных метастазов и, соответственно, во всех случаях с более выраженными неблагоприятными факторами прогноза.

С радиобиологических позиций в свете изучения механизмов действия ионизирущего излучения на нормальные и опухолевые ткани послеоперационное облучение проводится при сниженном радиотерапевтическом интервале, что связано с воспалительными процессами в области операции: с одной стороны, нормальные ткани, находящиеся в состоянии воспаления и регенерации, более радиочувствительны, с другой -

опухолевые клетки и их комплексы, лишенные на какой-то период собственного кровотока, находясь в условиях гипоксии, могут быть более радиоустойчивыми. Кроме того, послеоперационное облучение не оказывает лечебного воздействия на опухолевые клетки, которые во время операции могут распространяться за пределы операционной раны, и, следовательно, мишени, в неповрежденном состоянии. Помимо этого нельзя не учитывать, что послеоперационное облучение возможно начать лишь после заживления операционной раны. За этот период возможна реализация имплантационных метастазов. Сказанное определяет необходимость повышения уровня разовых и суммарных очаговых доз и нетрадиционного их дробления.

После радикальных операций суммарные очаговые дозы составляли 40-46 Гр в режиме классического фракционирования или укрупненного с дневным дроблением дозы. Область шейно-надключичных лимфатических узлов облучалась при опухолевом поражении верхних сегментов пищевода (трахеальный, аортальный), зона верхне-абдоминальных лимфатических коллекторов при наличии удаленных хирургически метастазов в ней, и/или при локализации опухоли в нижних сегментах (наддиафрагмальный, абдоминальный)

Если во время операции не удалось полностью удалить опухоль (фрагмент опухоли в средостении, неудалимый технически метастаз и т.д.), то в этих ситуациях мы применяли дифференцированную по дозам и объемам радикальную лучевую терапию: сначала облучение по схеме СДФ в СОД на весь объем 50-60Гр, затем прицельно на оставленную опухоль 65-70Гр. Обязательно помимо ложа пищевода облучали шейно-надключичные и паракардиальные зоны в режиме классического или укрупненного фракционирования в СОД 45-50Гр.

В ситуациях, когда паллиативность операции определялась на микроскопическом уровне наличием опухолевых клеток в параэзофагеальной клетчатке, опухолевыми эмболами в кровеносных и/или лимфатических сосудах, наличием метастазов в 3-х или более лимфатических узлах и др., послеоперационную лучевую терапию осуществляли в режиме классического фракционирования дозы или методикой суперфракционирования дозы. В объем облучения включали ложе пищевода, области шейно-надключичных и паракардиальных лимфатических коллекторов. На ложе пищевода подводится СОД до 50-60 Гр, на зоны регионарного метастазирования - 40 - 45 Гр.

Дистанционную лучевую терапию проводили на аппаратах "Рокус", "Микротрон-М1". При облучении ложа пищевода используют многопольное (3-х и 4-х польное) статическое или ротационное облучение с углом вращения 240 - 360 градусов.

При неосложненном течении послеоперационного периода адекватном восстановлении общего функционального состояния больных лучевое лечение начинали через 3 недели после операции.

Если же развития послеоперационных осложнений избежать не удавалось, и общее соматическое состояние пациентов длительное время не позволяло начать лучевую терапию, интервал между операцией и облучением удлиннялся до 2-2,5 месяцев.

Очевидно, что проведение лучевой терапии в описанном объеме у ослабленных больных в послеоперационном периоде одномоментно трудноосуществимо. Мы облучали на первом этапе с ложе пищевода, по окончании этого после 7-10 дневного перерыва проводили облучение локо-регионарных лимфатических коллекторов. Впрочем и этот этап может быть разделен по зонам и реализован последовательно, если того требует состояние больного.

Непосредственные результаты лечения. Несмотря на значительно больший объем оперативного вмешательства, частота осложнений и послеоперационная летальность у пациентов I группы были несколько ниже, (44,2%) чем во второй (52,2%), 1=1,1.

Послеоперационные осложнения привели к летальному исходу у 6,4% больных первой группы, и у 14,9% второй (1=1,8). Что косвенно свидетельствует о увеличении степени тяжести послеоперационных осложнений после лучевой терапии.

Таб.3. Непосредственные результаты хирургического этапа

комбинированного лечения.

КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ Течение послеоперационного периода

осложнения абс. %% летальность абс. %% летальность/ № осложнений %%

ОПЕРАЦИЯ ПЕРЕД ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ № 156 100% 69 44,2 ± 4,0 10 6,4 + 1,9 14,5

ОПЕРАЦИЯ ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ № 67 100% 35 52,2+6,1 10 14,9 + 4,3 28,6

ВСЕГО № 223 104 46,6 + 3,3 20 9,0 + 1,9 19,2

Существенных различий в структуре осложнений не выявлено. В обеих группах гнойно-воспалительные и легочно-плевральные осложнения составили основную массу (около 70%). На кровотечения пришлось около 20% всех послеоперационных осложнений, острая сердечно-легочная недостаточность отмечена у 7%.

~ Все хирургические этапы лечения с восстановлением адекватного питания через рот в первой группе больных завершены у 98 из 146 (67,1%) перенесших операций, а во пторой клинической группе - у 23 из 57 (40,4%) пациентов, (t=4,0).

При проведении после- и предоперационной лучевой терапии использовались 4 различных режима фракционирования дозы. Поскольку при различных режимах фракционирования значения суммарных очаговых доз были неэффективны, то правомерна сравнительная оценка их эффективности и переносимости.

Послеоперационную лучевую терапию проводили в различные сроки - от 3 до 15 недель после операции, что обусловлено особенностями течения послеоперационного периода, полнотой реабилитации после операции и т.д.

В сроки от 3 до 8 недель облучение начато у 40 (36,4%), от 8 до 12 - у 39 (35,4%), более 12 недель - у 31 (28,2%) пациента.

Реализовать лучевой этап в полном объеме удалось у 95 из 110 пациентов (86,4%), у 15 (13,6%) - лучевое лечение прекращено: из-за выраженных лучевых реакций - у 10 (9,1%) и обострения сопутствующей патологии - у 5 (4,5%) больных.

Предоперационная лучевая терапия в полном объеме завершена у 106 из 115 (92,2%) пациентов. У 9 (7,8%) облучение прервано: из-за выраженной лучевой реакции у одного пациента (0,9%), осложнений лучевой терапии у 6 (5,2%) и обострения сопутствующей патологии у 2 (1,8%) больных.

В обоих случаях лучевые реакции и осложнения диагностированы с одинаковой частотой, независимо от последовательности этапов. В первой группе они развились у 25 из 115 (20,9%), во второй - у 22 из 110 (20,0%) пациентов, t=0,2. Завершенность лучевой терапии в запланированном объеме оказалась практически равной в обеих группах: 86,4% (95 из 110),

подвергшихся послеоперационои лучевой терапии; и 92,2% (106 из 115) среди получивших предоперационное облучение (1=1,4). С учетом равного количества лучевых реакций, это говорит о большей степени тяжести их течения в группе больных, облученных после операции.

Таб.4. Непосредственные результаты лучевого этапа комбинированного лечения

КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ ОСЛОЖНЕНИЯ абс.%% КУРС ЗАВЕРШЕН абс.%% КУРС ПРЕРВАН

СОД>20Гр СОД<20Гр

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ № 110 100% 23 20,9 ± 3,9 97 88,2 + 3,1 9 8,2 ± 2,6 4 3,6 ± 1,8

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРЕД ОПЕРАЦИЕЙ № 115 100% 25 21,7 ± 3,8 106 92,2 + 2,5 5 4,4 ± 1,9 4 3,5 ± 1,7

ВСЕГО № 225 100% 48 21,3 + 2,7 203 90,2 ± 2,0 14 6,2 ± 1,6 8 3,5+ 1,2

Анатомо-топографические особенности условий проведения лучевой терапии при различных вариантах лечения обусловили различия в структуре реакций и осложнений.

При проведении лучевой терапии на первом этапе в структуре реакций и осложнений доминировали те из них, которые связаны с наличием пораженного опухолью пищевода - лучевой эзофагит 36,0% (9 из 25), свищеобразование 20% (5 из 25) и кровотечение из опухоли - 1 из 25 (1 из 25). Очевидно, что в этих клинических ситуациях так же отмечены и общие лучевые реакции.

При проведении послеоперационной лучевой терапии на первом месте в структуре реакций и осложнений были общие лучевые реакции 13 из 22

(59,1%).

Увеличение объемов одновременного облучения за счет зон регионарного метастазирования не сопровождалось увеличением числа лучевых реакций и осложнений, независимо от варианта лечения. При одновременном облучении пищевода (или его ложа) и областей регионарного метастазирования в первой группе осложнения отмечены у 17,1%, во второй - у 16,8% (t=0,05.)

При проведении послеоперационной лучевой терапии на зоны регионарного метастазирования отмечено низкое количество осложнений (13%) и высокая завершенность курса (87%).

В нашем исследовании завершенность обоих компонентов комбинированного лечения в запланированных объемах в первой группе составила 54,3±3,8% (95 из 175 пациентов), а во II - 49,6+4,7% (57 из 115 больных), t=0,8.

Анализ отдаленных результатов выявил преимущества обоих вариантов комбинированного лечения перед хирургическим. 3-х летняя выживаемость после комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией составила 31,5±6,3%, предоперационной - 37,1±8,2% (1=0,5). После хирургического лечения 3 года без признаков прогрессирования заболевания пережили только 14,3+7,8% 1>2.

После радикальных резекций 3-х летняя выживаемость в первой группе составила 55,0±11,4%, во второй - 69,2+13,3%, 1=0,8, что в обоих случаях выше результатов хирургического лечения (30,0+15,3%), 1=1,3,1=2,0.

После выполнения паллиативных резекций без дополнительного облучения в нашем исследовании ни один пациент не пережил 3 года. Если же паллиативная операция дополнялась послеоперационным облучением, или ей предшествовала лучевая терапия, эти показатели составили, соостветственно, 17,7+6,5%, и 18,2±8,4% (К0,1).

Мы анализировали зависимость отдаленных результатов от различных факторов прогноза (см.таб.5).

При анализе отдаленных результатов лечения в зависимости от протяженности опухоли отметим, что при поражении - Т2 (<5см) объективно оценить результаты хирургического и комбинированного лечения с предоперационной лучевом терапией затруднительно ввиду малого числа наблюдений в этих группах. При значениях ТЗ и Т4 (более 5см) лечебные возможности обоих вариантов комбинированного лечения достоверно выше хирургического.

таб.5. 3-х летняя выживаемость в зависимости от факторов прогноза при различных вариантах лечения.

1 1 | ФАКТОР | ЖИВЫ 3 1 ГОДА БЕЗ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ |

| ПРОГНОЗА | клинические группы

I ГРУППА II ГРУППА ХИР.ГРУППА |

| ПР0ТЯЖЕН0СТЫ 1 I 1 1

| < 5 см Т2 | 36,8+11,4 1 о | 40,0+24,5 |

(7 из 9) 1 (0 из 3) | (2 из 5) |

| 5-8 см ТЗ | 28,0+9,2 | 33,3+12,6 | 8,3 |

(7 из 25) | (5 из 15) | (1 из 12) |

| > 8 см Т4 | 30,0+15,3 | 47,1+12,5 | 0 I

(3 из 10) | (8 из 17) | 1 1 (0 из 4 ) |

| ГЛУБИНА ИНВ.| I 1 1 1

1 РЗ I 47,6+11,2 | 50,0+12,9 | 25,0+16,4 |

(10 из 21) | (8 из 16) | (2 ИЗ 8) |

| Р4а | 36,8+11,4 | 44,4+17,6 | ' 20,0 |

(7 из 19) 1 (4 из 9) | (1 из 5) |

| Р46 | 0 1 Ю,0 | 0 1

(0 из 14) | (1 из 10) | 1 | (0 из 8) |

| МЕТАСТАЗИР0В| 1 1 1 1

1 N0 | 41,7+10,3 | 36,4+10,5 | 25,0+13,1 |

(10 из 24) | (8 из 22) | (3 из 12) |

1 | 23,3+7,7 | 38,5+14,1 | 0 1

(7 из 30) | (5 из 13) | 1 | (0 из 9 ) |

| ЛОКАЛИЗАЦИЯ ! ! 1 1 1

| ВЕРХНЯЯ/3 | 0 | 18,2+12,2 | 0 1

(0 из 2) | (2 из 11) | (0 из 1) |

| СРЕДНЯЯ/3 | 32,0+9,5 [ 46,7+13,3 | 0 1

(8 из 25) 1 (7 из 15) | (0 из 9) |

| НИЖНЯЯ/3 | 33,3+9,2 I 44,4+17,6 | 25,0+13,1 |

1 1 (9 ИЗ 27) 1 (4 из 9) | 1 1 (3 из 12) | |

Анализ влияния глубины опухолевой инвазии на результаты лечения выявил следующие закономерности. При инвазии мышечного слоя (РЗ) более эффективным оказалось проведение комбинированное лечения: с послеоперационной лучевой терапией 3 года пережили 47,4±11,8%, с предоперационной лучевой терапией - 50,0±12,9%, что практически вдвое выше, чем при хирургическом варианте лечения - 25,0±16,4%, 1=1,2.

При распространении опухоли на адвентицию пищевода (Р4а) лечебные возможности обоих вариантов комбинированного лечения были равны, (36,8±11,4% и 44,4±17,6%), 1=0,4. При хирургическом лечении 3 года пережил 1 больной из 5 (20%), различия не достоверны.

Распространение опухоли в окружающую пищевод клетчатку и соседние анатомические структуры средостения (Р4б) кардинально влияет на прогноз в плане его значительного ухудшения. Лишь 1 из 10 пациентов II группы прожил 3 года, тогда как никто из I группы и после хирурпгческого лечения не дожил до указанного срока.

При наличии регионарных метастазов оба варианта комбинированного лечения оказались одинаково эффективны (среди больных первой группы 3 года пережили 17,2±7,1%, второй - 23,1+12,2%, 1=0,2.). При хирургическом варианте лечения 3-х летняя выживаемость не отмечена. При отсутствии регионарных метастазов 3-х летние результаты достоверно не отличались.

Существенно поачияла на результаты лечения локализация опухоли в пищеводе. При поражении средней трети эффективность обоих вариантов комбинированного лечения оказалась сравнимой - 32,0+9,5% и 46,7+13,3%, 0=0,9) и была достоверно выше хирургического лечения (0%). При локализации опухоли в нижней трети эти показатели 3-х летней выживаемости достоверно не отличались при любом объеме лечения с тенденцией к улучшению для комбинированного лечения: для I группы они составили

33,3±9,2%, для Н-й - 44,4±17,6%, для хирургического лечения - 25,0±13,1% (1=0,9). Больных с локализацией опухоли в верхней трети пищевода было мало (14 человек), из них в группе с предоперационной лучевой терапией 3 года пережили 18,2±12,2% (2 из 11) пациентов, 2 больных после предоперационной лучевой терапии, и один больной после хирургического лечения умерли в сроки до 3-х лет.

Нам представлялось чрезвычайно важным установить влияние интервала между операцией и послеоперационным облучением на отделенные результаты. Трехлетняя выживаемость больных при послеоперационном облучении, начатом в сроки менее 8 недель составила 31,7±11,6% в интервале от 8 до 12 недель - 41,6+11,4%, более 12 недель - 37,4±15,8%, КО,6.

При обоих вариантах комбинированного лечения (после- и предоперационное облучение) лучевая терапия при радикальном характере операций существенно повлияла на частоту развития местных рецидивов по сравнению с группой хирургического лечения: 2,8% и 4,0% против - 11,8% 1=1,1. Проведение послеоперационной лучевой терапии при паллиативных операциях снижало риск продолженного роста опухоли в средостении по сравнению с предоперационной лучевой терапией и хирургическим лечением: 17,6±4,4% против 46,6+9,6% и 36,8±11,4%, соответственно.

После радикальных операций при подведении лучевой терапии на область шейно-надключичных лимфатических коллекторов у 13 больных первой группы Метастазы не диагностированы. Если таковая не проводилась, они манифестировали у больных I группы в 10,0±4,7%, а во второй группе - у 20,0±8,2% пациентов.

Облучение шейно-надключичных зон после паллиативных операций достоверно снижало количество метастазов в этих областях с 22,8±5,6% до 5,6+3,8%, 1=2,6.

Из 31 больного II группы, которым область шейно-надключичных коллекторов была включена в объем предоперационной лучевой терапии, метастазы в этой зоне выявлены у 2-х (6,5±4,4%), а из 36 пациентов, которым эти коллекторы не были облучены - у 3-х (8,3±4,6%), 1=0,3.

Проведение послеоперационной лучевой терапии на область верхнеабдоминальных лимфатических коллекторов не снижало числа развившихся в этой области метастазов при любом характере операции, но отодвигало их манифестацию на сроки более 6 месяцев.

Проведение обоих вариантов комбинированного лечения продлевает длительность безрецидивного периода на сроки более 12 месяцев для любого вида прогрессирования по сравнению с хирургическим вариантом лечения.

Практические_рекомендации. Установленные преимущества

комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией по сравнению с хирургическим лечением позволяют рекомендовать его для практического применения у больных с местно-распространенными формами рака грудного отдела пищевода. Особенно целесообразно его использование у больных, которым невозможно предоперационное облучение в связи с высоким риском осложнений (кровотечение, префорация, свищеобразование).

Оптимальным сроком проведения лучевой терапии является интервал 8-12 недель после операции.

При проведении лечения местно-распространенного рака грудного отдела пищевода показано облучение трех зон (ложе пищевода, шейно-надключичных и верхне-абдоминальных лимфатических коллекторов). Такое лечение

целесообразно осуществлять последовательно, что значительно улучшает его переносимость и уменьшает частоту реакций без снижения онкологической эффективности.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное лечение .. местно-распространенного рака грудного отдела пищевода с послеоперационной лучевой терапией достоверно повышает 3-х летнюю выживаемость больных по сравнению с хирургическим лечением - 31,5±6,3% против 14,3±7,8% 1>2.

2. Послеоперационная лучевая терапия снижает частоту рецидивов в средостении: после радикальных операций с 11,8% до 2,8% с 3-х летней выживаемостью, соответственно - 30,0+15,3% против 55,0±11,4%; после паллиативных операций с 36,8±11,4% до 17,6+4,4%, при 3-х летней выживаемости 0% и 17,7±6,5%.

3. Послеоперационная лучевая терапия удовлетворительно переносится пациентами, лучевые реакции отмечены у 20,9%.

4. Сравнительный анализ вариантов комбинированного лечения с пред- и послеоперационной лучевой терапией показал их равную онкологическую эффективность по критерию 3-х летней выживаемости - 31,5+6,3% и 37,1±8,2% (1=0,5), и частоте развития рецидивов в средостении после радикальных операций - 2,8% и 4,0%; при паллиативных операциях послеоперационная лучевая терапия эффективнее предоперационной -местные рецидивы развились у 17,6% и 46,6±9,6% больных.

5. Частота послеоперационных осложнений при комбинированном лечении с предоперационной лучевой терапии была несколько выше - 52,2±6,1%, чем при выполнении операций на первом этапе - 44,2±4,0%, 1=1,1. В

первом случае они привели к летальным исходам у 14,9+4,4%, во втором -у 6,4+1,9%, t=l,8.

6. После радикальных операций облучение шейно-надключичных зон предотвратило пояатение метастазов в этой области, а без облучения они реализовались у 10,0% пациентов, а после паллиативных операций у 5,6% и 22,8%.

7. Проведение послеоперационной лучевой терапии на область верхнеабдоминальных лимфатических коллекторов отодвигало манифестацию метастазов в них на сроки более 6 месяцев.

8. Комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией местно-распространенного рака грудного отдела пищевода может быть рекомендовано в практику торакальных отделений онкологических диспансеров.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Хирургическое лечение рака пищевода с послеоперационной лучевой терапией" доклад на конференции молодых ученых МНИОИ им.П.А.Герцена; 1992г.

2. "Комбинированное лечение местнораспространенного рака грудного отдела пищевода с послеоперационной лучевой терапией" доклад на научном обществе онкологов г.Москвы и Московской области ; 1992г.

3. "Комбинированное лечение рака пищевода с послеоперационной лучевой терапией" статья в сборнике трудов МНИОИ им.П.А.Герцена 'Торакальная онкология" 1993г.

■ 4. "Комбинированное лечение рака грудного отдела пищевода с послеоперационной лучевой терапией" Методические рекомендации; Москва, 1993г.

5. "Комбинированное лечение рака грудного отдела пищевода с послеоперационной лучевой терапией", тезисы к докладу на конференцию молодых ученых: Киев, 1994г.

6. "Комбинированное лечение рака пищевода с послеоперационной лучевой терапией", доклад на межрегинальной научно-практической конференции по гастроэнтерологии, Смоленск, 1994г.

7. "Опыт использования послеоперационной лучевой терапии при комбинированном лечении рака пищевода", тезисы к докладу на научнопрактической конференции молодых специалистов Новые медицинские технологии в области лучевой диагностики, терапии и интервенционной радиологии, ■ посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена: Санкт-Петербург, 1994г.

8. "Опыт комбинированного лечения рака грудного отдела пищевода с послеоперационной лучевой терапией". Тезисы доклада на конференцию молодых ученых МНИОИ им.П.А.Герцена, 1994г.

9. "Новые подходы к комбинированному лечению рака пищевода с использованием послеоперационной лучевой терапии". Статья в сборнике трудов МНИОИ им.П.А.Герцена "Новое в онкологии", Москва, 1995г.

10. "Анализ результатов паллиативных резекций пищевода с последующей лучевой терапией". Тезисы в сборнике "Паллиативная помощь онкологическим больным", Москва, 1995г.