Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Морфоклинические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы

На правах рукописи

Глущенко Светлана Алексеевна

МОРФОКЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО/МУЛЬТИФОКУСНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология 03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск- 2009

003465317

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии СО РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Перельмутер Владимир Михайлович

доктор медицинских наук,

профессор Слонимская Елена Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Афанасьев Сергей Геннадьевич

доктор медицинских наук, профессор Плешко Раиса Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «_»_2009 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.032.01 при НИИ онкологии СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

И.Г. Фролова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает I место - ежегодно регистрируется более 46 тыс. новых случаев (Аксель Е.М., 2006).

По мере совершенствования методов диагностики, наблюдается увеличение количества пациенток с ранними стадиями РМЖ и расширение показаний к выполнению органосохранных оперативных вмешательств (Семи-глазов В.Ф. с соавт., 2007). За рубежом это направление определяется как «консервативная» хирургия, а возможность сохранить молочную железу в процессе комбинированного лечения РМЖ и обеспечить достойное качество жизни пациенткам - является одной из приоритетных задач клинической онкологии.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что при выборе решения в отношении целесообразности выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства, во внимание принимается достаточно много факторов и, прежде всего, степень распространенности опухолевого процесса, которая определяется размерами первичного опухолевого очага и состоянием регионарных лимфатических узлов (Семиглазов В.Ф., 2002). Однако, известно, что РМЖ в 3,76 - 58% наблюдений может проявляться мультицен-трическим характером роста опухоли (Peter J. Dawson, 2005).

Данные о прогностической значимости мультицептрического роста рака молочной железы далеко неоднозначны и даже противоречивы. Ряд авторов указывает на то, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания (Волченко H.H., 1999). Другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов заболевания (Семиглазов В. Ф., 1987; Holland R, 1997; Peter J. Dawson 2005; Портной C.M., 2007).

Нет единой точки зрения и относительно выраженности лимфогенного метастазирования. Существует мнение, согласно которому как при уни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной железы наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается одинаково часто - в 43% (Волченко H. Н, 1999). Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов (Керимов P.A., 2006).

Несмотря на некоторую неоднозначность данных при трактовке прогностической значимости мультицентрического характера роста РМЖ, несомненно, важной является его оценка в качестве предсказательного критерия. Согласно рекомендациям ESMO (2003), мультицентрический рост опухоли рассматривается как одно из противопоказаний для выполнения органосо-храняющих операций. В шестом издании классификации TNM мультицен-

трический рак стал учитываться при оценке распространенности опухолевого процесса (Классификация TNM, 2002; Singletaiy S.E., 2006). Следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического рака молочной железы не делается достаточного акцента на случаи с наличием множественных микроскопических очагов опухоли.

В литературе по отношению к опухоли используются термины «муль-тифокальность» и «мультицентричность». Традиционно, под «мультифо-калыюстью» подразумевают расположение двух и более опухолей в одном квадранте молочной железы, а под «мультицентричностью» - рост опухолевых узлов в разных квадрантах (Nathan J. Coombs, 2006). Однако истинно мультицентрический рак предполагает наличие независимого канцерогенеза опухоли в каждом из участков роста, который проявляется не только генетическими различиями, но и разной морфологической структурой. Новообразования с одинаковой морфологической структурой, развивающиеся в разных отделах молочной железы, целесообразно считать мультифокусным ростом и рассматривать как проявление внутриорганного метастазирования (Nathan J. Coombs, 2006; Peter J. Dawson, 2005).

Мультицентрический/мультифокусный рост РМЖ может быть представлен двумя вариантами роста. При первом - имеется два или более, клинически выявляемых узла и при микроскопии могут обнаруживаться дополнительные фокусы роста опухоли. По данным литературы микрофокусы опухоли, не диагностированные с помощью клинико-инструментальных методов исследования, определяются примерно в 30% случаев (Керимов P.A., 2006. Lagios MD, 2007). При втором варианте - клинически определяется один опухолевый узел, а остальные микрофокусы выявляются только при морфологическом исследовании (Завьялова М.В., 2003). Эти случаи наиболее трудны для диагностики и потому могут быть ошибочно отнесены к уницентри-ческим формам РМЖ и не позволят принять правильное клиническое решение.

Противоречивость данных о прогностической значимости мультицентрического РМЖ, отсутствие сведений о такой форме роста новообразования, при которой имеется один клинически определяемый узел и микрофокусы опухоли, выявляемые только при гистологическом исследовании, а также отсутствие данных о сопоставлении морфологического строения основного очага и других фокусов опухоли и определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические особенности мультицентрического/ мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании, провести сравнительный анализ с уницентрическим и мульти-центрическим/мультифокусным раком, имеющим клинические проявления.

Задачи исследования

1. Определить особенности морфологического строения РМЖ, клинически проявляющегося мультицентрическим/мультифокусным характером роста опухоли.

2. Изучить основные характеристики мультицентрического/мультифо-кусного рака, выявленного при гистологическом исследовании.

3. В сравнительном аспекте оценить проявления морфологического строения разных вариантов мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.

4. Провести анализ особенностей лимфогенного метастазирования при разных вариантах мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка особенностей морфологического строения мультицентрического/мультифокусного РМЖ, диагностируемого клинически (МРК) и выявляющегося только при гистологическом исследовании (МРГ). Показано, что наибольшее количество микрофокусов опухоли определяется при МРГ и отмечается их более равномерное распределение по квадрантам молочной железы.

Впервые показано, что совпадение гистологических структур основного узла и микрофокусов опухоли («мультифокусность») более характерно для МРК, что может расцениваться как проявление внутриорганного метастазирования. При МРГ в два раза чаще наблюдается различие морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов («мультицентрич-ность»).

Отмечено, что при МРГ чаще встречается положительный (ЯЕ+ЯР+) рецепторный статус опухоли, но при этом отмечается наименьший процент опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам.

Впервые показано, что как при МРГ, так и при МРК выявляется наибольшая частота лимфогенного метастазирования, а также отмечается большее количество метастатических лимфоузлов по сравнению с УР.

Практическая значимость

При определении показаний к выполнению органосохранных операций следует принимать во внимание локализацию первичного опухолевого очага. Расположение опухоли в центральных отделах молочной железы сопряжено с наиболее высокой вероятностью проявления мультицентрического/ муль-тифокусного характера роста новообразования и выраженного лимфогенного метастазирования.

Полученные результаты могут быть использованы при морфологическом исследовании операционного материала после проведения органосо-храняющей операции для определения степени риска развития рецидивов опухоли. Следует ожидать, что риск развития рецидивов выше в случаях на-

личия мультицентрического/мультифокусного роста по сравнению с уницен-трическим РМЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. При центральной локализации основного опухолевого узла более вероятно проявление различных вариантов мультицентрического/мульти-фокусного роста РМЖ, чем уницентрического типа. Мультицентриче-ские/мультифо-кусные опухоли, выявляемые гистологически, отличаются от «клинического» количеством и локализацией микрофокусов опухоли.

2. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы, диагностированном клинически. Различие строения первичного очага и микрофокусов -«мультицентричность» - более характерно для МРГ.

3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, определяемый как клинически, так и при гистологическом исследовании, характеризуется высокой частотой развития лимфогенных метастазов, которая в два раза выше, чем при уницентрическом росте опухоли.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.; IV Конференции российских патологоанатомов «Новые методы и разработки в онкоморфоло-гии», г. Москва, 5-7 октября 2005; научно-практической конференции «60 лет онкологической службе Красноярского края», г. Красноярск, 2005; VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 2006; X онкологическом конгрессе, г. Москва, 2006; IV конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, 20-22 июня 2007; научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2007; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы», Томск, 24-25 сентября 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 журнальных статьи в рекомендованных ВАК изданиях, 12 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. Имеется 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 181 источник, в том числе 47 зарубежных. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 13 рисунками.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 133 пациентки раком молочной железы T1-4N0-2M0 в возрасте от 29 до 80 лет, средний возраст составил 54,1 ± 10,9 года. Больные находились на лечении в отделении общей онкологии ТНЦ СО РАМН с 1999 по 2005 г. Всем пациентам в плане комбинированного лечения проводилось 2-4 курса предоперационной химиотерапии по схемам CMF (5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 1,8 дни, метотрексат по 40 мг/м2 в/в 1,8 дни, циклофосфан по 100 мг/м2 в/м с 1 по 14 дни) или CAF (адриами-цин 30 мг/м2 в/в, 1,8 дни, 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1,8 дни, циклофосфан по 100 мг/м2 в/м с 1 по 14 дни), оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии, в послеоперационном периоде больные получали еще 4-6 курсов адъювантной химиотерапии по вышеуказанным схемам. По показаниям проводилась антиэстрогенная терапия тамоксифеном и дистанционная гамма-терапия на зоны регионарного лимфоотгока.

Анализировались первичные документы - истории болезни, амбулаторные карты больных.

В зависимости от характера роста опухоли, все больные были распределены на 3 группы: в первую группу вошли 68 (51,1%) пациенток с уницен-трическим раком молочной железы, во вторую 17 (12,8%) больных с мульти-центрическим/мультифокусным ростом опухоли, который был диагностирован клинико-рентгенологически, и третью составили 48 (36,1%) пациенток с мультицентрическим/мультифокусным ростом новообразования, выявленном только при гистологическом исследовании (табл. 1).

Большую часть больных, включенных в исследование, составили пациентки старше 50 лет - 57,9%. Значительная часть больных находилась в состоянии менопаузы - 61,7%, соответственно у 38, 4% менструальная функция была сохранена.

Распространенность опухолевого процесса оценивалась согласно международной классификации по системе TNM (2002 г.). У 5 (3,8%) пациенток была I стадия, 39 (29,3%) - IIA, 31 (23,3%) - IIB, 15 (11,3%) - IIIA, 35 (26,3%) - ШБ и у 8 (6,0%) - IV стадия заболевания.

Таблица 1

Распределение больных по группам в зависимости от характера роста рака молочной железы

Группы наблюдения Характер опухолевого роста Количество больных, абс.ч. (%), п=133

1 Уницентрический 68(51,1%)

2 Мультицентрический/мультифокусный, диагностируемый клинически 17(12,8%)

3 Мультицентрический/мультифокусный рост, выявленный при гистологическом исследовании 48(36,1%)

Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, 2003). В 118 (88,7%) наблюдениях был установлен инфильтрирующий протоковый рак, у 8 (6,0%) больных - инфильтрирующий дольковый рак, у 7 (5,3%) - выявлены редкие формы опухоли (слизистый, солидный, медуллярный) (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от гистологического варианта и характера роста опухоли

Гистологический вариант рака молочной железы Количество больных, абс. ч. (%) п=133 УР МРК МРГ

п=68 п=17 п=48

Инфильтрирующий протоковый рак 118 (88,7%) 59 (86,8%) 14 (82,4%) 45 (93,8%)

Инфильтрирующий дольковый рак 8 (6,0%) 7 (10,3%) 0 1 (2,1%)

Прочие формы рака 7 (5,3%) 3 (4,4%) 3 (17,7%) 1 (2,1%)

Инфильтрирующий протоковый рак преобладал во всех исследуемых группах и преимущественно имел 2 степень злокачественности.

Изучаемые группы больных были сопоставимы по основным клинико-морфологическим параметрам.

Морфологическому исследованию подвергался операционный материал. Взятые образцы тканей помещались в фиксирующую смесь - нейтральный формалин. Материал проводился по стандартной методике и заливался в парафин. Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином.

Морфологическое исследование проводилось с помощью светового микроскопа фирмы «Carl Zeiss Microimaging». Оценивались центр и периферия макроскопически выявляющихся опухолевых узлов, ткань молочной же-

лезы из четырех квадрантов вне опухоли, а также все аксиллярные лимфатические узлы.

Исследовали центр и периферические отделы опухолевого узла, оценивали протоковые структуры и инфильтративный компонент.

В опухолевых протоках выделяли: солидные, криброзные, сосочковые структуры. В инфильтративном компоненте - трабекулярные, тубулярные, микроальвеолярные, солидные, криброзные структуры и отдельные мелкие группы опухолевых клеток. Паренхиматозные структуры оценивали полуколичественным методом по 5-бальной системе (от 1 до 5). Оценка выраженности микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте опухоли осуществлялась в баллах (1- нет, 2- до 10%, 3 - 50%, 4- >75%). Кроме того, в каждом из четырех квадрантов молочной железы определялось наличие возможных микрофокусов опухоли. Проводилась оценка состояния всех аксил-лярных лимфатических узлов (исследовалось от 3 до 45 лимфоузлов). Отмечалось наличие метастазов.

Определение рецепторов половых гормонов в первичном опухолевом узле проводили иммуногистохимическим методом. Исследование выполняли по стандартной методике. Демаскировку антигена проводили в микроволновой печи, в цитратном буфере рН-6,0. Инкубирование с первичными антителами при температуре 25°С 15 минут. Использовали систему визуализации фирмы «BioGenex» Super Sensitive Non-Biotin HRP Detection System. В качестве хромогена использовали диаминобензидин (ДАБ). Срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам.

Для исследования использовали антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D51, готовые к применению, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR631 ', готовые к применению, мышиные), к онкопротеину с - erbB - 2 (рабочее разведение 1:500, кроличьи).

Экспрессию рецепторов к половым гормонам оценивали по 3-х бальной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и «показатель экспрессии» (ПЭ).

Показатель экспрессии представляет собой сумму произведений степени экспрессии, умноженную на процент соответствующих клеток, и подсчи-тывается по следующей формуле: ПЭ = ЗхА + 2*В+1хС, где А - процент интенсивно окрашенных ядер; В - процент умеренно окрашенных ядер; С - процент слабо позитивных ядер (Петров C.B., 2000).

Сроки наблюдения за больными составили от 3 до 7 лет. Изучались отдаленные результаты лечения. Оценивали частоту и сроки появления рецидивов, метастазов опухоли и летальных исходов заболевания.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Использовался критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок, критерий Манна-Уитни, дисперсионный анализ, критерий Обсуждаются результаты с достоверностью различий меньше 0,05 и с тенденцией различий меньше 0,2.

Результаты исследования

Клинико-морфологическая характеристика опухолей с уницентрическим типом роста

Опухоли с уницентрическим характером роста одинаково часто диагностировались как в правой, так и в левой молочной железе. Более чем в половине наблюдений (51,5%) злокачественные новообразования локализовались в наружных квадрантах. В центральных отделах - опухоли определялась значительно реже - в 1,47% наблюдений. У большинства больных (70,59%) образования имели размер от 2,0 до 4,9 см (Т2).

Протоковый компонент в этих опухолях имел преимущественно солидное строение и чаще встречался в центре опухоли, чем на ее периферии (соответственно: 20,6% и 5,7%; р=0,011).

Инфильтративный компонент, как в центре, так и на периферии новообразования, был представлен микроальвеолярными, трабекулярными, тубу-лярными, солидными структурами и отдельными группами опухолевых клеток. При этом как в центре опухоли, так и на ее периферии, чаще встречались микроальвеолярные структуры (соответственно: 74,6% и 71,2%) (табл. 3).

Таблица 3

Представительство структур инфильтративного компонента в центре и по периферии опухоли у больных с уницентрическим РМЖ

Структуры инфильтративного компонента опухоли Количество больных, абс.ч. (%)

Центр опухоли п=67 Периферия опухоли п=52

Трабекулярные 37 (55,2%) 22 (41,5%)

Группы клеток 36 (53,7%) 21 (40,4%)

Микроальвеолярные 50 (74,6%) 37(71,2%)

Тубулярные 30 (44,8%) 20 (38,5%)

Солидные 27 (40,3%) 24 (46,2%)

Клинико-морфологическая характеристика РМЖ с мультицентрическим/мультифокусным характером роста, диагностируемым клинически

Для мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, диагностированного клинически (МРК), характерно наличие двух и более опухолевых узлов, выявленных при клинико-рентгенологическом исследовании. В качестве основного рассматривался узел наибольшего размера.

При МРК частота поражения правой и левой молочной железы не имела достоверных различий (соответственно: 58,8% и 41,2%; р = 0,24). Размер основного опухолевого узла в большинстве наблюдений (47,1%) был в пределах от 2,0 до 4,9 см (Т2).

Как основной, так и второй клинически определяемый опухолевый узел, преимущественно локализовались в наружных квадрантах (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных с клиническим мультицентрическим/мультифокусным РМЖ в зависимости от локализации опухолевых узлов

Квадранты молочной железы Количество больных, абс.ч. (%) п=17

Основной опухолевый узел Второй опухолевый узел

Наружные 8(47,1%) 13 (76,5%) р=0,046

Внутренние 3 (17,7%) 2(11,8%)

Граница наружных и внутренних квадрантов 4 (23,5%) 2(11,8%)

Центральные отделы 2(11,8%) 0

р - статистическая значимость по отношению к наружным квадрантам основного опухолевого узла.

Протоковые структуры в основном опухолевом узле чаще определялись в центральных отделах опухоли, чем на ее периферии (соответственно в 35,3% и 29,4%) и имели солидное и крибрознос строение. Во втором опухолевом узле протоки с солидным ростом новообразования выявлялись в три раза реже, чем в основном (11,8% и 5,3% соответственно, р = 0,05).

Инфилыративный компонент при раке молочной железы с мультицен-трическим/мультифокусным характером роста, диагностируемым клинически, характеризовался наличием разнообразных структур. Чаще других в центре и на периферии определялись микроальвеолярные структуры (соответственно: 70,6% и 75,0%). Далее по частоте встречаемости следовали: тра-бекулярные структуры, группы клеток, солидные и тубулярные структуры.

Во втором опухолевом узле практически одинаково часто встречались: микроальвеолярные, трабекулярные структуры и дискретно расположенные группы клеток. Частота встречаемости разных типов структур инфильтра-тивпого компонента во втором опухолевом узле достоверно не отличалась от соответствующих показателей по основной опухоли (табл. 5).

Частота встречаемости структур инфильтративного компонента в опухолевых узлах больных с клиническим мультицентрическим/мультифокусным РМЖ

Структуры инфильтративного компонента опухоли Количество больных, абс.ч. (%)

Основной опухолевый узел второй опухолевый узел п=17

Центр п=17 Периферия п=16

Трабекулярные 9 (52,9%) 9 (56,2%) 10 (58,8%)

Группы клеток 9 (52,9%) 8 (50,0%) 10 (58,8%)

Микроальвеолярные 12 (70,6%) 12(75,0%) 9 (52,9%)

Тубулярные 3 (17,65%) 4 (25,0%) 2 (11,8%)

Солидные 6 (35,3%) 5(31,2%) 4 (23,5%)

К/шнико-морфологическая характеристика мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании

У больных с мультицентрическим/мультифокусным раком молочной железы, выявленном только при гистологическом исследовании, несколько чаще опухолевый узел определялся в левой молочной железе по сравнению с правой (соответственно 58,3% и 41,7%; р=0,19) и имел размеры от 2,0 до 4,9 см (Т2). Располагалось новообразование чаще в наружных квадрантах (43,8%), а в 12,5% наблюдений - опухоль определялась в центральных отделах молочной железы.

Из всех вариантов протоковых структур на периферии чаще встречались протоки, имеющие солидное и криброзное строение в 47,6% и 28,6% наблюдений соответственно.

Инфильтративный компонент основного опухолевого узла был представлен всеми структурами. Каких-либо значимых различий по представительству структур в центре и по периферии опухоли обнаружено не было. Наиболее часто выявлялись микроальвеолярные структуры (табл. 6).

Микрофокусы опухоли определялись во всех квадрантах молочной железы относительно равномерно. При этом в инфильтративном компоненте микрофокусов чаще выявлялись микроальвеолярные структуры (табл. 7).

Таким образом, при мультицентрическом/мультифокусном росте опухоли, выявляемом только при гистологическом исследовании, клинически манифестировавший опухолевый узел чаще всего располагался в наружных квадрантах и имел величину от 2,0 до 4,9 см. В протоковых структурах преобладал солидный или криброзный характер роста опухолевых элементов.

Среди разнообразных типов инфильтративных структур чаще встречались микроальвеолярные, которые так же преобладали в микрофокусах.

Таблица 6

Частота встречаемости различных структур инфильтративного компонента в основном опухолевом узле больных с гистологическим мультицентрическим/мультифокусным РМЖ

Структуры инфильтративного компонента опухоли Количество больных, абс.ч. (%)

Центр опухоли п=48 Периферия опухоли п=42

Трабекулярные 30 (62,5%) 26 (61,9%)'

Группы клеток 28 (58,3%) 24 (57,1%)

Микроальвеолярные 36 (75%) 32 (76,2%)

Тубулярные 18(37,5%) 13 (30,9%)

Солидные 19 (39,6%) 20 (45,5%)

Таблица 7

Частота встречаемости различных структур инфильтративного компонента у больных с гистологическим мультицентричским/мультифокусным РМЖ в зависимости от расположения микрофокусов опухоли

Структуры инфильтративного компонента опухоли Верхненаружный квадрант п=25 Нижненаружный квадрант п=19 Нижневнутренний квадрант п=13 Верхневнутренний квадрант п=12

Тубулярные 6 (24,0%) 5 (23,8%) 7 (53,8%) 3 (25,0%)

Трабекулярные 8 (32,0%) 4 (21,0%) 3 (23,1%) 2 (16,7%)

Микроальвеолярные 14 (60,9%) 17 (89,5%) 9 (69,2%) 6 (50,0%)

Солидные 2 (8,0%) 1 (5,3%) 2 (15,4%) 3 (25,0%)

Сравнительная характеристика разных вариантов мультииентрического/мультифокусного и унииентрического РМЖ

Оба варианта мультицентрического/мультифокусного роста опухоли (МРК и МРГ) характеризовались более частой, чем при уницентрическом РМЖ, локализацией новообразования в центральных отделах молочной железы. Второй клинически определяемый опухолевый узел при МРК, выявлялся, преимущественно (76,4%), в наружных квадрантах молочной железы, значительно чаще чем при уницентрическом и мультицентриче-

ском/мультифокусном раке, выявляемом при гистологическом исследовании (Р1=0,03; р2=0,04;р4=0,01) (табл. 8).

Таблица 8

Распределение больных в зависимости от характера роста РМЖ и локализации клинически выявленных опухолевых узлов

Количество больных, абс.ч. (%)

Локализация Уницентри- МРК МРК МРГ

в молочной ческии рост основной вторая основной

железе п=68 узел опухоль узел

п=17 п=17 п=48

1 2 3 4

Наружные 35 8 13 21

квадранты (51,4%) (47,1%) (76,4%) (43,8%)

р,=0,033

р2=0,046

р4=0,013

Внутренние 13 3 2 10

квадранты (19,1%) (17,6%) (11,8%) (20,8%)

Граница 19 4 2 11

наружных и внутренних (27,9%) (23,5%) (11,8%) (22,9%)

квадрантов

Центральные 1 2 0 6

отделы (1,5%) (11,8%) (12,5%)

р 1=0,020 р,=0,0066

Статистическая значимость: рг по отношению к уницентрическому РМЖ; рг к основному узлу при МРК; р4- основному узлу при МРГ.

Проведен анализ морфологических проявлений каждого из вариантов роста РМЖ. Выявлено, что протоковые структуры встречались в сравниваемых группах с разной частотой, как в центре, так и на периферии клинически выявляемых опухолевых узлов. Отмечено преобладание протоковых структур на периферии опухоли при МРГ, по сравнению с УР (табл. 9).

Изучение инфильтративного компонента опухоли показало, что при мультицентрических/мультифокусных вариантах развития РМЖ по сравнению с УР, чаще встречались случаи с большим количеством трабекулярных структур и групп дискретно расположенных клеток в центральных отделах новообразования, а по периферии отмечено преобладание только отдельных групп клеток.

При сравнении количества микроальвеолярных структур в группе с мультицентрическим/мультифокусным ростом, выявленным при гистологическом исследовании обнаружено уменьшение доли случаев, в которых в периферической зоне опухолевого узла эти структуры встречаются в большом количестве (табл. 10).

Частота встречаемости протоковых структур в клинически определяемых опухолевых узлах у больных раком молочной железы с разным типом роста

Протоковые структуры УР МРК основной опухолевый узел Вторая опухоль МРК МРГ основной опухолевый узел

Центр Периферия Центр Периферия Центр Периферия

п=67 п=52 п=17 п=16 п=17 п=48 п=42

Отсутствие протоковых структур 45 (67,2%) 45 (86,5%) 10 (58,8%) 13 (81,3%) 13 (76,5%) 2 (45,8%) 17 (40,5%)

Мало протоковых структур 6 (9,0%) 5 (9,62%) 3 (17,7%) 1 (6,3%) 2 (11,8%) 8 (16,7%) 7 (16,7%)

Умеренное количество протоковых структур 6 (9,0%) 1 (1,9%) 1 (5,9%) 1 (6,3%) 2 (11,8%) 8 (16,8%) 10 (23,8%)

Много протоковых структур 6 (9,0%) 0 2 (11,8%) 1 (6,3%) 0 6 (12,5%) 8 (19,1%)

Очень большое количество протоковых структур 4 (6,0%) 1 (1,9%) 1 (5,9%) 0 0 4 (8,3%) 0

Сумма наличия опухолевых протоковых структур 22 (32,8%) 7 (13,5%) 7 (41,2%) 3 (18,7%) 4 (23,5%) 26 (54,2%) 25 (59,5%) р=0,018

р - статистическая значимость по отношению к периферии опухоли при уницентрическом росте.

Частота встречаемости структур инфильтративного компонента опухоли у больных раком молочной железы с разным типом роста

Характер роста опухоли Большое количество ми кроальвеолярных структур Дискретные группы клеток определяются в большом количестве Большое количество трабекулярных структур Большое количество солидных структуры Тубулярные структуры определяются в большом количестве

Центр Периферия Центр Периферия Центр Периферия Центр Периферия Центр Периферия

1.УР 23 (34,3%) п=67 22 (42,3%) п=52 3 (4,5%) п=67 5 (9,6%) п=52 10 (14,9%) п=67 9 (17,0%) п=52 14 (20,9%) п=67 15 (22,1%) п=52 13 (19,4%) п=67 12 (23,1) п=52

2. МРК 3 (17,6%) п=17 5 (31,2%) п=16 3 (17,6%) п=17 р,=0,03 5 (31,2%) п=16 р2=0,002 7 (41,2%) п=17 р,=0,009 5 (31,2%) п—16 1 (5,9%) п=17 1 (6,2%) п=67 0 (0%) п=17 Р.=0,02 1 (6,2%) п=16

3. МРГ 12 (25,0%) п=48 10 (23,8%) п=42 р2=0,04 12 (25,0%) п=48 р!=0,006 10 (23,8%) п=42 р2=0,03 13 (27,1%) п=48 р,=0,05 10 (23,8%) п=42 9 (18,7%) п=48 9 (19,1%) п=42 6 (12,5%) п=48 5 (12,2%) п=42

Р1 - статистическая значимость по отношению к центру опухоли при УР; рг - к периферии опухоли при У Р.

Анализ рецепторного статуса показал, что при гистологическом муль-тицентрическом/мультифокусном РМЖ, чаще наблюдаются опухоли с положительным рецепторным статусом (РЭ+РП+) (р1=0,015) и реже - с отрицательным (РЭ-РП-) (р!=0,04) по сравнению с УР (табл. 11).

Таблица 11

Рецепторный статус у больных РМЖ в зависимости от характера роста опухоли

Рецепторный статус Уницентрический РМЖ Мультицентрический/мультифокусный РМЖ

п=62 Клинический п=15 Гистологический п=47

1 2 3

РЭ+РП+ 21 (33,9%) 7 (46,6%) 26 (55,3%) р,=0,015

РЭ+РП- 11(17,7%) 1 (6,7%) 4 (8,5%)

РЭ-РП- 29 (46,8%) 4 (26,7%) 14 (29,7) Р1=0,04

Р1- статистическая значимость по отношению к уницентрическому росту.

При этом процент опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам, при мультицентрическом/мультифокусном росте РМЖ, выявленным при гистологическом исследовании, был меньше, чем при уницен-трическом характере роста опухоли (соответственно: 61,6±27,7% и 75,4±20,6%, р=0,002) (табл.12).

Таблица 12

Выраженность экспрессии половых гормонов при разных типах роста РМЖ

Рецепторы половых гормонов Выраженность экспрессии, %

УР МРК МРГ

1 п=62 2 п=15 3 п=47

РЭ (М±8Б) 75,4±20,6% 77,35±26,0% 61,6±27,7% Р1=0,002

РП (М^ББ) 63,2±29,8% 49,5±38,5% 59,7 ±37,7%

Р1~ статистическая значимость по отношению к уницентрическому росту.

Таким образом, центральная локализация опухоли чаще наблюдается при разных вариантах мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы.

Протоковые структуры в большем количестве определялись по периферии основного опухолевого узла при МРГ по сравнению с УР. Оба варианта мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы характеризовались преобладанием в центре опухоли трабекулярных структур и дискретно расположенных групп опухолевых клеток по сравнению с уницентри-ческим ростом, а по периферии новообразования большим представительством групп дискретно расположенных клеток. При МРГ был выявлен меньший процент опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам по сравнению с УР РМЖ, но чаще встречался положительный и реже отрицательный рецепторный статус.

Особенности мультицентрического /мультифокусного рака молочной железы в зависимости от совпадения или не совпадения гистологического строения опухолевых очагов

Истинно мультицентрический рак предполагает независимый канцерогенез в каждом из участков роста, который проявляется не только генетическими различиями, но и разной морфологической структурой. Внутриорган-ное метастазирование скорее должно характеризоваться одинаковой морфологией опухолей, развивающихся в разных отделах молочной железы. Именно такой вариант уместно считать мультифокусным ростом.

Критерии, по которым опухолевый рост расценивался вероятнее, как мультицентрический являлись: а) наличие протокового компонента, выявляемого в разных местах роста; б) различия в строении инфильтративного компонента основной, клинически выявляемой опухоли, по сравнению другими локусами новообразования.

Мультифокусным, обусловленным наиболее вероятно, внутриорган-ным метастазированием, считались случаи, при которых отмечалось совпадение гистологического строения инфильтративного компонента в разных участках роста новообразования с основным опухолевым узлом. Косвенным признаком такой формы было отсутствие в фокусах протокового компонента.

У больных с МРК, случаи совпадения гистологического строения разных фокусов опухоли наблюдались практически в два раза чаще, чем при МРГ (табл. 13).

При анализе инфильтративного компонента в центре основного опухолевого узла после разделения групп в соответствии с вышеобозначенными критериями, оказалось, что в группе МРГ при «мультифокусном» росте чаще, чем при «мультицентрическом» варианте обнаруживались трабекуляр-ные структуры и дискретные группы клеток. В группе РМЖ с МРК наблюдалась иная закономерность, при «мультифокусном» варианте реже встречались микроальвеолярные и солидные структуры (табл. 14).

Распределение больных с мультицентрическим/мультифокусным РМЖ в зависимости от совпадения или не совпадения гистологического строения опухолевых узлов

Характер роста РМЖ Количество больных, абс.ч. (%)

Не совпадение («мультицентричность») Совпадение («мультифокусность»)

Мультицентрический/ мультифокусный рост, диагностируемый клинически (МРК) п=17 4 (23,5%) 13 (76,5%)

Мультицентриче-ский/мультифокусный рост, диагностируемый при гистологическом исследовании (МРГ) п=48 27 (56,2%) 21 (43,7%)

"/=5,4; р=0,02

Таблица 14

Частота встречаемости структур инфильтративного компонента в центре основного опухолевого узла у больных РМЖ с разными вариантами роста

Структуры инфильтративного компонента опухоли УР п=67 МРК п=17 МРГ п=48

1* 2* 1* 2*

(п=4) (п=13) (п=27) (п=21)

Трабекулярные 37 (55,2%) 2 (50,0%) 7 (53,8%) 14 (51,8%) 16 (76,2%) р2=0,05

Микроальвеолярные 50 (74,6%) 4 (100%) 8 (61,5%) Р1=0,04 18 (66,7%) 18 (85,7%)

Группы клеток 31 (46,3%) 2 (50,0%) 7 (53,8%) 12 (44,4%) 16 (76,2) р2=0,01

Тубулярные 30 (44,8%) 1 (25,0 %) 2 (15,4%) 8 (29,6%) 10 (47,6%)

Солидные 27 (40,3%) 3 (75,0 %) 3 (23,1%) Р1=0,04 13 (48,1%) 6 (28,6%)

1* - «мультицентрический» рост; 2* - «мультис юкусный» рост

Статистическая значимость: р1- по отношению к «мультицентрическому» росту при МРК; рг- к «мультицентрическому» росту при МРГ.

Количество микрофокусов опухоли при мультицентрическом/ муль-тифокусном росте РМЖ, диагностируемом только при гистологическом исследовании ткани молочной железы, оказалось больше в 3 раза, чем при МРК. При этом значимых различий в подгруппах с «мультицентри-ческим» и «мультифокусным» ростом опухоли, определяемым по совпадению гистологического строения опухоли в разных участках не выявлено (табл. 15).

Таблица 15

Среднее количество микрофокусов опухоли в зависимости от формы роста РМЖ

Характер роста РМЖ Количество микрофокусов (М±БО)

Общая группа Вариант мультифокусного роста

Мультицентриче-ский/мультифокусный рост, диагностируемый клинически (МРК) 0,41±0,62 п=17 Мультицент-рический рост Мультифокусный рост

0,75±0,96 п=4 0,31±0,48 п=13

Мультицетрический/ мультифокусный рост, выявленный при гистологическом исследовании (МРГ) 1,56±0,77 п=48 р,=0,000001 1,67±0,78 п=27 р2=0,22 1,43±0,75 п=21 р2=0,29

Статистическая значимость: рг по отношению к общей группе МРК; р2 - к подгруппам МРК.

Из-за недостаточного числа наблюдений в подгруппе с мультицент-рическим/мультифокусным вариантом роста опухоли, выявляемым при клиническом исследовании, оценка частоты локализации микрофокусов в разных квадрантах недостаточно корректна. Следует отметить, что нет различий в частоте разных локализаций между «мультицентрическим» и «мультифокусным» ростом опухоли внутри групп МРК и МРГ. В то же время обращает на себя внимание, что в группе МРГ в сравнении с МРК, почти в два раза реже фокусы опухоли располагаются в верхне-наружном квадранте молочной железы (соответственно'. 27/72 (37,5%) и 5/7 (71,4%); р=0,041) (табл. 16).

Зависимость локализации микрофокусов опухоли в ткани молочной железы от варианта мультицентрического/мультифокусного РМЖ

Вариант мультицентриче-ского/мультифокусного роста Локализация микрофокусов РМЖ, абс.ч. (%)

РМЖ Верхненаружный квадрант Нижненаружный квадрант Нижневнутренний квадрант Верхневнутренний квадрант

МРК п=7 Мультицентрический рост п=3 1 2 (66,7%) 1 (33,3%) 0 0

Мультифокусный рост п=4 2 3 (75,0%) 1 (25,0%) 0 0

МРГ п=72 Мультицентрический рост п=43 3 16 (37,2%) 11 (25,6%) 9 (20,9%) 7 (16,3%)

Мультифокусный рост п=29 4 11 (37,9%) 9 (31,0%) 4 (13,8%) 5 (17,2%)

Характеристика лимфогенпого метастазирования при различных вариантах роста рака молочной железы

При уницентрическом характере роста опухоли частота обнаружения лимфогенных метастазов составляла 50%. При любом варианте мультицен-трического/мультифокусного (МРК и МРГ) развития опухоли вероятность возникновения лимфогенных метастазов возрастала на 20-25% (табл. 17).

Анализ выраженности метастатического поражения регионарных лимфатических узлов показал, что при любом варианте с мультицентриче-ским/мультифокусным РМЖ количество пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов было достоверно выше по сравнению с уницен-трическим ростом (табл. 18).

Таким образом, количество микрофокусов опухоли в значительной степени больше при МРГ, чем при МРК (соответственно: 72 и 7). В то же время нужно отметить, что при МРГ в сравнении с МРК микрофокусы располагались более равномерно по всем квадрантам молочной железы. За счет этого вероятность их локализации в верхне-наружном квадранте была в 2 раза меньше, чем при МРК, при котором чаще микрофокусы локализовались в верхне - и нижненаружных квадрантах железы.

Таблица 17

Зависимость лимфогенного метастазирования от варианта РМЖ

Характер роста Количество больных, абс. ч.(%) Метастазы в лимфоузлы

Нет Есть

Уницентрический (УР) п = 68 34 (50,0%) 34 (50,0%)

Мультицентрический/мультифокусный, диагностируемый клинически (МРК) п= 17 5 (29,4%) 12 (70,6%) Р1=0,01

Мультицетричес-кий/мультифокус-ный рост, выявленный при гистологическом исследовании (МРГ) Общая группа п = 48 12 (25,0%) 36 (75,0%) Р1=0,0000

«Мультицентрический» рост п = 27 9 (33,3%) 18 (66,7%) Р1=0,0008

«Мультифокусный» рост п = 21 3 (14,3%) рми=0,068 18 (85,7%) р1=0,0000

Статистическая значимость: рг по отношению к УР; р„ц - к «мультицентрическому» росту при МРГ.

Таблица 18

Количество лимфатических узлов с метастазами в зависимости от характера роста РМЖ

Характер Количество Количество л/узлов

роста больных с метастазами

(П) М

УР 34 3,0±2,5

МРК 12 6,3±5,9

р,=0,005

МРГ 36 5,2±4,2

р 1=0,005

рг статистическая значимость по отношению к УР.

Разделение мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы в зависимости от совпадения морфологического строения разных фокусов роста на «мультицентрический» и «мультифокусный» показало, что при

МРГ частота «мультицентрического» роста почти в 2 раза выше, тогда как при МРК преобладает «мультифокусный» тип роста.

Обнаружены и некоторые различия морфологического строения клинически выявляемых основных опухолевых узлов. «Мультифокусный» рост опухоли при МРГ характеризовался по сравнению с «мультицентрическим» более частым выявлением в центре основного опухолевого узла трабекуляр-ных структур и групп дискретно расположенных клеток. В отличие от МРГ при МРК «мультифокусный» рост отличался от «мультицентрического» меньшей частотой выявления микроальвеолярных и солидных структур. Описанные различия морфологического строения более отчетливы в центре по сравнению с периферией основного опухолевого узла.

Значимым результатом явилось и то, что оба варианта мультицентри-ческого/мультифокусного рака молочной железы характеризовались более частым лимфогенным метастазированием, по сравнению с уницентрическим характером роста опухоли.

Выводы

1. При центральной локализации основного опухолевого узла наиболее вероятно развитие мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, диагностируемого как клинически (11,8%, р=0,02), так и выявленного при гистологическом исследовании (12,5%, р=0,0066) по сравнению с уницентрическим ростом (1,5%).

2. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, определяемый при морфологическом исследовании, характеризуется большим количеством микрофокусов опухоли, которые относительно равномерно выявляются во всех квадрантах молочной железы по сравнению с клинически диагностированным мультицентрическим/мультифокусным раком (р=0,000001).

3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы отличается от уницентрического строением инфильтративного компонента. В центральных отделах опухолевого узла трабекулярные структуры определяются чаще при мультицентрическом/мультифокусном раке по сравнению с УР (соответственно: МРГ-27,1%, МРК- 41,2%, УР-14,9%; р=0,05 и р=0,009). Аналогичная закономерность выявлена для дискретно расположенных групп опухолевых клеток (соответственно: МРГ-25,0%, МРК-17,6%, УР-4,5%; р=0,006 и р=0,03). По периферии опухоли преобладали дискретные группы клеток (соответственно: МРГ-23,8, МРК-31,2%, УР-9,6%; р=0,03 и р=0,002).

4. При МРГ чаще наблюдается положительный (55,3%, р=0,015) и реже отрицательный (29,7%, р=0,04) рецепторный статус по сравнению с уницентрическим ростом опухоли, при этом процент опухолевых клеток, экспресси-рующих рецепторы к эстрогенам, существенно ниже (61,6±27,7% и 75±20,6%; р=0,002). Связи между НЕЯ2/пеи статусом и вариантом роста РМЖ не выявлено.

5. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при МРК. Различие гистологического строения первичного очага и микрофокусов опухоли - «мультицентричность» более характерно для МРГ и наблюдается в 2 раза чаще при МРК (х2 = 5,4; р=0,02).

6. Вероятность проявления лимфогенного метастазирования наиболее высока при наличии различных вариантов мультицентрическо-го/мультифокусного роста опухоли, чем при уницентрическом раке молочной железы (соответственно: МРК 70,6%; МРГ 75%; УР 50%; р=0,01; р=0,0000). Количество метастатических лимфатических узлов при любом варианте мультицентрического/мультифокусного роста больше, чем при уницентрическом (МРГ 5,2±4,2, МРК 6,3±5,9, УР 3,0±2,5; р=0,005 и р=0,005).

Практические рекомендации

1. При локализации первичного опухолевого очага в центральных отделах молочной железы следует исключать вероятность мультицентрическо-го/мультифокусного роста РМЖ, являющегося относительным противопоказанием к выполнению органосохранных оперативных вмешательств.

2. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, диагностируемый как клинически, так и гистологически сопряжен с высоким риском выраженного лимфогенного метастазирования, являющегося стандартным прогностическим критерием, определяющим неблагоприятный исход заболевания.

3. Диагностирование мультифокусного/мультицентрического рака молочной железы после выполнения органосохранных операций можно рассматривать в качестве маркера, ассоциировано с риском развития рецидива. При этом в случаях МРК развитие рецидива вероятнее ожидать в области хирургического вмешательства, а при МРГ - в любых отделах железы.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Глущенко С.А. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы в зависимости от стороны поражения [Текст] / В.М. Перель-мутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, С.А. Глущенко, Н.Г. Крицкая, О.В. Савенкова, Е.М. Слонимская // Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. -Томск, 2004. - Ч. 1. - С. 184-185.

2. Глущенко С.А. Особенности лимфогенного метастазирования при наличии микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте рака молочной железы [Текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельму-тер, Е.М. Слонимская, С.А. Глущенко // Новые методы и разработки в онко-морфологии: матер. IV конф. российских патологоанатомов. - М., 2005. - С. 28.

3. Глущснко С.А. Мультицентрический рак молочной железы со скрытым клиническим течением [Текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, С.А. Глущенко, C.B. Вторушин // Новые методы и разработки в онкоморфологии: матер. IV конф. российских патологоанатомов. -М., 2005.-С. 62.

4. Глущенко С.А. Сопряженность лимфогенного метастазирования и гистологического строения инфильтративного компонента протокового рака молочной железы [Текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, С.В.Вторушин, Е.Ю. Гарбуков, С.А. Глущенко // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 32-35.

5. Глущенко С.А. Взаимосвязь варианта экспрессии рецепторов к эстрогену с прогрессией рака молочной железы [Текст] / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко // 60 лет онкологической службе Красноярского края : сб. ст. науч.-практ. конф. - Красноярск, 2005. - С. 254-255.

6. Глущенко С.А. Рецепторный статус и экспрессия HER2/NEU при мультицентрическом раке молочной железы [Текст] / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 91.

7. Глущенко С.А. Характеристика разных вариантов мультицентриче-ского рака молочной железы [Текст] / С.А. Глущенко, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская, C.B. Вторушин // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 95.

8. Глущенко С.А. Оптимизация неоадьювантной и адьювантной терапии рака молочной железы на основе учета вариантов морфологического фенотипа первичной опухоли [Текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, С.А. Глущенко, Е.М. Слонимская, Е.Ю. Гарбуков // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 122.

9. Глущенко С.А. Молекулярно-генетические факторы прогрессии как критерии прогноза у больных со злокачественными новообразованиями молочной железы [Текст] / Н.В. Чердынцева, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, Н.В. Литвяков, М.Н. Стахеева, Е.Ю. Гарбуков, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, Е.А. Малиновская, A.B. Дорошенко, H.A. Красулина // Материалы X онкологического конгресса. - Москва, 2006. - С. 108-112.

10. Глущенко С.А. Клинико-морфологическая характеристика мульти-центрического рака молочной железы и особенности экспрессии [Текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, О.В. Савенкова // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: матер. 3 региональной конф. молодых ученых им. акад. РАМН Н.В. Васильева. - Томск, 2006.-С. 26.

11. Глущенко С.А. Особенности течения скрытого мультицентрическо-го рака молочной железы [Текст] / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, Е.М. Слонимская // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: матер. IV конф. - СПб., 2007. - С. 59.

12. Глущенко С.А. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы [Текст] / Е.Е. Шашова, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская, С.А. Глущенко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №4. - С. 4245.

13. Глущенко С.А. Гематогенное метастазирование при мультицентри-ческом раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции [Текст] / С.А. Глущенко, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. -2008. - Прил. 2. - С. 39-40.

14. Глущенко С.А. Зависимость вероятности мультицентрического рака молочной железы от морфологического строения опухолевого узла у больных с разным состоянием менструальной функции [Текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, C.B. Вторушин, Е.М. Слонимская, С.А. Глущенко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Прил. 2. - С. 66-67.

15. Глущенко С.А. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы со скрытым клиническим течением [Текст] / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, С.А. Глущенко, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Вопросы онкологии.- 2009. - №1.- Т.155.- С. 38-41.

Изобретения

Пат. 2300111 Российская Федерация, МПК51 G 1 N 33/74, G 1 N 33/50 Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы / C.B. Вторушин, В.М. Перельмутер, Н.Г. Крицкая, С.А. Глущенко, О.В. Савенкова, Е.М. Слонимская, М.В. Завьялова. -№ 2005118627/15; заявл. 15.06.05; опубл. 27.05.07, Бюл. № 15.-9 л.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

ИПР - инфильтрирующий протоковый рак

УР - уницентрический рак молочной железы

МРК - мультицентрический/мультифокусный рост рака молочной железы,

диагностированный клинически МРГ - мультицентрический/мультифокусный рост рака молочной железы,

выявленный при гистологическом исследовании РЭ - рецепторы эстрогенов РП - рецепторы прогестерона ХТ - химиотерапия ЛТ - лучевая терапия M - среднее значение показателя S.D. - стандартное отклонение р - критерий значимости различий абс. ч. - абсолютное число

Тираж 100 экз. Заказ 234. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает I место - ежегодно регистрируется более 46 тыс. новых случаев (Аксель Е.М., 2006).

По мере совершенствования методов диагностики, наблюдается увеличение количества пациенток с ранними стадиями РМЖ и расширение показаний к выполнению органосохранных оперативных вмешательств (Семигла-зов В.Ф. с соавт., 2007). За рубежом это направление определяется как «консервативная» хирургия, а возможность сохранить молочную железу в процессе комбинированного лечения РМЖ и обеспечить достойное качество жизни пациенткам - является одной из приоритетных задач клинической онкологии.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что при выборе решения в отношении целесообразности выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства, во внимание принимается достаточно много факторов и, прежде всего, степень распространенности опухолевого процесса, которая определяется размерами первичного опухолевого очага и состоянием регионарных лимфатических узлов (Семиглазов В.Ф., 2002). Однако, известно, что РМЖ по данным разных авторов в 3,76 - 58% наблюдений может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли (Peter J. Dawson, 2005).

Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы достаточно неоднозначны и даже противоречивы. Ряд авторов указывает, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания (Волченко H.H., 1999). Другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов (Семиглазов В. Ф., 1987; Holland R, 1997; Peter J. Dawson 2005; Портной C.M., 2007).

Нет единой точки зрения и относительно выраженности лимфогенного метастазирования. Существует мнение, согласно которому как при уни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной железы наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается одинаково часто - в 43% (Волченко H. Н, 1999). Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов (Керимов P.A., 2006).

Несмотря на некоторую противоречивость данных при трактовке прогностической значимости мультицентрического характера роста РМЖ, несомненно важной является его оценка в качестве предсказательного параметра. Согласно рекомендациям ESMO (2003), мультицентрический рост опухоли рассматривается как одно из противопоказаний для выполнения органосо-храняющих операций. В шестом издании классификации TNM мультицентрический рак стал учитываться при оценке распространенности опухолевого процесса (Классификация TNM, 2002; Singletary S.E., 2006). Следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического рака молочной железы не делается достаточного акцента на случаи с наличием множественных микроскопических очагов опухоли.

В литературе по отношению к опухоли используются термины «муль-тифокальность» и «мультицентричность». Традиционно под «мультифокаль-ностью» подразумевают расположение двух и более опухолей в одном квадранте молочной железы, а под «мультицентричпостью» - рост опухолевых узлов в разных квадрантах (Nathan J. Coombs, 2006). Однако истинно мультицентрический рак предполагает наличие независимого канцерогенеза опухоли в каждом из участков роста, который проявляется не только генетическими различиями, но и разной морфологической структурой. Новообразования с одинаковой морфологической структурой, развивающиеся в разных отделах молочной железы, целесообразно считать мультифокусным ростом и рассматривать как проявление внутриорганного метастазирования (Nathan J. Coombs, 2006; Peter J. Dawson, 2005).

Мультицентрический/мультифокусный рост РМЖ может быть представлен двумя вариантами роста. При первом - имеется два или более, клинически выявляемых узла и при микроскопии могут обнаруживаться дополнительные фокусы роста опухоли. По данным литературы микрофокусы опухоли, не диагностированные с помощью клинико-инструментальных методов исследования, определяются примерно в 30% случаев (Керимов P.A., 2006. Lagios MD, 2007). При втором варианте - клинически определяется один опухолевый узел, а остальные микрофокусы выявляются только при морфологическом исследовании (Завьялова М.В., 2003). Эти случаи наиболее трудны для диагностики и потому могут быть ошибочно отнесены к уницентри-ческим формам роста РМЖ и не позволят принять правильное клиническое решение.

Противоречивость данных о прогностической значимости мультицен-трического РМЖ, отсутствие сведений о такой форме роста новообразования, при которой имеется один клинически определяемый узел и микрофокусы опухоли, выявляемые только при гистологическом исследовании, а также отсутствие данных о сопоставлении морфологического строения основного очага и других фокусов опухоли и определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические особенности мультицентрического/ мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании, провести сравнительный анализ с уницентрическим и мульти-центрическим/мультифокусным раком, имеющим клинические проявления.

Задачи исследования

1. Определить особенности морфологического строения РМЖ, клинически проявляющегося мультицентрическим/мультифокусным характером роста опухоли.

2. Изучить основные характеристики мультицентрического/мультифо-кусного рака, выявленного при гистологическом исследовании.

3. В сравнительном аспекте оценить проявления морфологического строения разных вариантов мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.

4. Провести анализ особенностей лимфогенного метастазирования при разных вариантах мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка особенностей морфологического строения мультицентрического/мультифокусного РМЖ, диагностируемого клинически (МРК) и выявляющегося только при гистологическом исследовании (МРГ). Показано, что наибольшее количество микрофокусов опухоли определяется при МРГ и отмечается их более равномерное распределение по квадрантам молочной железы.

Впервые показано, что совпадение гистологических структур основного узла и микрофокусов опухоли («мультифокусность») более характерно для МРК, что может расцениваться как проявление внутриорганного метастазирования. При МРГ в два раза чаще наблюдается различие морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов («мультицентрич-ность»).

Отмечено, что при МРГ чаще встречается положительный (ЯЕ+ЯР+) ре-цепторный статус опухоли, но при этом отмечается наименьший процент опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам.

Впервые показано, что как при МРГ, так и при МРК выявляется наибольшая частота лимфогенного метастазирования, а также отмечается большее количество метастатических лимфоузлов по сравнению с УР.

Практическая значимость

При определении показаний к выполнению органосохранных операций следует принимать во внимание локализацию первичного опухолевого очага. Расположение опухоли в центральных отделах молочной железы сопряжено с наиболее высокой вероятностью проявления мультицентрического/ муль-тифокусного характера роста новообразования и выраженного лимфогенного метастазирования.

Полученные результаты могут быть использованы при морфологическом исследовании операционного материала после проведения органосохраняю-щей операции для определения степени риска развития рецидивов опухоли. Следует ожидать, что риск развития рецидивов выше в случаях наличия мультицентрического/мультифокусного роста по сравнению с уницентриче-ским РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При центральной локализации основного опухолевого узла более вероятно проявление различных вариантов мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, чем уницентрического типа. Мультицентриче-ские/мультифокусные опухоли, выявляемые гистологически отличаются от «клинического» количеством и локализацией микрофокусов опухоли.

2. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы, диагностированном клинически. Различие строения первичного очага и микрофокусов — «мультицентричность» - более характерно для МРГ.

3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, выявляемый как клинически, так и при гистологическом исследовании, характеризуется высокой частотой развития лимфогепных метастазов, которая в два раза выше, чем при уницентрическом росте опухоли.

Апробация диссертации Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.; IV Конференции российских патологоанатомов «Новые методы и разработки в онкоморфоло-гии», г. Москва, 5-7 октября 2005; научно-практической конференции «60 лет онкологической службе Красноярского края», г. Красноярск, 2005; VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 2006; X онкологическом конгрессе, г. Москва, 2006; IV конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, 20-22 июня 2007; научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспери-метальной и клинической онкологии», Томск, 2007; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы», Томск, 24-25 сентября 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 журнальных статьи в рекомендованных ВАК изданиях, 12 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. Имеется 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 181 источник, в том числе 47 зарубежных. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При центральной локализации основного опухолевого узла наиболее вероятно развитие мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, диагностируемого клинически (11,8%, р=0,02) так и выявленного при гистологическом исследовании (12,5%, р=0,0066) по сравнению с уницентрическим ростом (1,5%).

2. Мультицентрический/мультифокуснып рак молочной железы, выявляемый при морфологическом исследовании, характеризуется большим количеством микрофокусов опухоли, которые относительно равномерно определяются во всех квадрантах молочной железы по сравнению с клинически диагностированным мультицентрическим/мультифокусным раком (р=0,000001).

3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы отличается от уницентрического строением инфильтративного компонента. В центральных отделах опухолевого узла трабекулярные структуры определяются чаще при мультицентрическом/мультифокусном раке по сравнению с УР (соответственно: МРГ-27,1%, МРК- 41,2%, УР-14,9%; р=0,05 и р=0,009). Аналогичная закономерность выявлена для дискретно расположенных групп опухолевых клеток (соответственно: МРГ-25,0%, МРК-17,6%, УР-4,5%; р=0,006 и р=0,03). По периферии опухоли преобладали дискретные группы клеток (соответственно: МРГ-23,8, МРК-31,2%, УР-9,6%; р=0,03 и р=0,002).

4. При МРГ чаще наблюдается положительный (55,3%, р=0,015) и реже отрицательный (29,7%), р=0,04) рецепторный статус по сравнению с уницентрическим ростом опухоли, но процент опухолевых клеток, экспрессирую-щих рецепторы к эстрогенам, существенно ниже (61,6±27,7% и 75±20,6%; р=0,002). Связи между НЕК2/пеи статусом и вариантом роста РМЖ не выявлено.

5. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при МРК. Различие гистологического строения первичного очага и микрофокусов опухоли - «мультицентричность» более характерно для МРГ и оно наблюдается в 2 раза чаще,чем при МРК (%2= 5,4; р=0,02).

6. Вероятность проявления лимфогенного метастазирования наиболее высока при наличии различных вариантов мультицентрического/мультифокусного роста опухоли, чем при уницентрическом раке молочной железы (соответственно: МРК 70,6%; МРГ 75%; УР 50%; р=0,01; р=0,0000). Количество метастатических лимфатических узлов при любом варианте мультицентрическо-го/мультифокусного роста больше, чем при уницентрическом (МРГ 5,2±4,2, МРК 6,3±5,9, УР 3,0±2,5; р=0,005 и р=0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При локализации первичного опухолевого очага в центральных отделах молочной железы следует исключать вероятность мультицентрическо-го/мультифокусного роста РМЖ, являющегося относительным противопоказанием к выполнению органо-сохранных оперативных вмешательств.

2. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, диагностируемый как клинически, так и гистологически, сопряжен с высоким риском выраженного лимфогенного метастазирования, являющегося стандартным прогностическим критерием, определяющим неблагоприятный исход заболевания.

3. Диагностирование мультифокусного/мультицентрического рака молочной железы после выполнения органосохранных операций можно рассматривать в качестве маркера, ассоциированого с риском развития рецидива. При этом в случаях МРК развитие рецидивов вероятнее ожидать в области хирургического вмешательства, а при МРГ — в любых отделах железы.

88