КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Вторушин, Сергей Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Вторушин, Сергей Владимирович Томск 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

005009468

Вторушин Сергей Владимирович

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология 14.03.02 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 6 Ш 2012

Томск - 2012

005009468

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России и ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

Перелыиутер Владимир Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Слонимская Елена Михайловна

Афанасьев Сергей Геннадьевич

доктор медицинских наук, профессор

Агеева Татьяна Августовна

Лапий Галина Анатольевна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Обнинск

Защита состоится «_»_2012 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости среди женского населения, как в мире, так и в России, рак молочной железы, занимает первое место. Отмечается неуклонный рост численности больных, увеличение показателей смертности и возникновение злокачественных новообразований этой локализации в более раннем возрасте по сравнению с прошлыми десятилетиями (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2008; ESMO, 2010).

На сегодняшний день, благодаря большому числу исследований, можно говорить о том, что достигнуты серьезные успехи в диагностике и лечении данного заболевания (Семиглазов В.Ф., 2008; Anderson SJ. et al., 2009, Fisher C.S., et al. 2010, Gondos A. et al., 2011). Тем не менее, имеется ряд важных аспектов, касающихся особенностей клинического течения заболевания, обусловленных характером роста опухоли и развитием различных вариантов прогрессии, которые, безусловно, требуют дальнейшего изучения.

До сих пор особо сложной задачей являются вопросы, касающиеся диагностики, выбора адекватного лечения и прогнозирования исхода заболевания при мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы.

Частота выявления фокусов множественного роста при раке молочной железы, по данным различных авторов весьма вариабельная и колеблется от 3,76 до 58%, но в среднем эта форма роста опухоли наблюдается у 27-30% больных (Летягин В.П., 1987, Керимов P.A., 2006; Peter J. Dawson, 2005; Lagios M.D., 2007, Olivas-Maguregui S., et al. 2008).

Сложность диагностики мультицентрического/мультифокусного роста обусловлена тем, что мелкие фокусы опухоли часто не обнаруживаются в предоперационном периоде и выявляются только при тщательном морфологическом исследовании ткани удаленной молочной железы (Керимов P.A., 2006; Holland R., 1997; Bendifallah S. et al., 2010; Girardi V. et al., 2011).

До настоящего времени одним из спорных моментов остается дискуссия о природе множественных карцином молочной железы и определении параметров, которые могли бы позволить провести дифференциальную диагностику между истинной мультицентричностью и внутриорганным метастазированием, так называемым мультифокусным ростом. По данным ряда авторов абсолютным критерием первичной множественности является различное гистологическое строение опухолевых узлов (Волченко H.H. 1999; Gary M.K. et al., 2003). В качестве относительных критериев мультицентрического рака рассматриваются такие, как отсутствие раковой эмболии лимфатических и кровеносных сосудов, отсутствие лимфогенных метастазов, наличие диспластических фоновых изменений, более высокая дифференцировка опухолевого узла, возникшего позднее, расстояние между первой и второй опухолью, отсутствие опухолевой ткани в срезах молочной железы между узлами (Волченко H.H., 1999; Gary М.К., et al., 2003, Litton J. К. et al., 2007, Yerushalmi R. et al., 2009).

Следует отметить, что результаты проведенных на сегодня немногочисленных молекулярно-генетических и иммуногистохимических исследований в отношении происхождения мультицентрических фокусов раковой опухоли являются далеко неоднозначными. Так, Noguchi S. et al., (1994), Middleton L.P. et al., (2002), указывают на моноклональное происхождение большинства множественных опухолей молочной железы. Тогда как, по мнению Pandis N., (2002), Teixeira M.R., (2007) и Eeles R. et al.,

(2011) истинные мультицентрические опухоли поликлональны, и лишь в некоторых случаях множественность фокусов обусловлена внутриорганным распространением клеток одной опухоли.

На сегодняшний день нет однозначных рекомендаций для оценки распространенности опухолевого процесса при множественном характере роста рака молочной железы. Согласно классификации TNM (6 Edition AJCC, 2002), в которой мультицентрический рост впервые нашел свое отражение, при оценке дескриптора Т, в большей степени говорится о клинически выявленной мультилокальности и четко не определено, как учитывать случаи с наличием множественных фокусов опухоли, диагностированных при гистологическом исследовании. При оценке размера новообразования рекомендовано принимать во внимание наибольший опухолевый узел. В тоже время, не все исследователи согласны с такой точкой зрения и считают необходимым оценивать совокупный размер всех выявленных узлов, поскольку это наиболее достоверно отражает объем опухолевого очага и повышает прогностическое значение данного параметра (Hollenbeck S.T. et al., 2004; Nathan J. et al., 2005).

В литературе нет единого мнения о влиянии мультицентрического/ мультифокусного характера роста на исход заболевания. Большинство авторов указывает на неблагоприятное значение мультицентрических форм в отношении прогноза РМЖ, при этом подчеркивают значимые различия в большей частоте лимфогенных метастазов и рецидивов по сравнению с уницентрическими опухолями (Семиглазов В.Ф. 2005; Портной С.М., 2007; Holland R, 1997; Peter J. Dawson 2005; Cabioglu N. и Ozmen V., 2009). Однако, по данным Litton J.K., (2007) и Ustaalioglu В.О. et al., (2011) частота гематогенного метастазирования и показатели общей и безрецидивной выживаемости практически одинаковы при уницентрическом и мультицентрическом раке.

При мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной железы весьма малочисленны данные о биологических характеристиках опухоли таких как: пролиферативная активность, параметры апоптоза, экспрессия маркеров межклеточной адгезии, ростовых факторов (Bendifallah S. et al., 2010).

Еще одной, достаточно сложной проблемой при раке молочной железы является возникновение местных рецидивов. Особенно этот вопрос актуален в связи с существенным увеличением количества выполняемых органосохраняющих оперативных вмешательств, при которых, как известно, вероятность рецидивирования повышается по сравнению с мастэктомией (Fisher В., 2002; Veronesi U. et al., 2005; Houssami N„ 2010; Li S. et al., 2011).

Известно, что риск развития рецидива опухоли наиболее высок в первые 5 лет, но, тем не менее, он может сохраняться еще в течение 15-20 лет после операции (Sundquist M. et al., 2000; Anderson S.J. et al., 2009).

В литературе имеются сведения о влиянии ряда клинических признаков на частоту возникновения рецидивов РМЖ. Так, ряд авторов указывает, на то, что чаще они наблюдаются у пациенток моложе 35 лет (de Bock G. и C.J.H. van de Velde, 2004; Thomas G.A., 2009; Courdi A. et al., 2010). Имеются данные о возрастании частоты локальных рецидивов по мере увеличением размера первичного опухолевого очага и регионарной распространенности процесса (Fredriksson I. et al., 2003; Vrieling С., Collette L., Fourquet A., 2003; Park C.C. et al., 2005; Kai К. et al., 2009; Demicheli R. et al., 2011).

дольковый рак молочной железы, который характеризуется частым билатеральным поражением, высокой вероятностью мультицентрического роста, клинически скрытым поражением лимфатических узлов, частым положительным краем резекции (Holland Р. et al., 1991; Hussein M., et al., 2003). В тоже время, некоторые ретроспективные исследования не показали каких-либо достоверных различий по отдаленным результатам лечения пациенток с инвазивной дольковой карциномой по сравнению с протоковым раком после выполнения разных объемов оперативного лечения (Harris Е.Е., Hwang W., Santiago R., 2003; Singletary E.S. et al., 2005).

По данным Кушлинского Н.Е. и Портного С.М. (2005), частота рецидивов в группе больных с редкими гистологическими формами РМЖ в 1,6 раза ниже, чем при инвазивном протоковом раке. Однако при многофакторном анализе влияние этого признака на развитие рецидива РМЖ нивелируется.

Многие авторы указывают, что высокая степень злокачественности как инфильтративного, так и протокового компонентов опухоли связана с большей частотой рецидивирования при РМЖ (Voogd A.C. et al., 2003). В тоже время в крупном кагортном исследовании Fredriksson I. et al., (2003), показали, что индекс гистологической злокачественности не может быть расценен как фактор, определяющий риск развития рецидивов заболевания.

Анализ молекулярно-генетических факторов свидетельствует о том, что имеется связь частоты рецидивов с рецепторным статусом опухоли, мутациями генов BRCA-1 и - BRCA-2, гиперэкспрессией онкопротеина Her2/neu и других ростовых факторов. Риск рецидива значимо выше при негативном рецепторном статусе опухоли, гиперэкспрессии онкопротеина Her/2-neu и опухолях базальноподобного типа (Haffty B.G. et al., 2002; Turner N.C., 2006; Ngyen P.L. et al., 2008; Gabos Z., 2010; Dragun A.E., 2011; Freedman G.M., 2011).

Существуют данные о значительном увеличении частоты местного рецидива у больных с положительным краем резекции (Freedman G.,1999; Houssami N. et al., 2010; Groot G. et al., 2011). Тем не менее, не все авторы выявили аналогичную зависимость. Возможно, это связано с использованием различных методик оценки и кроме этого, указывается о нивелировании влияния данного фактора на прогноз при применении адекватного лучевого лечения (Solin L.J.,1991; Wazer D.E. et al., 1999; Anderson SJ. et al., 2009).

Во многих исследованиях было установлено, что частота локального рецидива возрастает у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах и также значимо увеличивается при большем количестве пораженных опухолью лимфоузлов (Katz А., Strom Е., Bucholz Т., 2000; Taghian A. Jeong J. Mamounas Е. 2004; Yildirim Е., Berberoglu U„ 2007; Kai К. et al., 2009).

Длительное время считалось, что сам факт мультицентрического роста оказывает значимое влияние на частоту возникновения местных рецидивов. Было показано, что наличие множественных фокусов опухоли в ткани молочной железы повышает частоту развития рецидивов (Kurtz J.M. et al., 1990; Leopold K.A., 1990; Cowen D. 1998). Причем, по данным Kurtz J.M. et al., (1990) отмечено, что большее количество фокусов опухоли сопряжено с более высоким риском развития рецидива. Кроме того, согласно результатам этих исследователей, мультицентричность РМЖ диагностированная клинически или маммографически, больше ассоциирована с риском развития рецидива, чем мультицентрический рост опухоли, выявленный только при гистологическом исследовании. В тоже время, в исследованиях Gentilini О. et al., (2009), Bauman L. et al., (2010) и Patani N. et al., (2010) было показано, что мультицентрический/мультифокусный

рост не оказывает самостоятельного прогностического значения' на частоту возникновения локальных рецидивов. По данным авторов, большее значение в возникновении рецидивов определяет состояние регионарных лимфатических узлов, рецепторный статус опухоли и экспрессия онкобелка Нег/2 пей.

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о том, что на сегодняшний день нет единой позиции в отношении мультицентрического варианта роста опухоли, его прогностической значимости и выборе тактики лечения. Остается актуальным дальнейшее изучение и уточнение роли морфологических и экспрессионных параметров опухоли, сопряженных с характером роста новообразования и различными формами прогрессии при РМЖ.

Цель исследования

Провести исследование морфологических и экспрессионных характеристик опухоли при мультицентрическом росте и развитии рецидивов заболевания у больных инвазивным раком молочной железы, оценить их прогностическую значимость и сопряженность с другими формами опухолевой прогрессии.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь проявления двух вариантов мультицентрического/ мультифокусного роста рака молочной железы с основными клинико-морфологическими параметрами.

2. Провести сравнительный анализ морфологического строения паренхиматозного и стромального компонентов инвазивного протокового рака молочной железы при мультицентрическом/мультифокусном и уницентрическом характере роста опухоли.

3. При различных вариантах роста рака молочной железы сравнить характеристики, отражающие биологические свойства опухолевых клеток, на основании экспрессии ими рецепторов к половым гормонам, онкобелка Нег2/пеи, маркеров межклеточной адгезии, апоптоза, пролиферации и изучить выраженность ангиогенеза в строме опухоли.

4. У больных с мультицентрическим/мультифокусным характером роста рака молочной железы оценить распространенность опухоли в ткани молочной железы в зависимости от клинико-морфологических характеристик новообразования и проанализировать ее значимость в отношении проявления различных вариантов опухолевой прогрессии: лимфогенного, гематогенного метастазирования, рецидивов.

5. Изучить особенности проявления лимфогенного и гематогенного метастазирования в зависимости от морфологического строения первичного опухолевого узла при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы. Провести сравнительный анализ сочетания различных форм опухолевой прогрессии.

6. Исследовать зависимость частоты, локализации, а также характера рецидива опухоли от клинико-морфологических параметров рака молочной железы.

7. Определить особенности гистологического строения, рецепторного статуса, экспрессии онкопротеина Нег2/пеи, маркеров межклеточной адгезии, пролиферации опухолевых клеток и параметров воспалительной инфильтрации стромы в первичной опухоли у больных с местными рецидивами рака молочной железы.

8. У больных с мультицентрическим/мультифокусным характером роста рака молочной железы исследовать морфологические и экспрессионные характеристики опухоли, связанные с развитием локальных рецидивов.

9. Проанализировать сопряженность частоты возникновения местных рецидивов рака молочной железы с состоянием регионарных лимфатических узлов, развитием гематогенных метастазов и изучить проявления данных форм опухолевой прогрессии в зависимости от клинико-морфологических параметров.

10. Оценить влияние проведения неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы на характеристики множественного роста опухоли и развитие местных рецидивов заболевания.

Научная новизна

Впервые изучены клинико-морфологические особенности двух подтипов мультицентрического/мультифокусного характера роста рака молочной железы: выявляемого при клинико-инструментальном исследовании и проявляющегося наличием скрытых гистологических фокусов.

Впервые показаны различия в морфологическом строении новообразования и экспрессионных характеристиках опухолевых клеток, отражающих их биологические свойства при мультицентрическом/мультифокусном росте по сравнению с уницентрическим РМЖ. Установлено, что при множественном характере росте в опухоли преобладает паренхиматозный компонент, с более интенсивными процессами ангиогенеза в строме, а у пациенток с сохраненной менструальной функцией инвазивный потоковый рак имеет большую морфологическую гетерогенность. Выявлено, что клеточные элементы опухоли при данном варианте роста инвазивной протоковой карциномы характеризуются более выраженной экспрессией маркера межклеточной адгезии Е-кадхерина, снижением экспрессии ростового фактора ТОБ-р. Показано, что в новообразованиях с мультицентрическим/мультифокусным характером роста, по сравнению с уницентрическим РМЖ значимо ниже количество С020+, СЁ)4+ и С08+ лимфоцитов и С0117+ клеток.

Впервые обнаружено, что при мультицентрическом/мультифокусном характере роста РМЖ, распространенность опухолевого процесса по квадрантам молочной железы сопряжена с гистологическими параметрами опухоли и экспрессионными характеристиками злокачественных клеток и связана с прогнозом заболевания. Установлено, что поражение двух и более квадрантов наблюдается при инвазивной дольковой карциноме, при трипл-негативных и Нег2/пеи-позитивных гистогенетических субтипах рака. В случаях множественного роста опухоли, диагностированного при клинико-инструментальном исследовании, поражение 2-х и более квадрантов железы ассоциировано с большей частотой возникновения регионарных и отдаленных метастазов. Развитие локальных рецидивов при мультицентрическом росте ИПР также связано с поражением 2-х и более квадрантов, несовпадением гистологического строения фокусов с основным опухолевым узлом и присутствием в нем микроальвеолярных структур.

Впервые показано, что у пациенток с инвазивным раком молочной железы факторы, определяющие частоту и характер местных рецидивов, в значительной мере обусловлены менструальным статусом. Установлено, что только у больных РМЖ с сохраненной менструальной функцией развитие местных рецидивов сопряжено со степенью гистологической злокачественности опухоли и большим количеством лимфатических узлов, вовлеченных в опухолевый процесс. Множественный характер рецидивов чаще наблюдается у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы и при наличии регионарных метастазов.

Впервые выявлено, что локализация рецидива в области послеоперационного рубца или вне его зоны связана не только с размером опухоли, объемом оперативного лечения, но и с морфологическим строением инфильтративного компонента протокового рака и выраженностью воспалительной инфильтрации в строме новообразования.

Впервые описаны особенности качественного состава воспалительной инфильтрации стромы первичной опухоли при развитии местных рецидивов заболевания у больных раком молочной железы, свидетельствующие о роли иммунных реакций в реализации данной формы прогрессирования РМЖ. Установлено, что у больных с возникшими рецидивами болезни в первичной опухоли снижено число СЭ4+, С08+, С020+ лимфоцитов, СБ 13 8+ плазматических клеток, С0117+ тучных клеток, С025+ лимфоцитов.

Возникновение локальных рецидивов независимо от их локализации и количества ассоциировано с большей частотой отдаленных метастазов. Выявлено, что одномоментное обнаружение местных рецидивов и отдаленных метастазов чаще наблюдается при негативном рецепторном статусе клеток первичной опухоли и наличии лимфогенных метастазов.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлены клинико-морфологические особенности, которые свидетельствуют о необходимости выделения двух подтипов мультицентрического роста рака молочной железы, диагностируемого при клинико-инструментальном исследовании и обнаруживаемого при гистологическом изучении операционного материала.

Показана прогностическая значимость распространенности опухолевого процесса по квадрантам молочной железы, проявляющаяся в связи данного критерия с развитием регионарных, отдаленных метастазов и рецидивов болезни.

Обнаружены клинико-морфологические особенности и экспрессионные характеристики первичной опухоли, зависимые от состояния менструальной функции пациенток, сопряженные с большим риском возникновения, характером и локализацией местных рецидивов, которые необходимо учитывать при исследовании биопсийного и операционного материала

У больных с инвазивным протоковым раком для прогнозирования вероятности мультицентрического характера роста, проявляющегося скрытыми гистологическими фокусами опухоли, разработана математическая модель, обладающая чувствительностью 100 %, специфичностью 81,5%. В нее вошли локализация клинически выявляемого опухолевого очага, характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли, гистогенетический тип новообразования, выраженность стромального компонента в клинически выявляемой опухоли, степень злокачественности ИПР, а также уровень экспрессии клетками ТСР-р в качестве количественного параметра.

С учетом изученных клинико-морфологических и экспрессионных особенностей РМЖ для прогнозирования развития локальных рецидивов в зоне послеоперационного рубца у больных с сохраненной менструальной функцией и уницентрическим ИПР построена математическая модель, в которую вошли стадия заболевания, объем проведенного оперативного лечения также характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли, гистогенетический тип новообразования. В качестве количественного показателя был включен размер первичного опухолевого узла. Чувствительность модели составила 95,4%, специфичность 66%.

пациенток, количество лимфатических узлов с метастазами, наличие в инфильтративном компоненте опухоли микроальвеолярных структур, характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли, сопоставление гистологического строения множества фокусов опухоли с основным узлом.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы характеризуются преобладанием паренхиматозного компонента в первичной опухоли, более выраженной степенью ангиогенеза, повышенной экспрессией опухолевыми клетками белка межклеточной адгезии Е-кадхерина, сниженной продукцией ростового фактора TGF-p, уменьшением инфильтрации в строме иммунокомпетентными клетками.

2. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, повышая вероятность лимфогенного метастазирования, не увеличивает частоту локальных рецидивов и отдаленных метастазов по сравнению с уницентрическими опухолями у пациенток после выполнения мастэктомии. Количество квадрантов, вовлеченных в опухолевый процесс, в зависимости от варианта множественного роста, сопряжено с большим риском лимфогенного и гематогенного метастазирования и развитием локальных рецидивов.

3. Частота проявления мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы существенно не зависит от таких биологических характеристик организма как возраст и состояние менструальной функции, не сопряжено с размером первичной опухоли, её рецепторным статусом и гистогенетическим типом.

4. Зависимость частоты возникновения местных рецидивов РМЖ от клинико-морфологических характеристик первичной опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, характер распределения рецепторов эстрогенов) и состояния регионарных лимфатических узлов по-разному проявляется у больных с различным менструальным статусом.

5. Локализация местных рецидивов при инвазивиой протоковой карциноме связана, как с объемом оперативного лечения, так и с морфологическими особенностями первичной опухоли, проявляющимися в строении инфильтративного компонента и выраженности воспалительной инфильтрации в строме новообразования. Множественный характер рецидивных опухолей сопряжен с менструальным статусом больных и наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

6. Возникновение локальных рецидивов у больных раком молочной железы значимо повышает частоту развития гематогенных метастазов. Синхронное развитие рецидивов и отдаленных метастазов ассоциировано с негативным рецепторным статусом опухоли и состоянием регионарных лимфатических узлов.

Апробация диссертации

Петербург, 18 апреля 2008 г.; III региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 29 апреля 2008 г.; научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири - 2008», Томск, 16-19 сентября 2008 г.; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы», Томск, 24-25 сентября 2008 г.; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современная онкология: достижения и перспективы развития», Томск 10-11 сентября 2009 г.; Сибирско-Тайваньском форуме «Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии», Томск, 16-17 сентября, 2009 г.; XIV Российском онкологическом конгрессе, Москва, 23-25 ноября 2010 г.; III норвежском симпозиуме по раку «Рост и пролиферация: молекулярные регуляторы рака» Норвегия, Осло, 5-8 сентября 2011 г.; Международной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии», Томск, 5-9 сентября, 2011 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, в том числе 14 журнальных статей, 13 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 статья в зарубежном журнале.

Внедрение результатов исследования

Выявленные морфологические критерии прогноза прогрессии заболевания при мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной железы внедрены для практического применения в отделении патологической анатомии и цитологии и отделении общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН и для преподавания раздела «Злокачественные опухоли эпителиального происхождения» на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. Получено 4 патента РФ, создана новая медицинская технология (ФС №2011/175 от 30.06.2011.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, главу о материалах и методах исследования, главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 121 таблицей и 51рисунком. Список литературы содержит 676 источников, из них 179 отечественных и 497 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика материала

В исследование были включены 547 больных раком молочной железы Т1-4№)-ЗМ0, находящихся на лечении в отделении общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН с 2000 по 2005 гг. Возраст больных составил от 35 до 85 лет (средний возраст 52,9±9,7 лет). Большая часть пациенток была старше 50 лет - 299 (54,6%), в возрасте от 40 до 50 лет - 214 больных (39,1%), до 40 лег - 34 (6,3%) больных.

Анализ состояния менструальной функции показал, что у 226 (41,3%) больных она была сохранена (средний возраст 44,3±4,3 лет), а 321 пациентка (58,7%) находилась в менопаузальном периоде (средний возраст 59,1±7,7 лет).

При поступлении всем больным проводилось обследование, включающее в себя: клинический осмотр, маммографию, УЗИ молочных желез, общий и биохимический анализ крови, оценку состояния свертывающей системы, общий анализ мочи, рентгеновское исследование легких, ЭКГ. Для морфологической верификации диагноза выполнялась биопсия новообразования.

Преобладали опухоли размером от 2 до 5 см, они выявлялись у 351 (64,2%) I больных, у 117 (21,4%) женщин размер опухолевого узла составил 1-1,9 см, у 79 (14,4%) - более 5 см. Оценивалось состояние регионарных лимфатических узлов. У 288 (52,6%) пациенток выявлены лимфогенные метастазы (N, - у 167, N2 - у 82, N3 - у 39 больной). В каждом случае учитывалось количество и процент лимфатических узлов, вовлеченных в опухолевый процесс. В остальных 259 (47,4%) наблюдениях опухолевого поражения регионарных узлов не обнаружено (No). 4 Распространенность заболевания определялась согласно международной классификации по системе TNM (6 Edition AJCC, 2002 г.). У 67 (12,2%) пациенток была установлена I стадия заболевания, у 244 (44,6%) - IIA стадия, у 141 (25,8%) - IIB стадия, у 30 (5,5%) - 1IIA стадия, у 26 (4,8%) - IIIB стадия и у 39 (7,1%) - IIIC стадия. В 273 наблюдениях (49,9%) опухоли локализовались в наружных квадрантах молочной железы, реже поражались центральные отделы - (7,1%) и внутренние квадранты -(11,4%).

В зависимости от варианта роста опухоли все пациентки были разделены на 2 группы (рис. 1.). В первую группу вошла 441 больная с уницентрическим раком (УР). Вторую группу составили 106 пациенток с мультицентрическим/мультифокусным ростом опухоли. При этом у 27 пациенток данный тип роста РМЖ был диагностирован на дооперационном этапе с помощью клинико-инструментальных методов (МРК). В 79 наблюдениях множественный характер роста обнаружен после гистологического исследования удаленной ткани молочной железы (МРГ).

14,5%

Вариант роста РМЖ

■ МРК

■ МРГ

Рис. 1. Распределение больных инвазивным раком молочной железы в зависимости от варианта роста опухоли

404 пациенткам в плане предоперационного лечения проводилось 2-4 курса химиотерапии по схеме F АС (фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-ый день, доксорубицин по 50 мг/м в/в в 1-ый день, циклофосфамид по 500 мг/м2 в/в в 1-ый день, с повторением циклов каждые 3 недели) или CAF (адриамицин 30 мг/м2 в/в, 1,8 дни, 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1,8 дни, циклофосфан по 100 мг/м2 в/м с 1 по 14 дни). 143 больные неоадъювантной химиотерапии не получали.

Хирургическое вмешательство выполнялось через 7-14 дней после окончания неоадъювантной химиотерапии. 407 (74,4%) пациенткам было выполнено оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии. Органосохраняющее лечение (радикальная или секторальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфодиссекцией) было проведено у 140 больных.

Химиотерапия проводилась по стандартным вышеуказанным схемам CAF или FAC, в объеме 2-6 курсов. У 46 больных проводилась только антиэстрогенная терапия. У 160 пациенток она входила в состав комплексного лечения. В качестве лучевого лечения пациенткам проводилась дистанционная гамма-терапия на зоны регионарного лимфооттока, а в случаях органосохраняющего лечения на оставшуюся ткань молочной железы. 54 больным проводилось облучение послеоперационного рубца.

Срок наблюдения за больными составил не менее 5 лет. Анализировались первичные документы - истории болезни и амбулаторные карты больных.

На этапах динамического наблюдения у 76 пациенток (13,8%) были диагностированы локальные рецидивы РМЖ. Оценивали локализацию рецидивной опухоли, количество узлов и срок развития с момента оперативного лечения. После органосохраняющего лечения рецидивы возникли у 21,4% больных, после радикальной мастэктомии в 11,4% наблюдений. У большинства пациенток местные рецидивы опухоли были диагностированы в области послеоперационного рубца (68,4%) и несколько реже (31,6%) - вне его области (коже и мягких тканях, оставшихся квадрантах молочной железы после органосохраняющего лечения). В 88 % наблюдений рецидив опухоли был представлен единичным узлом, в остальных 12% отмечалось множественное опухолевое поражение. Отдаленные метастазы были диагностированы у 133 (24,3%) больных. Учитывалась локализация метастатического очага и срок его возникновения после операции.

Морфологические методы исследования

Морфологическому исследованию подвергался операционный материал. Забор тканей проводился в течение первого часа после выполнения радикальной мастэктомии или органосохраняющих операций. Взятые образцы помещались в 10% рН-нейтральный формалин. Общая продолжительность фиксации была не более 18-24 часов. Материал проводился по стандартной методике и заливался в парафин. С парафиновых блоков готовили серийные срезы толщиной 4-5 мкм. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей гематоксилина и эозина, приготовленные по общепринятым прописям. Морфологическое исследование проводилось с помощью светового микроскопа фирмы «Carl Zeiss» «Axiostar plus». Фотографирование микропрепаратов осуществляли с использованием цифровой камеры AxioCam MRc5 с программой компьютерной обработки изображений AxioVision 4.6.3 «Carl Zeiss».

Оценивалась ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. Для выявления мультицентрического роста при гистологическом исследовании изучалась ткань молочной железы из четырех квадрантов (при радикальной мастэктомии) и ткань удаленного сектора (при органосохраняющих операциях).

Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, 2002). Определялась принадлежность опухоли к гистологическому типу. У 511 (93,4%) больных был выставлен диагноз инвазивного протокового, у 23 (4,2%) - инвазивного долькового рака, у 13 (2,4%) - выявлены другие формы (слизистый, папиллярный, медуллярный, тубулярный).

При исследовании инфильтративного компонента инвазивной протоковой карциномы выделяли тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры, группы клеток, указывалось количество структур в инфильтративном компоненте в каждом случае. Представительство микроальвеолярных структур в

инфильтративном компоненте определялось по трехбалльной системе, где 1 баллом обозначались случаи с наличием микроальвеолярных структур до 10%, 2 баллами ->10% - <75% микроальвеолярных структур, 3 баллами > 75%.

Степень злокачественности оценивали по модифицированной схеме P. Scarff, Н. Bloom и W. Richardson (1957) в модификации C.W. Elston (1991). При этом учитывали количество тубулярных и протоковых структур, число митозов и клеточный полиморфизм.

Воспалительную инфильтрацию в строме первичного опухолевого узла оценивали полуколичественным методом по трехбалльной системе (1 балл - слабовыраженпая,

2 балла - умеренновыраженная, 3 балла - резко выраженная). Выраженность стромы характеризовали по процентному соотношению паренхиматозного и волокнистого компонента, где: 1 баллом обозначали слабую выраженность стромы (паренхимы > 70%), 2 баллами - умеренную выраженность стромы (паренхимы <70% - > 10%),

3 баллами обозначали случаи с резко выраженной стромой (паренхимы < 10%).

В группе больных с мультицентрическим/мультифокусным ростом РМЖ наряду с детальным гистологическим изучением клинически выявляемого опухолевого узла, проводилось сопоставление с ним морфологического строения фокусов множественного роста. Данная оценка использовалась для разделения случаев первичной множественности и внутриорганного метастазирования. Критерии, по которым опухолевый рост расценивался скорее, как мультицентрический являлись: наличие протокового компонента, выявляемого в разных участках опухолевого роста; различия строения инфильтративного компонента в клинически выявляемом узле, в сравнении с опухолями в других очагах. При множественном росте новообразования оценивалось количество фокусов опухолевого роста и число квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс.

Изучение различных экспрессионных характеристик клеток первичного опухолевого узла и состава воспалительной инфильтрации в нем проводили на парафиновых срезах иммуногистохимическим способом с использованием стрептавидин-биотинового метода. Исследование выполнялось по следующей схеме. Срезы депарафинировали в 3 порциях спирта (96°), затем промывали 5 мин в дистиллированной воде, помещали стекла со срезами в пластиковый держатель и погружали в 0,01М цитратный буфер рН=6,0, после чего осуществляли демаскировку антигенов в микроволновой печи. Демаскировку проводили в два этапа: первые 7 мин при мощности Р=60, затем 1 мин остывания при открытой дверце, далее 7 мин при мощности Р=40 (выходная мощность микроволновой печи 700 Вт). После демаскировки оставляли емкость со стеклами остывать при комнатной температуре на 20 мин и промывали в двух порциях фосфатного буфера по 5 мин, наносили блокирующий реагент (Peroxidase Blocking Reagent, фирма «Dako») на 10 мин., после промывали в дистиллированной воде 5 мин., затем в фосфатном буфере - 5 мин. Далее наносили первые антитела и инкубировали срезы при температуре 25°С 60 мин. После инкубации срезы промывали в фосфатном буфере и наносили биотинилированые антитела на 10 мин., затем промывали в фосфатном буфере и наносили на срезы стрептавидин-биотиновый комплекс на 10 мин. После тщательной отмывки трис-буфером срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3-диаминобензидин в буферном растворе). С диаминобензидином инкубировали 10 мин. Использовали систему визуализации фирмы «Dako» LSAB2 System - HRP. Срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам.

При исследовании применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину с-егЬВ-2 (поликлональное, рабочее разведение 1:500, кроличьи), к Ki67 (клон MIB-1, RTU, мышиные), к CD 3 (клон UCHT1, рабочее разведение 1:100), CD8 (клон С8/144В, рабочее разведение 1:100), CD20 (клон L26, рабочее разведение 1:300), фирмы «Novocastra» к р53 (клон СМ1, рабочее разведение 1:150), к Ьс12 (клон bcl2/100/D5, рабочее разведение 1:80), к Е-кадхерину (клон 36В5, рабочее разведение 1:30), к TGFß (клон TGFßl7, рабочее разведение 1:40), к TGFßRl (клон 8А11, рабочее разведение 1:50), к CD4 (клон 1F6, рабочее разведение 1:60), к CD 25 (клон 4С9, рабочее разведение 1:150), CD68 (клон 514Н12, рабочее разведение 1:80), CD117 (клон Т595, рабочее разведение 1:80), к CD 138 (клон 5F7, рабочее разведение 1:100), фирмы «Biogenex» к CD45 LCA (клон PD7/26/16&2B1, RTU, мышиные), фирмы «Diagnostic Biosistem» к а-катенину (поликлональные, рабочее разведение 1:50). Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой контрольных реакций на серийных срезах.

Экспрессию р53, Ki67, bcl2, TGFß, TGFßR, Е-кадхерина, а-катенина оценивали в процентом содержании положительно окрашенных клеток в каждом варианте структур паренхиматозного компонента первичной опухоли. Экспрессию bcl2, TGFß, TGFßR, CD45 LCA, CD3, CD4, CD8, CD68, CD117, CD138, CD20, CD25 в клетках воспалительного инфильтрата оценивали полуколичественно (0 баллов - отсутствие; 1 балл - 1 - 5 клеток; 2 балла - 6-20 клеток; 3 балла - более 20 клеток) вблизи каждого варианта структур паренхиматозного компонента опухоли (не далее чем на 1-2 диаметра малого лимфоцита) и в строме новообразования в отдалении от паренхиматозных структур.

Оценку плотности микрососудов в строме опухоли проводили на основании экспрессии эндотелиальными клетками CD31 (клон JC70A, «Dako»), Плотность оценивалась с помощью объект-микрометра по количеству сосудов на 1 мм2.

Экспрессию рецепторов к половым гормонам оценивали по 3-х балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и «показатель экспрессии» (ПЭ) Последний представляет собой сумму произведений степени экспрессии, умноженную на процент соответствующих клеток, и подсчитывается по следующей формуле: ПЭ = ЗхА + 2хВ+1хС, где А - процент интенсивно окрашенных ядер; В - процент умеренно окрашенных ядер; С - процент слабо позитивных ядер (Петров C.B., 2000).

Наряду со стандартной оценкой экспрессии рецепторов половых гормонов, по запатентованному нами способу (патент на изобретение №2300111 от 10.05.2007), дополнительно, при увеличении х 150, оценивался характер распределения рецепторов в опухолевых элементах рака молочной железы. Если в опухоли отмечалось равномерное распределение рецепторов, независимо от интенсивности окрашивания, экспрессию оценивали как гомогенную. В тех же случаях, когда наблюдались участки с позитивной и негативной экспрессией, а также с различной степенью выраженности - экспрессию рассматривали как гетерогенную.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0». При анализе полученных данных были применены методы описательной статистики, дисперсионный анализ (среднее значение М, стандартное отклонение а). Для расчета достоверности различий применялись непараметрический критерий Хи-квадрат, использовался корреляционно-регрессионный анализ по Спирмену

(коэффициент ранговой корреляции г), логистический регрессионный анализ. Анализ выживаемости проводился по Каплан-Мейеру. Обсуждаются результаты с достоверностью различий при р < 0,05 и с тенденцией различий при р < 0,1.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-морфологнческие особенности уницентрического и мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы На первом этапе исследования был проведен анализ частоты встречаемости и особенностей проявления ряда клинико-морфологических параметров при различных вариантах роста РМЖ. Оценка возраста пациенток не выявила каких-либо различий у больных с уницентрическим и мультицентрическим/мультифокусным РМЖ, диагностированном как клинически, так и гистологически. Средний возраст больных составил - 53±9,9, 52±8,2 и 52±9,2 лет, соответственно; Р=0,1; р=0,8). Состояние менструальной функции больных также не отличалось при разных вариантах роста новообразования (х2—0,17; р=0,9). Учитывая, что части больным, проводилось предоперационное лечение, была проанализирована частота встречаемости разных форм роста РМЖ в зависимости от неоадьювантной терапии. Распределение вариантов роста рака молочной железы у пациенток без лечения и с таковым было примерно одинаковым (без НАХТ - УР - 76,9%, МРК - 7,7%, МРГ - 15,4%; с НАХТ - УР - 81,9%, МРК-3,9%, МРГ - 14,1%; Х2=3,4; р=0,2).

Мультицентрический/мультифокусный характер роста опухоли достоверно чаще был диагностирован в тех случаях, когда клинически выявляемый опухолевый узел локализовался в центральных отделах молочной железы, и это наблюдалось как при МРК, так и при МРГ. Микрофокусы опухолевого роста опухоли реже обнаруживались при расположении опухоли во внутренних квадрантах (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости разных форм роста рака молочной железы в

зависимости от локализации клинически выявляемого опухолевого узла

Локализация Вариант роста рака молочной железы Количество больных а.ч., (%)

опухолевого узла УР МРК МРГ

(п=441) (п=27) (п=79)

1 2 3

Наружные квадранты 219 (49,6%) 12(44,5%) 42(53,1%)

Внутренние квадранты 55 (12,5%) 3(11,1%) Рз=0,13 4 (5,1%) р 1=0,02

Границы наружных и 142 9 22

внутренних квадрантов (32,2%) (33,3%) (27,8%)

Центральные отделы молочной железы 25 (5,7%) 3(11,1%) Р1=0,089 11(14%) Р1=0,0013

Было изучено влияние гистологического типа опухоли на характер роста рака молочной железы. Показано, что у 10 пациенток (43,6%) с дольковым раком при гистологическом исследовании были обнаружены только множественные микрофокусы опухоли, и не наблюдалось ни одного случая клинически выявляемого мультицентрического/мультифокусного роста. Уницентрический вариант роста чаще ассоциировался с инвазивным протоковым раком и редкими гистологическими формами РМЖ.

В нашем исследовании впервые было показано, что у пациенток, не получавших неоадъювантной химиотерапии и имеющих мультицентрический/мультифокусный рак, строма опухоли была выражена меньше, чем в новообразованиях, при которых рост был уницентрическим (%=\2,6; р=0,013). Следовательно, при множественном росте рака молочной железы в ткани опухоли преобладает паренхиматозный компонент и гораздо реже встречаются случаи, когда он выражен минимально.

В настоящее время для оценки прогноза заболевания и выбора адекватной тактики лечения РМЖ все чаще принимается во внимание гистогенетический тип опухоли (люминальный А, Б, трипл-негативный и Нег2-позитивный). Мы изучили частоту встречаемости различных типов рака у больных с уницентрическим и мультицентрическим/мультифокусным характером роста, при этом значимых отличий отмечено не было (у_2=2,1; р=0,54).

В проведенном исследовании большинство опухолей было представлено инвазивным протоковым раком молочной железы. В связи с этим, особый интерес представляло изучение морфологического строения данной гистологической формы рака молочной железы при разном характере роста новообразования. Оценка присутствия трабекулярных, солидных структур и дискретно расположенных групп клеток не показала значимых отличий при разных вариантах роста РМЖ. Иная картина оказалась в отношении наиболее дифференцированных тубулярных структур. Более частое их обнаружение наблюдалось при множественном раке молочной железы, как при МРК, так и МРГ (х2=6,5; р=0,002) (рис. 2).

количество

больных (%)

УР МРК МРГ

Рис. 2. Частота встречаемости тубулярных структур в инфильтративном компоненте инвазивного протокового рака при разных вариантах роста РМЖ

Интересные данные были получены в отношении микроальвеолярных структур. Было показано, что они значимо чаще выявлялись при мультицентрическом/мультифокусном росте новообразования. Однако эта зависимость проявлялась только у больных с сохраненным менструальным циклом (присутствие микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте опухоли - УР -57,2%, МРК - 91,9%, МРГ - 80,8%; ^=9,5; р=0,008). У пациенток, находившихся в состоянии менопаузы, подобных отличий не обнаружено (х2=0,5; р=0,75). Следует отметить, что при разных вариантах роста РМЖ имелись определенные отличия и в количественном

представительстве микроальвеолярных структур (рис. 3). При мультицентрическом характере роста новообразования, выявленном как при клинико-инструментальном обследовании, так и при гистологическом исследовании, в опухоли определялось значимо большее количество структур данного типа в сравнении с уницентрическим РМЖ. Однако выявленная зависимость также проявлялась только у пациенток с сохраненной менструальной функцией (х2=22,1; р=0,001) и отсутствовала среди больных, находившихся в состоянии менопаузы (х2 =2,7; р=0,84).

Был проведен анализ взаимосвязи между количеством типов структур в инфильтративном компоненте опухоли и характером роста РМЖ. Обнаружено, что при любом варианте мультицентрического рака, по сравнению с уницентрическим РМЖ, опухолевые узлы чаще представлены большим разнообразием инфильтративного компонента и практически не встречаются случаи с одним типом структур в отличие от УР. Данная зависимость оказалась значимой только для тех больных, у которых менструальный статус был сохранен (х2=13,8; р=0,03) (рис. 4). У пациенток, находящихся в менопаузе, таких отличий выявлено не было (х2=0,65; р=0,99).

К основным иммуногистохимическим маркерам, отражающим функциональное состояние опухолевых клеток при раке молочной железы, наряду с рецепторным статусом, относятся пролиферативная активность, экспрессия клетками ростовых факторов, показателей апоптоза и межклеточной адгезии. Как видно из данных, представленных в таблице, различные варианты роста РМЖ не отличались по показателям пролиферативной активности (Ю67) и апоптоза. Однако при множественном опухолевом росте отмечена более выраженная экспрессия клетками маркера межклеточной адгезии Е-кадхерина (Р=5,1; р=0,028) и низкая экспрессия фактора роста ТвР-р (Р=10,7; р=0,002), с тенденцией к более высокой экспрессии рецепторов к нему (табл. 2).

количество больных (%)

45 40

количество

35 " ЦД микроальвеолярных

30 -I ЕЯ 27 структур

25 20 15

Ш балл и 2 балла

___ _ __У 3 балла

10 В И-. 0 II Н! К] "4 балла

роста РМЖ

УР МРК МРГ

Рис. 3. Зависимость варианта роста рака молочной железы от количества

микроальвеолярных структур в опухоли у больных с сохраненной менструальной функцией

количество больных (%)

вариант роста РМЖ

МРК

МРГ

Рис. 4. Количество структур в инфильтрагивном компоненте опухоли в зависимости от характера роста рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией

Таблица 2

Экспрессия показателей пролиферативной активности, апоптоза, межклеточной адгезии, ТСРр и ТОрр-Я в инфильтративном компоненте

Показатель Вариант роста рака молочной железы % (М±8.0.)

Уницентрический Мультицентрический/ мультифокусный

Кл67 7,3±14,1 6,2±5,7

Р=0,18; р=0,67

р53 63,6±37,2 | 59,1±42,2

Р=0,1; э=0,74

Ъс1-2 64,8±34,5 63,3±35,4

Р=0,01; р=0,9

а-катенин 62,6±27,5 | 70,1±30,5

Р=0,4; 5=0,52

Е-кадхерин 36,5±25,7 60,3±38,1

Р=5,1; р=0,028

ТОБ-Р 67,0±36,1 | 21,3±9,7

Р=10,7; э=0,002

Рецептор к ТвР-р 23,7±17,1 37,8±26,6

Р=2,7; р=0,1

Поскольку многие из исследованных параметров сопряжены с темпом роста опухоли, была проанализирована связь между данными признаками и размером клинически выявляемого опухолевого узла. Оказалось, что только при мультицентрическом/мультифокусном росте имеется обратная корреляция между величиной опухоли и экспрессией клетками проапоптотического протеина р53 (г=-0,57; р=0,026), чего не наблюдалось при уницентрическом росте новообразования (г=-0,04; р=0,7б).

Такой параметр, как плотность микрососудов, является одним из важных морфологических критериев, отражающим не только степень васкуляризации

опухолевой ткани, но и являющимся фактором прогноза заболевания. По результатам нашего исследования были показаны различия в выраженности сосудистой плотности в опухоли у больных с разным характером роста опухоли. Так, при мультицентрическом/ мультифокусном росте новообразования средний показатель плотности сосудов был выше, чем при уницентрических раках (соответственно: 110±38,1 и 81,3±33,9; F=6,6, р=0,01). Поскольку процессы неоангиогенеза часто связывают с размером опухоли, была оценена связь данного параметра с величиной опухолевого узла. Значимой корреляционной зависимости между изучаемыми признаками не обнаружено ни при уницентрическом РМЖ, ни в случаях, когда опухолевый рост имел множественный характер (соответственно: г=-0,05; р=0,7 и г=0,13; р=0,62).

Еще одной важной составляющей, характеризующей стромальиый компонент опухоли и отражающей эффекторные иммунные реакции в ней, является воспалительная инфильтрация. При разных вариантах роста РМЖ нами оценивалась выраженность и качественный состав воспалительной инфильтрации. Показано, что инфильтрация CD45 LCA+ клетками не имела существенных отличий при уницентрическом и множественном опухолевом росте (х2=0,7; р=0,67). Вместе с тем при сравнении качественного состава воспалительного инфильтрата был обнаружен ряд существенных отличий. Установлено, что при мультицентрическом/мультифокусном росте инфильтрация CD20+ В-лимфоцитами в строме опухоли значимо ниже, чем при уницентрическом РМЖ (х2=16,5; р=0,0008). В опухолях с уницентрическим ростом CD20+ лимфоциты отсутствовали лишь в 12% наблюдений, в то время как при множественном типе роста в 60%. Важно отметить, что ни в одном случае при мультилокальном РМЖ в воспалительном инфильтрате не было выявлено присутствия тучных клеток, которые, которые при уницентрическом росте обнаруживались в 51% опухолей (х =12,2; р=0,006). По данным некоторых исследователей (Rajput А., 2007) присутствие в инфильтрате тучных клеток при РМЖ ассоциировано с более благоприятным прогнозом заболевания. Также нами показаны отличия в выраженности инфильтрации стромы новообразования субпопуляциями Т-лимфоцитов. При мультицентрическом/мультифокусном росте значимо реже встречались случаи с выраженной инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, чем при уницентрическом РМЖ 0^=9,2; р=0,025). Наличие в строме опухоли CD4+ лимфоцитов при уницентрическом росте встречалось в 59,6%, в то время как при множественном росте только в 26,7% (р=0,016). Каких-либо существенных отличий в инфильтрации стромы опухоли CD68+ макрофагами {¿=А,2\ р=0,2), плазматическими клетками (CD138 - х2=5,1; р=0,15) при разных вариантах роста РМЖ выявлено не было.

Анализ сопоставления морфологического строения фокусов опухоли с основным опухолевым узлом и оценка распространенности опухолевого процесса по квадрантам молочной железы при множественном росте РМЖ

Оценка идентичности морфологического строения основного опухолевого узла и других очагов опухолевого роста показала, что как при МРК, так и при МРГ наблюдался схожий процент совпадения гистологического строения (соответственно: 70,3% и 64,5%). Совпадение или различие гистологического строения опухолевых очагов не зависело от клинико-морфологических параметров, таких как: состояние менструальной функции пациенток, проведение НАХТ, морфологическое строение инфильтративного компонента, рецепторный статус опухоли, изучаемые экспрессионные характеристики опухолевых клеток и параметры стромы, и состав воспалительной инфильтрации.

Обнаружено, что в тех случаях, когда мультицентрический характер роста был диагностирован при клинико-инструментальном исследовании - опухолевые узлы располагались преимущественно в одном или 2-х квадрантах железы (соответственно: 49% и 44%). Тогда как при гистологически выявленных множественных микрофокусах РМЖ ограниченность процесса одним квадрантом железы была лишь в 25% наблюдений (р=0,01). При МРГ по мере увеличения размера клинически выявляемого опухолевого узла количество пораженных квадрантов возрастало (%2=20,4; р=0,002). Следует отметить, что при локализации клинически выявляемых узлов в центральных отделах, независимо от варианта множественного роста, количество пораженных квадрантов было большим по сравнению с другими локализациями опухоли (Ё= 5,0; р = 0,0027). При МРК наибольшая распространенность по квадрантам молочной железы наблюдалась при отрицательном рецепторном статусе (РЭ-РП-) первичной опухоли (р=0,015), тогда как при МРГ такой зависимости отмечено не было (р=0,21). Однако в наблюдениях с МРГ, большая распространенность по квадрантам железы была сопряжена с инвазивной долькой карциномой (^=13,2; р=0,004).

В связи с тем, что сопоставление морфологического строения фокусов опухолевого роста с основным опухолевым узлом позволяет говорить о природе множественного РМЖ, было интересным проанализировать количество квадрантов, вовлеченных в процесс, с учетом данного признака. Показано, что при несовпадении морфологического строения клинически определяемых узлов и фокусов множественного роста количество квадрантов, вовлеченных в опухолевый процесс (2 и >), было значимо большим (МРК-•£= 8,9; р=0,027; МРГ - %2=7,0; р=0,008). Впервые нами обнаружено, что число вовлеченных квадрантов в опухолевый процесс при множественном росте РМЖ сопряжено с гистогенетическим типом новообразования. Наибольшая распространенность по квадрантам наблюдалось при трипл-негативном и Нег2-позитивнном РМЖ по сравнению с опухолями люминального типа (люминальный тип А -1,7±0,7; люминальный тип Б - 1,6±0,7; трипл-негативный тип - 2,3±0,6; Нег2-позитивнный тип - 2,1±0,3; 3,1; р = 0,029).

Оценка проявлений различных форм опухолевой прогрессии и анализ их сочетаний при разных вариантах роста у больных РМЖ

Состояние регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы является одним из наиболее значимых факторов, определяющих прогноз заболевания и выбор адъювантной терапии. В ранее проведенных исследованиях (Завьялова М.В., 2004; Глущенко С.А., 2009) было показано, что мультицентрический/мультифокусный рост РМЖ ассоциирован с более высокой частотой лимфогенного метастазирования по сравнению с уницентрическим ростом. Аналогичные данные получены и в пашем изучении. Нами была проанализирована частота лимфогенного метастазирования в зависимости от состояния менструальной функции пациенток. Показано, что только при уницентрическом росте опухоли выявлена определенная зависимость: поражение регионарных лимфатических узлов чаще наблюдалось у больных, находившихся в состоянии менопаузы. В то время как при мультицентрическом/мультифокусном характере роста такой закономерности не отмечено (табл. 3).

При обоих вариантах множественного роста РМЖ - в опухолевый процесс было вовлечено большее количество лимфатических узлов, в сравнении с группой пациенток, в которой рост опухоли был уницентричным (МРК- 6,5±5,4; МРГ - 6,6±б,1 и УР -4,1±4,5; Е= 6,7; р = 0,001). Отмечена тенденция также и к большему проценту пораженных метастазами лимфатических узлов при множественном росте РМЖ (МРК -43,2±27,6; МРГ - 46,1±29,7 и УР - 37,2±28; Р= 2,2; р = 0,09).

Таблица 3

Зависимость частоты лимфогенного метастазирования от состояния менструальной функции пациенток при разных вариантах роста рака молочной __железы

Вариант роста рака молочной железы Статус лимфатических узлов Количество больных а.ч., (%)

Состояние менструальной функции

Сохранена Менопауза

N0 Ы+ N0 №

УР 109/184 (59,3%) 75/184 (40,7%) 119/257(46,3%) 138/257(53,7%)

У* = 7,1; р=0,007

МРК 2/11 (18,1%) 9/11 (81,9%) 5/16 (31,2%) 11/16 (68,7%)

^ = 0,57;р=0,44

МРГ 8/31(34,7%) | 23/31 (65,3%) | 16/48(33,3%) | 32/48(66,7%)

ОТ = 0,5; р=0,47

Была изучена взаимосвязь между вариантами роста, размером первичного опухолевого узла и частотой регионарного метастазирования. Связь между указанными признаками наблюдалась только при уницентрическом росте РМЖ (г=0,1; р=0,006). В группе мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы какой-либо корреляции обнаружено не было (МРК - г=0,007; р=0,7 и МРГ- г=0,16; р=0,15).

При разных вариантах мультицентрического/мультифокусного роста рака молочной железы проанализирована частота лимфогенного метастазирования в зависимости от количества квадрантов молочной железы вовлеченных в опухолевый процесс. Так, при МРК обнаружена корреляция между количеством пораженных квадрантов и возникновением лимфогенных метастазов (г=0,44; р=0,02), а при МРГ подобной связи не было (1= -0,05; р=0,6). Распределение больных в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов, количества вовлеченных квадрантов в опухолевый процесс и варианта мультилокального РМЖ представлено в таблице 4.

Таблица 4

Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от количества квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс, при разных вариантах

множественного роста РМЖ

Количество пораженных квадрантов молочной железы Мультицентрический/мультифокусныйрост Количество больных а.ч., (%)

МРК | МРГ

Статус лимфатических узлов

N0 (п=7) Ы+ (п=20) N0 (п=24) № (п=55)

Один 6/13 (46,2%) 7/ 13 (53,8%) 4/20 (20%) 16/20(80%)

Два и более 1/12 (8,3%) 13/12(91,7%) 20/59 (33,8%) 39/59 (66,2%)

^=5,34^=0,02 уМ,36;р=0,24

На этапах динамического наблюдения у 133 (24,3%) больных были диагностированы отдаленные метастазы. Изолированные метастазы в кости обнаруживались в 25,2% случаях, в печень - в 10,6%, в легкие - в 18,3%. Редкие локализации метастазов с поражением головного мозга, селезенки, орбиты, яичников, брюшины, перикарда были выявлены в 8,4% случаев. Мы проанализировали частоту развития отдаленных метастазов при разных вариантах роста опухоли (рис. 5).

Показано, что характер роста РМЖ не оказывал существенного влияния на долю случаев с гематогенной прогрессией {¿= 3,9; р=0,13). количества больных (%)

УР МРК МРГ

Рис. 5. Частота развития отдаленных метастазов у больных РМЖ в зависимости от варианта роста опухоли

Был проведен анализ частоты гематогенного метастазирования в зависимости от размеров первичного опухолевого узла и варианта роста РМЖ. Оказалось, что наиболее значимая корреляция размера опухолевого очага с частотой развития отдаленных метастазов наблюдается у пациенток с уницентрическим ростом новообразования и при МРК (соответственно: г=0,18; р=0,00009 и г=0,43; р=0,02). У больных с МРГ определялась тенденция аналогичной зависимости (г=0,2; р=0,06). Отдаленное метастазирование чаще возникало при большем размере первичной опухоли, как при ! уницентрическом росте (средний размер опухоли при М0- 2,9±1,5 см, при М, -3,8±2,2см; Р=19,8; р=0,0000), так и в случаях множественного роста (средний размер опухоли приМ0-2,9±1,8см, при М)-4,2±2,5см; Р=6,9;р=0,009).

У больных с МРК было обнаружено, что частота возникновения отдаленных метастазов сопряжена с количеством квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс. Подобной связи не отмечено у пациенток с множественным ростом опухоли, обнаруженным при гистологическом исследовании (МРК - ^2=4,3; р=0,03 и МРГ - '£= 0,0; р=0,7).

Известно, что особое значение в качестве прогностического признака при РМЖ отводится метастатическому поражению регионарных лимфатических узлов. Частота возникновения отдаленных метастазов значимо возрастала при поражении регионарных лимфатических узлов. Данная зависимость наблюдалась как при уницентрическом варианте роста (х2=21,6; р=0,0000), так и в случаях с мультицентрическим/мультифокусным РМЖ (х2=8,9; р=0,002), при котором все наблюдения отдаленной прогрессии развились при наличии регионарных метастазов (N4-). Однако взаимосвязь между количеством лимфатических узлов, пораженных метастазами, и вероятностью гематогенного метастазирования по-разному проявлялась при разных вариантах роста новообразования и существенно зависела от менструального статуса пациенток. Так, у пациенток с множественным характером роста значимое увеличение частоты гематогенной прогрессии отмечено по мере увеличения количества метастатических узлов при различном состоянии менструальной функции больных. В то время как в наблюдениях с уницентрическим РМЖ

аналогичного рода зависимость наблюдалась только у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы (табл. 5).

Таблица 5

Частота развития гематогенных метастазов при разных вариантах роста РМЖ в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов и состояния _ менструальной функции больных_

Количество лимфатических узлов с метастазами Частота развития отдаленных метастазов Количество больных а.ч., (%)

Вариант роста РМЖ

Уницентрический Мультицентрический/ мультифокусный

Менструальная функция сохранена

Mo (п=36) М, (п=29) М0(п=13) М, (п=7)

От 1 до 3-х 26/46 (56%) 20/46 (44%) 3/4 (75%) 1/4 (25%)

От 4 до 9 10/19 (52%) 9/10 (48%) 7/9 (77%) 2/9 (33%)

10 и более 4 0 3/7 (42%) 4/7 (58%)

х/=3,1;р=0,2 * 6,5; р=0,03

Состояние менопаузы

М0(п=86) М|(п=41) Mo (п=32) М,(п=12)

От 1 до 3-х 55/71 (77%) 16/71 (33%) 15/17(88%) 2/17 (12%)

От 4 до 9 28/41 (68%) 13/41 (32%) 9/13 (69%) 4/13(31%)

10 и более 3/15 (20%) 12/15(80%) 7/13 (54%) 6/13 (46%)

г1= 18,7; р=0,0000 г*= 6,02; р=0,04

Особый акцент был сделан на изучение влияния предоперационного лечения на частоту возникновения отдаленных метастазов. Полученные нами данные однозначно свидетельствуют о том, что факт проведения НАХТ не был сопряжен с частотой выявления отдаленных метастазов у больных раком молочной железы ни при одном из вариантов роста опухоли (УР- х2=1,3; р=0,24, МРК - Х2=2,4; р=0,5 и МРГ - х2=1,5; р=0,21).

Очевидно, что у больных РМЖ после проведенного комбинированного лечения, на этапе динамического наблюдения возможны проявления различных форм прогрессии заболевания таких как: возникновение локальных рецидивов и/или отдаленных метастазов. Безусловно, наличие лимфогенных метастазов также является проявлением регионарной распространенности опухолевого процесса, но оно выявляется либо на момент постановки диагноза, либо после проведения морфологического исследования операционного материала. Несмотря на то, что указанные формы прогрессии выявлены у пациенток в разные интервалы времени, нами был проведен анализ наличия и проявления возможных их сочетаний у больных с разными вариантами роста РМЖ (табл.6). Так, только регионарная распространенность опухолевого процесса, проявляющаяся наличием метастатически измененных лимфатических узлов (N+M0R-) наиболее часто наблюдалась у больных с разными формами мультицентрического/мультифокусного роста. В то же время, наличие только локализованного опухолевого очага в ткани молочной железы (N0M0R-) было более характерным для пациенток с уницентрическим ростом. Необходимо отметить, что у больных с мультицентрическим/мультифокусным раком молочной железы не было случаев только с рецидивами заболевания (N0M0R+) (х2=5,71; р=0,016) или с изолированным гематогенным метастазированием (N0M1R-) (х2=6,42; р=0,013). При уницентрическом росте РМЖ данные варианты сочетания прогрессии отмечены в 5,4% и 6,1% наблюдений соответственно.

Таблица 6

Сочетание разных форм прогрессии при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы_

Форма роста РМЖ

Количество больных а.ч.,(%)

Форма прогрессии УР МРК МРГ Множественный

(п=441) (п=31) (п=75) рост, общая группа

(п=106)

1 2 3 4

Отсутствие прогрессии 166 7 24 31

(1Ч0М(Ж-) (37,6%) (22,5%) (32,1%) (29,3%)

р 1-2 =0,04 Р1-з=0,16 Рм=0,04

Лимфогенные метастазы 124 16 37 53

(№М(Ж-) (28,1) (51,6%) (49,3%) (50%)

р 1-2 =0,04 Р1_з =0,0002 Рм=0,000

Гематогенные метастазы 27

ОГОМЖ-) (6,1%) 0 0 0

Рецидивы 24 0 0 0

(ШМ(Ж+) (5,4%)

Рецидивы и лимфогенные 12 4 0 4

метастазы (2,7%) (12,9%) (3,7%)

(К+М0Я+) Р1_2=0,0012 Р1-4=0,35

Гематогенные и 58 2 10 12

лимфогенные (13,3%) (6,4%) (13,3%) (11,3%)

Метастазы (№-М1Я-) Р1-2=0,13 Рьз =0,5 Рм=0,31

Рецидивы и гематогенные 11 0 0 0

метастазы (2,5%)

(ломпн

Рецидивы, лимфогенные и 19 2 4 6

гематогенные метастазы (4,3%) (6,4%) (5,3%) (5,7%)

(Ы+МПМ-) р 1-2 =0,25 Рьз =0,34 Рм=0,22

Весьма важным является обнаруженный нами факт того, что частота возникновения множественной прогрессии заболевания, проявляющаяся поражением регионарных лимфатических узлов, возникновением гематогенной диссеминации и развитием местного рецидива опухоли, не отличалась при разных вариантах роста новообразования.

Клинико-морфологические особенности инвазивного рака молочной железы при возникновении местных рецидивов

Нами было обнаружено, что возникновение рецидивов существенно сопряжено с менструальной функцией пациенток (%2=7,1; р=0,007). Наиболее часто они наблюдались у больных с сохраненным менструальным циклом (рис. 6).

Было установлено, что множественный характер рецидива опухоли достоверно чаще наблюдался у больных, находящихся в состоянии менопаузы (х2=4,5; р=0,033). Считается, что размер первичного опухолевого узла является одним из важных факторов, сопряженным с рецидивированием при РМЖ. И в нашем исследовании мы получили аналогичные данные. При развитии рецидива РМЖ изначальный средний размер новообразования был достоверно выше по сравнению с опухолями больных, у которых местного прогрессирования в дальнейшем не было (соответственно:

| 3,95±2,3 см и 3,03±1,7 см; Р=16,1; р=0,000068). Обнаружено, что при возникновении рецидива в области послеоперационного рубца, средний размер опухоли был наибольшим и составил 4,4±2,5 см (Р=13,1; р = 0,000003). Тогда как у больных с локализацией рецидивного узла вне этой зоны, размер новообразования практически не отличался по сравнению с пациентками без местного прогрессирования. Этот факт свидетельствует о том, что по мере увеличения размеров первичного опухолевого очага существенно возрастает вероятность появления рецидива опухоли в области послеоперационного рубца.

келнчество

сохранена менопауза

Рис. 6. Частота развития местных рецидивов РМЖ в зависимости от состояния менструальной функции больных

У пациенток, которым было выполнено органосохраняющее лечение, рецидивы возникали достоверно чаще (мастэктомия - 11,8%, органосохраняющие операции -21,4%; х =8,93 ;р=0,0028). Эти результаты согласуются с многочисленными данными литературы. Выявлено, что, у больных, которым была выполнена мастэктомия, рецидивы заболевания значимо чаще выявлялись в области послеоперационного рубца, тогда как после органосохраняющих операций они несколько чаще локализовались вне зоны рубца ("/ = 5,22 р=0,02). Наряду с оценкой объема выполненного хирургического лечения, нами анализировалось возможное влияние на изучаемые параметры предоперационной системной терапии. Какого-либо значимого влияния НАХТ на частоту возникновения рецидивов РМЖ не оказало (х2=0,27; р=0,6). Локализация рецидива опухоли и характер их роста также не зависели от проведения НАХТ (соответственно: х2=0,3; р=0,58 и х2=0,12; р=0,72).

Нами выявлено, что процент клеток, экспрессирующих рецепторы РЭ имел различия и в зависимости от наличия и разной локализации рецидива опухоли. Наименьший процент данного параметра наблюдался при локализации рецидива в зоне послеоперационного рубца (нет рецидива - 70,8±25,9%, рецидив в рубце - 51,8±29,2% , рецидив вне зоны рубца - 64,3±29,8%; Р=5,6; р=0,004).

Исследование частоты возникновения местных рецидивов в зависимости от характера распределения рецепторов половых гормонов в опухоли, показало, что рецидивы РМЖ чаще наблюдаются при гетерогенном распределении РЭ (гомогенный характер распределения - 9,1%, гетерогенный - 25%; %=9,2; р=0,0024). Обнаруженная связь была достоверна у больных с различным состоянием менструальной функции.

По данным ряда исследователей было показано, что степень злокачественности инвазивного протокового рака молочной железы является одним из наиболее значимых критериев, сопряженных с возникновением локальных рецидивов (Eiston С.W., 1991; Elkhuizen Р.Н. et al., 2000; Sundquist М, 2000; Voogd А.С et al., 2001). Согласно полученным нами результатам, связь между этими параметрами наблюдается только у больных с сохраненным менструальным циклом, у которых при III степени злокачественности чаще всего встречались рецидивы заболевания (I степень злокачественности - 5,3%, II степень - 17,1%, III степень - 38,8 % х2=7,7; р=0,02). Зависимости между степенью злокачественности опухоли и частотой возникновения рецидивов у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы, нами не обнаружено (у? =0,73; р=0,69).

Анализ строения инфильтративного компонента ИПР показал, что у больных с рецидивом в области рубца, частота встречаемости микроальвеолярных структур в первичной опухоли была достоверно выше, чем при локализации его вне рубцовой зоны (р=0,04). У пациенток с сохраненной менструальной функцией, значимым параметром является не только присутствие микроальвеолярных структур, но и их количественное представительство. Так, при рецидиве в области послеоперационного рубца в инфильтративном компоненте ИПР достоверно чаще наблюдалось большее количество микроальвеолярных структур в сравнении со случаями без рецидивов (р=0,009). У больных, находящихся в состоянии менопаузы, указанной связи не выявлено (Х2=7,8; р=0,25).

Кроме того, обнаружен еще ряд морфологических различий, сопряженных с особенностями локализации рецидива опухоли и функциональным состоянием пациенток. Так, у больных с рецидивом новообразования в послеоперационном рубце значимо реже выявлялись трабекулярные структуры (р=0,03) в инфильтративном компоненте первичной опухоли, но чаще обнаруживались солидные структуры (р=0,01). Напротив, при локализации рецидива вне рубца, связь с частотой обнаружения в первичной опухоли трабекулярных и солидных структур была обратной. Данная зависимость обнаружена только у пациенток с сохраненной менструальной функцией. Было установлено, что степень выраженности воспаления в первичной опухоли отличалась при разной локализации рецидива опухоли. У больных с развитием рецидива вне области послеоперационного рубца чаще наблюдалась резко выраженная инфильтрация стромы новообразования по сравнению с наблюдениями, когда рецидив был в зоне рубца (10,9% и 33,4%; р=0,004).

Различия в качественном составе воспалительной инфильтрации в первичной опухоли у пациенток с рецидивами РМЖ были обнаружены при сравнении с новообразованиями больных, у которых не было прогрессии заболевания. Показано, что при возникновении локальных рецидивов в строме первичной опухоли реже наблюдалась инфильтрация С04+лимфоцитами (х2=5,0;р=0,02), С020+В-лимфоцитами 0^=8,81; р=0,003), плазматическими клетками (CD138+ - х2=7,46; р=0,006), тучными клетками (CD117+ - з^=3,94; р=0,04) и реже встречались клетки, экспрессирующие рецептор к интерлейкину-2 (CD25+ - Г=7,67; р=0,0056). Не показано отличий в указанных группах по наличию в инфильтрате CD3+ лимфоцитов, CD68+ макрофагов, CD45LCA+itneTOK.

По нашим данным не было отмечено какой-либо зависимости частоты возникновения местных рецидивов РМЖ от состояния регионарных лимфатических узлов - наличия метастазов или их отсутствия (р=0,8). Различий в их локализации в зависимости от статуса лимфатических узлов также не выявлено (р=0,9).

Было обнаружено что, при наличии лимфогенных метастазов значимо чаще наблюдались множественные рецидивы РМЖ (х2=5,01; р=0,02) (рис. 7).

количество больных f'/.l Q7 1

100 90 -80 70 -60 50 40 -30 20 10 0 -

Состояние лимфатических узлов

характер рецидива

и единичный

множественный

Рис. 7. Распределение больных с разным характером рецидива опухоли в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов

В настоящее время при оценке прогноза рецидивов уделяют не столько факту поражения регионарных лимфатических узлов, сколько их количеству и %. В иностранной литературе данный признак обозначают как «nodal ration» (Woodward W.A. et al.,2006). В нашем исследовании связь возникновения локальных рецидивов от количества и процента лимфатических узлов, пораженных метастазами наблюдалась только при сохраненной менструальной функции (соответственно: F= 6,98; р=0,009 и F=7,l;p=0,0087).

Отрицательный рецепторный статус первичной опухоли (РЭ-РП-) был сопряжен с большей частотой регионарных метастазов и локальных рецидивов (х2=16,25; р=0,001). В тоже время, у пациенток с рецептор-позитивными опухолями при низком проценте клеток, экспрессирующих РЭ и наличии лимфогенных метастазов частота возникновения локальных рецидивов также увеличивалась (р=0,02).

Характеристика местных рецидивов опухоли при мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной железы

Традиционно считается, что наличие множественного характера роста опухоли при РМЖ является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении более высокого риска развития локальных рецидивов.

Согласно результатам проведенного нами исследования, мультицентрический/ мультифокусный рост опухоли существенно не влияет на частоту возникновения рецидивов заболевания при выполнении пациенткам мастэктомии. Тем не менее, возврат к болезни наблюдался у 9,4% из 106 больных с множественным ростом. Было интересным проанализировать связь развития рецидивов у данных пациенток с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого роста.

Состояние менструальной функции значимо не влияло у данных больных на частоту возникновения локальных рецидивов (х2= 1,9; р=0,16). Однако необходимо

отметить, что у 6 пациенток из 10, у которых развились локальные рецидивы, менструальная функция была сохранена.

Независимо от варианта мультицентрического/мультифокусного роста рака молочной железы локализация местного рецидива и количество рецидивных узлов не отличались по сравнению с уницентрическим РМЖ (соответственно: %2=4,0; р=0,14 и Х2=0,73; р=0,39). Так же, как и при уницентрическом росте опухоли, для мультицентрического/мультифокусного рака отмечена связь частоты локальных рецидивов с размером первичной опухоли, которая проявлялась наличием позитивной корреляционной связи (г=0,31; р=0,0008).

Рецепторный статус первичной опухоли при множественном росте РМЖ оказывал влияние на частоту развития рецидивов опухоли (х2=10,4; р=0,01). В 7 из 10 наблюдений, при которых развились местные рецидивы заболевания, он был негативным. Было обнаружено, что возникновение локальных рецидивов опухоли сопряжено с количеством квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс. Все наблюдения рецидивов заболевания возникли при поражении опухолью двух и более квадрантов Ос =4,9; р=0,02). При этом количество квадрантов, вовлеченных в опухолевый процесс, не оказывало влияния на локализацию местного рецидива (^=0,62^=0,42).

Обнаружена связь возникновения локальных рецидивов опухоли в зависимости от совпадения или несовпадения морфологического строения фокусов множественного роста. Местные рецидивы чаще возникали при несовпадении гистологического строения фокусов с основным опухолевым узлом (Х2=4,9; р=0,02). При мультицентрическом/мультифокусном росте ИПР также была обнаружена связь частоты локальных рецидивов опухоли с наличием в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур (х?=4,3; р=0,03).

Сопряженность развития отдаленных метастазов и местных рецидивов у больных с инвазивным раком молочной железы

Была проанализирована взаимосвязь между такими формами опухолевой прогрессии, как возникновение местных рецидивов и отдаленных метастазов. В тех случаях, когда возникали местные рецидивы опухоли, частота развития гематогенных метастазов более чем в два раза превышала таковую у больных, проживших без признаков местного прогрессирования (соответственно: 20,5% и 47,4%; ^=25,4; р=0,00000). При этом локализация отдаленных метастазов в различные органы и ткани не имела каких-либо отличий 0^=2,5; р=0,63).Частота гематогенных метастазов не отличалась в зависимости от локализации рецидива опухоли и была примерно одинаковой как при развитии рецидива в области рубца, так и в случаях возникновения его вне этой зоны (соответственно: 38,4% и 33,4%, Х1=1,3; р=0,25). Характер рецидива не оказывал какого-либо влияния на частоту отдаленных метастазов (3^=0,00; р=0,95).

Размер первичного опухолевого узла является общепринятым фактором прогноза в отношении отдаленного метастазирования. В проведенном нами исследовании наибольший размер первичной опухоли наблюдался в группе больных с наличием гематогенных метастазов, как у пациенток с рецидивом заболевания, так и при его отсутствии (соответственно: р=0,027; р=0,000007). То есть, полученные результаты указывают на то, что размер новообразования является независимым фактором прогноза в отношении риска развития отдаленных метастазов. Было проанализировано влияние НАХТ на частоту развития отдаленных метастазов у больных с РМЖ в зависимости от наличия рецидива опухоли. Показано, что частота гематогенной

диссеминации не зависела от проведения предоперационной химиотерапии ни в случаях без рецидивов заболевания ни в группе, когда они наблюдались (соответственно: ¿=0,68; р=0,4 и -¿=0,00; р=0,9). Было показано, что процент лимфатических узлов с метастазами, посчитанный от общего числа регионарных лимфатических узлов, оказался наиболее существенно сопряженным с возникновением отдаленных метастазов как у больных без рецидивов заболевания, так и в случаях, когда они возникали (соответственно: 7,02; р=0,000052 и Р=3,9; р=0,05).

За период наблюдения у 36 пациенток развились и местные рецидивы опухоли, и отдаленные метастазы. Мы сочли необходимым оценить, как соотносятся во времени проявления двух данных форм прогрессии РМЖ. По аналогии с билатеральным раком молочной железы, при котором на основании времени возникновения второй опухоли принято выделять метахронный (до 6 месяцев) и синхронный процесс (более 6 месяцев), мы проанализировали сроки развития рецидивов и гематогенных метастазов. Было показано, в 50% случаев (п=18) отдаленные метастазы и рецидивы были выявлены одновременно.

Синхронность или метахронность обнаружения локальных рецидивов и отдаленных метастазов не зависела от состояния менструальной функции пациенток ОС2=1,4; р=0,23), характера роста РМЖ 0^=0,8; р=0,4), от объема оперативного лечения 0с2=0,68; р=0,4) и от локализации рецидива (%2=1,7; р=0,2).

Из всех анализируемых нами параметров только рецепторный статус первичной опухоли был сопряжен со временем возникновения локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Одновременное выявление у пациенток данных форм прогрессии чаще наблюдалось при отрицательном рецепторном статусе первичной опухоли (¿=4,4; р=0,03) и при поражении метастазами аксиллярных лимфатических узлов (х =6,4; р=0,01).

ВЫВОДЫ

1. Особенности морфологического строения инвазивного протокового рака при мультицентрическом/мультифокусном варианте роста по сравнению с уницентрическим проявляются преобладанием паренхиматозного компонента (¿=12,6; р=0,013), большей плотностью микрососудов (Р=6,6; р=0,01), большей частотой выявления тубулярных структур (р=0,032), а у пациенток с сохраненной менструальной функцией максимальным разнообразием типов структур инфильтративного компонента опухоли (Х2=13,8;р=0,03).

2. Клеточные элементы инвазивного протокового рака при множественном варианте роста характеризуются более выраженной экспрессией Е-кадхерина (Р=5,1; р=0,028) и снижением экспрессии ТСР-Р (Р=Ю,7; р=0,002). Доля опухолевых клеток, экспрессирующих протеин р53, находится в обратной зависимости с величиной опухолевого узла (г=-0,57; р=0,026). В строме опухоли отмечается уменьшение инфильтрации В-лимфоцитами (С020+) (х2=16,5;р=0,0008), С04+Т-лимфоцитами (р=0,016), Т-лимфоцитами-эффекторами (СИ8+) (х2=9,2; р=0,025) и тучными клетками (СЭ117+) (¿=12,2; р=0,006).

3. При мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы, диагностированном как клинико-инструментальными методами, так и гистологически, поражение большего количества квадрантов отмечается при центральной локализации первичной опухоли (Р=5,0; р=0,0027), большем её размере (г=0,44;р=0,00041), несовпадении морфологического строения фокусов с выявляемым узлом, трипл-негативном и Нег2/пеи-позитивном субтипах новообразования (Р=3,1; р=0,029).

Проведение НАХТ не оказывает влияния на количество микрофокусов множественного роста (р=0,2) и распространенность опухолевого процесса по квадрантам молочной железы (^=1,6; р=0,24).

4. Вероятность развития мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы, диагностируемого клинико-инструментально или гистологически, не сопряжена с возрастом (Р=0,1; р=0,8), состоянием менструальной функции больных 0^=0,17; р=0,9), величиной клинически обнаруживаемого опухолевого узла (Р=0,1; р=0,9), рецепторным статусом опухоли и процентом опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы половых гормонов РЭ - Р=0,16; р=0,8; РП - Р=0,7; р=0,28), гистогенетическим типом рака (х2=2,1; р=0,54).

5. Частота лимфогенного метастазирования при мультицентрическом/мультифокусном росте, в отличие от уницентрического, существенно не сопряжена с состоянием менструальной функции, величиной опухолевого узла, гистотипом опухоли и её рецепторным статусом. У пациенток с множественным характером роста, диагностированном при клинико-инструментальном исследовании, она коррелирует с количеством пораженных квадрантов (1=0,44; р=0,02).

6. Вероятность гематогенного метастазирования при мультилокальном росте опухоли, как и при уницентрическом, возрастает по мере увеличения размеров первичного опухолевого узла и наличии лимфогенных метастазов. Зависимость частоты отдаленного метастазирования от количества пораженных лимфатических узлов при мультицентрическом/мультифокусном росте в отличие от уницентрического проявляется независимо от менструального статуса больных. При множественном росте опухоли, выявленном при клинико-инструментальном исследовании, частота отдаленных метастазов связана с количеством пораженных квадрантов молочной железы (¿=4,3; р=0,03).

7. При мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы в отличие от уницентрического роста, реже наблюдаются случаи с отсутствием каких-либо форм опухолевой прогрессии (р=0,04), не встречаются изолированные гематогенные метастазы (х2=6,42; р=0,013) и рецидивы опухоли (■£=5,11; р=0,016). Значимо чаще наблюдается только регионарная распространенность опухолевого процесса (р=0,0000), которая не ассоциирована с повышенным риском развития множественной прогрессии заболевания (р=0,22).

8. Факторами, сопряженными с высокой частотой развития рецидивов рака молочной железы, являются: сохраненная менструальная функция пациентки (Х2=7,1;р=0,007), и выявляемая при этом высокая степень злокачественности опухоли (бт) (р=0,007), отрицательный рецепторный фенотип новообразования в сочетании с большим его размером (р=0,0001), а также гетерогенный характер распределения РЭ в клетках первичной опухоли (х=9,2; р=0,0024). Множественные рецидивы чаще диагностируются у больных, находящихся в состоянии менопаузы (¿2=4,5; р=0,033). Снижение показателей безрецидивной выживаемости по мере увеличения исходной распространенности процесса наблюдается только у пациенток с сохраненным менструальным циклом (^=14,2; р=0,006). Неоадъювантная химиотерапия не оказывает значимого влияния на частоту, локализацию и характер местных рецидивов опухоли (соответственно: 3^=0,27; р=0,6; -/=0,3; р=0,58, х2=0,12; р=0,72).

опухоли (Р=13,1; р=0,000003), более частым присутствием в ней микроальвеолярных структур (р=0,04) и наименьшим процентом опухолевых клеток, экспрессирующих РЭ (Р=5,6; р=0,004), а у пациенток с сохраненной менструальной функцией еще и при наличии солидных структур (р=0,01) и редком обнаружении трабекулярных структур в инфильтративном компоненте протокового рака (р=0,03). Локализация рецидива вне области послеоперационного рубца чаще наблюдается при резко выраженной воспалительной инфильтрации стромы первичного новообразования (р=0,014).

10. Развитие рецидивов у больных раком молочной железы не сопряжено с показателем пролиферативной активности (Кд67), маркерами апоптоза, экспрессией белков межклеточной адгезии, ростового фактора ТйР-р и его рецептора клетками первичной опухоли. При наличии местных рецидивов в строме новообразования реже наблюдается инфильтрация СБ4+лимфоцитами (х2=5,0;р=0,02), С020+В-лимфоцитами (3£2=8,81; р=0,003), плазматическими клетками (СО 138+ - -¿=1,46; р=0,006), тучными клетками (С0117+-х2=3,38; р=0,06) и клетками, экспрессирующими рецептор к интерлейкину-2 (С025+--/=7,67; р=0,0056); реже отмечается инфильтрация вблизи дискретных групп опухолевых клеток СБ4+ и СБ8+ лимфоцитами по сравнению с пациентами, у которых отсутствует прогрессия заболевания (соответственно: х2=6,1; р=0,01 и х2=5,73; р=0,01).

11. Частота местных рецидивов, их локализация и количество не отличаются при мультицентрическом/мультифокусном росте и уницентрическом раке молочной железы (соответственно: ^=1,9; р=0,1б; '¿=4,0; р=0,14 и х2=0,73; р=0,39) после проведения мастэктомии. При множественном росте новообразования рецидивы опухоли чаще возникают в случае поражения двух и более квадрантов молочной железы (х2=4,9; р=0,02), наличии лимфогенных метастазов 5; р=0,03), отрицательном рецепторном статусе клеток первичной опухоли (х2=10,4; р=0,01), несовпадении гистологического строения фокусов с основным опухолевым узлом (х2=4,9; |>=0,02) и присутствии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур (х =4,3; р=0,03).

12. Поражение метастазами регионарных лимфатических узлов ассоциировано с большей частотой развития рецидива заболевания при негативном рецепторном статусе первичной опухоли (РЭ-РП-) {¿= 16,25; р=0,001), а также низком проценте клеток, экспрессирующих РЭ (Р=5,1; р=0,02). У больных с сохраненной менструальной функцией местная прогрессия заболевания, связана с большим количеством пораженных метастазами лимфатических узлов (Р=6,98; р=0,009). Наличие лимфогенных метастазов ассоциировано с множественным характером рецидива опухоли (%2=5,01; р=0,02).

13. При возникновении местных рецидивов опухоли у больных раком молочной железы частота гематогенных метастазов увеличивается в два раза (х2=25,4; р=0,00000) и не зависит от локализации и количества рецидивных узлов. Синхронное развитие локальных рецидивов и отдаленных метастазов чаще наблюдается при отрицательном рецепторном статусе первичной опухоли (х2=4,4; р=0,03) и наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (х2=6,4; р=0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациенток с мультицентрическим/мультифокусным ростом опухоли с целью оценки прогноза заболевания необходимо учитывать количество квадрантов молочной железы, вовлеченных в опухолевый процесс. Поражение 2-х и более квадрантов существенно повышает частоту регионарных, отдаленных метастазов и рецидивов.

2. При планировании органосохраняющего лечения у больных инвазивным РМЖ прогнозирование риска мультицентрического характера роста новообразования со скрытыми гистологическими фокусами (МРГ) возможно проводить с учетом клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров по следующей формуле: У = (-47 -2*Х, -1,03*Х2-4,9*Х3+3,3*Х4+2,4*Х5), где

У - значение уравнения регрессии; (-47) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X] — локализация клинически выявляемого опухолевого очага (1-наружные квадранты, 2-внутренние квадранты, 3-границы наружных и внутренних квадрантов, 4-центральные отделы молочной железы); Х2 - гистогенетический тип опухоли (1- люминальный А, 2-люминальный Б, 3-трипл-негативный, 4-Нег2-позитивный); Хз — выраженность стромального компонента в клинически выявляемой опухоли (1 балл - слабо (паренхимы > 70%), 2 балла - умеренно (паренхимы <70% - > 10%), 3 - балла резко выражена (паренхимы < 10%); Х4 - характер распределения рецепторов эстрогенов в опухоли или негативная экспрессия (1-гомогенный, 2-гетерогенный, 3-негативная); Х5 - степень злокачественности инвазивного протокового рака (1-первая, 2- вторая, 3-третья).

Значение вероятности развития МРГ определять по формуле:

Р =[е¥/(1+ е )], где Р - значение вероятности развития признака;

У - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р > 0,5 у больных с инвазивным протоковым раком молочной железы определяется высокий риск наличия мультицентрического характера роста опухоли со скрытыми гистологическими фокусами (МРГ). При вероятности Р<0,5 -низкий риск МРГ. Чувствительность модели 100 %, специфичность 81,5%.

У = (-59 + 0,14*Х1+1*Х2+ 2,02*Х3 + 2,43*Х4+2,41*Х5), где

У - значение уравнения регрессии; (-59) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X] - менструальный статус больных (1- цикл сохранен, 2- менопауза); Х2- количество лимфатических узлов с метастазами (1 балл — до 3 лимфоузлов, 2 балла -4-9 лимфоузлов, 3 балла - 10 и более лимфоузлов);

Хз - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли или негативная экспрессия (1-гомогенный, 2-гетерогенный, 3-негативная); Х4 -сопоставление морфологического строения множества фокусов опухоли с основным узлом (1-не совпадает, 2-совпадает); Х3 - наличие микроальвеолярных структур в опухоли (1-нет, 2-есть).

Значение вероятности развития рецидивов определять по формуле: Р= [е¥/(1+ еу)], где Р - значение вероятности развития признака; е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р > 0,5 у больных с мультицентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы определяется высокий риск развития местного рецидива. При вероятности Р < 0,5 — низкий риск развития местного рецидива.

Чувствительность модели 93 %, специфичность 74%.

4. Для прогнозирования вероятности развития местных рецидивов в зоне послеоперационного рубца у больных уницентрическим ИПР с сохраненной менструальной функцией необходимо учитывать следующие признаки: стадию заболевания, объем проведенного оперативного лечения, а также характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли и гистогенетический тип новообразования. Расчет следует производить по следующей формуле:

У = (-6+ 1*Х,+2,1*Х2+1,03*Хэ+1,4*Х4), где

У - значение уравнения регрессии; (-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X! - стадия заболевания (1- I, 2-НА, З-ИВ, 4-ША, 5-ШВ, 6-ШС); Х2 - объем выполненного оперативного лечения (1-мастэктомия,2- квадрантэктомия, 3-радикальная резекция); Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли или негативная экспрессия (1-гомогенный, 2-гетерогенный, 3-негативная); Х4 - гистогенетический тип опухоли (1-люминальный А, 2- люминальный Б, 3-трипл-негативный, 4-Нег2-позитивный).

Значение вероятности развития рецидивов определять по формуле:

Р =[еу/(1+ е )], где Р - значение вероятности развития признака;

У - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р> 0,5 у больных с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы при сохраненной менструальной функции определяется высокий риск развития местного рецидива в зоне рубца. При вероятности Р<0,5 -низкий риск развития местного рецидива в рубце. Чувствительность модели 95,4 %, специфичность 66%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вторушин C.B. Прогнозирование лнмфогенного метастазирования и исход заболевания у больных раком молочной железы [текст] / Е.М. Слонимская, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.Ю. Гарбуков, Ю.Л. Кокорина, C.B. Вторушин,

A.B. Дорошенко, H.A. Красулина // Опухоли женской репродуктивной системы: Маммология. - 2007. - JVs I. - С. 43-45.

2. Вторушин C.B. Особенности течения скрытого мультицентрического рака молочной железы [текст] / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, Е.М. Слонимская // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: матер. IV конф. - СПб., 2007.-С. 59.

3. Вторушин C.B. Связь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии [текст] /

B.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: матер. IV конф. - СПб., 2007. - С. 59.

4. Вторушин C.B. Зависимость метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы от состояния стромы первичной опухоли [текст] / М.В. Завьялова,

C.B. Вторушин, A.B. Дорошенко // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: матер. 3 региональной конф. молодых ученых им. Акад. РАМН Н.В. Васильева. - Томск, 2007. - С. 42.

5. Вторушин C.B. Клинико-морфологическая характеристика мультицентрического рака молочной железы и особенности экспрессии рецепторов половых гормонов [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, О.В. Савенкова // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: матер. 3 региональной конф. молодых ученых им. акад. РАМН Н.В. Васильева. - Томск, 2006. - С. 26.

6. Вторушин C.B. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии [текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская, О.В. Савенкова // Сибирский онкологический журнал. - 2007. -№ 3. - С. 58-64.

7. Вторушин C.B. Зависимость гематогенного метастазирования с поражением легких от выраженности воспалительной инфильтрации в строме первичного опухолевого узла у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 1. - С. 30-31.

8. Вторушин C.B. Зависимость гематогенного метастазирования от состояния аксиллярных лимфатических узлов у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Ю.Л. Кокорина // Сибирский онкологический журнал. -2008.-Прил. 1.-С. 52-53.

9. Вторушин C.B. Зависимость лнмфогенного метастазирования морфологического строения первичного опухолевого узла при уницентрическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин П Сибирский онкологический журнал. - 2008.- № 3. - С.5-9.

10. Вторушин C.B. Воспалительная инфильтрация стромы рака молочной железы связана с морфологическим строением и рецепторным статусом опухоли [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, Ю.Н. Одинцов, В.М. Перельмутер, Н.В. Чердынцева, Н.Г. Крицкая, О.В. Савенкова, Е.М. Слонимская // Сибирский медицинский журнал. - 2008. — № 3. — С. 88-89.

11. Вторушин C.B. Тучные клетки в воспалительном инфильтрате рака молочной железы связаны с морфологическим строением опухоли и прогнозом заболевания [текст] / М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Ю.Н. Одинцов, Н.В. Чердынцева, Н.Г. Крицкая, Е.М. Слонимская // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 95.

12. Вторушин С,В. Сравнение состава и выраженности воспалительной инфильтрации вокруг и вне опухолевых структур при инфильтрирующем раке молочной железы [текст] /

B.М. Перельмутер, Ю.Н. Одинцов, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Н.В. Чердынцева, Н.Г. Крицкая, О.В. Савенкова, Е.М. Слонимская // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -№ З.-С. 106.

13. Вторушин C.B. Зависимость рсцидивирования при инфильтрирующем раке молочной железы от рецепторного статуса опухоли у пациентов с разным состоянием менструальной функции [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, A.B. Дорошенко, Е.М. Слонимская, Н.Г. Крицкая // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Прил. 2. -

C. 31-32.

14. Вторушин C.B. Частота развития гематогенных метастазов при рецидивах рака молочной железы [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 2. - С. 32.

15. Вторушин C.B. Гематогенное метастазирование при мультицентрическом раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / С.А. Глущенко, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская И Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 2. - С. 39—40.

16. Вторушин C.B. Зависимость рецидивирования инфильтрирующего рака молочной железы от выраженности лимфогенного метастазирования у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. — 2008. - Прил. 2. — С. 47-48.

17. Вторушин C.B. Зависимость рецидивирования инфильтрирующего рака молочной железы от морфологического строения первичной опухоли у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Прил. 2. - С. 48-49.

18. Вторушин C.B. Зависимость вероятности мультицентрического рака молочной железы от морфологического строения опухолевого узла у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / В.М. Перельмутер, C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 2. - С. 66-67.

19. Вторушин C.B. Зависимость лимфогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы от морфологического строения первичной опухоли у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. -2008.-Прил. 2.-С. 68-69.

20. Вторушин C.B. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе [текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская, Н.Г. Крицкая, Е.Ю. Гарбуков, Н.В. Литвяков, М.Н. Стахеева, H.H. Бабышкина, Е.А. Малиновская, Е.В. Денисов, Е.С. Григорьева, М.С. Назаренко, C.B. Сенников, Е.П. Горева,

B.А. Козлов, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, В.А. Белявская, Н.В. Чердынцева // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - №4. - С. 643-654.

21. Вторушин C.B. Взаимосвязь чувствительности опухоли к неоадъювантной химиотерапии с морфологическим строением первичного опухолевого узла при уницептрическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы [текст] / М.В. Завьялова, Н.В. Литвяков, Е.Ю. Гарбуков, C.B. Вторушин, М.Н. Стахеева, О.В. Савенкова, Н.Г. Крицкая, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, Н.В. Чердынцева // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6 (30). - С. 30-34.

22. Вторушин C.B. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы со скрытым клиническим течением [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова,

C.А. Глущенко, В.М. Перельмутер, Е.М, Слонимская // Вопросы онкологии.- 2009. -№ 1.- Т. 155.- С. 38-41.

23. Вторушин C.B. Связь локализации местных рецидивов рака молочной железы с размером опухоли [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, A.B. Дорошенко // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №1 - С. 45-46.

24. Вторушин C.B. Возникновение местных рецидивов, лимфогенных и гематогенных метастазов при люминальном и базальноподобном раке молочной железы [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, О.В. Савенкова, A.B. Дорошенко// Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №1 - С. 46-47.

25. Вторушин C.B. Клинико-морфологические особенности инвазивного рака молочной железы при возникновении рецидивов у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, A.B. Дорошенко // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №1 - С. 74-75.

26. Вторушин C.B. Длительность опухолевой болезни и состояние менструальной функции, связанные с вероятностью лимфогенного и гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы [текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. -2009. - Приложение №2 - С. 155-156.

27. Вторушин C.B. Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения первичного опухолевого узла и гистогенетического типа рака при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы [текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская и др.// Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №2 - С. 76-77.

28. Вторушин C.B. Сравнение морфологического строения и рецепторного статуса инвазивного протокового рака молочной железы при проведении неоадъювантной терапии [текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская, О.В. Савенкова, Е.Ю. Гарбуков // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №2 - С. 45-46.

29. Вторушин C.B. Морфо-клинический подход к оптимизации прогнозирования различных форм прогрессии при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы [текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин, // Tomsk Region and Taiwan: Experience of Scientific-Technical and Innovation Cooperation. - 2009. - Vol.2. -P.57-61.

30. Вторушин C.B. Гетерогенность проявлений стромально-паренхиматозных отношений при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы [текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская // Tomsk Region and Taiwan: Experience of Scientific-Technical and Innovation Cooperation. - 2009. - Vol.2. - P. 139-140.

31. Вторушин C.B. Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения первичной опухоли при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы [текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская // Tomsk Region and Taiwan: Experience of Scientific-Technical and Innovation Cooperation. - 2009. -Vol.2.-P. 141-142.

32. Вторушин C.B. Особенности рака молочной железы в зависимости от локализации местных рецидивов заболевания [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, A.B. Дорошенко, Е.М. Слонимская// Tomsk Region and Taiwan: Experience of Scientific-Technical and Innovation Cooperation. - 2009. - Vol.2. - P. 137-138.

33. Вторушин C.B. Особенности рецидивирования рака молочной железы в послеоперационном рубце и вне его у больных с разным состоянием менструальной функции [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, A.B. Дорошенко // Сибирский онкологический журнал. - 2009. -№5(35) -С. 5-10.

34. Вторушин C.B. Морфологические особенности рака молочной железы при возникновении рецидивов заболевания у больных разным состоянием менструальной функции [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер,

Е.М. Слонимская, A.B. Дорошенко // Сибирский онкологический журнал. - 2010. -№1(37) - С. 40-44.

35. Вторушин C.B. Особенности состава воспалительного инфильтрата в первичной опухоли рака молочной железы при развитии локальных рецидивов и мультицентрическом росте [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, Н.С. Телегина Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение №1 - С. 31-32.

36. Вторушин C.B. Сравнение морфологического строения опухолевых узлов при билатеральном и одностороннем инвазивном протоковом раке молочных железы [текст] / М.В. Завьялова, М.В. Шведова, C.B. Вторушин, Н.С. Телегина // Сибирский онкологический журнал. - 2010. -Приложение №1 - С. 46-47.

37. Вторушин C.B. Особенности строения первичного опухолевого узла при синхронном и метахронном билатеральном инвазивном протоковом раке молочных желез [текст] / М.В. Шведова, М.В. Завьялова, М.В. Шведова, C.B. Вторушин, Н.С. Телегина // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение № 1 - С. 115.

38. Вторушин C.B. Особенности воспалительной инфильтрации в строме инвазивного протокового рака молочной железы при развитии рецидивов [текст] / В.М. Перельмутер, Ю.Н. Одинцов, C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, Е. М. Слонимская и др. // Сибирский онкологический журнал. -2010. - №5 (41)- С. 11-16.

39. Вторушин C.B. Сочетание различных форм опухолевой прогрессии при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы [текст] / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская и др.// Материалы VII международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». Белые ночи Санкт-Петербурга. - 23-25 июня 2010. - С. 55.

40. Вторушин C.B. Синхронное или метахронное возникновение локальных рецидивов и отдаленных метастазов у пациенток с раком молочной железы [текст] / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская и др.// Материалы VII международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». Белые ночи Санкт-Петербурга. - 23-25 июня 2010. - С. 26.

41. Вторушин C.B. Ассоциированные с возрастом молекулярно-генетические и клинико-патологические особенности злокачественных новообразований [текст] / Н.В. Чердынцева, М.В. Завьялова, Н.В. Литвяков, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин и др. // Материалы XIV Российского онкологического конгресса, Москва, 23-25 ноября 2010. - С. 110-119.

42. Вторушин C.B. Клинико-морфологические особенности билатерального инвазивного протокового рака молочных желез [текст) / М.В. Завьялова, М.В. Шведова, В.М. Перельмутер, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская и др.// Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №6 (42) - С. 17-21.

43. Вторушии C.B. Особенности морфологического строения первичной опухоли при мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной [текст] / C.B. Вторушин // Сибирский медицинский журнал (г. Томск).- 2011.-№1. Том 26-С. 92-97.

44. Вторушин C.B. Синхронное и метахронное развитие локальных рецидивов и отдаленных метастазов у больных раком молочной железы [текст] / C.B. Вторушин,

B.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №2 (44) - С. 27-31.

45. Вторушин C.B. Особенности различных форм опухолевой прогрессии при мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной железы [текст] /

C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2011. -№3 - С. 70-72.

46. Вторушин C.B. Экспрессия рецепторов к половым гормонам при разных формах прогрессии инвазивного протокового рака молочной железы [текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, Н.С. Телегина, О.В. Савенкова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Приложение № 1-С. 30-31.

47. Вторушин C.B. Пролиферативная активность в первичной опухоли при инвазивном протоковом раке молочной железы в случаях развития изолированных или сочетанных форм прогрессии [текст] / Н.С. Телегина, C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, О.В. Савенкова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Приложение №1 - С. 115.

48. Vtorushin S.V. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis/ M.V. Zavyalova, V.M. Perelmuter, S.V. Vtorushin, E.V. Denisov et al.// Diagnostic Cytopathology DOI: 10.1002/dc.21852.

49. Vtorushin S. The breast tumor morphological heterogeneity and cancer progression / M. Zavyalova, V. Perelmuter, S. Vtorushin, E. Denisov et al. [text] // Abstracts of 3rd Norwegian Cancer Symposium "Growth and Proliferation: Molecular Regulators of Cancer", Oslo, Norway, September 5-8,2011. P. 46.

50. Вторушин C.B. Экспрессионная гетерогенность морфологических структур и их стромального микроокружения в опухолевой ткани молочной железы [текст] / Е.В. Денисов, М.М. Цыганов, Л.А. Таширева, Н.В. Литвяков, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин и др. // Тезисы докладов Международной научной школы "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии". - Томск, 5-9 сентября - 2011. - С. 58-60.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы / Патент №2300111 Российская Федерация, МПК51 G1N33/74, G1N33/50 // C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Н.Г. Крицкая, С.А. Глушенко, О.В. Савенкова, Е.М. Слонимская, М.В. Завьялова. -№ 2005118627/15; заявл. 15.06.05; опубл. 27.05.07. - Бюл. № 15.

2. Способ оценки вероятности гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы / Патент №2324180 Российская Федерация, МПК51 G01N33/48 // В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская, Е.Ю. Гарбуков. - № 2006134799/15; заявл. 02.10.06; опубл. 10.05.08. -Бюл. № 13.

3. Способ оценки вероятности лимфогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы / Патент № 2362165 Российская Федерация МПК51 G01N33/48 // М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин -№2006121304/15; заявл. 15.06.2006; опубл. 20.07.2009. - Бюл. № 20.

4. Способ прогнозирования степени лимфогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы / Патент №2362996 Российская Федерация МПК5' G01N33/48 // М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин -№ 2008114714/15; заявл. 14.04.2008; опубл. 27.07.2009. - Бюл. № 21.

5. Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на использование новой медицинской технологии «Способ прогнозирования вероятности гематогенного метастазирования при инвазивном протоковом раке молочной железы» / В.М. Перельмутер, М.В.Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская, О.В. Савенкова. - ФС №2011/175 от 30.06.2011.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

а. ч. - абсолютное число

ИПР - инвазивный протоковый рак

МРГ - мультицентрический рост, выявленный при гистологическом исследовании

МРК - мультицентрический рост, выявленный при клинико-инструментальном исследовании

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

РЛУ - регионарные лимфатические узлы

РМЖ - рак молочной железы

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

УР - уницентрический рост

F - Критерий Фишера

М - среднее значение показателя

NOS - not otherwise specified

р - критерий значимости различий

г - коэффициент корреляции

R - рецидив

S.D. - стандартное отклонение

TGF/3 - трансформирующий фактор роста /3

Тираж 100. Заказ №02. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Оглавление диссертации Вторушин, Сергей Владимирович :: 2012 :: Томск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Морфологическая характеристика рака молочной железы.

1.2.Факторы прогноза при раке молочной железы

1.2.1. Прогностическое значение размеров, морфологического строения первичной опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы.

1.2.2. Функциональное и прогностическое значение экспрессии половых гормонов и онкопротеина-Нег2/пеи при раке молочной железы

1.2.3. Прогностическое значение параметров, характеризующих апоптоз, пролиферативную активность клеток опухоли при раке молочной железы.

1.2.4. Состояние цитоскелета и межклеточной адгезии клеток первичной опухоли рака молочной железы, значения для прогноза заболевания.

1.2.5. Значение воспалительной инфильтрации стромы первичной опухоли при раке молочной железы.

1.3.Мультицентрический/мультифокусный рост при раке молочной железы.

1.3.1. Характеристика мультицентрического/мультифокусного роста рака молочной железы.

1.3.2. Морфологические и генетические характеристики опухоли при мультицентрическом/мультифокусном росте рака молочной железы.

1.3.3. Прогностическое значение множественного характера роста при раке молочной железы.

1.4.Характеристика местных рецидивов при раке молочной железы.

1.4.1. Зависимость рецидивирования при раке молочной железы от клинических характеристик первичной опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов и объема оперативного лечения.

1.4.2. Взаимосвязь рецидивирования при раке молочной железы с морфологическим строением первичного опухолевого узла.

1.4.3. Взаимосвязь возникновения рецидивов при раке молочной железы с экспрессией рецепторов половых гормонов, показателями апоптоза, пролиферативной активности в первичном опухолевом узле.

1.4.4. Связь молекулярно-генетических характеристик опухоли с возникновением местных рецидивов при раке молочной железы.

1.4.5. Прогностическое значение возникновения местных рецидивов при раке молочной железы.

1.5.Особенности рака молочной железы у больных в зависимости от возраста и состояния менструальной функции.

Введение диссертации по теме "Онкология", Вторушин, Сергей Владимирович, автореферат

На сегодняшний день, благодаря большому числу исследований, можно говорить о том, что достигнуты серьезные успехи в диагностике и лечении данного заболевания (Семиглазов В.Ф., 2008; Anderson S.J. et al., 2009, Fisher С.S., et al. 2010, Gondos A. et al., 2011). Тем не менее, имеется ряд важных аспектов, касающихся особенностей клинического течения заболевания, обусловленных характером роста опухоли и развитием различных вариантов прогрессии, которые, безусловно, требуют дальнейшего изучения.

Керимов P.А., 2006; Holland R, 1997; Bendifallah S. et al., 2010; Girardi V. et al., 2011).

До настоящего времени одним из спорных моментов остается дискуссия о природе множественных карцином молочной железы и определении параметров, которые могли бы позволить провести дифференциальную диагностику между истинной мультицентричностью и внутриорганным метастазированием, так называемым мультифокусным ростом. По данным ряда авторов абсолютным критерием первичной множественности является различное гистологическое строение опухолевых узлов (Волченко Н.Н. 1999; Gary М.К. et al., 2003). В качестве относительных критериев мультицентрического рака рассматриваются такие, как отсутствие раковой эмболии лимфатических и кровеносных сосудов, отсутствие лимфогенных метастазов, наличие диспластических фоновых изменений, более высокая дифференцировка опухолевого узла, возникшего позднее, расстояние между первой и второй опухолью, отсутствие опухолевой ткани в срезах молочной железы между узлами (Волченко Н.Н., 1999; Gary М.К., et al., 2003, Litton J. К. et al., 2007, Yerushalmi R. et al., 2009).

2002), в которой мультицентрический рост впервые нашел свое отражение, при оценке дескриптора Т, в большей степени говорится о клинически выявленной мультилокальности и четко не определено, как учитывать случаи с наличием множественных фокусов опухоли, диагностированных при гистологическом исследовании. При оценке размера новообразования рекомендовано принимать во внимание наибольший опухолевый узел. В тоже время, не все исследователи согласны с такой точкой зрения и считают необходимым оценивать совокупный размер всех выявленных узлов, поскольку это наиболее достоверно отражает объем опухолевого очага и повышает прогностическое значение данного параметра (Hollenbeck S.T. et al., 2004; Nathan J. et al., 2005).

Безусловным является значение морфологических факторов, в качестве критериев, определяющих возможный риск развития рецидивов при раке молочной железы. Нередко с высокой частой возникновения локальных рецидивов ассоциируется дольковый рак молочной железы, который характеризуется частым билатеральным поражением, высокой вероятностью мультицентрического роста, клинически скрытым поражением лимфатических узлов, частым положительным краем резекции (Holland P. et al.,1991; Hussein M., et al., 2003). В тоже время, некоторые ретроспективные исследования не показали каких-либо достоверных различий по отдаленным результатам лечения пациенток с инвазивной дольковой карциномой по сравнению с протоковым раком после выполнения разных объемов оперативного лечения (Harris Е.Е., Hwang W., Santiago R., 2003; Singletary E.S. et al., 2005).

Длительное время считалось, что сам факт мультицентрического роста оказывает значимое влияние на частоту возникновения местных рецидивов.

Было показано, что наличие множественных фокусов опухоли в ткани молочной железы повышает частоту развития рецидивов (Kurtz J.M. et al., 1990; Leopold K.A., 1990; Cowen D. 1998). Причем, по данным Kurtz J.M. et al., (1990) отмечено, что большее количество фокусов опухоли сопряжено с более высоким риском развития рецидива. Кроме того, согласно результатам этих исследователей, мультицентричность РМЖ диагностированная клинически или маммографически, больше ассоциирована с риском развития рецидива, чем мультицентрический рост опухоли, выявленный только при гистологическом исследовании. В тоже время, в исследованиях Gentilini О. et al., (2009), Bauman L. et al., (2010) и Patani N. et al., (2010) было показано, что мультицентрический/мультифокусный рост не оказывает самостоятельного прогностического значения на частоту возникновения локальных рецидивов. По данным авторов, большее значение в возникновении рецидивов определяет состояние регионарных лимфатических узлов, рецепторный статус опухоли и экспрессия онкобелка Her/2 neu.

Цель исследования

Задачи исследования

8. У больных с мультицентрическим/мультифокусным характером роста рака молочной железы исследовать морфологические и экспрессионные характеристики опухоли, связанных с развитием локальных рецидивов.

10.Оценить влияние проведения неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы на характеристики множественного роста опухоли и развитие местных рецидивов заболевания.

Научная новизна

Впервые показаны различия в морфологическом строении новообразования и экспрессионных характеристиках опухолевых клеток, отражающих их биологические свойства при мультицентрическом/мультифокусном росте по сравнению с уницентрическим РМЖ. Установлено, что при множественном характере росте в опухоли преобладает паренхиматозный компонент, с более интенсивными процессами ангиогенеза в строме, а у пациенток с сохраненной менструальной функцией инвазивный потоковый рак имеет большую морфологическую гетерогенность. Выявлено, что клеточные элементы опухоли при данном варианте роста инвазивной протоковой карциномы характеризуются более выраженной экспрессией маркера межклеточной адгезии Е-кадхерина, снижением экспрессии ростового фактора TGF-(3. Показано, что в новообразованиях с мультицентрическим/мультифокусным характером роста, по сравнению с уницентрическим РМЖ значимо ниже количество CD20+, CD4+ и CD8+ лимфоцитов и CD117+ клеток.

Впервые описаны особенности качественного состава воспалительной инфильтрации стромы первичной опухоли при развитии местных рецидивов заболевания у больных раком молочной железы, свидетельствующие о роли иммунных реакций в реализации данной формы прогрессирования РМЖ. Установлено, что у больных с возникшими рецидивами болезни в первичной опухоли снижено число СБ4+, СБ8+, СЭ20+ лимфоцитов, СЭ138+ плазматических клеток, СЭ117+ тучных клеток, СБ25+ лимфоцитов.

Практическая значимость

У больных с инвазивным протоковым раком для прогнозирования вероятности мультицентрического характера роста, проявляющегося скрытыми гистологическими фокусами опухоли, разработана математическая модель, обладающая чувствительностью 100 %, специфичностью 81,5%. В нее вошли локализация клинически выявляемого опухолевого очага, характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли, гистогенетический тип новообразования, выраженность стромального компонента в клинически выявляемой опухоли, степень злокачественности ИПР, а также уровень экспрессии клетками ТОБ-(3 в качестве количественного параметра.

Для оценки риска развития местных рецидивов у больных с мультицентрическим/мультифокусным характером роста новообразования разработана математическая модель с чувствительностью 93 % и специфичностью 74 %, включающая оценку таких показателей как, состояние менструальной функции пациенток, количество лимфатических узлов с метастазами, наличие в инфильтративном компоненте опухоли микроальвеолярных структур, характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли, сопоставление гистологического строения множества фокусов опухоли с основным узлом.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы характеризуются преобладанием паренхиматозного компонента в первичной опухоли, более выраженной степенью ангиогенеза, повышенной экспрессией опухолевыми клетками белка межклеточной адгезии Е-кадхерина, сниженной продукцией ростового фактора ТОБ-Р, уменьшением инфильтрации в строме иммунокомпетентными клетками.

5. Локализация местных рецидивов при инвазивной протоковой карциноме связана, как с объемом оперативного лечения, так и с морфологическими особенностями первичной опухоли, проявляющимися в строении инфильтративного компонента и выраженности воспалительной инфильтрации в строме новообразования. Множественный характер рецидивных опухолей сопряжен с менструальным статусом больных и наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на VIII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 2007 г.; Второй региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2007 г.; III международной конференции «Фундаментальные науки - медицине», Новосибирск, 2007 г.; Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири», Омск, 2007 г.; IV конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, 20-22 июня 2007 г.; Четвертой Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения - 2008», Санкт-Петербург, 18 апреля 2008 г.; III региональной конференции молодых ученых им. академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 29 апреля 2008 г.; научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири - 2008», Томск, 16-19 сентября 2008 г.; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы», Томск, 24-25 сентября 2008 г.; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современная онкология: достижения и перспективы развития», Томск 10-11 сентября 2009 г.; Сибирско-Тайваньском форуме «Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии», Томск, 16-17 сентября, 2009 г.; XIV Российском онкологическом конгрессе, Москва, 23-25 ноября 2010 г.; III норвежском симпозиуме по раку «Рост и пролиферация: молекулярные регуляторы рака» Норвегия, Осло, 5-8 сентября 2011 г.; Международной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии», Томск, 5-9 сентября, 2011 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 14 журнальных статей, 13 из которых в рекомендованных ВАК изданиях, 1 статья в зарубежном журнале, 36 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций.

Внедрение результатов исследования

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ"

278 ВЫВОДЫ

1. Особенности морфологического строения инвазивного протокового рака при мультицентрическом/мультифокусном варианте роста по сравнению с уницентрическим проявляются преобладанием паренхиматозного компонента (%-12,6; р=0,013), большей плотностью микрососудов (¥=6,6; р=0,01), большей частотой выявления тубулярных структур (р=0,032), а у пациенток с сохраненной менструальной функцией максимальным разнообразием типов структур инфильтративного компонента опухоли 0с2=13,8;р=0,03).

2. Клеточные элементы инвазивного протокового рака при множественном варианте роста характеризуются более выраженной экспрессией Е-кадхерина (Р=5,1; р=0,028) и снижением экспрессии ТОР-|3 (Р=10,7; р=0,002). Доля опухолевых клеток, экспрессирующих протеин р53, находится в обратной зависимости с величиной опухолевого узла (г=-0,57; р=0,026). В строме опухоли отмечается уменьшение инфильтрации В-лимфоцитами (СЭ20+) (X =16,5 ;р=0,0008), СБ4+Т-лимфоцитами (р=0,016), Т-лимфоцитами-эффекторами (СЭ8+) (х2=9,2; р=0,025) и тучными клетками (С0117+) х2=12,2;р=0,006).

4. Вероятность развития мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы, диагностируемого клинико-инструментально или гистологически, не сопряжена с возрастом (Р=0,1; р=0,8), состоянием менструальной функции больных (%=0,17; р=0,9), величиной клинически обнаруживаемого опухолевого узла (Р=0,1; р=0,9), рецепторным статусом опухоли и процентом опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы половых гормонов РЭ - Р=0,16; р=0,8; РП - Р=0,7; р=0,28), гистогенетическим типом рака (% =2,1; р=0,54).

6. Вероятность гематогенного метастазирования при мультилокальном росте опухоли, как и при уницентрическом, возрастает по мере увеличения размеров первичного опухолевого узла и наличии лимфогенных метастазов. Зависимость частоты отдаленного метастазирования от количества пораженных лимфатических узлов при мультицентрическом/мульти фокусном росте в отличие от уницентрического проявляется независимо от менструального статуса больных. При множественном росте опухоли, выявленном при клинико-инструментальном исследовании, частота отдаленных метастазов связана с количеством пораженных квадрантов молочной железы (% =4,3; р=0,03).

7. При мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы в отличие от уницентрического роста, реже наблюдаются случаи с отсутствием каких-либо форм опухолевой прогрессии (р=0,04), не встречаются изолированные гематогенные метастазы (% =6,42; р=0,013) и рецидивы опухоли (%=5,71; р=0,016). Значимо чаще наблюдается только регионарная распространенность опухолевого процесса (р=0,0000), которая не ассоциирована с повышенным риском развития множественной прогрессии заболевания (р=0,22).

8. Факторами, сопряженными с высокой частотой развития рецидивов рака молочной железы, являются: сохраненная менструальная функция пациентки (X =7,1;р=0,007), и выявляемая при этом высокая степень злокачественности опухоли (Ош) (р=0,007), отрицательный рецепторный фенотип новообразования в сочетании с большим его размером (р=0,0001), а также гетерогенный характер распределения РЭ в клетках первичной опухоли (X =9,2; р=0,0024). Множественные рецидивы чаще диагностируются у больных, находящихся в состоянии менопаузы (% =4,5; р=0,033). Снижение показателей безрецидивной выживаемости по мере увеличения исходной распространенности процесса наблюдается только у пациенток с сохраненным менструальным циклом (х=14,2; р=0,006). Неоадъювантная химиотерапия не оказывает значимого влияния на частоту, локализацию и

2 2 характер местных рецидивов опухоли (соответственно: % =0,27; р=0,6; % =0,3; р=0,58,х-0Д2;р=0,72).

9. Рецидивы рака молочной железы, возникающие после выполнения радикальной мастэктомии, чаще локализуются в области послеоперационного рубца, в то время как при органосохраняющем лечении вне его зоны (х =10,7; р=0,02). Вероятность проявления рецидива в области рубца сопряжена с большим размером первичной опухоли (Р=13,1; р=0,000003), более частым присутствием в ней микроальвеолярных структур (р=0,04) и наименьшим процентом опухолевых клеток, экспрессирующих РЭ (Б=5,6; р=0,004), а у пациенток с сохраненной менструальной функцией еще и при наличии солидных структур (р=0,01) и редком обнаружении трабекулярных структур в инфильтративном компоненте протокового рака (р=0,03). Локализация рецидива вне области послеоперационного рубца чаще наблюдается при резко выраженной воспалительной инфильтрации стромы первичного новообразования (р=0,014).

10. Развитие рецидивов у больных раком молочной железы не сопряжено с показателем пролиферативной активности (Кл67), маркерами апоптоза, экспрессией белков межклеточной адгезии, ростового фактора ТОБ-Р и его рецептора клетками первичной опухоли. При наличии местных рецидивов в строме новообразования реже наблюдается инфильтрация СЭ4+лимфоцитами (х2=5,0;р=0,02), СЭ20+В-лимфоцитами (%2=8,81; р=0,003), плазматическими клетками (ХЛ)138+ - % =7,46; р=0,006), тучными клетками (С0117+-х2=3,38; р=0,06) и клетками, экспрессирующими рецептор к интерлейкину-2 (СЭ25+-х =7,67; р=0,0056); реже отмечается инфильтрация вблизи дискретных групп опухолевых клеток СЭ4+ и СБ8+ лимфоцитами по сравнению с пациентами, у которых отсутствует прогрессия заболевания (соответственно: %2=6,1; р=0,01 и %2=5,73; р=0,01).

11. Частота местных рецидивов, их локализация и количество не отличаются при мультицентрическом/мультифокусном росте и уницентрическом раке молочной железы (соответственно: %2=1,9; р=0,16; р=0,14 и %2=0,73; р=0,39) после проведения мастэктомии. При множественном росте новообразования рецидивы опухоли чаще возникают в случае поражения двух и более квадрантов молочной железы (% =4,9; р=0,02), наличии лимфогенных метастазов (% =4,5; р=0,03), отрицательном рецепторном статусе клеток первичной опухоли (% =10,4; р=0,01), несовпадении гистологического строения фокусов с основным опухолевым узлом (% =4,9; р=0,02) и присутствии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур (х2=4,3; р=0,03).

12. Поражение метастазами регионарных лимфатических узлов ассоциировано с большей частотой развития рецидива заболевания при л негативном рецепторном статусе первичной опухоли (РЭ-РП-) (х =16,25; р=0,001), а также низком проценте клеток, экспрессирующих РЭ (Р=5,1; р=0,02). У больных с сохраненной менструальной функцией местная прогрессия заболевания, связана с большим количеством пораженных метастазами лимфатических узлов (Р=6,98; р=0,009). Наличие лимфогенных метастазов ассоциировано с множественным характером рецидива опухоли (Х2=5,01;р=0,02).

13. При возникновении местных рецидивов опухоли у больных раком молочной железы частота гематогенных метастазов увеличивается в два раза (X =25,4; р=0,00000) и не зависит от локализации и количества рецидивных узлов. Синхронное развитие локальных рецидивов и отдаленных метастазов чаще наблюдается при отрицательном рецепторном статусе первичной опухоли (х =4,4; р=0,03) и наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (% =6,4; р=0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У = (-47 -2*Х] -1,03*Х2—4,9*Х3+3,3*Х4+2,4*Х5), где

У - значение уравнения регрессии; (-47) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

Х1 - локализация клинически выявляемого опухолевого очага (1-наружные квадранты, 2-внутренние квадранты, 3-границы наружных и внутренних квадрантов, 4-центральные отделы молочной железы);

Х2- гистогенетический тип опухоли (1- люминальный А, 2-люминальный Б, 3-трипл-негативный, 4-Нег2-позитивный);

Х3 - выраженность стромального компонента в клинически выявляемой опухоли (1 балл - слабо (паренхимы > 70%), 2 балла - умеренно (паренхимы

70% - > 10%), 3 - балла резко выражена (паренхимы < 10%);

Х4 - характер распределения рецепторов эстрогенов в опухоли или негативная экспрессия (1-гомогенный, 2-гетерогенный, 3-негативная);

Х5 - степень злокачественности инвазивного протокового рака (1-первая, 2вторая, 3-третья).

Значение вероятности развития МРГ определять по формуле: у V

Р =[е /(1+ е )], где Р - значение вероятности развития признака;

У - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная

2,72.

При вероятности Р > 0,5 у больных с инвазивным протоковым раком молочной железы определяется высокий риск наличия мультицентрического характера роста опухоли со скрытыми гистологическими фокусами (МРГ). При вероятности Р<0,5 - низкий риск МРГ. Чувствительность модели 100 %, специфичность 81,5%.

3. Прогнозирование риска развития местных рецидивов у больных с мультицентрическим/мультифокусным характером роста ИПР возможно проводить с учетом следующих клинико-морфологических характеристик: состояния менструальной функции пациенток, количества лимфатических узлов с метастазами, наличия в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур, характера распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли, сопоставления морфологического строения множества фокусов опухоли с основным узлом. Расчет следует производить по следующей формуле: У = (-59 + 0,14*Х1+1*Х2+ 2,02*Х3 + 2,43*Х4+2,41*Х5), где У - значение уравнения регрессии; (-59) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X] - менструальный статус больных (1- цикл сохранен, 2-менопауза); Х2- количество лимфатических узлов с метастазами (1балл - до 3 лимфоузлов, 2 балла - 4-9 лимфоузлов, 3 балла - 10 и более лимфоузлов); Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли или негативная экспрессия (1-гомогенный, 2-гетерогенный, 3-негативная); Х4 - сопоставление морфологического строения множества фокусов опухоли с основным узлом (1-не совпадает, 2-совпадает); Х5 - наличие микроальвеолярных структур в опухоли (1-нет, 2-есть).

Значение вероятности развития рецидивов определять по формуле: Р= [е¥/(1+ е¥)], где Р - значение вероятности развития признака; е -математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р > 0,5 у больных с мультицентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы определяется высокий риск развития местного рецидива. При вероятности Р < 0,5 - низкий риск развития местного рецидива.

Чувствительность модели 93 %, специфичность 74%.

Y = (-6 + 1 *Xj+2,1 *Х2 +1,03*Х3 +1,4*Х4), где

Y - значение уравнения регрессии; (-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

Xi - стадия заболевания (1-1, 2-IIA, 3-IIB, 4- IIIA, 5- HIB, 6-IIIC); Х2- объем выполненного оперативного лечения (1-мастэктомия,2- квадрантэктомия, 3-радикальная резекция); Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли или негативная экспрессия (1-гомогенный, 2-гетерогенный, 3-негативная); Х4 -гистогенетический тип опухоли (1- люминальный А, 2- люминальный Б, 3-трипл-негативный, 4-Нег2-позитивный).

Значение вероятности развития рецидивов определять по формуле:

Y Y

Р =[е /(1+ е )], где Р - значение вероятности развития признака;

Y - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности Р> 0,5 у больных с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы при сохраненной менструальной функции определяется высокий риск развития местного рецидива в зоне рубца. При вероятности Р<0,5 - низкий риск развития местного рецидива в рубце. Чувствительность модели 95,4 %, специфичность 66%.

286

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вторушин, Сергей Владимирович

1. Абраменко И.В. Прогностическое значение апоптотического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях Текст. / И.В. Абраменко, A.A. Фильченков // Онкология. 2002. - Т. 4, №3. -С. 165-170.

2. Абраменко И.В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии Текст. / И.В. Абраменко, А. А. Фильченков // Вопросы онкологии. 2003. -Т. 49, №1.-С. 21-29.

3. Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы в России Текст. / Е.М. Аксель,В. П. Летягин//Маммология.-1998.-№1.-С.З-18.

4. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Росии и стран СНГ в 2008 году Текст. / Е.М.Аксель, М.И. Давыдов // Вестник РОЩ. 2010. - Т.21. - №2s. - С.52-86.

5. Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы. Текст. М.: Медицина, 1971. - 440 с.

6. Алиева С. К. К. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы: Автореф. дис.канд. мед. наук Текст. /

7. С. К. К. Алиева. - Москва, 2003. - 23 с.

8. Баженова А.П. Двухстороннее поражение молочных желез раком / А.П. Баженова, Л.В. Ягунова Текст. // Хирургия. 1970. - №5. - С. 31-35.

9. Баишева С.А. Содержание рецепторов эстрогенов в опухолях молочной железы: роль этнических факторов Текст. / С. А. Баишева, О. Г. Хан, 3. И. Тогайбаева, А.Н. Баймахашева // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №2. -С. 201-208.

10. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез Текст. СПб.: Наука, 2000. - 199с.

11. Берштейн Л.М. Молекулярные механизмы резистентности к тамоксифену Текст. / Л.М. Берштейн, R. J. Santen // Вопросы онкологии. 2002. -Т. 48, №1.-С. 17-23.

12. Берштейн Л.М. Мультикомпонентная модель эстрогенообразования в ткани опухолей молочной железы Текст. / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, №1. - С. 7-10.

13. Берштейн Л.М. Экстрагонадные эстрогены и гормональный канцерогенез Текст. / Л.М. Берштейн // Вестник РАМН. 1997. - №8. - С. 54-58

14. Берштейн Л.М. Активность ароматазы в ткани рака молочной железы: роль клеточного субстрата Текст. / Л.М. Берштейн, A.A. Ларионов, А.Ш. Кыштобаева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. -№10. -С. 410-413.

15. Берштейн J1.M. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез Текст. / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2001. -Т. 47, №2.-С. 148-155.

16. Бехтерева Е.И. Первично-множественный рак молочных желез: По материалам Челябин. обл. онкол. диспансера Текст. / Е.И. Бехтерева, Э.Г. Цейликман, A.B. Важенин // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32, №7. -С. 91-95.

17. Билынский Б.Т. Местные клеточные иммунные реакции у онкологических больных Текст. / Б.Т. Билынский, Н.В. Васильев, H.A. Володько // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, № 7. - С. 819-826.

18. Божок A.A. Факторы прогноза при раке молочной железы Текст. / A.A. Божок, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов и др. // Современная онкология. -2005.-Т. 7, № 1. С. 4-9.

19. Бондарь Г.В. Первично-множественный синхронно-метахронный рак толстой кишки, молочных желез и тела матки Текст. / Г.В. Бондарь, В.Х. Башиев, Ю.В. Думанский // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, №8. -С. 984-986.

20. Бохман Я.В. Патогенетические аспекты первично-множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы Текст. / Я. В. Бохман, Е.П. Рыбин // Первично-множественные злокачественные опухоли: Сб. науч. тр. Л., 1987. - С. 47-56.

21. Быстрова B.B. Вопросы гистологии и дифференциальной диагностики лобулярного рака in situ молочной железы Текст. / В.В. Быстрова // Архив патологии. 1972. - Т. 34, № 8. - С. 64-69.

22. Васильев Д.А. Эстрогензависимая пероксидаза и гормональный канцерогенез Текст. / Д.А. Васильев, И.Г. Коваленко, Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1999. - №4. - С. 355-360.

23. Васильев Ю.М. Поисковые миграции клеток в нормальном развитии и в канцерогенезе Текст. / Ю.М. Васильев, И.М. Гельфанд // Биохимия. -2006. Т. 71, № 8. - С. 1013-1020.

24. Возный Э.К. Гормонотерапия рака молочной железы Текст. М., 1999.

25. Волченко H.H. Внутриэпителиальный рак молочной железы Текст. / H.H. Волченко // Российский онкологический журнал. 2001. - №3. -С. 21-28.

26. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: Автореф. дис. . доктора мед. наук Текст. / Н. Н. Волченко. -М., 1998.-23 с.

27. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы Текст. / H.H. Волченко // Российский онкологический журнал. -2000.-№3,-С. 49-53.

28. Волченко H.H. Некоторые иммуноморфологические маркеры при раке молочной железы Текст. / H.H. Волченко, J1.B. Литвинова, К.К. Пугачев, И.Б. Шимбирева, В.В. Калашников, Г. А. Франк // Архив патологии. -1996.-№1.с. 6-10.

29. Волченко H.H. Первично-множественный рак молочной железы Текст. / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 1999. - №2. -С. 9-11.

30. Волченко H.H. Редкие формы рака молочной железы Текст. / H.H. Волченко // Российский онкологический журнал. 2002. - №1. - С. 45-46.

31. Волченко H.H. Сосуды стромы инвазивного протокового рака молочной железы Текст. / H.H. Волченко, Л.Э. Завалишина, А.Н. Петров, Э.А. Лебедев // Архив патологии. 1999. - №3. - С. 35-38.

32. Волченко H.H. Ядерный белок пролиферирующих клеток (PCNA) и онкопротеин С-егЬВ-2 в инвазивном раке молочной железы Текст. / H.H. Волченко, Л.Э. Завалишина, И.Б. Шимбирева, Г.А. Франк // Российский онкологический журнал. 1998. - №6. - С. 44-46.

33. Волченко H.H. Иммуноморфологическая характеристика первичных и рецидивных опухолей молочной железы Текст. / H.H. Волченко, Л.Э. Завалишина, И.Б. Шимбирева, Г.А. Франк // Архив патологии. 1998. -№4. - С. 4-7.

34. Волченко H.H. Инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента Текст. / H.H. Волченко // Российский онкологический журнал. 2002. - №2. - С. 12-14.

35. Волченко H.H. Метапластический рак молочной железы Текст. / H.H. Волченко, Г.А. Франк, Р.И. Якубовская, Т.А. Камакова // Архив патологии. 1996.-Т. 58, № 1.-С. 10-14.

36. Волченко H.H. Рецепторы эстрогенов в инвазивном раке молочной железы Текст. / H.H. Волченко, Л.Э. Завалишина, И.Б. Шимберева // Российский онкологический журнал. 1999. - №3. - С. 10-11.

37. Ганынина И.П. Место Герцептина в онкологической практике Текст. / И.П. Ганыпина, Е.В. Степанова / Русский медицинский журнал. 2003. -Т. 11, № И.

38. Герштейн Е.С. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы Текст. / Е.С. Герштейн, Л.С. Бассалык, В.П. Летягин // Вопросы онкологии. 1994. Т. 40 (7-12).-С. 266-275.

39. Герштейн Е.С. Клинические перспективы исследования системы активации плазминогена при раке молочной железы Текст. / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Вестн. РАМН. 1999. - №8. - С. 58-61.

40. Герштейн Е.С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы Текст. / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Практическая онкология. 2002. - Т.З, № 1. - С. 38-44.

41. Глухова Е.И. Соотношение Вс1-2 и Вах при раке молочной железы Текст. / Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, №3-4. - С. 353-354.

42. Глухова Е.И. Экспрессия Вах при раке молочной железы Текст. / Е. И. Глухова, М.И. Лукашина, В.Н. Богатырев, А.Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, №3-4. - С. 353.

43. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук Текст. / Е.И. Глухова. -М., 2003.-23 с.

44. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы Текст. / Е.И. Глухова, М.И. Лукашина, В.Н. Богатырев, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 1, №3. - С. 15-21.

45. Глушков А.Н. Общебиологические закономерности канцерогенеза Текст. / А.Н. Глушков // Медицина в Кузбассе. 2004. - №1. - С. 3- 9.

46. Гнатышак А.И. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы к гормонотерапии

47. Текст. / А.И. Гнатышак, В.И. Дрыжак // Вопросы онкологии. 1991. -Т. 37, №2.-С. 131-136.

48. Гнатышак А.И. Некоторые критерии гормонозависимости рака молочной железы Текст. / А.И. Гнатышак, В.И. Дрыжак // Экспериментальная онкология. 1991.-Т. 13, №5.-С. 3-8.

49. Головин Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей Текст. / Д. И. Головин. Л.: Медицина, 1982. - 304 с.

50. Голубев O.A. Морфометрические и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы Текст. / O.A. Голубев, С.Ю. Абросимов, O.A. Шистерова // Архив патологии. 2001. - №4. - С. 57-60.

51. Голубев O.A. Значение «коммуникационных систем» в индивидуальном прогнозировании рака молочной железы Текст. / O.A. Голубев // Архив патологии. 2004. №1. - С. 22-28.

52. Гольберт З.В. Дольковая карцинома in situ и дольковый рак (лобулярная карцинома) молочной железы Текст. /З.В. Гольберт, Э.Е. Сорокин // Архив патологии. 1977. - №7. - С. 81-89

53. Гольберт З.В. К морфогенезу дисплазий и долькового рака молочной железы Текст. / З.В. Гольберт, Э.Е. Соркин, Г.А. Франк // Вопросы онкологии. 1978. - Т. 24, № 11. - С. 58-64.

54. Даниленко В.И. Варианты морфогенеза рака молочной железы Текст. / В .И. Даниленко // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 30, № 6. - С. 74-78.

55. Дикштейн Е.А. Морфофункциональная характеристика иммунокомпетентных клеток при дисплазиях молочной железы Текст. / Е.А. Дикштейн, Ю.П. Бурлак, Н.И. Шевченко // Архив патологии. 1985. -Т. 47, №6.-С. 61-67.

56. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы Текст. / В. Д. Ермилова // Практическая онкология. -2002.-Т. 3, №1. С. 15-20.

57. Ермилова В.Д. Слизистый рак молочной железы (клинико-морфологическая характеристика) Текст. / В.Д. Ермилова, М.О. Крылова // Архив патологии. 1989. - Т. 51, №7. - С. 38-44.

58. Ермоленко Л.М. Митотический режим в первичном и метастатическом узлах рака молочной железы и шейки матки Текст. / Л.М. Ермоленко // Архив патологии. 1979. -№ 8. - С. 550-553.

59. Жукова Л.Г. Экспрессия рецепторов VEGF FLT1 и FLK1 на опухолевых клетках новый фактор прогноза при местно-распространенном ракемолочной железы Текст. / Л.Г. Жукова, Н.В. Жуков, М.Р. Личиницер // Бюл. эксп. биол. и мед. 2003. - Т. 135, №5. - С. 562-565.

60. Жукова Л.Г. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы Текст. / Л.Г. Жукова, Н.В. Жуков // Российский онкологический журнал. 2003. - №5. - С. 43-48.

61. Завьялова М.В. Взаимосвязь морфологического фенотипа опухоли, лимфогенного и гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы: Автореф. дис. . докт. мед. наук Текст. / М.В. Завьялова Томск., 2009. - 41 с.

62. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы Текст. / Д. Г. Заридзе // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, №4-5. - С. 489-495.

63. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы Текст. / В. Г. Иванов // Практическая онкология. -2002.-Т. 3, №1. С. 1-6.

64. Казанцева И.А. Митотический индекс как фактор прогноза при протоковом раке молочной железы Текст. / И.А. Казанцева, Ю.Н. Потапов, Ф. Линелль, Н. Стернби // Архив патологии. 1995. - №2. -С. 18-21.

65. Канаев C.B. Эффективная адъювантная лучевая терапия в консервативном лечении ранних стадий рака молочной железы Текст. / C.B. Канаев, В.Ф. Семиглазов, И.Л. Бугрова, А.Н. Власов // Вопросы онкологии. 1999. -Т. 45, №5.-С. 511-515.

66. Каневцов В.В. Оптимизация подходов к диагностике и лечению заболеваний молочной железы Текст. / В.В. Каневцов. М.: Военная книга, 2001.

67. Керимов P.A. Мультицентрический рак молочной железы: особенности течения, результаты терапии, прогноз Текст. / P.A. Керимов // Маммология -2006. №2. - С. 32-36.

68. Клемонс М. Эстрогены и риск рака молочной железы Текст. / М. Клемонс, П. Госс // Международный медицинский журнал. 2001. -Т. 344, №4-С. 153-160.

69. Козлов Д.В. Вторичный неоангиогенез одно из звеньев становления и прогресиии рака молочной железы Текст. / Д.В. Козлов, H.A. Зорин, O.A. Голубев // Архив патологии. - 1996. - №4. - С. 72-74.

70. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения Текст. / Б.П. Копнин // Практическая онкология. 2002. -Т. 3, №4. - С. 229-235.

71. Корман Д.Б. Клеточная пролиферация рака молочной железы Текст. / Д.Б. Корман // Вопросы онкологии. 1990. - №9. - С. 1027-1036.

72. Красильников М.А. Современные подходы к изучению механизма эстроген-независмого роста опухолей молочной железы Текст. / М.А. Красильников // Вопросы онкологии. 2004. - Т.50, №4. - С. 399-403.

73. Крючков А.Н. Возрастные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы Текст. / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Архив патологии. 2007. - № 6. - С. 15-16.

74. Крючков А.Н. Неоангиогенез и плотность сети микрососудов в раке молочной железы Текст. / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Архив патологии. 2008. - Т. 70, № 1. - С. 62-65.

75. Кушлинский Н.Е. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы Текст. / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн // Бюл. эксп. биол. и мед. 2002. - Т. 13, №1. - С. 604-612.

76. Кушлинский Н.Е. Современные возможности молекулярно -биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы Текст. / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Вестник РАМН. 2001. - №9. - С. 65-70.

77. Летягин В.П. О мультицентрическом раке молочных желез Текст. / В. П. Летягин, С.О. Подвязников // Вопросы онкологии. 1987. - Т. 33. - №8. -С. 55-58.

78. Личиницер М.Р. Избыточная экспрессия HER-2/neu и новые возможности герцептина Текст. / М.Р. Личиницер, Е.В. Степанова, A.A. Переводчиков, A.A. Яншин // Международный журнал медицинской практики. 2000. - №9.

79. ЮЗ.Лобода В.И. Прогностическое значение степени злокачественности рака молочной железы Текст. / В.И. Лобода // Клиническая онкология. 1985. -№5. - С. 37-40.

80. Лобода В.И. Синусовый гистиоцитоз регионарных лимфатических узлов как показатель противоопухолевой резистентности при раке молочной железы Текст. / В.И. Лобода, Ю.А. Гриневич // Архив патологии. 1982. -№ 10.-С. 45-49.

81. Лукашина М.И. Экспрессия HER-2/NEU, KI-67 и плоидность при раке молочной железы Текст. / М.И. Лукашина, Е.И. Глухова, Л.Г. Жукова, В.Д. Ермилова, В.Н. Богатырев, А.Ю. Барышников // Архив патологии. -2003.-№5.-С. 25-29.

82. Юб.Лукашина М.И. Экспрессия VEGFR1 (FLT1) и VEGFR2 (FLK1/KDR) при местнораспространенном раке молочной железы Текст. / М. И. Лукашина, Л.Г. Жукова, В. Д. Ермилова, А.Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5. - №3-4. - С. 358.

83. Лысенко О.Н. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии Текст. / О.Н. Лысенко, М.Х. Ашхаб, Н.В. Стрижова, И.И. Бабиченко // Архив патологии. 2004. - №2. - С. 7-10.

84. Любченко Л.Н. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы / Л.Н. Любченко, Р.Ф. Гарькавцева // Современная онкология 2004. - Т. 6, №2.

85. Ю.Макаренко Н.П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочной железы Текст. / Н.П. Макаренко // Современная онкология. 2004. - Т. 6, №2.

86. Ш.Маршутина Н.В. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы Текст. / Н.В. Маршутина, Н.С. Сергеева // Российский онкологический журнал. -2002. №4. - С. 45-48.

87. Методическое руководство по лечению рака груди Электронный ресурс. [Текст] / Под ред. В.И. Тарутинова. Электрон, дан. - Режим доступа: http://mammolog.narod.ru/tarutinov2002.htm

88. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) Текст. / Ред. перевод. С.А. Тюляндин, Д.А. Носов, Н.И. Переводчикова. М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010. - 436 с.

89. Михайлова A.A. Участие медиаторов иммуногенеза в нейроиммунном взаимодействии Текст. / A.A. Михайлова // Иммунология.- 1993.- №4.-С. 4-8.

90. Молекулярный патогенез рака молочной железы Электронный ресурс. / E.H. Имянитов VIII Российский онкологический конгресс. Москва, 2004. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/library/8thconf/49.htm

91. Морозова Т.М. Молекулярные механизмы регуляции роста опухолей молочной железы эстрогенами Текст. / Т.М. Морозова, Т.И. Меркулова, Р.И. Салганик // Экспериментальная онкология. 1982. - Т. 4. - №5. -С. 33-37.

92. Нелюбина JI. Диагностика и скрининг рака молочной железы Текст. / Л. Нелюбина // Врач. 2003. - №10. - С. 38-41.

93. Неперстников В.В. Изменение стромы новообразований молочных желез как проявление иммунного ответа на опухоль Текст. /В.В. Неперстников // Здравоохранение Белоруссии. 1985. - № 10. -С. 28-31.

94. Нечушкин М. Рак молочной железы: факторы прогноза Текст. / М. Нечушкин, А. Петровский//Врач. -2003. -№10.-С. 9-11.

95. Олийниченко Г.П. Значение значение гистологического исследования края резекции ткани при органосохраняющих операциях по поводу ракамолочной железы / Г.П. Олийниченко, JI.M. Захарцева, Н.Ф. Аникусько и др. // Онкология. 2008. Т. 10, №4. - С. 443-445.

96. Павлова Е.А. Клинико-рентгено-морфологические аспекты мультицентрического рака молочной железы Текст. / Е. А. Павлова, И. М. Островская, Г. А. Франк // Советская медицина. 1984. - №2. -С. 46-49.

97. Пайкова JI.B. Аденоидно-кистозный рак молочной железы Текст. / J1.B. Пайкова, Б.А. Зусь, Б.С. Сережин // Архив патологии. 1986. - Т. 48, № 8. -С. 68-71.

98. Пантюшенко Т.А. Дисгормональные гиперплазии и рак молочной железы Текст. / Т.А. Пантюшенко. Минск: Беларусь, 1985. - 143 с.

99. Переводчикова Н.И. Место ингибиторов ароматазы в современной гормонотерапии рака молочной железы Фемара (летрозол) Текст. / Н. И. Переводчикова // Современная онкология. - 2000. - Т. 2, №4.

100. Перельмутер В.М. Прогностическое значение инфильтрации стромы рака молочной железы иммунокомпетентными клетками Текст. / В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, Н.В. Чердынцева, Е.А. Афримзон // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43, № 6. - С. 596-598.

101. Пожарисский K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний Текст. / K.M. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. 2000. -вып.5. - С. 26-30.

102. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение): Автореф. дис. . доктора мед. наук Текст. / С. М. Портной. М., 1997. -40 с.

103. Портной С.М. Возможности диагностики прогнозирования течения и коррекции лечения рака молочной железы с помощью внутритканевого радиофосфорного исследования Текст. / С.М. Портной. -М., 1992. 54 с.

104. Протоковая карцинома in situ Электрон, ресурс. / С.А. Тюляндин Материалы 22-го ежегодного симпозиума «Рак молочной железы». Сан

105. Антонио, США, 1999. Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/library/sanantonio/99/carcinoma.htm

106. Рак молочной железы / Под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова. — М: Изд-во РАМН, 2005. 480 с.

107. Рак молочных желез (вопросы гистологии, гистогенеза, классификации) / Под ред. Д. И. Головина. Л.: Медицина, 1972. - 104с.

108. Редкие формы рака молочной железы / Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. М.: Медицина, 1995. -120 с.

109. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека Текст. / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смолянникова, Д.С. Саркисова. -М.: Медицина, 1993. Т.2 - 688 с.

110. Семиглазов В.В. Карцинома in situ молочной железы морфологические и клинические проблемы Текст. / В. В. Семиглазов // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3. - №1. - С. 60-68.

111. Семиглазов В.Ф. Мультицентрические формы рака молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов, A.A. Орлов, Э.Л. Нейштадт // Первичномножественные злокачественные опухоли: Сб. науч. трудов. Л., 1987. -С. 47-56.

112. Семиглазов В.Ф. О синхронных билатеральных раках молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов, Л.Ю. Дымарский, Э.Л. Нейштадт, Р.Т. Попова // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32. - №5. - С. 80-84.

113. Семиглазов В.Ф. Оценка эффективности адъювантной системной терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы T1-2N0M0 Текст. / В.Ф. Семиглазов, C.B. Канаев, И.Л. Бугрова, А.Н. Власов // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - №5. - С. 516-519.

114. Семиглазов В.Ф. Разработка новых подходов к лечению рака молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 1997. - №1. -С. 22-26.

115. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания Текст. / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47. - №2. - С. 195-199.

116. Семиглазов В.Ф. Тамоксифен «Золотой стандарт» в лечении больных раком молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов, Т.В. Костецкая // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47. - №1. - С. 108-112.

117. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов / Практическая онкология. -2000. №2 (июнь). - С. 26- 30.

118. Семиглазов В.Ф. Оценка эффективности адъювантной системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов, С. В. Канаев, И. Л. Бугрова // Вопросы онкологии. 1998. - №4. с. 408-413.

119. Семиглазов В.Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - №1. - С. 18-27.

120. Семиглазов В.Ф. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы Текст. / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клецель. СПб., 2006. -349 с.

121. Семиглазов В.Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы Текст. /В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2000. -Т. 46, № 1.-С. 28-35.

122. Сережин Б.С. Слизеобразующая перстневидноклеточная апудома молочной железы Текст. / Б.С. Сережин // Архив патологии. 1986. -Т. 48, №7.-С. 15-19.

123. Сметник В.П. Половые гормоны и молочная железа Текст. / В.П. Сметник // Гинекология. 2002. - № 2. - С. 133-136.

124. Соркин В.М. Гормональная терапия больных раком молочной железы как метод профилактики первично-множественных опухолей Текст. / Александрова A.JI.// онкология 2000. - Т. 4. № 4, С. 271-274.

125. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет Текст. / М.Б. Стенина // Практическая онкология. 2005. - Т. 6, № 1. С. 26 -32.

126. Упоров A.B. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации Текст. / A.B. Упоров, В.Ф. Семиглазов, K.M. Пожарисский // Архив патологии. 2000. -№2. - С. 26-30.

127. Федин Ю.В. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы Текст. / Ю.В. Федин, В.Д. Ермилова // Вопросы онкологии. 1984. -Т. 30, № 11.-С. 38-44.

128. Федосов A.B. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей Текст. / А. В. Федосов, А. В. Семейкин // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - №1. -С. 9-20.

129. Франк Г.А. Прогностическое значение гистологических форм рака молочной железы Текст. / Г.А. Франк, В.П. Демидов, В.В. Старинский, H.H. Волченко // Факторы прогноза в онкологии. М., 1994. - С. 105-108.

130. Франк Г.А. Тубулярный рак молочной железы Текст. / Г.А. Франк, H.H. Волченко //Вопросы онкологии. 1985. - Т. 31. - №5. - С. 15-21.

131. Франк Г.А. Химиотерапевтический патоморфоз рака молочной железы Текст. / Г.А. Франк, H.H. Волченко, В.И. Борисов // Советская медицина. 1990. -№ 11.-С. 14-17.

132. Фролов И.М. Клинико-ренттенологическая диагностика первично-множественного рака молочных желез / И.М. Фролов, Е.А. Павлова // Вестник рентгенологии и радиологии. 1990. - №5-6. - С. 85.

133. Фролов И.М. Первично-множественный рак молочных желез / И.М. Фролов, Н. И. Рожкова, Е.А. Павлова // Советская медицина. 1987. - №2. с. 44-48.

134. Хансон К.П. Молекулярный патогенез билатерального рака молочной железы Текст. / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Вопросы онкологии. -2002. Т. 48. - №4-5. - С. 513-521.

135. Хансон К.П. Онкоген ERBB2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии Текст. / К.П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Вопросы онкологии. -2002. Т. 48. - №2. - С. 137-144.

136. Чешук В.Е. Влияние интерлейкина-2 и стероидных гормонов на рост эксплантатов рака молочной железы Текст. / В.Е. Чешук, У.В. Ковальчук, Н.М. Бережная // Онкология. 2003. - Т.5. - №1. - С. 23-25.

137. Чешук В.Е. Изучение чувствительности эксплантантов рака молочно железы к противоопухолевым препаратам Текст. / Л.М. Захарцева, И.М. Бережная // Онкология 2002. - Т.4 №4.

138. Чешук В.Е. Разработка подходов к выбору гормонотерапии при раке молочной железы Текст. / В.Е. Чешук, А.Я. Яремчук, Е.В. Ковальчук,

139. Шкроб О.С. Двухсторонний рак молочных желез Текст. / О.С. Шкроб, А. М. Кулакова, Н.С. Кузнецов // Хирургия. 1986. - №1. - С. 14-18.

140. Ягунова Л.В. Первично-множественные злокачественные опухоли молочной железы и женских половых органов Текст. / Л.В. Ягунова // Вопросы онкологии. 1968. Т. 14. - №3. - С. 107-109

141. Якимова Т.П. Стромальные реакции рака молочной железы после дистанционной лучевой терапии и их прогностическое значение Текст. / Т.П. Якимова, Н.С. Пащенко // Архив патологии. 1982. -№ 2. - С. 96-97.

142. Abdalla I. The impact of contralateral breast cancer on the outcome of breast cancer patients treated by mastectomy Text. / I. Abdalla, R.A. Thisted, R Heimann.// Cancer J. 2000. Vol. - 6. - P. 266-272.

143. Abul-Hajj Y. L. Metabolism of estradiol by human breast cancer Text. / Y.L. Abul-Hajj, J. H. H. Thijssen, M. A. Blankenstein // Europ. J. Cancer Clin. Onkol. 1988. - Vol.24. - P. 1171-1178.

144. Adachi M. Correlation of KAI1/CD82 gene expression with good prognosis in patients with non-small cell lung cancer Text. / M. Adachi, T. Taki, Y. Ieki,

145. C. Huang, M. Higashiyama, M. Miyake // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. -P.1751-1755.

146. Adem C. Microsatellite instability in hereditary and sporadic breast cancers Text. / C. Adem, C.L. Soderberg, J.M. Cunningham, et al. // Int. J. Cancer. -2003.- Vol.107.-P. 580-582.

147. Ademuyiwa F.O. Expression of Forkhead-box protein Al, a marker of luminal A type breast cancer, parallels low Oncotype DX 21-gene recurrence scores Text. / F.O. Ademuyiwa, M. A. Thorat, et al. // Mod. Pathol. 2010. -Vol. 23(2).-P. 270-275.

148. Ademuyiwa F.O. The effects of oncotype DX recurrence scores on chemotherapy utilization in a multi-institutional breast cancer cohort Text. / F.O. Ademuyiwa, A. Miller, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2011. -Vol. 126(3).-P.797-802.

149. Alexander B.M. DNA repair protein biomarkers associated with time to recurrence in triple-negative breast cancer Text. / B.M. Alexander, K. Sprott, et al. // Clin. Cancer. Res. 2010. - Vol. 16(23). - P. 5796-5804.

150. Allan J.M. Mechanisms of therapy-related carcinogenesis Text. / J.M. Allan, L.B. Travis // Nat. Rev. Cancer. 2005. - Vol. 5. - P. 943-955.

151. Allred D.C. Caution concerning micrometastatic breast carcinoma in sentinel lymph nodes, editorial. [Text] / DC Allred, RM.Elledge //Cancer. 1999. Vol.86-P. 905-907.

152. Allred D.C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis Text. / D. C. Allred, J. M. Harvey, M. Berardo//Mod. Pathol. 1998.-Vol. 11.-P. 155-168.

153. Anbazhagan R. Microsatellite instability is uncommon in breast cancer Text. / R. Anbazhagan, H. Fujii, E. Gabrielson // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5.- P. 839-844.

154. Anders C.K. Biology, metastatic patterns, and treatment of patients with triple-negative breast cancer Text. / C.K. Anders, L.A. Carey // Clin. Breast. Cancer.- 2009. Suppl. 2. - P.73-81.

155. Andre F. CXCR4 expression in early breast cancer and risk of distant recurrence / F. Andre, W. Xia, et al. // Oncologist. 2009. - Vol. 14(12). -P.1182-1188.

156. Armstrong B. Endocrine factors in human carcinigenesis Text. / B. Armstrong // IARS Scl. Publ. 1982. - Vol. 32. - P. 193-221.

157. Arnold J.M. Chenevix-Trench G. Reduced expression of intercellular adhesion molecule-1 in ovarian adenocarcinomas Text. / J.M. Arnold, M. Cummings, D. Purdie // Br. J. Cancer. 2001. - Vol.85. - P. 1351-1358.

158. Asirvatham A.J. Non-redundant inhibitor of differentiation (Id) gene expression and function in human prostate epithelial cells Text. / A.J. Asirvatham, M.A. Schmidt, J.Chaudhary / Prostate. 2006. - Vol. 66. - P.921-935.

159. Association of Breast Surgery at Baso 2009. Surgical quidelines for the management of breast cancer. Text. // Eur. J. Sung. Oncol. 2009. - Vol.35. -Suppl. 1.-P. 1-22.

160. Bajard F. Estrogen synthesis, Estrogen metabolism, and functional estrogen receptors in rat arterial smooth muscle cells in culture Text. / F. Bajard, S. Clamens, F. Megetto // Endocrinology. 1995. - Vol. 136 - P. 1523-1529.

161. Bajetta E. Tumor response and estrogen suppression in breast cancer patients treates with aromatase inhibitors Text. / E. Bajetta, N. Zilembo, E. Bichisao // Ann. Oncol. -2000. Vol. 11.-P. 1017-1022.

162. Baker K. Prognostic significance of CD8+ T lymphocytes in breast cancer depends upon both oestrogen receptor status and histological grade Text. / K. Baker, J. Lachapelle, et al. // Histopathology. 2011. - Vol. 58(7). - P. 1107-1116.

163. Bardou V-J. Progesterone Receptor Status Significantly Improves Outcome Prediction Over Estrogen Receptor Status Alone for Adjuvant Endocrine Therapy in Two Large Text. / V-J. Bardou, G. Arpino, R.M. Elledge // J. Clin. Oncology. 2003-21.

164. Barnes D.M. Increased use of immunohistochemistry for estrogen receptor measurement in mammary carcinoma: The need for quality assurance Text. / D. M. Barnes R. R. Millis // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol.34. - P.1677-1682.

165. O.Barnes N. Survivin expression in in situ and invasive breast cancer relates to COX-2 expression and DCIS recurrence Text. / N. Barnes, P. Haywood, P. Flint, W.F. Knox, N.J. Bundred // Br. J. Cancer 2006. - Vol.94. - P. 253258.

166. Bauman L. Breast conservation in women with multifocal-multicentric breast cancer: is it feasible? Text. / L. Bauman, R. J. Barth, et al. // Ann. Surg. Oncol. 2010. - Vol. 17 Suppl 3. - P. 325-329.

167. Belien J.A. Relationships between vascularization and proliferation in invasive breast cancer Text. / J.A. Belien, P.J. van Diest, J.P. Baak // J. Pathol. 1999. -Vol. 189.-P. 309-318.

168. Bendifallah S. Multiple synchronous (multifocal and multicentric) breast cancer: clinical implications Text. / S. Bendifallah, G. Werkoff, et al. // Surg. Oncol. 2010. - Vol. 19(4). - P.l 15-123.

169. Berg W.A. Multicentric and multifocal cancer: Whole-breast US in preoperative evaluation Text. / W.A. Berg, P.L. Gilbreath //Radiology. 2000. -Vol.-214.-P. 59-66.

170. Bernet L. Diagnosis of the sentinel lymph node in breast cancer: a reproducible molecular method: a multicentric Spanish study Text. / L. Bernet, R. Cano, et al. // Histopathology. 2011. - Vol. 58(6). - P. 863-869.

171. Bernstein J.L. The genetic epidemiology of second primary breast cancer Text. / J.L. Bernstein, W.D. Thompson, N. Risch, et al. // Am. J. Epidemiol. -1992.-Vol. 136.-P. 937-948.

172. Berry D. A. HER-2/neu and p53 Expression Versus Tamoxifen Resistance in Estrogen Receptor-Positive, Node-Positive Breast Cancer Text. / D.A. Berry, H.B. Muss, A.D. Thor // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. - P. 3471-3479.

173. Bhargava V. Bcl-2 immunoreactivity in breast carcinoma correlates with hormone receptor positivity Text. / V. Bhargava, D.L. Kell, M. van de Rijn // Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 145. - P. 535-540.

174. Boland G.P. COX-2 expression is associated with an aggressive phenotype in ductal carcinoma in situ Text. / G.P. Boland, I.S. Butt, R. Prasad, W.F. Knox, N.J.Bundred // Br. J. Cancer. 2004. - Vol.90. - P.423^129.

175. Bonnier P. Clinical and biologic prognostic factors in diagnosed during postmenopausal hormone replacement therapy Text. / P. Bonnier, S. Romain, P. L. Giacalone // Obstetrics and Gynecology. 1995. - Vol. 85. - P. 7-11.

176. Bonsing B.A. Evidence for limited molecular genetic heterogeneity as defined by allelotyping and clonal analysis in nine metastatic breast carcinomas Text. / B.A. Bonsing, P. Devilee, A.M. Cleton-Jansen, N. Kuipers-Dijkshoorn, Fleuren

177. G.J., Cornelisse C.J.//Cancer Res. 1993.-Vol.53. -P.3804-3811.

178. Borg M.F. Breast-conserving therapy in young women with invasive carcinoma of the breast Text. / M.F. Borg // Australas Radiol. 2004. -Vol. 48. -№ 3. - P. 376-382.

179. Borger J. Risk factors in breast-conservation therapy Text. / J. Borger,

180. H. Kemperman, A. Hart, H. Peterse, J. van Dongen, H. Bartelink // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol.12. - P. 653-660.

181. Borkowski A. Estrone to estradiol conversion by blood mononuclear cells in normal subjects and patients with mammary and nonmammary carcinomas Text. / A. Borkowski, M. Dosogne, P. Declercq // Cancer Res. 1978. -Vol. 38. -P. 2174-2179.

182. Bouvet M. Role of conservation therapy for invasive lobular carcinoma of the breast Text. / M. Bouvet, D.W. Ollila, K.K. Hunt, et al. // Ann. Surg. Oncol. -1997.-Vol.4.-P.650-654.

183. Boyle P. Epidemiology of breast cancer Text. / P. Boyle // Baillieres Clinical Oncology. 1988. - Vol. 2. - P. 1-57.

184. Brandle W. Estogene, Gestogene und Brust/ W. Brandle // J. Menopause. 2001.-2. S. 7-13.

185. Braun S. Comparative analysis of Micrometastasis to the Bone marrow and Lymph Nodes of Node-Negative Breast Cancer Patients Receiving No

186. Adjuvant therapy Text. / S. Braun, S. Cevatli, C. Assemi // J. Clin. Oncol. -2001.-Vol. 19,-№ 5. -P. 1468-1475.

187. Broet P. Contralateral breast cancer: annual incidence and risk parameters Text. / P. Broet, A. de la Rochefordiere, S.M. Scholl, et al.// J. Clin. Oncol. -1995.-Vol.13.-P.1578-1583.

188. Brown R. Adrenocortical and sympathetic patthways modulate splinic macrophage IL-1 secretion Text. / R. Brown, Li Zuo, C. Vried et al. // Annale of the N.J. Academmy of sciences. 1990. - P. 439-441.

189. By Lisa M. Coussens inflammatory cells and cancer: Think Different Text. / By Lisa M. Coussens, Zena Werb // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 193. - №6. -P. 23-26.

190. Cabioglu N. Increased lymph node positivity in multifocal and multicentric breast cancer Text. / N. Cabioglu, V. Ozmen, et al. // J. Am. Coll. Surg. -2009. Vol. 208(1). - P. 67-74.

191. Calabro A. Effects of infiltrating lymphocytes and estrogen receptor on gene expression and prognosis in breast cancer Text. / A. Calabro, T. Beissbarth, et al. //Breast Cancer Res. Treat. 2009. - Vol. 116(1). - P. 69-77.

192. Calle R. Local control and survival of breast cancer treated by limited surgery followed by irradiation Text. / R. Calle, J.R. Vilcoq, B. Zafrani, et al. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986. - Vol.12. - P.873-878.

193. Chang H.Y. Gene expression signature of fibroblast serum response predicts human cancer progression: similarities between tumours and wounds Text. / H.Y. Chang // PLoS Biol. 2004. -Vol. 2. - P. 7.

194. Chaudary M.A. Bilateral primary breast cancer: a prospective study of disease incidence Text. / M.A. Chaudary, R.R. Millis, E.O. Hoskins, et al. // Br. J. Surg.- 1984. Vol.71.-P. 711-714.

195. Cheang M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer Text. / M.C. Cheang, S.K. Chia, D. Voduc, D. Gao, S. Leung et al. //J. Natl. Cancer. Inst. 2009. - Vol.101. - P.736-750.

196. Chu Q.D. Chemokine receptor CXCR4 overexpression predicts recurrence for hormone receptor-positive, node-negative breast cancer patients Text. / Q.D. Chu, N.T. Holm, et al. // Surgery. 2011. - Vol. 149(2). - P. 193-199.

197. Chung M.A. Optimal surgical treatment of invasive lobular carcinoma of the breast Text. / M.A. Chung, B. Cole, J.H. Wanebo, et al. // Ann. Surg. Oncol. -1997,-Vol.4.-P.545-550.

198. Cianfrocca M. New Molecular Classifications of Breast Cancer Text. / M. Cianfrocca, W. Gradishar // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2009. -Vol.59.-№ 5.-P.303.

199. Cipolla C. The accuracy of sentinel lymph node biopsy in the treatment of multicentric invasive breast cancer using a subareolar injection of tracer Text. / C. Cipolla, S. Vieni, et al. // World. J. Surg. 2008. - Vol. 32(11). - P. 24832487.

200. Clamp A. Hormonal risk factors for breast cancer: identification, chemoprevention, and other intervention strategies Text. / A. Clamp, S. Danson, M. Clemons // Lancet Oncol. 2002. - Vol. 3. - P. 611-619.

201. Cole S.W. Chronic inflammation and breast cancer recurrence / S.W. Cole // J. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 27(21). - P. 3418-3419.

202. Colleoni M. Response to primary chemotherapy in breast cancer patients with tumors not expressing estrogen and progesterone receptors Text. / M. Colleoni, I. Minchella, G. Mazzarol // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11 - P. 1057-1059.

203. Colpaert C. Inflammatory breast cancer shows angiogenesis with high endothelial proliferation rate and strong E-cadherin expression Text. / C. Colpaert, P.B. Vermeulen, I. Benoy, et al. // Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 88. -P.718-725.

204. Coombes R.C. Prognostic significance of micrometastasis in Bone Marrow of patients with Primary Breast Cancer Text. / R.C. Coombes, U. Berger, D. Easton // Natl Cancer Inst Monogr. 1986. - Vol. 1. - P. 51-53.

205. Costantino J.P. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence Text. / J.P. Costantino, M.H. Gail, D. Pee // J. Natl. Cancer Inst. 1999. Vol. 91 - P. 1541-1548.

206. Courdi A. Local recurrence after breast cancer affects specific survival differently according to patient age Text. / A. Courdi, J. Doyen, et al. // Oncology. 2010. - Vol. 79(5-6). - P.349-354.

207. Cowen D. Local and distant recurrence after conservative management of "very low- risk" breast cancer are dependent events: a 10-vear follow-up Text. / D. Cowen et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol. 41(4). -P. 801-807.

208. Crowe Jr J.P. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast Text. / Jr JP Crow, N. H. Gordon, C. A. Hubay // Surge Gynecology Obstetric. 1991 - №173 - P. 273-278.

209. Curigliano G. Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: response according to biologic and endocrine features Text. / G. Curigliano, R. Rigo, M. Colleoni et al. // Clin. Breast Cancer. 2004. - Vol.5. - № 2. -P. 125-130.

210. Dannenberg A.J. The role of COX-2 in breast and cervical cancer Text. / A.J. Dannenberg, L.R. Howe // Prog. Exp. Tumor Res. 2003. - Vol.37. -P.90-106.

211. Dawson P.J. Bilateral and multifocal breast cancer Text. / P.J. Dawson// Cancer Control. 1996. - Vol.3. - P.258-266.

212. De Candia P. Id4 messenger RNA and estrogen receptor expression: inverse correlation in human normal breast epithelium and carcinoma Text. / P. de Candia, M. Akram, R. Benezra, E. Brogi // Hum Pathol. 2006. - Vol. 37. -P. 1032-1041.

213. Deamant F.D. Estrogen Receptor Immunohistohemistry as a Predictor of Site of Origin in Metastasis Breast Cancer Text. / F.D. Deamant, M.T. Pombo, H. Battifora // Appl. Immunohistochem. 1993. - №1. - P. 1880-1882.

214. Demicheli R. Does surgery modify growth kinetics of breast cancer micrometastases? Text. / R. Demicheli, P. Valagussa, G. Bonadonna // Br. J. Cancer. -2001. Vol. 85. P. -490-492.

215. Demicheli R. Double-peaked time distribution of mortality for breast cancer patients undergoing mastectomy Text. / R. Demicheli, P. Valagussa, G. Bonadonna // Breast Cancer Res. Treat. 2002. - Vol. 75. - P. 127-134.

216. Demicheli R. Re: dormancy of mammary carcinoma after mastectomy Text. / R. Demicheli, R. Miceli, P. Valagussa, G. Bonadonna // J. Natl. Cancer Inst. -2000. Vol.92. - P.347-378.

217. Demicheli R. Tumour dormancy: findings and hypotheses from clinical research on breast cancer Text. / R. Demicheli // Semin. Cancer Biol. 2001. -Vol.11.-P.297-306.

218. Denkert C. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer Text. / C. Denkert, S. Loibl, et al. // J. Clin. Oncol. 2010. - Vol. 28(1). - P. 105-113.

219. Desprez P.Y. Helix-loop-helix proteins in mammary gland development and breast cancer Text. / P.Y. Desprez, T. Sumida, J.P. Coppe // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2003. - Vol.8. - P.225-239.

220. DiBiase S.J. The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preservation for early stage breast carcinoma Text. /S.J. DiBiase // Cancer. 1998. - Vol. 82(11). - P.2212-2220.

221. Dillon M. F. Pathologic Assessment of Adequate Margin Status in Breast-Conserving Therapy Text. / M. F. Dillon, D. K. Hill, C.M. Quinn, E.W. McDermott, et al. // An. of Surg. One. 2006. - Vol.13. - P. 333-339.

222. Donegan W. L. Obesity estrogen production and tumor estrogen receptors in women with carcinoma of the breast Text. / W. L. Donegan, M. F. Johnstone, L. Biedrzycki // Amer. J. Clin. Oncol. 1983. - Vol. 6. - P. 19-24.

223. Dong M. The type III TGF-beta receptor suppresses breast cancer progression Text. / M. Dong, T. How, K.C. Kirkbride, et al. // J. Clin. Invest. 2007. -117. -№ l.-p. 206-217.

224. Dowlatshahi K. Occult metastases in the sentinel lymph nodes of patients with early stage breast carcinoma Text. / K. Dowlatshahi, M. Fan, K. J. Bloom// Cancer. 1999. Vol.86. - P. 990-996.

225. Doyle. T. Long-term results of local recurrence after breast conservation treatment for invasive breast cancer Text. / T. Doyle. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2001. Vol.51 (1). -P.74-80.

226. Dworkin A.M. Epigenetic alterations in the breast: Implications for breast cancer detection, prognosis and treatment Text. / A.M. Dworkin, T.H. Huang, A.E. Toland // Semin. Cancer. Biol. 2009 - Vol. 19. - № 3 - P. 165-171.

227. Eeles R. Multicentric breast cancer: clonality and prognostic studies Text. / R. Eeles, G. Knee, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2011. - Vol. 129(3). -P. 703-716.

228. Egan R.L. Early Detect Breast Cancer Text. / R.L. Egan, M. B. McSweeny // Berlin, 1984-P. 28-35.

229. Eisenhauer E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Text. / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts, et al. // Eur J Cancer. 2009. - Vol.45. - P.228- 247.

230. Ellis I.O. Pathological prognostic factors in breast cancer. II. Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow-up Text. / I.O. Ellis, M. Galea, N. Broughton // Histopathology. 1992. - Vol. 20. -P. 479-489.

231. Elston C.W. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long term follow up Text. / C. W. Elston, I. O. Ellis// Histopathology. -1991. -Vol. 19.-P. 403^110.

232. Emond J.A. Sex hormone concentrations and the risk of breast cancer recurrence in postmenopausal women without hot flashes Text. / J.A. Emond, R.E. Patterson, et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011. -Vol. 20(5).-P. 939-945.

233. Esserman L. J. Biologic markers determine both the risk and the timing of recurrence in breast cancer Text. / L.J. Esserman, D. H. Moore, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2011. - Vol. 129(2). - P. 607-616.

234. Esteban J. M. Detection intratumoral aromatase in breast cancer Text. / J.M. Esteban, Z. Warsi, M. Haniu // Amer. J. Pathol. 1992. - Vol. 140. - P. 337343.

235. Esteller M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future Text. / M. Esteller //Oncogene. 2002. -Vol. 21.- P.5427-5440.

236. Etoh T. Angiopoietin-2 is related to tumor angiogenesis in gastric carcinoma: possible in vivo regulation via induction of proteases Text. / T. Etoh, H. Inoue, S. Tanaka // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - Suppl. 5. - P. 2145-2153.

237. Fabian C.J. Prevalence of aneuploidy, overexpressed EGFR in random breast aspirates of women at high and low risk for breast cancer Text. / C.J. Fabian, C. Zalles, S. Kamel // Breast cancer Res. Treat. 1994. - Vol. 30. - P. 263-274.

238. Fackler M.J. Genome-wide Methylation Analysis Identifies Genes Specific to Breast Cancer Hormone Receptor Status and Risk of Recurrence Text. / M.J.

239. Ferguson P.J. Phenotypic instability of drug sensitivity in a human colon carcinoma cell line Text. / P.J. Ferguson Yung-chi Cheng // Cancer Res. -1989.-Vol.49.-P. 1148-1153.

240. Fialkow P.J. Clonal origin of human tumors Text. / P. J. Fialkow // Annu. Rev. Med. 1979. - Vol. 30. - P. 135-143.

241. Fisher B. Presence of a growth-stimulating factor in serum following primary tumor removal in mice Text. / B. Fisher, E.A. Saffer, C. Rudok, J. Coyle, N. Gunduz // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 1996-2001.

242. Fisher B. Sounding board: Breast-cancer management—Alternatives to radical mastectomy Text. / Fisher B. // N. Engl. J. Med. 1979. - Vol. 301 -P. 326-328.

243. Fisher E.R. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (protocol 6)."11. Relation of local breast recurrence to multicentricity Text. / E.R. Fisher, et al. // Cancer. 1986. - Vol. 57(9). - P. 1717-1724.

244. Fisher. B. Significance of ipsilaieral breast tumour recurrence after lumpectomy / B. Fisher, et al. //Lancet. 1991. - Vol.338 (8763). - P. 327-31.

245. Foekens J.A. The urokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients Text. / J.A. Foekens // Cancer Res. 2000. -Vol. 60.-P. 636-643.

246. Fourquet A. Prognostic factors of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 25-vear follow-up Text. / A. Fourquet //J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. - Vol. 17(4). - P.719-725.

247. Fowble B.L. The influence of young age on outcome in early stage breast cancer Text. / B.L. Fowble, D. Schultz, B. Overmoyer, et al.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol. 30. - P.23-33.

248. Freedman G.M. Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation Text. / G.M. Freedman, P.R. Anderson, et al. // Cancer. 2009. - Vol. 115(5). - P.946-951.

249. Fridman V. Assessment of tumor angiogenesis in invasive breast carcinomas: absence of correlation with prognosis and pathological factors Text. / V. Fridman, C. Humblet, K. Bonjean, J. Boniver // Virchow's Archiv. 2000. -Vol. 437. - № 6. - P. 611-617.

250. Fulford L.G. Basal-like Grade III Invasive Ductal Carcinoma of the Breast: Patterns of Metastasis and Long-Term Survival Text. / L.G. Fulford, J. S. Reis-Filho, et al. // Breast Cancer Res. 2007. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. 1-5.

251. Funke I. Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated Text. / I. Funke, W. Schraut // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 557-566.

252. Gabos Z. The association between biological subtype and locoregional recurrence in newly diagnosed breast cancer Text. / Z. Gabos, J. Thorns, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2010. - Vol. 124(1). - P. 187-194.

253. Gage L. Lone-term outcome following breast-conserving surgery and radiation therapy Text. / L. Gage, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1995. 33(2).-P. 245-251.

254. Gage L. Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast-conserving therapy Text. / L. Gage, et al. // Cancer. 1996. -Vol. 78(9).-P.1921-1928.

255. Gamel J.W. The impact of stage and histology on the long-term clinical course of 163,808 patients with breast carcinoma Text. / J.W. Gamel, J.S. Meyer, E. Feuer, et al.//Cancer. 1996. - Vol.77.-P. 1459-1464.

256. Gary M.K. Clonal Analysis of Bilateral Mammary Carcinomas by Clinical Evaluation and Partial Allelotyping Text. / M.K. Gary, Fred Kung, B.W. Chan, K.B. Bonita Law, A.R. Chang, Kwok-Wai Lo //Am. J. Clin. Pathol. 2003. -Vol.120 (2).-P. 168-174.

257. Gaudet M.M. Five polymorphisms and breast cancer risk: results from the Breast Cancer Association Consortium Text. / M.M. Gaudet, R.L. Milne, A. Cox, N.J. Camp et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. - Vol.18. -P.1610- 1616.

258. Gayther S.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia Text. / S.A. Gayther, P. Harrington, P. Russell et al. // Am. J. Human Genetics. 1997. - Vol. 60. - P. 1239-1242.

259. Gayther S.A. Rapid detection of regionally clustered germ-line BRCA1 mutations by multiplex heteroduplex analysis Text. / S.A. Gayther,

260. P. Harrington, P. Russell, G. Kharkevich, R.F. Garkavtseva, B.A.J. Ponder ; UKCCCR Familial Ovarian Cancer Study Group // Am. J. Human Genetics. -1996.-Vol. 58.-P. 451-456.

261. Gebauer G. Epithelial Cells in Bone Marrow of Breast Cancer Patients at time of Primary Surgery: Clinical Outcome during Long-Term Follow-Up Text. / G. Gebauer, T. Fehm, E. Merkle // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 16. - P. 36693674.

262. Gentilini O. Re: The survival impact of the choice of surgical procedure after ipsilateral breast cancer recurrence Text. / O. Gentilini, E. Botteri // Am. J. Surg. 2009. -Vol. 198(3). - P.461-462.

263. Gentilini O. Sentinel lymph node biopsy in multicentric breast cancer: five-year results in a large series from a single institution Text. / O. Gentilini, P. Veronesi, et al. // Ann. Surg. Oncol. 2011. - Vol. 18(10). - P. 2879-2884.

264. Gerber B. Persönlicher Lebensstil und Brustkrebsrisiko Text. / B. Gerber // J. Menopause. 2003. - 3. - S. 13-20.

265. Germain D. R.DEAD box 1: a novel and independent prognostic marker for early recurrence in breast cancer Text. / D. R. Germain, K. Graham, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2011.-Vol. 127(1): 53-63.

266. Ghellal A. Prognostic significance of TGF beta 1 and TGF beta 3 in human breast carcinoma Text. / A. Ghellal // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20. -P. 4413^418.

267. Girardi, V. Multifocal, multicentric and contralateral breast cancers: breast MR imaging in the preoperative evaluation of patients with newly diagnosed breast cancer Text. / V. Girardi, G. Carbognin, et al. // Radiol. Med. 2011.

268. Goldhirsch A. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Text. / A. Goldhirsch, J.N. Ingle, R.D. Gelber et al. // Ann Oncol. -2009.-Vol.20.-P.1319-1329.

269. Gollamudi S.V. Breast-conserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma Text. / S.V. Gollamudi, R.S. Gelman, G. Peiro, et al. // Cancer. 1997. - Vol.79. - P. 1362-1369.

270. Gondos A. Trends in cancer survival in 11 European populations from 1990 to 2009: a model-based analysis. Text. / A. Gondos, F. Bray, T. Hakulinen et al. // Ann Oncol. 2009. - Vol.20. - P.564-573.

271. Gonzalez-Campora R. Apoptosis in breast carcinoma Text. / R. Gonzalez-Campora, M. R. Galera Ruiz, F. Vazques Ramirez // Pathol. Res. Pract. 2000. -Vol. 196. - P. 164-174.

272. Gottardi O. Clinical and prognostic usefulness of immunohistochemical determination of Ki67 in breast cancer Text. / O. Gottardi, F. Scanzi, S. Zurrida // The Breast. - 1993. - Vol. 2. - P. 33-36.

273. Graham J.D. Nuclear receptor conformation, coregulators and tamoxifen-resistant cancer Text. / J.D. Graham, D.L. Bain, J. K. Richter et al. // Steroids. -2000. Vol. 65. - P. 579-584.

274. Graham M.D. Bilateral carcinoma of the breast Text. / M.D. Graham, A. Yelland, J. Peacock, et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 1993. - Vol.19. - P. 259264.

275. Graham P. Re Panoff et al., Risk of locoregional recurrence by receptor status in breast cancer patients receiving modern systemic therapy and post-mastectomy radiation Text. / P. Graham // Breast Cancer Res. Treat. 2011. -Vol. 30(1).-P. 353-355.

276. Griffith C.D. Density of lymphocytic infiltration of primary breast cancer does not affect short-term disease-free interval or survival Text. / C.D. Griffith, I.O. Ellis, J. Bell // J. R. Coll. Surg. Edinb. 1991. - Vol. 35. - P. 289-292.

277. Guba M. A Primary Tumor Promotes Dormancy of Solitary Tumor Cells before Inhibiting Angiogenesis Text. / M. Guba, G. Cernaianu, G. Koehl // Cancer Research.-2001.-Vol. 61.-P. 5575-5579.

278. Gupta R. The numbers of FoxP3+ lymphocytes in sentinel lymph nodes of breast cancer patients correlate with primary tumor size but not nodal status Text. / R. Gupta, J.S. Babb, et al. // Cancer Invest. 2011. - Vol. 29(6). -P. 419-425.

279. Haffty B.G. Ipsilateral breast tumor recurrence as a predictor of distant disease: implications for systemic therapy at the time of local relapse Text. / B.G. Haffty, et al. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14 (1). - P. 52-57.

280. Haffty B.G. Local recurrence versus new primary: clinical analysis of 82 breast relapses and potential applications for genetic fingerprinting Text. / B.G. Haffty, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol.27 (3). -P. 575-583.

281. Haffty B.G. Molecular predictors of locoregional recurrence in breast cancer: ready for prime time? Text. / B.G. Haffty, T.A. Buchholz // J. Clin. Oncol. -2010.-Vol. 28(10).-P. 1627-1629.

282. Haffty B.G. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1 2-status Text. / B.G. Haffty, et al. // Lancet 2002. Vol.359 (9316). -P. 1471-1477.

283. Hanahan D. The hallmarks of cancer Text. / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. 2000. - Vol. 100. - P. 57-70.

284. Harris E.E. Long-term outcomes for breast conservation therapy in invasive lobular carcinoma of the breast Text. / E.E. Harris, W. Hwang, R. Santiago, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol.57 (2). - P. 359-360.

285. Hellemans P. Prognostic value of bcl-2 expression in invasive breast cancer Text. / P. Hellemans, P.A. van Dam, J. Weyler // Br J Cancer. 1995. -Vol. 72. - Vol. 354-360.

286. Heron D.E. Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease Text. / D.E. Heron, L.T. Komarnicky, T. Hyslop, et al. // Cancer. 2000. - Vol.88. - P. 2739-2750.

287. Hilsenbeck S.G. Stastical analysis of array expression data as applied to the problem of tamoxifen resistance Text. / S.G. Hilsenbeck, W.E. Friedrichs, R. Schiff// J. National Cancer Institute. 1999. - Vol. 91 - P. 453-459.

288. Histological determinants for different types of local recurrence after breast-conserving therapy of invasive breast cancer. Dutch Study Group on local Recurrence after Breast Conservation (BORST). Text. // Eur. J. Cancer. -1999. Vol.35.-P.1828-1837.

289. Holland R. Histologie multifocality of Tis, Tl-2 breast carcinomas: Implications for clinical trials of breast-conserving surgery Text. / R. Holland, S.H. Veling, M. Mravunac, et al. //Cancer. 1985. - Vol. 56. - P. 979-990.

290. Holland R. Lobular carcinoma of the breast can be managed by breast-conserving therapy Text. / R. Holland , A. Shah, Howell, et al. // Br. J. Surg. -1991.-Vol.82.-P. 1364-1366.

291. Holland R. Multifocality and multicentriety of breast cancer Text. / R. Holland // Acta. Chir. aust. 1997. - Vol. 3. - P. 132-133.

292. Holland R. The presence of an extensive intraductal component following a limited excision correlates with prominent residual disease in the remainder of the breast Text. / R. Holland, et al. // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.8 (1). -P.113-118.

293. Holm K. Molecular subtypes of breast cancer are associated with characteristic DNA methylation patterns Text. / K. Holm, C. Hegardt, J. Staaf, J. Vallon-Christersson et al. // Breast Cancer Res. 2010. - Vol. 12. - № 3. -P.36.

294. Holmes F.A. Measurement of estrogen and progesterone receptors in human breast tumors: enzyme immunoassay versus binding assay Text. / F.A. Yolmes, H.A. Fritsche, J.W. Loewy // J. Clin. Oncol. 1990. - 8. - P. 10251035.

295. Holmgren L. Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression Text. / L. Holmgren, M.S. O'Reilly, J. Folkman //Nat. Med. 1995. Vol.1. - P. 149-153.

296. Holwitt D.M. Sentinel lymph node biopsy in patients with multicentric/multifocal breast cancer: low false-negative rate and lack of axillary recurrence Text. / D.M. Holwitt, W.E. Gillanders, et al. // Am. J. Surg. 2008. - Vol. 196(4). - P.562-565.

297. Hoogerbrugge N. High Prevalence of Premalignant Lesions in Prophylactically Removed Breasts From Women at Hereditary Risk for Breast

298. Cancer Text. / N. Hoogerbrugge, P. Bult, L. M. Widt-Levers // J. Clin. Oncol. 2003.-Vol.21.-P. 230-233.

299. Horiguchi J. Immunohistochemical double staining with estrogen receptor and HER2 on primary breast cancer Text. / J. Horiguchi, Y. Koibuchi, K. Iijima // Int. J. Mol. Med. 2003. - Vol. 12. - P. 855-859.

300. Huang C. Correlation of Reduction in MRP-1/CD9 and KAI1/CD82 Expression with Recurrences in Breast Cancer Patients Text. / C. Huang, N. Kohno, E. Ogawa, M. Adachi, T. Taki, M. Miyake // American Journal of Pathology. 1998. Vol.153. -P.973-983.

301. Huang E. Gene expression predictors of breast cancer outcomes Text. / E. Huang // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 1590-1596

302. Hussein M. Surgical treatment for invasive lobular carcinoma of the breast Text. / M. Hussein, T.F., Lioe, J. Finnegan, et al. // Breast. 2003. - Vol.12. -P.23-35.

303. Jacobs T.W. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer Text. / T. W. Jacobs, A. M. Gown, H. Yaziji // J.Clin.Oncol. 1999. - Vol. 17(7). -P. 1974-1982.

304. Jacobs T.W. Specificity of HercepTest in determining HER-2/neu status of breast cancers using United States food and Drug administration-approved scoring system Text. / T.W. Jacobs, A.M. Gown, H.Yaziji // J.Clin.Oncol., 1999.-Vol. 17(7). -P.1983-1987.

305. Jacquemier J. An assessment of extensive intraductal component as a risk factor for local recurrence after breast-conserving therapy Text. / J. Jacquemier // Br. J. Cancer. 1990. - Vol. 61(6). - P.873-876.

306. Jaffre F. Prognosis for isolated skin recurrence after breast cancer treated by mastectomy Text. / F. Jaffre, V. Lavoue, H. Mesbah, S. Rouquette, O. Audrain, J.F. Laurent, J. Leveque // Anticancer Res. 2009. - Vol.29 (5). -P. 1697-701.

307. James R.E. Postmenopausal serum sex steroids and risk of hormone receptor-positive and -negative breast cancer: a nested case-control study / R.E. James, A. Lukanova, et al. // Cancer Prev. Res. (Phila) 2011. - Vol. 4(10). - P. 16261635.

308. Jiping W. Lower-Category Benign Breast Disease and the Risk of Invasive Breast Cancer Text. / W Jiping // J. Natl. Cancer Inst. 2004. - Vol. 96. -P. 616-620.

309. Jones P.A. The epigenomics of cancer Text. / P.A. Jones, S.B. Baylin Cell. -2007. Vol.128. - P. 683-692.

310. Joseph E. De Larco. A Potential Role for Interleukin-8 in the Metastatic Phenotype of Carcinoma Cells Text. / E. De Larco Joseph, R. K. Wuertz

311. Beverly, A. Rosner Karen, A. Erickson Steven, E. Gamache David, J. Carlos Manivel, Leo T. Furcht // American Journal of Pathology. 2001. - Vol. 158. -P. 639-646.

312. Kalfon B. Microvessel density and p53 overexpression in young women with breast cancer: a case-control study Text. / B. Kalfon, S. Fineberg, Y. Gu et al. // Clinical breast cancer. 2001. - Vol. 2. - P. 1526-8209.

313. Kaplan H.G. T1N0 triple negative breast cancer: risk of recurrence and adjuvant chemotherapy Text. / H. G. Kaplan, J. A. Malmgren, et al. // Breast J. 2009. - Vol. 15(5). - P. 454-460.

314. Kaptain S. HER-2/neu and breast cancer Text. / S. Kaptain, L. K. Tan, B. Chen // Diagn. Mol. Pathology. 2001. Vol. 11(6). - P. 139-152.

315. Karrison T.G. Dormancy of mammary carcinoma after mastectomy Text. / T.G. Karrison, D.J. Ferguson, P. Meier // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. - Vol.91. P.80-85.

316. Katz A. Locoregional Reccurence Patterns after Mastectomy and Doxorubicin-based Chemotherapy: Implications for Postoperative Irradiation Text. / A. Katz, E. Strom, T. Bucholz et.al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol.18. -P. 2817-2827.

317. Kelmendi de Ustarán J. Primary synchronous bilateral breast cancer: epidemiological approach Text. / J. Kelmendi de Ustarán, R.P. Meiss // Breast Cancer Res. Treat. 1988. - Vol.12. - P. 311-314.

318. Khan S.A. Estrogen receptor expression in begin breast epithelium and breast cancer risk Text. / S. A. Khan, M.A.M. Rogers, K. K. Khurana // J. Nat. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 37-42.

319. Khan S.A. The many questions that surround multicentric and multifocal breast cancer Text. / S. A. Khan // Breast J. 2010. - Vol. 16(3). - P. 219-221.

320. Kidd L.R. Angiogenesis-associated sequence variants relative to breast cancer recurrence and survival Text. / L.R. Kidd, G. N. Brock, et al. // Cancer Causes Control. 2010. - Vol. 21(10). - P.1545-1557.

321. Kirk R. Risk factors. Oncotype DX assay predicts local recurrence in breast cancer Text. / R. Kirk // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010. - Vol. 7(6). - P. 300.

322. Kirk S.J. The prognostic significance of marrow micrometastases in women with early breast cancer Text. / S.J. Kirk, G.G. Cooper, M. Hoper // Eur. J. Surg. Oncol. 1990. - Vol. 16. - P. 481^185.

323. Kleeff J. The helix-loop-helix protein Id2 is overexpressed in human pancreatic cancer Text. / J. Kleeff, Ishiwata T, Friess H, M.W. Buchler, M.A. Israel, M. Korc // Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.3769-3772.

324. Kleer C.G. EZH2 is a marker of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation of breast epithelial cells Text. / C.G. Kleer // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100.-P. 11606-11611.

325. Klein C.A. Genetic heterogeneity of single disseminated tumour cells in minimal residual cancer Text. / C.A. Klein, T.J. Blankenstein, O. Schmidt-Kittler // Lancet. 2002. - Vol. 31.- №360. - P. 683-689.

326. Klein G. Evolution of tumors and the impact of molecular oncology: a review /G. Klein, E. Klein//Nature. 1985.-Vol. 315. - P. 190-195.

327. Konecny G. Her-2/neu and urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor in breast cancer Text. / G. Konecny // Clin. Cancer Res. 2001. -Vol. 7.-P. 2448-2457.

328. Kowalski P.J. E-cadherin expression in primary carcinomas of the breast and its distant metastases Text. / P. J. Kowalski, M. A. Rubin, C. G. Kleer // Breast Cancer Res. 2003. - Vol. 5. - P. 217-222.

329. Kuhl H. Sind Estogene Karzinogene? Text. / H. Kuhl // J. Menopause. -2002. 9(2). - S. 19-27.

330. Kuhl H. Epidemiologie, Mammakarzinom und Hormonersatztherapie Text. / H. Kuhl // J. Menopause. 2003. 4. S. 5-9.

331. Kulkarni S. COX-2 and PPARy expression are potential markers of recurrence risk in mammary duct carcinoma in-situ Text. / S. Kulkarni, D. B. Patil, L. K. Diaz, E. L.Wiley, M. Morrow, S. A. Khan // BMC Cancer. 2008. - Vol. 8. -P.36-45.

332. Kung F.Y. Metachronous bilateral mammary metaplastic and infiltrating duct carcinomas: a molecular study for clonality Text. / F.Y. Kung, G.M. Tse, K.W.1., B.K. Law, A.R.Chang, M.H. Chen // Hum. Pathol. 2002. - Vol.33. -P. 677-679.

333. Kurtz J.M. Breast-conservative therapy for macroscopically multiple cancers Text. / J.M. Kurtz, et al //Ann. Surg. 1990. - Vol.212 (1). - P.38-44.

334. Kurtz J.M. Conservation therapy for breast cancers other than infiltrating ductal carcinoma Text. / J.M. Kurtz, J. Jacquemier, J. Torhorst, et al.//Cancer.- 1989. Vol.63. P. 1630- 1635.

335. Kurtz J.M. The prognostic significance of late local recurrence after breast-conserving therapy Text. / J.M. Kurtz et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1990.-Vol. 18(1).-P. 87-93.

336. Kurtz J.M. Local recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy. Frequency, time course, and prognosis Text. / J.M. Kurtz // Cancer. 1989. -Vol.63 (10).-P. 1912-1917.

337. Lagios M.D. The concept and implications of multicentricity in breast carcinoma, in Sommers S, Rosen P (eds) Pathology Annual Text. / M.D. Lagios, P.R. Westdahl, M.R. Rose // New York, 1981.

338. Lasorella A. Id proteins at the cross-road of development and cancer Text. / A. Lasorella, T. Uo, A. Iavarone // Oncogene. 2001. - Vol.20. - P.8326-8333

339. Le Doussal V. Relationship between ultrastructure and receptor content of human primary breast cancer Text. / V. Le Doussal, M. Pichon, C. Pallud // Histopathology. 1984. - Vol. 8. - P. 89-103.

340. Leborgne F. Breast conservation treatment of early stage breast cancer: patterns of failure, hit Text. / F. Leborgne, et al. // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. Vol.3f (4). - P. 765-775.

341. Leek R.D. Associacion of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma Text. / R.D. Leek, C.E. Lewis, R. Whitehouse // Cancer Res. -1996. Vol. 56. - P. 4625-46-29.

342. Leopold K.A. Results of conservative surgery and radiation therapy for multiple synchronous cancers of one breast Text. / K.A. Leopold, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. - Vol. 16 (1). - P. 11 -16.

343. Levitt S.H. The impact of radiation on early breast carcinoma survival. A Bayesian analysis Text. / S.H. Levitt, D.M. Aeppli, M.E. Nierengarten // Cancer. 1996. Viol.78 (5). - P.1035-1042.

344. Lewis M.P. Tumour-derived TGF-betal modulates myofibroblast differentiation and promotes HGF/SF-dependent invasion of squamous carcinoma cells Text. / M.P. Lewis, K.A. Lygoe, M.L. Nystrom // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 90. - Suppl. 4. - P. 822-832.

345. Li C. H. Activation of regulatory T cells instigates functional down-regulation of cytotoxic T lymphocytes in human breast cancer Text. / C. H. Li, W. H. Kuo, et al. // Immunol. Res. 2011. - Vol. 51(1). - P.71-79.

346. Li C.I. Incidence of Invasive Breast Cancer by Hormone receptor Status From 1992 to 1998 Text. / C.I. Li, J.R. Daling, K.E. Malone // J. Clin. Oncology. -2003-21.-P. 28-34.

347. Li S. Predicting breast cancer recurrence following breast-conserving therapy: a single-institution analysis consisting of 764 Chinese breast cancer cases Text. / S. Li, K. D. Yu, et al. // Ann. Surg. Oncol. 2011. - Vol. 18(9). -P. 2492-2499.

348. Lindquist D. Disease Extent >/=4 cm Is a Prognostic Marker of Local Recurrence in Tl-2 Breast Cancer Text. / D. Lindquist, D. Hellberg, et al. // Patholog. Res. Int. -2011: 860584.

349. Litton J.K. Multifocal breast cancer in women < or =35 years old Text. / J.K. Litton, Y. Eralp, et al. //Cancer. 2007. - Vol. 110(7). - P. 1445-1450.

350. Liu X.P. Prognostic significance of matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) expression at the invasive front in gastric carcinoma Text. / X.P. Liu, S. Kawauchi, A. Oga // Jpn. J. Cancer Res. 2002. - Vol. 93. - Suppl. 3. -P. 291-295.

351. Lo Y.F. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in multifocal/multicentric breast cancer Text. / Y. F. Lo, Y. C. Cheung, et al. // Chang Gung Med. J. -2009.-Vol. 32(1). -P.51-58.

352. Loakso M. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: true basal phenotype confined to BRCA1 tumors Text. / M. Laakso, N. Loman, A. Borg, J. Isola // Modern Pathology. 2005. - Vol. 18. - P. 1321-1328.

353. Locker A.P. Factors influencing local recurrence after excision and radiotherapy for primary breast cancer Text. / A.P. Locker, et al. // Br. J. Surg. 1989. - Vol. 76(9). - P. 890-894.

354. Lohrisch C. Relationship between tumor location and relapse in 6781 women with early invasive breast cancer Text. / C. Lohrisch, A. Jackson // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 2828-2835.

355. Look M.P. Clinical relevance of the urokinase plasminogen activator system in breast cancer Text. / M.P. Look, J.A. Foekens // AMPIS. 1999. - Vol. 107.-P. 150-159.

356. Lynch C.C. Matrix metalloproteinases in tumour-host cell communication Text. / C.C. Lynch, L.M. Matrisian // Differentiation. 2002. - Vol. 70. -P. 561-573.

357. Macchetti A.H. Tumor-infiltrating CD4+ T lymphocytes in early breast cancer reflect lymph node involvement Text. / A.H. Macchetti, H.R. Marana, et al. // Clinics (Sao Paulo). 2006. - Vol. 61(3). - P. 203-208.

358. Mahmoud S.M. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer Text. / S.M. Mahmoud, E.C. Paish, et al. // J. Clin. Oncol. 2011. - Vol. 29(15). - P. 1949-1955.

359. Manhani A.R. CK-19 expression by RT-PCR in the peripheral blood of breast cancer patients correlates with response to chemotherapy Text. / A.R. Manhani, R. Manhani // Breast Cancer Res. Treat. 2001. - Vol. 66. - № 3. -P. 249-254.

360. Mansell J. Patterns and predictors of early recurrence in postmenopausal women with estrogen receptor-positive early breast cancer Text. / J. Mansell, I.J. Monypenny, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2009. - Vol. 117(1). -P. 91-98.

361. Mansi J.L. Bone Marrow Micrometastasis in Primary Breast Cancer: prognostic significance after 6 years follow-up Text. / J.L. Mansi, D. Easton, U. Berger // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27. - P. 1552-1555.

362. Mansi J.L. Outcome of primary-breast-cancer patients with micrometastases: a long-term follow-up study Text. / J.L. Mansi // Lancet. 1999. - Vol. 354. -P. 195-200.

363. Martin A.M. Genetic and hormonal risk factors in breast cancer Text. / A.M. Martin, B.L.Weber // J. National Cancer Institute. 2000. - Vol. 92. - № 14. -P. 1126-1135

364. Mascarel I. De Obvious peritumoural emboli: an elusive prognostic factor reappraised. Multivariate analysis of 1320 node-negative breast cancers Text. / I. de Mascarel // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34. - P. 58-65.

365. Massague J. TGF-beta signal transduction Text. / J. Massague // Ann. Rev. Biochem. 1998. - Vol. 67. - P. 753-791

366. Mate T.P. A clinical and histopathologic analysis of the results of conservation surgery and radiation therapy in stage I and II breast carcinoma Text. / T.P. Mate, D. Carter, D.B. Fischer, et al. //Cancer. 1986. - Vol.58. - P.1995-2002

367. Matkowski R. The prognostic role of tumor-infiltrating CD4 and CD8 T lymphocytes in breast cancer Text. / R. Matkowski, I. Gisterek, et al. // Anticancer Res. 2009. - Vol. 29(7). - P.2445-2451.

368. Maynard P.V. Relationship between estrogen-receptor content and histologic grade in human primary breast tumors Text. / P.V. Maynard, C.J. Davis, R. W. Blamer // Br. J. Cancer. 1978. - Vol. 38. - P. 745-748.

369. McCready D.R. Factors associated with local breast cancer recurrence after lumpectomy alone Text. / D.R. McCready, et al. //Ann. Surg. Oncol. 1996. -Vol. 3(4). -P.358-66.

370. McLaughlin R. Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer Text. / R. McLaughlin, D. O'Hanlon, T. McHale // Int. J. Med. Sei. 2001- №170 (1). P. 11-23.

371. Mersin H. Prognostic Factors Affecting Postmastectomy Locoregional Recurrence in Patients with Early Breast Cancer: Are Intrinsic Subtypes Effective? Text. / H. Mersin, K. Gulben, et al. // World J. Surg. 2011. -Vol. 35(10).-P. 2196-2202.

372. Mersin H. The prognostic significance of total lymph node number in patients with axillary lymph node-negative breast cancer Text. / H. Mersin,

373. E. Yildirim, Н. Bulut, U. Berberoglu // Eur J Surg Oncol. 2003. - Vol. 2. -Suppl. 29.-P. 132-138.

374. Middleton L.P. Multicentric mammary carcinoma: evidence of monoclonal proliferation Text. / L.P. Middleton, G. Vlastos, N.Q. Mirza, S. Eva, A.A. Sahin // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P. 1910-1916.

375. Migita T. Differing expression of MMPs-1 and -9 and urokinase receptor between diffuse- and intestinal-type gastric carcinoma Text. / T. Migita,

376. E. Sato, K. Saito // Int. J Cancer. 1999. - Vol. 84. - Suppl. 1. - P. 74-79.

377. Miller W.R. Ароматаза и рак молочной железы Text. / W.R. Miller,

378. F. Howie, I. Mason // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №2. - С. 182-186.

379. Mimori К.A. Preoperative u-PAR gene expression in bone marrow indicates the potential power of recurrence in breast cancer cases Text. / K. Mimori, A. Kataoka, et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol. - 16(7). - P. 2035-2041.

380. Miyake M. Motility-related protein-1 (MRP-1/CD9) reduction as a factor of poor prognosis in breast cancer Text. / M. Miyake, K. Nakano, S. Itoi, T. Koh, T. Taki // Cancer Res. 1996. - Vol.56. - P. 1244-1249.

381. Molino A. Bone marrow micrometastases in 109 breast cancer patients: correlations with clinical and pathological features and prognosis Text. / A. Molino // Breast Cancer Res. Treat. 1997. - Vol. 42. - P. 23-30.

382. Moll R. Differential loss of E-cadherin expression in infiltrating ductal and lobular breast carcinomas Text. / R. Moll, M. Mitze, U.H. Frixen // Am. J. Pathol.- 1993.-Vol. 143.-P. 1731-1742.

383. Montgomery D.A. Locoregional relapse after breast cancer: most relapses occur late and are not clinically detected Text. / D.A. Montgomery, K. Krupa, T.G.Cooke //Breast.-2009.-Vol. 15 (2).-P. 163-167.

384. Moon W.K. Multifocal, multicentric, and contralateral breast cancers: bilateral whole-breast US in the preoperative evaluation of patients Text. / W.K. Moon, D.Y. Noh, J.G. Im // Radiology. 2002. - Vol.224. - P. 569-576.

385. Muller P. Detection of genetic alterations in micrometastatic cells in bone marrow of cancer patients by fluorescence in situ hybridization Text. / P. Muller, D. Weckerman, G. Riethmuller // Cancer Genet. Cytigenet. 1996. -Vol. 88.-P. 8-16.

386. Mundinger A. Ductal carcinoma in situ an imaging challenge Text. / A. Mundinger // Eur. J. Cancer Supplements. - 2006. - Vol. 4. - №2. - P. 38.

387. Mundinger A. Staging the breast and axilla Text. / A. Mundinger // Eur. J. Cancer Supplements. 2006. - Vol. 4. - №2. - P. 35.

388. Mundy G.R. Endothelin-1 and osteoblastic metastasis Text. / G.R. Mundy // PN AS. 2003. - Vol. 100. - P. 10588-10589.

389. Nguyen D.X. Genetic determinants of cancer metastasis Text. / D.X. Nguyen, J. Massagu // Nature Reviews/GENETICS. 2007. - Vol. 8. - 341-352.

390. Niwinska A. Occult brain metastases in her-2-positive breast cancer patients Text. / A. Niwinska, M. Tacikowska, T. Pienkowski et al. // Eur. J. Cancer. -2006.-Vol. 4.-P. 164.

391. Nixon A.J. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer Text. / Nixon, A.J. et al. // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol.12 (5). - P. 888-894.

392. Noguchi S. Discrimination between multicentric and multifocal carcinomas of the breast through clonal analysis Text. / S. Noguchi, T. Aihara, H. Koyama, K. Motomura, H. Inaji, S. Imaoka // Cancer. 1994. - Vol.74. - P. 872-877.

393. Noh J.M. Patterns of recurrence after breast-conserving treatment for early stage breast cancer by molecular subtype Text. / J.M. Noh, D.H. Choi, et al. // J. Breast. Cancer. 2011. - Vol. 14(1). - P. 46-51.

394. Nowell P.C. Genetic instability in cancer cells: relationship to tumor cell heterogeneity. In "Tumor cell heterogeneity Text. / P.C. Nowell, A.H. Owens,

395. D.S. Coffey and S.B. Baylin //Academic Press, Inc. New York. 1982. 351-365 pp.

396. Nuyten D. Predicting a local recurrence after breast-conserving therapy by gene expression profiling Text. / D. Nuyten, B. Kreike, AM. A. Hart, J. Ashley, J.B Sneddon // Breast Cancer Res. 2006. - Vol.8 (5). - R62.

397. Page D.L. Invasive cribriform carcinoma of the breast Text. / D.L. Page, J.M. Dixon, T.J. Anderson // Histopathology. 1983. -№5. - P. 525-536.

398. Paon L. In vitro models of breast cancer lymph node metastasis Text. / L. Paon, S.A. Eccles // Eur. J. Cancer. 2006. - Vol. 4. - P. 169.

399. Park B.K. NF-B in breast cancer cells promotes osteolytic bone metastasis by inducing osteoclastogenesis via GM-CSF Text. / B.K. Park // Nature Med. -2007.-Vol. 13.-P. 62-69.

400. Patani N. Oncological and aesthetic considerations of conservational surgery for multifocal/multicentric breast cancer Text. / N. Patani, R. Carpenter // Breast. 2010. - Vol. 16(3). - P. 222-232.

401. Perou C.M. Molecular portraits of human breast tumours Text. / C.M. Perou // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 747-752.

402. Peshkin B.N. BRCA1/2 testing: Complex themes in result interpretation Text. / B.N. Peshkin, T.A. DeMarco, B.M. Brogan et al. // J. Clin. Oncol. -2001. Vol. 19. - № 9. - P. 2555-2565.

403. Peters G.N. Tubular carcinoma of the breast. Clinical pathologic correlations based on 100 cases Text. / G.N. Peters, M.Wolff, C.D. Haagensen // Ann. Surg. 1981. - Vol. 193(2). - P. 138-49.

404. Pichon M.F. Prognostic value of steroid receptors after long-term follow-up of 2257 operable breast cancers Text. / M.F. Pichon , P. Broet, H. Magdelenat //Br. J. Cancer. 1996.-Vol. 73.-P. 1545-1551.

405. Pierce D.F. Inhibition of mammary duct development but not alveolar outgrowth during pregnancy in transgenic mice expressing active TGF-beta 1 Text. / D.F. Pierce // Genes Dev. 1993. - Vol. 7. - P. 2308-2317.

406. Pitchard K.T. Prognostic variables in node-negative breast cancer an all subset analysis Text. / K.T. Pitchard, M.E. Trudeau, J.W. Chapman et al // Proc. Annu. Meet. Am.Soc. Clin. Oncol. 1993. - № 12. - Abstr. 73.

407. Potzlaw H. Expression of estrogen receptor beta in human breast tumors Text. / H. Potzlaw, E. Leygue, P. H. Watson, L. C. Murphy // J. Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 82. - P. 2371-2374.

408. Poznak C. Assessment of Molecular Markers of Clinical Sensitivity to SingleAgent Taxane Therapy for Metastatic Breast Cancer Text. / C. Poznak, L. Tan, K.S. Panageas // J. Clin. Oncology. 2002. - №20. - P. 319-326.

409. Precht L. M. Neoadjuvant chemotherapy of breast cancer: tumor markers as predictors of pathologic response, recurrence, and survival / L.M. Precht, K. A. Lowe, et al. // Breast. J. 2010. - Vol. 16(4). - P. 362-368.

410. Press M.J. Her-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas Text. / M.J. Press, L. Bernstein, P. A. Thomas // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 5. -P. 894—904.

411. Putti Т. Estrogen receptor-negative breast carcinomas: a review of morphology and immunophenotypical analysis Text. / T. Putti, D. El-Rehim, E. Rakha, C. Paish, S. Pinder // J. Modern Pathology. 2005. 18.

412. Radford K.J. Suppression of human melanoma cell growth and metastasis by the melanoma-associated antigen CD63 (ME491) Text. / K.J. Radford, J. Mallesch, P. Hersey // Int. J. Cancer. 1995. - Vol.62. - P. 631-635.

413. Ragaz J. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer / J. Ragaz Text. // N. Engl. J. Med. -1997. Vol. 337(14). - P.956-962.

414. Rajput A. Stromal mast cells in invasive breast cancer are a marker of favourable prognosis: a study of 4,444 cases Text. / A. Rajput, D. Turbin, M. Cheang et al. // Breast Cancer Res Treat. 2007. - Vol. 13. - P. 1743-1762.

415. Rakha E.A. Are triple-negative tumours and basal-like breast cancer synonymous? Text. / E.A. Rakha, D.S.P. Tan, W.D. Foulkes et al. // Breast Cancer Research. 2007. - Vol. 9. - P. 404.

416. Rakha E.A. Базальноподобный рак молочной железы: критический обзор Text. / E.A. Rakha, J.S. Reis-Filho, I. Ellis // Journal of Clinical Oncology. Русское издание. 2008. - Т. 26. - №15. - С. 246-259.

417. Rebbeck T.R. Prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers Text. / T.R. Rebbeck // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - №21. -P. 100-103.

418. Recht A. The effect of young age on tumor recurrence in the treated breast after conservative surgery and radiotherapy Text. / A. Recht, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988. - Vol.14 (1). - P.3-10.

419. Reinfuss M. Typical medullary carcinoma of the breast: a clinical and. pathological analysis of 52 cases. Text. / M. Reinfuss, A. Stelmach, J. Mitus, et al. // J. Surg. Oncol. 1995. - Vol.60 (2). - P. 89-94.

420. Rezo A. Tumor size and survival in multicentric and multifocal breast cancer Text. / A. Rezo, J. Dahlstrom, et al. // Breast. 2011. - Vol. 20(3). - P. 259263.

421. Ristimaki A. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer Text. / A. Ristimaki, A. Sivula, J. Lundin, M. Lundin, T. Salminen, C. Haglund, H. Joensuu, J. Isola // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. -P. 632-635.

422. Robson M. BRCA-associated breast cancer in young women Text. / M. Robson, T. Gilewski, B. Haas // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 16421649.

423. Robson M. Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations Text. / M. Robson et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol.91 (24). - P.2112-2117.

424. Roldan G. Tumoral expression of BRCA1, estrogen receptor alpha and ID4 protein in patients with sporadic breast cancer Text. / G. Roldan, L. Delgado, I.M. Muse. //Cancer Biol. Ther. 2006. - Vol.5. -P.505-510.

425. Rosen D. Clinical determination for adjuvant therapy in axillary node negative breast cancer patients ten-year follow-up Text. / D. Rosen, W.W. Lane // Brest Cancer Res. Treat. - 1991. - Vol.19. №9 - P. 1650- 1661.

426. Rosen P.P. Pathological review of breast lesions analyzed for estrogen receptor protein Text. / P.P. Rosen, C. J. Menendez-Botet, J. S. Nisselbaum // Cancer Res. 1975. - Vol.35. - P. 3187-3194.

427. Rosen P.P. Breast Pathology // Philadelphia. 2001. -1004 P.

428. Rosen P.R. A long-term follow-up study of survival in stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma Text. / P.R. Rosen, S. Groshen, P.E. Saigo et al. // J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 7. - P. 355-366.

429. Rubin A.L. High rate of diversification and reversal among subclones of neoplastically transformed NIH 3T3 clones Text. / A. L. Rubin, A. Sneade-Koenig, H. Rubin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 41834186.

430. Ruijter E.T. Molecular analysis of multifocal prostate cancer lesions Text. / E.T. Ruijter, G.J. Miller, C.A. van de Kaa, A. van Bokhoven, M.J.

431. Bussemakers, F.M. Debruyne, et al. // J. Pathol. 1999. - Vol. 188. - P.271-277.

432. Ryska A. Imunohistochemick studie Angiogeneze Text. / A. Ryska,

433. E. Hovorkova, Z. Skrabkova // Cesk. Patol. 2001. - Vol. 37. - P. 91-98. 551.Saha B. Overexpression of E-cadherin Protein in Metastatic Breast Cancer

434. F. Rochard, Т. Le Chevalier // J. Lacour. 1989. Vol. 14. - P. 177-184. 556.Sastre-Garau X. Infiltrating lobular carcinoma of the breast / X. Sastre-Garau,

435. Jouve M, Asselain B, et al. // Cancer. 1996. - Vol.77.-P.l 13-120. 557.ScawnR. Morphologic spectrum of estrogen receptor-negative breast carcinoma Text. / R. Scawn, S. Shousha// Arch. Pathol. Lab. Med. - 2002. -Vol. 126.-P. 325-330.

436. Schmidt-Kittler O. From latent disseminated cells to overt metastasis: genetic analysis of systemic breast cancer progression Text. / O. Schmidt-Kittler, T. Ragg, A. Daskalakis et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 7737-7742.

437. Schnitt S.J. Pathologic predictors of early local recurrence in Stage I and II breast cancer treated by primary radiation therapy Text. / S.J. Schnitt, J.L. Connolly, J.R. Harris, et al.// Cancer. -1984. Vol.53. - P. 1049-1057

438. Schumacher M. The prognostic effect of histological tumor grade in node-negative breast cancer patients Text. / M. Schumacher, C. Schmoor, W. Sauerbrei // Breast Cancer Res Treat. 1993. - Vol. 25. - P. 235-245.

439. Scmitt M. Clinical impact of the plasminogen activation system in tumor invasion and metastasis: prognostic relevance and tar-get for therapy Text. / M. Scmitt // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78 (1). - P. 285-286.

440. Seeger H. Vergleich der Wirkung von acht Gestagenen auf die estradiolinduyierte Proliferation humaner Brustkrebsyellen Text. / H. Seeger, D. Wallwiener, A. Mueck // J. Menopause. 2003. №4. - S.10-14.

441. Seidel J. Psyche und immunologic Text. / J. Seidel //Aktual. endokrinol. und Stoffwechsel.- 1989.- Suppl. 10.- Vol. 2.- P. 75-78.

442. Shariat S.F. Preoperative plasma levels of transforming growth factor beta (1) strongly predict clinical outcome in patients with bladder carcinoma Text. / S.F. Shariat // Cancer. 2001. - Vol. 92. - P. 2985-2992.

443. Sheu B.C. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in neoplastic progression and lymph node metastasis of human breast cancer Text. / B.C. Sheu, W.H. Kuo, et al. // Breast. 2008. - Vol. 17(6). - P. 604-610.

444. Shoker B.S. Estrogen receptor expression in the normal and pre-cancerous breast Text. / B. S Shoker, C. Jarvis, D.R. Sibson // J. Pathol. 1999. -Vol. 88.-P. 237-244.

445. Simon R. KIT (CD117)-Positive Breast Cancers Are Infrequent and Lack KIT Gene Mutations Text. / R. Simon, S. Panussis, R. Maurer et al. // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10.-P. 178-183.

446. Singh B. COX-2 overexpression increases motility and invasion of breast cancer cells Text. / B. Singh, J.A. Berry, A. Shoher, V. Ramakrishnan, A. Lucci // Int. J. Oncol. 2005. - Vol.26. - P. 1393-1399.

447. Singletary E.S. Treatment Trends in Early-Stage Invasive Lobular Carcinoma: A Report From the National Cancer Data Base Text. / E. S. Singletary, L. Patel-Parekh, K. I. Bland//Ann Surg. 2005. Vol. 242(2). - P.281 - 289.

448. Singletary S.E. Breast Cancer Staging: Working With the Sixth Edition of the AJCC Cancer Staging Manual / Singletary S.E., Connolly J.L. // CA Cancer J Clin. 2006. - Vol. 56. - P. 37-56.

449. Sinn H.P. Extensive and predominant in situ component in breast carcinoma: their influence on treatment results after breast-conserving therapy Text. / H.P. Sinn, et al. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol.34 (5). - P.646 - 53.

450. Smitt M.C. The importance of the lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation Text. / M.C. Smitt, K.W. Nowels, M.J. Zdeblick, et al. // Cancer. 1995. - Vol.77. - P. 259-267.

451. Soomro S. c-erbB-2 expression in different histological types of invasive breast carcinoma Text. / S. Soomro, S. Shousha, P. Taylor // J. Clin. Pathol. -1991.-Vol. 44.-P. 211-214.

452. Sorlie T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Text. / T. Sorlie // Proc. Natl Acad. Sci. USA.-2001.-Vol. 98.-P. 10869-10874.

453. Sorlie T. Repeated observation of breast tumour subtypes in independent gene expression data sets Text. / T. Sorlie // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. -Vol. 100.-P. 8418-8423.

454. Soule H. D. Phenotypic variance among cells isolated from spontaneous mouse mammary tumors in primary suspension culture Text. / H. D. Soule, T. Maloney, C. M. McGrath // Cancer Res. 1981. - Vol. 41. - P. 1154-1164.

455. Specht K. Expression profiling identifies genes that predict recurrence of breast cancer after adjuvant CMF-based chemotherapy Text. / K. Specht, N. Harbeck, et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2009. - Vol.118 (1). -P. 45-56.

456. Speirs V. Coexpression of estrogen receptors alpha and beta: poor prognostic in human breast cancer Text. / V. Speirs, A. T. Parkes, M. Kerin, S. L. Atkin // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 525—528.

457. Stal O. C-erB-2 expression and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer Text. / O. Stal, S. Sullivan, S. Wingren // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol.31 A. - P.2185-2190.

458. Starkey J.R. Sidechain and backbone requirements for anti-invasive activity of laminin peptide II Text. / J.R. Starkey, S. Dai, E.A. Dratz // Biochemica et Biophysica Acta. 1998. - Vol. 1429. - Suppl. 1. - P. 187-207.

459. Steele R.J.C. Blood monocytes and tumor infiltrating macrophages in human breast cancer: differences in activation level as assessed by lysozyme content Text. / R.J.C. Steele, O. Eremin, M. Brown // J. Nat. Cancer Inst. 1983. -Vol.5. -P. 941-945.

460. Steele R.J.C. Characterization of macrophages infiltrating mammary carcinomas Text. / R. J. C. Steele, M. Brown, O. Eremin // Brit. J. Cancer. -1985. Vol. 1 - P. 135-138

461. Sterns E.E. Bilateral cancer of the breast: a review of clinical, histological, and immunohistologic characteristics Text. / E.E. Sterns, W.A. Fletcher // Surgery 1991.-Vol.110.-P. 617-622.

462. Stevart T.H. The possible role of stromal cell stimulation in worsening the prognosis of a subset of patient with breast cancer Text. / T. H. Stevart, S. C. Tsai // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - Vol. 11. - P. 295-305.

463. Sun J.M. Clinical relevance of Her-2 expression in node-negative breast cancer patients Text. / J. M. Sun, W. Han, D. W. Kim // Proc Am Soc Clin. Oncol. 2004; 23: (abstract 598).

464. Sundquist M. Indicators of loco-regional recurrence in breast cancer. The South East Swedish Breast Cancer Group Text. / M. Sundquist, et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2000.Vol. 26(4). - P.357-362.

465. Susan G. Hilsenbeck. Significance of Axillary Lymph Node Metastasis in Primary Breast Cancer Text. / G. Hilsenbeck Susan, Gary M. Clark, C. Kent Osborne // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 2334-2340.

466. Tagliabue E. Triple-negative breast cancer: present challenges and new perspectives / E. Tagliabue, A.L. Borresen-Dale // Mol. Oncol. 2010. - Vol. 4 (3). - P. 209-229.

467. Tan K.B. Cyclooxygenase-2 expression: a potential prognostic and predictive marker for high-grade ductal carcinoma in situ of the breast Text. / K.B. Tan, W.P. Yong, T.C. Putti // Histopathology. 2004. - Vol.44. - P.24-28.

468. Tang P. A lower Allred score for progesterone receptor is strongly associated with a higher recurrence score of 21-gene assay in breast cancer Text. / P. Tang, J. Wang, et al. // Cancer Invest. 2010. - Vol.28 (9). - P. 978-982.

469. Tannapfel A. Effect of hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor (SF) on cell adhesion in gastric cancer Text. / A. Tannapfel, C. Wittekind, E. Tahara // J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 32. - Suppl. 2. - P. 91-93.

470. Tarone R. E. The greater impact of menopause on Er- than Er+ cancer incidence: a possible explanation (United States) Text. / E. R. Tarone, K. C. Chu // Cancer Causes and Control. 2002. - Vol. 13. - P. 7-14.

471. Tartter P.I. Lumpectomy margins, reexcision, and local recurrence of breast cancer Text. / P.I. Tartter, J. Kaplan, I. Bleiweiss, et al.// Am. J. Surg. 2000. - Vol.179. -P.81-85.

472. Tavassoli F.A. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs Text. / F.A. Tavassoli, P. Devilee/ Lyon, IARC Press 2003, - 423.p.

473. Teixeira M.R. Cytogenetic clues to breast carcinogenesis genes chromosomes Text. / M.R. Teixeira, N. Pandis, S. Heim // Cancer. 2002. Vol. 33. - P.l-16.

474. Teixeira M.R. Karyotypic comparisons of multiple tumors and macroscopically normal surrounding tissue samples from patients with breast cancer Text. / M.R. Teixeira, N. Pandis, G. Bardi, J.A. Andersen, S. Heim // Cancer Res. 1996. Vol.56. - P.855-859.

475. Tereschenko I.V. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer Text. / I.V. Tereschenko, V.M. Basham, B.A. Ponder, P.D. Pharoah // Hum. Mutation. 2002. - Vol. 19. - №2. - P. 184.

476. Teschendorff A.E. The breast cancer somatic 'muta-ome': tackling the complexity Text. / A.E. Teschendorff, C. Caldas // Breast Cancer Res. 2009. -Vol.11.-P.301.

477. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumor progression Text. / J.P. Thiery // Nature Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 442^54.

478. Thomas G.A. How age affects the biology of breast cancer / G. A. Thomas, R. C. Leonard // Clin. Oncol. (R Coll Radiol). 2009. - Vol. 21(2). - P. 81-85.

479. Thompson D. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers Text. / D. Thompson, E. Easton, on behalf of the Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genetics. 2001. - Vol. 68. - № 2. -P. 410^119.

480. Thomsen L.L. Role of nitric oxide in tumor progression: lessons from human tumours Text. / L.L. Thomsen, D.W. Miles // Cancer Metastasis Rev. 1998. -Vol. 17. - Suppl. l.-P. 107-118.

481. Thorpe S.M. Steroid hormone receptors as prognostic indicators in primary breast cancer Text. / S.M. Thorpe, C. Rose, B.B. Rasmussen // Breast cancer Res Treat. 1986. - Vol.7, - P. - 91-98.

482. Tlsty T.D. Know thy neighbor: stromal cells can contribute oncogenic signals Text. / T.D. Tlsty, P.W. Hein // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001. - Vol. 11.-P. 54-59.

483. ToubouL E. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer Text. / E. ToubouL et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys 1999 - Vol. 43(1). - P. 25-38.

484. Tscherne G. Gutartige brustdrüsenveränderungen im Klimakterium und in der Postmenopause Text. / G. Tscherne // J. Menopause. 1999. -l.S. 30-34.

485. Turner N.C. BRCA1 dysfunction in sporadic basal-like breast cancer Text. / N.C. Turner, J.S. Reis-Filho, A.M. Russell, R.J. Springall, K. Ryder, D. Steele,

486. K. Savage, C.E. Gillett, F.C. Schmitt, A. Ashworth, A.N. Tutt // Oncogene. -2006. Vol.57. - P. 2126-2132.

487. Turner. B.C. Insulin-like growth factor-I receptor overexpression mediates cellular radioresistance and local breast cancer recurrence after lumpectomy and radiation Text. / B.C. Turner, et al. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57(15). -P.3079-3083.

488. Tuxhorn J.A. Stromal cells promote angiogenesis and growth of human prostate tumors in a differential reactive stroma (DRS) xenograft model Text. / J.A. Tuxhorn, S.J. McAlhany, T.D. Dang // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. -Suppl. 11.-P. 3298-3307.

489. Tuxhorn J.A. Reactive stroma in human prostate cancer: induction of myofibroblast phenotype and extracellular matrix remodeling Text. / J.A. Tuxhorn, G.E. Ayala, M.J. Smith // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 8. - Suppl. 9.-P. 2912-2923.

490. Ustaalioglu B.O. The Importance of Multifocal/Multicentric Tumor on the Disease-Free Survival of Breast Cancer Patients: Single Center Experience Text. / B.O. Ustaalioglu, A. Bilici, et al. // Am. J. Clin. Oncol. 2011. -PMID: 21926901.

491. Van den Brandt P. A. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer Text. / P. A. Van den Brandt, D. Spiegelman, S. S. Yuan // Amer. J. Epidemiol. 2000. - Vol. - 152. - P. 514 - 527.

492. Van der Groep P. Molecular profile of ductal carcinoma in situ of the breast in BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers Text. / P. van der Groep, P.J. van Diest, F.H. Menko J. Bart et al. //J. Clin. Pathol. 2009. - Vol.62. -№10. - P.926-930.

493. Vazquez A. A genetic variant in a PP2A regulatory subunit encoded by the PPP2R2B gene associates with altered breast cancer risk and recurrence Text. / A.Vazquez, D. Kulkarni, et al. // Int. J. Cancer. 2011. - Vol. 128(10). -P. 2335-2343.

494. Verhood L. C. Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BCRA2 Text. / L. C. Verhood, C. T.M. Brekelmans, C. Seynaeve // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P. 3396-3402.

495. Vermeulen A. Aromatase 17hydroxy-steroid dehydrogenase and normal glanular breast tissue in postmenopausal women Text. / A. Vermeulen // Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1986. - Vol.22. - P. 515-525.

496. Veronesi U. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients Text. / U. Veronesi, B. Salvadori, A. Luini, M. Greco, R. Saccozzi, M. del

497. Vecchio, L. Mariani, S. Zurrida, F. Rilke // Eur. J. Cancer-1995. Vol.31 A. -P.1574-1579.

498. Veronesi U. Changing Therapeutics in Breast Cancer Text. / U. Veronesi // The Breast.-2005.-Vol. 14.-Suppl. 1.-P.1-9.

499. Veronesi U. Local recurrences and distant metastases after conservative breast cancer treatments: partly independent events Text. / U. Veronesi, et al. // J Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol.87 (1). - P. 19-27.

500. Vincent-Salomon A. Long term outcome of small size invasive breast carcinomas independent from angiogenesis in a series of 685 cases Text. / A. Vincent-Salomon, M. Carton, P. Freneaux // Cancer. 2001. - Vol. 92. -P. 249-256.

501. Von Kleist S. Immunohistological analysis of lymphocytes subpopulations infiltrating malignant and benign breast lesion: relevance for survival Text. / S. Von Kleist, G. Berling, W. Bohle, C. Wettekind // Patologia Polska. 1991. -Vol. 42. - P. 32.

502. Vujovic O. The number of axillary nodes removed as a predictor of regional recurrence in node negative breast cancer Text. / O. Vujovic, E. Yu, et al. // Radiother Oncol. 2009. Vol. 91(1). - P. 38-41.

503. Waddell N. Subtypes of familial breast tumours revealed by expression and copy number profiling Text. / N. Waddell, J. Arnold, S. Cocciardi, L. da Silva et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2010. - Vol. 123. - №3. - P. 661- 677.

504. Walker R.A. Transforming growth factor beta 1 in ductal carcinoma in situ and invasive carcinomas of the breast Text. / R.A. Walker, S J. Dearing // Eur. J. Cancer. 1992. - Vol. 28. - P. 641-644.

505. Wang W. Role of TGF-ßl and its receptors in breast carcinogenesis: Evaluation of gene expression patterns and clinical implications Text. / W. Wang, A. Shin, Q. Ca et al. // Chin. J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 4. -P. 153-159.

506. Warneke J. Lumpectomy and radiation treatment for invasive lobular carcinoma of the breast Text. / J. Warneke, R. Berger, C. Johnson, et al.// Am. J. Surg. 1996. - Vol.172. - P.496-500.

507. Warren M. Metastatic breast cancer recurrence: a literature review of themes and issues arising from diagnosis / M. Warren // Int. J. Palliat. Nurs. 2009. -Vol. 15(5).-P. 222-225.

508. Wazer D.E. Factors determining outcome for breast-conserving irradiation with margin-directed dose escalation to the tumor bed Text. / D.E. Wazer et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - Vol.40 (4). - P.851-858.

509. Weidner N. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoms Text. / N. Weidner, J. Semple, W. Welch // Engl. J. Med. 1991. -№324.-P. 1-8.

510. Weigelt B. Breast cancer metastasis: marcers and models Text. / B. Weigelt, J.L. Peterse, L.J. Van't Veer // Nature reviews cancer. Vol. 5. - 2005. -P. 591-602.

511. Weigelt B. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis Text. / B. Weigelt, A. Mackay, R. A'hern, R. Natrajan,

512. D.S. Tan, M. Dowsett, A. Ashworth, J.S. Reis- Filho // Lancet Oncol. 2010. -Vol.11.- №4. -P.339-349.

513. Weiss M.C. Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype Text. / M.C. Weiss, B. Fowble, L.J. Solin, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys 1992. - Vol.23. - P.941-947.

514. Welch H.G. Uncertainties in genetic testing for chronic disease Text. / H.G. Welch, W. Burke // Journal of the American Medical Association. 1998. -Vol. 280.-№ 17.-P. 1525-1527.

515. Wever O. De Role of tissue stroma in cancer cell invasion Text. / O. de Wever, M. Mareel // Journal of Pathology. 2003. - Vol. 200. - Suppl. 4. -P. 429-447.

516. Wiedswang G. Detection of isolated tumor cells in bone marrow is an independent prognostic factor in breast cancer Text. / G. Wiedswang,

517. E. Borgen, R. Karesen // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21. - Suppl. 18. -P. 3469-3478.

518. Williams D.J. Proliferation (Ki-67 and Phosphohistone H3) and Oncotype DX Recurrence Score in Estrogen Receptor-positive Breast Cancer Text. / D. J. Williams, C. Cohen, et al. // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2011. -Vol. 19(5).-P.431-436.

519. Wilson A.R.M. Over-diagnosis and breast cancer screening Text. / A.R.M. Wilson, A.J. Evans // Eur. J. Cancer Suppl. 2006. - Vol. 4. - № 2. - P. 6.

520. Woiciechowsky C. Mechanisms of brain mediated systemic anti-inflammatory syndrome causing immunodepression Text. / C. Woiciechowsky, F. Schöning, W.R. Lanksch // Journal of Molecular Medicine. 1999. - Vol. 77. - P. 769780.

521. Woodward W.A. Prognostic value of nodal rations in node-positive breast cancer Text. / W.A. Woodward, V. Vinh-Hung et al. // J. Clinic. Oncol. -2006.-Vol. 24(18)-P. 291.

522. Yang H. BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2-DSSl-ssDNA structure Text. / H. Yang // Science. 2002. - Vol. 297. -P. 1837-1848.

523. Yang J. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor Metastasis Text. / J. Yang // Cell. 2004. - Vol. 117. - P. 927-939.

524. Yang X. DNA methylation in breast cancer Text. / X. Yang, L. Yan, N.E. Davidson // Endocrine-Related Cancer. 2001. - Vol.8. - P. 115-127.363 \

525. Yankaskas B.C. Epidemiology ofBreast cancer in young women Text. / B.C. Yankaskas // Breast Dis. 2006. - Vol. 23. - P. 3-8.

526. Yildirim E. Local recurrence in breast carcinoma patients with T (1-2) and 1-3 positive nodes: indications for radiotherapy Text. / E. Yildirim, U. Berberoglu // Eur. J. Surg. Oncol. 2007. - Vol.33 (1). - P. 32-36.

527. Zebedee Z. Id proteins in cell cycle control and cellular senescence Text. / Z. Zebedee, E. Hara // Oncogene 2001. - Vol.20. - P.8317-8325.

528. Zhang J. Antigenic profiles of disseminated breast tumour cells and microenvironment in bone marrow Text. / J. Zhang, K.W. Shen, G. Liu // Eur. J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 29. - №2. - P. 121-126.

529. Zhen L. Expression of E-cadherin/catenin complex in breast cancer Text. / L. Zhen, C. Dong-xu, L. Bao-lin, et al. // Chinese Journal of Cancer Research. -2006.-Vol. 18.-№4.-P. 299-305.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Оглавление диссертации Вторушин, Сергей Владимирович :: 2012 :: Томск

Введение диссертации по теме "Онкология", Вторушин, Сергей Владимирович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РОСТА И РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вторушин, Сергей Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций