Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические аспекты геморрагического васкулита у детей

1 г

На правах рукописи

По ОД

БОРИСОВА ЕЛЕНА ВАСИЛЬЕВНА

- 1 коя ш

УДК 612.116.2 - 616.155.294

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1999

1 г

Работа выполнена на кафедре педиатрии N 2 в Кемеровской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Казакова J1.M.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Соболева М.К.

доктор медицинских наук, профессор Ширинский B.C.

Ведущая организация: НИИ детской гематологии МЗ РФ, г. Москва

Зашита состоится авнтяЬпл 1999 г. в ч. на заседании диссертационного совета при Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в научно - медицинской библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии (630091. г. 11овосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан -г!-at "Шсчпа 1999 г.

¡7

Ученый секретарь диссертационного совета,

докюр медицинских наук, профессор Шарйпов В.И.

ПЪЪ.Щ.огг,^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Общеизвестно, что геморрагический васкулит -довольно распространенное заболевание в детском возрасте, которое протекает тяжело, нередко принимает рецидивирующее течение с вовлечением в патологический процесс почек, с нарушением их функции и формированием хронического гломерулонефрита с исходом в хроническую почечную недостаточность (А.И. Воробьев, 1985; Т.В. Шляхтенкова, 1987; З.С. Баркаган, 1988; М.И. Богуславская и соавт., 1988; E.H. Семенкова, 198S; Н.Ф. Яровая, 1989; Г.С. Жапакова и соавт., 1989; J. Wurm et а], 1992; Ю.Г. Митерев, 1992; Е.В. Прохоров. 1992; Л.З. Баркаган, 1993; M.R. Lilien et al, 1996; A.B. Мазурин и соавт., 1996; A.C. Allen et а], 1998). Изучение различных аспектов патогенеза геморрагического васкулита поможет выйти на новый терапевтический уровень данного заболевания. В связи с этим, проблема геморрагического васкулита .представляет научный интерес и практическую значимость.

С начала XX века ведется углубленное исследование геморрагического васкулита. но до сих пор многое п этиологии, патогенезе и лечении остается неясным, а некоторые утверждения спорны. В доступной нам отечественной и зарубежной литературе содержится достаточно много противоречивых данных по патологии клеточного и гуморального иммунитета (М.Я. Берлинсон, 1980; М.Д. Панченко и соавт., 1982; М.М. Ясин, 1986; В.Г". Бабешко и соавт., 1987; U.M. Балабина, 1987; В. Casanueva et al, 198S; E.B. Прохоров и соавг., 1989; ВМ Сухов, 1990: А.И. Выговская и соавт.. 1990: В. Cederhoim et al, 1991; Дзилихова K.M. и соавт., 1995; М. Danilewicz et al, 1997; Т. Saulsbury et al 1987, 1991, 1992; G.S. Smith et al, 1997), но лить единичные работы - по функции макрофагов при геморрагическом вас кулиге (A.B. Мазурин, 1994; K.M. Дзилихова, 1995).

Возможно, что в накоплении иммунных комплексов при геморрагическом васкулите повинна функциональная несостоятельность макрофагов, которые не

могут поглотать циркулирующие иммунные комплексы. Не исключается нарушение комплементарной системы на уровне ее отдельных компонентов. Известно, что некоторые компоненты системы комплемента (СЗ, С4, С5-С7) участвуют в фагоцитозе, являясь хемоагтрактантами для макро- и микрофагов, обеспечивая устойчивость связи антигена с антителом и тем самым способствуя захвату их фагоцитами (Л. Иегер, 1986; А.Н. Маянский и соавт., 1993).

Исходя из этого, изучение функции макрофагов и отдельных компонентов системы комплемента представляет определенный научный интерес. Разработка данной проблемы может внести определенное прояснение в патогенез геморрагического васкулита, позволит выявить факторы, способствующие хронизации процесса и вовлечению в патологический процесс почек.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические показатели при различных формах и течении геморрагического васкулита у детей.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить носитсльство медленнотекуших внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирусы гепатита В и С, хламидии, токсоплазмоз) у детей, больных геморрагическим васкулитом.

2. Изучить фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов при геморрагическом васкулше у детей.

3. Изучить состояние системы комплемента и ее отдельные компоненты (СЗ и С4)у детей, больных геморрагическим васкулитом.

4. Изучить показатели клеточного и гуморального звена иммунитета при геморрагическом васкулите у детей.

5. Изучить зависимость клинического течения геморрагического васкулита от показателей клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, системы комлемента и фагоцитоза.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование всех звеньев иммунного ответа при геморрагическом васкулите (фагоцитоз макро- и микрофагов, система комплемента и ее отдельные компоненты, показатели клеточного и гуморального иммунитета).

У большинства детей, больных геморрагическим васкулитом (87,1%) обнаружены признаки активации или персистенции возбудителей медленнотекущих внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций.

У всех детей, больных геморрагическим васкулитом, страдала адгезивная функция макрофагов, с наиболее выраженными изменениями у детей с рецидивирующим течением заболевания и с вовлечением в патологический процесс почек.

Установлена обратная зависимость уровня циркулирующих иммунных комплексов от фагоцитарной способности макрофагов.

У больных с рецидивирующим течением геморрагического васкулита отмечалось снижение количества СЗ-компопента комплемента и миграционной способности макрофагов, дисбаланс в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета без нормализации показателей в ремиссию.

У больных с поражением почек регистрировались более выраженные изменения адгезивной функции макрофагов, снижение количества активных фагоцитов, дисбаланс в клеточном звене иммунитета и значительные потери всех классов иммуноглобулинов с мочой.

У детей с острым течением геморрагического васкулита наблюдались изменения фагоцитоза, системы комплемента, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, характерные для иммунокомплексного заболевания с нормализацией показателей в период выздоровления.

Практическая значимость исследований

На основе полученных данных можно прогнозировать поражение почек у детей, больных геморрагическим васкулитом и рецидивирующее течение заболевания. Предложено в комплекс диагностических мероприятий включать исследование всех стадий фагоцитоза, компонентов комплемента, показателей клеточного и гуморального иммунитета, а в комплекс лечебных мероприятий имеет смысл вводить макролиды при хламидиазе, противовирусные препараты и препараты, нормализующие дисбаланс в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, системе комплемента и фагоцитоз.

Внедрения в практику

Результаты исследований внедрены в работу детского гематологического отделения Областной клинической больницы г.Кемерова. Данные об инфицированное™, нарушениях в фагоцитозе, комплементарной системе, клеточном и гуморальном звеньях иммунного ответа у детей при геморрагическом васкулите, включены в тематические планы лекций и практических занятий для студентов 4-6 курсов педиатрического факультета Кемеровской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые па защиту

1. Дети, страдающие геморрагическим васкулитом, в большинстве своем инфицированы возбудителями медленногекущих бактериальных и вирусных инфекций.

2. У всех детей, больных геморрагическим васкулитом страдает адгезивная функция макрофагов, что,возможно, является одним из патогенетических звеньев заболевания.

3. Критериями рецидивирующего течения геморрагического васкулита у дс1си являются более выраженные изменения адгезивной функции макрофагов, снижение концентрации СЗ-компоиеита комплемента и миграционной

способности макрофагов, дисбаланс в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, не приходящие к норме в ремиссию.

4. Критериями вовлечения в патологический процесс почек у детей, больных геморрагическим васкулитом, могут служить более выраженные изменения адгезивной функции макрофагов, снижение количества активных

фагоцитов, дисбаланс в клеточном звене иммунитета и значительные потери

«

всех классов иммуноглобулинов с мочой.

Апробация работ!,I

Материалы диссертации доложены на проблемной комиссии по педиатрии при Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 1999), на заседании кафедры педиатрии N 2 (Кемерово, 1999), на врачебной конференции педиатров Областной клинической больницы N 1 (Кемерово. 1999), на областной конференции врачей - гематологов (Кемерово. 1999.1.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 статьи, две из которых в центральных журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 69 отечественных и 55 иностранных источников. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, из них основной текст занимает 100 страниц, имеется 24 таблицы, 8 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач было обследовано 100 детей в возрасте от 3 до 14 лет, 70 из которых были больны различными формами геморрагического васкулита и 30 детей составили контрольную группу. Дети были обследованы на базе детского гематологического отделения Областной клинической больницы N 1.

Всем детям проводилось клинико - анамнестическое исследование; оценка иммунологического статуса в динамике, которая включала в себя изучение всех стадий фагоцитоза (хемотаксиса с помощью реакции подавления миграции лейкоцитов по методу М. George, S.H. Vaughan (1962), E.N. Seborg, Bendixen (1967), модифицированную в реакцию спонтанной миграции гра-нулоцигов и макрофагов; адгезии - по методике, предложенной W.S. Halliday and S. Miller (1972), модифицированную в реакцию спонтанного прштипапия гранулоцитов и мононуклеаров; стадия захвата исследовалась с помощью фагоцитарного индекса (процент фагоцитоза) и фагоцитарного числа методом Е.А. Коста, а переваривающая активность фагоцитов оценивалась в тесте с нитросиним тстразолем (по R. Baehner and D. Nathan, 1968, в модификации М.Е. Виксмана и А.Я. Маянского, 1977). Показатели клеточного и гуморального звена иммунитета (относительное и абсолютное число Т- и В-лимфоцитов, T-h, T-s, концентрация циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов крови (G, А, М), уровень комплемента) исследовались по общеизвестным методикам. Компоненты комплемента (СЗ и С4) определяли нефелометрическим методом на иммунохимическом анализаторе "Эррей" фирмы Бекман (США) с реактивами той же фирмы. Концентрацию имунноглобулинов (G, А, М) в моче определяли иммуноферментным методом. Все дети были обследованы на медленнотскущие вирусные и бактериальные инфекции (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, хламидии, токсоплазмоз, вирусы гепатита В и С) иммуноферментным анализом, возбудители

псевдотуберкулеза и иерсиниоза 03 и О? - методом непрямой гемагглютинации в парных сыворотках и определялись антитела к стрептококку методом иммунонреципитации. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ CSS, Statistica for Windows 4.02, на вычислительных машинах типа IBM.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Геморрагический васкулит чаще встречался в возрасте от 3 до 7 лет (44,2%). Зависимости формы заболевания от пола не было выявлено, но острое течение геморрагического васкулита наблюдалось преимущественно у девочек (58,4%), а затяжное, рецидивирующее, с вовлечением в патологический процесс почек - у мальчиков (52,9%). Была установлена корреляционная зависимость между рецидивирующим течением заболевания и вовлечением в патологический процесс почек (R=0,67, р<0,001).

Пик заболеваемости геморрагическим васкулитом приходился на холодное время года.

Чаще развитию геморрагического васкулита предшествовали острые инфекционные заболевания, преимущественно (в 68,1% случаев) вирусной природы, а также имело место переохлаждение и стресс (в 8,5%).

При анализе анамнестических данных детей обеих групп обращала на себя внимание высокая отягощенность наследственности у больных геморрагическим васкулитом по заболеваниям мочеполовой, эндокринной и сердечно - сосудистой систем, по патологии желудочно-кишечного тракта, которая как по материнской, так и по отцовской линии была выше, чем у детей контрольной группы (р<0,05). Кроме того, у отцов детей, больных геморрагическим васкулитом были зарегистрированы в 8,5% случаев профессиональные вредности и хронический алкоголизм (5,7%), в отличие от детей контрольной группы, где этого не наблюдалось. В 72,4% случаев данная

беременность протекала с осложнениями (гсстозы, нефропатии, угроза прерывания беременности, повышение артериального давления), в контроле подобная ситуация диагностировалась в 3 раза реже (23,3%). В периоде новорожденное™ дети основной группы, по сравнению с контрольной, отличались высокой частотой недоношенности (17,1%), а в контроле все дети были рождены в срок; различной тяжести пренатальной гипотрофии (21,1% - 10,0% соответственно), физиологической желтухи (14,2% - 6,6%), перинатальной энцефалопатии (11,4% - 6,0%), а также внутриутробной инфицированностыо в 2,8% случаев, в контроле она не отмечалась. Дети, больные геморрагическим васкулитом в два раза чаще находились на искусственном вскармливании, чем здоровые дети (54,2% - 26,8% соответственно). Частота же инфекционных заболеваний в обеих группах была одинаковой, но се нозологический спектр разнился. Дети основной группы чаще болели вирусными инфекциями (48,5% против 32,0% у детей контрольной группы), что косвенно указывает на несостоятельность их клеточного иммунитета.

У больных геморрагическим васкулитом значительно чаще регистрировались очаги хронической инфекции, чем в когггроле (67,1% и 5,2% соответственно), причем нередко у детей основной группы (60,3%) отмечалось их сочетание друг с другом.

У детей, больных геморрагическим васкулитом, наблюдались случаи пищевой и лекарственной аллергии (в 14,2% - на первом году жизни и у 35,7% -после года), в то время как в контроле данная патология отсутствовала.

Хотелось бы отдельно выделить отягощающие факторы анамнеза для больных с рецидивирующим течением геморрагического васкулита: высокий номер беременности, гестоз 1 половины и угроза прерывания в III триместре; раннее искусственное вскармливание (с 3-х месяцев); более частая заболеваемость, преимущественно вирусными заболеваниями на протяжении всей жизни.

При клиническом исследовании было выявлено, что из 70 детей, больных геморрагическим васкулитом у 75,7% отмечалось острое течение, а у 24,3% -рецидивирующее. Кожно - геморрагический синдром (васкулитно - пурпурный тип кровоточивости) регистрировался у 100% детей и с него в 71,6% случаев дебютировал геморрагический васкулит. В 15,7% случаев заболевание проявилось только кожно - геморрагическим синдромом, а у остальных (84,3%) различными сочетаниями кожно-геморрашческого, суставного, абдоминального и почечного синдромов. Наиболее характерной для геморрагического васкулита являлась макуло-папулезная сыпь геморрагического характера, которая встречалась в 88,3% случаев и одной из ее особенностей являлся полиморфизм. Суставной синдром отмечался у 50,0% больных. В 42,8% случаев он появлялся на 2-5 сутки после кожпо-геморрагического синдрома и проявлялся клиникой артрита, чаще крупных суставов, которая па фоне лечения быстро купировалась (57,1%). Абдоминальный синдром наблюдался у 44,2% больных и клинически проявлялся схваткообразными болями в животе, тошнотой, редко - рвотой. Изменения со стороны почек регистрировались у 32,8% детей и наибольшая частота возникновения почечного синдрома отмечалась на 2-3 неделе заболевания у больных со смешанной формой геморрагического васкулита, имеющих абдоминальный синдром.

Анализируя полученные результаты, необходимо сказать, что по каждому показателю были выявлены отклонения от нормы, но степень этих отклонений разнилась в зависимости от течения геморрагического васкулита. Наиболее манифестные нарушения в показателях иммунитета, фагоцитозе и системе комплемента регистрировались у больных с рецидивирующим течением и при поражении почек и наименьшие - при остром течении геморрагичекого васкулита.

Было выявлено, что в 87,1% случаев больные геморрагическим васкулитом оказались инфицированными возбудителями медленнотекущих вирусных и бактериальных инфекций (рис. 1).

'* *

Ц№8 БПГ Хламидии Токсоплаэмоз НВеАд

□ 1 группа В 2 группа

Рис.1. Распространенность антител к возбудителям медленотекущих вирусных и бактериальных инфекций у детей исследуемых групп (%).

Примечание: * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличий от контрольной группы - р<0,05

Так, антитела к цитомегаловирусу (ЦМВ) были обнаружены у 87,1% детей опытной группы, в то время как в контроле у 10,0% (р<0,05). Антицитомегаловнрусные антитела в обеих группах в 100% случаев относились к классу 1§ в, что свидетельствовало о том, что инфицирование ЦМВ произошло, по-видимому, задолго до нашего исследования. Достоверно чаще маркеры цитомегаловирусной инфекции были выявлены у больных с

острым течением геморрагического васкулита и с вовлечением в патологический процесс почек (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости антител к возбудителям медленнотекущих вирусных и бактериальных инфекций в зависимости от остроты течения заболевания и поражения почек у детей основной группы

Основная группа (п=70)

Возбудитель Контрольная группа (п=30) острое течение (п=53) рецнлпвиру ющее течение (п=17) без поражения почек (п=47) с поражением почек (п=23)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

цмв 3 10,0 50 94.3* 11 64,7 39 82,9 22 95,6*

¡дМ-антитела - - - - - - - - - -

ДО- антитела 3 100 50 100 ¡1 100 39 100 22 100

1см+до- антитела - - - - - - - - - -

ВПГ 3 1 10.0 10 18,9 3 17,6 6 12.8 7 30,4

1«М- антитела - 2 20 - - - 2 28,6

ДО- антитела 3 100 6 60 3 100 3 50,0 5 71.4 |

12М+ДО-антитела - - 2 20 - - 3 50,0 - -

Хламндии 3 10,0 47 88,7* 14 83,3 39 82,9 22 95,6**

16М-антитела - - 8 17,0 7 50,0 9 23,0 8 36,4

ДО- антитела 3 100 18 38,3 3 25,0 15 38,5 6 27,2 1

^М+ДО- . антитела - - 21 44,7 3 25,0 15 38,5 8 36,4 |

' Токсоплаз моз - 6 8,6 - - 3 50,0 3 50,0 |

антитела - - 3 50,0 - - 2 66,65 2 66.65

ДО- антитела - - 3 50,0 - - 1 33,35 1 33.35

11!М|ДО-амтнтела - - - - - - - - - -

НВеАа - - 4 7,5 1 5,8 4 8,5 1 1 4,3

Примечание: * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличий от контрольной группы по критерию Стыодеита, *-р<0,05; **-р<0,01

Антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ) регистрировались у 18,5% больных геморрагическим васкулитом и у 10,0% - контрольной группы. У больных геморрагическим васкулитом наблюдались антитела класса ^ в, ^ М и у нескольких детей имелось сочетание ^ й с М, то есть мы имели дело с хроническим персистированием вируса, с текущим процессом и острой фазой заболевания, в то время как в контроле все антитела были представлены ^ в. Зависимости инфицированностыо вирусом простого герпеса от остроты течения геморрагического васкулита и вовлечения в процесс почек выявлено не было (табл. 1).

Антитела к хламидиям были обнаружены у 87,1% детей основной группы и у 10,0% контрольной (р<0,05). Среди больных преобладали дети с остро текущим процессом , что подтверждалось наличием антител класса М и й с преобладанием М и свежие инфицированные лица (63,9%), у которых имелись антитела только класса М. Также отмечались больные с хроническим, персистирующим течением хламидиоза (выявлялись антитела класса й). Зависимости от остроты течения геморрагического васкулита и вовлечения в процесс почек выявлено не было (табл. 1).

К токсоплазмозу антитела были выявлены у 8,6%о детей основной группы, в контроле такие дети отсутствовали. Отмечались больные с острой фазой заболевания, что подтверждалось наличием у них антител класса М и с хроническим персистированием процесса (антитела класса О). У всех детей, у которых был выявлен токсоплазмоз отмечалось острое течение геморрагического васкулита (табл. 1).

НВеА§ выявлен в 7,1% случаев у больных геморрагическим васкулитом, в контрольной группе таких детей не регистрировалось. Большинство инфицированных HBeAg составили группу больных с острым течением геморрагического васкулита и вовлечением в патологический процесс почек (табл. I).

Надо отметить, что у 80,0% детей основной группы наблюдалось различное сочетание инфекций: цитомегаловируса, вируса простого герпеса, хламидиаза, токсоплазмоза, вируса гепатита В. По клинико - лабораторным показателям они не отличались от детей, инфицированных одним возбудителем.

Так как при инфицировании хламидиями, токсоплазмозом и вирусом гепатита В регистрировались больные преимущественно с острой фазой заболевания и текущим острым процессом, то можно предположить, что эти возбудители могли быть одними из этиологических факторов заболевания.

В целом же, преобладали дети с хроническим персистирование.ч возбудителя в организме (87,1%), что может свидетельствовать о том, что они были инфицированы задолго до заболевания геморрагическим васкулитом. Из работ В.И. Гаврилова и соавт. (1969) известно, что вирусы семейства Негрея\чпс!ае сопровождают иммунодефицитные состояния организма человека и что сам вирус, длительно нерсистирующий в организме, может изменять иммунный статус человека и способствовать возникновению заболеваний. Другими словами, обнаружение у больных геморрагическим васкулитом признаков активации или персистенции возбудителей медленнотекущих внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций свидетельствует о нарушениях иммунной системы организма, в частности, они ассоциируются с недостаточностью Т-клеточного звена иммунной системы, что и подтвердилось в процессе исследования иммунитета при геморрагическом васкулите. У детей с острым течением геморрагического васкулита, в период клинических проявлений отмечалось достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов, тенденция к повышению Т-Ь и достоверное повышение Т-б, иммунорегуляторный индекс был снижен. В период выздоровления регистрировалось достоверное повышение процентного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, нормализация уровня Т-Ь и тенденция к нормализации Т-э. иммуннорегуляторный индекс сохранялся пониженным

(табл. 2). Эти изменения характерны для имуннокомплексной патологии, к которой относится геморрагический васкулит. Снижение количества Т-лимфоцитов в разгар заболевания и нормализация их в период выздоровления можно расценить двояко: либо как фон, отражающий скрытое им-мунодефицитное состояние и как результат - развитие геморрагического васкулита, либо как истощение их пула в реакциях иммунного ответа, связанных с поступлением антигена. Увеличение Т-Ь происходит вследствие развивающегося иммунного ответа на антиген, а Т-б - для подавления этого ответа, о чем и свидетельствовал иммунорегуляторный индекс. Такой же дисбаланс в клеточном иммунитете отмечался у детей без вовлечения в патологический процесс почек.

Таблица 2

Показатели клеточного иммунитета в зависимости от остроты течения и периода заболевания у детей основной группы

Показатели Контроль Основная группа (п=70)

нал острое течение (п=53) рецидивирующее

группа течение (п=17)

(п=30) период выздоров- период ремиссия

разгара ление обострения

M±ni М±т М±т М±т М±т

Т-лимфоциты

% 41,7 39,2 47,5 52,4 49,1

±2,4 ±1,9 ±1,6* ±2,0*** ±2,3*

абс. 618,6 1031,2 1341,6 710,0 681,1

±77,0 ±169,7* ±170,4*** ±84,8 ±75,0

T-h (%) 28,5 30,4 27,2 28,5 25,7

±0,5 ±0,7* ±0,4* ±0,7 ±0,3***

T-s (%) 18,5 18,75 18,3 20,0 22,0

±0,6 ±0,6 ±0,6 ±0,8 ±0,7***

ИРИ

(T-h/T-s) 1,54 1,62 1,49 1,42 1,16

Примечание: * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличий от контрольной группы, *- р<0,05; ***-р<0,001

Иная картина наблюдалась у больных с рецидивирующим течением геморрагического васкулита и с вовлечением в патологический процесс почек, у которых, независимо от периода заболевания отмечалось достоверное увеличение процентного содержания Т-лимфоцитов, Т-б и снижение иммунорегуляторного индекса, более выраженное в ремиссию (табл. 2). Данные изменения объяснялись тем, что при рецидивирующем течении геморрагического васкулита имеет место постоянная антигенемия и хронически текущий иммунный ответ, что и поддерживает рецидивирующее течение заболевания и приводит к поражению почек.

У детей, больных геморрагическим васкулитом, независимо от остроты течения, периода заболевания и от того - имелось ли поражение почек, отмечалось достоверно повышенное содержание В-лнмфоцитов, видимо, потому, что В-лимфоциты - это предшественники плазматических клеток, из которых в последующем синтезируются иммуноглобулины, а их повышенное количество при рецидивирующем течении можно объяснить и тем, что в данном случае в организме имеет место постоянно, хронически текущий иммунный процесс. Была выявлена корреляционная зависимость между повышением В-лимфоцитов и 1§ А сыворотки крови у детей основной группы (г-0,55, р<0,01).

Наблюдался дисбаланс сывороточных и мочевых иммуноглобулинов (табл. 3). У детей с острым течением геморрагического васкулита в период разгара клинических проявлений был достоверно снижен уровень сывороточного ^ в, регистрировалась корреляция (11= -0,58, р<0,001); достоверно повышено количество М и нормальная концентрация А, при этом в моче регистрировались патологические потери всех классов иммуноглобулинов. В период выздоровления сывороточные ^ в и ^ М имели достоверную тенденцию к нормализации концентрации. Содержание ^ А достоверно повышалось, а в моче отмечались патологические потери только ^ А, но количественно значительно меньшие, чем в период клинических

проявлений. Данная гломерулопатия в период разгара, видимо, связана с тем, что при геморрагическом васкулите идет множественное поражение сосудов микроциркуляции, в том числе и почек без клиники нефрита.

Таблица 3

Уровень ЦИК и иммуноглобулинов крови н мочи в зависимости от

остроты течения ГВ у детей основной группы

Пока загелн Контрольная группа (п=30) Основная группа (п=70)

острое течение (и=531 рецидивирующее течение (п=17)

период разгара выздоровление обострение ремиссия

кровь (Г/л) Mim моча (иг/мл) М±ш кровь (г/л) М±т моча (нг/мл) М±т кровь (г/л) М±т мочп (нг/мл) М±т кровь (г/л) М±ш моча (нг/мл) М±т кровь (Г/л) M+ni моча (нг/мл М±ш

IgG 15,8 ±1.02 1318,0 ±108,0 9,45 ±1,1 *** 4077,0 ±306,0 *** 11,8 ±1,3" 993,8 ±105,0* 13,8 ±1,07 2432,0 ±141,0 *** 25,6 ±3,3** 4882.4 ±250,0 ** *

IgA 2,1 ±0,02 118,6 ±5,1 2,07 ±0,01 142,7 ±11,0* 2,5 ±0,2* 130,9 ±13,0 3,08 ±0,2 »** 112,5 ±1,2 3,6 ±0,3 ♦ + * 210,8 ±26,5 ** *

lgM 0,95 ±0,0! 100,0 ±0 1,4 ±0,2* 101,8 ±0,8* 1,2 ±0,1** 100,0 ±0 М ±0,05 ** 106,8 ±2,7« 2,3 ±0,5** 100.0 ±0

ЦИК 0,019 ±0,01 - 0,037 ±0,002 - 0,035 ±0,002 - 0,038 +0,002 - 0,04 ±0,006 -

Примечание * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличии от контрольной группы, * - р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001

При рецидивирующем течении, в отличии от больных с острым течением геморрагического васкулита, были достоверно повышены все классы сывороточных иммуноглобулинов: в, Л, М и увеличено их выделение с мочой, независимо от периода заболевания. Была найдена корреляция повышенного выделения ^йс мочой у больных с рецидивирующим течением заболевания (11=0,59, р<0,01). Потери иммуноглобулинов с мочой сохранялись и даже нарастали в ремиссию, кроме ^ М, потери которого в ремиссию стали физиологическими. Была найдена корреляция между повышенным количеством в в сыворотке крови и его патологическим выделением с мочой (11=0,66, р<0,004). Видимо, эти изменения происходили вследствие того, что эту группу формировали, в основном, дети с поражением почек в виде

вторичного хронически текущего гломерулонефрита. При детальном рассмотрении данной группы детей с вовлечением в патологический процесс почек были выявлены более выраженные изменения сывороточных иммуноглобулинов в виде достоверного понижения ^ в, повышения ^ А, ^ М и значительные, статистически достоверные потери всех классов иммуноглобулинов с мочой: О, А, М (рис. 2). По - видимому, поражение почек у больных геморрагическим васкулитом, рецидивирование процесса обусловлено высоким уровнем в крови циркулирующих иммунных комплексов (наблюдалась корреляционная зависимость между повышенным уровнем циркулирующих иммунных комплексов в крови и избыточным выделением ^ С с мочой (г=0,63, р<0,03), нормальный уровень которых в крови регулируется макрофагами и активированными компонентами системы комплемента.

.....

1 фупш !:II порлжакня лочм л-47 С пормгетви поч«к

■ 10О 0|дМ

Рнс.2. Иммуноглобулины мочи в зависимости от вовлечения в процесс

почек у детей исследуемых групп (нг/мл). Примечание: * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличий от контрольной группы, * - р<0.05: *** - р<0.00!

У всех детей, больных геморрагическим васкулитом, страдала адгезивная функция макрофагов (рис. 3). У больных с острым течением заболевания и без вовлечения в патологический процесс почек адгезивная функция макрофагов нормализовалась в период выздоровления, а у детей с поражением почек и с рецидивирующим течением геморрагического васкулита нормализации в ремиссию не отмечалось (52,3+2,5 - в период обострения и 56,3+2,5 - в ремиссию, р<0,05, при норме 49,9±1,6). Количество комплемента было повышено вне зависимости от остроты течения, периода заболевания и вовлечения в патологический процесс почек.

Рнс.З. Адгезивная функция макро- и микрофагов на высоте клинических проявлений и в период выздоровления и ремиссию в зависимости от течения ГВ и вовлечения в патологический процесс почек у детей исследуемых групп (% неприлипших клеток).

Примечание: * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличий от контрольной группы. * -р<0.05; ** - р<0,01; *** - р< 0,001

У больных с рецидивирующим течением геморрагического васкулита наблюдалось достоверное снижение СЗ-компонента комплемента на высоте клинических проявлений (105,7±б,4 против 134,9±8,9 у здоровых детей) и тенденция к понижению в ремиссию (121,7±4,9 134,9±8,9 соответственно). Была выявлена корреляционная зависимость снижения уровня СЗ-компонента комплемента у больных с рецидивирующим течением (11= -0,79, р<0,001), Известно, что СЗ-компонент комплемента является "ранним" хемоаттрактантом и его недостаток может привести к снижению миграционной способности фагоцитов, что и наблюдалось у больных с рецидивирующим течением геморрагического васкулита в период ремиссии. Отмечалось достоверное снижение миграционной функции макрофагов (0,2±0,05 против 0,48±0,04 - у здоровых детей). Была найдена корреляционная связь между снижением миграционной способности макрофагов и повышенным выделением ^ в и ^ М с мочой (для ^ О: К=0,55, р<0,001; для ^ А: 11= -0,56, р<0,001). У детей с поражением почек регистрировалось достоверное снижение количества активных фагоцитов (67,5+1,4 против 73,1±2,4 у здоровых). По нарушению функции фагоцитов в отечественной и зарубежной литературе были найдены единичные работы, в основном, посвященные изучению захватывающей и переваривающей функции микрофагов и не уделялось внимания другим стадиям фагоцитоза и участию в нем макрофагов.

У больных геморрагическим васкулитом регистрировался избыточный, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, независимо от остроты течения и периода заболевания, но наиболее значимые и статистически достоверные показатели были получены у больных с поражением почек (рис. 4).

Х-

Рис.4. Уровень ЦИК сыворотки крови у детей исследуемых групп на высоте клинических проявлений, в период выздоровления и ремиссию, в зависимости от течения ГВ и вовлечения в патологический процесс почек.

Примечание: * - звездочкой обозначены результаты достоверных отличий от контрольной группы, * - р<0,05: ** - р<0,01

Подводя итог проведенным исследованиям, можно сформулировать следующую концепцию патогенеза геморрагического васкулита.

Дети, заболевшие геморрагическим васкулитом, изначально страдали недостаточностью клеточного звена иммунитета, в пользу чего свидетельствовала их инфицированность длительно персистирующими вирусами и хламидиазом. Об этом же свидетельствовало и снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций (Т-Ь и Т-э), снижение иммунорегуляторного индекса как в разгар болезни, так и в ремиссию. Наличие инфекции тем самым вело к росту антител (уровень всех

I

4

классов иммуноглобулинов повышался) и образованию циркулирующих иммунных комплексов, содержание которых значительно превышало норму. Если в норме циркулирующие иммунные комплексы элиминируются фагоцитами из сыворотки крови, то при геморрагическом васкулите этот процесс резко редуцирован в связи с низкой активностью макро- и микрофагов (снижен хемотаксис и адгезия), последнее усугубляется дефицитом СЗ-компонента комплемента, который должен активировать фагоцитоз. В итоге, циркулирующие иммунные комплексы оседают на эндотелии микро-цпркуляторного русла, приводя к возникновению геморрагического васкулита. Чем выраженнее депрессия в клеточном звене иммунитета и фагоцитоза, тем тяжелее клиника геморрагического васкулита, которая идет с поражением почек и принимает рецидивирующее течение.

ВЫВОДЫ

1. Дети, страдающие геморрагическим васкулитом, в 87.1% случаев были инфицированы возбудителями медленнотекущих бактериальных и вирусных инфекций (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, хлампдии. токсоплэзмоз, вирус гепатита В).

2. У всех больных геморрагическим васкулитом наблюдалось снижение адгезивной функции макрофагов с наиболее манифестными изменениями у детей с рецидивирующим течением и с вовлечением в патологический процесс почек. Кроме того, у больных с рецидивированием процесса отмечалось снижение миграционной функции макрофагов, а у детей с поражением почек снижение количества активных фагоцитов.

3. Уровень комплемента был повышен у всех больных геморрагическим васкулитом, независимо от течения заболевания и поражения почек, но регистрировалось снижение количества СЗ-компонента комплемента у больных с рецидивирующим течением заболевания и имелась прямая зависимость

к 1

между его концентрацией и угнетением миграционной способности макрофагов.

4 У всех больных геморрагическим васкулитом наблюдался дисбаланс в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, с наиболее манифестными изменениями при рецидивирующем течении заболевания и у детей с поражением почек. Нормализация показателей в период выздоровления наблюдалась только у больных с острым течением геморрагического васкулита и без вовлечения в патологический процесс ночек.

5. Потерн иммуноглобулинов с мочой были повышены при всех вариантах геморрагического васкулита, но максимальные регистрировались при вторичном хроническом гломерулонефрите.

6. У всех детей, больных геморрагическим васкулитом, имел место высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, особенно выраженный у детей с поражением почек, что коррелировало со снижением миграционной и адгезивной функции макрофагов, активностью СЗ-компонента комплемента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. В план диагностических исследований при геморрагическом васкулше следует включать комплексное изучение всех звеньев иммунного ответа (стадии фагоцитоза, компоненты комплемента, показатели клеточного и гуморального ответа) с целью прогнозирования течения геморрагического васкулита и вовлечения в патологический процесс почек. Так. у больных с рецидивирующим течением будет отмечаться увеличение процентного содержания 'Г-лимфоцитов, тенденция к повышению Т-Ь, повышение Т-э, снижение иммунорегуляторного индекса, повышение содержания всех классов иммуноглобулинов в сыворотке крови и патологические потери их с мочой, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, снижение

адгезивной и миграционной функции макрофагов, СЗ-компонента комплемента, без нормализации этих показателей в ремиссию. У детей с поражением почек должно наблюдаться снижение адгезивной функции макрофагов и количества активных фагоцитов, дисбаланс в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, как у больных с рецидивирующим течением.

2. Всех детей, больных ГВ, необходимо обследовать на возбудители медленпотекущих вирусных и бактериальных инфекций (цитомегаловирус. вирус простого герпеса, токсоплазмоз, хламидиаз, вирус гепатита В), с проведением этиологической терапии.

3. Представляется целесообразным при рецидивирующем течении геморрагического васкулита и при вовлечении в патологический процесс почек в лечение включать препараты, нормализующие функцию макрофагов и дисбаланс в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, макролиды и противовирусные препараты.

СПИСОК" РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые патогенетические аспекты геморрагического васкулита // Педиатрия.- 1997,-N4,-С. 106-110.

2. Этиологические аспекты геморрагического васкулита у детей // Материалы к докладам научно - клинической конференции, посвященной 30-летию педиатрического факультета КГМЛ: Тез. докл.- Кемерово, 199S.- С. 111112 (соавт. Казакова Л.М., Шабалдин A.B., Тупицина Р.В.).

3. Показатели фагоцитоза при геморрагическом васкулите у детей // Педиатрия,- 1999.- N 4. (соавт. Казакова Л.М., Шабалдин A.B.).

4. Инфинированность больных геморрагическим васкулитом возбудителями медленпотекущих бактериальных и вирусных инфекции // Сборник, посвященный 70-летию З.С.Баркагана. Барнаул, (соавт. Казакова Л М„ Шабалдин A.B. и др.).