Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-неврологическая характеристика новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии

Клинико-неврологическая характеристика новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии - тема автореферата по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-неврологическая характеристика новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Юрлова, Ольга Владимировна Иркутск 2005 г.
Ученая степень
кандидат медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-неврологическая характеристика новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии

На правах рукописи

ЮРЛОВА Ольга Владимировна

КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ С ЭМБРИОФЕТОПАТИЯМИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2005

Работа выполнена на кафедре педиатрии № 1 и кафедре акушерства и гинекологии ИГМУ МЗ и СР РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук кандидат медицинских наук

Филиппов Евгений Семенович Протопопова Наталья Владимировна

Суфианов Альберт Акрамович Тимошенко Татьяна Ивановна

Ведущее учреждение: Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится «^—^ь мая 2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д. 001.038.02 в ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Научный центр медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН»

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент МадаеваИ.М.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Диагностика внутриутробных инфекций (ВУИ) является одной из приоритетных задач современной медицины, так как основы здоровья каждого человека закладываются на ранних этапах развития (Ци-зерлинг А.В., 2002; Volpe J.J., 1987; Brett E.M., 1997; Талалаев А.Г., 1992). Нарастание частоты инфекций среди причин младенческой смертности, детской инвалидизации и появление новых методов диагностики, позволяющих верифицировать спектр инфекционных возбудителей, вызвали у исследователей особый интерес к этой проблеме (Самсыги-на ГА, 1997; Володин Н.Н., 2000; Шабалов Н.П., 2000).

Большие трудности при диагностике врожденной инфекции возникают у младенцев с генерализованными манифестными формами ВУИ. Тяжесть состояния при рождении, полиорганность поражения, множественные пороки развития (МВПР), частая необходимость реанимационных мероприятий, оперативного вмешательства с первых суток жизни, высокий процент гнойных осложнений на фоне вторичного иммунодефицита ограничивают объем исследований и определяют сложность корректной интерпретации серологических тестов (Володин Н.Н., 2000; Greenough A., 2000; Заплатни-ковА.Л.,2002).

При этом наиболее грозным исходом любой ВУИ остается поражение нервной системы развивающегося ребенка с последующим нарушением когнитивных функций, способности к обучению, социальной адаптации, инвалидизацией (Барашнев Ю.И., 1997). Несмотря на возможность прижизненной нейровизуализации мозга, изменения его структуры при нейроинфекции в неонатальном периоде изучены недостаточно (Шу-милина-Скоромец А.П., 2000).

Среди вирусных ВУИ наибольший интерес вызывают возбудитель краснухи, цитомегаловирус, энтеровирусные инфекции. Это объясняется их широким распространением, высокой контагиозностью, способностью к персистенции и реактивации, доказанной «вертикальной передачей» от матери плоду, тропностью к клеткам мозга, сердца, печени развивающегося организма (Greenough A., OsborneJ., 1992; ЗинченкоА.П., 1986-2000; Самсыгина Г.А.,1997; Цизерлинг А.В., 2002).

Социально-экономическая и демографическая значимость проблемы, темпы научно-практических исследований на современном этапе обуславливают необходимость ежегодного пересмотра стандартов диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций (РАСПМ, протоколы диагностики 2002), а также определяют актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить клинико-неврологические особенности течения ВУИ у новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии с целью улучшения комплексной диагностики.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями ци-томегаловирусной, краснушной, энтеровирусной этиологии.

2. Установить диагностическую ценность метода ПЦР при исследовании различных биологических сред у младенцев с манифестными формами врожденных генерализованных вирусных инфекций.

3. Дать сравнительную клинико-неврологическую характеристику новорожденным с эмбриофетопатиями цитомегаловирусной, краснуш-ной, энтеровирусной этиологии.

4. Разработать алгоритм комплексной диагностики эмбриофетопа-тий вирусной этиологии у новорожденных.

Научная новизна работы

Впервые исследована частота выделения методом ПЦР геномов ци-томегаловируса, патогенных энтеровирусов, вируса краснухи из нескольких биологических сред у новорожденного с множественными пороками развития, ранней либо поздней фетопатией с целью диагностики врожденной вирусной инфекции.

Впервые проведена сравнительная оценка патологических изменений в головном мозге, выявляемых методами нейровизуализации у младенцев с манифестными формами врожденных вирусных инфекций цитомегаловирусной, энтеровирусной, краснушной этиологии.

Впервые проведена оценка зависимости частоты и характера внутричерепных геморрагических синдромов (ВЧГС) у доношенных новорожденных с вирусными нейроинфекциями от этиологического фактора.

Практическая значимость

Разработанный алгоритм комплексной диагностики ВУИ вирусной этиологии позволяет проводить раннюю диагностику нейроинфекций, дифференцировать врожденные краснушные, цитомегаловирусные, эн-теровирусные инфекции от других патологических состояний в периоде новорожденное™. Определяет возможность проведения адекватного терапевтического вмешательства.

Своевременная верификация этиологического фактора у новорожденных с инфекционными эмбриофетопатиями позволит оценить необходимость режимно-эпидемиологических мероприятий.

Предложенный алгоритм диагностики врожденных эмбриофетопа-тий вирусной этиологии ускоряет и удешевляет диагностику ВУИ, что приносит значимый экономический эффект.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику Центра хирургии и реанимации новорожденных и недоношенных детей, нео-натального центра Ивано-Матренинской детской клинической больницы, городского и областного перинатальных центров г. Иркутска, используется в учебном процессе на кафедре педиатрии № 1 ИГМУ. По материалам диссертации разработан алгоритм обследования новорожденных из группы риска по врожденным вирусным инфекциям, в 2003 г. изданы методические рекомендации «Характер перинатальных осложнений у новорожденных с инфекционными эмбриофетопатиями» для врачей.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на Областной конференции педиатров (г. Иркутск, 1999); выездном семинаре «Современные аспекты диагностики внутриутробных инфекций и заболеваний, передающихся половым путем» (г. Братск, 2000); Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного» (г. Саратов, 2000); Всероссийской научно-практической конференции «Внутриутробные и уро-генитальные инфекции у населения в условиях Сибири и Севера» (г. Красноярск, 2000); IX Международном Японо-Российском конгрессе Фонда Медицинского Обмена (г. Канадзава, Япония, 2001); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных заболеваний в современной медицине» (ИГМУ, г. Иркутск, 2002); IV Международной научно-практической конференции (Иркутск — Гренобль — Улан-Баатор, 2003); Байкальском экономическом форуме (Иркутск, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, разработаны методические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Этиологический фактор и срок инфицирования в антенатальном периоде влияют на клинические проявления и характер перинатальных осложнений при эмбриофетопатиях краснушной, цитомегало-вирусной, энтеровирусной этиологии.

2. Изменения в структурах головного мозга, выявляемые методами нейровизуализации у новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями зависят от вида инфекционного агента.

3. Характер и частота ВЧГС у доношенных новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями зависят от вида инфекционного агента.

4. При генерализованных манифестных формах врожденных вирусных инфекций диагностическая ценность метода ПЦР в исследовании крови и спинномозговой жидкости равно высока.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (164 отечественных и 61 зарубежный источник). Содержит 10 таблиц и 24 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в 2001—2004 гг. на базе межрегионального Центра хирургии и реанимации новорожденных, неонатального центра ИМДКБ г. Иркутска.

Проведены неврологические осмотры 3735 новорожденных с различной врожденной и приобретенной патологией, поступивших на обследование и лечение в ИМДКБ из районов Иркутска и области. Всем пациентам кроме динамического неврологического наблюдения проводилась скрининговая нейросонография (НСГ). Результаты комплексного обследования определили показания к диагностике ВУИ у 732 младенцев. Проведено исследование методом ПЦР различных биологических сред новорожденных на предмет обнаружения 14 видов инфекционных агентов (вирусы герпеса, краснухи, ЦМВ, патогенных энтеровирусов, гепатитов В, С, О, хламидий, микоплазм, уреоплазм, бледной трепонемы, токсоплазмы). Положительные результаты обследования на ВУИ были получены у 34,97 % (п = 256) новорожденных. У 17,6 % (п = 45) выявлены ассоциации инфекционных агентов. Исследование показало стойкую тенденцию к росту числа сочетанных инфекций. Прирост показателя за 3 года составил 8,3 %.

Показаниями к обследованию на ВУИ являлись:

1) факторы высокого риска реализации ВУИ, с учетом вычислительной таблицы дифференциальной диагностики ВУИ и асфиксии у новорожденных в раннем неонатальном периоде (Агафонова Т.А., 1995);

2) прогрессирующие неврологические нарушения;

3) изменения ультразвуковой картины мозга, характер и степень выраженности которых не соответствовали анамнезу анте-интранаталь-ного периода новорожденного.

Обследование методом ПЦР на предмет обнаружения геномов вируса краснухи (3 среды), ЦМВ (2 среды и более), патогенных энтеровирусов (2 среды и более) проведены каждому пациенту из группы исследования. Диагностика других инфекционных агентов проводилась по показаниям.

Серологические тесты проведены во всех случаях возможности корректной интерпретации. Методом ИФА исследовалась кровь матери и ребенка. В качестве положительных результатов ИФА принимались: нарастание титров в парных сыворотках младенца, обнаружение ^М у

новорожденного, превышение титров 1§0 в сыворотке ребенка над количеством иммуноглобулинов у матери при одновременном исследовании.

Группа исследования представлена пациентами с манифестными формами течения инфекционного процесса, нарастающей неврологической симптоматикой. Обследование на ВУИ проводилось методом ПЦР двух и более биологических сред у каждого пациента (спинномозговая жидкость, кровь, моча, смывы, слюна, биоптаты, кал). У каждого новорожденного неврологическая симптоматика определила клинические показания к проведению диагностической люмбальной или вентрикулярной пункции.

Среды исследования определялись с учетом активности и преимущественной локализации воспалительного процесса, где идентификация предполагаемого возбудителя была наиболее вероятна на данном этапе развития заболевания. У новорожденных с СВК проводилось прямое обнаружение генома вируса краснухи в трех и более средах: крови, лик-воре, смывах из носоглотки, моче. Исследование методом ПЦР на энте-ровирусы позволило определить либо исключить присутствие в биологических средах последовательности аминокислот молекулы РНК, специфичной для всех типов патогенных энтеровирусов.

Спинномозговая жидкость при необходимости отсроченных или повторных исследований подвергалась замораживанию в пробирках типа «Эппендорф».

Из группы изучения исключены сочетанные инфекции, герпетические энцефалиты. Пациенты обследованы до 28 суток жизни согласно стандартам РАСПМ (2002).

Ультразвуковое исследование мозга проводилось согласно стандартам, разработанным и утвержденным Научным Центром акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН с применением мультиплоскостной методики сканирования.

КТ, МРТ головного и спинного мозга, органов и систем проводилось согласно стандартным алгоритмам, разработанным в МРТ-лаборатории Центральной клинической больницы РАМ.

Статистический анализ проведен с использованием частотных критериев: параметрический и-критерий, у}, /'точный метод Фишера. Параметрический И-критерий использовался для вычисления достоверности различия долей в альтернативных распределениях. Различие между долями достоверно, если 1/> 1,96 (это соответствует достоверности различия 95 %). Непараметрический критерий Пирсона у} применялся для установления достоверности различия двух альтернативных распределений с использованием таблицы 4-х полей. Различие между долями достоверно, если х2 ^ 3,841 (это соответствует достоверности различия 95 %).

Метод Фишера, как и критерий %2, использовался для установления достоверности различия двух альтернативных распределений с использованием таблицы 4 полей. Этот метод обладает большей точностью. При Р> 0,95 различия достоверны.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группу исследования составили 106 пациентов с верифицированным диагнозом инфекционной эмбриофетопатии вирусной этиологии. Из них: младенцы с врожденной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) (п = 36), синдромом врожденной краснухи (СВК) (п = 35), эн-теровирусной инфекцией (ЭВИ) (п = 35). Среди пациентов преобладали мальчики — 59 % (п = 63). Родились недоношенными 27,35 % (п = 29). Младенцы массой тела при рождении m < 1500 г., сроком гестации менее 32 недель наблюдались только в группе ЦМВИ (п = 6).

Таблица 1

Характеристика течения антенатального периода в группах исследования

Параметры N % N % и Р х2

энтеровирус ЦМВ

Родились доношенными 29 82,86 16 44,44 3,49* 99,92* 11,28*

Отягощенный акушерский анамнез 14 40 25 69,44 2,61* 99,01* 6,21*

Задержка внутриутробного развития 11 31,43 25 69,44 3,46* 99,87* 10,26*

Хроническая внутриутробная гипоксия плода 16 45,71 27 75 2,64* 99,07* 6,37*

энтеровирус краснуха

Родились доношенными 29 82,86 28 84,85 0,22 71,73 0,05

Отягощенный акушерский анамнез 14 40 14 42,42 0,2 78,56 0,04

Задержка внутриутробного развития 11 31,43 23 69,7 3,41* 99,85* 9,95*

Хроническая внутриутробная гипоксия плода 16 45,71 19 57,58 0,99 86,47 0,96

краснуха ЦМВ

Родились доношенными 28 84,85 16 44,44 3,66* 99,95* 12,17*

Отягощенный акушерский анамнез 14 42,42 25 69,44 2,34* 98,25* 5,12*

Задержка внутриутробного развития 23 69,7 25 69,44 0,02 76,81 0

Хроническая внутриутробная гипоксия плода 19 57,58 27 75 1,55 92,79 2,35

Примечание: *- и> 1,96; Р> 95%; х2 > 3,841

Достоверно больший процент своевременных родов новорожденных отмечался в группах детей с краснушной и энтеровирусной инфекциями. Патологическое течение беременности и преждевременное рождение было

более характерно для младенцев с врожденной ЦМВИ. Достоверно чаще среди этих пациентов диагностированы ХВГП и ЗВУР (табл. 1).

При анализе акушерского анамнеза нами отмечается, что у 69,4 % (п = 25) матерей новорожденных с ЦМВИ имелись осложнения при предыдущей беременности. Гинекологическая заболеваемость встречалась у каждой второй женщины (кольпит, эндоцервицит, эрозия шейки матки).

Согласно критериям функционального состояния плаценты по ВА Цизерлингу (1998) у пациенток с перенесенной ЦМВИ в 44,4 % (п = 16) случаев имелись признаки субкомпенсированной ПН, у 27,78 % (п = 10) —декомпенсированной недостаточности плаценты.

Энтеровирусная инфекция статистически достоверно реже приводила к формированию ЗВУР и ХВГП. Ретроспективный анализ ультразвуковых исследований показал, что в 32—36 недель гестации у 25,4 % (п = 27) женщин определялось хроническое многоводие легкой и средней степени тяжести, у 27,3 % (п = 29) преждевременные роды начинались с преждевременного разрыва плодных оболочек. При проведении допплерометрии у 15,1 % (п =16) беременных определялось нарушение фетоплацентарного кровообращения (НФПК) ^ а у 2 беременных НФПК — III степени с критическим кровотоком в артерии пуповины.

Анализ эпидемиологического и социального анамнеза матерей новорожденных группы исследования показал, что 69,7% (п = 23) будущих матерей младенцев с СВК имели обширные контакты во время беременности (* - U= 4,15; Р= 99,8 %). Подобной ситуации не отмечается в группах ЦМВ (п = 9) и энтеровирусной инфекции (п = 4). Явления ОРВи в последнем триместре беременности чаще имели матери младенцев с энтеровирусной инфекцией. Возраст женщины меньше 25 лет был более характерен для ЦМВ инфекции (рис. 1).

Рис. 1. Данные эпиданамнеза антенатального периода. * - и > 3,51; Р > 98,95 %. 1 - профессия матери, определяющая обширные контакты во время беременности; 2 -ОРВИ в последнем триместре беременности; 3 - возраст матери больше 25 лет.

По данным областного комитета здравоохранения на территории Иркутской области показатели заболеваемости краснухой значительно превышали пороговые значения в 1999-2001 гг. и составляли до 1668 заболевших на 100 тыс. в некоторых районах при показателе управляемости краснушной инфекции 5—10 на 100 тыс. населения.

20 СО со

Рис. 2. Характер врожденной патологии в группах исследования.

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Рис. 3. Характер осложнений в интранатальном периоде. *-С/> 1,96, Р> 95%.

При ОАА в 50 % случаев (п = 53) осложнения в интранатальном периоде (дискоординация родовой деятельности, асфиксия, показания к экстренному кесареву сечению, интранатальный внутричерепной геморрагический синдром и т.п.) имели 90,56 % новорожденных (п = 96).

Таблица 2

СравнительнаяхарактеристикапораженияЦНС в группах исследования

Параметры N % N % и Р х2

энтеровирус ЦМВ

Врожденный порок развития мозга 2 5,71 3 8,33 0,19 63,31 0

Вторичный порок развития мозга 8 22,86 10 27,78 0,48 78,34 0,23

Гидроцефальный синдром 14 40 24 66,67 2,34* 98,26* 5,07*

Гипертензионный синдром 30 85,71 18 50 3,35* 99,87* 10,34*

Вторичный и рецидивирующий внутричерепной геморрагический синдром 9 25,71 8 22,22 0,34 76,79 0,12

Вторичная нейроинфекция 8 22,86 9 25 0,21 75,93 0,04

Судорожный синдром 12 34,29 15 41,67 0,64 82,21 0,41

Резистентный судорожный синдром 23 65,71 7 19,44 4,12* 99,99* 15,57*

краснуха энтеровирус

Врожденный порок развития мозга 15 45,5 2 5,71 3,87 99,98 12,27

Вторичный порок развития мозга 3 9,09 8 22,86 1,37 90,58 1,47

Гидроцефальный синдром 19 57,58 14 40 1,47 92,27 2,1

Гипертензионный синдром 17 51,52 30 85,71 3,15* 99,77* 9,31*

Вторичный и рецидивирующий внутричерепной геморрагический синдром 4 12,12 9 25,71 1,45 89,64 1,25

Вторичная нейроинфекция 3 9,09 8 22,86 1,37 90,58 1,47

Судорожный синдром 9 27,27 12 34,29 0,63 80,71 0,39

Резистентный судорожный синдром 5 15,15 23 65,71 4,5* 100* 17,93*

краснуха ЦМВ

Врожденный порок развития мозга 15 45,45 3 8,33 3,51* 99,95* 10,45*

Вторичный порок развития мозга 3 9,09 10 27,78 1,85 95,96* 2,8

Гидроцефальный синдром 19 57,58 24 66,67 0,78 83,58 0,61

Гипертензионный синдром 17 51,52 18 50 0,13 78,76 0.02

Вторичный и рецидивирующий внутричерепной геморрагический синдром 4 12,12 8 22,22 1.12 84,2 0,62

Вторичная нейроинфекция 3 9,09 9 25 1,59 93,45 2,03

Судорожный синдром 9 27,27 15 41,67 1,27 89,52 1,57

Резистентный судорожный синдром 5 15,15 7 19,44 0,47 74,72 0,22

Примечание: *- и > 1,96; Р> 95 %; %2> 3,841.

Реанимационные мероприятия и интенсивная терапия в родильном доме потребовались 42,45 % (п — 45) новорожденным. Так же, как и на втором этапе выхаживания, наибольший процент — 41,5 % (п = 44), — отмечен в группе СКВ.

Полученные данные свидетельствуют о тяжести состояния новорожденных с инфекционными эмбриофетопатиями, значительном преобладании частоты осложнений в интранатальном периоде над частотой патологически протекавших беременностей (рис. 3).

Проведенный анализ врожденных и приобретенных изменений ЦНС и зрительного анализатора позволил выявить статистически достоверные различия в симптомокомплексе врожденных вирусных нейроинфекций.

Так врожденные пороки развития мозга достоверно чаще встречались у новорожденных с СВК и были представлены преимущественно гипопла-стическими изменениями отделов мозга. Формирование вторичных пороков развития мозга было характерно для группы ЦМВИ (рис. 4). Наибольший процент составили окклюзионные гидроцефалии, потребовавшие в дальнейшем оперативного лечения. Помимо инфекционной составляющей, большую роль в формировании блока ликвороносных путей играли внутричерепной геморрагический синдром и присоединение вторичной гнойной инфекции. Процент вторичных гнойных менингитов, менингоэн-цефалитов, вентрикулитов был достоверно выше в группе больных с врожденной ЦМВИ. Как правило, в остром периоде симптомокомплекс гнойной нейроинфекции превалировал в клинической картине заболевания. Диагноз врожденной нейроинфекции вирусной этиологии как первопричины иммунонекомпетентности организма новорожденного ребенка в этих случаях удавалось установить после углубленного обследования.

Рис. 4. НСГ. Сагиттальное сечение. ЦМВ инфекция. Энцефалит, вентрикулит. Вторичный порок развития мозга Окклюзия водопровода мозга, отверстий Л юшка, Можанди Кистозная трансформация IV желудочка мозга.

Вторичные гнойные нейроинфекции среди больных СВК и энтеро-вирусной инфекцией наблюдались реже. В группе СВК на первый план выходили тяжелые врожденные аномалии различных органов и систем, требующие оперативной коррекции, часто в экстренном порядке, как, например, пороки развития ЖКТ 45,45 % (п = 15). Эта категория больных нуждалась в дальнейшем наблюдении в послеоперационном периоде в палатах интенсивной терапии, как и большинство пациентов с ВПС 69,7 % (п = 23).

В группе энтеровирусных инфекций в клинической картине острого периода превалировали упорные судорожные состояния 65,71 % (п = 23), симптомы поражения сердечной мышцы 62,86 % (п = 22), клиника энтероколита. Практически все пациенты с энтеровирусной инфекцией выписаны из отделения патологии для инфекционных больных, в том числе получившие хирургическое лечение.

Осложнения в интранатальном периоде в виде внутричерепных кровоизлияний среди новорожденных с СВК встречались относительно редко, не были массивными и реализовались на фоне интранатальной гипоксии либо в присутствии травматического фактора (рис. 5).

Рис. 5. Внутричерепной геморрагический синдром у доношенных новорожденных в группах исследования.

Наиболее тяжелые, манифестные формы с клиникой краснушного энцефалита, отеком-набуханием мозга, грубыми ОМН, судорожным синдромом отмечались при поздних фетопатиях краснушной этиологии и были сходны с таковыми при ЦМВИ и энтеровирусных менингоэнцефалитах.

Клиника внутричерепной гипертензии без дилатации ликворных путей мозга достоверно чаще наблюдалась у пациентов с энтеровирусными нейро-инфекциями. Сопровождалась оболочечно-гипертензионным синдромом, упорными судорожными состояниями, вегетативными пароксизмами.

Вторичный и рецидивирующий ВЧГС встречался в 11-25 % случаев у всех групп исследования. При этом статистически чаще ВЧГС у

доношенных новорожденных верифицирован в группе энтеровирусных фетопатий (* - U > 1,96, Р> 95%, %2> 3,841)

Процент вторичной нейроинфекции (гнойный менингит, менинго-энцефалит, вентрикулит) был статистически выше в группе врожденной ЦМВИ, как и процент формирования вторичных пороков развития мозга (* - 27,8 %, Р > 95,96 %)

Пери-интравентрикулярные кровоизлияния (ПИВК) различной степени были характерны для недоношенных новорожденных, что соответствует литературным данным, и чаще встречались в группе младенцев с ЦМВ инфекцией (табл 2), как и процент преждевременных родов (табл 1) Гидроцефальные синдромы различной степени выраженности и компенсации достоверно чаще встречались у новорожденных с ЦМВ 83,33 % (n = 30)

Среди них постгеморрагические гидроцефалии и окклюзионные формы потребовали нейрохирургического вмешательства в 5 случаях

При этом в группе энтеровирусных инфекций у доношенных детей в 6 случаях диагностированы внутримозговые гематомы различной локализации (рис 6), что определяло необходимость проведения дифференциальной диагностики в первые дни жизни между родовой травмой и опухолью мозга, осложненной кровоизлиянием В двух случаях НСГ и МРТ мозга выявляло кровоизлияния по типу геморрагических инсультов, в двух случаях кровоизлияния внутримозговой локализации с прорывом в субарахноидальные пространства или желудочковую систему

Рис. 6. МРТ и ангиография доношенных новорожденных с энтеровирусной нейроинфек-цией, осложненной интранатальными внутримозговыми кровоизлияниями в зоне пограничного кровоснабжения (средняя и задняя мозговые артерии)

мозга. При компьютерном и рентгенологическом исследованиях в динамике не выявлено данных за врожденные пороки мозга и сосудов, травматических изменений костей свода черепа.

Следует отметить, что у 7,5 % (п = 8) доношенных новорожденных с поздней инфекционной фетопатией вирусной этиологии при УЗИ мозга были выявлены ПВК (ВЖК-1) с последующим разрешением в субэпен-димальные кисты. Данная нозологическая форма не характерна для доношенного ребенка и являлась свидетельством патологически повышенной проницаемости сосудистой стенки.

Судорожный синдром наблюдался в 66,9 % (п = 71) случаев. Наиболее часто отмечались клонико-тонические и миоклонические приступы. При этом наиболее упорные судороги, требующие длительной комбинированной противосудорожной терапии, отмечались в группе энте-ровирусных инфекций 65,71 % (п = 23) (табл. 2).

Врожденная патология зрительного анализатора была представлена катарактой, атрофией дисков зрительных нервов (АДЗН), фиброзными изменениями в стекловидном теле, помутнением хрусталика, микро-фтальмией и была наиболее характерна для СВК (рис. 7).

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

ВПР Ангиопатия Ретинопатия Кровоизлияния ВЦМВИ В СВК ПЭВИ

Рис. 7. Сравнительная характеристика поражения зрительного анализатора в группах исследования.

Кровоизлияния и ангиопатии сосудов глазного дна превалировали в группе энтеровирусных инфекций, что коррелирует с показателями интранатального НМК и выраженностью синдромов внутричерепной гипертензии у данной категории больных.

Ретинопатии различной степени достоверно чаще встречались в группе цитомегаловирусных эмбриофетопатий 30,6 % (п = 11), как и процент недоношенных новорожденных 50 % (п = 18).

Анализ ликворологических данных не выявил статистически достоверных различий в группах исследования. Белково-клеточная диссоциация наблюдалась в спинномозговой жидкости у 33,01 % (п = 35), клеточ-

но-белковая - у 16,98 % (п = 18), «разведение ликвора» и отсутствие патологических изменений - у 46,22 % (п = 49) новорожденных с ВУИ.

Анализ диагностической ценности исследования крови и ликвора методом ПЦР не выявил статистически достоверных различий в группах исследования (табл. 3). Серологическое обследование новорожденных с доказанными эпизодами ДНК и РНК-эмии в 2 и более средах методом ПЦР, в 39 % (п = 36) исследований подтверждало диагноз ВУИ. При этом следует отметить, что IgM чаще выявлялся у младенцев с СВК и имел низкие, «субпороговые» значения. Меньший процент положительных результатов серодиагностики при ЦМВИ вероятно связан с большим количеством недоношенных младенцев в данной группе исследования. Доказано, что способность к наработке иммуноглобулинов у недоношенных новорожденных снижена.

Таблица 3

Диагностическая ценность метода ПЦР при исследовании крови и ликвора

ПЦР краснуха энтеровирус и Р х2

N п % N п %

кровь 33 30 90,9 35 34 97,1 0,90 73,68 0,332

ликвор 31 29 93,5 35 35 100 0,73 0 0,651

Примечание: '~и> 1,96; Р> 95 %; х2 > 3,841.

При проведении ПЦР диагностики трех биологических сред у младенцев с МВПР (кровь, ликвор, смывы из носоглотки), нами были отмечены случаи прямого обнаружения генома вируса краснухи у 4 пациентов только в смывах из носоглотки. При этом имели место отрицательные результаты ПЦР диагностики других биологических сред, отсутствие маркеров иммунного ответа при серодиагностике у матери и ребенка. Анализ эпидемиологической ситуации показал, что эти дети на протяжении нескольких дней находились в одной палате с младенцами, которые имели верифицированный диагноз врожденной краснухи.

Отклонения в ультразвуковой картине мозга на различных стадиях болезни были выявлены у 85,3 % (п = 87) из исследуемой группы и были представлены как пороками закладки мозга, так и воспалительными изменениями (рис. 8). При этом следует отметить, что ультразвуковая картина мозга значительно менялась с момента рождения ребенка. Изменения воспалительного характера и исходы гипоксически-ише-мических поражений паренхимы мозга лучше визуализировались при ультразвуковом сканировании мозга после 10 суток жизни, по прошествии острого периода, что соответствует литературным данным.

Статистически достоверные различия выявлены при диагностике ми-нерализационной васкулопатии (рис. 9), которая была наиболее характерна для ЦМВМ 72,22 % (п = 26) * - и= 4,79; Р= 100 %, как и дилатация желудочковой системы мозга 83,33 % (п= 30) * - и= 2,95; Р= 99,62 %.

Рис. 8. Данные ультразвукового исследования мозга 1 - врожденный порок развития мозга; 2 - признаки эпендиматита 3 - кисты субъэпендимальные, перивентрикулярные и сосудистых сплетений 4 - минерализационная лентикулостриарная васкулопатия.

Рис. 9. НСГ. Парасагиттальное сечение. Минерализационная лентикулостриарная васкулопатия у младенца с врожденной цитомегаловирусной инфекцией

Порэнцефалии, как вторичные пороки развития мозга, чаще наблюдались у младенцев с энтеровирусной инфекцией и перенесенными в интранатальном периоде внутримозговыми кровоизлияниями (табл. 2). УЗ-картина панэнцефалита была характерна для поздних вирусных фе-топатий независимо от этиологии и характеризовалась диффузным повышением эхогенности паренхимы, признаками локальных отеков, затруднением визуализации борозд и извилин, гипертрофией сплетений, снижением пульсации по всем отделам мозга. Признаки субатрофии коры наблюдались в подостром и восстановительном периоде без достоверных различий во всех группах и являлись в большинстве случаев исходом перенесенных гипоксических состояний в интранатальном и пост-натальном периодах у младенцев с ВУИ и НМК, упорных судорожных состояний. Характеризовались расширением субарахноидальных пространств по конвексу, преимущественно в лобных отделах. Исключение

составляли случаи церебральной ишемии III степени с исходом в пара-сагиттальный некроз либо мультикистозную энцефалолейкомаляцию у доношенных младенцев, в кистозную стадию перивентрикулярной лей-комаляции у недоношенных детей. В этих случаях атрофия вещества мозга была выражена за счет всех отделов, степень нейродефицита значительной, до явлений декортикации.

При СВК зоны глиоза и петрификаты выявлялись и в субэпенди-мальной зоне, и в других отделах мозга (рис. 10). В случаях ЦМВИ и энтеровирусной инфекции патологические изменения ограничивались проекцией стриарных артерий, повторяли ход сосудов, имели линейную конфигурацию (рис. 9).

Рис. 10. НСГ (парасагиттальное сечение) и КТ младенца с СВК. Менингоэнцефалит. Множественные петрификаты в эпендиме и субэпендимальной зоне обоих полушарий.

Полученные результаты позволили разработать алгоритм, который определяет сроки, последовательность и объем исследований у младенцев из группы риска по врожденным вирусным инфекциям с учетом тяжести состояния, данных антенатального периода, характера врожденно патологии, интранатальных осложнений и результатов методов ней-ровизуализации (рис. 11).

Рис. 11. Алгоритм обследования новорожденных из группы риска по врожденным вирусным инфекциям.

1. Течение беременности и родов при вирусных эмбриофетопати-ях характеризуется: высокой частотой многоводия (24,5 %), преждевременных родов (27,3 %), интранатальных гипоксических поражениий ЦНС (49,05 %) и внутричерепных геморрагических синдромов (24,53 %). Частота осложнений в интранатальном периоде у новорожденных с инфекционными вирусными эмбриофетопатиями (90,56 %) значительно преобладает над частотой патологически протекающих беременностей (50 %).

2. Диагностическая ценность исследования методом ПЦР крови и ликвора у новорожденного ребенка с генерализованной вирусной инфекцией равно высока в случае манифестного течения процесса. При отсутствии возможности корректной интерпретации данных серологического исследования у новорожденных с эмбриофетопатиями и клиническими проявлениями текущего инфекционного процесса целесообразно исследование методом ПЦР 2-х и более биологических сред с целью верификации этиологического фактора.

3. Структурные изменения в ЦНС, выявляемые у новорожденных методами нейровизуализации, при инфекционных эмбриофетопатиях краснушной, цитомегаловирусной, энтеровирусной этиологии имеют ряд характерных отличительных особенностей, как и клинические проявления, неврологическая симптоматика, данные эпиданамнеза.

4. Врожденные нейроинфекции вирусной этиологии являются одной из причин интранатальных «спонтанных внутричерепных кровоизлияний» у доношенных новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении многоводия и наличии данных о перенесенной ОРВИ в летне-осенний период женщиной в последнем триместре беременности рекомендовать исследование крови методами ИФА и ПЦР с целью исключения энтеровирусной инфекции.

2. Несоответствие анамнестических данных и стадии репаративно-го процесса характеру выявляемых ультразвуковых феноменов определяет необходимость углубленного обследования на ВУИ, что должно включать в себя сбор дополнительного анамнеза, серологическое обследование, ПЦР диагностику, контрольные НСГ.

3. При интранатальных внутричерепных геморрагических синдромах у доношенных детей рекомендовать углубленное обследование с целью исключения ВУИ.

4. Рекомендовать контрольное УЗС мозга и повторный осмотр невролога до 28 суток жизни недоношенным детям, новорожденным с ЗВУР, ВПР, дизэмбриогенетическим синдромом, отягощенным анамнезом, указанием на гипоксически-ишемические поражения ЦНС в интранаталь-ном периоде, сохраняющейся желтухой.

5. В случае проведения диагностической люмбальной пункции рекомендовать замораживание 1-2 мл ликвора в пробирке типа «Эп-пендорф», с целью обеспечения возможности повторных отсроченных исследований спинномозговой жидкости методом ПЦР.

6. При отсутствии возможности корректной интерпретации серологических тестов рекомендовать исследование 2-х и более биологических сред методом ПЦР для верификации этиологического фактора врожденной инфекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Юрлова О.В. Полимеразная цепная реакция в комплексной ранней диагностике внутриутробных инфекций /О.В. Юрлова, Е.Г. Максимова, Т.Д. Прокофьева, НА Кантур // Материалы Всероссийской междисциплинарной конференции. — Саратов, 2000. - С. 227-228.

2. Юрлова О.В. Опыт исследования спинномозговой жидкости методом полимеразной цепной реакции в ранней комплексной диагностике внутриутробных инфекций / О.В. Юрлова, НА Кантур, В.А Новожилов и др. // Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного: Материалы съезда РАСПМ. - М., 2000. - С. 256-259.

3. Юрлова О.В. Роль краснухи в формировании множественных врожденных пороков развития / О.В. Юрлова, Л.И. Инютина, В А Новожилов и др. // Внутриутробные и урогенитальные инфекции у населения в условиях Сибири и Севера: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Красноярск, 2000. - С. 104-105.

4. Юрлова О.В. К вопросу о диагностической ценности полимераз-ной цепной реакции при исследовании спинномозговой жидкости / О.В. Юрлова, Н.А. Кантур, С.Н. Кузнецова и др. // Внутриутробные и уро-генитальные инфекции у населения в условиях Сибири и Севера: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Красноярск, 2000. -С. 105-106.

5. Юрлова О.В. Нейросонография в диагностике ПИВК и вторичных внутричерепных геморрагических синдромов у недоношенных детей / О.В. Юрлова, Н.А. Кантур, С.Н. Кузнецова и др. // Современные проблемы педиатрии и детской хирургии: Сборник научных трудов. — Иркутск: Издательство Иркутского Университета. — 2000. - С. 338—340.

6. Maiboroda A.A. Spinal fluid investigations by the method ofpolymeraze chane reaction at an early complex diagnostics of the inter-uterine infections / A.A. Maiboroda, I.V. Malov, O.V. Yurlova // Tht Ninth International Symposium ofthe Japan-Russia Medical Exchange. - Kanazawa, 2001. - P. 79.

7. Юрлова О.В. Полимеразная цепная реакция в комплексной диагностике синдрома врожденной краснухи при исследовании различных биологических сред / О.В. Юрлова, Л.И. Инютина, В.А. Новожилов, Е.С. Филиппов и др. // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии: Сборник научных трудов. - Иркутск: Издательство Иркутского Университета. — 2001. — С. 146-147.

8. Ионушене С.В. Роль анте-интранатального поражения центральной нервной системы в течение некротического энтероколита у новорожденных детей / С.В. Ионушене, О.В. Юрлова, В.А Новожилов и др. //Детская хирургия. - 2002. - № 3. - С. 46-47.

9. Юрлова О.В. Тактика обследования новорожденных детей с множественными врожденными пороками развития с целью диагностики синдрома врожденной краснухи / О.В. Юрлова, Л.И. Инютина, Е.С Филиппов // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы конгресса. - М., 2002. - С. 87.

10. Инютина Л.И. Тактика эпидемиологического контроля и вакциноп-рофилактики заболеваемости краснухой в Иркутской области / Л.И. Инютина, О.В. Юрлова, Е.В. Попова //Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы конгресса. - М., 2002. — С. 111—112.

11. Ларионов С.Н. Постгеморрагическая гидроцефалия новорожденных - дифференцированное хирургическое лечение / С.Н. Ларионов, ЮА Козлов, О.В. Юрлова и др. // Материалы III съезда нейрохирургов России. - СПб, 2002. - С. 507.

12. Юрлова О.В. Врожденная нейроинфекция, характер интра- пост-натальных осложнений / О.В. Юрлова, Е.С. Филиппов, С.Н. Ларионов и др. // Актуальные вопросы перинатальной патологии: Материалы IV Российско-французско-монгольской международной научно-практ. конф. — Иркутск, 2003. - С. 162-165.

13. Яковлев А.Б. Особенности лечения врожденной косолапости на фоне внутриутробной инфекции / А.Б. Яковлев, С.Н. Ларионов, О.В. Юрлова и др. // Актуальные вопросы перинатальной патологии: Материалы IV Российско-французско-монгольской международной научно-практ. конф. - Иркутск, 2003. - С. 165-167.

14. Характер перинатальных осложнений у новорожденных с инфекционными эмбриофетопатиями: Метод. рекомендации для врачей / Сост.: О.В. Юрлова, Е.С. Филиппов, Н.В. Протопопова, В.А. Новожилов. / Под ред. С.Н. Ларионова. — Иркутск, 2003. — 28 с.

15. Юрлова О.В. Диагностическая ценность серологических тестов при активном течении врожденной цитомегаловирусной инфекции / О.В. Юрлова, Е.С. Филиппов, Н.А. Кантур и др. // Современные технологии в педиатрии и хирургии детского возраста. — Иркутск, 2005. — С. 180-181.

Список сокращений

АДЗН - атрофия диска зрительного нерва

ВПР - врожденный порок развития

ВПС - врожденный порок сердца

ВУИ - внутриутробная инфекция

ВЧГС - внутричерепной геморрагический синдром

ВЧК - внутричерепное кровоизлияние

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

КСС - костно-суставная система

МВПР - множественные врожденные пороки развития

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСДЭГ - множественные стигмы дизэмбриогенеза

НСГ - нейросонография

НФПК - нарушение фетоплацентарной недостаточности

ОАА - отягощенный акушерский анамнез

ПИВК - пери-интравентрикулярное кровоизлияние

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины

РНК - рибонуклеиновая кислота

РП - ретинопатия

СВК - синдром врожденной краснухи

СМЖ - спинномозговая жидкость

ФПС - фетоплацентарная недостаточность

ХВУГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЭВИ - энтеровирусная инфекция

Подписано в печать 15.04.2005. Бумага офсетная. Формат 60х841/1

Гарнитура Тайма Усл. печ. л. 1,0 _Тираж 100 экз. Заказ № 088-05._

РИО НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел. 29-03-37, E-mail: arleon@rol.ru)

07 МАЙ 2005

 
 

Оглавление диссертации Юрлова, Ольга Владимировна :: 2005 :: Иркутск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ.

1.1. Современная концепция эпидемиологии и этиологии врожденных вирусных инфекций.

1.2. Патогенез и клинические проявления внутриутробных инфекций.

1.3. Вопросы терминологии.

1.4. Современные критерии и методы диагностики ВУИ. Принципы лечения.

1.5. Клиника инфекционных поражений нервной системы у новорожденных и диагностическая ценность методов нейровизуализации.

1.6. Врожденная нейроинфекция вирусной этиологии и компенсаторные механизмы центральной нервной системы новорожденного.

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем исследований.

2.2. Лабораторная диагностика.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика группы исследования.

3.2. Особенности течения анте-интранатального периода у новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии.

3.3. Характер врожденной патологии в группе исследования.

3.4. Данные социально-эпидемиологического анамнеза антенатального периода у новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ С ЭМБРИОФЕТОПАТИЯМИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

4.1. Клинические проявления и характер осложнений при врожденных генерализованных инфекциях вирусной этиологии.

4.2. Характер изменений в спинномозговой жидкости при ВУИ вирусной этиологии. Диагностическая ценность метода ПЦР при исследовании различных биологических сред у новорожденных с манифестными формами врожденных инфекций.

ГЛАВА 5. ДАННЫЕ МЕТОДОВ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ

ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЭМБРИОФЕТОПАТИЯХ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Юрлова, Ольга Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Своевременная диагностика и лечение врожденных инфекций является одной из приоритетных задач современной медицины, так как основы здоровья каждого человека закладываются в самом раннем периоде его жизни — периоде внутриутробного развития [24, 37, 107, 116]. Распространенность возбудителей, полиморфизм проявлений болезни, преобладание латентных форм, частое несоответствие параметров иммунного ответа и клинических проявлений заболевания у новорожденного ребенка определяют сложность верификации диагноза ВУИ [153, 160].

Присутствие любого инфекционного агента в организме беременной женщины (бактерии, вирусы, микоплазмы, простейшие, грибы) способно привести к развитию воспаления в пределах развивающейся системы мать - плацента - плод или к возникновению альтеративного процесса и гибели плода на ранних этапах [134, 158, 160, 161]. Патогенные свойства возбудителя, сроки инфицирования, иммунокомпетентность организма будущей матери определяют характер и тяжесть поражения плода [84, 115, 152].

В случае проникновения возбудителя через плаценту и внутриутробном инфицировании степень поражения плода зависит от периода геста-ции, в котором происходит развитие инфекции, патогенных свойств инфекционного агента, его тропности к тканям развивающегося организма [11, 28, 31]. При этом возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные формы), так и тяжелые системные поражения (гибель плода, эмбриопатии, фетопатии, генерализованные воспалительные изменения) [46, 102].

За шесть десятилетий, прошедших со времени первого сообщения австралийского офтальмолога N. Gregg (1941) о патологическом воздействии вируса краснухи на формирование плода, мировым опытом доказан тератогенный эффект цитомегаловируса, парвовируса В-19, вирусов эпидемического паротита и ветряной оспы (У. Крич, Доклад Европейского бюро ВОЗ № 93, Женева, 1985).

Большинство перечисленных возбудителей имеют тропность к нервной ткани, способны к длительной персистенции, что определяет высокий процент развития субклинических форм, поздних осложнений и обуславливает существующий уровень инвалидизации за счет поражения нервной системы и органов чувств [7, 11, 37, 71, 169].

При этом наиболее грозным исходом любой ВУИ остается поражение нервной системы развивающегося ребенка с последующим нарушением когнитивных функций, способности к обучению, социальной адаптации, инвали-дизацией [10, 65, 156, 163]. Так по данным Научного центра здоровья детей РАМН за 2000 год 32,2 % в структуре инвалидности составили болезни нервной системы и органов чувств, 20,3 % психические расстройства и умственная отсталость [114].

Отсутствие специфических клинических проявлений у новорожденных осложняет дифференциальную диагностику внутриутробной инфекции с другими патологическими состояниями в раннем неонатальном периоде [111, 113]. Трудоемкость и длительность вирусологического исследования, сложность корректной интерпретации серологических тестов у недоношенных новорожденных и критически больных с ВУИ, определяют трудности своевременной верификации диагноза, назначения адекватной терапии и осложняют прогноз для жизни и реабилитации данной категории больных [66, 115, 140, 142].

Внедрение в практику метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало одним из наиболее важных событий в лабораторной диагностике за последнее десятилетие. Метод высокочувствителен, специфичен, позволяет обнаружить геном возбудителя в любой биологической среде в течение 6-8 часов, являясь методом прямой диагностики при минимальном количестве исследуемого материала, позволяет выявлять геномы нескольких возбудителей в одной пробе и верифицировать диагноз в периоде серонегативации [154, 164, 167, 168].

Серологическое исследование методом ИФА проводится для уточнения остроты процесса с количественным определением иммуноглобулинов класса М и G [114].

Существующий уровень поздней инвалидизации детей с перенесенными врожденными нейроинфекциями из категории критически больных в нашей стране обусловлен рядом объективных причин. Одной из них является отсутствие разработанных и утвержденных в нашей стране стандартов диагностики таких врожденных инфекций как краснуха, энтеровирусная инфекция, в которых приоритет был бы утвержден за прямыми методами обнаружения инфекционного агента [114; 115]. Это, в свою очередь, снижает вероятность своевременной диагностики и проведения этиотропного лечения. Являясь решающим фактором, определяющим прогноз для жизни и нейрореабилитации данной категории больных, врачебная тактика требует терапевтического вмешательства в первой стадии болезни, в период «терапевтического окна» [10, 11].

Таким образом, научные исследования, направленные на уточнение этиологии инфекционных эмбриофетопатий, усовершенствование алгоритмов диагностики, лечения и тактики этапной нейрореабилитации в восстановительном периоде, являются на современном этапе весьма актуальными.

Цель исследования

Определить наиболее значимые клинико-неврологические и лабораторные показатели особенностей течения внутриутробных инфекций у новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями, цитомегаловирусной, краснушной, энтеровирусной этиологии при манифестном течении.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями цитомегаловирус-ной, краснушной, энтеровирусной этиологии.

2. Установить диагностическую ценность метода ПЦР при исследовании различных биологических сред у младенцев с манифестными формами врожденных генерализованных вирусных инфекций.

3. Дать сравнительную клинико-неврологическую характеристику новорожденным с эмбриофетопатиями цитомегаловирусной, краснушной, энтеровирусной этиологии.

4. Разработать алгоритм комплексной диагностики эмбриофетопатий вирусной этиологии у новорожденных.

Научная новизна

Впервые исследована частота выделения методом ПЦР геномов цитоме-галовируса, патогенных энтеровирусов, вируса краснухи из нескольких биологических сред у новорожденного с множественными пороками развития, ранней либо поздней фетопатией с целью диагностики врожденной вирусной инфекции.

Впервые проведена сравнительная оценка патологических изменений в головном мозге, выявляемых методами нейровизуализации у младенцев с манифестными формами врожденных вирусных инфекций цитомегаловирусной, энтеровирусной, краснушной этиологии.

Впервые проведена оценка зависимости частоты и характера внутричерепных геморрагических синдромов (ВЧГС) у доношенных новорожденных с вирусными нейроинфекциями от этиологического фактора.

Практическая значимость

Разработанный алгоритм комплексной диагностики ВУИ вирусной этиологии позволяет проводить раннюю диагностику нейроинфекций, дифференцировать врожденные краснушные, цитомегаловирусные, энтерови-русные инфекции с другими патологическими состояниями в периоде ново-рожденности.

Своевременная верификация этиологического фактора инфекционных эмбриофетопатий позволяет определить необходимость режимно-эпидемиологических мероприятий.

Предложенный алгоритм диагностики врожденных эмбриофетопатий вирусной этиологии ускоряет и удешевляет диагностику ВУИ, что приносит значимый экономический эффект.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику Центра хирургии и реанимации новорожденных и недоношенных детей, неонатального центра Ивано-Матренинской детской клинической больницы, городского и областного перинатальных центров г. Иркутска. По материалам диссертации разработан алгоритм обследования новорожденных из группы риска по врожденным вирусным инфекциям, в 2003 г. изданы методические рекомендации «Характер перинатальных осложнений у новорожденных с инфекционными эмбриофетопатиями».

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на Областной конференции педиатров (Иркутск, 1999); выездном семинаре «Современные аспекты диагностики внутриутробных инфекций и заболеваний передающихся половым путем» (Братск, 2000); Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного» (Саратов, 2000); Всероссийской научно-практической конференции «Внутриутробные и уро-генитальные инфекции у населения в условиях Сибири и Севера» (Красноярск, 2000); IX Международном Японо-Российском конгрессе Фонда Медицинского Обмена (Канадзава, Япония, 2001); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных заболеваний в современной медицине» (ИГМУ, Иркутск, 2002); IV Международной научно-практической конференции (Иркутск-Гренобль-Улан-Батор, 2003); Байкальском экономическом форуме (Иркутск, 2004). По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе методические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Этиологический фактор и срок инфицирования в антенатальном периоде влияют на клинические проявления и характер перинатальных осложнений при эмбриофетопатиях краснушной, цитомегаловирусной, энтерови-русной этиологии.

2. При генерализованных манифестных формах врожденных вирусных инфекций диагностическая ценность метода ПЦР в исследовании крови и спинномозговой жидкости равно высока.

3. Изменения в структурах головного мозга, выявляемые методами нейровизуализации, характер и частота ВЧГС у доношенных новорожденных с вирусными эмбриофетопатиями зависят от вида инфекционного агента.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (164 отечественных и 61 зарубежный источник). Содержит 10 таблиц и 24 рисунка.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-неврологическая характеристика новорожденных с эмбриофетопатиями вирусной этиологии"

1. Течение беременности и родов при вирусных эмбриофетопатиях характеризуется: высокой частотой многоводия (24,5 %), преждевременных родов (27,3 %), интранатальных гипоксических поражениий ЦНС (49,05 %) и внутричерепных геморрагических синдромов (24,53 %).

2. Частота осложнений в интранатальном периоде у новорожденных с инфекционными вирусными эмбриофетопатиями (90,56 %) значительно преобладает над частотой патологически протекающих беременностей (50 %).

3. Диагностическая ценность исследования методом ПЦР крови и ликво-ра у новорожденного ребенка с генерализованной вирусной инфекцией равно высока в случае манифестного течения процесса.

4. При отсутствии возможности корректной интерпретации данных серологических тестов у новорожденных с эмбриофетопатиями и клиническими проявлениями текущего инфекционного процесса целесообразно исследование методом ПЦР 2-х и более биологических сред с целью верификации этиологического фактора.

5. Структурные изменения в ЦНС, выявляемые у новорожденных методами нейровизуализации, при инфекционных эмбриофетопатиях краснушной, цитомегаловирусной, энтеровирусной этиологии имеют ряд характерных отличительных особенностей, как и клинические проявления, неврологическая симптоматика, данные эпиданамнеза.

6. Врожденные нейроинфекции энтеровирусной этиологии являются одной из причин интранатальных «спонтанных внутричерепных кровоизлияний» у доношенных новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать использование в неонатальной практике разработанный алгоритм обследования младенцев из группы риска по врожденным вирусным инфекциям.

2. При выявлении многоводия и наличии данных о перенесенной ОРВИ в летне-осенний период женщиной в последнем триместре беременности рекомендовать исследование крови методами ИФА и ПЦР с целью- исключения энтеровирусной инфекции.

3. Несоответствие анамнестических данных и стадии репаративного процесса характеру выявляемых ультразвуковых феноменов определяет необходимость углубленного обследования на ВУИ, что должно включать в себя сбор дополнительного анамнеза, серологическое обследование, ПЦР диагностику, контрольные НСГ.

4. При. интранатальных внутричерепных геморрагических синдромах у доношенных детей рекомендовать углубленное обследование с целью исключения ВУИ.

5. Рекомендовать контрольное УЗС мозга и повторный осмотр невролога до 28 суток жизни недоношенным детям, новорожденным с ЗВУР, ВПР, ди-зэмбриогенетическим синдромом, отягощенным анамнезом, указанием на ги-поксически-ишемические поражения ЦНС в интранатальном периоде, сохраняющейся желтухой.

6. В случае проведения диагностической люмбальной пункции рекомендовать замораживание 1-2 мл ликвора в пробирке типа «Эппендорф», с целью обеспечения возможности повторных отсроченных исследований спинномозговой жидкости методом ПЦР.

7. При отсутствии возможности корректной интерпретации серологических тестов рекомендовать исследование 2-х и более биологических сред методом ПЦР для верификации этиологического фактора врожденной инфекции.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Юрлова, Ольга Владимировна

1. Абаева З.Р. Влияние виферона на иммунитет новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса: Авто-реф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.09 / З.Р. Абаева. СПб., 2001. - 24 с.

2. Абидов A.M. Диагностика ЦМВ инфекции принцип комплексности / A.M. Абидов, Ю.А. Тургунова, Х.Р. Халидова // Генодиагностика инфекционных болезней. — М.: Медицина для всех, 2004. - Т. 1 - 412 с.

3. Акарреги М.Дж. Руководство по неонатологии Университета Айовы / М.Дж. Акарреги, Э.Ф. Белл и др. Айова, США, 1997. - 680 с.

4. Александрова Е.С. Пиросеквенирование: технология секвенирования ДНК в режиме реального времени / Е.С. Александрова // Генодиагностика инфекционных болезней. М.: Медицина для всех, 2004. - Т. 1. - 412 с.

5. Александровская М.М. Сосудистые изменения в мозгу при различных патологических состояниях / М.М. Александровская. М.: Медгиз, 1995. -340 с.

6. Анализ вспышки серозного менингита в г. Воронеже / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Т.А. Карпачева и др. // Сб. матер, второй межд. научно-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». М., 2001. - С. 111.

7. Антонов А.Г. Диагностика и терапия критических состояний у новорожденных / А.Г. Антонов // По безопасному материнству: руководство. М.: Триада-Х, 1998. - С. 344-372.

8. Барашнев Ю.И. Беременность высокого риска: факты, гипотезы, домыслы / Ю.И. Барашнев // Акушерство и гинекология. 1991. - № 1. - С. 13-21.

9. Барашнев Ю.И. Компенсаторные возможности центральной нервной системы у недоношенных детей / Ю.И. Барашнев, O.E. Озерова, М.Г. Въяскова, З.Х. Сорокина // Акушерство и гинекология. 1990. - № 11.-С. 49-53.

10. Барашнев Ю.И. Компенсация нарушенных функций центральной нервной системы и значение стимулирующей терапии при перинатальных повреждениях головного мозга новорожденных / Ю.И. Барашнев // Рос. вест, пе-ринатол. и педиатр. 1997. - № 6. - С. 7-13.

11. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. М.: Триада-Х, 2001.-640 с.

12. Барашнев Ю.И. Принципы реабилитационной терапии перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни / Ю.И. Барашнев // Рос. вест, перинатол. и педиатр. 1999. — № 1. — С. 7-13.

13. БахаревВ.А. Медико-генетическое консультирование в акушерской практике / В.А. Бахарев, H.A. Каретникова // Вестник акушерства и гинекологии. 1992. -№ 2. - С. 28-37.

14. БахмутЕ.В. Внутриутробное инфицирование вирусом краснухи: Ав-тореф. дис. . .канд. мед. наук / Е.В. Бахмут. М.: НИИ педиатрии, 1990. - 26 с.

15. Белов В.Г. Состояние сосудов органов брюшной полости и почек у детей, инфицированных цитомегаловирусом: Автореф. . дис. канд. мед. наук / В.Г. Белов. М., 2000. - 22 с.

16. Бессонова Ю.В. Индикаторы перинатальных повреждений головного мозга плода и новорожденного ребенка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Бессонова. М., 1996. - 24 с.

17. Богданова Н.М. Развитие детей раннего возраста с внутриутробным заражением (инфицированием): Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Н.М. Богданова. СПБ, 1996. - 20 с.

18. Болезни нервной системы у новорождённых и детей раннего возраста / Ю.А. Якунин, Л.И. Ямпольская, C.JI. Кипнис и др. ~ М., 1979. 486 с.

19. Болезни плода, новорожденного и ребенка: Нозология, диагностика, патологическая анатомия: справочное пособие / Под ред. Е.Д. Черствого, Г.И. Кравцовой. М., 1991. - 476 с.

20. Бузрукова Н.Д. Роль цитомегаловируса при внутриутробной патологии новорожденных детей / Н.Д. Бузрукова // Здравоохранение Таджикистана. 1990.-№6.-С. 20-23.

21. БурдулиГ.М. Репродуктивные потери / Г.М. Бурдули, О.Г. Фролова. -М.: Триада-Х, 1997. 188 с.

22. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей / К.В. Ватолин. М.: Видар. - 1995. - 120 с.

23. Веденеева Г.Н. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Н. Веденеева. СПб., 1997. - 24 с.

24. Вельтищев Ю.Е. Проблемы охраны здоровья детей России / Ю.Е. Вельтищев // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2000. - № 1. - С. 5-9.

25. Вельтищева Ю.Е. Иммунитет новорожденного и повышенная чувствительность к некоторым вирусным инфекциям (обзор литературы) / Ю.Е. Вельтищева // Росс. вест, перинатол. и педиатр. 1993. - № 5. - С. 9-11.

26. ВихареваЕ.Г. Клинико-метаболические особенности и эффективность антиоксидантной и противовирусной терапии у детей с цитомегаловирусной и сочетанной с ней хламидийной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Г. Вихарева. СПб., 2000. - 26 с.

27. Влияние вирусных инфекций на течение беременности и состояние здоровья детей / В.В. Иванова, O.A. Аксенов и др. // Педиатрия. 1988. -№10.-С. 68-73.

28. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных. / Под ред. К.В. Орехова. М., 2002. - 252 с.

29. Володин H.H. По поводу статьи А.М.Ожегова, С.В.Мальцева, Э.М. Шакирова «К вопросу о классификации цитомегаловирусной и других перинатальных инфекций у детей» / H.H. Володин // Педиатрия. 2000. - № 1. -С. 92.

30. Воронкина E.H. Клинико-иммунологические аспекты врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого месяца жизни: Автореф. дис. . канд. мед. наук / E.H. Воронкина. М., 1999. - 24 с.

31. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. М.: Медицина, 2000. - 288 с.

32. Выхнович Э.М. Иммуноструктура и заболеваемость краснухой у беременных женщин Москвы / Э.М. Выхнович, В.М. Стаханова // Вопр. вирусологии. 1989. - № 3. - С. 308-311.

33. Гаврюшов В.В. Диагностическая ценность нейросонографии у новорожденных детей / В.В. Гаврюшов, Е.А. Зубарева, М.С. Ефимов // Вопросы охраны матер, и детства. 1990. - № 1. - С. 7-11.

34. Гайдук О.И. Эхографическая характеристика головного мозга / О.И. Гайдук, В.А. Тыщенко, Т.К. Мавропуло // Современные проблемы ней-роинфекций и цереброваскулярной патологии: тез. докл. Владивосток, 1991. -С. 24-25.

35. Глуховец Б.И. Патогенетические основы внутриутробных инфекций / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец // Архив патологии. 1997. - № 5. - С. 38-40.

36. ГолубеваМ.В. Клинико-иммунологические проявления врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / М.В. Голубева. СПб., 2000. - 26 с.

37. ГолубеваМ.В. Врожденные инфекции и прогноз здоровья / М.В. Голубева, К.В. Орехов, J1.B. Погорелова // Здоровые города: материалы научно-практ. конф. Ставрополь, 1998. - С. 69.

38. Гурвич Э. Краснуха, ее последствия и борьба с помощью вакцино-профилактики / Э. Гурвич. М.: Медицина, 1998. — 123 с.

39. Дворяковский И.В. Эхография внутренних органов у детей / И.В. Дворяковский. М.: Медицина, 1994. - 386 с.

40. Дегтярев Д.Н. Ближайшие и отдаленные последствия перинатальной гипоксии у детей различного гестационного возраста: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Д.Н. Дегтярев. М., 1999. - 72 с.

41. Дегтярева М.В. Комплексное исследование провоспалительных им-муноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.В. Дегтярева. -М., 1995. 24 с.

42. Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерстве // В.Н. Демидов, A.M. Стыгар, Б.И. Зыкин и др. // Ультразвуковая диагностика. Нормативные материалы и метод, реком. М., 1990. - 418 с.

43. Диагностика и лечение внутриутробных инфекций: метод, рекоменд. для врачей-неонатологов / Под ред. H.H. Володина, Д.Н. Дегтярева. М., 1988.

44. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей / В.А. Таболин, H.H. Володин, В.П. Гераськин и др. // Рос. вестн. перина-тол. и педиатр. 1994. - Т. 39. - № 3. - С. 16-18

45. ЗайдиеваЗ.С. Перинатальные аспекты герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Акуш. и гинекол. 1999. -№ 1. - С. 4-7.

46. Здоровье детей России: состояние и проблемы / Под ред. A.A. Баранова. М., 1999. - 273 с.

47. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертво-рождении, перинатальной и младенческой смертности / J1.J1. Нисевич, А.Г. Талалаев, JI.H. Каск и др. // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 4-10.

48. Зубарева Е.А. Клиническая нейросонография новорожденных и детей раннего возраста / Е.А. Зубарева, Л.Ю. Неижко // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. / Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. М.: Видар, 1997. - Т. 3. - С. 9-24.

49. Зубарева Е.А. Нейросонография в диагностике поражений головного мозга у новорожденных детей / Е.А. Зубарева, В.В. Гаврюшов, О.П. Хрусталева // Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в пе-ринатологии. М., 1990. - С. 123-137.

50. Ивановская Т.Е. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка / Т.Е. Ивановская, JI.B. Леонова. М.: Медицина, 1989. - 383 с.

51. Изменения в переферической крови при серозных менингитах энтеро-вирусной этиологии у детей / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Г.С. Болышева и др. // Сб. «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». Орел, 2001. - С. 138-139.

52. Изучение цитомегаловирусной инфекции на секционном материале с привлечением молекулярно-биологических методов / В.А. Цизерлинг, С.Д. Попов, Г.Р. Виноградская и др. // Арх. патол. 1993. - № 4. - С. 69-72.

53. Иммунологические изменения у детей с серозным менингитом энте-ровирусной этиологии / С.П. Кокорева, Н.П. Куприна, Е.Ю. Середина и др. // Сб. материалов Третьей межд. научно-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». М., - 2002. - С. 227.

54. Инфекционный процесс. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. М., 1994. - 248 с.

55. Казанцев А.П. Внутриутробные инфекционные заболевания у детей и их профилактика / А.П. Казанцев, Н.И. Попова. Л.: Медицина. - 1980. - 232 с.

56. Камачкова И.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика и эн-теросорбционная терапия ротавирусной и энтеровирусной кишечных инфекций в условиях Астраханской области: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.М. Камачкова. М.,1995. - 26 с.

57. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных: методические рекомендации Минздрава РФ. М., 2000. - 40 с.

58. Когой Т.Ф. Внутрижелудочковые кровоизлияния нозологическая форма перинатального периода / Т.Ф. Когой // Арх. патол. - 1982. - № 7. — С. 47-52.

59. Когут Е.П. Значение вертикальной передачи кардиотропных энтеро-вирусов и хронической формы коксаки вирусной инфекции в этиологии ревмокардита и неревматического кардита: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -СПб., 1998.-22 с.

60. Кожар Е.Д. Клинико-иммунологическое обоснование показаний к прерыванию беременности у женщин, контактных с больными краснухой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1993. - 24 с.

61. Козлова С.Н. Иммунология TORCH-ассоциированных и иммунопро-лиферативных заболеваний / С.Н. Козлова, С.А. Царькова, А.Б. Шлыкова // Вторичные иммунодефицитные состояния / Под ред. В.В. Фомина. -Екатеринбург, 1997.-С. 174-190.

62. Кокорева С.П. Клинико-лабораторные особенности и лечение серозных менингитов у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Кококрева. -М, 2002. 24 с.

63. Кокорева С.П. Опыт применения рекомбинантного интерферона в комплексной терапии серозных менингитов / С.П. Кокорева, A.M. Земсков, Н.П. Куприна // Педиатрия. 2002. - № 5. - С. 12-17.

64. Кошавцев А.Г. Теории психического развития младенца в свете учения A.A. Ухтомского о доминанте // Развитие учения A.A. Ухтомского в современной физиологической науке. СПб.: СпбГУ, 2000. - С. 132-156.

65. Кравцова Г.И. Инфекционные заболевания плодов и новорожденных / Г.И. Кравцова, З.Р. Брагина //

66. Краснопольский В.Г. // Вопр. Охр. Мат. И детсва. 1999. - № 1. С 3-8.

67. Красовский Е.Б. Патоморфологические и ультраструктурные изменения при вирусных воспалениях в плаценте / Е.Б. Красовский, В.И. Козлова // Вопр. охр. мат. и дет. 1987. - № 11. - С. 79-80.

68. Кузнецова О.В. Распространенность и клинические особенности течения цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни в г. Перми: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Кузнецова. Пермь, 1998. - 24 с.

69. Куприна Н.П. Применение виферона в комплексной терапии энтеро-вирусных менингитов у детей / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Е.В. Кислицина // Сб. материалов IX съезда педиатров России. М., 2001. - С. 323.

70. Кучма В.Р. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью у детей / В.Р. Кучма, И.П. Брязгунов. М., 1994. - 42 с.

71. Лаптева О.В. Клинико-иммунологическая характеристика детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией в периоде резидуальных явлений: Автореф. дисс. канд. мед. наук / О.В. Лаптева. СПб., 2001. - 24 с.

72. Лебедев Б.В. Невропатология раннего детского возраста / Б.В. Лебедев, Ю.И. Барашнев, Ю.А. Якунин. Л.: Медицина, 1981. - 386 с.

73. Ледина A.B. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне персистентной энтеровирусной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Ледина. СПб., 1996. - 24 с.

74. Лещинская Е.В. Острые вирусные энцефалиты у детей / Е.В. Лещинская, И.Н. Мартыненко. М., 1990. - 248 с.

75. Лозовская Л.С. Хронические вирусные инфекции у беременных женщин, их значение в патологии матери, плода и ребенка / Л.С. Лозовская // Матер. Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1988. - Вып. 2. -С. 115-125.

76. Лыткина И.Н. Применение живых ассоциированных вакцин для профилактики кори, эпидемического паротита и краснухи: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Н. Лыткина. М., 2001. - 24 с.

77. Майсурадзе Л.Г. Особенности течения и исходов беременности и родов у женщин при обострении латентных форм ассоциированных генитальной герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 26 с.

78. Макаренко Э.Н. Особенности течения беременности и исход родов у женщин с цитомегаловирусной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.Н. Макаренко. М., 1999. - 24 с.

79. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат ви-ферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии // Росс. вест, перинатол. и педиатр. — 1999. №3. - С. 36-43.

80. Мансурова Е.Г. Клинико-диагностическое значение показателей обмена биополимеров соединительной ткани и оценка эффективности применения реаферона при цитомегаловирусной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Г. Мансурова. СПб., 1999. - 23 с.

81. Мартынов Б.В. Патогенетическое обоснование иммунотерапии внутричерепных гнойно-воспалительных осложнений: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.В. Мартынов. М., 1997. - 26 с.

82. Матвеев В.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей: клинико-эпидемиологические и иммунопатогенетические аспекты : Автореф. дис. . докт. мед. наук / В.А. Матвеев. М.,1996. - 72 с.

83. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: учебник / Под ред. Л.Б. Борисова, A.M. Смирновой. М.: Медицина, 1994. - 528 с.

84. Менемчиадис Г.И. Значение хронической энтеровирусной инфекции в развитии аллергических заболеваний у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.И. Менемчиадис. СПб., 1988. - 22 с.

85. Миллер И. Иммунитет человеческого плода и новорожденного / И. Миллер. Прага: Авиценум, 1983. - 228 с.

86. Михайлова И.В. Клинико-иммунологические особенности цитомега-ловирусно-бактериальных ассоциаций при нейроинфекциях у детей и оптимизация антибактериальной и иммунотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Михайлова. СПб., 2000. - 26 с.

87. Мишина Н.В. Особенности состояния иммунитета у новорожденных с внутриутробными энтеровирусными и гриппозными инфекциями: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Мишина. М., 1992. - 24 с.

88. Монтгомери Т. Катамнестическое наблюдение за новорожденными высокого риска с оценкой их неврологического статуса / Т. Монтгомери // Педиатрия. 1995. - С. 73-76.

89. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. СПб.: Наука, 1999. - 284 с.

90. Недоношенность: пер. с англ. / Под ред. Ю.Виктора, Э.К. Вуда. -1991.-367 с.

91. Нейрогуморальная индукция структурно-компенсаторной реорганизации поврежденного мозга / Г.А. Вартанян, Б.И. Клементьев, М.В. Неуймина, Т.А. Новикова // Вест. РАМН. 1994. - № 1. - С. 25-27.

92. Нейротоксикоз у детей / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Л.М. Коноплина и др. // Методические рекомендации, Воронеж, Изд. ВГМА, 2002. 14 с.

93. Некоторые вопросы эпидемиологии краснухи / В.М. Семенов, К.С. Азаренок, Т.И. Дмитраченко, В.И. Житкевич // Лабораторное дело. -1999. № 6. - С. 57-60.

94. Новикова Е.Ч. Внутричерепная родовая травма у недоношенных детей / Е.Ч. Новикова // Вопросы охр. мат. и детства. 1996. - № 1. - С. 7-11.

95. О взаимодействии цитомегаловирусной инфекции и иммунодефици-тов / Г.Г. Васильева, В.А. Цизерлинг, М.Г. Индикова и др. // Арх. патол. -1990.-№ 7. -С. 16-20.

96. Ожегов A.M. Роль цитомегаловирусной и смешанной с ней инфекции в формировании состояния здоровья детей раннего и дошкольного возраста: Автореф. дис. . докт. мед. наук / A.M. Ожегов. — СПб., 1999. — 68 с.

97. Ойурская C.B. Бактериально-энтеровирусная инфекция и факторы неспецифической резистентности у больных сахарным диабетом: Автореф. дис. . канд. мед. наук / C.B. Ойурская. СПб., 1990. - 22 с.

98. Оленев С.Н. Эволюция мозга человека / С.Н. Оленев, A.C. Оленев. -СПб., Нестор, 2000. 162 с.

99. Орехов К.В. Внутриутробные аспекты прогноза и развития здоровья детей / К.В. Орехов // Современные проблемы педиатрии: Материалы VIII съезда педиатров России. 1998. - С. 264-265.

100. Орехов К.В. Иммунологическая реактивность детского возраста / К.В. Орехов // Инфекционные заболевания детей и экология человека. Ставрополь, 1999.-С. 36-49.

101. Орехов К.В. Особенности течения беременности и периоды родов при внутриутробном инфицировании плода // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. 1997. - № 1.- С. 18-21.

102. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. СПБ.: Питер, 2000. - 219 с.

103. Пальчик А.Б. Пограничные состояния нервной системы новорожденных / А.Б. Пальчик // Педиатрия. 1988. - № 5. - С. 29-34.

104. Педиатрия: рук-во: пер. с англ. / Под ред. P.E. Бермана, В.К. Вогана. М.: Медицина, 1989. - Кн. 8. - 528 с.

105. ПенкинаН.И. Особенности развития и гормональная адаптация детей раннего возраста с цитомегаловирусной инфекцией: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.И. Пенкина. М., 1996. - 26 с.

106. Перинатальная заболеваемость и смертность. Пути снижения / Г.М. Савельева, Л.Г. Сичинава, Ю.М. Блошанский и др. // Вопр. охр. мат. и детства. 1989. -№ 1. - С. 3-8.

107. Попов С.Д. Патологическая анатомия и молекулярно-биоло-гическая диагностика цитомегаловирусной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Д. Попов. СПб., 1993. - 24 с.

108. Попович A.M. Интерлейкин-2: иммунобиология и иммунотерапия / A.M. Попович. СПб.: Издательство «Скиф», 2004. - 36 с.

109. Поражение центральной нервной системы плодов и новорожденных при внутриутробной инфекции, вызванной респираторными вирусами / Б.А. Ерман, Л.Г. Тулакина, В.И. Устьянцев и др. // Арх. патологии. 1998. -№2.-С. 27-31.

110. Пороки развития ЦНС у новорожденных с внутриутробной инфекцией / H.A. Геппе, О.С. Нестеренко, Н.С. Нагибина и др. // Педиатрия. 1999.5.-С. 42-44.

111. Применение виферона в комплексной терапии энтеровирусных менингитов у детей / Н.П. Куприна, С.П. Кокорева, Е.В. Кислицина и др. // Сб. матер. IX съезда педиатров России. М., - 2001. - С. 323.

112. Принципы диагностики внутриутробных вирусных инфекций у новорожденного и тактика ведения группы риска / Д.Н. Дегтярев, М.В. Дегтярева, И.Ю. Ковтун и др. // Перинатология сегодня. 1997. - № 3. -С. 18-24.

113. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / МЗ РФ. 2-е изд. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002.-104 с.

114. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / МЗ РФ. 2-е изд. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.-96 с.

115. Протопопова H.B. Патогенетические механизмы задержки внутриутробного развития плода / Н.В. Протопопова, Н.В. Кравчук, Л.И. Колесникова. Новосибирск: Наука, 2002. - 196 с.

116. ПыковМ.И. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике в педиатрии / М.И. Пыков, К.В. Ватолин. М.: Видар, 1998. - 264 с.

117. Ритова В.В. Роль вирусов в перинатальной и постнатальной патологии человека / В.В. Ритова. М.: Медицина. - 1986. - 256 с.

118. Розанова Е.Б. Иммунологическая диагностика цитомегаловирусной и герпетической инфекций у больных с патологией сетчатки и увеального тракта: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Б. Розанова. 1983. - 22 с.

119. РойтА. Основы иммунологии: Пер. с англ. / А. Ройт. М.: Мир, 1991.-С. 328.

120. Роль вируса краснухи в развитии внутриутробной патологии / Л.Л. Нисевич, Е.В. Бахмут, A.M. Миракилова и др. // Вопр. охр. мат. и дет. -1991.-№ 9.-С. 25-28.

121. Руководство по неонатологии / под ред. Г.В. Яцык. М.: Мед. ин-форм. агентство. -М., 1998.

122. Русанова H.H. Цитомегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни / H.H. Русанова, С.Н. Теплова, С.А. Коченгина. СПб., 2001. -136 с.

123. РымареваО.Н. Ранняя реабилитация детей с перинатальными повреждениями нервной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Н. Рымарева. М., 2000. - 28 с.

124. Савицкая Т.В. Особенности лабораторной диагностики и разработки специфического иммуноглобулина для профилактики цитомегаловирусной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Савицкая. СПБ., 1999. -26 с.

125. Савицкий Г.И. Иммунопатогенез вирусного гепатита В, гепатита дельта и хронической цитомегаловирусной инфекции: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Г.И. Савицкий. М., 1989. - 36 с.

126. СаматинаГ.А Современные проблемы ВУИ / Г.А. Саматина // Педиатрия. 1997.-№ 5. - С. 34-39.

127. Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей: клинико-морфологические аспекты / П.А. Самохин. М.: Медицина, 1987. - 224 с.

128. Самсыгина Г.А. Современные проблемы внутриутробных инфекций / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 1997. - № 5. - С. 34-36.

129. Сапего Л.Г. Клиническое значение иммунного ответа на антигены вируса краснухи у больных ревматоидным артритом: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Л.Г. Сапего. СПб., 1993. - 24 с.

130. Сатарова M. X. Значение врожденной краснухи в детской патологии на основе данных сероэпидемиологического обследования: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Х. Саттарова. М., 1988. - 24 с.

131. Семенов В.М. Диагностика краснушной инфекции у беременных / В.М. Семенов, К.С. Азаренок, C.B. Жаворонок // Здравоохр. Белоруссии. -1990.-№ 10.-С. 69-72.

132. Середа Ю.И. Нейроциркуляторная дисфункция / Ю.И. Середа, Н.П. Шабалов. СПб., 2000. - 243 с.

133. Сидорова И.С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплаз-моз, герпес, цитомегалия / И.С. Сидорова, И.Н. Черниенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 4. - С. 13-18.

134. Сиротина И.В. Применение пирацетама в комплексном лечении плода и новорожденного: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / И.В. Сиротина. — СПб., 1992.-24 с.

135. Скоромец (Шумилина) А.П. Инфекционные поражения нервной системы у новорожденных: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / А.П. Скоромец (Шумилина). СПб., 2001. - 70 с.

136. СкурникА.Р. Цитомегаловирусная инфекция у женщин с привычным невынашиванием беременности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук /

137. A.Р. Скурник. -М., 1993.-24 с.

138. Сорокина З.Х. Роль поражений головного мозга в генезе смерти новорожденных детей (клинико-анатомический анализ): Автореф. дисс. . канд. наук / З.Х. Сорокина. М., 1999. - 24 с.

139. Состояние и последующее развитие новорожденных детей от матерей с ЦМВИ / Г.Н. Веденеева, Б.А. Фоменко, И.И. Евсюкова и др. // Рос. вестник перинатол. и педиатр. 1997. - № 3. - С. 25-29.

140. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию / И.С. Сидорова,

141. B.А. Алешкин, С.С. Афанасьев и др. // Росс, вестн. перинат. и педиатр. 1999. - № 6. - С. 10-16.

142. Сотникова К.А. Дифференциальная диагностика заболеваний новорожденных / К.А. Сотникова, Ю.И. Барашнев. М.: Медицина, 1982. - 368 с.

143. СПИД-ассоциируемые инфекции и инвазии. / Под ред. Л.Я. Лысенко. М., 1992. - 436 с.

144. СпынуК.И. Энтеровирусы в окружающей среде и их эпидемическая значимость: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / К.И. Спыну. Киев: НИИ эпидемиологии, 1991. -24 с.

145. Стефании Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста /Д.В. Стефании, Ю.Е. Вельтищев. М.: Медицина, 1996. - 383 с.

146. СугакА.Б. Состояние церебральной гемодинамики при перинатальной энцефалопатии у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук / А.Б. Сутак. -М., 1999.-25 с.

147. Таранова М.В. Инфекционный эндокардит: этиология, клиническое течение и лечение / М.В. Таранова // Новый мед. журн. 1998. - № 3. - С. 12— 17.

148. Тевеленок О.Г. Эпидемиологическая характеристика актуальных энтеровирусных инфекций в Красноярском крае: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Г. Тевеленок. Красноярск, 1999. - 26 с.

149. Трошин В.М. Ангионеврология детского возраста / В.М. Трошин, Е.М. Бурцев, В.Д. Трошин. Н.Новгород: ГИПП «Нижполиграф», 1995. - 480 с.

150. Ультразвуковое исследование ЦНС при гнойных менингитах, ме-нингоэнцефалитах у детей / Н.П. Куприна, Н.В. Глаголев, В.И. Колтун и др. // Ученые медики здравоохранению XXI века: сб. науч. тр. Воронеж, 2000. — С.102-104.

151. Царегородцев А.Д. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / А.Д. Царегородцев, В.А. Таболина. М: Медицина, 2004. -234 с.

152. Хроническая врожденная Коксаки-вирусная инфекция и ее участие в этиологии аллергических болезней выявляемых у детей / JI.C. Лозовская, М.К. Ермакова и др. // Вопр. вирусол. 1999. - № 6. - С. 268-272.

153. Цизерлинг A.B. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза: Руководство / A.B. Цизерлинг, В.А. Цизерлинг. СПб: СОТИС, 2002.-352 с.

154. Цизерлинг В.А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений / В.А. Цизерлинг, В.Ф. Мельникова. СПБ.: Элби СПБ, 2002. - 352 с.

155. Чаплыгин Н.М. Современные методы диагностики врожденной вирусной инфекции / Н.М. Чаплыгин, В .Я. Кицак // Рос. вестн. перинатол. и педиатр.- 1996.- №1.- С. 31-34.

156. Чаплыгина Н.М. Современные методы диагностики врожденной вирусной инфекции / Н.М. Чаплыгина, В .Я. Кицак // Рос. вест, перинат. и педиатр.- 1996.-№ 1.-С. 31-34.

157. Черданцева Г.А. Клинико-лабораторные показатели реабилитации недоношенных детей, больных инфекционно-воспалительными заболеваниями / Г.А. Черданцева. Свердловск, 1988. - 148 с.

158. Чистякова М.Б. Морфологическая характеристика острых респира-торно-вирусных инфекций в перинатальном периоде: дисс. . канд. мед. наук / М.Б. Чистякова. Киев. - 1980. - 212 с.

159. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2-х т. / Н.П. Шабалов. 3-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 608 с.

160. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций / Н.П. Шабалов // Педиатрия. 2000. - № 1. - С. 87-91.

161. Шабунина-Басок Н.Р. Морфофункциональные изменения системы «мать-плацента-плод» при внутриутробных вирусных инфекциях /Н.Р. Шабунина-Басок, Г.А. Черданцева, Л.Г. Тулакина. Екатеринбург, 1999. - 247 с.

162. Шарыпова Л.В. Беременность и сочетанные оппортунистические инфекции : цитомегаловирусная, хламидийная, токсоплазмоз: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.В. Шарыпова. СПб., 2000. - 24 с.

163. Шварков С.Б. Особенности вегетативной дистонии у детей / С.Б. Шварков // Заболевания вегетативной нервной системы / Под ред. A.M. Вейна. М: Медицина, 1991. - 548 с.

164. Ширяева Т.Л. Течение и исходы цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Л. Ширяева. М., 1999.-21 с.

165. Щербо С.Н. Роль метода полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций / С.Н. Щербо // Перинатология сегодня. -1997.-№3.-С. 9-12.

166. Adler S.P. Cytomegalovirus and pregnancy / S.P. Adler // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. - N 4. - P. 671-675.

167. An association between fetal parvovirus B-19 infection and fetal anomalies: A report of two cases / V.L. Katz, C. Me Coy, J.A. Kuller et al. // J. Perinatol. 1996. -N 13. - P. 43-45.

168. Application of the polymerase chain reaction to the diagnosis of human toxoplasmosis, / J. Johnson, P. Butcher, D. Savva et al // J. Infect. 1993. - Vol. 26. -P. 147-158.

169. Bale J.F. Infections of the central nervous of the newborn. / J.F. Bale, J.R. Murph // Clin. Perinatol. 1997. - Vol. 24. - P. 787-806.

170. Banatvala J.E. Interferon response to Sendai and rubelia viruses in human foetus cultures / J.E. Banatvala, J.V. Potter, J.M. Best // J. Gen. Virol. -1972. -N 13.-P. 193-201. :

171. Barry L.C. Congenital malformations / L.C. Barry // Paediatric patology. Springer Verlag. 1992. - P. 83-84.

172. BrittW.J. Cytomegalovirus / W.J. Britt. New-York: Raven Press, 1996.

173. Brown J.K. Convulsion in the newborn period / J.K. Brown // Dev. Med. Child, neurol. 1973. - Vol. 15. - P. 823-846.

174. Brunell P. Varicella in pregnancy, llie fetus, and the newborn: problems in management / P. Brunell // J. Infect Dis. 1992. - Vol. 166. - P. 42-47.

175. Burgess M.A. Rubella reinfection what risk to the fetus? / M.A. Burgess // Med. J. Aust. - 1992. - Vol. 156. - P. 824-825.

176. Centers for Disease Control and Prevention Rubella outbreak: Arkansas, 1999. // Morb. Mortal Wkly Rep 2001. - Vol. 50. - P. 1137-1139.

177. Cerebral Oxygen metabolism in newborns / D.J. Altman, J.M. Perlman, J J. Volpe et al. // Pediatrics. 1993. - Vol. 92, N 1. - P. 99-104.

178. Cesar R. Rubella and rubeolla / R. Cesar // Semin. Perinatol. 1998. -Vol. 22, N4.-P. 318-322.

179. Changing epidemiology of congenital rubella syndrome in the United States. / W.W. Schluter, S.E. Rcer, S.C. Redd et al. // J. Infect Dis. 1998. - Vol. 178.-P. 636-641.

180. Chaou W.T. Intracranial hemorrhage and vitamin K deficiency n early infants / W.T. Chaou, M.L. Chou, D.V. Eitzman // J. Pediatr. 1984. - Vol. 105. -P. 880-884.

181. Chapman S.J. Varicella in pregnancy / S.J. Chapman // Semin. Perinatol. 1998. - Vol. 22, N 4. - P. 339-346.

182. Chrevepak F.A. Anomales of the fetal head, neck and spine Ultrasound diagnosis and managment / F.A. Chrevepak, G. Isaacson, J. Lorber / W.B. Sanders Comp. Philadelphia, 1988. - 231 p.

183. Congenital rubella syndrome in the United States, 1970-1985. / S.L. Cochi, L.R. Edmonds, K. Dyer et al. // J. Epidemiol. 1989. - Vol. 129. - P. 349-361.

184. Congenital rubella syndrome: correlation of gestational age at/time of maternal rubella with type of defect / K. Ueda, Y. Nishida, K. Oshmia et al. II J. Pediatr. 1979. - Vol. 94. - P. 763-765.

185. Congenital rubella syndrome: ophthalmic manifestations and associated systemic disorders / K.T. Givens, D.A. Lee, T. Jones et al. // Br. J. Ophthalmol. -1993.-Vol. 77.-P. 358-363.

186. Cytomegalovirus infection in a day care center. N Engl / R.F. Pass, A.M. August, M. Dworsky et al. // J. Med. 1982. - Vol. 307. - P. 477-479.

187. DarwishH. Congenital cervical spinal atrophy / H. Darwish, H. Sarnat, C.Archer//Muscle Nerve. 1998.-N4.-P. 106-110.

188. Davis A.M. The role of neurotrophics in the developing nervous system I A.M. Davis // J. Neurobiol. 1994. - Vol. 161. - P. 246-253.

189. Demmler G.J. Summary of a workshop on surveillance of congenital cytomegalovirus disease / G.J. Demmler // Rev Infect Dis. 1991. - N 13. -P. 315-329.

190. DrewW.L. Cytomegalovirus infection in patient with AIDS / W.L. Drew // Clin. Infect Dis. 1992. - N 14. - P. 608-615.

191. Dudgeon J. Congenital rubella / J. Dudgeon // J. Pediatr. 1975. -Vol. 87.-P. 1078-1086.

192. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection / D.E. Noyola, G.J. Demmler, C.T. Nelson et al. // J Pediatr. 2001. - Vol. 138. - P. 325-331.

193. Fenichel G.M. Neonatal Neurology / G.M. Fenichel.- New York: Churchill Livingstone, 1990.

194. Ganciciovir treatment ofsymptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. / R.J. Whilley, G. Cloud, W. Gruber el al. // J. Infect Dis.-1996.-Vol. 175.-P. 1080-1086.

195. Ghidini A. Management strategies for congenital infections / A. Ghidini, L. Lynch // J. of Med. 1994. - V.61. - P. 376-388.

196. Gregg N.M. Congenital cataract following German measles in the mother / N.M. Gregg // Transactions of the Ophthalmologic Society of Australia. — 1941. -N 3.-P. 35-38.

197. HoltzmanD.M. Neurotrophic factors and neurologic disease / D.M. Holtzman, W.C. Mobley // Western J. Med. 1994. - Vol. 161. - P. 246-253.

198. Ho-TerryL. Diagnosis of foetal rubella virus infection by polimerase chain reaction / L. Ho-Terry, G.M. Terry, P. Londesborough // Journal of Medical Virology. 1990. - Vol. 71. -P. 1607-1611.

199. Jones C.A. Predicting the outcome of symptomatic congenital cytomegalovirus infection / C.A. Jones, D. Isaacs // J Pediatr Child Heallth. 2002. -Vol. 31.-P. 70-71.

200. Kemp A.S. The neonatal immune system / A.S. Kemp, L.E. Campbell // Semin. Neonatol. 1996. -N 1. - P. 67-75.

201. Lee Y.J. Intracerebral arterial aneurysm in a newborn / Y.J.Lee, S.R. Kandall, V.S. Ghali //Arch. Neurol. 1987. - Vol. 35. - P. 171-172.

202. Lipman B. Use of ultrasound in diagnosis and management of periventricular-intraventricular hemorhage in the preterm infants / B. Lipman, L. Greenlaum, J. Alexander // J. Florida Med. Association. 1983. - Vol. 70. - N 9. -P. 826-830.

203. Lymphocytic choriomeningitis virus in man. Serologic evidence of association with pet hamsters / R. Deibel, J.P. Woodall, W.J. Becher et al. // JAMA. -1975.-Vol. 232.-P. 501-504.

204. Lymphocytic choriomeningitis outbreak associated with nude mice in a research institute / C.A. Dykewicz, V.M. Dato, S.P. Fisher-Hoch et al. // JAMA. -1992. Vol. 267. - P. 1349-1353.

205. Lymphocytic choriomeningitis virus and house mouse (Mus museulus) distribution in urban Baltimore / J.E. Childs, G.E. Glass, G.W. Kerch et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1992. - Vol. 47. - P. 27-34.

206. MR imeging of fetal cerebral anomalies / P.C. Sonigo, F.F. Rypens, M. Carteret // Pediatric Radiology. 1998. - Vol. 28, N 4. - P. 212-222.

207. Murph J.R. Rubella and syphilis: continuing causes of congenital infection in the 1990 s. / J.R. Murph // Semin Pediatr Neurol. 1994. - P. 26-35.

208. Nahmias A.J. The TORCH cjmplex / A.J. Nahmias // Hosp Pract. -1974.-N5.-P. 65-72.

209. Neuroradiographic findings in the newborn period and long term outcome in children with simptomatic congenital cytomegalovirus infection / S.B. Boppana, K.B. Fowler, Y. Vaid et al. // Pediatrics. 1997. - Vol. 99. - P. 409414.

210. Pikering L.K. Rubella / L.K. Pikering // 2000 Red book: report of theiLcommittee on Infection Diseases. 25 edition. - Elk Grove Village I.L.: American Academy of Pediatrics; 2000. - P. 497.

211. Prenatal indicators of congenital citomegalovirus infection / T. Lazzarotto, S. Varani, B. Guerra et al. // J. Pediatr. 2000. - Vol. 137. - P. 9095.

212. Volpe J.J. Neonatal seizures / J.J. Volpe // Clin. Perinatol. 1997. - N 4. -P. 43-45.

213. Preparing for elimination of congenital rubella syndrome (CRS). Summary of a workshop on CRS elimination in the United States / S.E. Reef, S. Plotkin, J.F. Cordero et al. // Clin Infect Dis. 2000. - Vol. 31. - P. 85-95.

214. Prevalence of lymphocytic choriomeningitis virus infection in a human population in Argentina / A.M. Ambrosio, M.R. Feuillade, G.S. Gamboa et al. // J. Trop. Med. Hyg. 1994. - Vol. 50. - P. 381.

215. Primary cytomegalovirus infection in pregnansy: incidence, transmission to fetus, and cinical outcome. / S. Stagno, R.F. Pass/ G. Cloud et al. // JAMA. -1986.-Vol. 256.-P. 1904-1908.

216. Public Health Laboratory Service 1990 TORCH screening reassessed. The laboratory investigation of congenital, perinatal and neonal infection. PHLS, London.

217. RakicP. Radial migration and cortical evolution / P. Rakic // Am. J. Psychiatry. 1998. - Vol. 155, N 9. - P. 1150-1151.

218. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections / D.W. Kimberlin, C.Y. Ein, R.F. Jacobs et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 108. - P. 230-238.

219. Stein S.J. Rubeola during pregnancy / S.J. Stein, J.S. Greenspon // Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 78. - P. 25-29.

220. StevartW.B. Blood flow and metabolism in the developig brain / W.B. Stevart // Semin. Perinatol. 1997. - Vol. 11, N 2. - P. 112-116.

221. The health and educational status of adolescents with the congenital rubella syndrome / M.M. Desmond, C.W. Wilson, A.L. Vorderman et al. // Dev Med. Child. Neurol. 1985. - Vol. 27. - P. 721-729.

222. The longitudinal course of congenital rubella syndrome in nonretarded children / M.M. Desmond, K.S. Fisher, A.L. Vorderman et al. // J. Pediatr. 1979. -Vol. 93.-P. 584—591.

223. The occupational risk of cytomegalovirus among day care provides / J.R. Murph, J.C. Baron, C.K. Brown et al. // JAMA 1991. Vol. 265. - P. 603-608.

224. Toxoplasma gondii infection in the United States: scroprevalence and risk factors / I.L. Jones, D. Kruszon-Moran, D. Wilson et al. // J. Epidemiol. 2001. -Vol. 154.-P. 352-365.

225. TortorellaD. Viral subversion of the immune system. / D. Tortorella, B.E. Gewurz, M.H. Furman // Annu. Rev. Immunol. 2000. - Vol 18, №1. -P.861-926.