Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕНЗЕНСКИЙ

ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201251404

Афтаева Лариса Николаевна

Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра

14.01.09. - инфекционные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата

I медицинских-'наук

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Петровна

Пенза-2011

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений..................................................................................................4

Введение........................................................................................................................................................................6

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении

гепатита С....................................................................................................................................................................13

1.1. Современные представления об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и клинических проявлениях гепатита С..............................................................13

1.2. Диагностика гепатита С..............................................................................................................18

1.2.1. Серологические и молекулярно-биологические

методы диагностики ........................................................................................................................................18

1.2.2. Определение стадии фиброза печени....................................................................22

1.3. Современные методы лечения гепатита С. Противовирусная

терапия..............................................................................................................................................................26

1.4. Организация медицинской помощи больным

хроническими гепатитами ..........................................................................................................................38

ГЛАВА 2. Материал и методики исследования..........................................................................42

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных ............................42

2.2. Методики исследования ............................................................................................................50

2.2.1. Биохимические методы исследования сыворотки крови

больных ............................................................................................................................................................................50

2.2.2. Серологические методы этиологической верификации гепатитов......................................................................................................................................................................52

2.2.3. Молекулярно-генетические методы этиологической верификации гепатитов..................................................................................................................................52

2.2.4. Инструментальные методы исследования....................................................52

2.2.5. Статистические методы................................................................................................52

ГЛАВА 3. Особенности организации медицинской помощи больным хроническим гепатитом С в условиях «Областного медицинского центра

диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов»......................................54

ГЛАВА 4. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения пегилированного интерферона с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста

................................................................................................. 69

ГЛАВА 5. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущих интерферонов-а

- роферона-А и альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста ................................................................................................. 89

5.1. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущего интерферона-а

- роферона-А в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста ................................................................................................ 89

5.2. Динамика клинических, инструментальных показателей и противовирусная эффективность применения короткоживущего интерферона-а

- альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите

С у больных трудоспособного возраста ............................................. 107

ГЛАВА 6. Сравнительная эффективность короткоживущих интерферонов-а в сочетании с ингароном и пегилированного интерферона при комплексном лечении хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста

................................................................................................. 125

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................... 142

ВЫВОДЫ................................................................................... 152

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................. 154

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................. 156

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАт - аспартатаминотрансфераза анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С БВО - быстрый вирусологический ответ ВГ - вирусные гепатиты ГВ - гепатит В ГС - гепатит С

ГБОУ ДПО ПИУВ - государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России

ИГА - индекс гистологической активности ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

МКБ-10 - международная классификация болезней 10 пересмотра МФКХ — международная федерация клинической химии НЕЮ - непосредственный вирусологический ответ

ГБУЗ «ПОЦ СВМП» - Пензенский областной центр специализированных

видов медицинской помощи

ПЦР - полимеразная цепная реация

ПегИФН-а - пегилированный интерферон альфа

РНК — рибонуклеиновая кислота

РВО — ранний вирусологический ответ

УВО — устойчивый вирусологический ответ

УЭП - ультразвуковая эластометрия печени

ХВГ - хронические вирусные гепатиты

а-ИНФ - альфа — интерферон

(3-ИНФ - бета - интерферон

у-ИНФ - гамма - интерферон

НВУ - вирус гепатита В НСУ - вирус гепатита С

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Согласно современным оценкам, 170 млн. человек в мире инфицировано HCV, что составляет около 3% всего населения планеты [World Health Organization, 2007; Marcellin Р. 2009; Liver International, 2009]. Высокий риск развития хронической инфекции и прогрессирующего поражения печени с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, наличие многообразных системных внепеченочных поражений обуславливает необходимость разработки эффективного лечения хронического гепатита С (ХГС). Этиотропная терапия ХГС ассоциируется, прежде всего, с препаратами интерферонового (ИФН) ряда. Для лечения больных ХГС с 1989г. применяются ИФН - альфа-2, так называемые ИФН первого типа. Вместе с тем, в режиме монотерапии ИФН, полный ответ удается получить лишь у 15-16%, а при комбинации с рибавирином - у 40-55% больных [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бурневич Э.З., 2009]. Длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у 40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически неэффективной [Ferenci Р., 2009]. С 2001г. в России широко используются пролонгированные (пегилированные) ИНФ, которые более удобны в применении, а по эффективности превосходят короткоживущие аналоги [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бакулин И.Г., 2010]. Однако применение даже этих дорогих и эффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из организма, а их применение сопровождается формированием нежелательных побочных реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций ИНФ и рибавирина. Разработаны и проводится 3 фаза клинических испытаний ингибиторов протеазы (телапревира и боцепревира), которые оказывают прямое противовирусное действие на HCV, присоединение их к стандартной ПВТ позволяет улучшить результативность терапии [McHutchison J.G., Manns МР., 2010; Bacon BR., Cordon SC., 2011]. Следует признать, что в настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных ХГС,

которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к достижению 100% гарантированного стойкого вирусологического ответа (СВО). Поэтому перспективным представляется разработка нового отечественного рекомбинантного ИФН-гамма, препарата ингарон, который является ИНФ второго типа, прошел клинические испытания, зарегистрирован и разрешен к применению при лечении различных форм вирусных гепатитов [Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, 2005, 2006]. Продолжается изучение эффективности нового отечественного короткоживущего ИФН-альфа - альтевира [Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В., 2006; Корочкина О.В. и др., 2009]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует дальнейший рост глобального распространения HCV-инфекции [Ferenci Р., 2009]. Вместе с тем, большинство больных лишены возможности получить специализированную помощь, поскольку учреждения или отделения гепатологического профиля имеются далеко не везде. Национальный проект «Здоровье» предусматривает развитие высокотехнологичных видов медицинской помощи и их доступность. В связи с этим важной задачей является совершенствование доступной и современной помощи больным с хроническими вирусными гепатитами, а также представляет интерес разработка новых организационных форм лечения и профилактики вирусных гепатитов, эффективных методов противовирусной терапии. (ПВТ) ХГС у пациентов трудоспособного возраста. В настоящее время одной из наиболее острых и актуальных проблем здравоохранения является рациональное использование лекарственных препаратов. Поэтому научно обоснованным и подтвержденным международной практикой подходом к решению данной проблемы является организация лекарственного обеспечения на принципах фармакоэкономики, которая заключается в отборе лекарственных препаратов и методов лечения, характеризующихся максимальной эффективностью при минимальной стоимости.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста и оптимизировать лечение путем использования различных форм интерферонов (пегилированного ИФН-а, стандартных интерферонов-а и интерферона-у - ингарон) в сочетании с рибавирином в условиях областного специализированного центра.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1 .Разработать и внедрить на региональном уровне новую организационную структуру по оказанию помощи больным хроническим гепатитом С, позволяющую использовать высокотехнологичные методы диагностики и лечения.

2.Изучить терапевтическую эффективность применения пегилированного интерферона (пегинтрон) с рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

3.Исследовать терапевтическую эффективность применения короткоживущего интерферона-а (роферон-А) с интерфероном-у (ингароном) и рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

4.Оценить терапевтическую эффективность применения

короткоживущего интерферона-а (альтевир) с интерфероном-у (ингароном) и рибавирином у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.

5.Сравнить терапевтическую и фармакоэкономическую эффективность различных схем лечения (короткоживущими интерферонами-а в сочетании с ингароном и рибавирином, пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином) у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту

1. Внедрение региональной программы «Борьба с социально значимыми заболеваниями в 2008-2012г.г.», (подпрограмма «Вирусные гепатиты») позволяет обеспечить качество и доступность современных высокотехнологичных методов диагностики и лечения у больных хроническим гепатитом С

2. Противовирусная эффективность короткоживущих интерферонов-а в сочетании с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста может быть повышена интенсификацией лечения использованием у-интерферона (ингарона)

3. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста комплексное лечение альтевиром с рибавирином в сочетании с ингароном по своему противовирусному и антифибротическому эффекту не уступает стандартной терапии пегинтроном с рибавирином и целесообразно с позиций экономических затрат

4. Частота, сроки развития осложнений и особенности их клинических проявлений при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста зависят от характера противовирусной терапии

Научная новизна

Обоснована целесообразность организации гепатологического центра на уровне регионального здравоохранения с целью улучшения финансирования, концентрации квалифицированных кадров, организации потоков больных и обеспечения централизованного оснащения; впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных типов интерферонов: ИФН-а (роферон-А, альтевир) с ИФН-у и ПегИФН-а в сочетании с рибавирином в комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста; обоснована противовирусная эффективность введения в схемы лечения больных ИНФ-у - ингарона; впервые показана терапевтическая и фармакоэкономическая эффективность применения альтевира в сочетании с ингароном и рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость внедрения на региональном уровне организационной структуры «Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», разработаны Положение о деятельности центра, его цели и задачи, основные направления работы и структура;

представлены эффективные схемы лечения противовирусными препаратами, в том числе с применением отечественных интерферонов (альтевира, ингарона) у больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С и обоснована экономическая целесообразность их применения; для интенсификации лечения предложено использование гамма-интерферона (ингарон) и доказано, что для контроля за безопасностью и своевременной диагностики нежелательных явлений противовирусного лечения необходимо учитывать характер интерферонотерапии.

Внедрение результатов исследований

Результаты работы используются в клинической практике ГБУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи» (ПОЦ СВМП), в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, 8 актов внедрения. Среди внедрений: «Применение ингарона в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С», «Оценка показателей полимеразной цепной реакции в определении эффективности терапии больных гемоконтактными гепатитами», «Диагностика степени фиброза печени при хронических гепатитах с помощью метода неинвазивной эластометрии на аппарате «Фиброскан», «Использование короткоживущих и пегилированных интерферонов в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С», «Организация Областного медицинского центра диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», «Положение о медицинском центре диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов», «Организация работы дневного стационара», «Применение альтевира в комплексной терапии хронического гепатита С».

Апробация работы

Результаты исследования изложены в сборниках материалов Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об иммунокоррекции» (Пенза, 2008), I Ежегодного

Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2009), II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), 8-ой Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2009), XIV, межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2009), XV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2011), III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), журнале «Инфекционные болезни» (т.8, 2010), Известиях высших учебных заведений Поволжский регион (№2, 2010), II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 2010), XVII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010), 16-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), III ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), III межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2011), методических рекомендациях для врачей (Пенза, 2011), XV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития (Пенза, 2011).

По теме диссерта