Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов

На правах рукописи

ИВАНОВА Любовь Михайловна

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ АЛБФА-2А И РИБАВИРИНОМ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

14 00 10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 2007

003175654

Работа выполнена на базе ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет» Росздрава

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор ЮЩУК Николай Дмитриевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

Заслуженный деятель науки РФ,

профессор ГРАЧЕВА Нина Михайловна

Руководитель клинического отдела ФГУН «Московский научно-исследова-тельский институт эпидемиологии и микробиологии им Г Н Габричевского» Роспотребнадзора

Доктор медицинских наук, профессор МАЕВ Игорь Вениаминович

заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней с курсом гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Ведущая организация - ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава.

Защита состоится:« ЛJ » ¿-¿¿¿л-Р-Л/?^2007 года в час

на заседании диссертационного совета Д /08.114 01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу. 111123 г Москва, ул Новогиреевская, д За

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан «

года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Горелов Александр Васильевич

Актуальность проблемы

По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) ежегодно в мире заражается от 4,3 до 6,6 млн человек, вирусами гепатитов с парентеральным механизмом передачи — от 8 до 35 миллионов (ВИЧ-инфекция Информационный бюллетень №27 — Москва - 2005 - 37 с ) В России, на май 2007 года было зарегистрировано более 400 000 случаев ВИЧ-инфекции (по данным Федерального научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом Роспотребнадзора)

Среди отдельных групп населения, в РФ (как и в ряде других стран Европы) чаще всего HCV-инфекция регистрируется среди ВИЧ-инфицированных (у 8090% пациентов), (Канестри В Г, Кравченко А.В, 2001, Шахгильдян В И, 2002) Многочисленные исследования свидетельствуют о взаимном влиянии вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С на течение, как ВИЧ-инфекции, так и хронического гепатита С (ХГС) (Nunez М , 2006, Soriano V., 2006)

Одной из основных особенностей инфекции, вызванной HCV, является высокий риск развития хронической формы болезни, а при сочетанной инфекции HIV/HCV отмечается более быстрое прогрессирование хронической болезни печени и большая частота развития цирроза (Weber R et al 2005, Scott J et al 2006), чем при моноинфекции HCV С введением в клиническую практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) ВИЧ-инфекции, улучшились качество и продолжительность жизни пациентов (Dieterich D, 1999) Вместе с тем, по данным исследователей Италии, Испании и США, после внедрения в этих странах ВААРТ смертность от болезней печени увеличилась с 512% до 35-50% (Scott J 2006) С одной стороны, это было связано с уменьшением смертности от оппортунистических инфекций, с другой стороны - с развитием гепатотоксичности из-за проводимой ВААРТ (Tedaldi Е, 2003)

Основные принципы лечения ХГС у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных вирусом иммунодефицита человека В течение многих лет, в нашей стране и за рубежом, применялась схема противовирусной терапии состоящая из препаратов альфа-интерферона в дозе 3 млн ед подкожно 3 раза в неделю и ремантадина или рибавирина внутрь ежедневно (Канестри В Г , Кравченко А В, 2001)

В настоящее время, стандартом терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов является назначение пегилированного интерферона-альфа и рибавирина в течение 48 недель вне зависимости от генотипа вируса С (Резолюция Первой Европейской согласительной конференции по лечению хронических гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных Стандарты Медицины № 1,2006 г 39-49 сс)

В последние годы было проведено несколько крупных сравнительных рандомизированных исследований по эффективности и безопасности применения препаратов пегилированных и стандартных альфа-интерферонов и рибавирина для лечения ХГС у больных сочетанной инфекцией (ACTG А5071, APRICOT, RIBAVIC, PRESCO) Результаты этих исследований выявили большую эффективность комбинированной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином по сравнению со стандартным интерфероном и рибавирином, но она

была ниже, чем при HCV-моноинфекции Необходимо отметить, что большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали ВААРТ, а 15-40% пациентов имели признаки цирроза печени, в связи, с чем значительная часть пациентов (до 40%) прекращали терапию гепатита досрочно вследствие развития нежелательных явлений (Barreiro Р 2004, Chung RT 2004, Tomani F J 2003, Soriano V, 2006) Кроме этого, значительная часть пациентов, получающих терапию ХГС, являются потребителями внутривенных психоактивных веществ, что может влиять на приверженность к терапии и исходы терапии Данных об эффективности и безопасности комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов без признаков цирроза печени и не получающих ВААРТ недостаточно

Цель исследовании«

Повышение эффективности лечения хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией при применении комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина

Задачи исследования

1 Сравнить эффективность комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и в отсутствии цирроза печени

2 Сравнить безопасность комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и в отсутствии цирроза печени

3 Оценить влияние комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином на динамику количества CD4+-лимфоцитов, РНК ВИЧ и клиническое течение ВИЧ-инфекции у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ

4 Определить тактику коррекции нежелательных явлений, возникших на фоне терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ

5 Сравнить морфологическую структуру ткани печени при исследовании биоптатов, полученных при диагностической пункционной биопсии печени в группах больных ХГС при наличии и отсутствии ВИЧ-инфекции

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией интерфероном короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени

Не выявлено клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции в ходе комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени, несмотря на снижение абсолютного количества СБ4+-лимфоцитов

Спектр и частота развития нежелательных явлений, выявляемых лабораторными методами, в процессе лечения ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции существенно не отличались от таковых у больных, получавших лечение интерфероном короткого действия и рибвирином

Выявлено, что эффективность терапии ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени сопоставима с результатами терапии больных ХГС без ВИЧ-инфекции (при сравнении с данными литературы)

Практическая значимость Назначение терапии ХГС пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином больным на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, в отсутствии ВААРТ и цирроза печени способствовало хорошей переносимости лечения, что обеспечивало высокий уровень приверженности пациентов к терапии и, соответственно, развитие устойчивого вирусологического ответа у большинства пациентов

Несмотря на снижение абсолютного числа С04+-лимфоцитов на фоне комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных клинической прогрессии ВИЧ-инфекции не происходит

Внедрение полученных результатов Разработано методическое письмо в Министерство здравоохранения и социального развития РФ № 163-РХ от 20 01 2006 «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов», в котором содержатся рекомендации по применению ПЕГ-ИФН+РБВ у ВИЧ-инфицированных пациентов и способы коррекции нежелательных явлений, возникших в ходе терапии Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета

Апробация работы

Основные положения работы были доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов (Суздаль, 2004), Всероссийской научной

конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (С -Петербург, 2005 и 2006 гг), Всероссийской научно-практической конференции «Вирусный гепатит и ВИЧ-инфекция» (Москва, 2006), четвертой научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2006), VII Всероссийском съезде инфекционистов (Н.-Новгород, 2007), 8-м международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции (Глазго, Великобритания, 2006), 3-ей международной рабочей встрече «HIV&Hepatitis Coinfection» (Франция, Париж, 2007), на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ и врачебного персонала ИКБ № 2 (21 06 2007 г, протокол №51)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 20 таблицами, 6 рисунками и 6 выписками из историй болезни наблюдавшихся пациентов Библиография содержит 135 источников, в том числе 20 отечественных и 115 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 190 пациентов, из них128 больных с ВИЧ-инфекцией в бессимптомной стадии (92,9%) и стадии вторичных заболеваний в фазе ремиссии, (5 пациентов - 2,6%, оральный кандидоз и герпес Зостер в анамнезе, согласно классификации Покровского В В от 2001г), сочетанной с инфекцией HCV Средний возраст 26,9±4,5 лет, мужчин - 121, женщин - 69 И 62 пациента с HCV-моноинфекцией, средний возраст -28,29±8,69, мужчин - 39, женщин - 23

Из 128 ВИЧ-инфицированных пациентов биопсия печени была проведена 70 пациентам, средний возраст 25,88±4,8, мужчин - 48, женщин - 22 пациента За 50 из них продолжено наблюдение, эти больные получали терапию ПЕГ-ИФН-альфа-2а и рибавирином и составили 1 группу больных 21 пациент (средний возраст 26,23±3,3, мужчин - 12, женщин -9 человек) составили вторую группу больных и получали лечение ИФН+РБВ Остальным 37 больным было произведено определение спектра NS-антител

Диагноз ХГС был выставлен на основании обнаружения в крови анти-HCV, РНК HCV (методом ПЦР), данных биохимического анализа крови и морфологических данных у большинства пациентов. По российским критериям данная группа пациентов ВИЧ-инфекцией не нуждается в получении ВААРТ

Применяемые методы обследования

Для оценки эффективности проводимой терапии ХГС применяли количественный и качественный тест на РНК HCV (метод ПЦР), определение генотипа вируса гепатита С, биохимический анализ крови, общий анализ крови Количественное определение уровня РНК HCV осуществляли до начала терапии и спустя 12 недель В последующем (через 24, 36, 48 и 72 недели от начала терапии) проводили качественное определение РНК! HCV

Мониторинг за ВИЧ-инфекцией включал определение уровня РНК ВИЧ, который исследовали до начала терапии и через 48 недель лечения Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме определяли методом ПЦР при помощи наборов Amplicor Roche HIV-1 Monitor Содержание CD4+H CD8+ лимфоцитов (процентное и абсолютное) исследовали методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson Исследования субпопуляций Т-лимфоцитов проводили до лечения, через 24, 48 недель терапии и спустя 24 недели после окончания лечения

Для оценки безопасности проводимой терапии применяли общеклинические методы исследования (осмотр пациента, сбор анамнеза, анализ периферической крови и анализ мочи, биохимический анализ крови), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, количественное определение тиреотропного гормона (ТТГ)

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Office Excel для Windows ХР Professional, версия 2002 года и SPSS 9 Распределение всех оцениваемых параметров в группах было ненормальным, поэтому применяли непараметрические методы статистики с использованием критерия Mann-Whitney, Колмогорова-Смирнова, корреляционный анализ производился с учетом критерия Спирмена

Результаты и обсуждение

На 1-ом этапе нашей работы предполагалось сравнить клиническое течение, лабораторные данные и морфологические изменения биоптатов печени у больных сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС и HCV-моноинфекцией С этой целью была произведена пункционная биопсия печени 70 больным сочетанной инфекцией ВИЧ-ВГС (1 группа) и 62 пациентам - с HCV-моноинфекцией (2 группа) с определением индекса гистологической активности (ИГА) в биоптатах печени по Knodell, степени фиброза по шкале Metavir Результаты сравнения представлены в таблице № 1

Больные обеих групп были сопоставимы по полу и возрасту Выявлено, что у больных ХГС в отсутствии ВИЧ-инфекции достоверно ниже уровень трансаминаз и количество пациентов с уровнем тромбоцитов менее 100х109/л достоверно меньше

При сравнении данных в зависимости от генотипа HCV, различными оказались только уровни AJ1T, таким образом, при генотипе 2/3 в обеих группах значения АЛТ выше, чем при 1 генотипе, однако достоверно различие только для больных в отсутствии ВИЧ-инфекции (рисунок 1)

Таблица № 1

Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС при

наличии или отсутствии ВИЧ-инфекции._

ХГС+ВИЧ п=70 ХГС п=62 P

Возраст, лет 25,88±4,8 28,29±8,69 р=0,2

Давность выявления a-HCV 4,71±1,97 3,42±2,65 р<0,001*

АЛТ, МЕ/мл 148,1±134,8 97,85±122,1 р=0,003*

ACT, МЕ/мл 101,06±76,5 60,04±40,6 р=0,001 *

Тромбоциты <150х109/л, % <100x10%,% 20 1,6 р =0,48

21,4 0 р<0,001*

ИГА>9, % 48,6 41,9 р=0,8

Фиброз >2 37,1% 24,2% р=0,4

* - значение достоверно

все генотипы 1 генотип не-1 генотип

□ 1 группа ВИЧ-ВГС

сочетанная инфекция И 2 группа HCV-моноинфекция

* - достоверно различие внутри группы, ** - достоверно различие между группами. Рисунок 1. Уровень АЛТ у пациентов с ХГС при наличии или отсутствии ВИЧ-инфекции, в зависимости от генотипа HCV

В ходе нашего исследования выявлено, что у мужчин о более высокий уровень АЛТ и ACT по сравнению с женщинами в обеих группах (таблица 2).

Таблица 2

Клинико-лабораторная характеристика групп с сочетанной инфекцией

ВИЧ-ВГС (1) и НСУ -моноинфекцией (2)

в зависимости от пола

мужчины женщины

Группы 1 п =48 2 п =39 1 п=22 2 п =23

Возраст 26,58±5,11* 27,35±7,76 24,36±3,55** 29,86±10,04

АЛТ 175,77±149,66** 128,14±144,81* 87,68±63,15* 46,47±27,54

АСТ 112,14±83,77** 70,96±45,09* 70,88±40,44** 41,52±22,1

* - достоверно различие внутри группы,

** - достоверно различие между группами

При проведении корреляционного анализа полученных данных установлена корреляционная связь между возрастом и ИГА в обеих группах (р=0,005 и 0,015 для 1 и 2 группы, соответственно) Так же установлена корреляционная связь между возрастом и фиброзом в группе моноинфекции (р=0,03), таким образом, чем старше пациент, тем выше у него показатели ИГА и фиброза Между давностью выявления а-НСУ и фиброзом в группе сочетанной инфекции ВИЧ-ВГС определена корреляционная связь (р=0,014) Чем больше времени прошло с момента выявления ХГС у ВИЧ-инфицированного пациента, тем больше вероятность высоких значений фиброза у этого пациента

Таким образом, полученные нами данные могут свидетельствовать о более неблагоприятном течении ХГС на фоне ВИЧ-инфекции по сравнению с течением заболевания печени в отсутствии ВИЧ Однако, достоверных различий в морфологической структуре печени у обследованных нами больных ХГС при наличии и отсутствии ВИЧ-инфекции не выявлено

Проведение комбинированной терапии ХГС ВИЧ-инфицированным пациентам:

Второй этап нашего исследования включал сравнительную оценку комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами интерферонов короткого и пролонгированного действия в сочетании с рибавирином Исследуемую группу составил 71 пациент с ВИЧ-инфекцией на субклинической стадии (стадия 3-67 больных) и стадии вторичных заболеваний 4А в фазе ремиссии без ВААРТ (4 человека) в возрасте от 19 до 41 года (26,2±3,8 лет)

Высокая концентрация РЖ НСУ (более 2 0x106 копий/мл) выявлена у 53 пациентов (74,6%) Из них пациентов с 1 генотипом 45,3%, с 2/3 генотипом -54,7% (таблица №3)

Больным первой группы был назначен пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мг один раз в неделю подкожно и рибавирин ежедневно внутрь по 800-1200 мг/сутки в зависимости от массы тела Длительность терапии ХГС у больных составила 48 недель

Больным второй группы был назначен стандартный интерферон альфа-2а в дозе 3 млн 3 раза в неделю подкожно и рибавирин ежедневно внутрь по 800-1200

мг/сутки в зависимости от массы тела Длительность терапии ХГС у больных составила 24-48 недель

Данное исследование было открытым, нерандомизированным, ретроспективным и проспективным

В первой группе до лечения и через 24 недели после его завершения предполагалось проведение диагностической пункционной биопсии печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) в биоптатах печени по Кпос1е11, степени фиброза по шкале Ме1аУ1Г (исследование проводили профессор Пархоменко Ю Г и Тишкевич О А в инфекционной клинической больнице № 2 города Москвы) До начала терапии параметры в анализе периферической крови и уровне ТТГ были в пределах значений здоровых людей в обеих группах Больные обеих групп были сопоставимы по сравниваемым параметрам

Таблица 3

Клинико-лабораторная характеристика 1 (ПЕГ-ИФН) и 2 (ИФН) групп

ПЕГ-ИФН ИФН

п=50 п=21

средний возраст (лет) 26+2,7 26,2±3,3

РНК ВИЧ 15 300 12 000

(медиана) копии/мл

РНК НСУ (медиана) копии/мл 4 950 000 4 000 000

С04+лимфоциты (медиана)%-клеток/мкл 28 - 564 29 - 577

генотип 1/2,3, % 50/50 42,9/57,1

На 12 неделе лечения достоверное снижение активности АЛТ отмечено у всех больных обеих групп у большинства - до нормальных значений (78,6% и 80,9% больных 1 и 2 групп, соответственно), у оставшихся 21,4% и 19% активность ее превышала 1,5 нормы Одной из вероятных причин оставшейся повышенной активности АЛТ, возможно, была продолжающаяся репликация вируса С и прогрессирование болезни (рисунок 2)

Ранний вирусологический ответ (РВО) - оценка количественного содержания РНК НСУ на 12 неделе после начала лечения в сыворотке или плазме, на этом сроке можно выявить пациентов, в отношении которых более продолжительный курс лечения будет эффективным или не будет иметь смысла У тех пациентов, которые имеют снижение уровней РНК НСУ более 2 ^ или достигает неопределяемого уровня через 12 недель терапии, в конце концов будет достигнут устойчивый вирусологический ответ И наоборот, как правило, ни у одного из тех пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК ВГС снижается меньше чем на 2 не удается достичь этой цели Следовательно, интерпретируя эти вирусологические критерии как показатель отсутствия ответа на лечение, терапия ХГС может быть прервана через 12 недель (рисунок 3)

72

48

к

с;

и Ч 24

и

Я

12

до лечения

20 40

%

□ ПЕГ-ИФН □ ИФН

60

80

- разница достоверна между группами, 1 - разница достоверна внутри групп с уровнем до лечения.

Рисунок 2. Количество пациентов с АЛТ выше 1,5 норм, %

ЮОг-92 *-9Ы-*-92.5*

80

12 24 48 72

недели * _ значение достоверно

□ ИФН-РБВ И ПЕГ-ИФН-РБВ

Рисунок 3. Процент пациентов с неопределяемым уровнем РНК НСУ в процессе лечения ХГС

В нашем исследовании исчезновение РНК НСУ из сыворотки крови после 12 недель лечения выявлено у большинства пациентов. В первой группе только у 4 из 50 пациентов она была обнаружена (один больной с генотипом 1, трое с 2/3 генотипом). По сравнению с исходными данными, вирусная нагрузка по РНК НСУ у этих больных снизилась более 2 что является критерием продолжения

противовирусной терапии и наши больные продолжили терапию ХГС Во второй группе, РЖ HCV определялась у больных с 1 генотипом - 5 пациентов и 3 пациента имели 2/3 генотип Тем не менее, есть данные ряда авторов, что, несмотря на снижение уровня РНК HCV в плазме >2 lg на 12 неделе лечения (наличие раннего вирусологического ответа) при продолжении терапии, у части пациентов, элиминации вируса не происходит

Таким образом, ранний вирусологический ответ (РВО) был достигнут у 92 и 61,9% пациентов 1 и 2 групп (р—0,001), соответственно При 1 генотипе вирусологический ответ достоверно выше у больных первой группы и составил 96% по сравнению с 44,4% во 2 группе (р<0,001) При 2/3 генотипе достоверной разницы в получении вирусологического ответа выявлено не было (р=0,3) - 88 и 75% в 1 и 2 группах, соответственно (рисунок 3)

В то время как биохимический ответ достоверно лучше у больных 2 группы, получавших ИФН+РБВ (р=0,05)(рисунок 2).

При сравнении полученных нами данных с результатами лечения ПЕГ-ИФН+РБВ в протоколах APRICOT и PRESCO установлено, что в этих исследованиях РВО был равен 60% и 85% у всех больных соответственно (в зависимости от генотипов данные примерно одинаковы в обоих исследованиях -78,5% для 1 генотипа и 88,4% - для 2/3 генотипа) Результаты, полученные в нашем исследовании, значительно лучше, что возможно связано с контингентом наблюдавшихся нами пациентов как было сказано выше, больные были на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не получали ВААРТ и отсутствовали пациенты с циррозом печени

Через 24 недели лечения обследовано 47 из 50 наблюдавшихся больных 1 группы и 20 больных 2 группы, так как 4 пациента выбыли из исследования из-за появления нежелательных явлений (генотип 2/3) РНК HCV не выявлялась у 95,7% первой группы и 55% больных 2 группы При 1 генотипе вирусологический ответ в 1 группе составил - 96%, во 2 группе- 44,4%, при 2/3 генотипе — 95,7 и 63,6% в 1 и 2 группе, соответственно. Внутри групп достоверной разницы в получении вирусологического ответа между генотипами не выявлено (р>0,05)

Между группами при обоих генотипах вируса гепатита достоверно эффект терапии ПЕГ-ИФН+РБВ выше, чем при использовании стандартного ИФН+РБВ (р=0,001 и 0,02 для 1 и 2/3 генотипов, соответственно)

Из 4 РНК - позитивных пациентов первой группы на 12 неделе лечения, у 3 больных РНК HCV исчезла к 24 неделе лечения (все 2/3 генотип вируса), а у пациента с 1 генотипом вируса, РЖ продолжала определяться Больной не был исключен из исследования в связи с высокой приверженностью к терапии. У всех 8 пациентов 2 группы с определявшейся РЖ HCV на 12 неделе лечения, на 24 неделе сохранилась виремия, 1 пациенту с 1 генотипом терапия была продолжена так же по причине высокой приверженности к терапии Остальные пациенты завершили терапию в связи с неэффективностью

Среднее значение AJIT достоверно не изменилось по сравнению с уровнем на сроке 12 недель терапии в обеих группах У больных с неопределяемым уровнем РНК HCV среднее значение AJIT было меньше, однако различия были недостоверны (рисунок 2)

Таким образом, эффективность лечения на сроке 24 недели ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов ПЕГ-ИФН+РБВ достоверно выше, чем терапия стандартным ИФН+РБВ (рисунок 3).

После завершения курса лечения (48 недель) обследовано 41 из 50 больных 1 группы и 4 пациента 2 группы 9 пациентов (1 группы) выбыло из исследования по причине появления нежелательных явлений на проводимую терапию (18%) Достигнуть снижения АЛТ до нормальных значений у всех пациентов нам не удалось. У 19,5% и 50% больных 1 и 2 групп, соответственно, регистрировали повышение активности АЛТ в 1,5 и более раза, что, возможно, было связано с употреблением алкоголя и продолжающейся репликацией РНК НСУ

После окончания терапии, исчезновение РНК НСУ произошло у 92,5% и у 75% больных 1 и 2 групп, соответственно, в том числе у 86,4% с 1 генотипом и у 100% больных - с 2/3 генотипом в 1 группе и 75% при 1 генотипе во 2 группе (больных с 2/3 генотипом на 48 неделе лечения не было)

Через 24 недели после окончания терапии обследовано 40 из 50 включенных в исследование пациентов 1 группы; 35 из 40 окончили полный курс терапии в 48 недель Во второй группе обследовано 18 пациентов, 4 пациентов из них окончили курс 48 недель и 13 пациентов 24 недели

Анализ динамики снижения активности АЛТ в ходе лечения и спустя 24 недели после отмены терапии показал, что у всех лечившихся больных происходило снижение ее значений на каждом этапе лечения и обсуждалось нами выше В целом, на момент обследования на 24 неделе после окончания терапии, у большинства больных 82,5 и 72,2% в 1 и 2 группах, соответственно, активность АЛТ оставалась в пределах нормы Только у 17,5% и 27,7% больных 1 и 2 групп, соответственно, уровень АЛТ был выше уровня значений здоровых лиц при сравнении с уровнем до лечения (р=0,001) Однако, достоверно выше уровень АЛТ у больных с определяемым уровнем РНК НСУ по сравнению с пациентами с отсутствием РНК НСУ в плазме, в обеих группах (р=0,006 и 0,003 для 1 и 2 групп, соответственно) По данным ряда авторов, уменьшение активности АЛТ до уровня менее 80 МЕ/л при проведении терапии препаратами интерферонов у больных ХГС указывает на снижение воспалительной активности в печени и существенно снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы

Спустя 24 недели после окончания терапии оценивался устойчивый вирусологический ответ (УВО — отсутствие в крови РНК НСУ) на проведенный курс противовирусной терапии ХГС Из 40, пришедших на визит, пациентов УВО был выявлен у 34 больных (85%) в 1 группе Во 2 группе из 18 пациентов, УВО достигнут у 44,4%, при 1 генотипе - 42,8% и при 2/3 генотипе 45,4% Среди пациентов, получивших полный курс терапии в 48 недель 1 группы (35 человек), УВО был достигнут у 85,7% (72,2% - с 1 генотипом и 100% - с 2/3 генотипом) Среди пациентов 2 группы, получивших курс терапии 24 недели - УВО у всех -61,5%, при 1 генотипе - 33,3%, при 2/3 генотипе - 40% Пациенты 2 группы, получившие 48 недель терапии имеют УВО 50% (пациентов с 2/3 генотипом не было) (рисунок 4)

ПЕГ-ИФН ИФН

разница достоверна между группами и между генотипами □ 1 генотип Ш 2/3 генотип

Рисунок 4. УВО у наблюдавшихся пациентов обеих групп в зависимости от генотипа HCV, (%)

Следуя международным рекомендациям по проведению подобных исследований, необходимо учитывать всех выбывших из исследования пациентов, как заведомо «не ответивших» на терапию. С учетом этих рекомендаций, полученные нами данные выглядят следующим образом: из 50 включенных в исследование пациентов 1 группы, УВО достигнут в 60% случаев (при 1 генотипе | 52%, при не-1 генотипе 68%). Из 17 пациентов 2 группы, получивших лечение 24 недели, УВО достигнут у 29,4% (при 1 генотипе - 20%, при не-1 генотипе — 44,4%). У пациентов, получивших терапию в 48 недель, УВО достигнут в 50% случаев.

Таким образом, результаты лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией пегилированым интерфероном альфа2-а и рибавирином свидетельствуют о большей эффективности терапии по сравнению с применением стандартных интерферонов с рибавирином у абсолютного большинства пациентов. Также имеется большая эффективность по сравнению с пациентами, участвовавшими в международных исследованиях ACTG А5071, APRICOT и RIBAVIC, в связи с тем, что в исследуемой нами группе не было пациентов, получавших ВААРТ и пациентов с циррозом печени.

Сравнительный анализ результатов лечения ПЕГ-ИФН+РБВ в международных исследованиях и данных нашей работы показал, что частота УВО у наблюдавшихся нами пациентов выше, чем в аналогичных исследованиях по терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных (APRICOT, PRESCO). Частота получения УВО в нашем исследовании была сопоставима с данными, полученными при лечении больных моноинфекцией HCV (PEG 942 STUDY). С нашей точки зрения, полученные нами результаты, обусловлены включением в наше исследование больных на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и ХГС без признаков цирроза печени. Как было сказано выше, в протоколах APRICOT и

PRESCO, от 15 до 40% больных имели признаки цирроза печени и большая часть пациентов получала ВААРТ, что способствовало развитию нежелательных явлений в ходе терапии и привело к ее отмене у 40% пациентов (таблица № 4)

Таблица № 4

Сравнительные данные по УВО в нескольких международных исследованиях у больных с сочетанной инфекцией ВГС-ВИЧ и моноинфекцией HCV с применением ПЕГ-ИФН+РБВ

УВО (%) APRICOT PRESCO PEG 942 STUDY данные авторов

Все больные 40 49,6 63 60

Генотип 1 29 33 52 52

2/3 генотип 62 72,4 80 68

В дизайн исследования входило определение ИГА и фиброза в биоптате печени до лечения и через 6 месяцев после лечения Повторная биопсия печени проведена 9 пациентам 1 группы До лечения ИГА и степень фиброза у этих пациентов составляли 8,4±2,9 и 2,0±1,0 балла, соответственно У 7 из 9 больных имел место УВО Через 6 месяцев после окончания лечения ИГА уменьшился в среднем до 5,8±3,6 (р=0,16), а степень фиброза достоверно снизилась до 1,1 ±0,8 балла (р=0,04) У 1 пациента, не ответившего на лечение (1 генотип), гистологическая картина в печени ухудшилась (увеличение ИГА с 3 до 11 баллов, стадия фиброза без изменения -1 балл) (таблица №5)

Исследователи, оценивавшие морфологическую структуру печени у пациентов НСУ-моноинфекцией и с 1 генотипом, не ответивших на лечение пегинтерфероном и рибавирином, также отмечают отсутствие значительных биохимических и гистологических улучшений у данной категории пациентов

Таблица № 5

Лабораторная характеристика пациентов с сочетанной инфекцией ХГС-

показатели до лечения п=9 после лечения п=9 Р

АлТ 143,4±59,8 44,2±38,8 р=0,003*

генотип 1/не-1 5/4 РНК HCV+ у больных с генотипом 1

ИГА 8,4±2,96 5,8±3,6 р=0,161

фиброз 2±1 1,1±0,8 р=0,04*

* - разница достоверна

Наблюдаемые в процессе лечения нежелательные явления были характерны для лечения препаратами интерферонов и рибавирина. Лихорадочную реакцию

15

отмечали у 78%, у 38,5% из них подъем температуры достигал 38,0°С и выше у больных 1 группы Тогда как во 2 группе лихорадочная реакция была отмечена у 4,8% больных По длительности лихорадка не превышала 2-х недель Астеновегетативный синдром, чувство слабости и недомогания отметили 95,7% пациентов 1 группы Анорексию наблюдали у 34% больных 1 группы Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и/или рвота, тяжесть, неприятные ощущения в правом подреберье) отметили 21,2% пациентов и 4,8% 1 и 2 групп, соответственно. У 30 и 14,3% больных 1 и 2 групп, соответственно, отмечено выпадение волос. Снижение веса 5-10% наблюдали у 42 и 19% 1 и 2 групп, соответственно, в 1 группе снижение веса более 10% было отмечено у 58% больных, тогда как во 2 группе таких больных не было Остальные НЯ выявлялись только в 1 группе, жалобы на головную боль предъявляли 16% наблюдавшихся больных Миалгии и артралгии беспокоили 28% больных, от нарушений сна, кожного зуда и диареи - страдало одинаковое число пациентов (12%) Депрессии были подвержены 30%, однако медикаментозная коррекция была необходима только в двух случаях У 4-х больных (8%) наблюдали кожную реакцию в месте инъекции (рисунок 5)

В процессе лечения ХГС существенных изменений в клиническом течении ВИЧ-инфекции у пациентов обеих групп выявлено не было Лишь по одному больному в первой и второй группах через 24 недели терапии наблюдали рецидив опоясывающего лишая (Herpes zoster), С04+-лимфоциты при этом у обоих больных оставались выше 500клеток/мкл Вместе с тем, на фоне интерферонотерапии у 37,5-75% пациентов обеих групп наблюдали снижение абсолютного числа С04+лимфоцитов менее 350 клеток/мкл

потеря веса 5-10%

выпадение волое

лиспе птические я&ления

астеновегетативные явления

□ ИФН

□ ПЕГ-ИФН

50

100 %

- разница достоверна

Рисунок 5 Частота встречаемости нежелательных явлений (%)

После окончания терапии медиана количества С04+лимфоцитов достоверно снизилась (на 184-214 клеток/мкл, р<0 01-0 001) В тоже время процентное содержание С04-клеток существенно не изменилось Если до начала терапии среднее количество лейкоцитов и лимфоцитов крови составляло 6,33+1,3x10% (медиана - 6,1x10%) и 2,29+0,57x10% (медиана - 2,4x10%), то через 24 недели эти показатели были существенно меньше - 3,74+0,98x10% (медиана - 3,5x10%) и 1,57+ 0,57x10% (медиана - 1,35x10%), соответственно (р<0,001) во второй группе В 1-й группе среднее количество лейкоцитов 4,01+0,8x10% (медиана- 3,85x10%) на 24-й неделе лечения

Через 24 недели после завершения лечения ХГС доля пациентов, у которых количество СБ4+-лимфоцитов было менее 350 клеток/мкл, уменьшилась и составила 25,6% в 1 группе и 22,2% - во 2-й Абсолютное число СР4-лимфоцитов достоверно возросло во второй группе (р=0,022 со значениями после окончания терапии) и приблизились к значениям до начала терапии В тоже время у больных 2 группы отмечено достоверное снижение процентного содержания С04+лимфоцитов (р=0,032 со значениями после окончания терапии) После окончания лечения ХГС троим пациентам 1-й и 1 пациенту 2-й группы, была назначена ВААРТ

Уменьшение числа С04+лимфоцитов было обусловлено снижением количества лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови - общеизвестного факта токсического влияния интерферона при его назначении Достоверное снижение лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов, как и показателей красного ростка крови (эритроцитов, тромбоцитов, гемоглобина) на 12, 24 и 48 неделях лечения исчезло к 24 неделе после окончания терапии в обеих группах (рисунки 6, 7)

•ПЕГ-ИФН ■ИФН

- разница достоверна внутри групп уровень до и после лечения

Рисунок 6 Изменение процентного содержания С04+лимфоцитов (медиана) в процессе терапии ХГС

Среди лабораторных показателей наиболее существенные изменения регистрировали в изменении количества тромбоцитов и нейтрофилов периферической крови Однако, из-за развившейся тромбоцитопении, только у двух больных 1 группы (5%) была проведена коррекция дозы интерферона доза ПЕГ-ИФН снижена до 90 мкг в неделю, с последующим постепенным увеличением ее до 135 мкг и дополнительно назначалось внутривенное введение иммуноглобулина Также двум пациентам 1 группы в связи с выраженной нейтропенией (менее 0,75x109/л) к терапии были добавлены инъекции препарата Нейпоген по 300 мкг в сутки подкожно (всего 5 инъекций) Явления нейтропении были купированы без изменения дозы ПЕГ-ИФН Несмотря на снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, ни в одном случае мы не наблюдали развития анемии в обеих группах

недели

* - разница достоверна между группами, ** - разница достоверна внутри группы

Рисунок 7 Изменение количества С04+лимфоцитов (медиана) в процессе терапии ХГС

Из исследования выбыло 9 пациентов 1 группы через 10 недель лечения выбыл 1 пациент в связи с развитием нижнедолевой бактериальной пневмонии (число С04+-лимфоцитов было 370 клеток/мкл), через 12 недель лечения - 1 пациент из-за развития лихорадки не уточненной этиологии, через 10 и 22 недели - 2 пациента вследствие возврата к внутривенному введению наркотиков, спустя

23 недели - 1 пациент из-за развития лихорадки не уточненной этиологии, спустя

24 недели — 1 пациент в связи с депрессией и 1 пациент через 25 недель лечения из-за манифестации сахарного диабета У последних 2 пациентов на момент прекращения лечения тест на РНК НСУ был отрицательным На сроке 36 недель

терапии 1 пациентка выбыла в связи с развитием депрессии и лечение 1 пациента прекращено в связи с отсутствием вирусологического ответа Во 2 группе выбыла 1 больная через 16 недель лечения в связи с наступившей беременностью

У двух пациентов 1 группы, на 48-й неделе терапии, выявлены нарушения со стороны эндокринной системы в одном случае в виде снижения ТТГ, в другом - повышения уровня ТТГ. Эти пациенты имели жалобы на чувство нехватки воздуха, учащенное сердцебиение, лабильность настроения Медикаментозной коррекции не потребовалось, через 6 месяцев после окончания лечения у одного пациента (со снижением ТТГ) симптомы исчезли, и уровень ТТГ нормализовался, у второго уровень ТТГ превышал норму в 3 раза при сохранении перечисленных симптомов

Выводы

1 Комбинированная терапия ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, достоверно более эффективна чем применение препарата интерферона альфа-2а короткого действия с рибавирином (устойчивый вирусологический ответ при терапии пегилированным инерфероном - 60% и 29,4% при назначении стандартного интерферона короткого действия)

2 Эффективность комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов в нашем исследовании оказалась сопоставимой с данными, опубликованными при лечении той же схемой больных с HCV - моноинфекцией

3 Не обнаружено клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции в ходе терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами интерферонового ряда Уровень РНК HIV имел тенденцию к снижению на фоне комбинированной терапии

4 Переносимость комбинированной терапии ХГС в обеих группах была удовлетворительной у большинства пациентов Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны оцениваемых показателей крови были тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, развитие которых не привело к отмене терапии

5 Наиболее частой причиной отмены терапии была депрессия, что указывает на необходимость проведения дополнительного психологического консультирования пациентов на всех этапах наблюдения, в том числе по вопросам повышения приверженности к терапии

6 Применяемые в настоящее время схемы коррекции нежелательных явлений при комбинированной терапии ХГС больных HCV-моноинфекцией эффективны и у больных сочетанной патологией ВИЧ-ХГС

7 При сочетанной инфекции ВИЧ-ХГС степень некровоспалительных изменений и фиброза в биоптатах печени выше, чем при HCV-моноинфекции, однако, выявленные различия носят недостоверный характер

Практические рекомендации.

С целью терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, не

нуждающихся в проведении ВААРТ и в отсутствии цирроза печени рекомендуется назначать пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю и рибавирин ежедневно внутрь по 800-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела в течение 48 недель вне зависимости от генотипа вируса гепатита С Для коррекции нежелательных явлений рекомендуется использовать существующие стандартные подходы, применяемые в отношении больных без сочетанной ВИЧ-инфекции

Список опубликованных по теме диссертации работ:

1 Безопасность применения комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами Пегасис и Ребетол / Иванова ЛМ, Кравченко А В, Петрова ЕВ, и др //Материалы Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов, Суздаль, 2004 -164с

2 Иванова Л.М Опыт применения комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами Пегасис и Ребетол // Сборник трудов Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2005», Санкт-Петербург, 2005 - с 22

3 Пегилированные интерфероны в терапии хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией // Кравченко А В , Иванова Л М, Максимов

С Л//Медицинская кафедра, 2005 - 1(13)'05 - с 80-86

4 Пегилированные интерфероны в терапии хронического гепатита С у больных инфекцией ВИЧ // Кравченко А В , Иванова Л.М, Максимов С Л и др. //Инфекционные болезни, 2005 -тЗ -№2 - с 71-75

5 Эффективность и безопасность терапии пегилированным или стандартным интерфероном и рибавирином хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией // Максимов С Л, Иванова Л М, Иванников Е Ви др // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2006 - № 6 - с 39-44

6 Efficiency and safety of therapy of HCV-HIV co-infected patients with PEG-interferon a2a and ribavirin in comparison with interferon a-2a and ribavirin. //L.M Ivanova, N Y Gankina, E L Golokhvastova et al.// 8th International Congress on Drug Therapy in HIV infection, 12-16 November 2006, Glasgow, UK - Abstract P321 -P96

7 L Ivanova, A Kravchenko, О Tishkevich, The comparative analysis of morphological structure of a liver in patients with HIV-HCV-coinfection and HCV-monoinfection in Russia XVI International AIDS Conference, 13-18 August 2006, Toronto, Canada, Abstract CDB0013

8 S Maksimov, L M Ivanova, A V Kravchenko Sustained virological response to therapy with PEG-interferon a-2a and ribavirin compared to interferon a-2a and ribavirin in HCV/HIV co-infected patients 3-rd International Workshop on HIV and Hepatitis Comfection, 7-9 June 2007, Paris, France - Abstr 9

9 Иванова Л M Сравнительная характеристика морфологических изменений структуры печени у пациентов с ХГС-моноинфекцией и ХГС+ВИЧ-коинфекцией// Сборник трудов всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2006», Санкт-Петербург, 2006 - с 13

10 Иванова ЛМ, Максимов С Л, Кравченко А В Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицрованных пациентов пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином// сборник тезисов VII Российского съезда инфекционистов, Нижний Новгород, 2006 - с 153

11 Ivanova L , Kravchenko A , Maximova R Assesment of morphological liver's structure in pacients with HCV-mfection and HIV co-infection m

Russia //Europian AIDS Conferens/ EACS - November 17-20,2005 - Dublin, Ireland, p 115, abs PE13 2/153

12 Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов // Ющук H Д Иванова JIM, Мазус А И. и др // Ж ШАГИ профессионал», 2006 -№1 -с 19-32

Выражаю благодарность за помощь в работе над диссертацией

Научному руководителю Ющуку Н Д, сердечно благодарю за неоценимую помощь на всех этапах работы доцента кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ Максимова С Ли профессора ФНМЦ профилактики и борьбы со СПИДом Роспотребнадзора Кравченко А В , за помощь в проведении лабораторных исследований благодарю заведующую лабораторией ФГУНЦ Серебровскую Л В, зав лабораторией иммунологии при ИКБ№2 Ольшанского А Я и работников лабораторий, большое спасибо за помощь в статистической обработке данных заведующей лаборатории иммунологии кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ профессору Балмасовой И П и работникам лаборатории, благодарю за возможность работы в отделении заведующих отделений ВИЧ-инфекции ИКБ№2 Груздева Б М и Данилову Т.В , спасибо врачам отделений Перегудовой А Б , Литвиновой Н Г , Павловой Л Е , Серебряковой Т Г, за представленную возможность сбора материала руководителю МГЦ СПИД Мазусу А И, зав поликлиникой Голохвастовой Е Л, спасибо за доверие врачам МГЦ СПИД Петровой Е В, Моргуновой Н М, Иванникову Е В , Галиной М В, Оськиной В В , благодарю за возможность работы на отделении заведующую отделением вирусных гепатитов Максимову Р Ф и весь персонал отделения 2-3 ИКБ№2, благодарю за рецензирование моей работы профессора кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН Кожевникову Г М, доцента кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ Климову Е А, спасибо за моральную, техническую поддержку и помощь в редактировании текста Пучкову А В

Заказ № 345 Объем 1 и.л. Тираж 100 зК1.

Отпечатано в ООО «Пегроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел, 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы: Примерно 180 миллионов человек в мире (около 3% населения) инфицировано вирусом гепатита С (HCV) и число таких людей, согласно данным исследований Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), постоянно растет. Одной из характерных особенностей HCV-инфекции является высокий риск развития хронического гепатита и исхода в цирроз печени и в первичную гепатому. В развитых странах наиболее частой причиной развития цирроза печени является HCV-инфекция [Soriano V at al 2001]. HCV-инфекция распределяется неравномерно: в РФ, как и в ряде других стран Европы, чаще всего регистрируется среди ВИЧ-инфицированных пациентов (в 94-97% случаев) [Канестери В.Г., 2002, Strasfel L. Et al, 2003]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о взаимном влиянии HIV и HCV на течение, как ВИЧ-инфекции, так и хронического гепатита С (ХГС). Большинство исследователей полагают, что частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного так называемыми СПИД-индикаторными заболеваниями, существенно выше у лиц со смешанной инфекцией [Кравченко А.В., 2003]. У инфицированных вирусами иммунодефицита и гепатита С заболевание печени вследствие HCV-инфекции быстрее прогрессирует в цирроз, чем при HCV-моноинфекции. [Soriano V at al 2003]. С внедрением в практику высокоактивной антиретровирусной терапии возросли качество и продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, однако возросло количество летальных исходов от заболеваний печени, к тому же часть антиретровирусных препаратов обладает гепатотоксичностью [Uriel A.J., et al, 2003, Soriano V at al 2002].

Гепатотоксичность от BAAPT в 3,5 раза выше у больных хроническими гепатитами, чем у больных в отсутствии заболевания печени [Pol S. et al, 2004]. В связи с этим необходимо проведение терапии ХГС, особенно пациентам на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, что является наиболее актуальным, т.к. лучше отвечают на лечение ХГС больные с уровнем СБ4+лимфоцитов более 350 кл/мкл. [Кравченко А.В., 2003].

Основные принципы лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных вирусом иммунодефицита человека. В течение ряда лет, в нашей стране и за рубежом, применялась схема противовирусной терапии, состоящая из препаратов альфа-интерферона в дозе 3 млн. ед. подкожно 3 раза в неделю и ремантадина или рибавирина внутрь ежедневно [Канестери В.Г., 2002]. В последние годы за рубежом появились работы с использованием в схеме лечения пегилированных интерферонов. Кроме удобства применения (одна инъекция раз в неделю) и создания постоянной лечебной концентрации препарата в крови, доказана большая эффективность этой схемы, по сравнению с обычной. [Perronne С et al. 2004, Torriani F.J. et al, 2004, Кравченко A.B., 2003].

Проведенные зарубежные исследования по применению комбинированной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, сообщают о максимальной эффективности 40% среди всех генотипов (29% при 1-ом генотипе, 62% при не-1-ом генотипе), необходимо отметить, что абсолютное большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали ВААРТ, а 15-40% пациентов имели цирроз печени [Perronne С et al. 2004, Torriani F.J. et al, 2004, Chung R et al 2004].

Результатов применения пегилированных интерферонов для терапии хронического гепатита «С» у ВИЧ-инфицированных пациентов в отсутствии ВААРТ и цирроза печени в России на момент начала данного исследования не было.

Таким образом, проблема лечения вирусного гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов является актуальной.

Цель работы: Повышение эффективности лечения хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией при применении комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина.

Основные задачи исследования:

1. Сравнить эффективность комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и в отсутствии цирроза печени.

2. Сравнить безопасность комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ, и в отсутствии цирроза печени.

3. Оценить влияние комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином на динамику количества СБ4+-лимфоцитов, РНК ВИЧ и клиническое течение ВИЧ-инфекции у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ.

4. Определить тактику коррекции нежелательных явлений, возникших на фоне терапии ХГС интерфероном альфа-2а короткого действия или пегилированным в сочетании с рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не получающих ВААРТ.

5. Сравнить морфологическую структуру ткани печени при исследовании биоптатов, полученных при диагностической пункционной биопсии печени в группах больных ХГС при наличии и отсутствии ВИЧ-инфекции.

Научная новизна: Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией интерфероном короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени.

Не выявлено клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции в ходе комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени, несмотря на снижение абсолютного количества СБ4+-лимфоцитов.

Спектр и частота развития нежелательных явлений, выявляемых лабораторными методами, в процессе лечения ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции существенно не отличались от таковых у больных, получавших лечение интерфероном короткого действия и рибвирином.

Выявлено, что эффективность терапии ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии ВААРТ и цирроза печени сопоставима с результатами терапии больных ХГС без ВИЧ-инфекции (при сравнении с данными литературы).

Практическая значимость: Назначение терапии ХГС пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином больным на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, в отсутствии ВААРТ и цирроза печени способствовало хорошей переносимости лечения, что обеспечивало высокий уровень приверженности пациентов к терапии и, соответственно, развитие устойчивого вирусологического ответа у большинства пациентов.

Несмотря на снижение абсолютного числа С04+-лимфоцитов на фоне комбинированной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных клинической прогрессии ВИЧ-инфекции не происходит.

Внедрения: Разработано и внедрено в работу СПИД-центров методическое письмо в Министерство здравоохранения и социального развития РФ № 163-РХ от 20.01.2006 «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов», в котором содержатся рекомендации по применению ПЕГ-ИФН+РБВ у ВИЧ-инфицированных пациентов и способы коррекции нежелательных явлений, возникших в ходе терапии. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация работы: материалы работы доложены на 8 конференциях, в том числе на съезде инфекционистов. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, 2 из них в центральной печати. Работа награждена дипломом 1 степени, является победителем конкурса «перспективных научных работ молодых ученых» в рамках II конгресса «Российский Медицинский Форум - 2007».

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

выводы

1. Комбинированная терапия ХГС пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, достоверно более эффективна чем применение препарата интерферона альфа-2а короткого действия с рибавирином (устойчивый вирусологический ответ при терапии пегилированным инерфероном - 60% и 44,4% при назначении стандартного интерферона короткого действия)

2. Эффективность комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов в нашем исследовании оказалась сопоставимой с данными, опубликованными при лечении той же схемой больных с HCV - моноинфекцией.

3. Не обнаружено клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции в ходе терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами иитерферонового ряда. Уровень РНК HIV имел тенденцию к снижению на фоне комбинированной терапии.

4. Переносимость комбинированной терапии ХГС в обеих группах была удовлетворительной у большинства пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны оцениваемых показателей крови были тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, развитие которых не привело к отмене терапии.

5. Наиболее частой причиной отмены терапии была депрессия, что указывает на необходимость проведения дополнительного психологического консультирования пациентов на всех этапах наблюдения, в том числе по вопросам повышения приверженности к терапии.

6. Применяемые в настоящее время схемы коррекции нежелательных явлений при комбинированной терапии ХГС больных HCV-моноинфекцией эффективны и у больных сочетанной патологией ВИЧ-ХГС.

7. При сочетанной инфекции ВИЧ-ХГС степень некровоспалительных изменений и фиброза в биоптатах печени выше, чем при HCV-моноинфекции, однако, выявленные различия носят недостоверный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, не нуждающихся в проведении ВААРТ и в отсутствии цирроза печени рекомендуется назначать пегилированный интерферон альфа-2а в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю и рибавирин ежедневно внутрь по 800-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела в течение 48 недель вне зависимости от генотипа вируса гепатита С. Для коррекции нежелательных явлений рекомендуется использовать существующие стандартные подходы, применяемые в отношении больных без сочетанной ВИЧ-инфекции.