Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-лабораторная характеристика васкулитов при нейроинфекциях у детей

/

ЕГОРОВА Екатерина Сергеевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАСКУЛИТОВ ПРИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ

14.01.09 - инфекционные болезни

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 з ОЕЗ 2011

Санкт-Петербург 2010

4853741

Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России»

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор

Скрипченко Наталья Викторовна

доктор медицинских наук профессор

Трофимова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

Антонова Тамара Васильевна

Ананьева Наталья Исаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия».

сертационного совета Д 208.090.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» в научно-исследовательском институте пульмонологии (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8.

Автореферат разослан _2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

Защита состоится « /¿Г» 01 в ^

хг

ч. на заседании дис-

профессор

А.Л. Александров

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Нейроинфекции относятся к категории тяжелых заболеваний у детей, что связано с угрозой витальным функциям организма. Среди инфекционных заболеваний нервной системы у детского населения наиболее распространенными являются бактериальные гнойные менингиты и вирусные энцефалиты, частота которых достигает 43 %. Тяжесть течения, высокая летальность (8-36 %) и частота органического поражения центральной нервной системы (26-75 %) определяют актуальность их изучения (Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н., 2004).

В последние годы особое значение придается сосудистому фактору в патогенезе различных соматических заболеваний, а также при инфекционной патологии, с которой связывают развитие васкулита (Одинак М.М., Воз-нюк И.С., 2003). Описаны случаи первичных церебральных васкулитов, вызванных герпетическим, хламидийным, боррелиозным и другим поражением центральной нервной системы (Салихов И.Г., Богданов Э.И., 2001).

Известно, что сосудистый эндотелий - высокоспециализированный, метаболически активный иммунный слой, выстилающий сосуды, представляет собой самостоятельный орган, который играет центральную роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости, процессов коагуляции, тромболизиса, воспаления и регенерации (Саложкин К.В. и соавт., 1992; Inagami Т., Naruse М, Hoover R., 1995; Lusher T.F., Barton М., 2007). Состояние целостности эндотелия и его нормальной функциональной активности рассматривается как важное условие поддержания гомеостаза. Считается, что различные вазоспастические стимулы могут приводить к его повреждению и дисбалансу вазоактивных медиаторов, ответственных за поддержание нормального сосудистого тонуса, а маркерами являются циркулирующие эндотелиоциты (Петрищев H.H., Власов Т.Д., 2003). Эти же факторы могут вести и к изменению антитромбогенной активности сосудистой стенки. Повреждение последней может быть как структурным, так и функциональным, обусловленное нарушением клеточного метаболизма, истощением энергетических запасов, а также ингибированием отдельных функциональных систем (Леонова М.В., Еремина Ю.Н., 2006). Нарушения микроциркуляции патогенетически связаны с эндотелиальной дисфункцией, в развитии которой принимают участие и провоспалительные цитокины (интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа), способные привлекать лейкоциты к эндотелию, изменяя его гемостатические свойства, что, в конечном итоге, способствует формированию протромботического статуса, индуцировании^ острофазных реакций, и, как следствие, возникновению локальной вазоконст-рикции (Малеев В.В., Полякова A.M., 2009). В связи с чем, оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза нейроинфекций.

В современной лабораторной диагностике для определения эндотелиальной дисфункции используют маркер коагуляционного каскада - Д-димер (Папаян Л.П., Князева Е.С., 2003). С одной стороны, он является самым ин-

формативным методом диагностики высокого риска тромбообразования, с другой - показателем мониторинга тромболитической терапии (Момот А.П., 2006). Избыток Д-димера свидетельствует об активации фибринолиза, которому предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина.

Традиционно церебральные васкулиты диагностируют с помощью морфологических исследований и лучевых методов путем магнитно-резонансной томографии с ангиографией, однако, МРТ семиотика поражений сосудов у детей практически не изучена.

Уточнение роли сосудистых нарушений в патогенезе нейроинфекций позволяет пересмотреть позиции комплексного лечения, оптимизировать применение современных препаратов ангиопротекторного действия, обладающих эндотелийпротективным эффектом, что будет способствовать улучшению исходов.

Цель работы. Представить клинико-лабораторную характеристику вас-кулитов при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей путем оценки структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и определения лучевых маркеров повреждения церебральных сосудов для совершенствования лечения и улучшения исходов заболевания.

Задачи:

1. Изучить клинические особенности бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания.

2. Охарактеризовать состояние сосудистого эндотелия и тромбоцитарного звена при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей.

3. Установить лучевые паттерны повреждения церебральных сосудов при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей.

4. Разработать тактику диагностики васкулитов при нейроинфекциях у детей.

5. Усовершенствовать лечение нейроинфекций у детей с учетом структурно-функциональных изменений в сосудах.

Научная новизна: Изучены клинические проявления бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей разного возраста. Доказано комплексное поражение сосудистой системы при нейроинфекциях у детей, связанное как с нарушением структурных, так и функциональных свойств сосудистой стенки, а также повреждением сосудодвигательной функции эндотелия. Научно обоснована роль генерализованных васкулитов в патогенезе инфекционных заболеваний нервной системы. Разработана тактика диагностики генерализованных васкулитов у детей путем комплексной оценки клинико-неврологических параметров, изменений в анализах крови с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций. Обосновано дифференцированное применение сосудистых препаратов в лечении нейроинфекций у детей.

Практическая значимость работы. Благодаря исследованию клинических проявлений бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей, а также выраженности повреждения эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного звена, отработана тактика комплексной диагностики вас-кулнтов при нейроинфекциях у детей, включающая оценку клинико-неврологических нарушений, изменений показателей Д-димера, циркулирующих эндотелиоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови, с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций, что позволяет на ранних сроках заболевания диагностировать васкулит. Определение степени нарушения сосудодвигательной функции эндотелия позволяет усовершенствовать лечение бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей.

Внедрение результатов научных исследований в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела нейроин-фекций и органической патологии нервной системы ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», инфекционных отделений гг. Лесной, Архангельска, Мурманска, Минска, Вологды, Магадана, Сыктывкара, кафедры лучевой диагностики и терапии с курсом ФПК СПбГМА им. И.И.Мечникова, отдела нейровизуализации Института мозга человека РАН, кабинета МРТ НМЦ «Томография».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, 1 -новая медицинская технология, 7 - в материалах научно-практических конференций, 2 - заявки на изобретения.

Работа одобрена Локальным этическим комитетом ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России». Протокол №3 от 12.02.2008.

По результатам проведенных исследований получено решение о выдаче патента «Способ диагностики церебральных васкулитов в остром периоде нейроинфекций у детей» №2009100659 от 11.05.2010 г (Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Григорьев С.Г., Иванова Г.П., Вильниц A.A., Егорова Е.С.). Получена приоритетная справка на патент «Способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей» №2010121665 от 27.05.2010 г (Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей имеет место генерализованный васкулит, в том числе и церебральный, степень выраженности которого усугубляет тяжесть основного заболевания.

2. Диагностика генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей включает как определение структурных (количества циркулирующих эндотелиоцитов) и функциональных (Д-димера крови) изменений, так и характера морфологических нарушений сосудов головного мозга, выявляемых с помощью лучевых методов, комплексный анализ которых с учетом клинических особенностей и расчетом линейно-дискриминантных функций позволяет диагностировать васкулит со статистической достоверностью выше 99 %.

3. Эффективность лечения бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей определяется дифференцированным назначением сосудистых средств в зависимости от выраженности и характера структурно-функциональных изменений в сосудах.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XXX, XXXI Итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г), на Всероссийских научно-практических конференциях «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия», «Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г), на II Российской конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва 2008 г), на VII конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы патологии и вак-цинопрофилактики у детей» (Москва 2008 г), на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург 2009 г), на III Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург 2009 г), на Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург 2009 г), на заседании Ассоциации детских неврологов (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г).

Работа удостоена субсидии в виде гранта в сфере научной и научно-технической деятельности комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга (договор №91 от 05.11.2008 г).

Личный вклад автора. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных с бактериальными гнойными менингитами и вирусными энцефалитами, в том числе и при наблюдении в катамнезе. Автор принимал участие в выполнении методик по исследованию Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови, математико-статистиче-ской обработке и анализе полученных результатов. Автором отрабатывалась новая терапевтическая тактика терапии нейроинфекций у детей. Разработана компьютерная база данных, включающая основные показатели мониторинга больных, которые анализировались при проведении комплексного обследования пациентов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 31 рисунком. Список литературы включает 181 источник, из них 85 отечественных и 96 иностранных авторов.

Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Под наблюдением находилось 100 пациентов с различной нейроинфек-ционной патологией, из них 50 детей с бактериальными гнойными менингитами и 50 пациентов с вирусными энцефалитами в возрасте от 1 месяца до 17 лет, получавших лечение в клинике нейроинфекций, отделении реанимации и интенсивной терапии ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России» за период с 2007 по 2010 гг. Критериями включения детей в группу явилось наличие общеинфекционных, общемозговых, менингеальных проявлений при БГМ, а также очаговых неврологических симптомов при ВЭ. Среди заболевших БГМ преобладали дети в возрасте от 1 мес. до 7 лет (80 %), а при ВЭ - 3 года - б л 11 мес. (32 %).

В зависимости от особенностей лечения были сформированы две группы. В первой (основной) группе (п=60) пациенты с поступления, наряду с антибактериальными (пеницилпины, цефапоспорины III поколения) или противовирусными (зовиракс, амиксин) препаратами, в составе патогенетической терапии получали цитофлавин в суточной дозировке 0,6 мл на килограмм массы в течение 5 дней, а затем сулодексид перорально в течение 1 мес. в дозировке: с 5 до 12 лет - 1 капсула в день, после 12 лет - 2 капсулы в день. При ВЭ дополнительно после сулодексида в периоде реконвалесценции в течение 1 месяца пациентам старше 12 лет назначались нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как нейродикловит в дозе: 2-3 мг/кг по диклофенаку 2 раза в день, а детям до 12 лет - ибупрофен 10 мг/кг/сут. Вторую группу (группу сравнения) составили пациенты (п=40), получавшие антибактериальную или противовирусную, дегидратационную терапию в сочетании с антигипоксантами и ноотропными препаратами. Группы были репрезентативны по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям.

Клинико-неврологическое обследование больных проводилось с момента их госпитализации в клинику ФГУ «НИИДИ ФМБА России» с последующим ежедневным динамическим осмотром в стационаре в течение всего периода госпитализации и амбулаторно после выписки через 1, 3 и 6 мес. Неврологически оценивался уровень сознания, выраженность интоксикации, общемозговых и менингеальных симптомов, наличие лихорадки, состояние двигательной, чувствительной сферы, координации движений, речевых и корковых нарушений. По тяжести заболевания выделяли БГМ и ВЭ средней, тяжелой и крайне-тяжелой степени тяжести.

Для средней степени тяжести БГМ было характерно острое начало, умеренно выраженные симптомы интоксикации, менингеальный синдром, отсутствие очаговой неврологической симптоматики, как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции. Тяжёлая степень тяжести БГМ характеризовалась нарушением сознания (оглушение), нестойкими симптомами поражения полушарий мозга и мозжечка, повышением ликвор-ного давления. Для крайне-тяжёлой степени тяжести БГМ было характерно

наличие выраженного интоксикационного, судорожного синдрома и воспаления оболочек головного мозга, расстройства сознания, появление полу-шарных и стволовых симптомов, свидетельствующих о синдромах дислокации и вклинения. Для ВЭ средней степени тяжести было характерно острое или подострое начало, отсутствие или умеренно выраженный менингеапь-ный синдром, слабовыраженная очаговая неврологическая симптоматика, отсутствие остаточных явлений. При ВЭ тяжелой степени тяжести имело место нарушение сознания до сопора, умеренно выраженная очаговая неврологическая симптоматика. ВЭ крайне-тяжёлой степени тяжести характеризовались расстройством сознания до комы, наличием судорожного синдрома, выраженных очаговых нарушений.

В зависимости от развития заболевания и продолжительности неврологической симптоматики были выделены различные варианты течения ВЭ -острое, подострое и хроническое. К острому течению относили случаи заболевания, при которых очаговая симптоматика развивалась на фоне выраженных общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов, а регресс очаговой симптоматики наступал в течение 4-х недель; к подострому -случаи, когда очаговая симптоматика появлялась медленно в течение 4-6 недель на фоне стертых общеинфекционных и общемозговых нарушений. На ремитирующее течение ВЭ указывало наличие периодов ремиссий и обострений заболевания либо однократный эпизод прогрессирования с формированием симптомокомплекса и последующей стабилизацией состояния.

Этиология БГМ подтверждалась стандартными методами в лаборатории микроэкологии человека (руководитель вед.научн.сотр., д.м.н. профессор А.С. Кветная), а этиология ВЭ - в лаборатории вирусологических и молеку-лярно-генетических методов исследования (руководитель лаборатории вед.научн.сотр., д.б.н. Е.А.Мурина).

В лаборатории биохимических и клинических методов исследования ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (отдел клинической и лабораторной диагностики) (руководитель вед.научн.сотр. д.б.н. Л.А.Алексеева) определялись показатели плазменного звена гемостаза: тромбоциты, протромбин, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тром-биновое время (ТВ). Исследования проводились с помощью стандартных методов на автоматическом анализаторе ICL-200 фирмы Instrumentation laboratory с использованием тест-систем этой же фирмы.

С целью выявления степени повреждения эндотелия сосудов проводилось определение количества циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови по методу J. Hladovec (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и соавт. (1999). Суть методики заключается в поэтапной очистке сыворотки крови от эритроцитарно-тромбоцитарной массы; осаждении оставшейся части клеточных элементов в осадок, с последующим его ресуспензировапием и подсчетом в нем эндотелиоцитов с помощью камеры Горяева. В норме количество эндотелиальных клеток в плазме крови составляет от 2 до 4 кл/мкл (Hladovec. 1978).

Для изучения нарушения функциональной активности эндотелия определяли содержание Д-димера в крови. Использовался количественный метод, основанный на латексной агглютинации с использованием тест-систем "D-Dimer Test" компании Ф. Хоффман Ля-Рош (Швейцария) на иммунохи-мическом экспресс анализаторе Кардиак Ридер (Cardiac Reader) производитель: Roche Diagnostics (Швейцария). В норме показатели Д-димера составляют менее 550 мкг/мл. Исследование Д-димера и циркулирующих эндоте-лиоцитов проводилось на базе СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова в лаборатории гемостазиологии (зав.кафедрой клинической лабораторной диагностики д.м.н. профессор В.Л. Эмануэль, завлабораторией к.м.н. М.И.Кадинская), 3-кратно: при поступлении, через 20-21 и 42-45 дней от начала заболевания. Исследование циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера проводилось отдельно для основной группы и группы сравнения.

Для уточнения характера структурных повреждений и распространенности морфологических изменений головного мозга всем детям в остром периоде заболевания и далее в зависимости от динамики нейроструктурных изменений повторно проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) на базе СПбМАПО, а также в Российско-финской клинике «Скандинавия» на сверхпроводящем магнитном томографе Signa Echo-Speed 1,5 Тл фирмы General Electric. Программа лучевого обследования включала методики следующих импульсных последовательностей: SE, FSE, 1R, FLAIR и ДВТ для получения PD, Т1 и Т2-взвешенных изображений в трех плоскостях. При проведении ДВ-МРТ оценивали коэффициент диффузии. Всем больным проводилось контрастное усиление изображения с использованием препарата омнискан в дозе 0,2 мг/кг, вводимого внутривенно, а также бесконтрастная MP-ангиография сосудов головного мозга.

Для оценки адекватности сосудистой регуляции и мозгового кровообращения всем больным при поступлении и в динамике заболевания проводилось транскраниальное дуплексное сканирование сосудов головного мозга в отделении лучевых и функциональных методов исследования ФГУ «НИИ-ДИ ФМБА России» (руководитель отд. вед. научн. сотр., д.м.н. Команцев В.Н.). Дуплексное сканирование проводилось на ультразвуковых аппаратах: Toshiba Xario модель SSA-660A и Aloka SSD-3500 и включало исследование сосудов каротидного бассейна: средней мозговой артерии Ml сегмента, передней мозговой артерии AI сегмента; сосудов вертебро-базиллярного бассейна: задней мозговой артерии Р2 сегмента, позвоночной артерии V4 сегмента, основной артерии; венозной системы.

Учет результатов клинических и дополнительных исследований проводился путем создания общей базы данных в виде электронной таблицы Microsoft Excel ХР. Анализ полученных результатов выполнялся с помощью персонального компьютера с применением пакета прикладных программ Statistica 7 for Windows, Microsoft Excel ХР общепринятыми методами (Реброва О.Ю., 2006; Юнкеров В.И., 2005). Статистическая обработка полученных результа-

тов осуществлялась с использованием непараметрических методов вариационной статистики. Проводился расчет средних величин, стандартного отклонения. Для оценки достоверности различий применялся Р-критерий Фишера, Х2-Пирсона, ^критерий Стьюдента, различия считались значимыми при р<0,05. Результаты проводимых клинических и лабораторных исследований также оценивали в сопоставлении с группой сравнения и в динамике методом парного корреляционного теста. Наличие корреляционной связи между явлениями оценивали путем расчета коэффициента корреляции Пирсона и Спир-мена. При наличии достоверной связи между признаками проводился дискри-минантный анализ с построением математических моделей.

Результаты исследования и обсуждение

Клиническая характеристика бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов. В ходе исследования выявлено, что в этиологии БГМ преобладала менингококковая (46 %) и гемофильная (34 %) инфекции, реже пневмококковая (6 %).

Изучение возрастной и этиологической структуры нейроинфекций показало, что у пациентов в возрасте от 3 до 7 лет и подростков превалировали менингиты менингококковой этиологии (ММ) (54,5 % и 30 % соответственно), тогда как у детей раннего возраста в 50,0 % случаев имели место гемо-фильные менингиты (ГМ) (Табл. 1).

Таблица 1

Этиологическая и возрастная структура бактериальных гнойных менингитов _ (п=50)_

Этиология БГМ Число детей Возраст

1мес — 2 г 11 мес 3-7 лет 12-17 лет

п % п % п % п %

ММ 23 46,0 8 44,4 12 54,5 3 30,0

ГМ 17 34,0 9 50,0 6 27,3 2 6,7

ПМ 3 6,0 - - 2 9,1 1 10,0

нм 7 14,0 о 16,7 2 9,1 2 6,7

Всего 50 100,0 18 36,0 22 44,0 10 20,0

При ВЭ у 60 % детей в возрасте от 1 до 11 мес. заболевание было вызвано ВПГ. У детей от 3 до 6 лет 11 мес. в 50 % случаев наблюдались ВЭ, вызванные ВВЗ (Табл. 2).

Таблица 2

Этиологическая и возрастная структура вирусных энцефалитов (п=50)_

Возраст

Этиология ВЭ Число детей До 1 года 1-2 г 11мес. 3-6 л 11 мес. 7-11 л 11 мес. 12-17 лет

п % п % п % п % п % п %

ВВЗ 12 24,0 - - 1 7,1 8 50,0 2 33,3 1 25,0

ВПГ 10 20,0 6 60,0 2 14,3 1 6,3 1 16.6 - -

Энтеро-вирусная 8 16,0 - - 4 28,6 3 18,8 1 16,7 - -

Смешанная 7 14,0 2 20,0 3 21,4 1 6,3 - - 1 25,0

Н/у этиология 13 26,0 2 20,0 4 28,6 3 18,8 2 ■У -1 J J,J 2 50,0

Всего 50 100,0 10 20,0 14 28,0 16 32,0 6 12,0 4 8,0

На основании проведенного исследования выявлено, что клинические особенности БГМ зависят от этиологии заболевания. Так, клинические проявления ММ характеризовались остро развившейся интоксикацией. В 87 % случаев заболевание начиналось с подъема температуры до 39-40°, нарастающей вялости, общемозговых симптомов. У 78,3 % детей отмечалась клиника септического шока. Начало ГМ у 58,9% детей было острым, у 17,6 % -сверхострым, и только в 23,5 % наблюдений у детей в возрасте от 5 мес. до 3 лет развитию БГМ предшествовали явления ОРВИ, что в совокупности с нарастающим беспокойством, субфебрильной лихорадкой и общемозговыми симптомами свидетельствовало о подостром развитии заболевания. 47,1 % детей поступали с признаками нарушения сознания до сопора. В 58,8 % случаях имела место очаговая неврологическая симптоматика. ПМ у всех детей отличался остротой развития, быстрым нарастанием интоксикации и ОГМ. Ухудшение состояния у 100 % пациентов наблюдалось в течение 2-3 дней с расстройством сознания вплоть до оглушения и сопора. Характерны были резко выраженные менингеальные симптомы.

В ходе исследования выявлены клинические особенности в зависимости от возраста. Установлено, что менингеальные симптомы были выражены у 85 % детей старше 2-х лет. У детей первого года жизни (12 %) заболевание характеризовалось нарастающим беспокойством, отказом от еды, повторными рвотами или срыгиваниями, стойкой гипертермией. Нарушение сознания отмечалось у 37,7 % детей дошкольного возраста, что может быть связано с развитием отека головного мозга вследствие нарушения оттока ЦСЖ.

В 22 % случаев БГМ у детей имели среднетяжелую, в 64 % - в тяжелую, а в 14% - крайне-тяжелую степень тяжести. Установлено, что особенности изменений в клиническом анализе крови и ЦСЖ зависели от степени тяжести заболевания. Так, при крайне-тяжелой степени тяжести показатели плео-цитоза в ЦСЖ были максимальные и составляли в среднем 19399±5573х109/л, тогда как при среднетяжелой и тяжелой - 997±645 и 3742±665х10 /л соответственно.

Выявлено, что исходы БГМ также определялись степенью тяжести заболевания. Так, при средней и тяжелой степени тяжести БГМ выздоровление имело место в 80 % и 31,8 % соответственно, тогда как при БГМ крайне-тяжелой степени тяжести у всех пациентов отмечался неврологический дефицит.

При исследовании этиологической структуры ВЭ у 74 % пациентов установлено, что в 44 % случаев ВЭ были вызваны герпес-вирусами, в том числе вирусами простого герпеса 1-2 типа (20 %), вирусом варицеллы-зостер (ВВЗ) (24 %), а также энтеровирусами (16 %). В 14 % случаях имела место смешанная этиология заболевания: вирус клещевого энцефали-та+бореллии (п=4), энтеровирус+вирус герпеса 1 типа (п=1), цитомегалови-рус+вирус герпеса 1, 2 типа (п=2). В ходе оценки клинической симптоматики ВЭ в зависимости от этиологии было установлено, что общеинфекционные и общемозговые проявления были характерны для ВЭ герпес-вирусной этиологии (100 %). При ВЭ, вызванных ВПГ, у 50 % пациентов отмечалось нарушение сознания до сопора, парезы центрального происхождения, у 59,1 % детей имел место судорожный синдром, а в 22,7 % случаев - коорди-наторные нарушения. В 25 % при ВВЗ этиологии заболевания наблюдалось нарушение сознания до сопора. В 100% случаев отмечались мозжечковые нарушения различной степени выраженности. Судорожный синдром имел место у 16,7 % больных. При энтеровирусной этиологии ВЭ заболевание у 75 % детей дебютировало с диспептических явлений с расстройством стула, в 100 % случаев отмечались мозжечковые нарушения в виде атаксии.

Выявлено, что особенности клинической симптоматики при ВЭ зависели от возраста ребенка. Так, у всех детей в возрасте до 2 л 11 мес. наблюдался общеинфекционный синдром и общемозговые нарушения, тогда как у детей дошкольного возраста превалировал общеинфекционный синдром (62,5 %) над общемозговым (37,5 %) по сравнению с детьми 7-11 л 11 мес (по 50% соответственно) и старше 12 лет (25 % и 50 % соответственно). В младшем возрасте (до 3 лет) нарушение сознания наблюдалось у 35 % детей, в то время как старше 12 лет только у 1 ребенка ВЭ протекал с нарушением сознания. Двигательные расстройства в 45 % случаев наблюдались у детей до 2 лет 11 мес., однако у детей до 6 лет 11 мес. рефлекторные нарушения превалировали (25%) над парезами (12,5%). Нарушение координаторных функций превалировало у детей от 1 года до 11 л 11 мес. (59 %), в то время как у подростков нарушение координации имело место только у 1 ребенка. Менингеальные симптомы наблюдались у детей в возрасте от 3 до 11 лет 11 мес. (26,6 %) и отсутствовали в старшем возрасте.

ВЭ со средней степенью тяжести встречались в 50 % случаев, тяжелой -в 40 %. В крайне-тяжелой степени заболевание протекало лишь у 10 % пациентов. В ходе проведенного исследования, было выявлено, что в 58 % случаев имело место острое, в 30 % - подострое, а в 12 % - хроническое течение ВЭ. Исходы ВЭ определялись степенью тяжести заболевания.

Таким образом, как при БГМ, так и при ВЭ имеет место прямая зависимость между тяжестью и клиническими проявлениями, что является определяющим в формировании исходов заболевания.

Характеристика повреждения эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного звена при нейроинфекциях у детей. В результате проведенной работы выявлено увеличение содержания циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови в остром периоде БГМ, причем максимальные значения определялись преимущественно при менингококковой и гемофильной этиологии заболевания (12,6±0,5 и 9,8±0,4 кл/мкл соответственно). Высокое содержание циркулирующих эндотелиоцитов имело место вплоть до 42-45 дня, что может свидетельствовать о выраженном повреждающем воздействии бактериальной инфекции на эндотелий сосудов. Кроме того, выявлено достоверное увеличение количества Д-димера в крови в остром периоде БГМ. Максимальные значения Д-димера имели место при БГМ гемофильной (1941,9±251,0 мкг/л) и менингококковой этиологии (1864,23±184,5 мкг/л). В динамике на 20-21-й день у 83,3 % детей количество Д-димера в крови было в пределах нормы.

В ходе проведенного исследования выявлены достоверные отличия содержания циркулирующих эндотелиоцитов сыворотки крови в остром периоде БГМ в зависимости от возраста. Так, у детей в возрасте до 2 лет

11 мес. и 3 л - 6 л 11 мес. показатели повреждения эндотелия выше, чем у подростков (12-17 лет). Однако в динамике заболевания у пациентов до 7 лет нормализация показателей циркулирующих эндотелиоцитов происходила быстрее и к 42^15 дню соответствовала нормальным значениям, тогда как у детей старше 12 лет, при содержании циркулирующих эндотелиоцитов в остром периоде заболевания до 7,0±0,8 кл/мкл к 42-45 дню сохранялись достоверно высокие их значения (до 6,1±0,6 кл/мкл).

При исследовании Д-димера в зависимости от возраста установлено, что максимальные показатели имели место у детей от 3 до 6 л 11 мес. и старше

12 лет (1857,00±279,87 и 1742,00±447,29 мкг/л соответственно). В динамике во всех возрастных группах к 20-21-му дню от начала заболевания отмечалось снижение Д-димера в 3-3,5 раза.

В результате проведенного исследования выявлена прямая зависимость между степенью тяжести БГМ, деструктивными изменениями в эндотелии сосудов и процессами тромбообразования. Чем тяжелее протекает заболевание, тем выше показатели циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера в крови, что может быть связано с повышенной продукцией тканевого тром-бопластина, дающего стимул к агрегации тромбоцитов и свертыванию крови, вследствие выраженного повреждения эндотелия.

При ВЭ в остром периоде заболевания имело место увеличение количества циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови, с последующей их нормализацией у 93,3 % детей к 20-21 дню на фоне проводимой противовирусной терапии. Максимальные значения циркулирующих эндотелиоцитов определялись при ВЭ преимущественно герпетической (7,8±0,6 кл/мкл), а минимальные - при смешанной этиологии заболевания (4,5±0,5 кл/мкл), что может быть связано с тропностью возбудителей группы герпес-вирусов к эндотелию сосудов, а также способностью оказывать выраженное цитопатическое действие. В динамике к 20-21-му дню у 93,3 % детей отмечалось снижение этих показателей, исключение составили ВЭ смешанной этиологии, при которых количество показателей деструкции эндотелия на 20-21 день исследования превышало таковые при поступлении. К 42-45-му дню у всех детей отмечалась нормализация количества циркулирующих эндотелиоцитов.

При исследовании Д-димера в крови также было обнаружено его увеличение в остром периоде заболевания у всех детей, причем достоверно высокие показатели нарушения тромбообразования имели место при ВЭ герпетической этиологии (1358,3±356,5 мкг/л). При исследовании на 20-21-й день при ВЭ герпетической и смешанной этиологии выявлено увеличение Д-димера по сравнению показателями в остром периоде, а к 42-45-му дню только у 20 % детей содержание Д-димера в крови было в пределах нормы.

Количество циркулирующих эндотелиоцитов у детей разных возрастных групп в остром периоде заболевания колебалось от 6,5±0,9 до 7,1±0,7 кл/мкл. В динамике отмечалось равномерное снижение этих показателей к 20-21-му дню с последующей их нормализацией к 42^5-му дню во всех возрастных группах. При исследовании Д-димера в остром периоде ВЭ у пациентов в возрасте от 1 мес. до 3-х лет и подростков отмечались максимальные значения, которые составляли 1331,3±254,8 и 1133,3±218,9 мкг/л соответственно. В динамике инфекционного процесса повышенные показатели маркера тромбообразования имели место вплоть до 42-45 дня у 83,3 % детей, преимущественно в возрасте 1-6 лет и 12-17 лет. Не исключено, что у подростков в результате полового созревания происходит гормональная перестройка организма в виде повышенной выработки тестостерона и эстрогенов, действие которых уменьшает выработку оксида азота в сосудистой стенке, способствует снижению уровня тромбоцитов в крови, что, возможно, приводит к изменению реологических свойств крови.

При ВЭ средней степени тяжести нормализация показателей Д-димера происходила к 42^15 дню, а при тяжелой и крайне-тяжелой - сохранялись высокие значения маркера тромбообразования (750,45±245,75 мкг/л) на протяжении 4 мес., что может быть связано с опосредованным действием вируса на процессы тромбообразования, в результате чего нарушение функциональной активности эндотелия приводит к увеличению Д-димера. Чем тяжелее протекало заболевание, тем выше были показатели циркулирующих эндотелиоцитов в остром периоде ВЭ (Табл.3).

Таблица 3

Динамика показателей циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димсра в сыворотке крови при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах в зависимости от степени тяжести

Циркулирующие эндотелиоциты, кл/мкл Д-димер, мкг/л

Тяжесть заболевания 'к £ УХ 3 и з § Ч 0. о.^ Л ч сч 1 лз Б Ч 1 к 1 е ч 5 О- ь 1 л аЗ Ч Г) 1 X аЗ V") тГ 1

О гч О ^

БГМ (п=30)

Средняя (п=5) 7,4± 0.68 5,9± 0,57 4,7± 0,36 1200,00± 135,64 500,00± 127,32* 275,00± 120,76*

Тяжелая (п=22) 8,9± 0,87* 7,8± 0.69* 6,2± 0,58* 1650,00± 365,74 750,00± 354,65* 655,34± 235,96*

Крайне-тяжелая (п=3) 9,6± 1,06* 9,1± 0.84* 8,0± 0,72* 2100,00± 578,94 1550,00± 456,98* 748,93± 364.53*

ВЭ (п =30)

Средняя (п=5) 6,5± 0,36 5,4± 0,34 3,2± 0,14 1800,00± 150,34 1200,00± 125,86* 450,00± 120,53*

Тяжелая (п=22) 7,4± 0,53* 6,8± 0,57* 5,3± 0,28* 2200,00± 345,22 1750,00± 315,94* 1345,75± 355,98*

Крайне-тяжелая (п=3) 8,3± 0,56* 6,1± 0,54* 6,0± 0,43* 2400,00± 550,67 2150,00± 435,64* 1500,00± 435,94*

* - достоверность р<0,05 по сравнению со среднетяжелой степенью тяжести

Таким образом, как при БГМ, так и при ВЭ имеет место структурно-функциональное повреждение сосудистой системы в виде генерализованного васкулита, связанное как с повреждением эндотелия, наиболее выраженном при БГМ, так и с нарушением его функциональной активности и сосудистого тонуса, превалирующем при ВЭ.

На основании проведенного исследования современную схему патогенеза нейроинфекций у детей можно представить следующим образом: инфекционный возбудитель оказывает как непосредственное воздействие на сосудистую стенку, так и опосредованное повреждение через иммунные комплексы и токсины. При попадании возбудителя в организм, происходит его распространение преимущественно гематогенным путем, в результате чего возникает бактериемия или вирусемия. В сосудистом русле патоген или его токсины воздействуют на внутреннюю, среднюю и наружную оболочки сосудов, прежде всего, повреждая эндотелиапьные клетки, приводя к их слу-щиванию и нарушению всех функций эндотелия, что в дальнейшем способствует изменению реологических свойств крови, повышенному тромбообра-зованию и расстройству гемодинамики. Кроме того, моноцитами и лимфоцитами осуществляется выработка цитокинов и интерлейкинов, под действием которых происходит активация не только системы мононуклеарных

фагоцитов, но и дизрегуляция сосудистого тонуса, что в конечном итоге приводит к спазму сосудов. Мощный выброс интерлейкинов, превосходящий по выраженности действие самого инфекта, также влечет за собой деструкцию клеток стенки сосудов, в том числе и головного мозга. Следствием этих патологических процессов является снижение церебрального кровотока и мозговой перфузии, приводящее к острой ишемии и развитию неврологической симптоматики. Степень активности этих процессов определяется этиологией заболевания и возрастом пациентов.

Особенности лучевой диагностики церебральных васкулитов при нейро-инфекциях у детей. При проведении МРТ головного мозга у 93,3 % детей с БГМ на PD, Т1 и Т2-взвешенных изображениях изменения не выявлялись, однако при внутривенном введении контрастного препарата у всех пациентов отмечалось утолщение и избирательное повышение интенсивности сигнала от оболочек головного мозга. У двух детей с ММ и ГМ имели место очаги патологического MP-сигнала, обусловленного васкулитом с развитием множественных мелких зон ишемии в веществе головного мозга. При дуплексном исследовании сосудов головного мозга при БГМ у 90 % детей выявлено снижение JICK в бассейне задней и среднемозговых артерий, в том числе у 16,7 % с утолщением комплекса интима-медиа, что свидетельствует об изменении просвета сосуда в связи с воспалительными изменениями в его стенке.

При проведении МРТ головного мозга у 66,7 % больных с ВЭ были выявлены очаги различных размеров - от 2 до 30 мм, локализующиеся как в области височной, лобной, затылочных долях, мозжечке, таламусе, базаль-ных ядрах, так субкортикально и перивентрикулярно. У 75 % детей имело место сочетанное поражение, нескольких областей головного мозга. Все выявленные очаги накапливали контрастное вещество. Большинство очагов хорошо визуализировались на FLAIR-ИП. При проведении МР-ангиографии и дуплексного сканирования сосудов у 33,3 % детей имел место стеноз, а в 16,6 % - полная окклюзия артерий, в том числе у 3,3 % с синдромом Моя-моя. При проведении диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) имел место гиперинтенсивный сигнал. Измеряемый коэффициент диффузии (ИКД) в таких случаях характеризовался гипоинтенсивным сигналом.

Таким образом, лучевыми маркерами церебральных васкулитов при БГМ являются утолщение и избирательное повышение интенсивности сигнала от оболочек головного мозга на постконтрастных изображениях, тогда как при ВЭ - наличие очагов ишемии в сочетании с изменением коэффициента диффузии на ДВ-МРТ, а также признаками окклюзии или стеноза сосудов головного мозга на МРТ и транскраниальном дуплексном сканировании.

Комплексный подход к диагностике генерализованных васкулитов при нейроинфекииях у детей. В результате проведенного корреляционного и пошагового дискриминантного анализа клинико-неврологической картины, а также исследования анализа крови с определением тромбоцитов, Д-димера ициркулирующих эндотелиоцитов созданы линейно-дискриминантные функ-

ции (ЛДФ), позволяющие по разработанным критериям диагностировать вас-кулит. Предложены пять критериев диагностики васкулита: XI - количество тромбоцитов (хЮ9/л); Х2 - количественный показатель Д-димера в крови -(мкг/л); ХЗ - количество циркулирующих эндотелиоиитов (кл/мкл); Х4 - уровень сознания (I - ясное, 2 - оглушение, 3 - сопор, 4 - кома), Х5 - наличие парезов (0 - парезов нет, 1 - парезы имеются). С помощью полученных коэффициентов и константы рассчитывались значения линейно-дискриминантных функций, специфичные для тотального васкулита с нарушением структурно-функциональных свойств сосудистой стенки и пролонгированным тромбооб-разованием (ЛДФ2) и васкулита, при котором имеет место нарушение только структурных свойств эндотелия (ЛДФ1) по формулам:

ЛДФ 1 =-15,510+0,021 -X1 +0,003-X2+3,975-X3+l ,033-Х4-2,851-Х5

ЛДФ2=-46,30 i +0,055-Х 1 +0,012-Х2+4,914X3-1,307-Х4+3,610-Х5,

при ЛДФ1>ЛДФ2 - диагностируют генерализованный васкулит, с нарушением структуры эндотелия, при ЛДФ 1 <ЛДФ2 - генерализованный васкулит с пролонгированным тромбообразованием.

Оценка чувствительности решающих правил, отражающая теоретическую вероятность правильной диагностики васкулитов при нейроинфекциях у детей показала достаточную информативность метода диагностики с чувствительностью 96,4 % со статистической достоверностью выше 99 % (р<0,0000). Благодаря диагностике васкулитов на ранних сроках заболевания снижена частота рези-дуальных неврологических нарушений у реконвалесцентов на 20 %.

Совершенствование комплексной терапии при нейроинфекциях у детей. Полученные данные позволили усовершенствовать терапию БГМ и ВЭ у детей. В качестве патогенетических сосудистых препаратов были выбраны цитофлавин, сулодексид, нейродикловит и ибупрофен. Цитофлавин - комплексный препарат, включающий рибоксин, янтарную кислоту, рибофлавин и никотинамид и оказывающий антиоксидантное, антигипоксическое действие, улучшающий реологические свойства крови. Сулодексид (Vessel due F) является препаратом, оказывающим влияние на восстановление структурной и функциональной целостности эндотелиоцитов. Нейродикловит - комплексный препарат, в состав которого входят диклофенак и витамины В1, В6, В12, оказывает противовоспалительное и антиагрегантное действие. Ибупрофен - является НПВС, противовоспалительный эффект которого связан с уменьшением проницаемости сосудов, улучшением микроциркуляции, снижением высвобождения из клеток медиаторов воспаления.

Клинический анализ результатов включения отработанной терапии в комплекс лечебных мероприятий у больных БГМ позволил установить ее клиническую эффективность, что проявлялось в достоверном сокращении продолжительности основных клинических проявления БГМ, санации ЦСЖ и нормализации показателей клинического анализа крови. При ВЭ также доказана большая эффективность отработанной схемы терапии (Табл. 4).

Таблица 4

Длительность основных клинических проявлений (в днях) у детей с бактериальными гнойными менингитами и вирусными энцефалитами в _зависимости от терапевтической тактики _

Клинические проявления Основная группа(п=30) Группа сравнения (п=20)

БГМ (п=50)

Лихорадка 4,0±0,5* 5,9±0,6

Общемозговые симптомы 2,7±0,4* 4,5±0,5

Очаговый синдром 2,1±0,3* 4,2±0,7

Менингеальные симптомы 7,1±0,4* 12,0±1,9

Сроки санации 1ДСЖ 10,7±1,5* 14,5±1,7

Нормализация клинического анализа крови 12,3±1,2* 20,4±3,5

Койко-дни 18,6±1,4 23,7±3,2

ВЭ (п=50)

Лихорадка 2,3±0,4* 4,5±0,7

Интоксикационный синдром 4,3±0,9 * 7,6±0,8

Общемозговые симптомы 2,8±1,0* 6,0±2,3

Очаговый синдром 16,6±2,3* 27,8±4,9

Нормализация ЦСЖ 7,2±1,1* 15,2±5,3

Койко-дни 25,3±1,9 34,9±4,0

* - достоверные различия (при р<0,05)

Установлено, что на фоне проводимой терапии как при БГМ, так и при ВЭ имело место достоверное снижение показателей циркулирующих эндо-телиоцитов и Д-димера в крови в отличие от группы сравнения (Табл. 5).

Таблица 5

Длительность и динамика изменений показателей циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера в крови у детей с бактериальными гнойными менинги-__ тами и вирусными энцефалитами_

Лабораторные показатели Основная группа (п=30) Группа сравнения (п=20)

20-21 день 42-45 день Длительность изменений (дней) 20-21 день 42-45 день Длительность изменений (дней)

БГМ (п=50)

Циркулирующие эндотелиоциты (кл/мкл) 6,6± 0,3* 5,7± 0,2* 42,7± 2,5* 8,3± 1,4 6,4± 1,2 45,0± 3,8

Д-димер (мкг/л) 500,6± 100.3* 468,9± 62.5* 20,5± 1,3* 1250,8 ±175,0 436,1± 74.8 43,0± 4,8

ВЭ (п=50)

Циркулирующие эндотелиоциты (кл/мкл) 4.3± 0,3* 4,0± 0.2* 21,0± 2,9* 5.0± 0,5 4.2± 0,6 32.9± 4,9

Д-димер (мкг/л) 1001,0± 111,1* 652,2± 43,8* 45,9± 2,8* 1450,0 ±125,3 850,0± 95,7 75,0± 4,8

* - достоверные различия (при р<0,05) 18

Таким образом, установлено, что в результате использования предложенной схемы терапии отмечалось уменьшение продолжительности основных клинических синдромов: общемозговых и менингеальных при БГМ, очаговых при ВЭ, а также сокращались сроки пребывания детей в стационаре.

Результаты катамнестического наблюдения за реконвалесцентами бактериальных гнойных менингитов и вирусных эниефалитов. В ходе анализа исходов БГМ установлено, что полное выздоровление отмечалось у 83,3 % детей, 16,7 % пациентов имели затяжное течение заболевания с формированием неврологического дефицита, что коррелировало с увеличением содержания циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера в сыворотке крови и увеличением толщины комплекса интима-медиа при проведении дуплексного сканирования сосудов головного мозга.

При катамнестическом наблюдении за детьми, перенесшими ВЭ, в 53,4 % случаев имел место неврологический дефицит. Через 3 мес. 93,3 % детей имели нормальные показатели Д-димера (375,5±150,3 мкг/л). Только у 2-х детей на фоне обострения заболевания отмечалось кратковременное повышение циркулирующих эндотелиоцитов до 6,7±2,3 кл/мкл. При проведении дуплексного исследования сосудов через 1 мес. у 66,7 % пациентов отмечалась асимметрия комплекса интима-медиа от 0,4 до 0,6 мм, увеличение ЛСК до 26-35 %. При исследовании через 3 и 6 мес. 93,3 % детей имели нормальные гемодинамиче-ские показатели, однако у 2-х пациентов сохранялось увеличение J1CK на 1518 % и изменение толщины комплекса интима-медиа, вследствие изменения реологических свойств крови и повышенной агрегации тромбоцитов.

Таким образом, благодаря усовершенствованию диагностики и терапии генерализованных васкулитов при БГМ и ВЭ у детей сокращены сроки пребывания детей в стационаре в среднем на 7 койко-дней и снижена частота неврологического дефицита с 35% до 15%, с чем связана медико-социальная эффективность проведенного исследования.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре бактериальных гнойных менингитов преобладает менин-гококковая (46 %) и гемофильная (34 %) этиология заболевания, преимущественно у детей в возрасте до 7 лет (80 %). В 64 % случаев заболевание имеет тяжелое течение. В 44% случаев вирусные энцефалиты вызываются герпетическими вирусами и наблюдаются у 46 % детей дошкольного возраста. В 50 % случаев вирусные энцефалиты имеют тяжелое и крайне-тяжелое течение.

2. При нейроинфекциях у детей имеет место различный характер повреждения сосудов: при бактериальных гнойных менингитах превалирует повреждение эндотелия, что проявляется в достоверном увеличении циркулирующих эндотелиоцитов (до 12,6±0,5 кл/мкл), тогда как при вирусных энцефалитах - нарушение его функциональной активности с дисфункцией сосудистого тонуса, о чем свидетельствует достоверное повышение содержания в крови Д-димера (до 1864,3±184,5 мкг/л) и снижение линейной ско-

расти кровотока, выявляемое при дуплексном исследовании. Выраженные изменения показателей Д-димера при вирусных энцефалитах и циркулирующих эндотелиоцитов при бактериальных гнойных менингитах как в остром периоде заболевания, так и в динамике на протяжении 1,5 мес., коррелирующие с сохраняющейся неврологической симптоматикой, указывают на патогенетическое значение структурно-функциональных нарушений сосудистой стенки в генезе нейроинфекций у детей.

3. При бактериальных гнойных менингитах лучевыми маркерами повреждения сосудов являются утолщение и избирательное повышение интенсивности сигнала от оболочек головного мозга на постконтрастных изображениях, тогда как при вирусных энцефалитах - наличие очагов ишемии в 56,7 % случаев, в сочетании с изменением коэффициента диффузии на диф-фузионно-взвешенном изображении с признаками стеноза (33,3 %) или окклюзии (16,6 %) сосудов головного мозга.

4. Диагностика генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей включает определение количества циркулирующих эндотелиоцитов, Д-димера и тромбоцитов в периферической крови, проведение МР-ангиографии при наличии очаговых симптомов с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций, что позволяет диагностировать васку-лит со статистической достоверностью выше 99 %.

5. В лечении бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов целесообразно дифференцированное назначение сосудистых препаратов в зависимости от выраженности и характера структурно-функциональных изменений в сосудах, что способствует сокращению сроков пребывания больных в стационаре и снижению частоты резидуальных неврологических нарушений у реконвалесцентов на 20 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей рекомендуется оценка клинико-неврологических особенностей, определение Д-димера, циркулирующих эндотелиоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови с последующим комплексным расчетом линейно-дискриминант-ных функций по разработанным математическим моделям.

2. Применение сосудистых препаратов в комплексной терапии нейроинфекций у детей должно быть дифференцированным. При бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах в острый период заболевания наряду с антибактериальными и противовирусными препаратами в составе патогенетической терапии рекомендуется назначать цитофлавин в течение 5 дней, а затем сулодексид в течение 1 месяца. В периоде реконвалесценции при вирусных энцефалитах после окончания курса сулодексида дополнительно следует назначать в течение 1 месяца нейродикловит или ибупрофен в зависимости от возраста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скрипчеико II.В., Трофимова Т.Н., Иванова М.В., Иванова Г.П., Вилышц A.A., Егорова Е.С. Характеристика сосудистой патологии при бактериальных гнойных и бактериально-грибковых менингитах у детей // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т.11, № 2. - С. 110-111.

2. Скрипчеико Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С., Моргацкий Н.В., Космачева Е.А. Клинико-лучевая диагностика церебральных вас-кулитов при нейроинфекциях у детей // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. - 2010. -Т.55, № 1. - C.10I-106.

3. Скрипчеико Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова Г.П., Вилышц A.A., Егорова Е.С., Моргацкий Н.В. Совершенствование лечения ненроин-фекций, протекающих с синдромом васкулита у детей // Вестник Уральской Государственной Медицинской Академии. Выпуск 21. — Екатеринбург. - 2010. - С.290-293.

4. Егорова Е.С., Скрипчеико Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова М.В., Иванова Г.П., Вильниц A.A. Характеристика сосудистых нарушений при нейро-инфекциях у детей // Материалы XVII Всероссийской конференции «Нейро-иммунология. Рассеянный склероз» и научно-практической конференции неврологов. - СПб., 2009. - С.33-34.

5. Егорова Е.С., Скрипчеико Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова Г.П., Вильниц A.A. Совершенствование лечения бактериальных гнойных менингитов, протекающих с синдромом васкулита у детей - социально-значимая проблема // Сборник материалов III Российского Форума «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний». - СПб., 2009. - С.64-65.

6. Егорова Е.С., Скрипчеико Н.В., Трофимова Т.Н., Моргацкий Н.В. Характеристика эндотелиальной дисфункции при нейроинфекциях у детей. // Сборник тезисов Второго Балтийского Конгресса по детской неврологии. -СПб, 2009. - С.94-95.

7. Егорова Е.С, Скрипчекно Н.В, Иванова М.В, Иванова Г.П, Вильниц A.A., Горелик Е.Ю, Пульман Н.Ф, Савина М.В. Эффективность цитоф-лавина при нейроинфекциях у детей // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С.433.

8. Егорова Е.С. Клинико-лабораторная диагностика поражений сосудистого русла при нейроинфекциях у детей // Всероссийская НПК «Поленов-ские чтения». - СПб, - 2009. - С.323-324.

9. Егорова Е.С, Скрипчеико Н.В, Трофимова Т.Н., Иванова М.В, Иванова Г.П, Вильниц A.A., Моргацкий Н.В, Савина М.В, Космачева Е.А. Клинико-лучевая диагностика церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей И ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2009. - Т.1, №1. - С.31-36.

10. Егорова Е.С, Скрипчеико Н.В, Трофимова Т.Н., Вильниц A.A., Иванова Г.П, Иванова М.В, Моргацкий Н.В.. Клинико-лучевая диагностика поражений сосудистого русла при вирусных энцефалитах и бактериальных гнойных менингитах у детей // Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». - Москва. - 2009. - С.349.

11. Егорова Е.С., Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова Г.П., Вильниц A.A., Григорьев С.Г. Диагностика церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей //Новая медицинская технология, СПб, 2010., 25 с.

12. Егорова Е.С., Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Иванова Г.П., Вильниц A.A., Григорьев С.Г. Способ диагностики церебральных васкулитов в остром периоде нейроинфекций у детей // заявка на патент. Приоритетная справка №2009100659 от 11.01.2009 г. Получено решение о выдаче патента №2009100659 от 11.05.2010 г.

13. Егорова Е.С., Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н. Способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей // заявка на патент № 2010121665 от 27.05.2010 г.

М.Егорова Е.С., Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Инфекционные вас-кулиты, их роль в органной патологии // Журнал Инфектологии. - 2010. -№1.,Т2. - С.7-17.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БГМ - бактериальный гнойный менингит

ВВЗ - вирус варицелла-зостер

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭ - вирусный энцефалит

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГМ - гемофильный менингит

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДВ-МРТ - диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография

ИКД - измеряемый коэффициент диффузии

J1CK - линейная скорость кровотока

ММ - менингококковый менингит

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМ - менингит неуточненной этиологии

НПВС - нестероидный противовоспалительный препарат

Н/у - неустановленная этиология

ОГМ - отек головного мозга

ПМ - пневмококковый менингит

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЛР № 020496

Подписано в печать 21.12.2010 г. Заказ № 2392. Формат бумаги 60 х 84/16. Тираж 100 экз. Усл.п.л. 1.0. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия.

Типография ООО «ЛАДОГА» Санкт-Петербург, Выборгская наб., д. 29

Актуальность темы

Нейроинфекции относятся к категории тяжелых заболеваний у детей, что связано с угрозой витальным функциям организма. Среди инфекционных заболеваний нервной системы у детского населения ' наиболее распространенными являются бактериальные гнойные менингиты и вирусные энцефалиты, частота которых достигает 43%. Тяжесть течения, высокая летальность (8-36%) и частота органического поражения центральной нервной системы (26-75%) определяют актуальность их изучения [70].

В последние годы особое значение придается сосудистому фактору в патогенезе различных соматических заболеваний, а также при инфекционной патологии, с которой связывают развитие васкулита [49]. Описаны случаи первичных церебральных васкулитов, вызванных герпетическим, хламидийным, боррелиозным и другим поражением центральной нервной системы [78].

Известно, что сосудистый эндотелий - высокоспециализированный, метаболически активный иммунный слой, выстилающий все сосуды организма человека, представляет собой самостоятельный орган, который играет центральную роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости, процессов коагуляции, тромболизиса, воспаления и регенерации [73, 134, 145]. Состояние целостности эндотелия и его нормальной функциональной активности рассматривается как важное условие поддержания гомеостаза. Считается, что различные вазоспастические стимулы могут приводить к его повреждению и дисбалансу вазоактивных медиаторов, ответственных за поддержание нормального сосудистого тонуса, а маркерами являются циркулирующие эндотелиоциты [19]. Эти же факторы могут вести и к изменению антитромбогенной активности сосудистой стенки. Повреждение последней может быть как структурным, так и функциональным, обусловленное нарушением клеточного метаболизма, истощением энергетических запасов, а также ингибированием отдельных функциональных систем [21]. Нарушения микроциркуляции патогенетически связаны с эндотелиальной дисфункцией, в развитии которой принимают участие и провоспалительные цитокины (интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа), способные привлекать лейкоциты к эндотелию, изменяя его гемостатические свойства, что, в конечном итоге, способствует формированию протромботического статуса, индуцированию острофазных реакций, и, как следствие, возникновению локальной вазоконстрикции [39]. В связи с чем, оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза нейроинфекций.

В современной лабораторной диагностике для определения эндотелиальной дисфункции используют маркер коагуляционного каскада -Д-димер [52]. С одной стороны, он является самым информативным методом диагностики высокого риска тромбообразования, с другой - показателем мониторинга тромболитической терапии [43]. Избыток Д-димера свидетельствует об активации фибринолиза, которому предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина.

Традиционно церебральные васкулиты диагностируют с помощью морфологических исследований и лучевых методов путем магнитно-резонансной томографии с ангиографией, однако, МРТ семиотика поражений сосудов у детей практически не изучена.

Уточнение роли сосудистых нарушений в патогенезе нейроинфекций позволяет пересмотреть позиции комплексного лечения, оптимизировать применение современных препаратов ангиопротекторного действия, обладающих эндотелийпротективным эффектом, что будет способствовать улучшению исходов.

Цель работы. Представить клинико-лабораторную характеристику васкулитов при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей путем оценки структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и определения лучевых маркеров повреждения церебральных сосудов для совершенствования лечения и улучшения исходов заболевания.

Задачи:

1. Изучить клинические особенности бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания.

2. Охарактеризовать состояние сосудистого эндотелия и тромбоцитарного звена при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей.

3. Установить лучевые паттерны повреждения церебральных сосудов при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей.

4. Разработать тактику диагностики васкулитов при нейроинфекциях у детей.

5. Усовершенствовать лечение нейроинфекций у детей с учетом структурно-функциональных изменений в сосудах.

Научная новизна. РТзучены клинические проявления бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей разного возраста. Доказано комплексное поражение сосудистой системы при нейроинфекциях у детей, связанное как с нарушением структурных, так и функциональных свойств сосудистой стенки, а таюке повреждением сосудодвигательной функции эндотелия. Научно обоснована роль генерализованных васкулитов в патогенезе инфекционных заболеваний нервной системы. Разработана тактика диагностики генерализованных васкулитов у детей путем комплексной оценки клинико-неврологических параметров, изменений в анализах крови с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций. Обосновано дифференцированное применение сосудистых препаратов в лечении нейроинфекций у детей.

Практическая значимость работы. Благодаря исследованию клинических проявлений бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей, а также выраженности повреждения эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного звена, отработана тактика комплексной диагностики васкулитов при нейроинфекциях у детей, включающая оценку клинико-неврологических нарушений, изменений показателей Д-димера, циркулирующих эндотелиоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови, с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций, что позволяет на ранних сроках заболевания диагностировать васкулит. Определение степени нарушения сосудодвигательной функции эндотелия позволяет усовершенствовать лечение бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей.

Внедрение результатов научных исследований в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», инфекционных отделений гг. Лесной, Архангельска, Мурманска, Минска, Вологды, Магадана, Сыктывкара, кафедры лучевой диагностики и терапии с курсом ФПК СПбГМА им. И.И.Мечникова, отдела нейровизуализации Института мозга человека РАН, кабинета МРТ НМЦ «Томография».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, 6 - в материалах научно-практических конференций, 2 - журнальные статьи, 2 -заявки на изобретения.

Работа одобрена Локальным этическим комитетом ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России». Протокол №3 от 12.02.2008.

По результатам проведенных исследований получено решение о выдаче патента «Способ диагностики церебральных васкулитов в остром периоде нейроинфекций у детей» №2009100659 от 11.05.2010 г (Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Григорьев С.Г., Иванова Г.П.,

Вильниц A.A., Егорова Е.С.). Получена приоритетная справка на патент «Способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей» №2010121665 от 27.05.2010 г (Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей имеет место генерализованный васкулит, в том числе и церебральный, степень выраженности которого усугубляет тяжесть основного заболевания.

2. Диагностика генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей включает как определение структурных (количества циркулирующих эндотелиоцитов) и функциональных (Д-димера крови) изменений, так и характера морфологических нарушений сосудов головного мозга, выявляемых с помощью лучевых методов, комплексный анализ которых с учетом клинических особенностей и расчетом линейно-дискриминантных функций позволяет диагностировать васкулит со статистической достоверностью выше 99%.

3. Эффективность лечения бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей определяется дифференцированным назначением сосудистых средств в зависимости от выраженности и характера структурно-функциональных изменений в сосудах.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XXX, XXXI Итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г), на Всероссийских научно-практических конференциях «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия»,,«Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г), на II Российской конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва 2008 г), на VII конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва 2008 г), на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург 2009 г), на III Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург 2009 г), на Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург 2009 г), на заседании Ассоциации детских неврологов (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г).

Работа удостоена субсидии в виде гранта в сфере научной и научно-технической деятельности комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга (договор №91 от 05.11.2008 г).

Личный вклад автора. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных с бактериальными гнойными менингитами и вирусными энцефалитами, в том числе и при наблюдении в катамнезе. Автор принимал участие в выполнении методик по исследованию Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов. Автором отрабатывалась новая терапевтическая тактика терапии нейроинфекций у детей. Разработана компьютерная база данных, включающая основные показатели мониторинга больных, которые анализировались при проведении комплексного обследования пациентов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 31 рисунком. Список литературы включает 181 источник, из них 85 отечественных и 96 иностранных авторов.

152 ВЫВОДЫ

1. В структуре бактериальных гнойных менингитов преобладает менингококковая (46%) и гемофильная (34%) этиология заболевания, преимущественно у детей в возрасте до 7 лет (80%). В 64% случаев заболевание имеет тяжелое течение. В 44% случаев вирусные энцефалиты вызываются герпетическими вирусами и наблюдаются у 46% детей дошкольного возраста. В 50% случаев вирусные энцефалиты имеют тяжелое и крайне-тяжелое течение.

2. При нейроинфекциях у детей имеет место различный характер повреждения сосудов: при бактериальных гнойных менингитах превалирует повреждение эндотелия, что проявляется в достоверном увеличении циркулирующих эндотелиоцитов (до 12,6±0,5 кл/мкл), тогда как при вирусных энцефалитах - нарушение его функциональной активности с дисфункцией сосудистого тонуса, о чем свидетельствует достоверное повышение содержания в крови Д-димера (до 1864,3±184,5 мкг/л) и снижение линейной скорости кровотока, выявляемое при дуплексном исследовании. Выраженные изменения показателей Д-димера при вирусных энцефалитах и циркулирующих эндотелиоцитов при бактериальных гнойных менингитах как в остром периоде заболевания, так и в динамике на протяжении 1,5 мес, коррелирующие с сохраняющейся неврологической симптоматикой, указывают на патогенетическое значение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки в генезе нейроинфекций у детей.

3. При бактериальных гнойных менингитах лучевыми маркерами повреждения являются утолщение и избирательное повышение интенсивности сигнала от оболочек головного мозга на постконтрастных изображениях, тогда как при вирусных энцефалитах - наличие очагов ишемии в 56,7% случаев, в сочетании с изменением коэффициента диффузии на диффузионно-взвешенном изображении с признаками стеноза (33,3%) или окклюзии (16,6%) сосудов головного мозга.

4. Диагностика генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей включает определение количества циркулирующих эндотелиоцитов, Д-димера и тромбоцитов в периферической крови, проведение МР-ангиографии при наличии очаговых симптомов с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций, что позволяет диагностировать васкулит со статистической достоверностью выше 99%.

5. В лечении бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов целесообразно дифференцированное назначение сосудистых препаратов в зависимости от выраженности и характера структурно-функциональных изменений в сосудах, что способствует сокращению сроков пребывания больных в стационаре и снижению частоты резидуальных неврологических нарушений у реконвалесцентов на 20%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей рекомендуется оценка клинико-неврологических особенностей, определение Д-димера, циркулирующих эндотелиоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови с последующим комплексным расчетом линейно-дискриминантных функций по разработанным математическим моделям.

2. Применение сосудистых препаратов в комплексной терапии нейроинфекций у детей должно быть дифференцированным. При бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах в острый период заболевания наряду с антибактериальными и противовирусными препаратами в составе патогенетической терапии рекомендуется назначать цитофлавин в течение 5 дней, а затем сулодексид в течение 1 месяца. В периоде реконвалесценции при вирусных энцефалитах после окончания курса сулодексида дополнительно следует назначать в течение 1 месяца нейродикловит или ибупрофен в зависимости от возраста.