Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения и терапии опийной наркомании

На правах рукописи

МАТАФОНОВА

Елена Валерьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИИ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ

14 00 45-«Наркология» 14 00.16-«Патологическая физиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2007

ООЗОБОЗБ"?

003060357

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте психического здоровья Томского научного центра СО РАМН.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Николай Александрович Б ох а н доктор биологических наук, профессор

Тамара Парфеновна Ветлугина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Александр Михайлович Селедцов

доктор медицинских наук, профессор

Владимир Юрьевич Серебров

Ведущая организация: Новосибирский государственный медицинский университет.

Защита состоится 19 июня 2007 года в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.030 01 при ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН по адресу. 634014, Томск, пос. Сосновый Бор.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан мая 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 001 кандидат медицинских наук

030 01

О Э Перчаткина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Несмотря на интенсивные исследования в области психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (ПАВ), проблема наркомании по-прежнему остается одной из актуальных в связи с неуклонным ростом заболеваемости, тяжестью медицинских и социальных последствий (Дмитриева Т Б и др , 2000, 2003, Иванец H H и др , 2000, 2005, Рохлина M Л , Козлов А А , 2001, Гофман А Г , Понизовский П А , 2005, Cormier R А , 2003, Eitle D et al, 2003, Amato L , 2005) Особенно тревожным является факт снижения возраста потребителей ПАВ, увеличение числа подростков с делинквентными формами поведения у женщин, что фактически представляет угрозу будущему страны (Семке В Я , Бохан H А , 1999, Селедцов A M и др , 2000, 2003, Игонин А Л и др ,

2004, Кокорина H П и др, 2004, Дресвяников В Л , 2005, Кошкина Е А, Киржанова В В , 2005, Кривулин Е H , 2005) Одной из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных форм аддик-тивных расстройств является опийная наркомания (Бохан НА и др , 2000, 2005, Сидоров П И , 2001, Мандель А И , Шамарин Ю А , 2001, Пятницкая И И , Найденова H Г , 2002, Благов Л H , Найденова И H ,

2005, Gonzalez G et al, 2004, O'Connor P G , 2005) Все вышесказанное определяет актуальность клинических, клинико-биологических исследований опийной наркомании

Ключевую роль в формировании зависимости от ПАВ играют значительная перестройка нейромедиаторных процессов и дезорганизация регуляторного аппарата ЦНС (Анохина И П , 2001, Крыжановский Г H и др , 2003, Анохина И П и др , 2006, Давыдова Т В , Фомина В Г,

2006, Sacerdote P et al, 2003, 2006, Czermak С et al, 2004, Sharp В M , 2006) Нарушение механизмов психонейроиммунорегуляции сопровождается формированием вторичной иммунной недостаточности (Иванова С А и др , 2000, Ветлугина Т П и др , 2001, Рисберг В Ю , 2002, Гамалея H Б и др , 2003, Eisenstein Т К, Hilburger M Е , 1998, Friedman H , Eisenstein T К , 2004), которая усугубляется высокой антигенной нагрузкой в связи с токсическим действием наркотических веществ и их суррогатов, хронической вирусной инфекцией, коморбидной висцеральной патологией (Бохан H А и др , 1999, Мандель А И , 2000, Чернобровкина Т В , Аркавый И В , 2002, Schaefer M et al , 2004, De Bie J et al, 2005, Fishbein D A et al, 2006) Важно также подчеркнуть факт частичного совпадения отделов мозга, определяющих регуляцию эмоциональных, когнитивных, мнестических функций и иммунную регуляцию (Корнева Е А, 1990, Идова Г В , 1994, 2006, Крыжановский Г H , Магаева С В , 1994, Девойно Л В , Чейдо M А, Альпери-на Е Л , 2001, Абрамов В В и др , 2004, Магаева С В , 2006, Murhpy N P et al, 2001, Saurer Т В et al, 2003) Кроме того, экзогенно вводимые опиаты оказывают повреждающее действие непосредственно на иммунокомпетентные клетки, нарушая их метаболизм, структурное

состояние мембран, функциональную активность (Панченко Л Ф и др , 1998, Федоренко О Ю , 2000, Панченко Л Ф , Гуревич К Г , 2001, Се-ребров В Ю и др , 2004, Bhat R S et al, 2004, Menzerbach A et al, 2004, Saurer T В et al, 2006)

Таким образом, нарушение функции иммунитета является важнейшим звеном патогенеза опийной наркомании Несмотря на достаточную освещенность вопроса иммунных нарушений при опийной наркомании, патофизиологические, а именно психонейроиммунные взаимодействия на различных этапах заболевания, в частности в динамике синдрома отмены, требуют дальнейшего изучения и уточнения

Такие исследования необходимы и для разработки патогенетически обоснованных методов терапии опийной наркомании с применением технологий иммунокоррекими (Гамалея Н Б и др , 2000, 2006, Ветлуги-на Т П , Бохан Н А , 2005, Маркова Е В и др , 2006) и поиска новых эффективных и безопасных лекарственных средств В последние годы в медицинской, в частности наркологической практике, нашли применение препараты нового класса, полученные путем потенцирования сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам, которые при введении в организм не блокирует активность этих регуляторов, а модулируют их функции (Эпштейн О И 2000, Воронина Т А, 2003, Гофман А Г и др , 2003, Эпштейн О И , Штарк М Б , Дыгай А М и др , 2005) Поскольку при создании этих препаратов используется продукт системы иммунитета - антитела к регуляторным пептидам, особый интерес представляет изучение механизма их действия, опосредованного иммунной системой

Цель - изучить состояние системы иммунитета и особенности пси-хонейроиммуномодуляции при опийной наркомании на этапах синдрома отмены и формирования терапевтической ремиссии с последующей оценкой клинико-иммунологического действия сверхмалых доз антител к морфину

Задачи исследования

1 Изучить состояние системы иммунитета у больных опийной наркоманией

2 Выявить клинико-иммунологические взаимосвязи с учетом стадии заболевания (опийный абстинентный синдром, постабстинетное состояние, этап формирования терапевтической ремиссии)

3 Выявить взаимосвязи параметров иммунитета, гормонального и нейромедиаторного обменов у больных опийной наркоманией

4 Изучить клинико-иммунологические эффекты препарата анар, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину, в процессе монотерапии больных опийной наркомании на этапе постабстинентного состояния

5 Определить клинико-биологические критерии эффективности монотерапии больных наркоманией препаратом анар

Положения, выносимые на защиту

1 Опийная наркомания сопровождается дизрегуляцией иммунной, нейромедиаторной, гормональной систем и формированием патологических межсистемных взаимосвязей, имеющих свои особенности и устойчивые закономерности на этапах абстинентных, постабстинентных расстройств и формирования терапевтической ремиссии

2 Важнейшими предрасполагающими факторами нарушения механизмов психонейроиммуномодуляции и снижения эффективности терапии больных опийной наркоманией являются ранний возраст начала потребления опиатов, длительный стаж и высокие дозы потребления наркотического вещества

3 Препарат анар, содержащий сверхмалые дозы антител к морфину, модулируя активность эндогенных пептидов, участвует в механизмах психонейроиммуномодуляции, оптимизирует межсистемные взаимодействия и оказывает терапевтический эффект при монотерапии больных опийной наркоманией как через центральные механизмы регуляции, так и через систему иммунитета

Научная новизна Впервые проведена динамическая оценка состояния иммунной, гормональной и нейромедиаторной систем больных опийной наркоманией на разных этапах абстинентного синдрома и при формировании терапевтической ремиссии Впервые выявлены особенности и закономерности межсистемных взаимодействий с учетом клинических характеристик течения опийной наркомании Показано, что стабильными характеристиками психонейроиммунных нарушений в динамике абстинентного синдрома являются дефицит Т-хелперов/индукторов, повышение количества лимфоцитов с маркерами активации HLA-DR и с рецепторами к серотонину и дофамину, активация факторов гуморального иммунитета, высокая концентрация корти-зола в крови больных

Впервые в опытах in vitro установлено, что одним из механизмов нарушения иммунокомплексного процесса при опийной наркомании и накопления иммунных комплексов в крови больных является снижение функциональной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов по отношению к комплексам «антиген-антитело»

Впервые получены экспериментальные и клинико-иммунологические характеристики иммунотропных эффектов анара, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину, установлено психонейроиммуномоду-лирующее действие анара при монотерапии опийной наркомании

Практическая значимость Получены новые сведения о нейроим-муногуморальных особенностях опийного абстинентного синдрома, постабстинентного состояния Выявлены факторы, определяющие эффективность терапии, которые позволяют обосновать выбор фармако-терапевтической тактики постабстинентных расстройств, возможность включения в терапию наркологических больных препаратов, содержа-

щих сверхмалые дозы регуляторных пептидов, и могут быть использованы в практической наркологии Возможно использование теоретических и практических результатов исследования при подготовке кадров и повышении их квалификации в медицинских вузах и на факультетах постдипломного образования врачей-наркологов, врачей-психиатров, врачей-иммунологов, врачей-лаборантов

Апробация работы Основные положения диссертационного исследования были представлены на Всероссийской студенческой научной конференции им Н И Пирогова (Томск, 2002), IV молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002), третьем конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002), XI отчетной научной сессии ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН (Томск, 2003), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003), X и XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004), III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), WPA International Congress «Treatments in Psychiatry an update» (Florence, Italy, 2004), научно-практической конференции «Актуальные аспекты психосоматических исследований» (Томск, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Агрессия и психическое здоровье населения Сибири» (Новосибирск, 2006)

Внедрение результатов Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделения аддиктивных состояний ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, используются в учебном процессе на кафедрах психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета (Томск) и Кемеровской государственной медицинской академии

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 7ЬЪ страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложения Работа иллюстрирована таблицами и

рисунками Список литературы включает -/^отечественных и JOS' иностранных источников

МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование проведено на базе отделения аддиктивных состояний (руководитель отделения - профессор Н А Бохан) ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (директор - академик РАМН В Я Семке) и лаборатории клинической психонейроиммунологии (руководитель - профессор Т П Ветлугина)

В соответствии с задачами исследования в группу обследования были включены больные опийной наркоманией, находящиеся на лечении в клинике ГУ НИИ психического здоровья и в областном наркологическом диспансере (главный врач -ЕМ Редченкова) Клиническая верификация опийной наркомании осуществлялась в соответствии с МКБ-10, диагноз квалифицировался как «Психические и поведенческие расстройства в результате употребления опиоидов», синдром зависимости 21) и синдром отмены (Р11 30) Критериями включения больных в группу обследования явились верифицированный диагноз опийной наркомании, добровольное согласие на участие в исследовании Критериями исключения были наличие эндогенных заболеваний, эпилепсии, декомпенсированных форм психопатий, наличие заболеваний, передающихся половым путем (ВИЧ-инфекции, сифилиса), отказ больного от участия в исследовании

Всего было обследовано 136 больных опийной наркоманией (107 мужчин, 29 женщин) в возрасте от 15 до 35 лет (средний возраст на момент исследования составил 22,88±4,16 года) Половозрастная характеристика клинического материала приведена таблице 1

Таблица 1

Характеристика больных опийной наркоманией по полу и возрасту

Мужчины Женщины Все пациенты

абс % абс % абс %

107 79 29 21 136 100

23,18±4,35 21,82+3,34 22,88+4,16

Для решения задачи исследования проведена оценка клинико-иммунологической эффективности анара, содержащего сверхмалые дозы потенцированных аффинно очищенных антител к морфину в смеси разведений СЗО и С200 Препарат внесен в реестр зарегистрированных ЛС и ТКФС № Р N000462/01 Исследование было открытым сравнительным рандомизированным, в исследование включено 56 пациентов на 7-й день после купирования опийного абстинентного синдрома на этапе постабстинетного состояния

Контрольную группу при иммунологических исследованиях составили 106 здоровых людей, соответствующих группе больных по попу и возрасту

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными методами были клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, клинико-лабораторный, иммунологический, статистический Инструментом исследования являлась «Карта стандартизированного описания больного с психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления психоактивных веществ», разработанная Н А Боханом, А И Мандель, А Ф Аболониным (Томск, 1988) и адаптированная к задачам исследования

Лабораторные методы исследования включали определение показателей клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета (Петров Р В и др, 1992, Ветлугина Т П и др, 2000) Фенотипирование иммунокомпетентных клеток осуществляли лимфоцитотоксическим и иммунофлюоресцентным методами с использованием моноклональных антител фирмы «Сорбент» (Москва) Выявляли CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), С04+(Т-хелперы/индукторы), CD8* (цитотоксические кил-леры/супрессоры), CD16* (натуральные киллеры), HLA-DR+ (В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты), CD72* (В-лимфоциты), фагоцитарную активность лейкоцитов (фагоцитарный индекс - ФИ и фагоцитарное число - ФЧ) оценивали в тест-системе с меланинформальде-гидным латексом, концентрацию сывороточных иммуноглобулинов М, G, А определяли по Манчини, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли полиэтиленгликолевым методом с использованием ПЭГ-6000 Фагоцитарную активность (ФА) нейтрофилов по отношению к иммунным комплексам (Виноградова Т В и др , 1986) оценивали после инкубирования нейтрофилов с сывороткой крови с известной концентрацией ИК Определение серотонинпозитив-ных (С-РОК) и дофаминпозитивных (Д-РОК) лимфоцитов периферической крови осуществляли методом, основанным на способности лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, образовывать розетки с эритроцитами барана, предварительно нагруженными серо-тонином и дофамином (Юшков В В и др , 1996), метод позволяет опосредованно судить о состоянии нейромедиаторного обмена Концентрацию кортизола в сыворотке крови измеряли методом ИФА с использованием набора реактивов ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург, уровень антител к мозгоспецифическому белку S-100 (AtS-ЮО) определяли методом ИФА с использованием набора реагентов МПЦ «Сибмедпри-бор» (Новосибирск) в соответствии с инструкцией по применению набора Фармакологическую модуляцию поверхностных рецепторов лимфоцитов осуществляли в нагрузочных пробах in vitro, инкубируя лимфоциты с различными препаратами и определяя количество антигенпозитив-ных клеток иммунофлюоресцентным методом Определяли также количество эритроцитов, СОЭ, гемоглобин, цветной показатель (ЦП), билирубин, сахар, общий белок, активность аспартатаминотрасферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) общепринятыми в клинической практике методами

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета STATIST1CA, версия 6 0 для Windows Производили расчеты средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (а), ошибки средней арифметической (т) Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента для независимых выборок Различия принимали за достоверные при р<0,05 Предварительно оценивали нормальность генеральной совокупности с помощью критерия Колмогорова-Смирнова В зависимости от поставленных задач применяли линейную корреляцию Пирсона, по совокупности коэффициентов корре-

ляции строили корреляционные портреты, на которых отражали только статистически значимые коэффициенты со значением по модулю больше 0,315

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Обследуемую группу (136 чел) составили пациенты со сформировавшейся физической зависимостью, принимающие парентерально наркотический препарат, полученный при кустарной химической обработке опия-сырца различными органическими растворителями (сленговое название «ханка»), одна торговая доза (т д) препарата содержит около 0,2 г хлорида морфина и различные наполнители, вводимые для увеличения веса торговой дозы до 1 грамма Клиническая картина опийной наркомании характеризовалась наличием стойкого патологического влечения, ростом толерантности, характерными личностными изменениями, различными соматическими осложнениями в результате длительного токсического действия наркотиков Средний возраст больных к моменту начала употребления опиоидов составил 17,57±2,88 года (от 12 до 27 лет), длительность употребления опиоидов на момент исследования была 5,06±2,69 года (от 1 до 14 лет), толерантность составила 17,64±9,45 торговых доз (от 2 до 40 т д) Больные поступали в клинику в состоянии синдрома отмены, обусловленного употреблением опиоидов, и были обследованы в динамике абстинентного синдрома Длительность абстинентного синдрома различными авторами оценивается по-разному (Гофман А Г и др , 1979, Пятницкая И Н , 1994, БсЬисММ А , 1989) В нашей работе клинико-иммунологические исследования проведены на следующих этапах при поступлении больных в стационар в первые сутки отнятия наркотика (58 чел ), на 7-е сутки интенсивной терапии абстинентного синдрома (78 чел ), на 21—28-й день от начала лечения постабстинентного состояния (69 чел ) Первый этап обозначен нами как опийный абстинентный синдром (ОАС), второй - как постабстинентное состояние (ПАС), третий - как становление терапевтической ремиссии (ТР) Вторую и третью группу составили одни и те же пациенты, часть из которых к концу исследования выбыли самостоятельно или по решению лечащего врача

Ведущими в структуре ОАС являлись алгический симптомокомплекс, аффективные нарушения (дисфорические, тревожно-депрессивные), диссомнические, нейровегетативные расстройства На этапе купирования ОАС алгические, кардиоваскулярные и гастроинтестинальные расстройства полностью редуцировались более чем в 50 % случаев, на 7-е сутки пребывания в стационаре они были слабо выражены у большинства больных Ведущими симптомокомплексами в постабстинентном состоянии выступали астенические, аффективные и диссомнические расстройства Редуцирование нейровегетативных расстройств было отмечено на 20-е сутки пребывания в стационаре, затем умеренные проявления данного симптомокомплекса были выявлены в единичных

случаях Клинически аффективные расстройства проявлялись астено-дистимической, дистимико-дисфорической, депрессивно-

дисфорической симптоматикой На 9-е сутки пребывания в стационаре аффективные проявления редуцировались у 10 % больных К 25-м суткам наблюдения данные расстройства были полностью редуцированы более чем у 85 % пациентов На 21—28-й день от начала терапии постабстинентного состояния на этапе формирования терапевтической ремиссии аффективные расстройства отмечались в единичных случаях и были представлены тревожно-иппохондрической, резидуальной асте-нодепрессивной симптоматикой с пониженным настроением, ощущением психического дискомфорта

При исследовании состояния системы иммунитета установлено, что на всех этапах синдрома отмены и формирования терапевтической ремиссии иммунные нарушения имеют однонаправленный характер и выражаются в количественном дефиците популяций Т-клеточного иммунитета и активации факторов гуморального иммунитета (рис 1)

При ОАС (рис 1 А) у больных по сравнению с контролем установлены лейкоцитоз (7,33±0,33 и 5,69±0,14-109/л, р<0,001), увеличение абсолютного числа нейтрофилов (4,66±0,33 и 3,06±0,13*10э/л, р<0,001), лимфоцитов (2,45±0,16 и 1 ,Э1±0,06»109/л, р<0,01), повышение как относительного, так и абсолютного числа субпопуляций лимфоцитов с активационным маркером НЬА-ОЯ (28,61 ±2,42, 17,97±1,15 % и 0,66±0,08, 0,37±0,03*107л, р<0,01) В-лимфоцитов СЭ72* (12,30+2,47, 8,69±0,50 % и 0,30±0,02, 0,17±0,01-109/л, р<0,05) и натуральных киллеров С016+ (14,68±1,16, 10,29±0,74 % и 0,33±0,05, 0,20±0,0м09/л, р<0,01)

А В С

Рис 1. Характеристика системы иммунитета больных опийной наркоманией

Примечание А - опийный абстинентный синдром, В - постабстинетное состояние, С - формирование терапевтической ремиссии Сплошная линия - больные, пунктирная - контроль

Выявлено обеднение пула иммунокомпетентных клеток зрелыми Т-лимфоцитами СОЗ+-фенотипа (57,74±2,56 и 67,44±1,32 %, р<0,01), Т-хелперами/индукторами С04+ (30,05+1,78 и 38,86±1,19 %, 0,55+0,08

0,81 ±0,04*109/л, р<0,01), цитотоксическими киллерами/супрессорами СР8+ (13,40±1,23 и 23,22+1,21 %, 0,48±0,03, 0,31±1,2М09/л, р<0,01) Активация факторов гуморального иммунитета у больных опийной наркоманией в состоянии ОАС выражалась в достоверном повышении по отношению к контролю концентрации 1дМ (2,68±0,18 и 1,32+0,07 г/л, р<0,001), 1дв (17,66±0,77 и 12,60±0,54 г/л, р<0,01), уровня ЦИК (276,37±15,56 и 103,89±3,89 уел ед , р<0,001) Причем у некоторых больных уровень ЦИК превышал значения нормы в 3—4 раза

На начальных этапах ПАС (рис 1 В) характер иммунных нарушений сохранялся, вместе с тем следует отметить резкое снижение натуральных киллеров СЭ16+ как по отношению к группе пациентов в ОАС, так и по отношению к контролю (6,81+0,61 и 0,15±0,01), а также снижение одного из показателей фагоцитоза - ФЧ (4,99±0,41, в контроле 6,51+0,23, р<0,05) В группе пациентов в ПАС отмечается тенденция к нормализации количества регуляторных клеток, при этом количество цитотоксических киллеров/супрессоров повышается до значений нормы Гуморальный иммунитет остается активированным, можно отметить достоверное по сравнению с первой точкой исследования снижение уровня ЦИК (276,36±15,56 и 188,03+15,63 уел ед , р<0,001)

Иммунологические исследования на 21—28-й день от начала лечения ПАС (рис 1 С) на этапе формирования ТР показали, что клинический эффект терапии сопровождается позитивной динамикой некоторых параметров клеточного иммунитета нормализуется количество С016+ (10,27+0,93 %), С08+ (22,30±1,04 %) лимфоцитов, отмечена тенденция к значениям нормы пула лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы СОЗ, СЭ72 Вместе с тем сохраняется количественный дефицит Т-хелпе-ров/индукторов (32,83±0,64, р<0,001 к контролю), остаются повышенными количество активированных Т-лимфоцитов Н1_А-ОЯ+ (25,58±1,62, р<0,001 к контролю), концентрация 1дв и 1дМ Уровень ЦИК хотя и был достоверно ниже по сравнению с первой точкой исследования, однако почти вдвое превышал соответствующий показатель у здоровых людей С целью выяснения причин накопления ИК в русле крови у больных опийной наркоманией нами проведено сравнительное изучение фагоцитарной активности нейтрофилов больных и здоровых по отношению к комплексу «антиген-антитело» Установлено, что при инкубации взвеси нейтрофилов со стандартной сывороткой (сыворотка здоровых с известной концентрацией ИК) нейтрофилы здоровых и больных опийной наркоманией связывали (поглощали) через 30 минут 44,38±3,10 и 47,33±3,70 % ИК от исходного уровня, через 60 минут - 57,88±3,51 и 55,67±2,53 % Однако через 90 минут инкубации часть ИК, связанных нейтрофилами больных, вновь элюировала в инкубационную смесь и процент связанных ИК резко снижался, в то время как в опытах с нейтрофилами здоровых - повышался (42,50±2,22 % у больных и 64,00±3,60 % в контроле) Выявленные изменения активности нейтрофилов больных в отношении ИК могут быть связаны с дефектом клеточных мембран, с нарушением экспрессии рецепторных молекул ней-

трофилов, с экранированием рецепторов для Рс-фрагмента иммуноглобулинов различными биологически активными факторами, в роли которых могут выступать антигены, антитела, продукты нарушения клеточного метаболизма и обменных процессов, а также непосредственно опиаты и токсические примеси наркотического препарата

Установлено также, что у пациентов в постабстинентном состоянии и на этапе ТР концентрация кортизола, количество лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, превышали соответствующие значения в группе здоровых во всех точках исследования, уровень АтБ-ЮО к концу наблюдения приближался к значениям нормы (табл 2)

Таблица 2

Динамика показателей гормонального и нейромедиаторного обменов, антител к белку Б-ЮО у больных опийной наркоманией

|Показатели Здоровые Больные наркоманией

ПАС ТР

Кортизол нмоль/л 323,03+21,40 593,95+34,04*" 574,57±34,02***

Ь-РОК % 3,63±0,36 6,09±0,46*** 5,03±0,65*

И-РОК % 2,70±0,35 6,41±0,45*** 5,26±0,44*"

[атБ-ЮО уел ед 1,20-1, 35 1,50±0,08 1,33±0,62

Примечание * р<0,05, *** р<0,001

Следующей задачей исследования являлось проведение клинико-иммунологического анализа с целью определения степени вовлеченности иммунной системы в патогенез опийной наркомании на разных этапах синдрома отмены При этом были проанализированы такие клинические характеристики, как возраст начала потребления опиатов, длительность наркотизации, толерантность в торговых дозах, наличие или отсутствие стойких ремиссий в анамнезе

В клинической картине ОАС имело место преобладание соматического компонента, токсического действия наркотического вещества на иммунокомпетентные клетки, системы и органы Это подтверждается высокой сопряженностью между параметрами иммунной системы, клеток красной крови, биохимическими показателями при ОАС (рис 2А), которая значительно ослабевает на этапе ПАС (рис 2 В) Такая высокая сопряженность в первые дни отнятия наркотика свидетельствует о преобладающей значимости в патогенетических механизмах ОАС нарушения функции печени и эритроцитов В этот период включение в комплекс психофармакотерапии иммуномодуляторов не будет достаточно эффективным и наиболее целесообразным является назначение антиоксидантов, гепатопротекторов, мембранных стабилизаторов, различных энтеросорбентов, в частности, хорошо зарекомендовавшего себя при лечении наркологических заболеваний энтеросорбента СУМС-1 (Ветлугина Т П , Бохан Н А и др , 2006)

А В

Рис 2 Структура достоверных корреляционных взаимосвязей параметров иммунитета с биохимическими показателями и показателями клеток красной крови

Примечание А - опийный абстинентный синдром, В - постабстинентное состояние Сплошная линия - положительные взаимосвязи, пунктирная - отрицательные взаимосвязи

Анализ динамики исследуемых показателей у больных опийной наркоманией в ходе терапии постабстиненого состояния позволил выявить следующие особенности психонейроиммуномодуляции

Как отмечалось выше, после купирования ОАС количество натуральных киллеров (СЭ16+) снижалось, наиболее резкое снижение этого показателя отмечено в группе пациентов с длительным, более 4 лет (6,33±2,13) стажем потребления наркотиков (6,53±0,63, р<0,001 к контролю) К концу терапии на этапе формирования ТР количество натуральных киллеров достигало уровня в группе здоровых людей В то же время длительное потребление опиатов приводило к устойчивому снижению зрелых Т-лимфоцитов СРЗ+, хел-перов/индукторов Сй4+, повышению сывороточных иммуноглобулинов, особенно 1дМ В этой группе отмечены наиболее высокие значения концентрации кортизола, а также количества периферических лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину (С-РОК) и дофамину (Д-РОК), значительно превышающие соответствующие значения в группе здоровых Указанные иммунные нарушения, дисбаланс показателей гормонального и нейромедиаторного обменов сохранялись до конца срока наблюдения (рис 3)

Длительность потребления опиатов, как правило, была сопряжена с безремиссионным течением заболевания, которое сопровождалось аналогичными нейроиммунными нарушениями Можно лишь дополнительно отметить, что высокое содержание Ш-А-О^-лимфоцитов на этапе ПАС у больных с безремиссионным течением заболевания (как и во

всех группах) еще более повышается после терапии (26,68+1,86 и 30,23±2,84 % соответственно, в группе контроля - 17,97+1,15 %)

7"

Т~

Т ±1,96*&</ Егг,

-г- Л1 фф

^ ±

В

±1,00'31с1 Егг, П Меап

Лт "г ■ т

Рис. 3. Динамика исследуемых показателей в зависимости от длительности потребления наркотиков

Примечание 1 - постабстинентное состояние, 2 - терапевтическая ремиссия А - длительность потребления до 3 лет, В - длительность потребления 4 года и более

При анализе взаимосвязей биологических показателей с максимальной дозой потребления опиатов пациенты были разделены на группы с толерантностью до 10 торговых доз (7,51±2,41) и более 11 торговых доз (22,55+7,49) Повышение толерантности, с одной стороны, в опреде-

ленной степени свидетельствует о соматической сохранности потребителей, с другой - высокие дозы опиатов приводят к более глубоким нарушениям центральных механизмов регуляции функций клеток, органов и систем, способствующим фульминантному течению наркомании Установлено (рис 4), что высокие дозы наркотика приводили к устойчивому снижению общей популяции Т-пимфоцитов CD3+, хелпе-ров/индукторов CD4+, нарушению нейромедиаторного обмена, особенно дофамина - количество периферических дофаминпозитивных лимфоцитов в 3 раза превышало показатель нормы и оставалось высоким на этапе формирования терапевтической ремиссии до конца срока наблюдения Максимальная толерантность, большой стаж потребления характеризовались высокими показателями гуморального иммунитета (IgM, IgG, ЦИК), отчетливо демонстрируя прямую связь длительности и дозы употребляемого наркотического вещества с интенсивностью нарушений в системе иммунитета

А В А В

Рис 4 Динамика исследуемых показателей е зависимости от максимальной толерантности

Примечание 1 - постабстинентное состояние, 2 - терапевтическая ремиссия А - максимальная толерантность до 10 торговых доз, В - максимальная толерантность 11 торговых доз и выше

Неблагоприятным фактором, усиливающим нейроиммунную дизре-гуляцию, явился ранний возраст начала потребления наркотиков (12—

17 лет, 15,56±1,29 года), который коррелировал с наиболее выраженными нарушениями иммунитета на стадии ПАС (рис 5)

Рис 5 Динамика исследуемых показателей в зависимости от возраста начала потребления наркотиков.

1 - постабстинентное состояние, 2 - терапевтическая ремиссия А - возраст начала потребления наркотиков 11—17 лет, В - возраст начала потребления наркотиков 18 лет и старше

Пациенты этой группы имели низкие показатели лимфоцитов, экс-прессирующих СОЗ-, С016-рецепторы, выраженный дисбаланс Т-хепперов/Т-супрессоров, высокий уровень ЦИК, антител к мозгоспеци-фическому белку Э-ЮО, количества периферических лимфоцитов с рецепторами к серотонину и дофамину В процессе терапии при формировании терапевтической ремиссии у пациентов с ранним началом по-

требления наркотиков средние значения количества серотонинпозитив-ных лимфоцитов и антител к Б-ЮО приближались к значениям в группе контроля, остальные показатели оставались устойчиво сниженными или повышенными

Таким образом, при опийной наркомании формируются патофизиологические психонейроиммунные сопряжения, свидетельствующие о нарушении межсистемных взаимоотношений и необходимости применения различных методов терапевтического воздействия для их восстановления (оптимизации) С этой целью было проведено клинико-иммунологическое исследование эффективности монотерапии опийной наркомании препаратом анар, содержащим смесь разведений СЗО и С200 потенцированных аффинно очищенных антител к морфину Анар относится к новой фармакологической группе, обладающей оригинальным спектром биологического действия - при введении в организм сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам физиологических функций они не блокируют активность молекул, к которым они получены, а модулируют их эффекты (Штарк М Б и др , 2000, Эпштейн О И и ДР , 2005)

В клинико-иммунологическое исследование было включено 56 пациентов на 7-й день после купирования опийного абстинентного синдрома Пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, клинической симптоматике Пациентам 1-й группы (основной, 35 чел ) назначали анар в качестве монотерапии перорально по 1 таблетке 5—8 раз в сутки в течение первых 2 недель исследования При необходимости (в зависимости от выраженности психопатологических проявлений постабстинентного состояния) дозу препарата увеличивали до 10—12 таблеток в сутки В последующие 3 недели исследования назначали по 1 таблетке 4—6 раз в сутки, при возникновении пароксизмаль-ного влечения к наркотику назначали 3 дополнительных приема препарата по 1 таблетке с интервалом 15—20 минут При назначении сопутствующей терапии пациентам основной группы в течение всего периода исследования был исключен прием препаратов из групп нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, антагонистов опия Пациенты 2-й группы (группа сравнения - 21 чел) получали традиционную медикаментозную терапию, включающую дифференцированное назначение антидепрессантов, корректоров поведения, ноотропов, вегетостабили-заторов

Выраженность постабстинентной симптоматики у исследуемых оценивалась в баллах - от 0 (полное отсутствие) до 3 (значительная степень выраженности симптома) Средние значения баллов оценки сим-птомокомплексов постабстинентного состояния на момент начала исследования (7-е сутки отмены наркотика и пребывания в стационаре) в обеих группах были сопоставимы, в клинической картине преобладали аффективные и диссомнические расстройства, менее выражены — ней-ровегетативные, поведенческие, обсессивное влечение к наркотику

Клинические исследования показали, что монотерапия анаром при купировании аффективных и диссомнических постабстинентных расстройств превышала таковую при традиционной медикаментозной терапии с 8-х по 20-е сутки пребывания больного в стационаре, к 25-м суткам, когда данные расстройства были полностью редуцированы более чем у 85 % больных, межгрупповые отличия нивелировались В отношении нейровегетативных расстройств лучшая эффективность монотерапии анаром регистрировалась с 8-х по 11-е сутки, в дальнейшем становясь сопоставимой, на 20-е сутки пребывания в стационаре умеренные расстройства данного симптомокомплекса были выявлены в единичных случаях в обеих группах К факторам, снижающим эффективность терапии анаром, относятся наличие выраженных когнитивно-дефицитарных нарушений и психопатоподобных расстройств, большой срок наркотизации, отсутствие стойких ремиссий

При анализе данных иммунологического обследования основной группы и группы сравнения установлено, что клиническая эффективность терапии сопровождалась повышением по сравнению с первой точкой обследования натуральных киллеров (С016+) как в основной группе больных (10,36+1,24 и 6,41±0,58 % соответственно, р<0,001), так и в группе сравнения (10,66±1,86 и 7,47+1,31 %, р>0,05) При терапии анаром установлена тенденция к снижению ЦИК, при традиционной терапии это снижение достигало контрольных значений (164,05±20,53, 114,00+12,81 уел ед, в контроле - 103,89±3,89 уел ед) Позитивное воздействие монотерапия анаром оказывала на показатели нейроме-диаторного обмена, снижая до значений нормы повышенное до терапии ПАС количество серотонинпозитивных лимфоцитов (6,20±0,65 и 4,26+0,64 %, р<0,05), в то время как при традиционной терапии их число еще более повышалось (5,95±0,65 и 6,25+0,65 %, р<0,05 к контролю)

К факторам, снижающим позитивное влияние анара на механизмы психонейроиммуномодуляции, отнесены длительный срок и высокие дозы потребления наркотического вещества, а также нарушения иммунитета на начальном этапе постабстинентного состояния выраженный количественный дефицит СйЗ+- и С04+-лимфоцитов, натуральных киллеров С016+-фенотипа, повышенное число лимфоцитов, имеющих рецепторы к дофамину в сочетании с высоким уровнем серотонинпозитивных лимфоцитов Таким образом, факторы, снижающие эффективность терапевтического действия анара, оказывают негативное влияние и на механизмы психонейроиммуномодуляции, что подтверждает существенный вклад нарушений межсистемных взаимодействий (иммунной системы, гормонального и нейромедиаторного обменов) в течение опийной наркомании

Известно, что лимфоциты имеют рецепторы к различным нейроме-диаторам, гормонам, нейропептидам, в частности, к опиоидным нейро-пептидам (Зозуля А А , Пшеничкин С Ф , 1990, Корнева Е А, 1999 и др), что делает их потенциальной мишенью для анара, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину В связи с этим было изучено

влияние анара на экспрессию поверхностных рецепторов лимфоцитов в опытах in vitro. Лимфоциты больных опийной наркоманией после купирования ОАС инкубировали с анаром, растворами тимогена и физиологическим. Исследование было проведено двойным слепым методом.

Исследования показали (рис, 6), что инкубация лимфоцитов больных опийной наркоманией с шмуномодупятором тимо геном приводила к достоверному повышению по сравнению с контролем (инкубация с физиологическим раствором) лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD16 и HLA-DR, инкубация с анаром - к достоверному повышению лимфоцитов с рецепторами CD8, CD16, HLA-DR, отмечена тенденция к повышению С04+-лимфоцитов.

С04%

зг

¡и <

¡30

23 28 |27 2S 36

24 -

"I

«онтроль(Фнэ. р-р)

cdis%

.20 -116 1

HLA-0r%

KOHTpPTbi<|Ml. p-p.l

40 «

30 , 25

;г0 i 15 ■ 10 ■

,-сн 1 р пль (ф-i э. р-р}

Рис. 6. Фармакологическая модуляция поверхностных рецепторов лимфоцитов больных наркоманией е нагрузочных пробах in vitro.

Таким образом, а опытах In vitro показано непосредственное влияние анара на иммунокомпетентные клетки и экспрессию поверхностных рецепторов лимфоцитов. Полученные экспериментальные данные указывают на то, что анар, модулируя активность эндогенных нейропептидов, оказывает терапевтический эффект при монотерапии больных опийной наркоманией как через центральные механизмы регуляции, так и через систему иммунитета.

В целом клинико-динамическое и клинико-иммунологическое муль-типараметрическое исследование 136 больных опийной наркоманией позволило устаноаить нарушения межсистемных взаимодействий при опийной наркомании, выделить психонейроиммунные сопряжения, характерные для различных этапов заболевания, патогенетически обос-

новать выбор терапевтической тактики, показать возможность включения в терапию опийной наркомании препаратов, содержащих сверхмалые дозы регуляторных нейропептидов, установить некоторые механизмы реализации их терапевтического действия

ВЫВОДЫ

1 Комплексное клинико-иммунологическое исследование 136 больных опийной наркоманией установило сопряженность клинической динамики абстинентного синдрома и формирования терапевтической ремиссии с выраженностью иммунных нарушений

1 1 При опийном абстинентном синдроме у больных по сравнению с контролем установлены лейкоцитоз, лимфоцитоз, повышение количества лимфоцитов с маркером активации HLA-DR, В-лимфоцитов CD72+, натуральных киллеров CD16+, обеднение пула иммунокомпетентных клеток зрелыми СОЗ+-лимфоцитами, хелпе-рами/индукторами CD4+, цитотоксическими киллерами/супрессо-рами CD8\ активация факторов гуморального иммунитета с повышением концентрации сывороточных иммуноглобулинов и уровня циркулирующих иммунных комплексов

1 2 После купирования опийного абстинентного синдрома на начальных этапах постабстанентного состояния на фоне выраженных аффективных и диссомнических расстройств основной характер иммунных нарушений сохраняется, отмечается повышение цитоток-сических киллеров/супрессоров до значений нормы, вместе с тем резко снижается количество натуральных киллеров как по отношению к первой точке исследования, так и к значениям нормы

1 3 Иммунологические исследования, проведенные на 21—28 день от начала лечения постабстинентного состояния на этапе формирования терапевтической ремиссии, показали, что клинический эффект терапии сопровождается позитивной динамикой некоторых параметров клеточного иммунитета нормализуется количество CD164-, С08+-лимфоцитов, отмечена тенденция к значениям нормы пула лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD3, CD72 Вместе с тем сохраняется количественный дефицит Т-хелпе-ров/индукторов, остаются повышенными количество В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов HLA-DR*, концентрация IgG и IgM и уровень циркулирующих иммунных комплексов

1 4 Важным компонентом иммунопатологии при наркомании является накопление в русле крови циркулирующих комплексов «антиген-антитело» В опытах in vitro установлено, что одним из механизмов нарушения иммунокомплексного процесса при опийной нар-20

комании является снижение функциональной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов больных по отношению к иммунным комплексам

2 Анализ соотношений клинических и биологических параметров показал, что нарушения в иммунной, гормональной, нейромедиа-торной системах организма при опийной наркомании отражают их дизрегуляцию с формированием патологических межсистемных взаимосвязей, имеющих свои особенности и стабильные закономерности на разных этапах синдрома отмены наркотика Основной психонейроиммунный паттерн в динамике абстинентного синдрома опийной наркомании характеризуется количественным дефицитом популяций С04+-лимфоцитов, повышенным количеством активированных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов Н1А-ОН+-фенотипа, активацией гуморальных факторов иммунитета, повышением количества циркулирующих лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, высокой концентрацией кортизола в крови больных

2 1 При опийном абстинентном синдроме выявлена высокая сопряженность между компонентами иммунной системы, параметрами клеток красной крови, биохимическими показателями В клинической картине ОАС имело место преобладание соматического компонента, нарушений функции печени и эритроцитов, что диктует необходимость включения в комплекс психофармакотерапии анти-оксидантов, гепатопротекторов, энтеросорбентов

2 2 После купирования опийного абстинентного синдрома на этапе постабстинентного состояния выявлены патофизиологические терапевтически устойчивые нейроиммунные сопряжения Длительное потребление опиатов и безремиссионное течение заболевания приводило к снижению зрелых Т-лимфоцитов СЭЗ+, хелпе-ров/индукторов Сй4+, повышению сывороточных иммуноглобулинов, особенно 1дМ В этой группе отмечена наиболее высокая концентрация кортизола, а также количество периферических лимфоцитов с рецепторами к серотонину и дофамину

2 3 Употребление высоких доз наркотика больными опийной наркоманией сопровождается терапевтически устойчивым снижением общей популяции Т-лимфоцитов СОЗ+-фенотипа, хелпе-ров/индукторов С04+, повышением количества дофаминпозитивных лимфоцитов и кортизола Установлено, что максимальная толерантность, стаж потребления были взаимосвязаны с высокими показателями гуморального иммунитета (1дМ, 1дС, ЦИК, В-лимфоцитов), отчетливо демонстрируя прямую зависимость дли-

тельности и дозы употребляемого наркотического вещества с интенсивностью нарушений в системе иммунитета

2 4 Неблагоприятным фактором, усиливающим нейроиммунную дизрегуляцию, является ранний возраст начала потребления наркотиков, который коррелировал с низкими показателями лимфоцитов, экспрессирующих CD3-, С016-рецепторы, нарушением соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров, наиболее высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, антител к мозгоспецифическому белку S-100, количества периферических лимфоцитов с рецепторами к серотонину и дофамину Устойчивыми к терапии постабстинентного состояния являются количество натуральных киллеров CD16*, дофаминпозитивных лимфоцитов и уровень циркулирующих иммунных комплексов

3. Эффективность монотерапии анаром, содержащим сверхмалые дозы антител к морфину, при купировании постабстинентного состояния превышала эффективность традиционной терапии с 8-х по 20-е сутки, в дальнейшем становясь сопоставимой в обеих группах Клиническое улучшение сопровождалось повышением по сравнению с первой точкой обследования натуральных киллеров CD16+, снижением серотонинпозитивных лимфоцитов К факторам, снижающим эффективность терапии анаром, отнесены выраженные когнитивно-дефицитарные нарушения и психопатоподобные расстройства, а также количественный дефицит СОЗ+-лимфоцитов, С04+-лимфоцитов, натуральных киллеров CD16\ повышенное число лимфоцитов, имеющих рецепторы к дофамину в сочетании с высоким уровнем серотонинпозитивных лимфоцитов на начальном этапе постабстинентного состояния

4 Сверхмалые дозы антител к морфину вовлечены в механизмы психонейроиммуномодуляции при терапии наркологических больных через модуляцию эндогенных нейропетидов Клинико-иммунологическими и экспериментальными исследованиями установлено, что терапевтический эффект анара реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и через систему иммунитета Это позволяет патогенетически обосновать индивидуальные подходы к терапии больных опийной наркоманией, выбор фармако-терапевтической тактики постабстинентных расстройств, возможность включения в терапию препаратов, содержащих сверхмалые дозы регуляторных пептидов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Показатели иммунитета больных опийной наркоманией до и после

терапии // Материалы 61-й Всерос студ науч конф им Н И Пиро-гова сб статей -Томск, 2002 - С 94—95

2 Показатели иммунитета у больных опийной наркоманией // Фунда-

мент и приклад пробл совр Медицины Материалы IV молодежной науч конф СО РАМН - Новосибирск, 2002 - С 12—13

3 Влияние препарата анар на показатели фагоцитоза и уровень им-

мунных комплексов больных опийной наркоманией И Совр пробл биол психиатрии и наркологии Материалы Всерос конф с меж-дунар участием / под ред акад РАМН В Я Семке, проф Т П Ветлугиной - Томск Изд-во МГП «РАСКО», 2003 - С 66— 67 (Соавт М Ю Саглаева)

4 Восстановление эффекторного звена иммунитета в результате ле-

чения препаратом анар постабстинентных расстройств опийной наркомании // Тез докл X Рос Нац конгр «Человек и лекарство» - М , 2003 - С 197 (Соавт С А Иванова, Т П Ветлугина, Н А Бохан, И В Воеводин, О А Никифорова, Ю Л Дугина, С А Сергеева, О И Эпштейн)

5 Динамика уровня естественных антител к белку S-ЮО в процессе

лечения больных алкоголизмом препаратом пропротен // Тез докл X Рос Нац конгр «Человек и лекарство» - М , 2003 - С 702 (Соавт Т П Ветлугина, С А Иванова, Н А Бохан, А И Аутеншлюс, А Ф Аболонин, Ю Л Дугина, С А Сергеева, О И Эпштейн)

6 Влияние препаратов Анар и Пропротен-100 на систему иммунитета

больных опийной наркоманией и алкоголизмом II Акт вопр психиатрии и наркологии / под ред акад РАМН В Я Семке - Томск Изд-во Том ун-та, 2003 - Вып 11 - С 156—163 (Соавт Т П Ветлугина, С А Иванова, Н А Бохан, О А Лобачева, И Р Пан, С А Сергеева, О И Эпштейн)

7 Характеристика системы фагоцитоза и иммунокомплексного процес-

са у больных опийной наркоманией // Акт вопросы психиатрии и наркологии / под ред акад РАМН В Я Семке - Томск Изд-во Том ун-та, 2003 - Вып 11 - С 166—168 (Соавт Т П Ветлугина, С А Иванова, М Ю Саглаева)

8 Экстраиммунотерапия в комплексных программах реабилитации

больных с наркологическими заболеваниями // Акт вопр психиатрии и наркологии / под ред акад РАМН В Я Семке - Томск Изд-во Том ун-та, 2003 -Вып 11 - С 169—171 (Соавт С А Иванова, Т П Ветлугина, Н А Бохан, Н И Глазырина)

9 Нарушение иммунокомплексного процесса при опийной наркомании

// Фундамент науки и прогресс клин медицины Материалы III

конф молодых ученых России с междунар участием - М Изд дом «Русский врач», 2004 - С 268—269 (Соавт Т П Ветлугина)

10 Психонейроиммуномодуляция препаратом анар в процессе лечения

опийной наркомании//Тез на XI Рос Нац конгр «Человек и лекарство» - М , 2004 - С 172 (Соавт С А Иванова, Т П Ветлугина, Н А Бохан, О А Лобачева, С А Сергеева)

11 Influence of anar on homeostatic systems of patients with opioids abuse in the process of the therapy II WPA International Congress «Treatments in Psychiatry an update» // Journal World Psychiatry - 2004 -Vol 3, Suppl 1 - P 309 (Co-autors S A Ivanova, T P Vetlugina, N A Bokhan, О A Lobachyova, S A Sergeyeva, О I Epstein)

12 Иммунологические эффекты препарата пропротен при лечении больных алкоголизмом на этапе формирования терапевтической ремиссии // Рос психиатр журнал - 2005 - № 4 - С 41—45 (Соавт Т П Ветлугина, С А Иванова, Н А Бохан, С А Сергеева, О И Эпштейн, Ю Л Дугина, А И Аутеншлюс, А А Ляшенко)

13 Сравнительная оценка показателей иммунной системы больных опийной наркоманией в абстинентном и постабстинентном состояниях // Сибирский вестник психиатрии и наркологии - 2005 - № 3 (37) - С 37—40 (Соавт Т П Ветлугина, Н А Бохан, С А Иванова)

14 Некоторые иммунологические аспекты действия антител к белку S-100 в сверхмалых дозах in vitro // Патогенез - 2006 - Т 4, № 1 -С 42—43 (Соавт Т П Ветлугина, С А Тарасов, А В Мартюшев-Поклад, С А Сергеева)

Сдано в набор 10 05 2007 г Подписано к печати 11 05 2007 г Формат 60x84i/16 Печать офсетная Бумага офсетная № 1 Гарнитура «Anal» Тираж 100 экз Заказ № 608

Тираж отпечатан в типографии «Иван Федоров»

634009, г Томск, Октябрьский взвоз, 1 Тел (382-2)-51-32-95, тел /факс (382-2)-51-24-20 E-mail mail@if tomsk ru

Несмотря на интенсивные исследования в области психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (ПАВ), проблема наркомании по-прежнему остается одной из актуальных в связи с неуклонным ростом заболеваемости, тяжестью медицинских и социальных последствий (Дмитриева Т. Б. и др., 2000, 2003; Иванец H. Н. и др., 2000, 2005; Рохлина М. Л., Козлов А. А., 2001; Гофман А. Г., Понизовский П. А., 2005; Cormier R. А., 2003; Eitle D. et al., 2003; Amato L., 2004; 2005). Особенно тревожными являются факт снижения возраста потребителей ПАВ, увеличение числа подростков с делинквентными формами поведения и количества женщин, что фактически представляет угрозу будущему страны (Семке В. Я., 1999; Семке В. Я., Бохан Н. А., 1999; Селедцов А. М. и др., 2000, 2003; Игонин A. J1. и др., 2004; Кокорина Н. П. и др., 2004; Дрес-вяников В. Л., 2005; Кошкина Е. А., Киржанова В. В., 2005; Кривулин Е. Н., 2005; Кривулин E.H. и др., 2006). Одной из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных форм аддиктивных расстройств является опийная наркомания (Бохан Н. А. и др., 2000, 2005; Сидоров П. И., 2001; Мандель А. И., Шамарин Ю. А., 2001; Пятницкая И. Н., Найденова Н. Г., 2002; Благов Л. Н., Найденова И. Н., 2005; Gonzalez G. et al., 2004; O'Connor P. G., 2005). Все вышесказанное определяет актуальность клинических, клинико-биологических исследований опийной наркомании.

Ключевую роль в формировании зависимости от ПАВ играют значительная перестройка нейромедиаторных процессов и дезорганизация регуляторного аппарата ЦНС (Анохина И. П., 2001; Крыжанов-ский Г. Н. и др., 2003; Анохина И. П. и др., 2006; Давыдова Т. В., Фомина В. Г., 2006; Sacerdote P. et al., 2003, 2006; Czermak С. et al., 2004; Sharp В. M., 2006). Нарушение механизмов психонейроиммунорегуляции сопровождается формированием вторичной иммунной недостаточности (Иванова С. А., 2000; Ветлугина Т. П., Семке В. Я., 2001; Ветлугина Т. П. и др., 2001; Рисберг В. Ю., 2002; Гамалея Н. Б. и др., 2003; Eisenstein Т. К., Hilburger М. Е., 1998; Friedman Н., Eisenstein Т. К., 2004), которая усугубляется высокой антигенной нагрузкой в связи с токсическим действием наркотических веществ и их суррогатов, хронической вирусной инфекцией, коморбидной висцеральной патологией (Бохан Н. А. и др., 1999; Мандель А. И., 2000; Чернобровкина Т. В., Аркавый И. В., 2002; Schaefer М. et al., 2004; De Bie J. et al., 2005; Fishbein D. A. et al., 2006). Важно также подчеркнуть факт частичного совпадения отделов мозга, определяющих регуляцию эмоциональных, когнитивных, мнестических функций и иммунную регуляцию (Корнева Е. А., 1990; Идова Г. В., 1994, 2006; Крыжа-новский Г. Н., Магаева С. В., 1994; Девойно Л. В., Чейдо М. А., Альпе-рина Е. Л., 2001; Абрамов В. В. и др., 2004; Магаева С. В., 2006; Murhpy N. Р. et al., 2001; Saurer Т. В. et al., 2003). Кроме того, экзоген-но вводимые опиаты оказывают повреждающее действие непосредственно на иммунокомпетентные клетки, нарушая их метаболизм, структурное состояние мембран, функциональную активность (Панчен-ко Л. Ф. и др., 1998; Федоренко О. Ю., 2000; Панченко Л. Ф., Гуре-вич К. Г., 2001; Серебров В. Ю. и др., 2004; Bhat R. S. et al., 2004; Menzerbach A. et al., 2004; Saurer Т. В. et al., 2006).

Таким образом, нарушение функции иммунитета является важнейшим звеном патогенеза опийной наркомании. Несмотря на достаточную освещенность вопроса иммунных нарушений при опийной наркомании, патофизиологические, а именно психонейроиммунные взаимодействия на различных этапах заболевания, в частности в динамике синдрома отмены, требуют дальнейшего изучения и уточнения.

Такие исследования необходимы и для разработки патогенетически обоснованных методов терапии опийной наркомании с применением технологий иммунокоррекции (Гамалея Н. Б. и др., 2000, 2006; Ветлугина Т. П., Бохан Н. А., 2005; Маркова Е. В. и др., 2006) и поиска новых эффективных и безопасных лекарственных средств. В последние годы в медицинской, в частности наркологической практике, нашли применение препараты нового класса, полученные путем потенцирования сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам, которые при введении в организм не блокируют активность этих регуляторов, а модулируют их функции (Эпштейн О. И., 2000; Воронина Т. А., 2003; Гофман А. Г. и др., 2003; Эпштейн О. И., Штарк М. Б., Дыгай А. М. и др., 2005). Поскольку при создании этих препаратов используется продукт системы иммунитета - антитела к регуляторным пептидам, особый интерес представляет изучение механизма их действия, опосредованного иммунной системой.

Принимая во внимание концепцию о принципиальном единстве стержневых механизмов формирования зависимости от различных психоактивных веществ (Анохина И. П., 1988, 2001), полученные в ходе исследования данные могут быть полезны при изучении других наркоманий.

Цель исследования - изучить состояние системы иммунитета и особенности психонейроиммуномодуляции при опийной наркомании на этапах синдрома отмены и формирования терапевтической ремиссии с последующей оценкой клинико-иммунологического действия сверхмалых доз антител к морфину.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние системы иммунитета у больных опийной наркоманией.

2. Выявить клинико-иммунологические взаимосвязи с учетом стадии заболевания (опийный абстинентный синдром, постабстинет-ное состояние, этап формирования терапевтической ремиссии).

3. Выявить взаимосвязи параметров иммунитета, гормонального и нейромедиаторного обменов у больных опийной наркоманией.

4. Изучить клинико-иммунологические эффекты препарата анар, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину, в процессе монотерапии больных опийной наркоманией на этапе постабстинентного состояния.

5. Определить клинико-биологические критерии эффективности монотерапии больных наркоманией препаратом анар.

Положения, выносимые на защиту:

1. Опийная наркомания сопровождается дизрегуляцией иммунной, нейромедиаторной, гормональной систем и формированием патологических межсистемных взаимосвязей, имеющих свои особенности и устойчивые закономерности на этапах абстинентных, постабстинентных расстройств и формирования терапевтической ремиссии.

2. Важнейшими предрасполагающими факторами нарушения механизмов психонейроиммуномодуляции и снижения эффективности терапии больных опийной наркоманией являются ранний возраст начала потребления опиатов, длительный стаж и высокие дозы потребления наркотического вещества.

3. Препарат анар, содержащий сверхмалые дозы антител к морфину, модулируя активность эндогенных пептидов, участвует в механизмах психонейроиммуномодуляции, оптимизирует межсистемные взаимодействия и оказывает терапевтический эффект при монотерапии больных опийной наркоманией как через центральные механизмы регуляции, так и через систему иммунитета.

Научная новизна. Впервые проведена динамическая оценка состояния иммунной, гормональной и нейромедиаторной систем больных опийной наркоманией на разных этапах абстинентного синдрома и при формировании терапевтической ремиссии. Впервые выявлены особенности и закономерности межсистемных взаимодействий с учетом клинических характеристик течения опийной наркомании. Показано, что стабильными характеристиками психонейроиммунных нарушений в динамике абстинентного синдрома являются дефицит Т-хелперов/индукторов, повышение количества лимфоцитов с маркерами активации HLA-DR и с рецепторами к серотонину и дофамину, активация факторов гуморального иммунитета, высокая концентрация кортизола в крови больных.

Впервые в опытах in vitro установлено, что одним из механизмов нарушения иммунокомплексного процесса при опийной наркомании и накопления иммунных комплексов в крови больных является снижение функциональной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов по отношению к комплексам «антиген-антитело».

Впервые получены экспериментальные и клинико-иммуноло-гические характеристики иммунотропных эффектов анара, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину; установлено психонейро-иммуномодулирующее действие анара при монотерапии опийной наркомании.

Практическая значимость/Получены новые сведения о нейро-иммуногуморальных особенностях опийного абстинентного синдрома, постабстинентного состояния. Выявлены факторы, определяющие эффективность терапии, которые позволяют обосновать выбор фар-макотерапевтической тактики постабстинентных расстройств, возможность включения в терапию наркологических больных препаратов, содержащих сверхмалые дозы регуляторных пептидов, и могут быть использованы в практической наркологии. Возможно использование теоретических и практических результатов исследования при подготовке кадров и повышении их квалификации в медицинских вузах и на факультетах постдипломного образования врачей-наркологов, врачей-психиатров, врачей-иммунологов, врачей-лаборантов.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были представлены на Всероссийской студенческой научной конференции им. Н. И. Пирогова (Томск, 2002); IV молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002); третьем конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск,

2002); XI отчетной научной сессии ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН (Томск,

2003); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003); X и XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2004); III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004); WPA International Congress «Treatments in Psychiatry: an update» (Florence, Italy, 2004); научно-практической конференции «Актуальные аспекты психосоматических исследований» (Томск, 2005); межрегиональной научно-практической конференции «Агрессия и психическое здоровье населения Сибири» (Новосибирск, 2006).

Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделения аддиктивных состояний ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, используются в учебном процессе на кафедрах психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета (Томск) и Кемеровской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 22 рисунками. Список литературы включает 166 отечественных и 107 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование 136 больных опийной наркоманией установило сопряженность клинической динамики абстинентного синдрома и формирования терапевтической ремиссии с выраженностью иммунных нарушений.

1.1. При опийном абстинентном синдроме у больных по сравнению с контролем установлены лейкоцитоз, лимфоцитоз, повышение количества лимфоцитов с маркером активации HLA-DR, В-лимфоцитов CD72+, натуральных киллеров CD16+, обеднение пула иммунокомпетентных клеток зрелыми СРЗ+-лимфоцитами, хелпера-ми/индукторами CD4+, цитотоксическими киллерами/супрессорами CD8+, активация факторов гуморального иммунитета с повышением концентрации сывороточных иммуноглобулинов и уровня циркулирующих иммунных комплексов.

1.2. После купирования опийного абстинентного синдрома на начальных этапах постабстинентного состояния на фоне выраженных аффективных и диссомнических расстройств основной характер иммунных нарушений сохраняется, отмечается повышение числа цито-токсических киллеров/супрессоров до значений нормы, вместе с тем резко снижается количество натуральных киллеров как по отношению к первой точке исследования, так и к значениям нормы.

1.3. Иммунологические исследования, проведенные на 21—28 день от начала лечения постабстинентного состояния на этапе формирования терапевтической ремиссии, показали, что клинический эффект терапии сопровождается позитивной динамикой некоторых параметров клеточного иммунитета: нормализуется количество

CD16+-, С08+-лимфоцитов, отмечена тенденция к значениям нормы пула лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD3, CD72. Вместе с тем сохраняется количественный дефицит Т-хелперов/индукторов, остаются повышенными количество В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов HLA-DR+, концентрация IgG и IgM и уровень циркулирующих иммунных комплексов.

1.4. Важным компонентом иммунопатологии при наркомании является накопление в русле крови циркулирующих комплексов «антиген-антитело». В опытах in vitro установлено, что одним из механизмов нарушения иммунокомплексного процесса при опийной наркомании является снижение функциональной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов больных по отношению к иммунным комплексам.

2. Анализ соотношений клинических и биологических параметров показал, что нарушения в иммунной, гормональной, нейромедиатор-ной системах организма при опийной наркомании отражают их дизре-гуляцию с формированием патологических межсистемных взаимосвязей, имеющих свои особенности и стабильные закономерности на разных этапах синдрома отмены наркотика. Основной психонейроим-мунный паттерн в динамике абстинентного синдрома опийной наркомании характеризуется количественным дефицитом популяций CD4+-лимфоцитов, повышенным количеством активированных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов HLA-DR+^eHOTnna, активацией гуморальных факторов иммунитета, повышением количества циркулирующих лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, высокой концентрацией кортизола в крови больных.

2.1. При опийном абстинентном синдроме выявлена высокая сопряженность между компонентами иммунной системы, параметрами клеток красной крови, биохимическими показателями. В клинической картине ОАС имело место преобладание соматического компонента, нарушений функции печени и эритроцитов, что диктует необходимость включения в комплекс психофармакотерапии антиоксидантов, гепато-протекторов, энтеросорбентов.

2.2. После купирования опийного абстинентного синдрома на этапе постабстинентного состояния выявлены патофизиологические терапевтически устойчивые нейроиммунные сопряжения. Длительное потребление опиатов и безремиссионное течение заболевания приводило к снижению зрелых Т-лимфоцитов СОЗ+, хелперов/индукторов С04+, повышению сывороточных иммуноглобулинов, особенно 1дМ. В этой группе отмечена наиболее высокая концентрация кортизола, а также количество периферических лимфоцитов с рецепторами к серо-тонину и дофамину.

2.3. Употребление высоких доз наркотика больными опийной наркоманией сопровождается терапевтически устойчивым снижением общей популяции Т-лимфоцитов СОЗ+-фенотипа, хелперов/индукторов С04+; повышением количества дофаминпозитивных лимфоцитов и кортизола. Установлено, что максимальная толерантность, стаж потребления были взаимосвязаны с высокими показателями гуморального иммунитета (1дМ, 1дО, ЦИК, В-лимфоцитов), отчетливо демонстрируя прямую зависимость длительности и дозы употребляемого наркотического вещества с интенсивностью нарушений в системе иммунитета.

2.4. Неблагоприятным фактором, усиливающим нейроиммунную дизрегуляцию, является ранний возраст начала потребления наркотиков, который коррелировал с низкими показателями лимфоцитов, экс-прессирующих СОЗ-, С016-рецепторы; нарушением соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров, наиболее высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, антител к мозгоспецифическому белку 8-100, количества периферических лимфоцитов с рецепторами к серотонину и дофамину. Устойчивыми к терапии постабстинентного состояния являются количество натуральных киллеров CD16+, дофаминпозитивных лимфоцитов и уровень циркулирующих иммунных комплексов.

3. Эффективность монотерапии анаром, содержащим сверхмалые дозы антител к морфину, при купировании постабстинентного состояния превышала эффективность традиционной терапии с 8-х по 20-е сутки, в дальнейшем становясь сопоставимой в обеих группах. Клиническое улучшение сопровождалось повышением по сравнению с первой точкой обследования количества натуральных киллеров CD16+, снижением числа серотонинпозитивных лимфоцитов. К факторам, снижающим эффективность терапии анаром, отнесены выраженные когнитивно-дефицитарные нарушения и психопатоподобные расстройства, а также количественный дефицит СОЗ+-лимфоцитов, CD4+-лимфоцитов, натуральных киллеров CD16+, повышенное число лимфоцитов, имеющих рецепторы к дофамину в сочетании с высоким уровнем серотонинпозитивных лимфоцитов на начальном этапе постабстинентного состояния.

4. Сверхмалые дозы антител к морфину вовлечены в механизмы психонейроиммуномодуляции при терапии наркологических больных через модуляцию эндогенных нейропетидов. Клинико-иммунологическими и экспериментальными исследованиями установлено, что терапевтический эффект анара реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и через систему иммунитета. Это позволяет патогенетически обосновать индивидуальные подходы к терапии больных опийной наркоманией, выбор фармакотерапевтиче-ской тактики постабстинентных расстройств, возможность включения в терапию препаратов, содержащих сверхмалые дозы регуляторных пептидов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена особенностям функционирования иммунной системы при опийной наркомании. Представленные в работе данные основаны на динамическом изучении состояния системы иммунитета, показателей гормонального и нейромедиаторного обменов, выявлении влияния традиционной терапии на иммунитет и возможного участия препарата анар, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину, в механизмах психонейроиммуномодуляции при монотерапии больных опийной наркоманией.

В соответствии с задачами исследования было обследовано 136 больных опийной наркоманией, проходивших лечение в клинике ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН и в областном наркологическом диспансере (Томск). Клиническая картина опийной наркомании характеризовалась наличием стойкого патологического влечения к наркотику, ростом толерантности, характерными личностными изменениями, различными соматическими осложнениями в результате длительного токсического действия наркотиков. Обследованные пациенты принимали парентерально наркотический препарат, полученный при кустарной химической обработке опия-сырца различными органическими растворителями (сленговое название «ханка»).

Больные поступали в клинику в состоянии синдрома отмены, обусловленного употреблением опиоидов. Клинико-иммунологическое обследование пациентов проводилось в динамике терапии на следующих этапах: при поступлении в стационар в первые сутки отнятия наркотика (58 человек); на 7-е сутки интенсивной терапии опийного абстинентного синдрома (78 человек); на 21—28-й день от начала лечения постабстинентного состояния или на 28—35-й день пребывания в стационаре (69 человек). Первый этап обозначен нами как опийный абстинентный синдром, второй - как постабстинентное состояние, третий - как становление терапевтической ремиссии.

Для решения задачи исследования проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование с целью оценки кпинико-иммунологической эффективности препарата анар, содержащего сверхмалые дозы потенцированных аффинно очищенных антител к морфину. В исследование было включено 56 пациентов на 7-й день после купирования опийного абстинентного синдрома на этапе по-стабстинетного состояния, разделенных по способу терапии на две группы: основная группа (35 человек), получавшая монотерапию ана-ром; группа сравнения (21 человек), получавшая традиционную терапию, сопоставимые по характеристикам процесса формирования ад-диктивного поведения. Контрольную группу при иммунологических исследованиях составили 106 здоровых людей, соответствующих группе больных по полу и возрасту.

В работе использовался комплекс методов, позволяющих охарактеризовать состояние иммунной, гормональной и нейромедиатор-ной систем пациентов и здоровых людей. С помощью моноклональ-ных антител осуществляли фенотипирование субпопуляций лимфоцитов CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD4+ (хелперы/индукторы), CD8+ (цитотоксические киллеры/супрессоры), CD16+ (натуральные киллеры), CD72+ (В-лимфоциты), HLA-DR+ (В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты), определяли количество периферических лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к серотонину (С-РОК) и дофамину (ДРОК), фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови. Измеряли концентрацию сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), концентрацию кортизола и уровень антител к мозгоспецифическому белку S-100 (At S-100). В опытах in vitro оценивали фагоцитарную активность полиморфно-ядерных нейтрофилов по отношению к иммунным комплексам, фармакологическую модуляцию рецепторного репертуара иммунокомпетентных клеток под влиянием анара и тимогена. Исследовали также показатели клеток красной крови и некоторые биохимические параметры (количество эритроцитов, СОЭ, гемоглобин, цветной показатель, билирубин, сахар, общий белок, активность транса-миназ аспартатаминотрасферазы и аланинаминотрансферазы) общепринятыми в клинической практике методами.

В структуре опийного абстинентного синдрома ведущими являлись алгический симптомокомплекс, аффективные нарушения (дис-форические, тревожно-депрессивные), диссомнические, нейровегета-тивные расстройства. Ведущими симптомокомплексами в постабстинентном состоянии выступали астенические, аффективные и диссомнические расстройства. На 21—28-й день терапии постабстинентного состояния (на 28—35-й день поступления в стационар) на этапе формирования терапевтической ремиссии аффективные расстройства (тревожно-иппохондрические, резидуальные астенодепрессивные) отмечались в единичных случаях.

Комплексная оценка иммунологических, некоторых биохимических и гематологических параметров у больных опийной наркоманией показала, что опийный абстинентный синдром сопровождается лейкоцитозом, повышением абсолютного числа лимфоцитов и нейтрофилов, относительного и абсолютного числа лимфоцитов HLA-DR+-фенотипа, натуральных киллеров CD16+ и количественным дефицитом Т-клеточного иммунитета: снижением относительного числа CD3+-лимфоцитов, относительного и абсолютного количества Т-хелперов/индукторов CD4+ и цитотоксических Т-киллеров/супрессоров CD8+ на фоне активации факторов гуморального иммунного ответа (повышение количества B-лимфоцитов С072+-фенотипа, концентрации сывороточных 1дМ, 1дС и уровня циркулирующих иммунных комплексов). Кроме того, при опийном абстинентном синдроме выявлено повышение активности трансаминаз аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, снижение коэффициента Де Ритиса, отражающих патологию печени, и нарушения показателей клеток красной крови, характерные для анемий.

На начальном этапе постабстинентного состояния иммунные нарушения у больных опийной наркоманией носили однонаправленный характер с иммунными нарушениями, выявленными при опийном абстинентном синдроме. В то же время наблюдался и ряд особенностей. В постабстинентном состоянии по сравнению с опийным абстинентным синдромом отмечалась нормализация абсолютного и относительного количества цитотоксических киллеров/супрессоров С08+-фенотипа и тенденция к нормализации количества регуляторных клеток Н1А-ОР+-фенотипа, при этом резко снижалось абсолютное и относительное количество натуральных киллеров С016+-фенотипа как по отношению к группе пациентов в состоянии опийного абстинентного синдрома, так и по отношению к контролю. Показатели гуморального иммунитета оставались в активированном состоянии, можно лишь отметить достоверное по сравнению к первой точке исследования снижение уровня ЦИК, который, однако, с высокой степенью достоверности превышал соответствующий показатель в контрольной группе. Отмечалось также достоверное снижение фагоцитарного числа по сравнению с аналогичным показателем в состоянии опийного абстинентного синдрома и в контроле. На этапе постабстинентного состояния активность трансаминаз оставалась высокой, после 7-дневной терапии опийного абстинентного синдрома отмечена положительная динамика некоторых гематологических показателей, однако показатели гемоглобина, значения цветного показателя оставались на нижних границах нормы.

Сравнение иммунологических нарушений в группах больных на этапе формирования терапевтической ремиссии и постабстинентного состояния выявило позитивную динамику некоторых показателей клеточного иммунитета после проведенной терапии. Отмечены нормализация количества натуральных киллеров СР16+, цитотоксических кил-леров/супрессоров Сй8+, тенденция к нормализации числа Т-лимфоцитов СОЗ+-фенотипа; снижение количества В-лимфоцитов и незначительное снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Вместе с тем по сравнению с контролем сохранялся количественный дефицит Т-хелперов-индукторов, оставались повышенными количество Н1А-01Ч+-лимфоцитов, концентрация 1дМ, 1дО, уровень циркулирующих иммунных комплексов. На этапе терапевтической ремиссии наблюдалось снижение активности фермента аспартатаминотранс-феразы до значений нормы и повышение активности фермента ала-нинаминотрансферазы, более выраженное снижение коэфициента Де Ритиса; характеристики клеток красной крови были на уровне нижней границы нормы.

Таким образом, проведенные клинико-иммунологические исследования установили сопряженность клинической динамики абстинентного синдрома, постабстинентного состояния и этапа формирования терапевтической ремиссии с выраженностью иммунных нарушений.

Картина иммунобиологических особенностей больных на исследуемых этапах опийной наркомании была дополнена с помощью анализа структуры взаимосвязей между параметрами системы иммунитета, характеризующих ее напряженность. Обнаруженные взаимосвязи между параметрами иммунитета в группе контроля были немногочисленными (7 взаимосвязей), характерной была сопряженность компонентов внутри отдельных звеньев системы, что характеризует состояние иммунной системы как физиологичное. В группе больных опийной наркоманией, обследуемых при поступлении в стационар в состоянии опийного абстинентного синдрома, резко увеличивалось (до 16) число взаимосвязей как внутри каждого звена, так и между всеми звеньями иммунитета, изменялась их структура, что свидетельствует о напряженном состоянии всей системы. Такая картина может быть обусловлена изменением иммунной реактивности в ответ на стресс, связанный с отнятием наркотика и снижением уровня опиатов в крови больных, а также токсическим действием наркотического вещества, усиливающейся дизрегуляцией между нервной и иммунной системами. На начальном этапе постабстинентного состояния число значимых взаимосвязей остается прежним (15), но изменяется их структура, увеличивается число отрицательных взаимосвязей между компонентами, что свидетельствует о сохранении напряженного состояния иммунной системы. После курса терапии постабстинентного состояния на этапе формирования терапевтической ремиссии число достоверных взаимосвязей снижается, приближаясь к норме (11 взаимосвязей), однако их структура носит отличный от нормы характер - ослабление сопряженности компонентов клеточного звена иммунитета и усиление напряженности взаимосвязей между показателями гуморального иммунитета, что свидетельствует о сохраняющейся дизрегуляции между компонентами системы и подтверждается установленной у больных на данном этапе заболевания активацией гуморальных факторов иммунитета с повышением количества клеток, экспрессирующих маркер активации лимфоцитов Н1А-ОК.

В наших исследованиях в крови больных опийной наркоманией был выявлен высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, у некоторых пациентов он превышал значения в контроле в 3—4 раза, что может быть связано с нарушением иммунокомплексного процесса и элиминации комплексов «антиген-антитело» из организма. С целью установления возможных причин данного нарушения было проведено сравнительное изучение функциональной активности нейтрофилов больных опийной наркоманией и здоровых лиц по отношению к иммунным комплексам (ИК) в опытах in vitro. Проведенное исследование показало, что через 30 и 60 минут инкубации нейтрофилов с контрольной сывороткой с известной концентрацией иммунных комплексов связывающая (поглотительная) способность нейтрофилов здоровых и больных были сопоставимы. Однако через 90 минут инкубации часть иммунных комплексов, связанных нейтрофилами больных опийной наркоманией, вновь элюировала в инкубационную смесь, и процент связанных иммунных комплексов резко снижался, в то время как в опытах с нейтрофилами здоровых людей - увеличивался. Выявленные изменения активности нейтрофилов больных в отношении иммунных комплексов могут быть связаны с дефектом клеточных мембран, с нарушением экспрессии рецепторных молекул нейтрофилов, с экранированием рецепторов для Fc-фрагмента иммуноглобулинов различными биологически активными факторами, в роли которых могут выступать антигены, антитела, продукты нарушения клеточного метаболизма и обменных процессов, а также непосредственно опиаты и токсические примеси наркотического препарата.

Следующей задачей исследования являлось проведение клини-ко-иммунологического анализа с целью определения степени вовлеченности иммунной системы в патогенез опийной наркомании на разных этапах синдрома отмены, при этом учитывались такие клинические характеристики, как возраст начала потребления опиатов, длительность наркотизации, толерантность в торговых дозах, наличие или отсутствие стойких ремиссий в анамнезе.

У пациентов в постабстинентном состоянии и на этапе формирования терапевтической ремиссии были выявлены достоверные по отношению к контролю повышенные значения концентрации кортизола, количества лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, уровня антител к мозгоспецифическому белку Б-ЮО. Все эти показатели превышали соответствующие значения в контрольной группе здоровых лиц во всех точках исследования; уровень АтБ-ЮО к концу наблюдения приближался к значениям нормы.

На ранних сроках опийного абстинентного синдрома в первый день поступления пациентов в стационар не удалось выявить каких-либо четких взаимосвязей между показателями иммунитета и указанными клиническими характеристиками, что можно объяснить преобладанием в клинической картине опийного абстинентного синдрома соматического компонента, токсического действия наркотического вещества на иммунокомпетентные клетки, системы и органы. Это подтверждается чрезвычайно высокой сопряженностью между параметрами иммунитета, биохимическими показателями и показателями клеток красной крови: все компоненты системы были взаимосвязаны как внутри отдельных звеньев, так и между собой (анализировались корреляционные взаимосвязи между 22 компонентами). На этапе постабстинентного состояния сопряженность значительно ослабевала и структура взаимосвязей менялась - слабые отрицательные взаимосвязи с компонентами иммунной системы сохранял практически только цветной показатель. Выявленная в первые дни отнятия наркотика высокая сопряженность между параметрами иммунитета, клеток красной крови и биохимическими показателями свидетельствует о преобладающей значимости нарушения функции печени и эритроцитов в патогенетических механизмах на данном этапе. В этот период, по нашему мнению, назначение иммуномодуляторов не будет достаточно эффективным, а наиболее целесообразным является включение в комплекс терапии антиоксидантов, гепатопротекторов, мембранных стабилизаторов, а также энтеросорбентов, в частности хорошо зарекомендовавшего себя при лечении наркологических заболевания эн-теросорбента СУМС-1.

Анализ динамики исследуемых показателей у больных опийной наркоманией входе терапии постабстиненого состояния позволил выявить особенности психонейроиммуномодуляции на раннем и позднем этапах состояния отмены наркотика.

При изучении зависимости динамики исследуемых показателей в процессе терапии постабстинентного состояния от стажа приема наркотика больные были разделены на две группы: с длительностью приема наркотиков до 3 лет (в среднем 2,01±0,77 года) и более 4 лет (в среднем 6,32±2,13 года). В постабстинентном состоянии наблюдалось снижение количества натуральных киллеров (СР16+), особенно резкое в группе пациентов с длительным, более 4 лет, стажем потребления опиоидов, тогда как в группе пациентов с малым стажем наркотизации этот показатель был в пределах нормы. К концу терапии количество натуральных киллеров в обеих группах достигало уровня контроля. На начальном этапе постабстинентного состояния в группах пациентов как с малым, так и с длительным стажем потребления наркотиков отмечалось снижение количества зрелых Т-лимфоцитов СйЗ+ и хелперов/индукторов Сй4+. После проведенной терапии происходила нормализация данных показателей в группе с длительностью приема наркотиков до 3 лет, тогда как в группе с длительным стажем наркотизации они оставались устойчиво сниженными. Кроме того, на этапе постабстинентного состояния наблюдалось повышение концентрации сывороточного 1дМ в обеих группах больных, особенно в группе с длительным стажем приема наркотиков. Терапия не оказала значимого влияния на данный показатель. В группе пациентов с длительным стажем наркотизации концентрация кортизола и количество лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, значительно превышали как уровень контроля, так и соответствующие показатели в группе с малым стажем потребления опиатов. Указанные иммунные нарушения, дисбаланс показателей гормонального и нейромедиатор-ного обменов в группе пациентов с длительным стажем потребления наркотика устойчиво сохранялись на этапе терапевтической ремиссии до конца срока наблюдения.

Длительное потребление опиоидов, как правило, было сопряжено с безремиссионным течением заболевания, которое сопровождалось аналогичными нейроиммунными нарушениями. По наличию ремиссий в анамнезе пациенты были разделены на группу с безремиссионным течением заболевания (0—1 ремиссия в анамнезе) и группу с 2 и более ремиссиями. У пациентов обеих групп на ранних сроках постабстинентного состояния выявлены те же изменения, что и в группах с разным стажем заболевания. При этом после терапии в группе с наличием ремиссий количество СОЗ+-лимфоцитов повышалось до значений нормы, тогда как в группе с безремиссионным течением заболевания оставалось стабильно сниженным. Количество серотонин-позитивных и дофаминпозитивных лимфоцитов было достоверно повышенным по отношению к контролю на этапе постабстинентного состояния. После терапии отмечалась тенденция к нормализации этих показателей в группе с ремиссиями в анамнезе, тогда как в группе с безремиссионным течением они оставались стабильно высокими. Необходимо также отметить, что высокое содержание иммунокомпетент-ных клеток с маркером активации лимфоцитов\HLA-DR, отмечаемое при наркомании во всех группах, после терапии на этапе терапевтической ремиссии у больных с безремиссионным течением заболевания ещё более повышалось.

При анализе зависимости динамики биологических показателей от максимальной дозы потребления опиоидов пациенты были разделены на группы с толерантностью до 10 торговых доз (7,51 ±2,41) и более 11 торговых доз (22,55±7,49). На этапе постабстинентного состояния в обеих группах выявлено снижение общей популяции Т-лимфоцитов СРЗ+ и хелперов/индукторов Сй4+. При исследовании в конце наблюдения в динамике терапии постабстинентного состояния количество СОЗ+- и С04+-лимфоцитов в группе пациентов с максимальной толерантностью до 10 торговых доз повышалось до значений нормы, тогда как в группе пациентов с высокой толерантностью оставалось стабильно сниженным. Как и в общей группе больных опийной наркоманией, у пациентов обеих рассматриваемых групп отмечалось повышение пула периферических лимфоцитов с рецепторами к серо-тонину и дофамину, причем количество дофаминпозитивных лимфоцитов повышалось в 3 раза по сравнению с нормой в группе с максимальной толерантностью 11 и более торговых доз. После проведенной терапии на этапе формирования терапевтической ремиссии в группе больных с максимальной толерантностью до 10 торговых доз отмечалась нормализация количества Т-лимфоцитов СйЗ+ и хелперов/индукторов С04+, тогда как в группе с высокой дозой потребления наркотика они оставались сниженными. Высокая максимальная толерантность, большой стаж потребления характеризовались высокими показателями гуморального иммунитета (1дМ, 1дО, ЦИК), отчетливо демонстрируя прямую связь длительности и дозы употребляемого наркотического вещества с интенсивностью нарушений в системе иммунитета.

Еще одним фактором, усиливающим нейроиммунную дизрегуля-цию, явился ранний возраст начала потребления наркотиков (12—17 лет), который коррелировал с наиболее выраженными нарушениями иммунитета по сравнению с группой пациентов с возрастом начала потребления опиоидов 18—27 лет. Пациенты этой группы на этапе постабстинентного состояния имели низкие показатели количества лимфоцитов, экспрессирующих СОЗ-рецепторы, С016-рецепторы, выраженный дисбаланс Т-хелперов/Т-супрессоров, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, антител к мозгоспецифиче-скому белку 8-100, количества периферических лимфоцитов с рецепторами к серотонину и дофамину. После терапии при формировании терапевтической ремиссии у пациентов с ранним началом потребления наркотика приближались к значениям в группе контроля только количество серотонинпозитивных лимфоцитов и уровень антител к Б-100, остальные показатели оставались устойчиво сниженными или повышенными. В группе пациентов с возрастом начала потребления наркотиков старше 18 лет на этапе постабстинентного состояния также наблюдались сниженные показатели СОЗ+-лимфоцитов, СР16+-лимфоцитов, высокий уровень ЦИК, антител к мозгоспецифическому белку Э-ЮО, количества периферических серотонин- и дофаминпози-тивных лимфоцитов. Проведенная терапия оказала положительное влияние на показатели С016+-лимфоцитов, уровня циркулирующих иммунных комплексов, антител к мозгоспецифическому белку Б-ЮО, приводя к их нормализации (ЦИК - тенденция к нормализации) на этапе формирования терапевтической ремиссии. В то же время количество периферических лимфоцитов с рецепторами к серотонину и дофамину оставалось повышенным и после проведенной терапии.

Проведенные клинико-иммунологические сопоставления показали, что опийная наркомания на всех рассматриваемых в нашей работе этапах синдрома отмены характеризуется нарушениями показателей иммунной системы, гормонального и нейромедиаторного обменов, которые наиболее выражены у больных с длительным стажем и высокими дозами потребления наркотика, безремиссионным течением заболевания, ранним возрастом начала потребления опиоидов.

Напряженность межсистемного взаимодействия при постабстинентом состоянии и на этапе формирования терапевтической ремиссии, определяемая по количеству достоверных взаимосвязей между компонентами системы, проанализирована нами на примере групп больных с разной длительностью потребления наркотического вещества. В обеих группах установлена высокая напряженность системы после купирования опийного абстинентного синдрома на 7-й день пребывания пациентов в клинике (23 и 21 взаимосвязи). На 21—28-й день терапии постабстинентного состояния (или на 28—35-й день пребывания в стационаре) на этапе формирования терапевтической ремиссии количество взаимосвязей в группе пациентов со стажем употребления наркотического препарата до 3 лет снижается в 3 раза, что свидетельствует о значительном ослаблении напряженности системы, тогда как в группе с длительным стажем наркотизации напряженность системы иммунитета сохраняется. Важно отметить, что на этапе терапевтической ремиссии в группе со стажем употребления наркотика до 3 лет в сопряженность между компонентами системы в большей степени вовлечены натуральные киллеры С016+, в то время как в группе с длительным стажем употребления наркотика - практически все популяции регуляторных лимфоцитов (С04+, С08+, клетки с маркером активации лимфоцитов Н1А-ОР), все показатели гуморального иммунитета (В-лимфоциты С072+- фенотипа, 1дМ, 1д<3, 1дА, ЦИК), а также кортизол и лимфоциты с рецепторами к серотонину.

В целом регистрируемые изменения исследуемых параметров у больных в зависимости от клинических особенностей патологического процесса отражают модуляцию механизмов психонейроиммунных взаимодействий при опийной наркомании. Приведенные данные клинико-иммунологического сопоставления выявили определенные особенности психонейроиммуномодуляции в разных клинических группах. Вместе с тем необходимо подчеркнуть стабильно сохраняющиеся психонейроиммунные нарушения в динамике синдрома отмены на разных его этапах: количественный дефицит популяций С04+-лимфоцитов, повышение количества активированных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов Н1А-ОР+-фенотипа, активация гуморальных факторов иммунитета, повышение количества циркулирующих лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и дофамину, высокая концентрация кортизола в крови больных.

Сохранение у больных опийной наркоманией нарушений иммунитета, межсистемного дисбаланса, резидуальной астенодепрессив-ной симптоматики на этапе формирования терапевтической ремиссии свидетельствует о необходимости назначения пациентам в качестве дополнения к поддерживающей терапии после выписки из стационара препаратов, реабилитационных мероприятий, направленных на оптимизацию нейроиммунного взаимодействия: психотерапия, микроволновая резонансная терапия, иммуномодуляторы, в частности галавит, обладающий комбинированным иммуномодулирующим, антиокси-дантным, противовоспалительным, мембраностабилизирующим действиями.

В задачу нашего исследования входило изучение влияния препарата анар, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину, на состояние системы иммунитета больных наркоманией в процессе монотерапии постабстинетных расстройств и установление возможных механизмов его терапевтического эффекта. Анар относится к новой фармакологической группе, обладающей оригинальным спектром действия - при введении в организм сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам физиологических функций они не блокируют активность молекул, к которым получены, а модулируют их эффекты. Такая постановка задачи была обоснована прежде всего нейроиммун-ным взаимодействием и вовлечением центральных механизмов в формирование зависимости от психоактивных веществ и иммунопатологии, а также особыми биологическими свойствами анара, поскольку при создании препарата использован продукт иммунной системы - антитела.

Исследование было открытым, сравнительным, рандомизированным, в исследование включено 56 пациентов в динамике терапии в двух точках: первая точка - на 7-й день после поступления больных в стационар и купирования основных проявлений абстинентного синдрома; вторая точка - на 21—28-й день лечения от первой точки на этапе формирования терапевтической ремиссии. По способу терапии обследованные больные были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, клинической симптоматике. Пациентам 1-й группы (основной, 35 человек) назначали анар в качестве монотерапии. Пациенты 2-й группы (сравнения - 21 человек) получали традиционную медикаментозную терапию (антидепрессанты, корректоры поведения, гипнотики, ноотропы, вегетостабилизаторы).

Выраженность постабстинентной симптоматики у исследуемых оценивалась в баллах от 0 (полное отсутствие) до 3 (значительная степень выраженности симптома). Средние значения баллов оценки симптомокомплексов постабстинентного состояния на момент начала исследования (7-е сутки отмены наркотика и пребывания в стационаре) в обеих группах были сопоставимы, в клинической картине преобладали аффективные и диссомнические расстройства, менее выраженными были нейровегетативные, поведенческие расстройства, об-сессивное влечение к наркотику. В отношении алгических, кардиова-скулярных и гастроинтестинальных расстройств следует отметить, что данные расстройства более чем в 50,0 % случаев были полностью редуцированы на этапе купирования опийного абстинентного синдрома, и их проявления на 7-е сутки пребывания в стационаре оценивались в среднем менее чем в 1 балл. Клинически аффективные расстройства проявлялись истеровозбудимой, дистимико-дисфорической, астенодистимической, депрессивно-дисфорической симптоматикой, реже в виде дисфории с агрессией, в одном случае аффективные проявления отсутствовали.

Клинические исследования показали, что монотерапия анаром при купировании аффективных и диссомнических постабстинентных расстройств превышала таковую при традиционной медикаментозной терапии с 8-х по 20-е сутки пребывания больного в стационаре; к 25-м суткам, когда данные расстройства были полностью редуцированы более чем у 85 % больных, межгрупповые отличия нивелировались. В отношении нейровегетативных расстройств лучшая эффективность монотерапии анаром регистрировалась с 8-х по 11-е сутки, в дальнейшем становясь сопоставимой; на 20-е сутки пребывания в стационаре умеренные расстройства данного симптомокомплекса были выявлены в единичных случаях в обеих группах. К факторам, снижающим эффективность терапии анаром, относятся наличие выраженных когнитивно-дефицитарных нарушений и психопатоподобных расстройств, большой стаж наркотизации, отсутствие стойких ремиссий. Таким образом, можно заключить, что анар обладает выраженным психотропным эффектом, направленным на основные симптомы постабстинентных расстройств.

При анализе данных иммунологического обследования основной группы и группы сравнения установлено, что клиническая эффективность обоих способов терапии сопровождалась практически однотипными изменениями иммунитета, основным из которых являлось повышение количества натуральных киллеров (NK-клеток) до значений нормы. Вместе с тем монотерапия анаром приводила к достоверному снижение повышенного в первой точке исследования количества циркулирующих лимфоцитов с рецепторами к серотонину, тогда как в группе больных с традиционной терапией количество серотонин- и дофаминпозитивных лимфоцитов еще более возрастало. Особенно отчетливо позитивные изменения межсистемных взаимодействий при монотерапии анаром отмечались в группе пациентов с быстрой редукцией постабстинетных расстройств (до 10 дней): на фоне снижения количества серотонинпозитивных мононукпеаров отмечена тенденция к нормализации числа лимфоцитов CD3\ С016+-фенотипов; достоверно до значений нормы повышалось количество основных регуля-торных популяций лимфоцитов - хелперов/индукторов (CD4^) и цито-токсических киллеров/супрессоров (CD8+); динамика концентрации кортизола в этой группе в процессе терапии имела тенденцию к снижению.

Можно заключить, что одним из возможных механизмов терапевтического эффекта анара является иммуномодулирующий, оптимизирующий межсистемные взаимодействия.

К факторам, снижающим позитивное влияние анара на механизмы психонейроиммуномодуляции, отнесены длительный срок и высокие дозы потребления наркотического вещества, а также нарушения иммунитета на начальном этапе постабстинентного состояния: выраженный количественный дефицит CD3+- и С04+-лимфоцитов, натуральных киллеров С016+-фенотипа; повышенное число лимфоцитов, имеющих рецепторы к дофамину в сочетании с высоким уровнем серотонинпозитивных лимфоцитов. Таким образом, факторы, снижающие эффективность терапевтического действия анара, оказывают негативное влияние и на механизмы психонейроиммуномодуляции, что подтверждает существенный вклад нарушений межсистемных взаимодействий (иммунной системы, гормонального и нейромедиаторного обменов) в течение опийной наркомании.

В нагрузочных пробах in vitro была исследована фармакологическая модуляция поверхностных рецепторов лимфоцитов, для чего лимфоциты больных наркоманией инкубировали с физиологическим раствором (контроль), анаром (опыт) и тимогеном (препарат сравнения). Установлено, что анар оказывает активное действие на экспрессию поверхностных рецепторов лимфоцитов, сравнимое с действием известного и широко используемого в клинической практике иммуно-модулятора тимогена. То есть установлено, что анар проявляет имму-номодулирующий эффект не только в организме in vivo, в межсистемных взаимодействиях, но и непосредственно действует на иммуно-компетентные клетки.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить некоторые возможные механизмы терапевтического эффекта препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к морфину, и показали, что этот эффект может реализоваться как через центральные механизмы регуляции, так и через непосредственное влияние на иммуно-компетентные клетки.

В целом клинико-динамическое и клинико-иммунологическое мультипараметрическое исследование 136 больных опийной наркоманией позволило установить нарушения межсистемных взаимодействий при опийной наркомании, выделить психонейроиммунные сопряжения, характерные для различных этапов заболевания, показать возможность включения в терапию опийной наркомании препаратов, содержащих сверхмалые дозы регуляторных нейропептидов, установить некоторые механизмы реализации их терапевтического действия, патогенетически обосновать выбор терапевтической тактики и реабилитационных мероприятий.