Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические показатели у больных гриппом при лечении реафероном

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВИРУСОЛОГИИ им. Д. И. ИВАНОВСКОГО

Р Г Б ОД

, „• „. На правах рукописи

\ О ИЮН 15ь'»

МЕРКУЛОВА Лилия Николаевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕАФЕРОНОМ

14.00.10 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1994

Работа выполнена в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Крылов доктор медицинских наук Н. Н. Носик

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю. А. Ильинский член-корреспондент РАЕН, доктор биологических наук, профессор В. П. Кузнецов

Ведущее предприятие — Московский медицинский стоматологический институт им. Н. А. Семашко.

'Защита диссертации состоится « » 1994 г

в /У часов на заседании Специализированного Совета (Д.001.20.02) при Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва, 123098, ул. Гамалеи, 16).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке Института.

Ф

Автореферат разослан » 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А. М. Жуковский

въдаши

Актуальность проблемы. /совершенствование методов лечения больных гриппом,особенно тяжёлым и осложнённым пневмонией течением,остается важной проблемой научно-практического здравоохранения.

Даке внедрение в лечебную практику ремантадина и полусинтетических антибиотиков,обладающих соответственно противовирусным и лироки:.-. антибактериальным действием,не предотвращает у части больных развития тяжёлого и осложнённого течения гриппа.

11оследнее в полной мере соответствует указаниям ряда исследователей,что при лечении любого инфекционного заболевания,в том числе и гриппа,необходимо учитывать не только возбудителя болезни,но и другие факторы патогенеза,прежде всего,состояние иммунологической реактивности организма /шлибин А.,1^67 Шувалова и,. П.,1976i£ti/tí£ JMh г/ц LvQ9-,Hcitt?-fiobn 90 и др./.

ilo данным отечественных и зарубе;-:сных исследователей ьирусы гриппа, особенно в ассоциации с бактериальной флорой,оказывая супрессивное действие,в частности,на показатели клеточного иммунитета и систему интерферона, способствуют тяжёлому течении болезни /йрлов соавт., 1^60;1(етиладзе Е.О.с соавт. ,19сУ;г£узнецов с.Л.с соавт. ,19о9;1ицук Н.Д.р соавт., 1990Hft •¿-/W?,i9óo и др./с частым обострением хронических легочных и сердечно-сосудистых заболеваний / ^учалин А.Г.,1988; ¿огомолов H.il. с соавт.,I9ri9; tfij* ^^Péf19о7 и др./.

Однако,к настоящему времени степень изменений показателей клеточного иммунитета /в частности,субпопуляций Т-лимфоцитов/ и интерфероне со го статуса у больных тяжёлым и осложнённым пневмонией течением

i

гриппа отражены лишь в отдельных работах /Исполатова А.Ь.с соавт.,1977;: Савицкий Г.И.с соавт.,Х-7о;Ерлов ф.И.с соавт., 1УбО;Гри1цен«со O.B¿c .ссав.1 1983;Крылов В.^.с соавт.,I9tH; 1986 и

др./. tip;i этом отсутствует комплексный анализ изменений их показателей у конкретных больных в динамике болезни и лечения.

С момента открытия в J.957 г. интерферона dtnd&inm&nЦ

и после тщательного изучения его физико-химических и биологических свойств,на экспериментальных моделях было установлено противовирусное, противоклеточное.иммуномодулирующее и радиопротективное действие препарата и доказана возможность применения для профилактики и лечения вирусных и других заболеваний / Соловьев Ь.Д.,Бектимиров i.A., 1У^и;Ьрлов у?.и.и Новохатский А. lydy и др./.

Лервые клинические наблюдения,проводимые в нашей стране Соловьевым

b.д. с соавт. ,1у70;Орловым У?.л. ,Новохатским A.C. ,1У80;Неклюдовой- Л.П;

c. соавт.,1574 и др. показали профилактическую и терапевтическую эффективность лейкоцитарного интерферона при гриппе.

Однако,широкое его использование,особенно при лечении больных гриппом,до последнего времени было ограничено,что связано с трудностью и значительными материальными затратами его получения.

Ь последние годы,благодаря успехам генной инженерии в ряде стран^ в том числе и нашей стране, осуществлена экспрессия генове£,- и^-интер-феронов в бактериальных и дрожжевых клетках и получены соответствующие функционально-активные белки. Продуцентом человеческого <rC£~lIHTeP~ ферона явились &. Со& 74 иdßfnon ОЛ tf>. на основе которых

созданы опытные образцы рекомбинантного альфа2-интерферона /реаферона/.

Экспериментальными исследованиями установлено,что реаферон является Еысокоочищенным и концентрированным препаратом,обладающим выраженной биологической активностью.не уступающей природному лейкоцитарному интерферону.

Ъ последние годы в ряде научно-исследовательских учреждениях проводится клиническая апробация реаферона,при которой установлена его терапевтическая ^ективность при вирусном гепатите,герпесе,онкологических заболевания.: /оорецкис л., 1гоа;х£етилад^в ¿.С.с соавт. ,i987;Маркова Г...¡.с соаьт.,1си7;Горбарец «.¡¡.с соавт.,1у6с<;Кузнецов n.il.c соавт.,

i^iC^^ J- <*/,ь?о; С. 4&1. ,Ь7у; //¡¿Шъ TW.etat,

Что касается лечения больных неосложнённым и осложнённым пневмонией гриппом,то к началу наших исследований,в доступной литературе имелись лишь отдельные публикации /шролов А.Ф.с соавт.,198Ь;Чепик ¿.Б. с соавт. ,19с38;*£рылов Ь.Ф.с соавт. ,1991/,результаты исследований противоречивы, не предложены наиболее оптимальные дозы и методы применения реаферона,а также показания с учетом нарушений иммунологических показателей. Вышеизложенное подтверждает актуальность проблемы и необходимость настоящего исследования.

Цель и задачи работы. Цель работы - дать оценку терапевтической эффективности и иммунокоррегирующего влияния реаферона при лечении Дольных гриппом.

Основные задачи исследования:

1. Установить терапевтическую эффективность реаферона при лечении больных неосложнённым и осложнённым пневмонией гриппом при различных методах применения.

2. Показать патогенетическую значимость субпопуляций Г-лимфоцитов, естественных киллеров и интерферонового статуса у больных гриппом.

3. Провести анализ клинико-имыунологических показателей у больных гриппом,неосложнённым и осложнённый пневмонией течением в зависимости от метода применения реаферона в динамике лечения.

4. Установить наиболее аффективные метода лечения! больных гриппом реафероном и показания для его применения.'

Положения, выносимые -на защиту. /

Реаферон,применяемый при лечении больных гриппом,в виде ингаляций или сочетании их с внутримышечным введением в ранние сроки болеЗни /при неосложнённом гриппе - 1-2 день,осложнённом пневмонией - до 5 дня/ оказывает положительный терапевтический э^<фект,что выражается сокращением длительности температуру токсикоза,катаральных симптомов,а при пневмонии - воспалительного процесса в лёгких,уменьшает число ос-

ложнений и затяжного течения пневмонии.

препарат обладает противовирусным действием, на что указывает исчезновение в более ранние сроки гриппозного антигена в клетках слизистой оболочки носа по данным метода флюоресцирующих антител.

Реа^ерон способствует коррекции показателей естественных киллеров, нормализации соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов СД^/СД^ и показателей сывороточного-.,интерферона,альфа- и гамма-интерферонов в интер-фероновой реакции лейкоцитов,что свидетельствует о его иммунокорре-гирующем влиянии.

Научная новизна работы.

Ьпервые при сравнительном анализе различных схем применения реа-ферона установили терапевтическую эффективность ингаляционного и сочетанного /ингаляции с внутримышечным введением/ методов при лечении больных неосложнённым и осложнённым пневмонией гриппом.

При комплексном исследовании иммунологических показателей и интерне ронового статуса выявили патогенетическую роль их в формировании тяжёлого и осложнённого течения гриппа.

Определили иммунокоррегирукщее влияние реаферона на сниженные показатели субпопуляций Т-лимфоцитов и титры интерферона при лечении больных гриппом.

Практическая ценность.

Разработаны методика лечения и дозы реаферона для практического применения больным неосложнённым и осложнённым пневмонией течением гриппа.

I схема - ингаляции по 1.000.000 Мй 2 раза в сутки.

II схема- ингаляции по 1.000.000 Мл, I раз в сутки в сочетании

с внутримышечным введением по о00.ООО иЪ I раз в сутки.

Курс лечения при гриппе - 3 суток,при гриппе,осложнённом пневмонией - о суток.

11репарат оказывает положительное лечебное действие при назначении в

ранние сроки болезни: при неосложнённом'гриппе - в первые 1-2 дня, осложнённом пневмонией - до 5 дня болезни.

Основными критерия!,га для назначения реаферона больным гриппом являются сниженные показатели субпопуляций Т-лимфоцитов,естественных киллеров,титры интерферона,а клиническими - тяжёлое и осложнённое течение гриппа.

Внедрение полученных результатов.

Разработанная методика применения реаферона используется для лечения больных гриппом в респираторных отделениях Городской клинической инфекционной больнице № I г.Москвы.

Основные положения исследования вошли в курс лекций и практических занятий с курсантами кафедры инфекционных болезней Московского

медицинского стоматологического института им.Н.А.Семашко.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседании проблемной комиссии в г.Санкт-Петербурге по теме "Лечение и профилактика гриппа"'в 1989г., на Московском обществе инфекционистов в 1950г.,на Ученом Совете Института вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН в 1993,совместных конференциях отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии Института вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН и врачей ИКБ К0- I г.Москвы в 1991 и 1993г. '

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объём диссертации.

Работа изложена на 1о7 страницах машинописи,документирована 26 таблицами, 19 рисунками,£> выписками из историй болезни и состоит из введения,обзора литературы,3 глав собственных наблюдений,заключения и выводов. . . -

Список литературы включает 140 отечественных и 68 иностранных авторов.

СОДЙРлйШ^Е ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ I..Материалы и методы

Общая характеристика больных.'

За период 1986-1у93 гг. в эпидемические подъёмы гриппа,вызванного

вирусами А/Н^Л^/ и В, в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии /руководитель- доктор медицинских наук С.Г.Чешик, НИИ

вирусологии им.д.Ы.Ивановского РАМН/ на базе Московской ИКБ Р I

/главный врач - к.м.н. Н.А.Малышев/ наблюдали 690 больных гриппом,

неосложнённым течением - 428,осложнённым пневмонией - 262.

Диагноз гриппа у всех больных подтверждён лабораторными исследованиями: гриппозный антиген в мазках со слизистой оболочки носа методом флюоресцирующих антител обнаружили у 28,&>,нарастание противогриппозных антител в реакции торможения гемагглютинации или связывания комплемента при исследовании парных сывороток в 4 и более раз установили у 42, ^.одновременно обоими методами - у 29,Кроме того, у 7,6Н больных изолировали вирусы гриппа из смывов со слизистой оболочки носа.

В наших наблюдениях преобладали лица молодого возраста:среди больных неосложнённым гриппом до 30 лет было 87,36,а осложнённым пневмонией - 71,1,*,что обусловлено целенаправленным подбором с исключением больных с сопутствующий заболеваниями,что позволило более объективно оценить терапевтическую эффективность реаферона.

Но характеру течения болезни преобладали больные со среднетяжёлым течением,среди неосложнённого гриппа 96,ífA,осложнённого пневмонией -88,2/á,тяжёлое течение имело место соответственно у o,cíA и II,Ш.

11невмония у всех подтверждена рентгенологически,очаговая пневмонии наблюдалась у ;Л,t>/»,очагово-сливная - у 33, S» и у 14,Zi - сегментарная. Таким образом,почти у половины больных имелись довольно распространенные изменения в легких,что характерно для пневмонии при гриппе.

ьсем больным с n.-iet:.;oHi:e.i щ.оьели бактериологическое исследование мокроты. Из 262 обследованных,микробная (¿лора ьыделена у 2*12*

.причем у 1/3 больных граммотрицательная. Ь грамыположите-

льной флоре преобладал пневмококк /¿1,9,'<>/. ' \

С учетом выделенной микрофлоры и чувствительности ее к антибиотикам назначали соответствующее лечение.

Методы исследования.

С целью подтверждения диагноза гриппа использовали вирусологические исследования,проводимые в лаборатории диагностики вирусный заболеваний отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии Института вирусологии им.д.А.Ивановского.

Наличие вирусного антигена в мазках со слизистой оболочки носа определяли методом флюоресцирующих антител с использованием отечественного люминесцентного микроскопа и специфических сывороток, содержащих антитела к вирусам А/Н^Л^/.А/НуК,/ и Ь /Кети-ладзе Е.С.,1969/.

Для определения титров противогриппозных антител в парных сыворотках крови использовали реакцию торможения гемагглютинации /А.С.Горбунова, 1У60/ и связывания комплемента /РС:С/ /А.А.Селиванов, 19о 9/. Реакцию связывания; комплемента ставили капельным микрометодом с антигенами вирусов гриппа А/Н0 Ж,/-Ленинград 23у/83, Л/Н^У¡7-Ленинград ¿25/83, В-Ленинград »0/86 ленинградского НШ1 вакцин и сывороток. •

Для дифференциальной диагностики с другими вирусными респираторными заболеваниями применяли также парагриппозные диагностику-мы 1,2,3 типов,респираторно-синтициальные,поливалентные аденовирусные диагностикумы.

• Изоляцию вирусов гриппа из смывов со. слизистой оболочки носа' . осуществляли,заражая -10-11 дневные куриные эмбрионы /А.С.Горбунова, 1960/.

С целью р-зЕенкя вопроса о иммунокоррегирующем действии реаферона больным,получавшим в комплексной терапии реаферой, и в кон-

трольной группе, в динамике лечения исследовали показатели клеточного иммунитета и интерфероновый статус.

Субпопуляции Т-лимфоцитов /Т-хелперы и Т-супрессоры/ определяли методом спонтанного розеткообразования - Е-р0К 1/Ц.Ус/1с1а£1972;Х£4*

/и с помощью моноклональных антител /АТСС.США/ методом непрямой иммунофлюоресценции СД^.СДд и НА/К-1-естественные киллеры /¿Г/ ЛссОШ-П 1у88/

для оценки влияния препарата на интерфероновый статус определяли активность интерферона в сыворотке крови,уровень продукции аС- .к^ -интерферонов лейкоцитами в интерфероновой реакции лейкоцит! /С.С.Григорян,1989/.

ИФ в сыворотке определяли титрованием в диплоидной культуре фибробластов человека М-19 в полистероновых 96-лунных панелях. В качестве тест вируса использовали вирус энцефаломиокардита мышей /ЕЛС/. При титровании применяли пробу референс-интерферона с известной активностью,выраженной в МК/мл.

Полученные результаты обработаны методам-/. вариационной статистики с помощью микрокалькулятора ".электроника БЗ - 38". II.Результаты собственных исследований.

Клиническая картина гриппа,неосложнённого и осложнённого

пневмонией.

Учитывая,что апробацию терапевтической эффективности реаферо-на проводили в период эпидемических подъёмов гриппа,вызванного вирусами А/Н^Л/^/' и В, и принимая бо внимание данные ряда клини-цистов-вирусологов/Ш.Г.^плтейн,1972;П.Д.Старков,1979;Князева Л.Д. с соавт.,1982,1990 и др./.указывающих на некоторые различия клиники гриппа,этиологически связанного с вирусами А и Б,провели сравнительный анализ частоты клинических симптомов неосложнённого и

юложнённого пневмонией гриппа, вызванного разными вирусами.

Каках-лиоо отличий в частоте и выраженности клинических симпто-юв болезни при гриппе А/Ни В,как при неосложненном.так и ос-южнённом пневмонией течением,не установили,что не опровергает ре-|ультаты других исследователей,указывающих на некоторые различия в :линике гриппа, вызванного вирусами А а В.

Полученные в наших наблюдениях данные можно объяснить целенапра-(ленным подбором пациентов в ранние сроки болезни,с исключением бо-:ьных лёгким течением,с выраженными симптомами болезни и отсутстви-м сопутствующих заболеваний.

Равнозначность клинических проявлений болезни позволила объединить ольных гриппом,неосложнённым и осложнённым пневмонией,в общие груп-ы,независимо от этиологии заболевания,для определения терапевтически и иммунокоррегирующей активности реаферона.

При анализе клинического течения гриппа,неосложнённого и ослож-ённого пневмонией, отметили наличие основных проявлений,характер-ых для гриппа: высокой температуры, симптомов токсикоза, катараль-ых проявлений,как б группе,леченных реа<рероном, так и контрольной, ольные которой получали симптоматическое лечение - при неосложнён-ом гриппе или антибиотики - при пневмонии./таблица л* I и № 2/.

При исследовании общего анализа крови,мочи,биохимических показате-ей у больных гриппом не установили каких-либо отличий от результа-ов,полученных другими исследователями /Кетиладзе Е.С.с соавт.,1977; таршов П.Д.с соавт.,1979;Князева Л.Д.с соавт.,±962 и др./.

Как правило,у большинства больных неосложнённым гриппом имелась ейкопения с относительным лимфоцитозом при нормальной С05.

При осложнённом пневмонией течении выявляли лейкоцитоз с палоч-оядерным сдвигом, ускоренную СОЗ, степень изменений которых зависила от характера распространенности воспалительного про-

-Ю- Таблица!)3 I.

ЛШНй-ЕСлМЕ СМШМЫ У БОЛЬНЫХ ГРИШОи! БЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ / 'в'"*! '/."

СШИТОЙ

Число больных в процентах--...........

Ш НО 30 411 эО ' бО 9и Ш Ш 1 Ш

Число Сольных: 1 1 - ■

1,1 леченных реафероном-201, получавших симптоматическое лечение-227

Температура:' л ......

38,0-39,0 С, . , ■ —г 85^

39,1 °С и выше

Головная боль Головокружение

Мышечные боли

Нарушение сознания,ме нингеальный синдром

Тошнота, рвота

Носовое кровотечение

Геморрагии на слизистых оболочках Цианоз

Ринит

Кашель

Трахеит «арингит

Течение болезни: среднетяжёлое

тяжёлое

31*

•2Ы

10,-

31

3 за:

ш

сз 4А

а"1 3«.

-100/4

Эгоох

ш

- 58/

97Х

больные »получавшие реаферон-

больные,получавшие симптоматическое лечение / контрольная группа /

_П_ Таблица ¡¿ .2.

клинические симптомы у больных гриппом, осложнённым пневмонией/i'J>f

Симптомы

Uio .u больных в процентах

10 '¿и Зи 4ц 50 60 70 80 90 ТОО

-QJL,Ó 49,¡S

Число больных: получавших реаферон в сочетании с базисной тер.-127 получавших только базисную терапию - 135

ТеМП1^8,90С I ..............^

39,0°С и выше

Головная боль

Головокружение

Мышечные боли

Нарушение сознания ,ме-нингеальные симптомы

Тошнота,рвота

-I 0®

зюда

42»

44;6

—т 85. ó "80,6

29-S 330, í

□ 40,; 3d¿

Геморрагии на слизистых , 21 А

оболочках I- ■ ' I 9,4

Насовав кровотечение |______t 12,6

1э,з

Примесь крови в мокроте^ цианоз

I 4/5 15,6

з 89* 87,6

Одашка i _ ____„______ ^ ^ --, 7Q¿

'1 ■"■ ■ ■ ~ ~ 1 1 7L6 -

líame ль , -г ICCtí 1....... .......... ■ ■ -- " --------------. ' ■ I 1GQ6

Наличие хрипов i ______I IC(,:s

^ : "" ' ÍOu»

Ринит i г 90,í

д- .................. ■ ■■ ■ ~-> ü4.S

Пневмония: Очаговая i ' ■ ■ i ¿0.«

| ^ ^

очагово-сливная

сегментарная , •• i la» U-, ■ I 14.4

Течение:среднетяяёлое ¡ 886

i. , ■...,.. =rer¿„

тяжёлое ¡ , I2A

_1 -Д 136______

больные,получавшие реаферон в сочетании'с базисной терапией ~ больные,получавшие только базисную терапию/ контрольная

группа/

цесса в лёгких.

Со стороны красной крови изменений не установили. Б анализе мочи у сю, 6,а среднетяжзлым и у всех больных тяжёлым течением болезни определяли наличие белка /от сл«дов до 0,оо//,лейкоцитов до 6-^0 в "/зр.,выщелочных эритроцитов до 8-1о в препарате и единичны: цилиндров в поле зрения.

Биохимические показатели были изменены у 21,о» больных гриппом, осложнённым пневмонией. Наблюдали умеренное повышение активности АСАТ и AjiAT,y о больных - повышение уровня билирубина до 120 мкмоль/л Содержание мочевины в сыворотке крови было нормальным.

11ри тяжёлом и осложнённом пневмонией течении гриппа у 32,больных определяли гипоксию /рО^-ниже 80 мм рт.ст./ и метаболический ацидоз /pri ниже 7,cso,bti- tS-7 мэкв/л /. •

ria ЗКР у оо,«/» этой группы определяли снижение вольтажа зубцов, инверсию зубца Т в основных и грудных отведениях,что связано с интоксикацией, о чем свидетельствует исчезновение этих изменений по мере снижения токсикоза и разрешения воспалительного процесса в лёгких. Иммунологические показатели у больных гриппом. Учитывая данные ряда исследователей /Йсполатова А.Б.с соавт., 1У78;Грищенко С.Б.с соавт.,19&4;Кетиладзе Е.С.с соавт. ,1989\JlU%lci(Ln.

1 bittiatiJlОсьубог С.£.ега£,

1У89/,показавших патогенетическое значение нарушений иммунологическое системы на характер течения,развитие осложнений и исход болезни, провели исследования по определению показателей субпопуляций Т-лим-¿оцитов,естественных киллеров и интерферонового статуса. показатели клеточного иммунитета у больных гриппом. На начальном этапе работы показатели Т-лИ'.^.оц;:тов определяли

методом спонтанного розеткообразования у о2 больных неосложнэн-ным гриппом и 45 -с пневмонией. Лри этом,у 34,4^ больных гриппом без осложнений тяжёлого течения отметили сниженные показатели Т-лимфодитов в первые 2 дня болезни в среднем до 46,0-о,3о,а у болы ных пневмонией до 39,2^2, Ш/у здоровых эти показатели составили 6э,7±1,26 Р<0,001/.

Б последующих наблюдениях показатели субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров у больных гриппом,осложнённым пневмонией, определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью монокло-нальных антител.

При обследовании 84 больных у 57,4л отметили снижение субпопуляций Т-лимфоцитов,несущих рецепторы СД^ до ¿0,2-1,0-5 /в норме 45,0±10, (К/,повышение их показателей было у 16,1-^ /59,0-1,1й/,нормальные -у 26,5,4 /44,9*0,7^/.

Показатели СД^ были снижены у 42,больных до 22,о-0,8/°, повышены у ¿¿,9А до 40,3-0,9л,оставались в пределах нормальных значений у ¿4,¿А 2-0,6*6/ ,у здоровых они составляли 23,0-9,02.

Снижение показателей естественных киллеров до 8,6-0,/норма 1о,0± 1,0,4 установили у 48,З^больных,повышение до 28,9±1,4^ у 31,'7,с и нормальные показатели у 20, (К/рисунок № I/.

При сопоставлении показателей субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров установили,что сниженные их значения обычно соответствовали тяжёлому течению болезни и распространённому воспалительному процессу в лёгких^цто соответстует данным литературы. , Показатели интерферона у больных гриппом.

Учитывая,что при вирусной инфекции важная роль принадлежит системе интерферона провели исследования сывороточного интерферона и способности лейкоцитов крови продуцировать аль±а- и гамма-интер-фероны в интер^роновой реакции лейкоцитов у больных в первые дни болезни: с неосложнённым гриппом-31,осложнённым пневмонией -

оо больных. Результаты представлены на рисунке № 2.

У больных неосложнённым гриппом в ранние сроки болезни /1-2дни болезни/установили отсутствие циркулирующего интерферона в сыворотке крови у ¿0,0,6 и сникение способности лейкоцитов продуциро>-" ватьс£- и ^"-интерфероны у всех больных.

Лри присоединения пневмонии /до о дня болезни/ также отметили угнетение системы интерферона /низкий уровень сывороточного интерферона у о2,6Л,угнетение продукции«!'- и/- у о2,6:6 и 60,6.» соответственно/.

Полученные данные указывают,что система интерферона имеет определенное патогенетическое влияние на развитие болезни и нормирование осложнений,а также дают основание включать реа^рон в комплексную терапию больных гриппом.

Рисунок иг I. Субпопуляции Т-лим;;оцитов и естественных киллеров у больных гриппом,осложнённым пневмонией, в острый период болезни /в "А/.

и7,4

26,0

¿1,7

20,0

нормальные показатели повышенные показатели | | сниженные показатели

рисунок № 2

Показатели интерферона у больных гриппом Число • /ранние сроки болезни/

больных/в 5°/ сывороточный аль;а-интер.;.ерон гамма-;мтер'ерон !ШУо интер.ерон менее 1^0.9 ед/мл менее у/,и ед/мл

9и -г-8и 7и 6и 4 ои { 4и Зи { 2и { 10 { О -2-

100,0

Ь2,6

ЗЬдЬ.

100,0

52,0

60,6

больные гриппом без осложнений/ 1-2 дни болезни/

[ 1 больные гриппом,осложнённым пневмонией / 3-5 дни болезни/

Клинико-иммунологическая оценка эффективности реа:;,етюна при лечении больных гриппом. нормирование опытной /получавших лечение реа^ероном/ и контрольной групп осуществляли по методике,разработанной в клиническом отделе института вирусологии им.д.'Н.Ивановского РЫЛ и утверждённой Фармакологическим Комитетом МЗ в 1936 г.

За основу было принято одновременное включение в каждую группу больных по случайному признаку - "принцип алфавита".

При неосложнённом гриппе под наблюдение брали больных 1-2 дня болезни, без осложнений и сопутствующих заболеваний,с выраженными симптомами болезни.

Группы больных гриппом,осложнённым пневмонией,формировали по тому .:;е принципу со сроком болезни не поз.ке о дня.такке преиму-

• -16-

щественно молодого возраста.

Распределение больных по методам лечения представлено в таблице Р 3.

Таблица № 3

Распределение больных гриппом по методам лечения

Схемы лечения Число больных

неосложнённый грипп : осложнённый ; пневмонией Бсего

I II I : II

Шгаляции 112 117 46 49 324

Внутримышечное введение 30 44 24 31 129

¡1нгаляции в сочетании с внутримыше чным введением 59 66 57 55 - 237

ИТОГО 201 227 127 135' 690

I -больные,получавшие лечение реафероном

11-больные,получавшие симптоматическое лечение /грипп о'ез осложнений/ или только антибиотики /грипп,осложнённый пневмонией/.

Реаоерон назначали по трём схемам;

1. шгаляции по I млн 2 раза в сутки. ..

2. Внутримышечно по оОО тыс.лЬ 2 раза в сутки.

о. /шгаляции по I млн кЬ'. один раз в сутки в сочетании с внутримышечным введением по эОО тыс.мл один раз в сутки. Курс лечения реафероном больных с неосложнённым течением гриппа-3 дня, при гриппе,осложнённым пневмонией - о дней. -

Основные лечебные мероприятия при лечении больных,неосложнён-нц-л я осло.-снэнным пневмонией.гриппом, вольные контрольной группы с неосложнённым течением гриппа получали только симптоматическую терапию: постельный ре.лим.интраназаль-

но - борно-адреналиновые капли /2л раствор борной кислоты и 0,1раствор адреналина/ раствор нафтизина,при мучительном кашле -коц-терпин в таблетках,горчичники,отхаркивающие препараты:бромгексин по I таблетке /О.ООвг/ 2-3 раза в сутки,отвары травы термопсиса,корня солодки,алтея,при сильной головной боли - аскофен,цитромон,седаль-гин. При лечении исключали жаропонижающие средства.

ьольные гриппом,осложнённым пневмонией,в качестве базисной терапии прежде всего получали антибиотики с. учётом выделенной микрофлоры и её чувствительности к антибиотикам. У большинства больных /164/ первый курс лечения начинали с пенициллина по I млн ЕД 6 раз в сутки внутримышечно или с его полусинтетических производных /оксациллин, аыпиокс по 600 тыс.Ед 4 раза в сутки внутримышечно/.

При тяжёлом течении болезни,с наличием распространённого процесса в лёгких - применяли антибиотики цефалоспоринового ряда и их сочетание с полусинтетическими пенициллинами в вышеуказанных дозах, или гентамицин по 80 мг 3 раза в сутки внутримышечно,линкомицин по 600 тыс.ЕД 3 раза в сутки внутримышечно.

При выделении грамм-отрицательной флоры в мокроте присоединяли к ранее назначенным антибиотикам амикоцин по 150 мг 3 раза в сутки внутримышечно,рифампицин по 0,1э-0,3 г 3 раза в сутки,карбеницил-лин по 1,0 г 4 раза в сутки внутримышечно.

Антибактериальное лечение проводили в течении 10 дней,в дальнейшем при отсутствии эффекта,назначали повторные курсы антибиотиков, «применявшихся при первом курсе лечения.

При выраженной интоксикации использовали гемодвз,реополиглюкин з соответствующих дозах внутривенно-капельно,одновременно,с целью, трофилактики отёка лёгких и мозга, вводили лазияс по 40-80 мг внутривенно. Симптомы дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточнос-■и купировали соответствующей патогенетической терапией. . _ Вышеуказанные лечебные мероприятия назначали по показаниям всем ;ольным,в том числе и получавшим лечение реафероном.

— Ю—

Результаты терапевтической Эффективности реаферона при лечении больных гриппом, исновными критериями клинической оценки терапевтической эффективности реаферона при лечении больных гриппом,неосложнен-ным и осложненным пневмонией течением,являлись сроки обратного развития клинических симптомов болезни: нормализации температуры,исчезновения симптомов токсикоза,катаральных симптомов,а при пневмонии - разрешения воспалительного процесса в легких.

Результаты лечения больных гриппом,неосложнённым и осложненным пневмонией,показаны в таблицах ¡(5 4., ¡{5,1,16 ,а?7.

прехде всего,следует отметить,что внутримышечное введение реаферона в дозе 500 тыс.й1Й 2 раза в сутки как при неосложнзнном, так и осложнённом пневмонией гриппе .кроме более раннего исчезновения токсикоза,не показало терапевтического эффекта: в сроках нормализации температуры,обратного развития катаральных симптомов и разрешения воспалительного процесса в лёгких при пневмонии.

Ь то ле время ингаляционный метод введения и сочетание его с внутримышечным одноразовым введением по о^о тыс.МЛ способствовал в более ранние сроки нормализации температуры,исчезновению симптомов токсикоза,обратного развития катаральных симптомов и воспалительного процесса в лёгких.

Так,нормализация температуры в первые 24-36 часов после начала лечения реа^ероном при ингаляционном методе наступила у- оЗ,сочетании ингаляций с внутримышечным введением - у 57,6Й,симптоматическом соответственно у 24,8;^ и 16,7>4 /Р< 0,001/. Температура сохранялась после 4 дня у больных,леченных реафероном в ингаляциях у 1,8,при симптоматическом - у 21,35 /Р<"0,001/;сочетанном применении соответственно у о,и 15,?,о /Р-с0,С5/.

Ь более ранние сроки исчезали и симптомы токсикоза: после I деи лечения реа.ероном в ингаляциях у симптоматическом лечении

Таблица № 4

СРОКИ НОРМАЛИЗАЦИИ ТЕМПЕРАТУРЫ И ИСЧЕЗНОВЕНИЯ СИМПТОМОВ ТОКСИКОЗА У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕАФЕРОНОМ

Схвмы лечения и число больных / % /

Длительность от начала лечения Ингаляции -.Внутримышечное введение Ингаляции в сочетании с в/м

I . II . : I п ; I II '.

: п : % : п : % : Р : п : % : п : % : п % п : % : Р :

Температуры: 24-36 часов 67 59,8 29 24,8^0,001 14 46,6 II 25,0 >0,05 31 57,6 II 16,7 <0,001

2 27 24,1' 36 30,8>0,05 8 28,Г 15 34,1 >0,05 14 23,7 17 25,8 >0,05

3 16 14,3 27 23,1>0,05 6 20,0 13 29,5 >0,05 9 15,3 28 42,4 <0,001

4 2 1,8 25 21,30,001 2 6,7 5 11,4 >0,05 2 3,4 10 15,7 <0,05

Число больных 112 117 30 44 59 66

Симптомов токсикоза

I 56 50,0 31 26,5^0,001 II 36,7 б 13,б<0,05- 35 59,3 3 4,5 <0,001

2 40 35,7 46, 39,3*0,05 12 40,0 24 54,6 >0,05 16 27,1 44 66,7 < 0,001

3 15 13,4 29 24,80,05 6 20,0 II 25,0 >0,05 6 10,2 16 24,3 < 0,05

4 I 0,9 II 9,4<0,01 I 3,3 3 6,8 70,05 2 3,4 3 4,5 ?0,05

Число больных 112 117 30 44 59 66

1-группы больных,получавших реа^ерон

II- больные .получавшие симптоматическое лсч

Таблица № 5

СРОКИ (КРАТНОГО РАЗВИТИЯ КАТАРАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕАФЕРОНОМ

Длительность от

начала лечения

Схемы лечения и число больных

/сутки/

: Ингаляции Внутримышечное введение Ингаляции в сочетании с внут-: римышечным введением

: I : II I : II I : II Р

:П . " % . П V % Р п . % . п . % р п . % п . %

Кашля:

1-2 3-5 6 и позже Число больных- 107 . Ринита: - , 1-2 3-5

6 И П03Х8

Число больных

43 40,2 26 22,8<0,01 8 28,6 16 37,2 >0,05 24 42,1 14 21,5 <0,05

52 48,6 63 55,3 >0,05 15 53,7 21 48,8 >0,05 28 49,1 37 57,0 >0.05

12 11,2 25 21,9 <0,05 5 17,7 ! 6 14,0 ?0,05 5 8,8 14 21,5^0,05

114 28 43 57 65

59 52,7 31 26,5< 0,001 10.33,3 19 43,2 Л),05 39 66,1 21 31,8 <0,001

47 42,0 64 54,7 >0,05 14 46,7 15 34,1 >0,05 19 . 32,2 33 50,0«г0,05

6 5,3 82 18,8<0,01 6 20,0 10 22,7 ?0,05 I 1,7 12 18,2<0,01

112 117 30 44 59 66

I- больные.получавшие реаферон 'II- больные.леченные симптоматическими средствами

I

м

0

1

:' " ~ " Таблица № 6'.

Сроки нормализации температуры и исчезновения основных симптомов болезни у больных гриппом,осложнённым пневмонией, при внутримышечном введении реаферона /дни от начала лечения/.

СИШГШЫ

Методы лечения и

•Реаферон и антибиотики

число больных /в'о/

Антибиотики /контроль/

Число больных 24 31

абс. абс.

Температура: -

24-36 часов 5 20,8 7 22,6 >0,05

2 суток 6 25,0 9 29,0 >0,03

3 6 2э,0 7 22,6 >п.05

4-0 и более 7 29,2 8 25,8 >0,05

Токсикоза:

I 8 ■ 33,3 0 ■ 0 <0,001

2 II 45,8 18 58,1 >0,05

3 3 12,6 7 22,6 >0,05

4-5 и более 2 8,3 6 19,3 >0,05

Кашля:

1-5 7 29,1 6 10,4 > 0,05

6 - 10 15 62,5 1У 61,2 ' >0,05

II и более 2 8,4 6 1а", 4. >0,05

Пневмонии:

до Ю дней ■ ■ ' 16 ' о6,7._ ' 20 61, у >0,05

11-1о 6 25,0 4 12,9 > 0,По

16 и более 2 8,0 7 22,6 >0,&)

Таблща »■- 7 .

ЬЭДДО^Чс&Ой ,/^аТШЮСТЬ КАъйГЭДА |1Рв АЕЧьНМ ЬСшЬНЫХ ГРШЫ0|Л,ССл0,^дАШ ¿ШЫОНйЕЛ / в % /.

Сроки исчезновения симптомов болезни /в днях/

Схем лечения и число больных

Ингаляции

: Шгаляции в сочетании с внутримышечным введением

II

II

Число больных'

Нормализация температуры:

46

49

67

55

24-^о часов 02,2 20,4 0,01 42,1 16,4 0,001

2 17,3 24,о X 26,3 23,6 X

3 10,9 14,3 X 14,0 23,7 X

4 6,7 12,2 X 10,6 12,7 X

а и позже 10,9 23,6 0,0о 7,0 2 ¿,6 0,0о

Токсикоза:

I 39,1 10,2 0,01 42,1 7,3 0,001

2 28,3 22,4 X 28,1 45,о X

3 . 17,4 18,4 X 21,1 21,8 X

4 8,7 22,4 X 8,7 12,7 X

5 и позже 6,6 26,6 0,0о - 12,7 0,01

Кашля:

1-Й 17,4 2,0 0,05 50,9 21,8 0,05

6 -10 63,0 5о,1 X 33,3 56,4 0,05

II и позже 19,6 42,9 0,05 15,8 21,8 X

Пневмонии:

до Ю 6э,2 32,7 0,0о ' 71,9 49,1 0,05.

11-15 . 26,1 32,7 X 21,1 27,3 X

16 и позже 8,7 34,6 0 ,Оо 7,0 ' 23,6 0,05

I- больные,леченные реафероном в сочетании с антибиотиками

II- больные,леченные только антибиотиками /контрольная-группа/ х- разйица статистически недостоверная.

Р

Р

I

, -23-

у 26,56 /Р< 0,001/,при сочетанном методе введения соответственно у о9,3>6 и /Р<0,001/.

Реаферон способствовал в более ранние сроки обратному развитию катаральных симптомов:так,калель прекратился после 2-х дней лечения у -к0,26 при ингаляциях и у 42,1/» -при сочетанном применении, при симптоматическом лечении -у 22,8/6 /Р<0,01/ и 21,5;6 /Р< 0,0о/.Как правило,у больных неполучавших лечение реафвроном.он сохранялся более длительно /о и более дней/,/таблица № о,Р<0,05/.

Подобную закономерность отметили и в отношении ринита:после первых двух дней лечения реафероном его не регистрировали у при ингаляционном методе и у 66,1% - сочетанном введении,при симптоматическом лечении соответственно у 26,5;б /Р<<\001/ и ¿1,86 /Рс 0,001/.

. При анализе результатов лечения реафероном больных гриппом,осложнённым пневмонией,установили положительную терапевтическую эффективность при ингаляционном и сочетанном его применении /таблица № 7/.

У больных,получавших лечение реафероном в комплексе с антибиотиками нормализацию температуры через 24-36 часов от начала лечения при ингаляционном методе установили у о2,26,сочетанном введении -у 42,1%,при лечении только антибиотиками соответственно у 20,4$ /Р<0,01/ и у 16,4/6 /Р<0,001/. Ь более ранние сроки исчезали симптомы токсикоза:после I суток лечения при ингаляции они не регистрировались у о9,В6,сочетанном введении у 42,1;6,в то время как при антибактериальной терапии соответственно у 10,2;6 /Р^0,01/ л 7,ей /Р<0,001/.

Подобную закономерность отметили и в отношении обратного развития катаральных симптомов и пневмонии. Гак,при лечении реахероном кашель прекратился после о дня лечения при ингаляцхоняо.-.! методе у 17,4:6.сочетанном введении у а0,9,6,в то время кик пр.: .:о.:с.:ь.;с

только антибиотиков соответственно - у 2,05? / р<0,05/ и у 21,&;3 / р<0,05/. Разрешение воспалительного процесса в легких до 10 дня лечения при ингаляционной методе у 63,2%, сочетанном-у 71,9£, в то время как при антибактериальной терапии соответст- '■ венно у 32,и 49,/ р-<0,05/. Течение пневмонии при антибактериальной терапии было более затяжным: 16 и более дней отметили у 34,6$ и 23,6^, при ингаляциях только у а сочетанном методе - у 1,0% / р<0,05/.

Таким образом, наши данные установили терапевтическую эффективность' реаферона при лечении больных неосложненным и осложненным пневмонией гриппом, что наблюдали и другие исследователи / Покровский З.И.,1975; Кетиладзе Е.С. с соавт.,1987; Болдасов В.К. с соавт., 1988; Гагаринова З.М. с соавт., 1988; Захарова Н.Г. с соавт.,1988; Лаврухина J1.A. с соавт.,1988; Крылов В.Ф. с соавт.,1991 ¿¿¿s ¿¿/J3M-

Хотя отдельные авторы / Чепик Е.Б. с соавт.,1988/ при ингаляционном введении реаферона не отметили положительного терапевтического эффекта при лечении больных гриппом, что, на наш взгляд, связано с применением.в контрольной группе больных антигриппина, обладавшего жаропонижающим действием.

О противовирусном действии реаферона судили.по длительности обнаружения вирусного антигена в мазках со слизистой оболочки носа , определяемого методой флуоресцирующих антител. В динамика лечения обследовали мазки от 109 больных неослохненнш и 53 -осложненным пневмонией гриппом: соответственно лечили реа*ероном-66 и 32 больных, получали симптоматическую терапию - 43 .и только антибиотики -21.

При анализе результатов Данных исследований установили, что применение реаферона сокращало длительность выявления гриппозного антигена/ рис. й 3 /. Такие же результаты получены при лечении больных гриппом лейкинфер<5ном Тугутовой И.В. с соавт./1990/,

-2о-

Йцуком Н.Д.с соавт./1990/.

Использование реаферона способствовало уменьшению числа осложнений в процессе лечения /таблицы № 8 и ьз у/.

Реаферон,применяемый в виде ингаляций или их сочетания с внутри-мылечным введением по оОО тыс.^ I раз в сутки,не вызывал побочных реакций. При внутримышечном же его введении по оОО тыс...ш 2 раза в сутки отметили у 50,а больных пирогенную реакцию и у Юо - аллергическую сыпь,что явилось обоснованием для заключения .о нецелесообразности использования данного метода при лечении больных гриппом.

Рисунок л- 3.

Длительность обнаружения гриппозного антигена в мазках со слизистой оболочки носа у больных гриппом при лечении реаьероном /в днях/.

Грипп без осложнений Р-с0,001

Грипп,осложнённый пневмон: ей

лечения

Ю X

9

Р <0,001 9,1

4

О

2

I

3

о

б

7

6

4,

6,2

больные,получавшие базисную терашьо /контрольная

группа/

Таблкца

''слога ослскненкя у болькнх ньослочнаннвм гриппом при лечении т.еаг еоснэм.

С :■:..:.. ^гечен.л

Осложнения

.1курса&нгкка.бронхит.пневмония

-+Всего

Рта-- ерон 112 105

1;:.пгс:.:ат;1ческое. II? 52

4 II

7 25

6,2 21,4

< 0,001

.•"галчивк £ со-

чел;.ж;; с гмуту.о-Рсг^егон

59

?.гпто:.-лтическое £6

53

50

2 2

3 6

6 16

10,2 » с

< 0,С5

"того

Реа.-' ерон - 171 158 Симптоматическое 183 142

3

Б

7 17

3 16

13 41

7,6 22,4

Р

С 0,001

Гаки* образом,по нашим данным,реаферон при лечении больных гриппом, неосложнённым и осложнённым пневмонией,показал терапевтическую эффективность,противовирусное действие и способствовал уменьшению числа осложнений..

Р

Исходы и осложнения у больных гриппом,осложнённым пневмонией, при лечении реафероном.

Таблица ¡Р 9

Схемы лечения

Выздоровле ние

Осложнения

после I затяжное, курса 'течение* лечения :/более :бронхит .16дней/. .

: Повторные

-г курсы ан-

абсцеди; ги&иотиков рование'

■I-

Без эф^ечт.-;

п :

Ингаляции Реаферон

30

Антибактери-альнМятера- 16

Р

8 7 I 16 34,7 I 2,2

19 13 ■ 2 34 69,4 2 4,[ < 0,001

Ингаляции в сочетании с внутримыше чным введением

Реаферон Антибиотики Р

51

30

4 16

2 7

- . 6 10,5 2 2о 46,4 <0,001 •

3,6

Итого Реаферон Антибиотики. Р

81 12 9 I 22 21,3 I 0,9

45 • Зо . 20 4 о9 56,7 3 2,9

■<0,001

2

■ ..намика иммунологических показателей у больных гриппом при лечении реафероном.

Принимая во внимание полученные в наших исследованиях данные о характере изменений показателей субпопуляций Т-лимфоцитов и интерферо-ноеого статуса,снижение которых наиболее часто наблюдали у больных тяжелым и осложнённым пневмонией течением гриппа и,учитывая мнение ряда исследователей /¿.С.Кетиладзе с соавт.,1963;Грищенко C.B. с соавт. ,1у81;Ершов ¿.¿с соавт.,1938; ЬЖ&ап^, ,I9oo; Sêù's Т.М.е^а^, Ibb-J и др./ о значении иммунологического фактора в исходе болезни, провели анализ динамики изменений вышеуказанных показателей на фоне лечения реафероном. Основная цель настоящего исследования заключалась в обосновании необходимости применения реаферона для лечения больных гриппом.

ь динамике лечения у 64 больных гриппом,осложненным пневмонией, . /получали реаферон в сочетании с антибиотиками - 48,только антибиотики - об/ определяли субпопуляции 'Г-лимфоцитов,несущих рецепторы Сд^.Сд^,естественные киллеры,титры сывороточного интерферона и способность лейкоцитов продуцировать альфа- и гамма-интерфероны.

Анализ средних показателей Т-лимфоцитов /хелперов и супрессоров/ у больных,получавших реаферон или антибактериальную терапию,показал у большинства больных нормализацию СД^ и Сду независимо от применяемого лечения,что,по нашему мнению,можно обьяснить активизацией иммунных реакций в процессе течения болезни /рисунок Р 4/.

Однако,следует отметить,что более существенное повышение субпопуляций Т-лимфоцитов наблюдали при лечении реафероном у больных со сниженными исходными показателями: Т-хелперы/индукторы с 39,1-1,04 до 43,7±2,0Â ;Т-супрессоры/цитотоксические - с 20,2*1,4^ до 28,9±1,9, в контрольной группе соответственно с 3?,6±1,о/о до 48,2^1,6,6 и 22,6±0,9/5 до'28,'-Л2,7л /Р<0,СЪ и<0,и1/.Причем большую активизацию отметили в отношении Г-лим^оцитов,несущих рецепторы СД^.что определило нормализацию соотношения 0^/С^:при лечении реафероном их соотношение до

10Ш

90 80 70

РисунокЬ?4

Показатели субпопуляций Т4/СД^ и Т8/СДз у больных гриппом, осложнённым пневмонией,при лечении реафероном.

Субпопуляции Т-лимфоцитов

До лечения После лечения до лечения После лечения Число больных в процентах

26.4

12,5

16,7

22,9

а

26.5

. 18.9

"нормальные показатели 37,5 22,2 " 70,8 86,1 " '' 35,2 32,4 75,6 ~64,7~

О 10 20 30 40 50. 60

пш

6,3

5070"

Г

5,5

8,8

41,2

61,1

48,6 '

Соотношение субпопуляций СД^/СДд после лечения

100,6

до лечения Реаферон 1,30±0,035

Контрольная . группа 1,21±0,0?

1,51-0,0а'« р<0,01

1,37^0,0о:6 р>0,0э р<0,05

р>0,05

-: больные,леченные только антибиотиками

О

больные,леченные реафероном в сочетании с антибиотиками

-оО-

лечения'составило 1,30±0,03 .после лечения - 1,51*0,08 /Р< ■.'.';!./,у больных,получавших антибактериальную терапию,подобной зако- .

ч .¡мерности не установили:их соотношение до лечения составило 1,21-

(.^ОЛпосле лечения - i,-o?i0,0о/ Р>0,0о/.

Учитывая ьакную роль естественных киллеров в патогенезе вирусного заболевания /Савицкий Г.И.с соавт.,19оо;Урсаки л.П.с соавт.,198u; i bit On й. е{ at' J/c.CcWtf d dt^g. d и др/;

которые выполняют функцию первой линии защиты организма от болезни /елиыинизации вируса/,провели исследования их функциональной активности в динамике лечения реа^ероком.

Лреаде всего следует отметить,что на исходно низкие показатели ЕЛ реаферон оказывал активизирующее влияние. Так,у больных,леченных ре-а^ороном,показатели Eit повалились с 7,1-0,6> до 20,5-2,1;& /Р-< 0,01/, и группе больных,которые лечились только антибиотиками лишь с 4,8^ до /Р<0,0о/ /рисунок »- о/.

J больных с повышенными показателями ЕК до начала лечения реа^еро-ном отметили снижение их до нормальных значений у 75/4, при аптибактс-риальной терапии - у 11ри нормальных исходных показателях также имелась тенденция к их повышению /при лечении реа^роном с 1а,2-1,1Л до IV,о*2,2/i, антибиотиками - соответственно с 14,2-1,Zi до 16,6-2,9,i, однако статистических различий в их показателях не установили.

Суммируя полученные результаты, следует заключить,что реаферон оказывал иммунокоррегирующее влияние на определённые звенья клеточного iif/iiymiTeTa,в частности на нормализацию соотношения субпопуляций Т-ли-м,,сцитов СД^/СД^а такяе активизацию естественных киллеров,осо^йно при исходно низких их показателях.

При этом имелась корреляционная связь с исходом болезни:повышение количества ЕК и нормализация соотношения субпопуляций Т-лнмфюци-тоб СД1/С^ способствовало более быстрому выздоровлению и уменьшению числа осложнений,подобные закономерности установили Тугутова И.Б.с соавт., 1990;.ицук Н.Д.с соавт.,1990; ¡C<C&cn ¿/a{i982 и Др./ .

Необходимо было установить влияние ре аэрона на систему интерферона, в связи с чем провели исследование титров сывороточного интерферона и способности лейкоцитов продуцировать аль*а- и гамма-интерфе-роны. и этой целью исследовали содержание интерферона у £3 болы-шх гриппом,осложнённым пневмонией:лечили реасрероном в сочетании с ан?г-биотиками - 27,только антибиотикаш - 26.

Данные о характере изменений показателей интерферонов представлены на рисунке Р 6 .

Результаты исследований показали,что применение реа^ерона cnocoficr-вовало повышению титров сывороточного интерферона с 22,4 ед/мл до 41,ô ед/мл к а дню его введения. Повышение уровня сывороточного интерфе^з-на ,на наш взгляд, связано не только с активизацией продукции эндохчл:-ного интерферона, а в большей степени с введением самого препарата.

Ь отношении альфа-интерферона,следует отметить менее выраженное влияние рьаферона на стимуляцию интерф-ероловой активности лейкоците.!:, к ó дню лечения показатели его повысились лишь до' 173,а ед/мл /норма 126,9±1,9 ед/мл/.

Особый интерес представляют данные о характере изменений гамма-интерферона, которые уже после 3 дня лечения реафероном возрастали до-2¿¡9,0 ед/мл,а к 5 дню - до 29о,э ед/мл,что позволяет предположить о положительном влиянии препарата на интерфероновую активность в отношении выработки гамма-интерферона лейкоцитами крови.

ría иммуноко'ррегирующее действие реаферона указывает и более значительное снижение их титров после окончания курса лечения у больных, получавших его в комплексной терапии: через I сутки после лечения титры сывороточного интерферона составили 23,1 ед/мл, аль^а-интеиерона 93,3 ед/мл,гамма-интерферона - III,j ед/мл. ь то вре:.;я как у больных, которым проводили лечение только антио'иотика«!;!,он;: or iai ал::сь поь:..:ИН-шгш соответственно - 41,2 ед/мл, i 32, и ед/..u л 20$,9 од/ул.

lipii этом, б этой группе у о'ольл;;нстьа Со-.ы-шх наОллдлли ;i¡ нзеыине-ние ослоягеи:1Д и затя.-шое течение 1-осп:иительного процесса в легких.

Следует отметить,что значительное повышение показателей естественнее киллеров коррелировало с выраженной интерфюроногенной функцией льйкоцитов.

Полученные результаты свидетельствуют об иммунокоррегирующем действии реаферона и целесообразности его применения для лечения больных гриппом,особенно тяжёлым и осложнённым пневмонией течением,когда имеются нарушения иммунологических показателей .

Рисунок № 5

Динамика естественных киллеров у больных гриппом. осложнённым пневмонией.при лечении реафероном /в %/.

Показатели £К

■л

т

21,0

20,5±2,1

19,0 17,0

13,0 11,0 9,0

7,0 | 7,1^0,6 о,0 |

/

Р>0,06 4,8^0,9 Р<0,01

3,0-

больные, леченные реафероном в сочетании с ан№ биотиками

больные,леченные антибиотиками

Рисунок £ б

ПОКАЗАТЕЛИ ИНТЕРФЕРОНА У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ,ОСЛОЖНЁННЫМ ПНЕВМОНИЕЙ,ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕАФЕРОНОМ

. ед/чл

48,0 40,0

34,£---- -

32,0 1.

сывороточный р<0,05

ед/мл

менее 4 норма

до лечения

28,1

200 175 1 150

альфа

173,Э

ед/мл р<0,05

р<0,05 320 Т гаша 295,5„

182,0 /

/

/

норма

1=3-5^5"

через сутки после лечения

50

25

1-3 //4-5 лечения / /

100 4- _ ' ,1

75

\ерез Гсутки ЭЗ.ЗпоЁле лечения

97,0 ±14|б норма

О -

больные.леченные реафероном и антибиотиками Сольные,получавшие антибиотики

Сх>

со

I

черьз сутки после лечения

-34-

,ШЪС№

1. В период эпидемических подъёмов гриппа последних лет»вызванных вирусами А/Н^/И^/ и В,в клинической картине сохраняются все классические признаки болезни. У больных неосложнённым гриппом в ранние сроки /1-2 день заболевания/ установили отсутствие циркулирующего интерферона в сыворотке крови у Зо, 5;6 и снижение способности лейкоцитов продуцировать - и^-ин-терфероны-у всех больных.

2. При гриппе,осложнённом пневмонией,в первые дни болезни /до 5 дня/ отметили снижение показателей клеточного иммунитета:

Т-лимфрцитов,несущих рецепторы СДл.СД^ и естественных киллеров почта у половики больных /07,4.3,42,86 и 46,36 соответственно/ и угнетение системы интерферона /низкий уровень сывороточного интерферона у 52,&>,угнетение продукции и</"-у о2,66 и 60,вб соответственно/,что.указывает на патогенетическую роль изменённых показателей.клеточного иммунитета и интерферона в течении болезни и развитии осложнений.

3. Показана терапевтическая эффективность реаферона при лечении больных гриппом,неосложнённым и осложнённым пневмонией,что способствовало в более ранние сроки нормализации температуры, исчезновению симптомов токсикоза,а при пневмонии разрешению воспалительного процесса в лёгких.

4. Установили противовирусную активность реаферона при лечении больных гриппом,что подтверждается сокращением сроков обнаружения гриппозного антигена в мазках со слизистой оболочки носа:у больнцх неосложнённым гриппом -4,0 дня,при симптоматическом лечении - 6,2;при пневмонии - 6,1 дня,в контрольной группе -9,1 /Р< 0,001/.

о. Впервые установлено иммунокоррегирующее действие реаферона при тяжёлом и осложнённом пневмонией гриппе: нормализация соотношения субпопуляцкй Т-лимфоцитов периферической крог.и

-Зэ-

/до лечения - 1,о0±0,03 и 1,о1±0,0о - после;в контрольной группе 1,21^0,07 и I,37*0,05 соответственно, Р< 0,01/ и естественных киллеров /7,1±0,6,6 и 20,0-2,1;» - при лечении реафе-роном;в контроле 4,£¿0,34 и 8,ъ±1,04,Р<0,01/. Лосле окончания курса реаферона отмечали снижение уровня сывороточного интерферона/до 28,1 ед/мл,в контрольной группе -41,22 ед/мл/, аль^ и гамма-интерферона в интернероновой реакции лейкоцитов /93,.зЗ ед/мл и 1о2,0 ед/мл; 141,о ед/мл и 2СЗ,9 ед/мл соответственно/, о. Впервые разработаны эффективные схемы применения реаферона: для лечения гриппа рекомендуются ингаляции по I млн два.;да в сутки в течении трех дней;при пневмонии - ингаляции по 1млн один раз в сутки и оОО тыс.ий внутримылечно один раз б сутки в течение пяти дней.

Внутримышечное введение реаферона в суточной дозе I млн .¿3 в связи с появлением значительных побочных реакций у больных гриппом нецелесообразно.

CilaCOK

научных работ,опубликованных по теме диссертации.

1. Крылов В.*..Лопатина O.A..Алексеева И.л.,Иванова Л.А., Меркулова л.Н. Применение реа^ерона при лечении больных приппом.//Сб.тезисов II Всесоюзного конгресса пульмонологов .-Челябинск.-199I.-С.I2Ö.

2. Меркулова Л.Н..Колобухина Л.В.«Крылов B.w..Лопатина O.A., Гриценко.;0.В. .Лаврухина' Л.А. Реауерон при лечении больных гриппом,осложнённым пневмонией.// В сб.: Тезисы докладов 3 национального конгресса по болезням органов дыхания.-С.-Петербург.-1992.-С.721.

3. Колобухина л.Б..Меркулова Л.Н..Лопатина O.A.,Крылов B.i., Брагинский д.т. Первая 4аза клинической апробации ридос-тина.//Ъ сб. Актуальные проблем инфекционной патологии.-С.-Петербург.-1993.-ч.З.-С.116.

4. Лопатина O.A. .Колобухина Л.В.,Стаханова В.wl. .Иванова Ji.A., Крылов Б. ,й!еркулова Л.Н. .Исаева л.И. Этиология и особенности клиники гриппа в период заболеваемости в 1992-1993гг. //Б сб.{Актуальные проблемы инфекционной патологии.-С.-Пате-рбург. -1993.-ч. I. -С. 139.

6. Меркулова.Л.Н.,Лопатина О.А.,Колобухина Л.В..Крылов В.<1., Князева Л.Д.,Носик H.H. ,Лаврухина Ji.A. .Брагинский Д..Д.. Реаферон - терапевтическая эффективность и интерфероновий ctftTyc при лечении больных гриппом,осложнённым пневмонией, //В об.Актуальные проблемы инфекционной патологии.-С.»Петербург. -1993. -ч . I . -С . 146 .

f -

6. Лопатина О.А»,Меркулова л.Н..Тугутова И.В.,Кулагина М.Г., Крылов B.w. Терапевтическая эффективность реаферона и лей-кинферона при лечении больных гриплом.//В кн.:Вопросы клиники и патогенеза 1Шф.болззней.-;.(,оскБа.-1994.-С.

Подписано а печать /С, __Ззк.

МАЛОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ «ПЕТИТ»